BRPI1006812B1

BRPI1006812B1 - Sal de malato de n-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]fenil)-n-(4-fluorofenil)ciclopropane-1,1- dicarboxamida

Info

Publication number: BRPI1006812B1
Application number: BRPI1006812-0A
Authority: BR
Inventors: Adrian St. Clair Brown; Peter Lamb; William P. Gallagher
Original assignee: Exelixis, Inc
Priority date: 2009-01-16
Filing date: 2010-01-15
Publication date: 2022-12-06
Also published as: HRP20130458T4; SG173014A1; EA026425B1; NZ594594A; US20240279181A1; US20250084037A1; AR075025A1; WO2010083414A8; DK2387563T3; US20180037552A1; IL234097A0; KR20200027580A; TW201036948A; EA038195B1; EP2387563B2; IL234097B; JP2017014232A; CN102388024A; US12275706B2; ES2402524T5

Abstract

SAIS DE MALATO DE N- (4- { [ 6, 7 -BIS (METILOXI) QUINOLIN-4-IL] OXI } FENIL} -N' - ( 4-FLÚOR FENIL) CICLOPROPANA-1, 1-DICARBOXAMIDA, E FORMAS CRISTALINAS DESTE O revelado são sais de malato de N- (4- { [ 6, 7 - bis (metiloxi) quinolin-4-il] oxo } fenil} -N' - ( 4-flúor fenil) cicloprapano-1, 1-dicarboxamida, incluindo um (L) - sal de malato, um (D) -sal de malato, um (DL) sal de malato, e misturas destes; e formas cristalinas e formas amorfas dos sais de malato. Também revelado são composições farmacêuticas compreendendo pelo menos um sal de malato de N- (4- { [ 6, 7 -bis (metiloxi) quinolin-4- il] oxo } fenil} -N' - ( 4-flúor fenil) cicloprapano-1, 1-dicarboxamida; e métodos de tratamento de câncer compreendendo administra pelo menos um sal de malato de N- (4- { [ 6, 7 -bis (metiloxi) quinolin-4-il] oxo } fenil} -N' - ( 4-flúor fenil) cicloprapano-1, 1- dicarboxamida.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA PARA APLICAÇÕES RELATIVAS

[001] Esta aplicação reivindica prioridade para Aplicação Provisória U.S. 61/145,421, depositada em 16 de janeiro de 2009, que é incorporada inteiramente neste documento por referência.

CAMPO TÉCNICO

[002] Esta revelação relata para sais de malato de N-(4-{[6,7- bis(metiloxi)-quinolin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4-flúor fenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida e para formas cristalinas e amorfas dos sais de malato de N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)-quinolin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4-flúor fenil)ciclopropano- 1,1-dicarboxamida. Os sais de malato de N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)-quinolin- 4-il]oxi}fenil)-N'-(4-flúor fenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida inclui um dos (1) (L)-sal de malato, (2) o (D)-sal de malato, (3) o (D,L)-sal de malato, e (4) misturas destes. A revelação também relata para composições farmacêuticas compreendendo pelo menos um sal de malato de N-(4- {[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4-flúor fenil)-ciclopropano-1,1- dicarboxamida.

[003] A revelação também relata para composições farmacêuticas compreendendo uma forma cristalina uma forma amorfa de pelo menos um sal de malato de N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4- il]oxi}fenil)-N'-(4-flúor fenil)-ciclopropano-1,1-dicarboxamida.

[004] A revelação também relata para um método de tratamento de câncer compreendendo administrar pelo menos um sal de malato de N- (4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4-flúor fenil)ciclopropano- 1,1-dicarboxamida.

[005] A revelação adicionalmente relata para um método de tratamento de câncer compreendendo administrar uma forma cristalina ou uma forma amorfa de pelo menos um sal de malato de N-(4-{[6,7- bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4-flúor fenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida.

ANTECEDENTES

[006] Tradicionalmente, melhoras dramáticas no tratamento de câncer são associadas com identificação de ações de agentes terapêuticos através de novos mecanismos. Um mecanismo que pode ser explorado no tratamento de câncer e a modulação de atividade de proteína quinase, porque transdução de sinal através de ativação de proteína quinase é responsável por muitas das características de células de tumor. Transdução de função de proteína quinase é de particular relevância em, por exemplo, câncer: da tiróide, gástrico, cabeça e pescoço, pulmão, seio, próstata, e colorretal, tanto quanto em crescimento e proliferação de células de tumor de cérebro.

[007] Proteína quinases pode ser categorizada como tipo receptor ou tipo não receptor. Tipo receptor tirosina quinases são abrange um grande número de receptores de transmembrana com diversas atividades biológicas. Para uma discussão detalhada do tipo receptor de tirosina quinases, ver "Plowman et al., DN&P 7(6): 334339, 1994”. Como proteína quinases e seus ligandos fazem papel crítico em várias atividades celulares, de regulação de atividade enzimática de proteína quinase, pode conduzir para alteração de propriedades celulares, tal como não controlado crescimento de células associado com câncer. Em adição para indicações oncológicas, alterada sinalização de quinase implica em numerosas outras doenças patológicas, incluindo, por exemplo, desordens imunológicas, doenças cardiovasculares, doenças inflamatórias, e doenças degenerativas. Por esta razão, proteína quinases são alvos atrativos para a revelação de droga de molécula pequena. Particularmente alvos atrativos para modulação de molécula pequena com respeito para atividades antiangiogênica e antiproliferativa incluindo tipo receptor tirosina quinases Ret, c-Met, e VEGFR2.

[008] A quinase c-Met é o membro prototípico de uma subfamília de receptor heterodimérico tirosina quinases (RTKs) que inclui Met, Ron e Sea. O ligando endógeno por c-Met é o fator de crescimento do hepatócito (HGF), uma indução potente de angiogênese. Ligando de HGF para c-Met induz ativação do receptor via auto fosforilação resultando em um aumento de sinalização de receptor dependente de sinalização, que promove aumento de células e invasão. Anticorpos Anti-HGF ou antiagonista HGF foi mostrado como inibidor de metástase de tumor in vivo (ver: “Maulik et al Cytokine & Crescimento Factor Reviews 2002 13, 41-59”). Em cima da expresão c-Met, VEGFR2 e/ou Ret foi demonstrado sobre uma grande variedade de tipos de tumores incluindo seio, cólon, renal, pulmão, célula escamosa leucemia de mielóide, hemangiomas, melanomas, tumor astrocítico (que inclui componentes glioblastoma, glioblastoma de célula gigante, gliosarcoma, e glioblastoma com oligodendroglial). A proteína Ret é um receptor transmembrana com atividade de tirosina quinase. O Ret é mutante em muitas formas de família de câncer medular de tiróide. Nesta atividade de mutação a função quinase de Ret e convertida em produto oncogene.

[009] Inibição de sinal de transdução de EGF, VEGF e eferin previnirá a proliferação de célula e angiogênese, duas chaves do processo celular necessário para o crescimento e sobrevivência de tumor (“Matter A. droga Disc. Technol. 2001 6, 1005-1024”). A quinase KDR (refere-se para domínio da inserção de receptor tirosina quinase) e flt-4 (fms-como tirosina quinase-4) são ambas fator vascular de crescimento endotelial de receptores (VEGF). Inibição de EGF, VEGF e transdução de eferin de sinal prevenirão proliferação de células e angiogênese, duas chaves dos processos celulares necessárias para o crescimento de tumor e sobrevivência (Matter A. droga Disc. Technol. 2001 6, 1005-1024). Os receptores EGF e VEGF são alvos desejáveis para inibição de molécula pequena inibição.

[010] Adequadamente, composto de molécula pequena que especificalmente inibe, regula e/ou modula a transdução de sinal de quinases, particularmente incluindo Ret, c-Met e VEGFR2 descristos acima, são particularmente desejáveis como um meio para tratar ou prevenir estados de doenças associadas com proliferação anormal de células e angiogênese. Tal molécula pequena é N-(4-{[6,7- bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4-flúor fenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida, que possui a estrutura química:

[011] A WO 2005/030140 descreve a síntese de N-(4-{[6,7- bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4-flúor fenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida (Exemplo 12, 37, 38, e 48) e também revela a atividade terapêutica destas molécula para inibir, regular e/ou modular a transdução de sinal de quinases, (Ensaios, Tabela 4, entrada 289). O Exemplo 48 é no parágrafo [0353] em WO 2005/030140.

[012] Além disto, a eficácia terapêutica, o empenho de fomentador da droga para prover uma forma adequada de agente terapêutico que tem propriedades relativas para processar, manufaturar, estabilizar, armazenar, e/ou utilidade como uma droga. Adequadamente, a revelação de uma forma que processa alguma ou todas destas desejadas propriedades é vital para o desenvolvimento da droga.

[013] Os aplicantes revelaram uma forma de sal da droga N-(4- {[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4-flúor fenil)ciclopropano- 1,1-dicarboxamida que tem as adequadas propriedades para uso em uma composição farmacêutica para o tratamento de uma proliferativa doença tal como câncer. A nova forma de sal da invenção existe em formas cristalinas e amorfas.

SUMÁRIO

[014] Esta revelação relata para sais de malato de N-(4-{[6,7- bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4-flúor fenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida como descrito neste documento, composições farmacêuticas destes, como descrito neste documento, e usos destes como descrito neste documento.

[015] Outro aspecto relata para formas cristalina e amorfa dos sais de malato de N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4- flúor fenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida como descrito neste documento, composições farmacêuticas destes, como descrito neste documento, e usos destes, como descrito neste documento.

DESCRIÇÃO RESUMIDA DAS FIGURAS

[016] A Figura 1 mostra o padrão experimental XRPD para Composto cristalino (I), forma N-1 a 25 °C.

[017] A Figura 2 mostra o espectro de estado sólido 13C NMR de Composto cristalino (I), forma cristalina N-1.

[018] A Figura 3 mostra o espectro de estado sólido 15N NMR de Composto cristalino (I), forma N-1.

[019] A Figura 4 mostra o espectro de estado sólido 19F NMR de Composto cristalino (I), forma N-1.

[020] A Figura 5 mostra a análise termal gravimetrica (TGA) de Composto cristalino (I), forma N-1.

[021] A Figura 6 mostra o scanner de calorimétria diferencial (DSC) de Composto cristalino (I), forma N-1.

[022] A Figura 7 mostra a absorção de umidade de Composto cristalino (I), forma N-1.

[023] A Figura 8 mostra o padrão experimental XRPD para Composto cristalino (I), forma N-2 a 25 DC.

[024] A Figura 9 mostra o espectro de estado sólido 13C NMR de Composto cristalino (I), forma N-2.

[025] A Figura 10 mostra o espectro de estado sólido 15N NMR de Composto cristalino (I), forma N-2.

[026] A Figura 11 mostra o espectro de estado sólido 19F NMR de Composto cristalino (I), forma N-2.

[027] A Figura 12 mostra a análise termal gravimétrica (TGA) de Composto cristalino (I), forma N-2.

[028] A Figura 13 mostra o scanner da calorimétria diferencial (DSC) de Composto cristalino (I), forma N-2.

[029] Figura 14 mostra a umidade de absorção de Composto cristalino (I), forma N-2.

[030] Figura 15 mostra a experimental e simulada XRPD padrões por Composto cristalino (III), forma N-1 à temperatura ambiente.

[031] Figura 16 mostra o estado sólido 13C NMR espectro de Composto cristalino (III), forma N-1.

[032] A Figura 17 mostra o espectro de estado sólido 15N NMR de Composto cristalino (III), forma N-1.

[033] A Figura 18 mostra o espectro de estado sólido 19F NMR de Composto cristalino (III), forma N-1.

[034] A Figura 19 mostra a análise termal gravimétrica (TGA) de Composto cristalino (III), forma N-1.

[035] Figura 20 mostra o scanner da calorimétria diferencial (DSC) de Composto cristalino (III), forma N-1.

[036] A Figura 21 mostra a umidade de absorção de Composto cristalino (III), forma N-1.

[037] A Figura 22 mostra o padrão XRPD de Composto amorfo (I) à temperatura ambiente.

[038] A Figura 23 mostra o aspectoro de estado sólido 13C NMR de Composto amorfo (I).

[039] A Figura 24 mostra o espectro de estado sólido 15N NMR de Composto amorfo (I).

[040] A Figura 25 mostra o espectro de estado sólido 19F NMR de Composto amorfo (I).

[041] A Figura 26 mostra o scanner da calorimétria diferencial (DSC) de Composto amorfo (I).

[042] A Figura 27 mostra a umidade de absorção de Composto amorfo (I).

DESCRIÇÃO DETALHADA

[043] Esta revelação relata para melhoria das propriedades físico química de N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4-flúor fenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, caracterizado por este composto poder ser adequado para desenvolvimento da droga.. Revelado neste documento são sais de malato de N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4- il]oxi}fenil)-N'-(4-flúor fenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida. Novas formas de estado sólido destes sais são também reveladas. Os sais de malato tanto quanto suas formas cristalina e amorfa reveladas neste documento cada uma representa separados aspectos da revelação. Embora os sais de malato e suas formas de estado sólido são descritas neste documento, a invenção também relata para novas composições contendo os sais revelados e formas de estado sólido. O uso terapêutico dos sais e formas de estado sólido descritas tanto quanto composições terapêuticas que os contem representa aspectos separados das revelações. A técnica usada para caracterizar os sais e suas formas de estado sólido são descritas nos exemplos abaixo. Esta técnica, sozinha ou em combinação, pode ser usada para caracterizar os sais e suas formas de estado sólido descritas neste documento. Os sais e suas formas de estado sólido podem ser também caracterizados por referência para as Figuras divulgadas.

[044] N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4-flúor fenil)- ciclopropano-1,1-dicarboxamida foi encontrado para ser uma enzima Ret IC50 valor de cerca de 5,2 nM (nanomolar) e uma enzima c-Met IC50 valor de cerca de 1,3 nM (nanomolar). O ensaio que foi usado para medir esta atividade de c-Met é descrito no parágrafo [0458] em WO2005-030140.

[045] A atividade bioquímica de RET foi avaliada usando um ensaio de Quimiluminescência de Dual Luciferase quinase (LCCA) formatado como descrito em WO2005-030140. A atividade de quinase foi medida como o percentual restante de ATP que segue a reação de quinase. O ATP restante foi detectado por Quimiluminescência luciferase e dual luciferin. Especificamente, a reação foi iniciada por mistura de compostos de teste, 2μM ATP, 1 μ M poli-EY e 15nM RET (bacilovirus expressou domínio de quinase humana RET M700-D1042 com um (His)6 identificado sobre o N-terminus) em um tampão de ensaio de 20uL (20mM Tris-HCL pH 7,5, 10mM MgCl2, 0,01% Triton X100, 1 mM DTT, 3mM MnCl2). A mistura foi incubada à temperatura ambiente por 2 horas depois de que 20uL de mistura de luciferase- luciferin foi acrescentada e a leitura de sinal de quimiluminescência usando um leitor Wallac Victor2. A mistura de luciferase-luciferin consiste de 50 mM HEPES, pH 7,8, 8,5ug/mL ácido oxálico (pH 7,8), 5 mM DTT, 0,4% Triton X-100, 0,.25 mg/mL coenzima A, 63 μM AMP, 28 μ g/mL luciferin e 40.000 unidades de luz/mL luciferase. Sais de malato de N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4- flúor fenil)ciclopropano-1,1 -dicarboxamida

[046] Esta revelação relata para sais de malato de N-(4-{[6,7- bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4-flúor fenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida. Estes sais de malato são uma combinação de N-(4- {[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4-flúor fenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida com ácido málico que forma um 1:1 sal de malato de N- (4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4-flúor fenil)ciclopropano- 1,1-dicarboxamida.

[047] O Ácido málico tem a seguinte estrutura:

[048] Devido ao seu carbono quiral, existem dois enantiômeros de ácido málico, (L)-ácido málico e (D)-ácido málico.

[049] (L)-ácido málico tem a seguinte estrutura:

[050] Existem vários nomes ou designações para o (L)-ácido málico que são conhecidos na matéria. Estes incluem ácido butanodióico, hidroxi-, (2S)- (9CI); ácido butanodióico, hidroxi-, (S)-; ácido málico, L- (8CI); ácido málico, l- (3CI); (-)-(S)-ácido málico; (-)- ácido Hidroxisucínico; (-)-(L)-ácido málico; (-)-ácido málico; (2S)-2- hidroxiácido butanodióico; (2S)-2-hidroxisucínico ácida; (S)-ácido málico; ácido de maçã; L-(-)-ácido málico; (L)-ácido málico; NSC 9232; S-(-)-ácido málico; e S-2-hidroxiácido butanodióico.

[051] (D) ácido málico tem a seguinte estrutura:

[052] Existem vários nomes ou designações para os (D)-ácidos málico que são conhecidos na matéria. Estes incluem ácido butanodióico, 2-hidroxi-, (2R)-, ácido butanodióico, hidroxi-, (2R)- (9CI); ácido butanodióico, hidroxi-, (R)-; (+)-ácido málico; (2R)-2-hidroxiácido butanodióico; (2R)-ácido málico; (R)-(+)-ácido málico; (R)-ácido málico; D-(+)-2-ácido hidroxisucínico; D-(+)-ácido málico; e D-ácido málico.

[053] Como discutido acima, a estrutura química de N-(4-{[6,7- bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4-flúor fenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida é

[054] Não existem carbonos quirais em sua estrutura química. Existem vários nomes para o N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}fenil)- N'-(4-flúor fenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida que são publicamente conhecidos, e alguns destes vários nomes ou designações incluem 1,1- ciclopropanodicarboxamida, N'-[4-[(6,7-dimetoxi-4-quinolinil)oxi]fenil]-N- (4-flúor fenil)- e 1,1-ciclopropanodicarboxamida, N-[4-[(6,7-dimetoxi-4- quinolinil)oxi]fenil]-N'-(4-flúor fenil)- (9CI).

[055] O N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4-flúor fenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida pode ser preparado de acordo com qualquer das várias diferentes metodologias, em uma escala de grama (<1 kg) ou em uma escala de kilograma (>1 kg). Um método de escala de grama é parte do WO 2005-030140, que descreve a síntese de N-(4- {[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4-flúor fenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida (Exemplos 25, 37, 38, e 48), que é por este meio incorporado por referência. Alternativamente, N-(4-{[6,7- bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4-flúor fenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida, incluindo o composto(s) ativo(s), podem ser preparados em uma escala de kilograma usando o procedimento utilizado no Exemplo 1 abaixo.

[056] Esta revelação relata para sais de malato de N-(4-{[6,7- bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4-flúor fenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida: o (L)-sal de malato de N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4- il]oxi}fenil)-N'-(4-flúor fenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (Composto (I)); o (D)-sal de malato de N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4- il]oxi}fenil)-N'-(4-flúor fenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (Composto (II)); e o (DL)-sal de malato de N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4- il]oxi}fenil)-N'-(4-flúor fenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida (Composto (III)).

[057] Cada um melhorou propriedades sobre N-(4-{[6,7- bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4-flúor fenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida e seus outros sais. Os nomes usados neste documento para caracterizar uma forma específica, exemplo. “N-2” etc., não são para ser limitada de modo a não excluir qualquer outra substância possuindo características físicas e químicas similares ou idênticas, mas tais nomes são usados meramente como identificadores que são para ser interpretados de acordo com as informações características apresentadas neste documento.

[058] Os sais de malato de N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4- il]oxi}fenil)-N'-(4-flúor fenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, e particularmente o Composto (I), tem uma preferida combinação de propriedades farmacêuticas para desenvolvimento. Sob as condições de 25°C/60% de umidade relativa (RH) e 40 °C/60%RH, o Composto (I) não mostrou mudança no ensaio, pureza, umidade e dissolução. O DSC/TGA mostrou o Composto (I) para ser estável acima de185°C. Nenhuma perda de solvente foi observada. A captação de água para o (L)-sal de malato foi reversível com uma histerese leve. A quantidade de água captada foi calculada a aproximadamente 0,60% do peso a 90%RH. O (L)-sal de malato foi sintetizado com bom rendimento e pureza >90% e tinha solubilidade para uso em uma composição farmacêutica. A quantidade de água associada com este sal foi calculada a cerca de 0,5% de peso por análise de Karl Fischer e correlata com análise de TGA e GVS. O (D)-sal de malato de N-(4- {[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4-flúor fenil)ciclopropano- 1,1-dicarboxamida) terá as mesmas propriedades como o (L)-sal de malato de N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4-flúor fenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida).

[059] O próprio Composto de sal (I) sal, e separadamente suas formas cristalina e amorfa, exibe propriedades beneficas sobre a base livre e os outros sais do N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}-fenil)- N'-(4-flúor fenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida. Por exemplo, o sal de hidrocloreto de N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4-flúor fenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida exibe não desejável sensibilidade de umidade, fase variável para exposição em umidade alta (umidade de 75%) e temperatura alta (40°C). O sal de maleato tem baixa solubilidade. O sal de tartarato tem cristalinidade baixa e solubilidade baixa. O sal de fosfato exibe um ganho de peso de 8% devido à absorção de H2O - o mais alto entre os sais testados.

[060] A solubilidade em água dos vários sais foi determinada usando sólidos 10 mg por ml de água. Os sais foram preparados em uma tela salgada para reagir em uma solução de acetona da base livre com ação de solução de tetrahidrofuran (THF) de um intervalo de ácidos em uma razão molar de aproxidamente 1:1. A Tabela 1 abaixo sumariza a solubilidade em água e outros dados relativos para a base livre e cada sal.

[061] Outro aspecto desta revelação relata para formas cristalinas de Composto (I), que inclui a forma cristalina N-1 e/ou o N-2 do Composto (I) como descrito neste documento. Cada uma das formas de Composto (I) é um aspecto separado da revelação. Similarmente, outro aspecto desta revelação relata para formas cristalinas de Composto (II), que inclui a forma cristalina de N-1 e/ou o N-2 de Composto (II) como descrito neste documento. Cada um dos quais é também um aspecto separado da revelação. Como é conhecido na matéria, o sal de malato cristalino (D) formará a mesma forma cristalina e tem as mesmas propriedades como o Composto cristalino (I). Ver WO 2008/083319, que discute as propriedades de enantiômeros cristalinos. As misturas das formas cristalinas de Compostos (I) e (II) são outros aspectos da revelação.

[062] As formas cristalinas N-1 dos Compostos (I) e (II) como descrito neste documento pode ser caracterizada por pelo menos uma das seguintes: (i) um espectro de estado sólido 13C NMR com picos a 18,1, 42,9, 44,5, 70,4, 123,2, 156,2, 170,8, 175,7, e 182,1 ppm, ± 0.2 ppm; (ii) um espectro de estado sólido 13C NMR substancialmente de acordo com o padrão mostrado na Figura 2; (iii) um padrão de difração de pó de Raios-X (CuKα À=1.5418Â) compreendendo quatro ou mais picos selecionados de: 6,4, 9,0, 12,0, 12,8, 13,5, 16,9, 19,4, 21,5, 22,8, 25,1, e 27,6 °2θ ± 0,2 °2θ, caracterizado por medida da forma cristalina ser em um ambiente com temperatura ambiente; (iv) um espectro de difração de pó de Raios-X (XRPD) substancialmente de acordo com o padrão mostrado na Figura 1; (v) um espectro de estado sólido 15N NMR com picos a 118,6, 119,6, 120,7, 134,8, 167,1, 176,0, e 180 ppm, ±0.2 ppm; e/ou (vi) um espectro de estado sólido 15N NMR substancialmente de acordo com o padrão mostrado na Figura 3.

[063] Outras propriedades de estado sólido que podem ser usadas para caracterizar as formas cristalinas N-1 de Compostos (I) e (II) são mostradas nas Figuras e discutidas nos exemplos abaixo. Para Composto cristalino (I), a fase de estado sólido e o grau de cristalinidade permanecem inalteradas depois da exposição para 75%umidade relativa a 40°C por 1 semana.

[064] As formas cristalinas N-2 de Compostos (I) e (II) como descrito neste documento podem ser caracterizadas por pelo menos uma das seguintes: (i) um espectro de estado sólido 13C NMR com picos a 23,0, 25,9, 38,0, 54,4, 56,11, 41,7, 69,7, 102,0, 122,5, 177,3, 179,3, 180,0, e 180,3, ± 0,2 ppm; (ii) um espectro de estado sólido 13C NMR substancialmente de acordo com o padrão mostrado na Figura 9; (iii) um padrão de difração de pó de raio X (CuKα À=1.5418Â) compreendendo quatro ou mais picos selecionados de: 6,4, 9,1, 12,0, 12,8, 13,7, 17,1, 20,9, 21,9, 22,6, e 23,7 °2θ ± 0,2 °2θ, caracterizado pela medida da forma cristalina em um ambiente à temperatura ambiente; (iv) um espectro de difração de pó de Raios-X (XRPD) substancialmente de acordo com o padrão mostrado na Figura 8; (v) um espectro de estado sólido 15N NMR com picos a 118,5, 120,8, 135,1, 167,3, e 180,1 ppm; e/ou (vi) um espectro de estado sólido 15N NMR substancialmente de acordo com o padrão mostrado na Figura 10.

[065] Outras propriedades de estado sólido que podem ser usadas para caracterizar a forma cristalina N-2 de Compostos (I) e (II) são mostradas nas Figuras e discutidas nos exemplos abaixo.

[066] Em outra concretização, a revelação relata para uma forma cristalina de Composto (I), como descrito neste documento em qualquer dos aspectos e/ou concretizações, é substancialmente forma pura N-1.

[067] Em outra concretização, a revelação relata para uma forma cristalina de Composto (I), como descrito neste documento em qualquer dos aspectos e/ou concretizações, é substancialmente foma pura N-2.

[068] A revelação também relata para formas amorfas de Compostos (I) e (II). A preparação e propriedades de estado sólido e característica da forma amorfa de Composto (I) são descritas nos exemplos abaixo. As formas amorfas de Compostos (I) e (II) representam outro aspecto da revelação.

[069] Um adicional aspecto da revelação relata para misturas de Composto (I) e Composto (II). As misturas podem ter de mais que zero de peso % para menos que 100 de peso % de Composto (I) e de menos que 100 de peso % para mais que zero de peso % de Composto (II), baseado sobre o peso total de Composto (I) e Composto (II). Em outras concretizações, a mistura comprende cerca de 1 para cerca de 99 % de peso de Composto (I) e de cerca de 99 para cerca de 1 % de peso de Composto (II), baseado sobre o peso total de Composto (I) e Composto (II) na dita mistura. Em uma adicional concretização, a mistura compreende cera de 90 % de peso para menos que 100 % de peso de Composto (I) e de mais que zero % de peso para cerca de 10 % de peso de Composto (II), baseado sobre o peso total de Composto (I) e Composto (II). Adequadamente, a mistura pode ter 1-10% por peso de Composto (I); 11-20% por peso de Composto (I); 21-30% por peso de Composto (I); 31-40% por peso de Composto (I); 41-50% por peso de Composto (I); 51-60% por peso de Composto (I); 61-70% por peso de Composto (I); 71-80% por peso de Composto (I); 81-90% por peso de Composto (I); ou 91-99% por peso de Composto (I) com o percentual de peso restante de sal de malato ser deste Composto (II).

[070] Outro aspecto desta revelação relata para formas cristalinas de (DL)-sal de malato de N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4- il]oxi}fenil)-N'-(4-flúor fenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, Composto (III). O (DL)-sal de malato é preparado de ácido málico racêmico. A forma cristalina N-1 de Composto (III) como descrito neste documento pode ser caracterizada por pelo menos uma das seguintes: (i) um espectro de estado sólido 13C NMR com quatro ou mais picos selecionados de 20,8, 26,2, 44,8, 55,7, 70,7, 100,4, 101,0, 114,7, 115,2, 116,0, 119,7, 120,4, 121,6, 124,4, 136,9, 138,9, 141,1, 145,7, 150,3, 156,5, 157,6, 159,6, 165,2, 167,4, 171,2, 176,3, 182,1 ppm, ± 0.2 ppm; (ii) um espectro de estado sólido 13C NMR substancialmente de acordo com o padrão mostrado na Figura 16; (iii) um padrão de difração de pó de Raio-X (CuKα À=1.5418Â) compreendendo quatro ou mais 2θ valores selecionados de: 12,8, 13,5, 16,9, 19,4, 21,5, 22,8, 25,1, e 27.,6, ±0,2 °2θ, caracterizado por medida da forma cristalina é à temperatura ambiente; (iv) um espectro de difração de pó de Raio-X (XRPD) substancialmente de acordo com o padrão mostrado na Figura 15; (v) um espectro de estado sólido 15N NMR com picos a 119,6, 134,7, e 175,5 ppm, ± 0,.2 ppm; e/ou (vi) um espectro de estado sólido 15N NMR substancialmente de acordo com o padrão mostrado na Figura 17.

[071] Outras propriedades de estado sólido que podem ser usadas para caracterizar a forma cristalina N-1 de Composto (III) são mostradas nas Figuras e discutidas nos exemplos abaixo. Em uma concretização, a forma N-1 de Composto (III) é caracterizada por parâmetro de célula unitária aproximadamente igual para as seguintes: Dimensões da célula:a = 14,60 Â b = 5,20 Â c = 39,09 Â α = 90,0° β = 90,4° Y = 90,0° Grupo de espaço: P21/n Moléculas de Composto (I)/célula de unidade: 4 Volume = 2969 Â3 Densidade (calculada) = 1.422 g/cm3

[072] Os parâmetros de célula unitária de forma N-1 de Composto (III) foram medidas a uma temperatura de aproximadamente 25°C, exemplo, ambiental ou à temperatura ambiente.

[073] Cada uma das formas N-1 e N-2 cristalinas de Compostos (I) e (II) e a forma cristalina N-1 de Composto (III) tem características únicas que podem os distinguir um dos outros. Estas características podem ser entendidas por comparação das propriedades físicas das formas de estado sólido que estão presente nos Exemplos abaixo. Por exemplo, Tabela 2 lista característica posições de pico XRPD (°2DD0.2 °2D) por Composto cristalino (III), forma N-1 e formas N-1 e N-2 de Composto cristalino (I). Formas amorfas não exibem picos de reflexão de picos em seus padrões XRPD. Tabela 2 Posições de pico de características de difração (graus2Φ+0,2) @ RT, baseado no padrão coletado com um difractómetro (CuKα) com um vaso capilar girando.

* reflexões única entre Composto (I), forma N-1 e Composto (I), forma N-2.

[074] As reflexões únicas entre formas N-1 e N-2 de Composto cristalino (II) são designadas por um asterisco (*). Como discutido acima, Composto (II) é um enantiômero de Composto (I) e assim, Composto (II), forma N-1 terá a mesma característica de padrão de reflexão e picos únicos como estes listados na Tabela 2 para Composto (I), forma N-1. Igualmente, Composto (II), forma N-2 terá a mesma característica padão de reflexão e picos únicos como estes listados na Tabela 2 para Composto (I), forma N-2. Os Compostos (I) e (II) são distintos de outro baseado em sua estereoquímica absoluta, isto é, o (L)-sal de malato versus o (D)-sal de malato, respectivamente. O Composto cristalino (III), forma N-1, é distinto como o (D,L)-sal de malato.

[075] As características de picos do estado sólido NMR pode também servir para distinguir as formas cristalinas e formas amorfas reveladas neste documento. Por exemplo, a Tabela 3 lista características de picos de estado sólido 13C NMR para Composto cristalino (III), forma N-1; Composto cristalino (I), formas N-1 e N-2, e a forma amorfa de Composto (I).

[076] O espectro de estado sólido 19F e 15N NMR, discutido abaixo, provem dados para similar comparição e caracterização. Como discutido acima, sendo um enantiômero de Composto (I), formas cristalinas N-1 e N-2 e a forma amorfa de Composto (II) terá o mesmo estado sólido ressonância NMR, e picos únicos entre eles, como estes listados na Tabela 3 para formas N-1 e N-2 de Composto cristalino (I). Composições Farmacêuticas e Métodos de Tratamento

[077] Outro aspecto desta revelação relata para uma composição farmacêutica compreendendo pelo menos um dos: Composto (I), Composto (II), Composto (III), ou combinações destes, e um excipiente farmaceuticamente aceitável. A quantidade de Composto (I), Composto (II), Composto (III), ou as combinações destes na composição farmacêutica pode ser uma quantidade terapeuticamente efetiva. Composto (I), Composto (II), ou Composto (III) podem individualmente estar presente na composição farmacêutica como uma das formas de estado sólido discutida acima ou combinações destes. As formas cristalinas são formas preferidas de estado sólido. Adequadamente outro aspecto desta revelação relata para uma composição farmacêutica de dispersão sólida compreendendo pelo menos um de uma quantidade terapeuticamente efetiva de uma forma cristalina de Composto (I), Composto (II), Composto (III), ou combinações destes, e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

[078] Outro aspecto desta revelação relata para um método de tratamento de câncer compreendendo administrar para um sujeito com necessidade destes pelo menos um do Composto (I), Composto (II), Composto (III) ou combinações destes. A quantidade de Composto (I), Composto (II), ou combinações destes administrados pode ser uma quantidade terapeuticamente efetiva. Composto (I), Composto (II), ou Composto (III) pode ser individualmente administrado como uma das formas de estado sólido discutidas acima ou combinações destas. As formas cristalinas são formas preferidas de estado sólido, com Composto cristalino (I), forma N-1 ou N-2 sendo preferidas. Adequadamente outro aspecto desta revelação relata para um método de tratamento de câncer compreendendo administrar para um sujeito com necessidade destes uma quantidade terapeuticamente efetiva de pelo menos um dos Compostos: Compoato (I), Composto (II), Composto (III), ou combinações destes, caracterizado por o Composto (I), Composto (II), ou Composto (III) estar presente em uma forma cristalina. Em outro aspecto desta revelação, o método de tratamento pode ser praticado por administrar uma composição farmacêutica de pelo menos um dos Compostos: Composto (I), Composto (II), Composto (III) ou combinações destes tais como discutido acima.

[079] Outro aspecto desta revelação relata para um método de tratamento câncer, como discutido acima, onde o tratamento de câncer é scâncer de estômago, carcinoma esofagial câncer de rins, câncer de fígado, carcinoma de ovário, carcinoma cervical, câncer de intestino grosso, câncer de intestino fino, câncer de cérebro (incluindo tumor astrocítico, que inclui glioblastoma, glioblastoma de célula gigante, gliosarcoma, e glioblastoma com componentes oligodendroglial), câncer de pulmão (incluindo câncer de células não pequenas de pulmão), câncer ósseo, carcinoma da próstata, carcinoma pancreático, câncer de pele, câncer ósseo, linfoma, tumores sólidos, doença de Hodgkin, linfoma não Hodgkin ou câncer de tiróide (incluindo câncer medular de tiróide).

[080] Inibidores de tirosina quinase também foram usados para tratar câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC). Gefitinib e erlotinib são inibidores de angiogênes para receptores alvo de um fator de crescimento epidermal chamado tirosina quinase. Erlotinib e Gefitinib são correntemente usados para tratamento de NSCLC. Outro aspecto desta revelação relata para um método de tratamento câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) em um sujeito, o método compreende administrar para o sujeito com necessidade do tratamento uma quantida-de terapeuticamente efetiva de N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}- fenil)-N'-(4-flúor fenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, ou um sal farma- ceuticamente aceitável destes, opcionalmente em combinação com Erlotinib ou Gefitinib. Em outra concretização, a combinação é com Erlotinib.

[081] Outro aspecto desta revelação relata para um método de tratamento de câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLCem um sujeito, o método compreende administrar para o sujeito com necessidade do tratamento uma quantidade terapeuticamente efetiva de Erlotinib ou Gefitinib em combinação com pelo menos um de Composto (I), Composto (II), Composto (III) ou combinações destes. Composto (I), Composto (II), ou Composto (III) pode ser individualmente administrado como uma das formas de estado sólido discutida acima ou combinações destes. As formas cristalinas são formas preferidas de estado sólido. Adequadamente outro aspecto desta revelação relata para um método de tratamento de câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC) em um sujeito, o método compreende administrar para o sujeito com necessidade do tratamento uma quantidade terapeuticamente efetiva de Erlotinib ou Gefitinib em combinação com pelo menos um de Composto (I), Composto (II), Composto (III), ou combinações destes, caracterizado por Composto (I), Composto (II), ou Composto (III) estar presente em uma forma cristalina. Em outro aspecto desta revelação, este método de tratamento pode ser praticado por administrar uma composição farmacêutica de pelo menos um dos Compostos: Composto (I), Composto (II), Composto (III) ou combinações destes tal como discutido acima. Em outra concretização, a combinação administrada neste método é Erlotinib com pelo menos um dos Compoatos: Composto (I), Composto (II), Composto (III), ou combinações destes.

[082] Outro aspecto desta revelação relata para um método de tratar um tumor astrocítico (que inclui glioblastoma, glioblastoma de célula gigante, gliosarcoma, e glioblastoma com componentes de oligodendroglial) em um sujeito, o método compreende administrar para osujeito com necessidade de tratamento a quantidade terapeuticamente efetiva de N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4-flúor fenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida.

[083] Outro aspecto desta revelação relata para um método de tratar um tumor astrocítico (que inclui glioblastoma, glioblastoma de célula gigante, gliosarcoma, e glioblastoma com componentes de oligodendroglial em um sujeito) o método compreende administrar para o sujeito com necessidade de tratamento uma quantidade terapeuticamente efetiva de pelo menos um de Composto (I), Composto (II), Composto (III) ou combinações destes. Composto (I), Composto (II), ou Composto (III) pode ser individualmente administrado como uma das formas de estado sólido discutidas acima ou combinações destes. As formas cristalinas são formas preferidas de estado sólido. Adequadamente outro aspecto desta revelação relata para um método de tratar um tumor astrocítico compreendendo administrar para um sujeito com necessidade destes uma quantidade terapeuticamente efetiva de pelo menos um de Composto (I), Composto (II), Composto (III), ou combinações destes, caracterizado por Composto (I), Composto (II), ou Composto (III) estar presente em uma forma cristalina. Em outro aspecto desta revelação, este método de tratamento pode ser praticado por administrar uma composição farmacêutica de pelo menos um de Composto (I), Composto (II), Composto (III) ou combinações destes, tal como discutido acima.

[084] Outro aspecto desta revelação relata para um método de tratamento de câncer de tiróide (incluindo câncer medular de tiróide) em um sujeito, o método compreende administrar para o sujeito com necessidade de tratamento N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}fenil)- N'-(4-flúor fenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, ou um sal farmacêutica-mente aceitável destes. A quantidade administrada pode ser uma quantidade terapeuticamente efetiva.

[085] Outro aspecto desta revelação relata para um método de tratamento de câncer de tiróide (incluindo câncer medular de tiróide) em um sujeito, o método compreende administrar para o sujeito com necessidade de tratamento pelo menos um dos Compostos: Composto (I), Composto (II), Composto (III) ou combinações destes. Composto (I), Composto (II), ou Composto (III) pode ser individualmente administrado como uma das formas de estado sólido discutido acima ou combinações destas. As formas cristalinas são formas preferidas de estado sólido. Adequadamente outro aspecto desta revelação relata para um método de tratamento câncer de tiróide compreendendo administrar para um sujeito em necessidade destes uma quantidade terapeuticamente efetiva de pelo menos um dos Compotos: Composto (I), Composto (II), Composto (III), ou combinações destes, caracterizado por Composto (I), Composto (II), ou Composto (III) estar presente em uma forma cristalina. Em outro aspecto desta revelação, este método de tratamento pode ser praticado por administrar uma composição farmacêutica de pelo menos um dos Compostos: Composto (I), Composto (II), Composto (III) ou combinações destes tais como discutido acima.

[086] Outro aspecto desta revelação relata para um método de tratamento de doenças ou desordens associadas com atividades celulares não controladas, anormal, e/ou não desejada. Este método administra, para um sujeito com necessidade destes, pelo menos um dos Compostos: Composto (I), Composto (II), Composto (III) ou combinações destes. A quantidade de Composto (I), Composto (II), ou combinações destes administrados pode ser uma quantidade terapeuticamente efetiva. Composto (I), Composto (II), ou Composto (III) pode ser individualmente administrado como uma das formas de estado sólido discutida acima ou combinações destes. As formas cristalinas são formas preferidas de estado sólido.

[087] Adequadamente outro aspecto desta revelação relata para um método de tratamento de doenças ou desordens associadas com atividades celulares não controladas, anormal, e/ou não desejada compreendendo administrar para um sujeito em necessidade destes uma quantidade terapeuticamente efetiva de pelo menos um dos Compostos: Composto (I), Composto (II), Composto (III), ou combinações destes, caracterizado por Composto (I), Composto (II), ou Composto (III) estar presente em uma forma cristalina. Em outro aspecto desta revelação, este método de tratamento pode ser praticado por administrar uma composição farmacêutica de pelo menos um dos Compostos: Composto (I), Composto (II), Composto (III) ou combinações destes tais como discutidas acima. Outro aspecto desta revelação relata para um método de tratamento de doenças ou desordens associadas com atividades celulares não controladas, anormal, e/ou não desejada. Este método administra, para um sujeito com mecessidade destes, uma forma cristalina de Composto (I), Composto (II), ou qualquer combinação de Composto (I) e (II). A quantidade de Composto (I), Composto (II), ou qualquer combinação de Composto (I) e (II) administrado pode ser uma quantidade terapeuticamente efetiva.

[088] Outro aspecto desta revelação relata para um uso do N-(4- {[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4-flúor fenil) ciclopropano-1,1- dicarboxamida, sal de malato de acordo com qualquer das concretizações acima para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma doença ou desordem discutida acima. Quando dissolvida, uma forma cristalina ou amorfa de acordo com esta revelação perde sua estrutura de estado sólido, e é por esta razão referida como uma solução de, por exemplo, Composto (I). Pelo menos uma forma cristalina descrita neste documento pode ser usada para preparar pelo menos uma formulação líquida em que pelo menos uma forma cristalina, de acordo com a revelação é dissolvida e/ou suspensa.

[089] Uma composição farmacêutica, tal como discutido acima, pode ser qualquer forma farmacêutica que contém Composto (I), Composto (II) e/ou Composto (III) ativo, incluindo as formas de estado sólido destes (em seguida referenciado como composto ativo(s)). A composição farmacêutica pode ser, por exemplo, um tablete, cápsula, suspensão líquida, injetável, tópica, ou transdérmica. As composições farmacêuticas geralmente contém cerca de 1% a cerca de 99% por peso do composto ativo(s), ou uma forma cristalina do composto ativo(s), e 99% para 1% por peso de um adequado excipiente farmacêutico. Em um exemplo, a composição será entre cerca de 5% e cerca de 75% por peso de composto ativo, com o resto sendo adequado com excipientes farmacêutico ou outros adjuvantes, como discutido abaixo.

[090] Uma quantidade terapeuticamente efetiva do composto ativo, ou uma forma cristalina ou amorfa do composto ativo(s), de acordo com esta revelação para inibir, regular e/ou modular a transdução de sinal de quinases (discutido neste documento concernente às composições farmacêuticas) refere-se para uma quantidade suficiente para tratar um paciente sofrendo de qualquer de uma das variedades de cânceres associados com proliferação anormal de células e angiogênese. Uma quantidade terapeuticamente efetiva de acordo com esta revelação é uma quantidade terapeuticamente proveitosa para o tratamento ou prevenção dos estados de doenças e desordens discutidas neste documento. Compostos (I), (II), e/ou (III) (incluindo suas formas de estado sólido), possuem atividade terapêutica para inibir, regular/ou modular a transdução de sinal de quinases, tal como descritas em WO2005-030140. N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4-flúor fenil)-ciclopropano-1,1-dicarboxamida.

[091] A quantidade efetiva requerida para o tratamento de qualquer particular paciente dependerá de uma variedade de fatores incluindo os estados das doenças que estão sendo tratadas e suas severidades; a específica composição farmacêutica empregada; a idade, peso do corpo, saúde geral, sexo e dieta do paciente; o modo de administração; o tempo de administração; a rota de administração; e a taxa de excreção do composto ativo(s), ou uma forma cristalina do composto ativo(s), de acordo com esta revelação; a duração do tratamento; qualquer droga usada em combinação ou coincidentemente com o específico composto empregado; e outros semelhantes fatores bem conhecidos na matéria médica. Estes fatores são discutidos em Goodman and Gilman’s “The Pharmacological Basis of Therapeutics”, Tenth Edition, A. Gilman, J.Hardman and L. Limbird, eds., McGraw-Hill Press, 155-173, 2001, que é incorporado neste documento por referência. O composto ativo(s), ou uma forma cristalina de composto ativo(s), de acordo com esta revelação e composições farmacêuticas que os incluem, podem ser usados em combinação com anticâncer ou outros agentes que são geralmente administrados para um paciente sendo tratado de câncer. Eles também podem ser formulados junto com um ou mais de tais agentes em uma simples composição farmacêutica.

[092] Dependendo do tipo de composição farmacêutica, o transportador farmaceuticamente aceitável pode ser escolhido de qualquer um ou uma combinação de transportadores conhecidos na matéria. A escolha do transportador farmaceuticamente aceitável depende parcialmente do desejado método de administração para ser usado. Para uma composição farmacêutica desta revelação, que é um dos compostos ativo(s), ou uma forma cristalina do composto ativo(s), desta revelação, um transportador deveria ser escolhido para substancialmente manter a forma particular do composto ativo(s), que poderia ser cristalina ou não. Em outras palavras, o transportador não poderia substancialmente alterar a forma de como são os compostos ativos. Nem poderia o transportador ser no caso contrário incompatível com a forma do composto ativo(s), tal como produzir qualquer efeito biológico indesejável ou caso contrário interagir de uma maneira danosa com qualquer outro component(s) da composição farmacêutica.

[093] As composições farmacêuticas desta revelação podem ser preparadas por métodos conhecidos na matéria de formulação farmacêutica, por exemplo, ver “Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed., (Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1990)”. Em uma forma de dosagem sólida o composto (I) é misturado com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável tal como citrato de sódio ou fosfato bicálcio ou (a) enchedor ou estender, como por exemplo, gomas, lactose, sacarose, glicose, manitol, e ácido silícico, (b) pastas, como por exemplo, derivados de celulose, goma, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, saarose, e goma de acácia, (c) umectantes como, por exemplo, glicerol, (d) agentes desintegrantes, como por exemplo, agar-agar, carbonato de cálcio, goma de batata ou tapioca, ácido algínico, croscarmelose de sódio, complexos de silicatos, e carbonato de sódio e, (e) soluções de retardo, como por exemplo parafina, (f) aceleradores de absorção, como por exemplo, composto quartenário de amônia, (g) agente umidificante, como por exemplo, álcool cetil, e monoestearato de glicerol , esterato de magnésio e os semelhantes (h) absorventes, como por exemplo, caolin e bentonita, e (i) lubrificantes, como por exemplo, talco estearato de cácio, estearato de magnésio, glicois de polietileno sólido, sulfato de sódio lauril, ou misturas destes. No caso de cápsulas, tabletes, e pílulas, a forma de dosagem pode também compreender agentes de tampão.

[094] Adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis conhecidos na matéria de formulação farmacêutica também podem ser usados nas composições farmacêuticas desta revelação. Estes incluem, mas não são limitados para, agentes de preservação, umidificação, suspensão, adoçante, condimento, perfumante, emulsificante, e dispensante. A prevenção da ação de microorganismos pode ser assegurada por vários agentes antibacterianos e antifungos, por exemplo, parabéns, clorobutanol, fenol, ácido sórbico, e os semelhantes. Pode também ser desejável para incluir agentes isotônicos, por exemplo, açúcar, cloreto de sódio, e os semelhantes. Se desejável, uma composição farmacêutica desta revelação pode também conter menores quantidades de substâncias auxiliares tal como agentes umidificantes ou emulsificantes, agentes de tampão de pH, e tal como por exemplo, ácido cítrico, sorbital monolaurato, oleato de trietanolamina, e hidroxitolueno butilatado.

[095] Formas de dosagem sólida como descritas acima podem ser preparadas com coberturas e cascas, tal como coberturas entéricas e outras bem conhecidas na matéria. Elas podem conter agentes pacificantes, e podem também ser de tal composição que elas liberam o composto ativo ou compostos em certa parte do trato intestinal de uma maneira retardada. Exemplos de composições embutidas que podem ser usadas são substâncias poliméricas e ceras. Os compostos ativos podem também ser em forma microencapsulada, se apropriada, com um ou mais dos excipientes acima mencionados.

[096] Suspensão, em adição para os compostos ativos, pode conter agente de suspensão, como por exemplo, álcool etoxilatado isostearil, sorbitol de polioxietileno e ésteres de sorbitol, celulose microcristalina, metahidróxido de alumínio, bentonite, agar-agar e tragacante, ou misturas destas substâncias, e as semelhantes.

[097] Composições para administrações retal são, por exemplo, supositórios que podem ser preparados por misturar o composto ativo(s), ou uma forma cristalina do composto ativo(s), como por exemplo, adequados excipientes não irriantes ou transportadores tal como manteiga de cacau, polietileneglicol ou um supositório de cera, que são sólidos a temperaturas usuais, mas líquidos à temperatura do corpo Por esta razão, derrete quando em uma adequada cavidade do corpo e libera o componente ativo neste.

[098] Porque o composto ativo(s), ou uma forma cristalina do composto ativo(s), é mantido durante sua preparação, formas de dosagem sólida são preferidas para a composição farmacêutica desta revelação. Formas de dosagem sólida para administração oral, que inclui cápsulas, tabletes, pílulas, pó, e granulados, são particularmente preferidas. Em tal forma de dosagem sólida, o composto ativo(s) é misturado com pelo menos um inerte, excipiente farmaceuticamente aceitável (também conhecido como um transportador farmaceuticamente aceitável). Administração do composto ativo(s), ou uma forma cristalina do composto ativo(s), na forma pura ou em uma composição farmacêutica apropriada, pode ser transportada via qualquer dos moldes aceitos de administração ou agentes para servir de similar utilidade. Assim, a administração pode ser, por exemplo, por via: oral, nasal, parenteral (intravenosa, intramuscular, ou subcutânea), tópica, transdérmica, intravaginal, intravesical, intracisternal ou retal; na forma de sólido, semi-sólido, pó liofilizado, ou formas de dosagem líquida, tal como, por exemplo, tabletes, supositórios, pílulas, elástico mole e cápsulas de gelatina dura, pó, soluções, suspensões, ou aerosois, ou semelhantes, preferencialmente em uma forma de dosagem única adequada para administração simples de dosagem precisa. Uma rota preferida de administração é administração oral, usando um regime de dosagem conveniente que pode ser ajustado de acordo com o grau de severidade do estado da doença a ser tratada. Métodos Gerais de Preparação de Formas Cristalinas

[099] As formas cristalinas podem ser preparadas por uma variedade de métodos incluindo, mas não limitando para, por exemplo, cristalização ou recristalização de uma mistura adequada de solventes; sublimação; crescimento de um derretido; transformação de estado sólido de outra fase; cristalização de um fluido supercrítico; e borificação de jato. Técnicas para cristalização ou recristalização de formas cristalinas de uma mistura de solvente incluem, mas não são limitadas para, por exemplo, evaporação do solvente; decréscimo da temperatura da mistura de solventes; semear cristal de uma mistura supersaturada de solvente do composto e/ou sal destes; gelar a seco a mistura de solvente; e acrescentar antisolventes (anti-solvente) para a mistura de solvente. Técnicas de processo alto de cristalização podem ser empregadas para preparar formas cristalinas incluindo polimorfos.

[0100] Os cristais de drogas incluem polimorfos, métodos de preparação, e caracterização de cristais de droga são discutidos em “Solid-State Chemistry of Drugs, S.R. Byrn, R.R. Pfeiffer, e J.G. Stowell, 2nd Edition, SSCI, West Lafayette, Indiana (1999)”.

[0101] Em uma técnica de cristalização em que o solvente é empregado, o solvente(s) é tipicamente escolhido baseado em um ou mais fatores incluindo, mas não limitando para, por exemplo, solubilidade do composto; técnica de cristalização utilizada; e pressão de vapor do solvente. Combinações de solventes podem ser empregadas. Por exemplo, o composto pode ser solubilizado em um primeiro solvente para fornecer uma solução para a qual o antisolvente é então acrescentado para decrescer a solubilidade do composto (I) na solução e precipitar a formação de cristais. Um antisolvente é um solvente na qual um composto tem baixa solubilidade.

[0102] Em um método que pode ser usado na preparação de cristais, Composto (I), Composto (II) e/ou Composto (III) podem ser suspensos e/ou agitado em um adequado solvente para fornecer a suspensão, que pode ser aquecido para promover dissolução. O termo “suspensão”, como usado neste documento, significa uma solução saturada do composto, caracterizado por tal solução poder conter uma quantidade adicional de composto para fornecer uma mistura heterogênea de composto e solvente a uma dada temperatura.

[0103] Cristais de semente podem ser acrescentados para qualquer mistura de cristalização para promover a cristalização. Semeamento pode ser empregado para controlar crescimento de um particular polimorfo e/ou para controlar a distribuição de tamanho de partícula do produto cristalino. Adequadamente, o cálculo da quantidade de sementes necessárias depende do tamanho da semente disponível e o tamanho desejado de uma partícula média do produto como descrito, por exemplo, no “Programmed Cooling Batch Crystallizers, J.W. Mullin and J. Nyvlt, Chemical Engineering Science, 1971, 26, 3690377”. Em geral, sementes de tamanho pequeno são necessárias para efetivamente controlar o crescimento de cristais no lote. Sementes de tamanho pequeno podem ser geradas por peneirar, moer, ou micronizar cristais grandes, ou por microcristalizar uma solução. No processo de moer ou micronizar os cristais, é necessário tomar cuidado para evitar a troca de cristalinidade da desejada forma cristalina (isto é, trocar para uma amorfa ou outra forma polimórfica).

[0104] Uma mistura de cristalização resfriada pode ser filtrada sob vácuo e o produto sólido isolado lavado com um solvente adequado, tal como, por exemplo, solvente de recristalização frio. Depois de ser lavado, o produto pode ser seco sob um purgante de nitrogênio para fornecer a forma cristalina desejada. O produto pode ser analisado por um adequado espectroscópico ou técnica de análise incluindo, mas não limitando para, por exemplo, scanner da calorimétria diferencial (DSC); difração de pó de raio X (XRPD); e análise termogravimétrica (TGA) para assegurar a forma cristalina que o composto foi formada. A forma cristalina resultante pode ser produzida em uma quantidade maior que cerca de 70 % de peso do rendimento isolado baseado no peso do composto originalmente empregado no procedimento de cristalização, e preferencialmente maior que cerca de 90% de peso de rendimento isolado. Opcionalmente, o produto pode ser estilhaçado por pressionamento ou atravessar telha de malha.

[0105] As características e vantagens desta revelação podem ser mais prontamente entendidas pelos experientes na matéria pela leitura da descrição detalhada a seguir. É para ser apreciado que certas características da invenção que são, por razões de clarear, descritas acima e abaixo no contexto de separadas concretizações, podem também ser combinadas para formar uma única concretização. Reciprocamente, várias características desta revelação que são, por razões de brevidade, descritas no contexto de uma única concretização, pode também ser combinada tal como para formar sub-combinações destas. A revelação é adicionalmente ilustrada pelos seguintes exemplos, que não são para ser considerado como limitação da revelação no escopo ou espírito para os específicos procedimentos descritos neles.

[0106] O conjunto de definições vistas adiante neste documento leva a precedência sobre o conujnto de definições em qualquer patente, aplicação de patente, e/ou publicações de patente incorporadas neste documento por referência. Todas as medidas estão sujeitas a erro experimental e estão dentro do espírito da invenção.

[0107] Como usada neste documento, “amorfa” refere-se para uma forma sólida de uma molécula e/ou ion que não é cristalina. Um sólido amorfo não mostra um definitivo padrão de difração de Raio-X com ponta máxima.

[0108] Como usado neste documento, o termo “substancialmente pura” significa a forma cristalina do Composto (I) referido para conter pelo menos cerca de 90% do peso baseado sobre o peso de tal forma cristalina. O termo “pelo menos cerca de 90% do peso” enquando não entendido para limitar a aplicabilidade da doutrina de equivalentes para o escopo das reivindicações, inclui, mas não é limitado para, por exemplo, cerca de 90, cerca de 91, cerca de 92, cerca de 93, cerca de 94, cerca de 95, cerca de 96, cerca de 97, cerca de 98, cerca de 99 e cerca de 100% do peso, baseado no peso da forma cristalina que é referida. O remanescente da forma cristalina de composto (I) pode compreender outra Forma(s) de Composto (I) e/ou reações impuras e/ou processamentos impuros que surgem, por exemplo, quando a forma cristalina é preparada. A presença de reações impuras e/ou processamento impuros podem ser determinados por técnicas analíticas conhecidas na matéria, tal como, por exemplo, cromatografia, espectoscopia de ressonância magnética nuclear, espectoscopia de massa, e/ou espectoscopia infravermelha. EXEMPLOS DE PREPARAÇÃO Exemplo 1: Preparação de N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4- il]oxi}fenil)-N'-(4-flúor fenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida e the (L)-sal de malato destes (Composto (I)).

[0109] A sintética rota usada para a preparação de N-(4-{[6,7- bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4-flúor fenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida e the (L)-sal de malato destes é representada no Esquema 1:

[0110] O processo mostrado no Esquema 1 está descrito em mais detalhes abaixo. 1.1 Preparação de 4-Cloro-6,7-dimetoxi-quinolina

[0111] Uma reação foi carregada sequencialmente com 6,7- dimetoxi-quinolina-4-ol (1 L, 10.0 kg) e acetonitrila (64.0 L). A mistura resultante foi aquecida para aproximadamente 65°C e oxicloreto de fósforo (POCl3, 50.0 kg) foi acrescentado. Depois da adição de POCl3, a temperatura da mistura da reação foi elevada para aproximadamente 80°C. A reação foi julgada completa (aproximadamente 9,0 horas) quando <2% do material de partida permaneceu (no processo de análise de alto-desempenho de cromatografia líquida [HPLC). A mistura da reação foi resfriada para aproximadamente 10°C e então extinta dentro de uma solução de resfriamento de diclorometano (DCM, 238.0 kg), 30% NH4OH (135.0 kg), e gelo (440.0 kg). A mistura resultante foi aquecida para aproximadamente 14°C, e fases foram separadas. A fase orgânica foi lavada com água (40,0 kg) e concentrada por destilação a vácuo com o removedor de solvente (aproximadamente 190,0 kg). Éter de metil-t-butil (MTBE, 50,0 kg) foi acrescentado para o lote, e a mistura foi resfriada para aproximadamente 10°C, durante este tempo o produto cristalizou. Os sólidos foram recuperados por centrifugação, lavado com n-heptano (20,0 kg), e secado a aproximadamente 40°C para fornecer o composto intitulado (8.0 kg). 1.2 Preparação de 6,7-Dimetil-4-(4-nitro-fenoxi)-quinolina

[0112] Uma reação foi sequencialmente carregada com 4-cloro- 6,7-dimetoxi-quinolina (8,0 kg), 4 nitrofenol (7,0 kg), 4 dimetilaminopiridina (0,9 kg), e 2,6 lutidina (40,0 kg). Os conteúdos da reação foram aquecidos para aproximadamente 147°C. Quando a reação foi completada (<5% material de partida remanescente, determinado por um processo de análise de HPLC, aproximadamente 20 horas), os conteúdos da reação foram permetidos para resfriar para aproximadamente 25°C. Metanol (26,0 kg) foi acrescentado seguido por carbonato de potássio (3,0 kg) dissolvido em água (50,0 kg). Os conteúdos da reação foram agitados por aproximadamente 2 horas. O sólido resultante precipitado foi filtrado, lavado com água (67,0 kg), e secado a 25°C por aproximadamente 12 horas para fornecer o composto titulado (4,0 kg). 1.3 Preparação de 4-(6,7 -Dimetoxi-quinolina-4-iloxi)-fenilamina

[0113] Uma solução contendo formato de potássio (5,0 kg), ácido fórmico (3,0 kg), e água (16,0 kg) foi acrescentada para uma mistura de 6,7-dimetoxi-4-(4-nitro-fenoxi)-quinolina (4,0 kg), 10% paládio sobre carbono (50% água úmida, 0,4 kg) em tetrahidrofuran (40,0 kg) que foi aquecido para aproximadamente 60°C. A adição foi conduzida de modo que a temperatura da mistura da reação permanecesse a aproximadamente 60°C. Quando a reação foi julgada completa como determinado usando um processo de análise (<2% material de partida remanescente, tipicamente 15 horas), os conteúdos da reação foram filtrados. O filtrado foi concentrado por destilação a vácuo a aproximadamente 35°C para a metade do seu volume original, que resultou na precipitação do produto. O produto foi recuperado por filtração, lavado com água (12,0 kg), e secado sob vácuo a aproximadamente 50°C para fornecer o composto titulado (3,0 kg; 97% AUC). 1.4 Preparação de 1-(4-Flúor-fenilcarbamoil)-ácido ciclopropanocarboxílico

[0114] Trietilamina (8,0 kg) foi acrescentada para uma (aproximadamente 4°C) solução resfriada por comercialmente disponível ciclopropano-1,1-ácido dicarboxílico (2 1, 10,0 kg) em THF (63,0 kg) a uma razão tal que a temperatura do lote não excedeu 10°C. A solução foi agitada por aproximadamente 30 minutos, e então cloreto de tionil (9,0 kg) foi acrescentado, tornando a temperatura do lote abaixo de 10°C. Quando a adição foi completada, uma solução de 4- fluoraniline (9.0 kg) em THF (25,0 kg) foi acrescentada a uma razão tal que a temperatura do lote não excedeu a 10°C. A mistura foi agitada por aproximadamente 4 horas e então diluída com acetato de isopropil (87,0 kg). Esta solução foi lavada sequencialmente com hidróxido de sódio aquoso (2,0 kg dissolvido em 50,0 L de água), água (40,0 L), e cloreto de sódio aquoso (10,0 kg dissolvidos em 40,0 L de água). A solução orgânica foi concentrada por destilação a vácuo seguido por adição de heptano, que resultou em precipitação de sólido. O sólido foi recuperado por centrifugação e então secado a aproximadamente 35°C sob vácuo para fornecer o composto titulado. (10.0 kg). 1.5 Preparação de 1-(4-Flúor-fenilcarbamoil)-ciclopropanocarbonil cloreto

[0115] Oxalil cloreto (1.0 kg) foi acrescentado para a solução de 1- (4-flúor-fenilcarbamoil)-ácido ciclopropanocarboxílico (2.0 kg) na mistura de THF (11 kg) e N, N-dimetilformamida (DMF; 0.02 kg) a uma razão tal que a temperatura do lote não excede a 30°C. Esta solução foi usada no próximo passo sem processamento adicional. 1.6 Preparação de N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4- il]oxi}fenil)-N'-(4-flúor fenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida

[0116] A solução do passo anterior contendo 1-(4-flúor- fenilcarbamoil)- cloreto de ciclopropanocarbonil foi acrescentado para uma mistura de 4-(6,7-dimetoxi-quinolina-4-iloxi)-fenilamina (3,0 kg) e carbonato de potássio (4,0 kg) em THF (27,0 kg) e água (13,0 kg) a uma razão tal que a temperatura do lote não excedeu a 30°C. Quando a reação foi completada (em tipicalmente 10 minutos), água (74,0 kg) foi acrescentada. A mistura foi agitada a 15-30°C por aproximadamente 10 horas, que resultou na precipitação do produto. O produto foi recuperado por filtração, lavado com uma solução feita de THF (11,0 kg) e água (24,0 kg), e secado a aproximadamente 65°C sob vácuo por aproximadamente 12 horas para fornecer o composto titulado (base livre, 5,0 kg). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 10,2 (s, 1H), 10,05 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 7,8 (m, 2H), 7,65 (m, 2H), 7,5 (s, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,25 (m, 2H), 7,15(m, 2H), 6,4 (s, 1H), 4,0 (d, 6H), 1,5 (s, 4H). LC/MS: M+H= 502. 1.7 Preparação de N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4- il]oxi}fenil)-N'-(4-flúor fenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (L) sal de malato (Composto (I))

[0117] Uma solução de (L)-ácido málico (2.0 kg) em água (2.0 kg) foi acrescentada para uma solução de Ciclopropano-1,1-ácido dicarboxílico [4-(6,7-dimetoxi- quinolina-4-iloxi)-fenil]-amida (4- flúor-fenil)-amida base livre (1 5, 5,0 kg) em etanol, mantendo uma temperatura de lote de aproximadamente 25°C. Carbon (0,5 kg) e tiol silica (0,1 kg) foram então acrescentados, e a mistura resultante foi aquecida para aproximadamente 78°C, ponto no qual a água (6,0 kg) foi adicionada. A mistura da reação foi então filtrada, seguida pela adição de isopropanol (38,0 kg), e foi permetida para resfriar para aproximadamente 25°C. O produto foi recuperado por filtração e lavado com isopropanol (20,0 kg) e seco a aproximadamente 65°C para fornecer o composto (I) (5,0 kg). Exemplo 2: Preparação de Composto Cristalino (I), forma N-1

[0118] Uma solução foi preparada por adição de tetrahidrofuran (12 mL/g-tamanho-LR (reagente limitando); 1,20 L) e N-(4-{[6,7- bis(metiloxi)-quinolin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4-flúor fenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida, (100 g; 1,00 equiv; 100,00 g) e (L)-ácido málico (1,2 equiv (molar); 32,08 g) para um 1 L reação. Água (0,5317 mL/g- tamanho-LR; 53,17 mL) foi acrescentado e a solução foi aquecida para 60 °C e mantida nesta temperatura por uma hora atá os sólidos serem completamente dissolvidos. A solução foi passada através de um Filtro Polonês.

[0119] A 60 °C, acetonitrila (12 mL/g-tamanho-LR; 1.20 L) foi acrescentado por um período de 8 horas. A solução foi mantida a 60 °C por 10 horas. A solução foi então resfriada para 20 °C e mantida por 1 hora. Os sólidos foram filtrados e lavados com acetonitrila (12 mL/g- tamanho-LR; 1,20 L). Os sólidos foram secados a 60 °C (25 mm Hg) por 6 horas para fornecer composto (I), forma N-1 (108 g; 0,85 equiv; 108,00 g; rendimento de 85,22%) como um sólido cristalino branco. Exemplo 3: Alternada Preparação de Composto Cristalino (I), Forma N-1

[0120] Uma solução foi preparada com 190 mL tetrahidrofuran (110 mL), metil isobutil cetona, e 29 mL água. Depois, 20 ml desta solução foi transferida para dentro de um frasco ambarino e então saturada por adição N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)-quinolin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4- flúor fenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, (L)-malato até formar uma grossa suspensão, e envelhecendo por pelo menos 2 h com agitação à temperatura ambiente. Os sólidos foram removidos por filtração através de um funil de Buchner, rendendo uma solução saturada pura.

[0121] Separadamente, uma mistura de pó foi feita com conhecidas quantidades de dois lotes de composto (I): (1) 300 mg de lote 1, que continha aproximadamente 41% composto (I), forma N-1 e 59% composto (I), forma N-2 para análise de espectrocopia Raman, e (2) 200 mg de lote 2, que teve um padrão XPRD similar para o composto (I), forma N-2.

[0122] O Composto (I), forma N-1 e composto (I), forma N-2 mistura de pó foi acrescentada dentro da solução saturada, e a suspensão foi envelhecida sob agitação magnética à temperatura ambiente por 25 dias. A suspensão foi então classificada e filtrada através de um funil de Buchner para obter 162 mg de massa molhada. A massa molhada foi secada em um forno a vácuo a 45°C para fornecer 128 mg de composto cristalino (I) na forma N-1. Exemplo 4: Preparação de Composto Cristalino (I), Forma N-2 4.1 Preparação de Composto Cristalino (I), Forma N-2 Cristais de Sementes

[0123] Uma solução foi preparado por combinação de 20 ml de acetona e 300mg de base livre N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4- il]oxi}fenil)-N'-(4-flúor fenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida em um frasco de atarrachar “capped” de 25ml. Depois, 0,758ml de um 0,79M (L)- de solução de ação de ácido málico foi acrescentada para o frasco com agitação magnética. A solução foi então agitada por 24horas à temperatura ambiente. A amostra foi então filtrada por sucção de filtro de cartucho PTFE com 0,45μm e secada a vácuo a temperatura ambiente durante a noite. 4.2 Preparação de Composto Cristalino (I), forma N-2.

[0124] Para uma reação foram acrescentados N-(4-{[6,7- bis(metiloxi)-quinolin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4-flúor fenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida (48 g; 1.00 equiv; 48.00 g) e tetrahidrofuran (16.5 mL/g- bulk-LR; 792.00 mL). O conteúdo de água foi ajustado para 1% do peso de água. A solução foi aquecida para 60°C. Uma vez dissovida, a solução foi passada através de um filtro polonês para prover a primeira solução.

[0125] Em uma reação separada, (L)-ácido málico (1,2 equiv (molar); 15,40 g) foi dissolvido dentro de metil isobutil cetona (10 mL/g-tamanho-LR; 480,00 mL) e tetrahidrofuran (1 mL/g-tamanho-LR; 48.00 mL). Depois, 50 mL da solução (L)-ácido málico foi acrescentada para a primeira solução a 50°C. Cristais de sementes foram acrescentados (1%, 480 mg) e a solução de ácido málico foi acrescentada a 50°C via conta gota em funil de adição (1,3 ml/min (3 h)). A suspensão foi mantida a 50°C por 18 h e então foi resfriada para 25°C durante 30 min. Os sólidos foram filtrados, e lavados com 20% tetrahidrofuran/metil isobutil cetona (10V, 480 mL). Os sólidos foram secados sob vácuo a 60 °C por 5 h para fornecer composto (I) (55,7 g; 0,92 equiv; 55,70 g; rendimento de 91,.56%) como um sólido cristalina sem cor. Exemplo 5: Preparação de Composto cristalino (III), forma N-1

[0126] Uma alíquota de um ml (DL)-ácido málico sal de N-(4-{[6,7- bis(metiloxi)-quinolin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4-flúor fenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida, misturado em tetrahidrofuran (THF), foi aquecido para 60 DC sobre um prato quente em um frasco “half-dram”. Depois, tetrahidrofuran foi acrescentado em conta gota até uma solução quase pura ser obtida. O frasco foi coberto, removido do prato quente e equilibrado à temperatura ambiente sem agitação. A cristalização apareceu depois de várias horas e a solução foi permetida para permanecer durante a noite para completar a cristalização. Várias gotas da suspensão resultante foram colocadas sobre o dispositivo do copo para análise por microscópio. O material cristalino consiste de muitos alongados pratos crescendo para 60 microns na dimensão mais longa Alternada Preparação de Composto Cristalino (III), forma N-1

[0127] Para uma reação foram acrescentados N-(4-{[6,7- bis(metiloxi)-quinolin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4-flúor fenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida (15 g; 1,.00 equiv; 15,00 g) e tetrahidrofuran (16,5 mL/g-tamanho-LR; 792.00 mL). O conteúdo de água foi ajustado para 1% do peso de água. A solução foi aquecida para 60°C. Uma vez dissolvida, a solução foi passada através de um filtro polonês para prover uma primeira solução.

[0128] Em uma separada reação, (DL)-ácido málico (1,2 equiv (molar); 4,53 g) foi dissolvido denro de metil isobutil cetona (8 mL/g- tamanho-LR; 120.00 mL) e tetrahidrofuran (1 mL/g-bulk-LR; 15,00 mL). Depois, 20 mL da solução foram acrescentadas para a primeira solução a 50 °C. A solução de ácido málico foi acrescentada a 50 °C em conta gota via um funil de adição (1,3 ml/min (3 h)). A suspensão foi mantida a 50 °C por 18 h e então foi resfriada para 25 °C durante 30 min. Os sólidos foram filtrados e lavados com 20 %THF/MIBK (10V, 150 mL). Os sólidos foram secados sob vácuo a 60 °C por 5 h para fornecer composto (III) (15,52 g; rendimento de 86,68%) como um sólido sem cor. Exemplo 6: Preparação de Composto Amorfo (I)

[0129] Uma solução foi preparada com 5 g de N-(4-{[6,7- bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4-flúor fenil)ciclopropano-1,1- dicarboxamida, (L)-malato e 250 mL de a 1:1 (v:v) mistura de metanol e diclorometano. A solução nebulosa foi filtrada através de um filtro de 0,45 micron para render uma solução pura amarelada. A solução foi bombeada através do bocal de secador de spray a uma razão de 12,9 cc/min, e foi atomizada por gás de nitrogênio alimentado a uma razão de 10,9 L/min. A temperatura na entrada do ciclone foi para 65 °C para secar as gotas úmidas. O pó amorfo secado (1,5 g) foi coletado (rendimento = 30%).

CARACTERIZAÇÃO DE EXEMPLOS I. Espectro de NMR em solução de Dimetil Sulfóxido I.1 Composto (I), forma N-1

[0130] 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1,48 (s, 1 H), 2,42-2,48 (m, 1 H), 2,60-2,65 (m, 1 H), 3,93-3,96 (m, 6 H), 4,25-4,30 (dd, 1 H, J = 5, 8 Hz), 6,44 (d, 1H, J = 5 Hz, 1 H), 7,12-7,19 (m, 2 H), 7,22-7,26 (m, 2 H), 7,40 (s, 1 H), 7,51 (s, 1 H), 7,63-7,68 (m, 2 H), 7,76-7,80 (m, 2 H), 8,46-8,49 (m, 1 H), 10,08 (s, 1 H), 10,21 (s, 1 H).

[0131] 13C NMR(d6-DMSO): 15,36, 31,55, 55,64, 55,67, 66,91, 99,03, 102,95, 107,66, 114,89, 115,07, 115,11, 121,17, 122,11, 122,32, 122,39, 135,15, 136,41, 146,25, 148,7, 149,28,

[0132] 149,38, 152,54, 157,03, 159,42, 160,02, 168,07, 171,83, 174,68.

I.2 Composto (I), forma N-2

[0133] 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1,48 (s, 1 H), 2,42-2,48 (m, 1 H), 2,60-2,65 (m, 1 H), 3,93-3,96 (m, 6 H), 4,25-4,30 (dd, 1 H, J = 5, 8 Hz), 6,44 (d, J = 5 Hz, 1 H), 7,12-7,19 (m, 2 H), 7,22-7,26 (m, 2 H), 7,40 (s, 1 H), 7,51 (s, 1 H), 7,63-7,68 (m, 2 H), 7,76-7,80 (m, 2 H), 8,46-8,49 (m, 1 H), 10,08 (s, 1 H), 10,21 (s, 1 H).

[0134] 13C NMR(d6-DMSO): 15,36, 31,55, 55,64, 55,67, 66,91, 99,03, 102,95, 107,66, 114,89, 115,07, 115,11, 121,17, 122,11, 122,32, 122,39, 135,15, 136,41, 146,25, 148,7, 149,28, 149,38, 152,54, 157,03, 159,42, 160,02, 168,07, 171,83, 174,68.

I.3 Composto (III), forma N-1

[0135] 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 1,48 (s, 1 H), 2,42-2,48 (m, 1 H), 2,60-2,65 (m, 1 H), 3,93-3,96 (m, 6 H), 4,25-4,30 (dd, 1 H, J = 5, 8 Hz), 6,44 (d, J = 5 Hz, 1 H), 7,12-7,19 (m, 2 H), 7,22-7,26 (m, 2 H), 7,40 (s, 1 H), 7,51 (s, 1 H), 7,63-7,68 (m, 2 H), 7,76-7,80 (m, 2 H), 8,46-8,49 (m, 1 H), 10,08 (s, 1 H), 10,21 (s, 1 H).

[0136] 13C NMR(d6-DMSO): 15,36, 31,55, 55,64, 55,67, 66,91, 99,03, 102,95, 107,66, 114,89, 115,07, 115,11, 121,17, 122,11, 122,32, 122,39, 135,15, 136,41, 146,25, 148,7, 149,28, 149,38, 152,54, 157,03, 159,42, 160,02, 168,07, 171,83, 174,68. Caracterização de Formas de Estado Sólido de N-(4-{[6,7- bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4-flúor fenil)ciclopropano- 1,1-dicarboxamida, malato

II. Estudos de Difração de Raio-X de Pó (XRPD)

[0137] Padrão de Difração de pó de Raio- X (XRPD) foram coletados sobre um equipamento de difractometria Bruker AXS C2 GADDS com um estágio automatizado XYZ microscópio de vídeo a laser e por posicionamento de auto-amostra e um detetor dimensional de área HiStar 2. A fonte de radiação usada foi cobre (Cu Kα = 1,5406 A), caracterizado pela voltagem ser a 40 kV e a corrente foi a 40 mA, ótica de Raio-X consistit de um simples espelho multiface Gobel acoplado com um “pinhole collimator” de 0,3 mm. A divergência de radiação, isto é, o efetivo tamanho da radiação de Raio- X sobre a amostra, foi aproximadamente 4 mm. Um escane de modo contínuo de θ-θ foi empregado com uma amostra à distância do detector de 20 cm que dava um efetivo 2θ intervalo de 3,2°-29,8°. A corrida das amostras sob condições ambientais (de cera de 18°C para cerca de 25 °C) foram preparados como exemplar prato plano usando pó como recebido sem moer. Aproximadamente 1-2 mg da amostra foi ligeiramente prensada sobre um copo deslizante para obter a superfície plana. Tipicamente, a amostra seria exposta para a radiação de Raios-X por 120 segundos. A divergência de radiação (isto é, o tamanho efetivo do spot de Raios-X, deu um valor de aproximadamente 4mm. Alternativamente, as amostras de pó foram colocadas em copos de tubo selados de 1mm ou menos de diâmetro; o tubo foi girado durante a coleta de dados para um detector de amostra à distância de 15 cm. Os dados foram coletados por 3<2 θ <35° com um tempo de exposição da amostra de pelo menos 2000 segundos. A resultante do arco de difração bidimensional foram integrados para criar um tradicional padrão unidimensional XRPD com o tamanho do passo de 0,02 °2θ no intervalo de 3 para 35 °2 θ ± 0,2 °2θ. O software usado para colecionar os dados foi “GADDS for WNT 4.1.16” e os dados foram analisados e apresentados usando “Diffrac Plus EVA v 9.0.0.2 or v 13.0.0.2”.

II.1 1 Composto (I), forma N-1

[0138] A Figura 1 mostra o padrão experimental XRPD do composto cristalino (I), forma N-1 obtido à temperatura ambiente (cerca de 25 °C). Uma lista de picos é mostrada na Tabela 2, acima. O valor de 2θ a 19,4, 21,5, 22,8, 25,1, e 27,6 (± 0.2 °2θ) são útil para caracterizar o composto cristalino (I), forma N-1. A lista completa de picos, ou um subconjunto destes, pode ser suficiente para caracterizar composto cristalino (I), forma N-1.

II.2 2 Composto (I), forma N-2

[0139] A Figura 8 mostra o padrão experimental XRPD de composto cristalino (I), forma N-2 obtido à temperatura ambiente (cerca de 25 °C). Uma lista dos picos é mostrada na Tabela 2, acima. O valor de 2θ a 20,9 e 21,9 (± 0.,2 °2θ) são úteis para caracterizar o composto cristalino (I), forma N-2. A lista completa de picos, ou subconjunto destes, pode ser suficiente para caracterizar o composto cristalino (I), forma N-2.

II.3 3 Composto (III), forma N-1

[0140] A Figura 15 mostra o padrão experimental e o simulado de XRPD de composto cristalino (III), forma N-1, obtido a 25°C usando uma amostra de tubo giratório. Uma lista dos picos é mostrada na Tabela 2, acima. A lista completa de picos, ou subconjunto destes, pode ser suficiente para caracterizar o composto cristalino (III), forma N-2.

II.4 4 Composto amorfo (I)

[0141] A Figura 22 mostra o padrão experimental XRPD do composto amorfo (I) obtido à temperatura ambiente (cerca de 25°C). O espectro é caracterizado por um pico espalhado e a ausência de picos agudos, que é consistente com um material amorfo.

III. Estudo de Raios-X de Cristal Simples para Composto (III), Forma N-1

[0142] Dados foram coletados sobre um “Bruker-Nonius CAD4 serial diffractometer”. Parâmetros de célula unitária foram obtidos através de análise do último quadrado do conjunto de difractômetro experimental de 25 de reflexões de ângulo alto. Intensidades foram medidas usando radiações de Cu Kα (À = 1,5418 Â) a uma temperatura constante com a técnica de scan variável θ-2θ e foram corrigidos somente por fatores de polarização de Lorentz. Contagens experimentais foram coletadas nos extremos do scan para a metade do tempo do scan. Alternativamente, dados de cristal simples foram coletados em um sistema “Bruker-Nonius Kappa CCD 2000” usando radiação de Cu Kα (À = 1,5418 A). Indexição e processamento dos dados de medidas de intensidades foram conduzidos com o “HKL2000 software package (Otwinowski, Z. & Minor, W. (1997) in Macromolecular Crystallography, eds. Carter, W.C. Jr & Sweet, R.M. (Academic, NY), Vol. 276, pp.307-326) in the Collect program suite (Collect Data collection and processing user interface: Collect: Data collection software, R. Hooft, Nonius B.V., 1998)”. Alternativamente, dados de cristal simples foram coletados em um sistema “Bruker-AXS APEX2 CCD” usando radiação de Cu Kα (À = 1,5418 A). Indexação e processamento dos dados de medidas de intensidades foram conduzidos com o “APEX2 software package/program suite (APEX2 Data collection and processing user interface: APEX2 User Manual, v1.27)”. Quando indicado, cristais foram resfriados em um fluxo frio de um “Oxford cryo system (Oxford Cryosystems Cryostream cooler: J. Cosier and A.M. Glazer, J. Appl. Cryst., 1986, 19, 105)”durante a coleção dos dados.

[0143] As estruturas foram solvidas por métodos diretos e refinadas em base de reflexões obsevadas usando o “SDP software package (SDP, Structure Determination Package, Enraf-Nonius, Bohemia NY 11716. Scattering factors, including f' and f'', in the SDP software were taken from the" International Tables for Crystallography", Kynoch Press, Birmingham, England, 1974; Vol IV, Tables 2.2A and 2.3.1) with minor local modifications or the crystallographic packages MAXUS (maXus solution and refinement software suite: S. Mackay, C.J. Gilmore, C. Edwards, M. Tremayne, N. Stewart, K. Shankland. maXus: a computer program for the solution and refinement of crystal structures from diffraction data) or SHELXTL (APEX2 Data collection and processing user interface: APEX2 User Manual, v1.27).

[0144] Os parâmetros atômicos derivados (fatores de coordenadas e temperatura) foram refinados através de matriz completa de último quadrado. A função minimizada no refinamento foi ∑w(|Fo| - |Fc|)2. R é definado como ∑ ||Fo| - |Fc||/ ∑ |Fo| onde Rw = [∑w( |Fo| - |Fc|)2/ ∑w |Fo|2]1/2 onde w é uma função da pesagem apropriada baseada em erros na intensidade observada. Mapas diferentes foram examinados em todos os passos do refinamento. Foi introduzido hidrogênio em posições idealizadas com fatores de temperatura de isotrópicos, mas nenhum parâmetro de hidrogênio foi modificado.

[0145] “Híbrido” padrão de Raio-X de pó simulado foram gerados como descritos na literatura (“Yin. S.; Scaringe, R. P.; DiMarco, J.; Galella, M. and Gougoutas, J. Z., American Pharmaceutical Review, 2003, 6,2, 80”). Parâmetros de célula à temperatura ambiente foram obtidos por desempenho de refinamento de célula usando o “CellRefine.xls program”. Entradas para o program inclui o 2-theta posição de ca. 10 reflexões, obtidas do padrão de pó experimental à temperatura ambiente; o correspondente índice Miller, hkl, foram atribuídos baseado em dados de cristal simples coletados a temperatura baixa. Um novo (hibrido) XRPD foi calculado (pelo programa de software, “Alex or LatticeView”) por insersão de estrutura molecular determinada à temperatura baixa dentro da célula de temperatura ambiente obtida no primeiro paso do procedimento. As moléculas são inseridas de uma maneira que retém o tamanho e a forma da molécula e a posição das moléculas com relação à célula original, mas, permite distência intermolecular para expandir com a célula.

[0146] Um cristal simples, medindo 40 x 30 x 10 microns, foi selecionado da suspensão de cristais descrita no Exemplo 5 para análise de difração de cristal simples. O cristal selecionado foi afixado para uma fibra de vidro fino com uma quantidade pequena de graxa leve, e montada à temperatura ambiente sobre um difractrometor “Bruker ApexII “ de cristal simples equipado com um anodo de cobre giratório.

[0147] O composto cristalino (III), de N-1 é caracterizado por parâmetros de célula unitária aproximadamente igual para estes reportados na Tabela 4. Os parâmetros de célula unitária foram medidas a uma temperatura de cerca de 25°C.

[0148] Solução de estrutura e refinamento foram rotinas no grupo de espaço monoclínico, P21/n, com quatro unidades de fórmula na célula unitária. A estrutura contém cátions de N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)- quinolin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4-flúor fenil)ciclopropano-1,1-dicarboxamida, protonatado a um átomo de nitrogênio de quinolina , e ionizados simples de anions de ácido málico, em uma razão de 1:1. Adicionalmente, o cristal contendo uma razão de 1:1 de íons de (L)- ácido málico para íons(D)-ácido málico. Tabela 5 coordenadas atômicas fracionadas para composto (III), forma N-1 calculada a uma temperatura de cerca de 25°C.

[0149] Baseado nos dados de Raio-X de cristal simples, composto cristalino (III), forma N-1 pode ser caracterizado por um padrão de difração simulada de Raio-X de pó (XRPD) substancialmente de acordo com o padrão simulado mostrado na Figura 15 e/ou por um padrão observado XRPD substancialmente de acordo com o padrão experimental mostrado na Figura 15. Tabela 5 Coordenadas Atômicas Fracional para Composto (III), Forma N-1 Calculada a uma Temperatura de cerca de 25oC

IV. Estado Sólido de Ressonância Magnética Nuclear (SSNMR)

[0150] Todas as medidas de estados sólidos C-13 NMR foram feitas com um espectrômetro “Bruker DSX-400, 400 MHz NMR”. Espectro de alta resolução foram obtidos usando próton de alta potência desacoplado e a sequência de pulso TPPM e amplitude de rampa de polarização cruzada (RAMP-CP) com ângulo giratório mágico (MAS) a aproximadamente 12 kHz (“A.E. Bennett et al, J. Chem. Phys.,1995, 103, 6951),(G. Metz, X. Wu and S.O. Smith, J. Magn. Reson. A,. 1994, 110, 219-227”). Aproximadamente 70 mg da amostra, empacotada dentro de uma lata projetada com rotor de zircônio foi usada para cada experimento. Troca química (δ) foram referenciadas para external adamantane com frequência de ressonância alta sendo fixa para 38,56 ppm (“W.L. Earl and D.L. VanderHart, J. Magn. Reson., 1982, 48, 35-54”).

IV. 1 Composto (I), Forma N-1

[0151] O espectro de estado sólido 13C NMR do composto cristalino (I), forma N-1 é mostrado na Figura 2. A lista completa de picos, ou um subconjunto destes, pode ser suficiente para caracterizar o composto cristalino (I), forma N-1.

[0152] Picos de SS 13C NMR: 18,1, 20,6, 26,0, 42,9, 44,5, 54,4, 55,4, 56,1, 70,4, 99,4, 100,1, 100,6, 114,4, 114,9, 115,8, 119,6, 120,1, 121,6, 123,2, 124,1, 136,4, 138,6, 140,6, 145,4, 150,1, 150,9, 156,2, 157,4, 159,4, 164,9, 167,1, 170,8, 175,7, e 182,1 ppm, ± 0,2 ppm.

[0153] A Figura 3 mostra o espectro de estado sólido 15N NMR do composto cristalino (I), forma N-1. O espectro mostra picos a 118,6, 119,6, 120,7, 134,8, 167,1, 176,0, e 180 ppm, ± 0,2 ppm. A lista completa de picos, ou um subconjunto destes, pode ser suficiente para caracterizar o composto cristalino (I), forma N-1.

[0154] A Figura 4 mostra o espectro de estado sólido 19F NMR do composto cristalino (I), forma N-1. O espectro mostra um pico a - 121,6, -120,8, e -118,0 ppm, ± 0,2 ppm.

IV.2 Composto (I), Forma N-2

[0155] O espectro de estado sólido 13C NMR do composto cristalino (I), forma N-2 é mostrado na Figura 9. A lista completa de picos, ou um subconjunto destes, pode ser suficiente para caracterizar o composto cristalino (I), forma N-2.

[0156] Pico de SS 13C NMR: 20,5, 21,8, 23,0, 25,9, 26,4, 38,0, 41,7, 54,7, 55,8, 56,2, 56,6, 69,7, 99,4, 100,0, 100,4, 100,8, 102,3, 114,5, 115,5, 116,7, 119,0, 120,2, 121,1, 121,2, 122,1, 122,9, 124,5, 136,0, 137,3, 138,1, 138,9, 139,5, 140,2, 144,9, 145,7, 146,1, 150,7, 156,7, 157,7, 159,6, 159,7, 165,1, 167,0, 168,0, 171,5, 177,3, 179,3, 180,0, e 180,3 ppm, ± 0,2 ppm,

[0157] A Figura 10 mostra o espectro de estado sólido 15N NMR do composto cristalino (I), forma N-2. O espectro mostra picos a 118,5, 120,8, 135,1, 167,3, e 180,1 ppm, ± 0,2 ppm. A lista completa de picos, ou um subconjunto destes, pode ser suficiente para caracterizar o composto cristalino (I), forma N-2.

[0158] A Figura 11 mostra o espectro de estado sólido 19F NMR do composto cristalino (I), forma N-2. O espectro mostra picos a -121,0 e - 119,1 ppm, ± 0,2 ppm. Estes picos, individualmente ou juntos, podem ser suficientes para caracterizar o composto cristalino (I), forma N-2.

IV. 3 Composto (III), Forma N-1

[0159] O espectro de estado sólido 13C NMR do composto cristalino (III), forma N-1 é mostrado na Figura 16. A lista completa de picos, ou um subconjunto destes, podem ser suficientes para caracterizar o composto cristalino (III), forma N-1.

[0160] Picos de SS 13C NMR: 20,8, 26,2, 44,8, 55,7, 70,7, 100,4, 101,0, 114,7, 115,2, 116,0, 119,7, 120,4, 121,6, 124,4, 136,9, 138,9, 141,1, 145,7, 150,3, 156,5, 157,6, 159,6, 165,2, 167,4, 171,2, 176,3, e 182,1 ppm, ± 0,2 ppm.

[0161] A Figura 17 mostra o espectro de estado sólido 15N NMR do composto cristalino (III), forma N-1. O espectro mostra picos a 119,6, 134,7, e 175,5 ppm, ± 0,2 ppm. A lista completa de picos, ou um subconjunto destes, pode ser suficiente para caracterizar o composto cristalino (III), forma N-1.

[0162] A Figura 18 mostra o espectro de estado sólido 19F NMR do composto cristalino (III), forma N-1. O espectro mostra um pico a - 120,5 ppm, ± 0,2 ppm.

IV. 4 Composto (I), Amorfo

[0163] A Figura 23 mostra o espectro de estado sólido 13C NMR do composto amorfo (I). A lista completa de picos, ou um subconjunto destes, pode ser suficiente para caracterizar o composto amorfo (I).

[0164] Picos de SS 13C NMR (ppm): 12,2, 17,8, 20,3, 21,8, 27,2, 33,8, 41,7, 56,9, 69,9, 99,9, 102,2, 115,6, 122,2, 134,4, 137,8, 142,9, 149,1, 150,9, 157,3, 159,7, 167,0, 171,7, 173,1, 177,4, e 179,5 ppm, ± 0,2 ppm.

[0165] A Figura 24 mostra o espectro de estado sólido 15N NMR do composto amorfo (I). O espectro mostra picos a 120,8, 131,8, 174,7, e 178,3 ppm, ± 0,2 ppm. A lista completa de picos, ou um subconjunto destes, pode ser suficient e para caracterizar o composto amorfo (I).

[0166] A Figura 25 mostra o espectro de estado sólido 19F NMR do composto amorfo (I). O espectro mostra um pico a -118,9 ppm, ± 0,2 ppm.

V. Medidas de Caracterização Térmica Análise Térmica Gravimétrica (TGA)

[0167] As medidas de TGA foram executadas em um “TA Instruments™ model Q500 ou 2950”, empregando uma estrutura aberta de polímero. A amostra (cerca de 10-30 mg) foi colocada em polímero de platina previamente pesado. O peso da amostra foi medida exatamente e registrada para um milésimo de um miligrama para o instrumento. O forno foi aquecido com gás de nitrogênio a 100mL/min. Os dados foram coletados entre a temperatura ambiente e 300°C à razão de aquecimento de 10°C/min. Análise de Calorimetria Diferencial de Scanner de (DSC)

[0168] Medidas de DSC foram realizadas em um “TA Instruments™ model Q2000, Q1000 or 2920”, empregando uma estrutura aberta de polímero. A amostra (cerca de 2-6 mg) foi pesada em um polímero de alumínio e registrado exatamente para um centéssimo de um miligrama, e transferida para o DSC. O instrumento foi aquecido com gás de nitrogênio a 50mL/min. Os dados foram coletados entre a temperatura ambiente e 300°C a razão de aquecimento 10°C/min. A plotagem foi feita com os picos endotérmicos apontados abaixo.

VI. 1 Composto (I), Forma N-1

[0169] A Figura 5 mostra o termograma TGA para o composto cristalino (I), forma N-1, que mostra uma perda de peso de aproximadamente 0,4 % de peso a uma temperatura de 170°C.

[0170] A Figura 6 mostra o termograma DSC para o composto cristalino (I), forma N-1, que mostra um ponto de fusão de aproximadamente 187°C.

VII. 2 Composto (I), Forma N-2

[0171] A Figura 12 mostra o termograma TGA para o composto cristalino (I), forma N-2, que mostra uma perda de peso de aproximadamente 0,1% de peso a uma temperatura de 170°C.

[0172] A Figura 13 mostra o termograma DSC para o composto cristalino (I), forma N-2, que mostra um ponto de fusão de aproximadamente 186°C.

VIII. Composto (III), Forma N-1

[0173] A Figura 19 mostra um ponto de fusão TGA para o composto cristalino (III), forma N-1, que mostra uma perda de peso de aproximadamente 0,2% de peso a uma temperatura de 170°C.

[0174] A Figura 20 mostra o termograma DSC para o composto cristalino (III), forma N-1, que mostra um ponto de fusão de aproximadamente 186°C.

IX. Composto (I), Amorfa

[0175] A Figura 26 mostra o DSC para o composto cristalino (I).

X. . Medidas Umidade de Vapor Isotérmico

[0176] A Umidade de absorção isotérmica foi coletada em um “VTI SGA-100 Symmetric Vapor Analyzer” usando aproximadamente 10 mg de amostra. A amostra foi secada a 60°C até a razão de perda de 0,0005% do peso/min ser obtida por 10 minutos. A amostra foi testada a 25°C e 3 ou 4, 5, 15, 25, 35, 45, 50, 65, 75, 85, e 95% de umidade relativa. O equilíbrio de cada umidade relativa foi alcançado quando a razão de 0,0003% do peso/min por 35 minutos foi conseguida em um máximo de 600 minutos.

XI. 1 Composto (I), forma N-1

[0177] A Figura 7 mostra a umidade de vapor isotérmico do composto cristalino (I), forma N-1.

XII. 2 Composto (I), forma N-1

[0178] A Figura 14 mostra a umidade de vapor isotérmico do composto cristalino (I), forma N-2.

XIII. 3 Composto (III), forma N-1

[0179] A Figura 21 mostra a umidade de vapor isotérmico do composto cristalino (III), forma N-1.

XIV. 4 Composto (I), Amorfa

[0180] A Figura 27 mostra a umidade de vapor isotérmico do composto amorfo (I).

[0181] A revelaçãoantecedente foi descrita em alguns detalhes por meio de ilustrações e exemplos, com o propósito de claridade e entendimento. A invenção foi descrita com referência para várias específicas e preferenciais concretizações e técnicas. Contudo, pode ser entendido que muitas variações e modificações podem ser feitas enquanto permanece dentro do espírito e escopo da invenção. Será óbvio para um experiente na matéria que trocas e modificações podem ser praticadas dentro do escope das reivindicações anexadas. Por esta razão, sera entendido que a descrição acima é intendida para ser ilustrativa e não restritiva. O escope da invenção deve por esta razão, ser determinado não com referência para a descrição acima, mas deveria ser ao invés determinada com referência para as reivindicações sequintes anexadas, junto com o escopo completo de equivalentes para tais reivindicações intituladas.

Claims

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é N-(4-{[6,7- bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4-fluorfenil) ciclopropano-1,1- dicarboxamida, sal de (L) malato, em que o dito sal é cristalino, e em que o dito sal está na Forma N-2 cristalina e a dita Forma N-2 é definida por uma das seguintes: (i) um estado sólido espectro 13C NMR com quatro ou mais picos selecionados de 23,0, 25,9, 38,0, 41,7, 69,7, 102,0, 122,5, 177,3, 179,3, 180,0, e 180,3, ± 0,2 ppm; (ii) um padrão de difração de pó de raio X (CuKα À=1,5418A) compreendendo 2θ valores a 20,9±0,2 °2θ, 21,9±0,2 °2θ, 6,4±0,2 °2θ, 9,1±0,2 °2θ, 12,0±0,2 °2θ, 12,8±0,2, 13,7±0,2, 17,1±0,2, 22,6±0,2, 23,7±0,2, em que a medida da forma cristalina está a temperatura ambiente; e/ou (iii) um termograma DSC que mostra uma perda de peso de aproximadamente 0,1 por cento em peso a uma temperatura de 170°C.

2. Composição farmacêutica para administração oral, caracterizada pelo fato de que compreende o N-(4-{[6,7- bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4-fluorfenil) ciclopropano-1,1- dicarboxamida, sal de malato, como definido na reivindicação 1; e um excipiente farmaceuticamente aceitável.

3. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 2, caracterizada pelo fato de que a composição compreende 90% a 100% em peso da Forma N-2, baseado no peso do dito sal.

4. Uso do N-(4-{[6,7-bis(metiloxi)quinolin-4-il]oxi}fenil)-N'-(4- fluorfenil) ciclopropano-1,1-dicarboxamida, sal de malato como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser para a produção de um medicamento para o tratamento de câncer.