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BRPI1006766B1 - Sais de meglumina, trometamina e arginina de um inibidor de dihidroorotato dehidrogenase, composição farmacêutica e uso dos mesmos - Google Patents

Sais de meglumina, trometamina e arginina de um inibidor de dihidroorotato dehidrogenase, composição farmacêutica e uso dos mesmos Download PDF

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BRPI1006766B1
BRPI1006766B1 BRPI1006766-3A BRPI1006766A BRPI1006766B1 BR PI1006766 B1 BRPI1006766 B1 BR PI1006766B1 BR PI1006766 A BRPI1006766 A BR PI1006766A BR PI1006766 B1 BRPI1006766 B1 BR PI1006766B1
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BR
Brazil
Prior art keywords
salt
amino
nicotinic acid
groups
biphenyl
Prior art date
Application number
BRPI1006766-3A
Other languages
English (en)
Inventor
Maria Carmen Boix Bernardini
Juan Bautista Perez Garcia
Francesc Carrera Carrera
Digna José Garcia Martin
Original Assignee
Almirall, S.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Almirall, S.A. filed Critical Almirall, S.A.
Publication of BRPI1006766B1 publication Critical patent/BRPI1006766B1/pt
Publication of BRPI1006766B8 publication Critical patent/BRPI1006766B8/pt

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Abstract

SAL COMPOSIÇÃO FARMACEUTICAMENTE ACEITÁVEL, COMBINAÇÃO, USO DE UM SAL E MÉTODO DE TRATAMENTO DE UM INDIVÍDUO QUE SOFRE COM UMA CONDIÇÃO PATOLÓGICA OU DOENÇA. A presente invenção refere-se a novos sais de adição cristalinos, farmaceuticamente aceitáveis solúveia em àgua de (I) uma amina contendo um ou mais grupos hidroxila e/ou carboxilico com (II) derivado de ácido amino nicotínicos de fprmulas (I) em que Ra, Rb, Rc e Rd independentemente representam halogênio, grupos alquila C1-C4 que podem ser opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de átomos de halogênio e grupos hidróxi, e grupos alcoxí C1-C4 que podem ser opcionalmente substituídos por 1, 2, ou 3 substituintes selecionados apartir de átomos de halogênio e grupos hidróxi, e solvatos farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Description

SAIS DE MEGLUMINA, TROMETAMINA E ARGININA DE UM INIBIDOR DE DIHIDROOROTATO DEHIDROGENASE, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA E USO DOS MESMOS Campo da Invenção
[0001] A presente invenção é direcionada a novos sais de adição cristalinos, farmaceuticamente aceitáveis, solúveis em água de (i) aminas contendo um ou mais grupos hidroxila e/ou carboxílico com (ii) derivado de ácido amino nicotínicos e solvatos do mesmo. A presente invenção é também direcionada a composições farmacêuticas compreendendo os sais, métodos de usar as mesmas para tratar, evitar ou suprimir doenças e desordens susceptíveis de serem melhoradas pela inibição de dihidroorotato dehidrogenase, e processos e intermediários úteis para a preparação dos referidos sais.
Antecedentes da Invenção
[0002] Inibidores de dihidroorotato dehidrogenase (DHODH) são compostos úteis no tratamento, prevenção ou supressão de doenças e desordens conhecidas por serem susceptíveis de aprimoramento pela inibição de dihidroorotato dehidrogenase, tais como doenças autoimunes, doenças imunes e inflamatórias, desordens ósseas destrutivas, doenças neoplásicas malignas, desordens angiogênico-relacionadas, doenças virais, e doenças infecciosas.
[0003] Em vista dos efeitos fisiológicos mediados pela inibição de dihidroorotato dehidrogenase, diversos inibidores de DHODH foram recentemente descritos para o tratamento ou prevenção das doenças ou desordens indicadas acima. Vide, por exemplo, WO2006/044741; WO2006/022442; WO2006/001961, WO2004/056747, WO2004/056746, WO2003/006425, WO2002/080897 e WO99/45926.
[0004] Uma das tarefas mais desafiadoras para os formuladores na indústria farmacêutica é a incorporação de fármacos pobremente solúveis em água em composições farmacêuticas eficazes com o objetivo de administração parenteral, por exemplo, administração intravenosa, ou oral.
[0005] Adicionalmente, a solubilidade aquosa de fármacos pobremente solúveis em água é um importante fator que afeta a biodisponibilidade dos mesmos. Aprimorar a solubilidade dos referidos fármacos pobremente solúveis em água pode ser alcançada usando uma série de diferentes sistemas (emulsões, microemulsões, auto-emulsificação ou micronização). Entretanto, todos os referidos sistemas podem precisar da presença de tensoativos para solubilizar ou emulsificar os fármacos.
[0006] A solubilidade dos fármacos pobremente solúveis em água deve também ser aprimorada ao preparar seus sais de adição. Entretanto, em alguns casos sais instáveis são formados em virtude de higroscopicidade (o processo pelo qual a substância atrai umidade a partir da atmosfera seja ou por absorção ou adsorção) ou deliquescência (o processo pelo qual a substância absorve umidade a partir da atmosfera até que a mesma se dissolve na água absorvida e forma uma solução).
[0007] WO2008/077639 descreve novo ácido amino nicotínico e derivados de ácido isonicotínico como potentes inibidores de DHODH. Embora os referidos compostos tenham mostrado atividade farmacológica adequada, os mesmos são pobremente solúveis em água.
[0008] Assim, há uma necessidade de inibidores solúveis em água de DHODH, que são também solúveis na faixa do pH gastrointestinal, e em uma forma não deliquescente física e quimicamente estável com níveis aceitáveis de higroscopicidade e ponto de fusão relativamente alto. Isto permite que o material seja adicionalmente manipulado, por exemplo, por micronização sem significante decomposição, perda de cristalinidade ou exibição de qualquer mudança em polimorfismo para preparar as composições farmacêuticas e formulações.
Sumário da Invenção
[0009] Foi agora observado que os sais de adição solúveis em água de aminas contendo um ou mais grupos hidroxila e/ou carboxílico com derivado de ácido amino nicotínicos são solúveis em água e podem ser obtidos em uma forma cristalina que não é nem higroscópica nem deliquescente e que tem um ponto de fusão relativamente alto.
[00010] Assim, a presente invenção proporciona um sal de adição cristalino farmaceuticamente aceitável de (i) uma amina contendo um ou mais grupos hidroxila e/ou carboxílico com (ii) um derivado de ácido amino nicotínico de fórmula (I)
Figure img0001
em que
Ra, Rb, Rc e Rd independentemente representam grupos selecionados a partir de átomos de hidrogênio, átomos de halogênio, grupos alquila C1-C4 que podem ser opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de átomos de halogênio e grupos hidróxi, e grupos alcóxi C1-C4 que podem ser opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de átomos de halogênio e grupos hidróxi,
e solvatos farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
[00011] A presente invenção também proporciona uma composição farmaceuticamente aceitável compreendendo um sal da presente invenção e um veículo farmaceuticamente aceitável. A presente invenção adicionalmente proporciona combinações compreendendo um sal da presente invenção e um ou mais outros agentes terapêuticos e composições farmacêuticas compreendendo as referidas combinações.
[00012] A presente invenção também proporciona um método de tratamento de uma condição patológica ou doença susceptível de melhora pela inibição de dihidroorotato dehidrogenase, em particular em que a condição patológica ou doença é selecionada a partir de artrite reumatóide, artrite psoriática, espondilite anquilosante, esclerose múltipla, granulomatose de Wegener, lúpus eritematoso sistêmico, psoríase e sarcoidose, compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um sal da presente invenção. A presente invenção adicionalmente proporciona um método de tratamento compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação de um sal da presente invenção junto com um ou mais outros agentes terapêuticos ou administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmaceuticamente aceitável compreendendo a referida combinação.
[00013] A presente invenção adicionalmente proporciona processos sintéticos e intermediários descritos aqui, que são úteis para a preparação dos sais da presente invenção.
[00014] A presente invenção também proporciona um sal da presente invenção como descritos aqui, uma combinação de um sal da presente invenção junto com um ou mais outros agentes terapêuticos ou uma composição farmaceuticamente aceitável compreendendo a referida combinação para uso no tratamento de uma condição patológica ou doença susceptível de melhora pela inibição de dihidroorotato dehidrogenase, em particular em que a condição patológica ou doença é selecionada a partir de artrite reumatóide, artrite psoriática, espondilite anquilosante, esclerose múltipla, granulomatose de Wegener, lúpus eritematoso sistêmico, psoríase e sarcoidose.. A presente invenção também proporciona o uso do sal da presente invenção, uma combinação de um sal da presente invenção junto com um ou mais outros agentes terapêuticos ou uma composição farmaceuticamente aceitável compreendendo a referida combinação para a fabricação de uma formulação ou medicamento para tratar as referidas doenças.
Breve Descrição das Figuras
[00015] A Figura 1 ilustra o termograma DSC do sal meglumina de ácido 2-[(3,5-difluoro-3’-metóxi-1,1’-bifenil-4-il)amino]nicotínico.
[00016] A Figura 2 ilustra o padrão DVS do sal meglumina de ácido 2-[(3,5-difluoro-3’-metóxi-1,1’-bifenil-4-il)amino]nicotínico.
[00017] A Figura 3 ilustra o espectro de IR do sal meglumina de ácido 2-[(3,5-difluoro-3’-metóxi-1,1’-bifenil-4-il)amino]nicotínico.
[00018] A Figura 4 ilustra o termograma DSC do sal trometamina de ácido 2-[(3,5-difluoro-3’-metóxi-1,1’-bifenil-4-il)amino]nicotínico.
[00019] A Figura 5 ilustra o padrão DVS do sal trometamina de ácido 2-[(3,5-difluoro-3’-metóxi-1,1’-bifenil-4-il)amino]nicotínico.
[00020] A Figura 6 ilustra o espectro de IR do sal trometamina de ácido 2-[(3,5-difluoro-3’-metóxi-1,1’-bifenil-4-il)amino]nicotínico.
[00021] A Figura 7 ilustra o termograma DSC do sal meglumina de ácido 2-{[3’-etóxi-3-(trifluorometóxi)-1,1’-bifenil-4-il]amino}nicotínico.
[00022] A Figura 8 ilustra o padrão DVS do sal meglumina de ácido 2-{[3’-etóxi-3-(trifluorometóxi)-1,1’-bifenil-4-il]amino}nicotínico.
[00023] A Figura 9 ilustra o espectro de IR do sal meglumina de ácido 2-{[3’-etóxi-3-(trifluorometóxi)-1,1’-bifenil-4-il]amino}nicotínico.
[00024] A Figura 10 ilustra o termograma DSC do sal meglumina de monohidrato de ácido 2-[(3,5-difluoro-2-metil-1,1 ’-bifenil-4-il)amino]nicotínico.
[00025] A Figura 11 ilustra o padrão DVS do sal meglumina de monohidrato de ácido 2-[(3,5-difluoro-2-metil-1,1’-bifenil-4-il)amino]nicotínico.
[00026] A Figura 12 ilustra o espectro de IR do sal meglumina de monohidrato de ácido 2-[(3,5-difluoro-2-metil-1,1 ’-bifenil-4-il)amino]nicotínico.
[00027] A Figura 13 ilustra o termograma DSC do sal trometamina de ácido 2-[(3,5-difluoro-2-metil-1,1’-bifenil-4-il)amino]nicotínico.
[00028] A Figura 14 ilustra o padrão DVS do sal trometamina de ácido 2-[(3,5-difluoro-2-metil-1,1’-bifenil-4-il)amino]nicotínico. A Figura 15 ilustra o espectro de IR do sal trometamina de ácido 2-[(3,5-difluoro-2-metil-1,1’-bifenil-4-il)amino]nicotínico.
[00029] A Figura 16 ilustra o termograma DSC do sal L-araginina de ácido 2-[(3,5-difluoro-3’-metóxi-1,1’-bifenil-4-il)amino]nicotínico.
[00030] A Figura 17 ilustra o padrão DVS do sal L-araginina de ácido 2-[(3,5-difluoro-3’-metóxi-1,1’-bifenil-4-il)amino]nicotínico.
[00031] A Figura 18 ilustra o espectro de IR do sal L-araginina de ácido 2-[(3,5-difluoro-3’-metóxi-1,1’-bifenil-4-il)amino]nicotínico. Descrição Detalhada da Presente Invenção
[00032] Quando se descreve os sais, composições e os métodos da presente invenção, os termos a seguir apresentam os significados a seguir, a não ser que de outro modo indicado.
[00033] O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" se refere a uma quantidade suficiente para efetuar o tratamento quando administrado a um paciente em necessidade de tratamento.
[00034] O termo "tratamento" como usado aqui se refere ao tratamento de uma doença ou condição médica em um paciente humano que inclui:
  • (a) evitar que a doença ou condição médica ocorra, isto é, tratamento profilático de um paciente;
  • (b) melhorar a doença ou condição médica, isto é, ocasionar a regressão da doença ou condição médica em um paciente;
  • (c) suprimir a doença ou condição médica, isto é, reduzir o desenvolvimento da doença ou condição médica em um paciente; ou
  • (d) aliviar os sintomas da doença ou condição médica em um paciente.
[00035] O termo "solvato" se refere a um complexo ou agregado formado por uma ou mais moléculas de um soluto, isto é um sal da presente invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais moléculas de um solvente. Os referidos solvatos são tipicamente sólidos cristalinos dotados de uma proporção molar substancialmente fixa de soluto e solvente. Solventes representativos incluem apenas como exemplo, água, etanol, isopropanol e semelhante. Quando o solvente é água, o solvato formado é um hidrato.
[00036] Doenças autoimunes que podem ser evitadas ou tratadas incluem mas não são limitadas a artrite reumatóide, artrite psoriática, lúpus eritematoso sistêmico, esclerose múltipla, psoríase, espondilite anquilosante, granulomatose de Wegener, artrite idiopática juvenil poliarticular, doenças inflamatórias do intestino tais como colite ulcerativa e Doença de Crohn, Síndrome de Reiter, fibromialgia e diabetes do tipo I.
[00037] Doenças imunes e inflamatórias que podem ser evitadas ou tratadas incluem mas não são limitadas a asma, COPD, síndrome de agonia respiratória, pancreatite aguda ou crônica, doença de enxerto em relação a hospedeiro, sarcoidose crônica, rejeição de transplante, dermatite de contato, dermatite atópica, rinite alérgica, conjuntivite alérgica, síndrome de Behcet, condições inflamatórias dos olhos tais como conjuntivite e uveite.
[00038] Desordens ósseas destrutivas que podem ser evitadas ou tratadas incluem mas não são limitadas a osteoporose, osteoartrite e desordem óssea relacionada a mieloma múltiplo. Doenças neoplásicas malignas que podem ser evitadas ou tratadas incluem mas não são limitadas a câncer de próstata, ovariano e cerebral.
[00039] Desordens relacionadas a angiogênese que podem ser evitadas ou tratadas incluem mas não são limitadas a hemangiomas, neovascularização ocular, degeneração macular ou retinopatia diabética.
[00040] Doenças virais que podem ser evitadas ou tratadas incluem mas não são limitadas a infecção por HIV, hepatite e infecção por citomegalovirus.
[00041] Doenças infecciosas que podem ser evitadas ou tratadas incluem mas não são limitadas a septicemia, choque séptico, choque endotóxico, septicemia Gram negativa, síndrome do choque tóxico, Shigellosis e outras infestações por protozoários tais como malaria.
[00042] A não ser que de outro modo determinado, o termo alquila engloba radicais hidrocarboneto lineares ou ramificados opcionalmente substituídos dotados de 1 a 4 átomos de carbono, preferivelmente 1 a 2 átomos de carbono. Substituintes preferidos nos grupos alquila são átomos de halogênio e grupos hidróxi, mais preferivelmente átomos de halogênio. Grupos alquila são preferivelmente não substituídos, substituídos com 1 ou 2 grupos hidróxi, ou são grupos perhaloalquila. Mais preferivelmente, um grupo alquila é um grupo alquila não substituído ou um grupo perhaloalquila. Um grupo perhaloalquila é um grupo alquila onde cada átomo de hidrogênio é substituído com um átomo de halogênio. Grupos perhaloalquila preferidos são -CF3 e -CCl3.
[00043] Mais preferivelmente, um grupo alquila é não substituído.
[00044] Exemplos de grupos alquila adequados incluem os radicais metila, etila, n-propila, i-propila, n-butila, sec-butila e terc-butila. Metila é preferido. Metila não substituída é mais preferida.
[00045] Como usado aqui o termo alcóxi engloba radicais contendo-óxi lineares ou ramificados opcionalmente substituídos cada um dotado de 1 a 4 átomos de carbono, preferivelmente 1 a 2 átomos de carbono. Substituintes preferidos nos grupos alcóxi são átomos de halogênio e grupos hidróxi, mais preferivelmente átomos de halogênio. grupos alcóxi são preferivelmente não substituídos, substituídos com 1 ou 2 grupos hidróxi ou são grupos perhaloalcóxi. Mais preferivelmente, um grupo alcóxi é um grupo alcóxi não substituído ou um grupo perhaloalcóxi. Um grupo perhaloalcóxi é um grupo alcóxi onde cada átomo de hidrogênio é substituído com um átomo de halogênio. Grupos perhaloalcóxi preferidos são -OCF3 e -OCCl3. Mais preferivelmente, um grupo alcóxi é o referido grupo perhaloalcóxi.
[00046] Exemplos de grupos alcóxi adequados incluem os radicais metóxi, etóxi, n-propóxi, i-propóxi, n-butóxi, sec-butóxi e terc-butóxi. Metóxi é preferido. Trihalometóxi é mais preferido. Trifluorometóxi é mais preferido.
[00047] Como usado aqui, os grupos alquila ou os grupos alcóxi presentes nas estruturas gerais da presente invenção são “opcionalmente substituídos”. Isto quer dizer que os referidos grupos alquila ou grupos alcóxi podem ser ou não substituído ou substituídos em qualquer posição por um ou mais, por exemplo, 1, 2, ou 3 dos substituintes acima. Quando dois ou mais substituintes estão presentes, cada substituinte pode ser o mesmo ou diferente.
[00048] Como usado aqui, o termo átomo de halogênio engloba átomos de cloro, flúor, bromo ou iodo tipicamente um átomo de flúor, cloro ou bromo, mais preferivelmente bromo ou flúor. O termo halo quando usado como um prefixo tem o mesmo significado.
[00049] Em uma modalidade da presente invenção, no derivado de ácido amino nicotínico de fórmula (I) Ra representa um grupo selecionado a partir de átomos de halogênio e grupos alcóxi C1-C4, que podem ser opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de átomos de halogênio e grupos hidróxi. Preferivelmente, Ra representa um grupo selecionado a partir de átomos de halogênio e grupos alcóxi C1-C4, que podem ser opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio. Mais preferivelmente, Ra representa um grupo selecionado a partir de átomos de halogênio e grupos alcóxi C1-C2, que são substituídos por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio. Mais preferivelmente, Ra representa um grupo selecionado a partir de átomos de halogênio e grupos trihalometóxi.
[00050] Em outra modalidade da presente invenção, no derivado de ácido amino nicotínico de fórmula (I) Rb representa um grupo selecionado a partir de átomos de hidrogênio e átomos de halogênio.
[00051] Em ainda outra modalidade da presente invenção, no derivado de ácido amino nicotínico de fórmula (I) Rc representa um grupo selecionado a partir de átomos de hidrogênio e grupos alquila C1-C4, que podem ser opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de átomos de halogênio e grupos hidróxi. Preferivelmente, Rc representa um grupo selecionado a partir de átomos de hidrogênio e grupos alquila C1-C4, que podem ser opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio. Mais preferivelmente, Rc representa um grupo selecionado a partir de átomos de hidrogênio e grupos alquila C1-C2, que podem ser opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio. Mais preferivelmente, Rc representa um grupo selecionado a partir de átomos de hidrogênio e não substituído grupos alquila C1-C2.
[00052] Em ainda outra modalidade da presente invenção, no derivado de ácido amino nicotínico de fórmula (I) Rd representa um grupo selecionado a partir de átomos de hidrogênio e grupos alcóxi C1-C4, que podem ser opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de átomos de halogênio e grupos hidróxi. Preferivelmente, Rd representa um grupo selecionado a partir de átomos de hidrogênio e grupos alcóxi C1-C4, que podem ser opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de átomos de halogênio. Mais preferivelmente, Rd representa um grupo selecionado a partir de átomos de hidrogênio e grupos alcóxi C1-C2, que podem ser opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes halogênio. Mais preferivelmente, Rd representa um grupo selecionado a partir de átomos de hidrogênio e não substituído grupos alcóxi C1-C2.
[00053] Para evitar dúvidas, uma “amina contendo um ou mais grupos hidroxila e/ou carboxílico” é uma fração NR1R2R3 em que R1 a R3 são átomos de hidrogênio ou radicais orgânicos. Assim, a amina usada para salificar um composto de fórmula (I) não porta uma carga líquida antes da etapa de salificação. Assim, a “amina contendo um ou mais grupos hidroxila e/ou carboxílico” não é um íon amônio, tal como, por exemplo, colina.
[00054] Aqueles versados na técnica podem facilmente selecionar aminas farmaceuticamente aceitáveis adequadas para formar sais de adição cristalinos com compostos de fórmula (I). A cristalinidade pode ser aprimorada, por exemplo, ao se aumentar a polaridade das referidas aminas. Isto pode tipicamente ser alcançado ao se adicionar grupos hidroxila adicionais.
[00055] Como usado aqui, uma “amina contendo um ou mais grupos hidroxila e/ou carboxílico”, preferivelmente uma “amina contendo dois ou mais grupos hidroxila e/ou um ou mais grupos carboxílicos”, é tipicamente um alqueno C1-C10 retilíneo ou ramificado que é substituído com um ou mais grupos hidroxila e/ou grupos carboxílicos e um ou mais grupos -NRaRb, em que Ra e Rb são independentemente escolhidos a partir de átomos de hidrogênio, grupos alquila C1-C4 retilíneos ou ramificados, e grupos -(C=NH)-NH2, cujos grupos alquila são não substituídos ou substituídos com um ou mais grupos hidroxila, ou Ra e Rb e o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são ligados formam um anel heterocíclico contendo-N de 4- a 8- membros.
[00056] Como usado aqui, uma “amina contendo um ou mais grupos hidroxila e/ou carboxílico”, preferivelmente uma “amina contendo duas ou mais hidroxilas e/ou um ou mais grupos carboxílicos”, é preferivelmente um alcano C1-C10 retilíneo ou ramificado que é substituído com um ou mais grupos hidroxila e/ou grupos carboxílicos e um ou mais grupos -NRaRb, em que Ra e Rb são independentemente escolhidos a partir de átomos de hidrogênio e grupos alquila C1-C4 retilíneos ou ramificados, cujos grupos alquila são não-substituídos ou substituídos com um ou mais grupos hidroxila, ou Ra e Rb e o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são ligados formam um anel heterocíclico contendo-N de 4- a 8- membros.
[00057] O referido anel heterocíclico contendo-N de 4- a 8-membros é tipicamente um anel não aromático saturado ou não saturado contendo o átomo N ao qual Ra e Rb são fixados e 0, 1 ou 2 heteroátomos adicionais selecionados a partir de N, O e S. Preferivelmente, é um anel saturado de 5- a 6-membros contendo 0 ou 1 do referido heteroátomo adicional. Tipicamente, o referido heteroátomo adicional é um átomo de O. Preferivelmente, o anel heterocíclico contendo-N é uma morfolina de anel pirrolidina.
[00058] Tipicamente, o alcano C1-C10 é um alcano C1-C8, preferivelmente um alcano C2-C8, mais preferivelmente um alcano C2-C6, mais preferivelmente um alcano C4-C6.
[00059] Tipicamente, o alcano C1-C10 é substituído com 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 grupos hidroxila, preferivelmente 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 grupos hidroxila, mais preferivelmente 1, 2, 3, 4 ou 5 grupos hidroxila, mais preferivelmente 3, 4, ou 5 grupos hidroxila.
[00060] Tipicamente, o alcano C1-C10 é substituído com 1 ou 2 grupos carboxílicos, preferivelmente um grupo carboxílico.
[00061] Tipicamente, o alcano C1-C10 é substituído com 1, 2, 3 ou 4 grupos -NRaRb, preferivelmente 1 ou 2 grupos -NRaRb, mais preferivelmente um grupo -NRaRb.
[00062] Tipicamente, os grupos alquila C1-C4 presentes como Ra ou Rb são não-substituídos ou substituídos com 1 grupo hidroxila. Preferivelmente, os grupos alquila C1-C4 presentes como Ra ou Rb são não-substituídos.
[00063] Tipicamente, os grupos alquila C1-C4 presentes como Ra ou Rb são grupos alquila C1-C2, preferivelmente grupos metila.
[00064] Tipicamente, não mais do que um de Ra e Rb são um grupo -(C=NH)-NH2. Quando Rb é um grupo -(C=NH)-NH2, Ra é preferivelmente um átomo de hidrogênio.
[00065] Preferivelmente, Ra é um átomo de hidrogênio e Rb é escolhido a partir de átomos de hidrogênio, metila não substituída, e grupos -(C=NH)-NH2. Mais preferivelmente, Ra é um átomo de hidrogênio e Rb é escolhido a partir de átomos de hidrogênio e metila não substituída.
[00066] Em uma modalidade preferida, a “amina contendo um ou mais grupos hidroxila e/ou carboxílico”, preferivelmente “amina contendo duas ou mais hidroxilas e/ou um ou mais grupos carboxílicos”, é um alcano C2-C6 retilíneo ou ramificado que é substituído com 1, 2, 3, 4, ou 5 grupos hidroxila ou 1 grupo ácido carboxílico, e 1 ou 2 grupos -NRaRb, em que Ra e Rb são independentemente escolhidos a partir de átomos de hidrogênio, grupos alquila C1-C2 e grupos -(C=NH)-NH2, cujos grupos alquila são não-substituídos ou substituídos com 1 grupo hidroxila, ou Ra e Rb e o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são ligados formam um anel heterocíclico contendo-N de 5 a 6 membros.
[00067] Em outra modalidade preferida, a “amina contendo um ou mais grupos hidroxila e/ou carboxílico”, preferivelmente “amina contendo duas ou mais hidroxilas e/ou um ou mais grupos carboxílicos”, é um alcano C2-C6 retilíneo ou ramificado que é substituído com 1, 2, 3, 4, ou 5 grupos hidroxila e 1 grupo -NRaRb, em que Ra e Rb são independentemente escolhidos a partir de átomos de hidrogênio e grupos alquila C1-C2, cujos grupos alquila são não-substituídos ou substituídos com 1 grupo hidroxila, ou Ra e Rb e o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são ligados formam um anel heterocíclico contendo-N de 5 a 6 membros.
[00068] Em uma modalidade mais preferida, a “amina contendo um ou mais grupos hidroxila e/ou carboxílico”, preferivelmente “amina contendo duas ou mais hidroxilas e/ou um ou mais grupos carboxílicos”, é um alcano C2-C6 retilíneo ou ramificado que é substituído com 1, 2, 3, 4, ou 5 grupos hidroxila ou 1 grupo ácido carboxílico, e um ou dois grupos -NRaRb, em que Ra e Rb são independentemente escolhidos a partir de átomos de hidrogênio, grupos alquila C1-C2, e grupos -(C=NH)-NH2, e cujos grupos alquila são não-substituídos ou substituídos com 1 grupo hidroxila.
[00069] Em outra modalidade mais preferida, a “amina contendo um ou mais grupos hidroxila e/ou carboxílico”, preferivelmente “amina contendo duas ou mais hidroxilas e/ou um ou mais grupos carboxílicos”, é um alcano C2-C6 retilíneo ou ramificado que é substituído com 1, 2, 3, 4, ou 5 grupos hidroxila e um grupo -NRaRb, em que Ra e Rb são independentemente escolhidos a partir de átomos de hidrogênio e grupos alquila C1-C2, cujos grupos alquila são não-substituídos ou substituídos com 1 grupo hidroxila.
[00070] Em uma modalidade mais preferida, a “amina contendo um ou mais grupos hidroxila e/ou carboxílico”, preferivelmente “amina contendo duas ou mais hidroxilas e/ou um ou mais grupos carboxílicos”, é um alcano C4-C6 retilíneo ou ramificado que é substituído com 3, 4, ou 5 grupos hidroxila ou 1 grupo ácido carboxílico, e um ou dois grupos -NRaRb, em que Ra é hidrogênio e Rb é escolhido a partir de um átomo de hidrogênio, um grupo metila não substituído e a um grupo -(C=NH)-NH2.
[00071] Em outra modalidade mais preferida, a “amina contendo um ou mais grupos hidroxila e/ou carboxílico”, preferivelmente “amina contendo duas ou mais hidroxilas e/ou um ou mais grupos carboxílicos”, é um alcano C4-C6 retilíneo ou ramificado que é substituído com 3, 4, ou 5 grupos hidroxila e um grupo -NRaRb, em que Ra é hidrogênio e Rb é escolhido a partir de um átomo de hidrogênio e um grupo metila não substituído.
[00072] Em outra modalidade, a “amina contendo um ou mais grupos hidroxila e/ou carboxílico”, preferivelmente “amina contendo duas ou mais hidroxilas e/ou um ou mais grupos carboxílicos”, é um alcano C4-C6 retilíneo ou ramificado que é substituído com 1 ou 2 grupos carboxílicos, e 3 ou 4 grupos -NRaRb, em que Ra é hidrogênio e Rb é escolhido a partir de um átomo de hidrogênio e um grupo metila não substituído.
[00073] Em ainda outra modalidade da presente invenção, a amina é selecionada a partir do grupo que consiste de L-arginina, deanol (2-(dimetilamino)etanol), dietanolamina (2,2’-iminobis(etanol)), dietiletanolamina (2-(dietilamino)-etanol), etanolamina (2-aminoetanol), meglumina (N-metil-glucamina), 2-morfolina etanol (4-(2-hidróxietil)-morfolina), 1-(2-hidróxietil)-pirrolidina, trietanolamina (2,2’,2’’-nitrilotris(etanol)) e trometamina (2-amino-2-(hidróximetil)propano-1,3-diol). Preferivelmente, a amina é selecionada a partir do grupo que consiste de L-arginina, dietanolamina (2,2’-iminobis(etanol)), meglumina (N-metil-glucamina), trietanolamina (2,2’,2’’-nitrilotris(etanol)) e trometamina (2-amino-2-(hidróximetil)propano-1,3-diol).
[00074] Em uma modalidade preferida da presente invenção a amina contendo um ou mais grupos hidroxila e/ou carboxílico contém duas ou mais hidroxilas e/ou um ou mais grupos carboxílicos.
[00075] Em uma modalidade preferida da presente invenção a amina apenas contém um ou mais grupos hidroxila, preferivelmente apenas contém dois ou mais grupos hidroxila, isto é, não contém grupos carboxílicos. A referida amina contendo um ou mais grupos hidroxila, preferivelmente dois ou mais grupos hidroxila, é preferivelmente selecionada a partir do grupo que consiste de deanol (2-(dimetilamino)etanol), dietanolamina (2,2’-iminobis(etanol)), dietiletanolamina (2-(dietilamino)-etanol), etanolamina (2-aminoetanol), meglumina (N-metil-glucamina), 2-morfolina etanol (4-(2-hidróxietil)-morfolina), 1-(2-hidróxietil)-pirrolidina, trietanolamina (2,2’,2’’-nitrilotris(etanol)) e trometamina (2-amino-2-(hidróximetil)propano-1,3-diol).
[00076] Em uma modalidade preferida da presente invenção a amina apenas contendo um ou mais grupos hidroxila, preferivelmente apenas contendo dois ou mais grupos hidroxila, é selecionada a partir do grupo que consiste de dietanolamina, meglumina, trietanolamina e trometamina, preferivelmente selecionados a partir do grupo que consiste de meglumina e trometamina.
[00077] Em uma modalidade preferida da presente invenção a amina apenas contém um ou mais grupos carboxílicos, isto é, não contém grupos hidroxila. Preferivelmente, a referida amina contendo um ou mais grupos carboxílicos, preferivelmente um grupo carboxílico, é L-arginina.
[00078] Em uma modalidade preferida da presente invenção no derivado de ácido amino nicotínico de fórmula (I) Ra representa um grupo selecionado a partir de átomos de halogênio e grupos alcóxi C1-C4, preferivelmente um grupo selecionado a partir de átomos de halogênio e grupos alcóxi C1-C2 que podem ser opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de átomos de halogênio e grupos hidróxi; Rb representa um grupo selecionado a partir de átomos de hidrogênio e átomos de halogênio, Rc representa um grupo selecionado a partir de átomos de hidrogênio e grupos alquila C1-C4, preferivelmente um grupo selecionado a partir de átomos de halogênio e grupos alquila C1-C2, que podem ser opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de átomos de halogênio e grupos hidróxi; e Rd representa um grupo selecionado a partir de átomos de hidrogênio e grupos alcóxi C1-C4, preferivelmente um grupo selecionado a partir de átomos de halogênio e grupos alcóxi C1-C2, que podem ser opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de átomos de halogênio e grupos hidróxi.
[00079] Em uma modalidade preferida da presente invenção o derivado de ácido amino nicotínico de fórmula (I) é selecionado a partir do grupo que consiste de ácido 2-{[3’-etóxi-3-(trifluorometóxi)-1,1’-bifenil-4-il]amino}nicotínico (ácido 2-(3’-Etóxi-3-(trifluorometóxi)bifenil-4-ilamino)nicotínico), ácido 2-[(3,5-difluoro-2-metil-1,1’-bifenil-4-il)amino]nicotínico (ácido 2-(3,5-difluoro-2-metilbifenil-4-ilamino)nicotínico) e ácido 2-[(3,5-difluoro-3’-metóxi-1,1’-bifenil-4-il)amino]nicotínico (ácido 2-(3’-Etóxi-3,5-difluorobifenil-4-ilamino)nicotínico).
[00080] Em uma modalidade preferida da presente invenção a amina é selecionada a partir do grupo que consiste de meglumina e trometamina e no derivado de ácido amino nicotínico de fórmula (I) Ra representa um grupo selecionado a partir de átomos de halogênio e grupos alcóxi C1-C2 que podem ser opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio; Rb representa um grupo selecionado a partir de átomos de hidrogênio e átomos de halogênio, Rc representa um grupo selecionado a partir de átomos de hidrogênio e grupos alquila C1-C2 que podem ser opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de átomos de halogênio e grupos hidróxi; e Rd representa um grupo selecionado a partir de átomos de hidrogênio e grupos alcóxi C1-C2 que podem ser opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de átomos de halogênio e grupos hidróxi.
[00081] Em uma modalidade preferida da presente invenção a amina é L-arginina e no derivado de ácido amino nicotínico de fórmula (I) Ra representa um grupo selecionado a partir de átomos de halogênio e grupos alcóxi C1-C2 que podem ser opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 átomos de halogênio; Rb representa um grupo selecionado a partir de átomos de hidrogênio e átomos de halogênio, Rc representa um grupo selecionado a partir de átomos de hidrogênio e grupos alquila C1-C2 que podem ser opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de átomos de halogênio e grupos hidróxi; e Rd representa um grupo selecionado a partir de átomos de hidrogênio e grupos alcóxi C1-C2 que podem ser opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes selecionados a partir de átomos de halogênio e grupos hidróxi.
[00082] De particular interesse são os sais:
Sal meglumina de ácido 2-{[3’-etóxi-3-(trifluorometóxi)-1,1’-bifenil-4-il]amino}nicotínico,
Sal meglumina de ácido 2-[(3,5-difluoro-2-metil-1,1’-bifenil-4-il)amino]nicotínico,
Sal trometamina de ácido 2-[(3,5-difluoro-2-metil-1,1’-bifenil-4-il)amino]nicotínico,
Sal meglumina de ácido 2-[(3,5-difluoro-3’-metóxi-1,1’-bifenil-4-il)amino]nicotínico,
Sal trometamina de ácido 2-[(3,5-difluoro-3’-metóxi-1,1’-bifenil-4-il)amino]nicotínico,
Sal L-araginina de ácido 2-[(3,5-difluoro-3’-metóxi-1,1’-bifenil-4-il)amino]nicotínico,
e solvatos farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
[00083] Tipicamente, o sal cristalino da presente invenção de meglumina e ácido 2-{[3’-etóxi-3-(trifluorometóxi)-1,1’-bifenil-4-il]amino}nicotínico corresponde a fórmula (II)
Figure img0002
[00084] Tipicamente, o sal cristalino da presente invenção de meglumina e ácido 2-[(3,5-difluoro-2-metil-1,1’-bifenil-4-il)amino]nicotínico da presente invenção corresponde a fórmula (III)
Figure img0003
[00085] Tipicamente, o sal cristalino da presente invenção de trometamina e ácido 2-[(3,5-difluoro-2-metil-1,1’-bifenil-4-il)amino]nicotínico da presente invenção corresponde a fórmula (IV)
Figure img0004
[00086] Tipicamente, o sal cristalino da presente invenção de meglumina e ácido 2-[(3,5-difluoro-3’-metóxi-1,1’-bifenil-4-il)amino]nicotínico da presente invenção corresponde a fórmula (V)
Figure img0005
[00087] Tipicamente, o sal cristalino da presente invenção de trometamina e ácido 2-[(3,5-difluoro-3’-metóxi-1,1’-bifenil-4-il)amino]nicotínico da presente invenção corresponde a fórmula (VI)
Figure img0006
[00088] Tipicamente, o sal cristalino da presente invenção de L-arginina e ácido 2-[(3,5-difluoro-3’-metóxi-1,1’-bifenil-4-il)amino]nicotínico da presente invenção corresponde a fórmula (VII)
Figure img0007
[00089] A presente invenção também engloba composições farmacêuticas compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um sal como definido aqui acima e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[00090] Em uma modalidade da presente invenção a composição farmacêutica adicionalmente compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais outros agentes terapêuticos.
[00091] A presente invenção é também direcionada a combinações compreendendo um sal da presente invenção e um ou mais outros agentes terapêuticos e composições farmacêuticas compreendendo as referidas combinações.
[00092] A presente invenção é também direcionada a um sal da presente invenção as descritos aqui, uma combinação de um sal da presente invenção junto com um ou mais outros agentes terapêuticos ou uma composição farmaceuticamente aceitável compreendendo a referida combinação para uso no tratamento de uma condição patológica ou doença susceptível de melhora pela inibição de dihidroorotato dehidrogenase, em particular em que a condição patológica ou doença é selecionada a partir de artrite reumatóide, artrite psoriática, espondilite anquilosante, esclerose múltipla, granulomatose de Wegener, lúpus eritematoso sistêmico, psoríase e sarcoidose. A presente invenção também engloba o uso do sal da presente invenção, uma combinação de um sal da presente invenção junto com um ou mais outros agentes terapêuticos ou uma composição farmaceuticamente aceitável compreendendo a referida combinação para a fabricação de uma formulação ou medicamento para tratar as referidas doenças.
[00093] A presente invenção também engloba um método de tratamento de uma condição patológica ou doença susceptível de melhora pela inibição de dihidroorotato dehidrogenase, em particular em que a condição patológica ou doença é selecionada a partir de artrite reumatóide, artrite psoriática, espondilite anquilosante, esclerose múltipla, granulomatose de Wegener, lúpus eritematoso sistêmico, psoríase e sarcoidose., compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um sal da presente invenção. A presente invenção também engloba um método de tratamento compreendendo administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação de um sal da presente invenção junto com um ou mais outros agentes terapêuticos ou administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição farmaceuticamente aceitável compreendendo a referida combinação.
Procedimentos sintéticos gerais
[00094] Os sais da presente invenção podem ser preparados usando os métodos e procedimentos descritos aqui, ou usando métodos e procedimentos similares. Será observado que onde condições de processo típicas ou preferidas (isto é, temperaturas de reação, tempos, proporções molares de reagentes, solventes, pressões, etc.) são dadas, outras condições de processo podem também ser usadas a não ser que de outro modo determinado. Condições ótimas de reação podem variar com os reagentes ou solventes particulares usados, mas as referidas condições podem ser determinadas por aqueles versados na técnica por procedimentos de otimização de rotina.
[00095] Processos para a preparação dos sais da presente invenção são proporcionados como modalidades adicionais da presente invenção e são ilustrados pelos procedimentos abaixo.
[00096] Os sais da presente invenção podem ser sintetizados a partir do derivado de ácido amino nicotínico correspondente de fórmula (I) e a partir da amina contendo um ou mais grupos hidroxila, que são comercialmente oferecidos, por exemplo, pela Aldrich.
[00097] Diluentes inertes adequados para a referida reação incluem, mas não são limitados a, acetona, acetato de etila, N,N-dimetilformamida, clorofórmio, metanol, etanol, isopropanol, 2-butanol, acetonitrila, dimetil carbonato, nitrometano e semelhante, e misturas dos mesmos, opcionalmente contendo água.
[00098] Com a conclusão de qualquer uma das reações acima, o sal pode ser isolado a partir da mistura de reação por qualquer meio convencional tal como precipitação, concentração, centrifugação e semelhante.
[00099] Será observado que embora condições específicas de processo (isto é temperaturas de reação, tempos, proporções molares de reagentes, solventes, pressões, etc.) sejam oferecidas, outras condições de processo podem também ser usadas a não ser que de outro modo determinado.
[000100] Um sal solúvel em água da presente invenção tipicamente contém entre cerca de 0,60 e 1,20 equivalentes molares de derivado de ácido amino nicotínico de fórmula (I) por equivalente molar da base livre, mais tipicamente 0,85 e 1,15 equivalentes molares de derivado de ácido amino nicotínico de fórmula (I) por equivalente molar da base livre, ainda mais tipicamente cerca de 1 equivalente molar de derivado de ácido amino nicotínico de fórmula (I) por equivalente molar da base livre.
[000101] As proporções molares descritas nos métodos da presente invenção podem ser prontamente determinados por vários métodos disponíveis daqueles versados na técnica. Por exemplo, as referidas proporções molares podem ser prontamente determinadas por 1H NMR. Alternativamente, a análise Elemental e métodos de HPLC podem ser usados para determinar a proporção molar.
Exemplos
[000102] Gerais. Reagentes, materiais de partida, e solventes foram adquiridos a partir de fornecedores comerciais e usados como recebidos.
[000103] Os testes de cristalização de sais de alguns derivados de ácido amino nicotínico de fórmula (I) com uma ampla faixa de ácidos farmaceuticamente aceitáveis (compreendendo entre outros ácidos hidroclorídrico, metanosulfônico e sulfúrico) e bases (compreendendo entre outros amônia, L-arginina, hidróxido de magnésio, meglumina, hidróxido de potássio, hidróxido de sódio e trometamina) em uma faixa de diferentes solventes farmaceuticamente aceitáveis (incluindo entre outros acetona, acetonitrila, acetato de etila, acetato de isobutila, clorofórmio, nitrometano, dimetil carbonato, N,N-dimetilformamida, etanol, isopropanol e metanol) foram utilizados.
[000104] Os sais a partir de amônia e hidróxido de magnésio se tornaram ou óleos ou sólidos amorfos. Os sais a partir de hidróxido de potássio e hidróxido de sódio foram higroscópicos. Por outro lado, os sais a partir de ácido hidroclorídrico, ácido metanosulfônico e ácido sulfúrico apresentaram solubilidade similar ou mesmo menor do que a forma de ácido livre. Além da referida baixa solubilidade, os sais dos referidos ácidos manifestaram uma umectabilidade em água muito ruim.
[000105] Apenas os sais da presente invenção não foram nem higroscópica nem deliquescente e fossem dotados de um ponto de fusão relativamente alto permitindo que os mesmos fossem micronizados e que fossem dotados de estabilidade a longo prazo.
[000106] Particularmente bons métodos de preparar os referidos sais de adição da presente invenção são ilustrados em nos exemplos a seguir.
[000107] As análises de termogramas de calorimetria de leitura diferencial (DSC) foram obtidas usando um instrumento DSC-821 Mettler-Toledo, número de série 5117423874. Amostras foram pesadas em uma panela de alumínio, uma tampa de alumínio disposta em cima da amostra e comprimida com uma haste de latão. As amostras foram equilibradas a 30°C e aquecidas a 10°C / min a 350°C. O instrumento foi calibrado usando padrões de índio e zinco.
[000108] Espectros de espectroscopia de infravermelho (IR) foram obtidos usando um instrumento Perkin Elmer Spectrum One FT-IR, número de série 70749, equipado com um acessório universal ATR. Amostras sólidas foram introduzidas diretamente no ATR. O coeficiente de aquisição foi 650 a 4000 cm-1.
[000109] Os perfis de absorção de vapor dinâmico (DVS) foram obtidos usando um instrumento Igasorp Hiden Isochema (número de série IGA-SA-066). Após um período de estabilização inicial, pelo menos duas curvas isotérmicas (a 25°C) foram obtidas para cada amostra: a sorção de umidade a partir de 0 a 95% de umidade relativa e dessorção de umidade a partir de 95% umidade relativa até secar. Ambas as curvas isotérmicas foram realizadas em etapas de 10% de umidade, com um tempo mínimo de 10 minutes e um tempo máximo de 30 minutes para cada etapa.
[000110] Exemplo 1: Preparação do sal meglumina de ácido 2-[(3,5-difluoro-3’-metóxi-1,1 ’-bifenil-4-il)amino]nicotínico
[000111] 275 mg (1,4 mmol) de meglumina foram dissolvidas em 30 mL de metanol e a referida solução foi adicionada a uma mistura de 500 mg (1,4 mmol) de ácido 2-[(3,5-difluoro-3’-metóxi-1,1’-bifenil-4-il)amino]nicotínico dissolvido na quantidade mínima de tetrahidrofurano (7 mL). Após 30 min de agitação a temperatura ambiente, a solução foi evaporada a vácuo. O precipitado formado foi suspenso em 20 mL de acetato de etila a 77°C durante 30 min, a suspensão resultante foi então filtrada e o precipitado obtido foi seco à vácuo por 4 horas a 40°C. 675 mg (rendimento: 87%) de um sólido branco foram então obtidos com uma pureza de 99,9% por HPLC.
[000112] A Figura 1 ilustra o termograma DSC do sal meglumina de ácido 2-[(3,5-difluoro-3’-metóxi-1,1’-bifenil-4-il)amino]nicotínico. A amostra exibe uma característica de alta endotermia no início 136°C que corresponde à fusão ou decomposição do sal. Isto indica que a amostra não converte em qualquer outro polimorfo e não sofre qualquer decomposição, confirmando assim sua alta estabilidade.
[000113] A Figura 2 ilustra o padrão DVS do sal meglumina de ácido 2-[(3,5-difluoro-3’-metóxi-1,1’-bifenil-4-il)amino]nicotínico. O aumento de massa foi medido a 80% (0,15% de aumento) e 90% (0,4% de aumento) de umidade relativa (RH). De acordo com os resultados, o referido sal não é higroscópico e não exibiu histerese.
[000114] A Figura 3 ilustra o espectro de IR do sal meglumina de ácido 2-[(3,5-difluoro-3’-metóxi-1,1’-bifenil-4-il)amino]nicotínico. Os sinais característicos aparecem a 3207, 1595, 1524, 1491, 1384, 1260, 1144, 1062, 1046, 1016, 842, 776 e 701 cm-1.
[000115] Exemplo 2: Preparação do sal trometamina de ácido 2-[(3,5-difluoro-3’-metóxi-1,1’-bifenil-4-il)amino]nicotínico
[000116] 170 mg (1,4 mmol) de trometamina foram dissolvidas em 20 mL de metanol e a referida solução foi adicionada a uma mistura de 500 mg (1,4 mmol) de ácido 2-[(3,5-difluoro-3 ’-metóxi-1,1 ’ -bifenil-4-il)amino]nicotínico dissolvido na quantidade mínima de tetrahidrofurano (6 mL). Após 30 min de agitação a temperatura ambiente, a solução foi evaporada a vácuo. O óleo obtido foi dissolvido em 0,9 mL de clorofórmio a 61°C e o mesmo foi resfriado lentamente a temperatura ambiente. Após 3 dias a suspensão foi decantada e o precipitado obtido foi seco à vácuo por 4 horas a 40°C. 665 mg (rendimento: 99%) de um sólido branco foram então obtidas com uma pureza de 99,9% por HPLC.
[000117] A Figura 4 ilustra o termograma DSC do sal trometamina de ácido 2-[(3,5-difluoro-3 ’-metóxi-1,1 ’ -bifenil-4-il)amino]nicotínico. A amostra exibe uma característica de alta endotermia no início 173°C que corresponde à fusão ou decomposição do sal. Isto indica que a amostra não se converte em qualquer outro polimorfo e não sofre qualquer decomposição, confirmando assim sua alta estabilidade.
[000118] A Figura 5 ilustra o padrão DVS do sal trometamina de ácido 2-[(3,5-difluoro-3’-metóxi-1,1’-bifenil-4-il)amino]nicotínico. O aumento de massa foi medido a 80% (0,1% de aumento) e 95% (2,0% de aumento) de umidade relativa (RH). De acordo com o resultado, o referido sal não é higroscópico e não exibiu histerese.
[000119] A Figura 6 ilustra o espectro de IR do sal trometamina de ácido 2-[(3,5-difluoro-3’-metóxi-1,1’-bifenil-4-il)amino]nicotínico. Os sinais característicos aparecem a 2971, 1609, 1574, 1551, 1526, 1491, 1455, 1411, 1387, 1324, 1282, 1259, 1242, 1169, 1148, 1064, 1025, 858 e 776 cm-1.
[000120] Exemplo 3: Preparação de sal meglumina de ácido 2-(3’-etóxi-3-(trifluorometóxi)bifenil-4-ilamino) nicotínico
[000121] 26 mg (0,133 mmol) de meglumina foram adicionadas a uma mistura de 90 mg (0,215 mmol) de ácido 2-(3’-etóxi-3-(trifluorometóxi)bifenil-4-ilamino) nicotínico dissolvido na quantidade mínima de tetrahidrofurano (9 mL). Após 30 min de agitação a temperatura ambiente, a solução foi evaporada a vácuo. O precipitado formado foi suspenso em 18 mL de acetato de etila a 77°C durante 30 min. A suspensão resultante foi então resfriada a 20 °C por um mínimo de 1 hora, resfriada a 0-5 °C por 1 hora, filtrada e o precipitado obtido foi seco à vácuo por 4 horas a 50°C. 70 mg (rendimento: 53%) de um sólido branco foi então obtido com uma pureza de 100% por HPLC.
[000122] A Figura 7 ilustra o termograma DSC do sal meglumina de ácido 2-(3’-etóxi-3-(trifluorometóxi)bifenil-4-ilamino) nicotínico. A amostra exibe uma característica de endotermia no início 116°C que corresponde à fusão ou decomposição do sal. Isto indica que a amostra não se converte em qualquer outro polimorfo e não sofre qualquer decomposição, confirmando assim sua alta estabilidade.
[000123] A Figura 8 ilustra o padrão DVS do sal meglumina de ácido 2-(3’-etóxi-3-(trifluorometóxi)bifenil-4-ilamino) nicotínico. O aumento de massa foi medido a 80% (2,7% aumento) e 90% (6,2% de aumento) de umidade relativa (RH). De acordo com os resultados, o referido sal é relativamente higroscópico e não exibiu histerese.
[000124] A Figura 9 ilustra o espectro de IR do sal meglumina de ácido 2-(3’-etóxi-3-(trifluorometóxi)bifenil-4-ilamino) nicotínico. Os sinais característicos aparecem a 3663, 2987, 1593, 1522, 1492, 1457, 1391, 1317, 1236, 1216, 1171, 1088, 1062, 1047, 1009, 858, 777 e 694 cm-1.
[000125] Exemplo 4: Preparação de sal meglumina de ácido 2-(3,5-difluoro-2-metilbifenil-4-ilamino)nicotínico
[000126] 32 mg (0,164 mmol) de meglumina foram adicionadas a uma mistura de 90 mg (0,265 mmol) de ácido 2-(3,5-difluoro-2-metilbifenil-4-ilamino)nicotínico dissolvido na quantidade mínima de tetrahidrofurano (9 mL). Após 30 min de agitação a temperatura ambiente, a solução foi evaporada a vácuo. O precipitado formado foi suspenso em 4 mL de éter t-butilmetílico e 2 mL de cloreto de metileno e agitado a 20°C até que a completa dissolução tenha sido observada. O solvente foi parcialmente removido a 20°C à vácuo até que a precipitação do sólido tenha sido observada. A suspensão resultante foi então resfriada a 0-5°C por um mínimo de 1 hora, filtrada e o precipitado obtido foi seco à vácuo por 4 horas a 50°C. 58 mg (rendimento: 41%) de um sólido bege foi então obtido com uma pureza de 100% por HPLC.
[000127] A Figura 10 ilustra o termograma DSC do sal meglumina de monohidrato de ácido 2-(3,5-difluoro-2-metilbifenil-4-ilamino)nicotínico. A amostra exibe duas pequenas endotermias no início 79°C e 121°C. A primeira provavelmente corresponde à perda de água, e a segunda corresponde à fusão ou decomposição da forma anídrica. Nenhuma outra transição é detectada.
[000128] A Figura 11 ilustra o padrão DVS do sal meglumina de monohidrato de ácido 2-(3,5-difluoro-2-metilbifenil-4-ilamino)nicotínico. O referido perfil DVS mostra quatro isotermias (em vez das duas usuais), correspondendo aos perfis de absorção-dessorção do monohidrato e a forma anídrica. De acordo com os resultados, ambos hidrato e forma anídrica não são higroscópicos. A forma anídrica pode ser obtida ao secar o monohidrato.
[000129] A Figura 12 ilustra o espectro de IR do sal meglumina de monohidrato de ácido 2-(3,5-difluoro-2-metilbifenil-4-ilamino)nicotínico. Os sinais característicos aparecem a 3675, 2987, 2901, 1596, 1579, 1517, 1493, 1454, 1419, 1380, 1317, 1259, 1146, 1075, 973, 859, 766 e 697 cm-1.
[000130] Exemplo 5: Preparação de sal trometamina de ácido 2-(3,5-difluoro-2-metilbifenil-4-ilamino) nicotínico
[000131] 31,5 mg (0,260 mmol) de trometamina foram dissolvidas em 25 mL de metanol e a referida solução foi adicionada a uma mistura de 55 mg (0,161 mmol) de ácido 2-(3,5-difluoro-2-metilbifenil-4-ilamino) nicotínico dissolvido na quantidade mínima de tetrahidrofurano (6,6 mL). Após 30 min de agitação a temperatura ambiente, a solução foi evaporada a vácuo. O óleo obtidos foi dissolvido em 4,4 mL de clorofórmio a 61°C e o mesmo foi resfriado lentamente a temperatura ambiente durante a noite. A suspensão foi resfriada a 0-5°C por 1 hora, filtrada e o precipitado obtido foi seco à vácuo por 4 horas a 50°C. 77 mg (rendimento: 99%) de um sólido bege foram então obtidos com uma pureza de 100% por HPLC.
[000132] A Figura 13 ilustra o termograma DSC do sal trometamina de ácido 2-(3,5-difluoro-2-metilbifenil-4-ilamino) nicotínico. A amostra exibe duas endotermias no início 81 e 98°C. A última corresponde à fusão ou decomposição do sal.
[000133] A Figura 14 ilustra o padrão DVS do sal trometamina de ácido 2-(3,5-difluoro-2-metilbifenil-4-ilamino) nicotínico. O aumento de massa foi medido a 80% (5,7% aumento) e 90% (14,9% aumento) de umidade relativa (RH). De acordo com o resultado, o referido sal é um pouco higroscópico mas sem histerese: nenhuma hidratação estável é detectada.
[000134] A Figura 15 ilustra o espectro de IR do sal trometamina de ácido 2-(3,5-difluoro-2-metilbifenil-4-ilamino) nicotínico. Os sinais característicos aparecem a 3663, 3185, 2988, 1599, 1576, 1515, 1492, 1461, 1422, 1381, 1349, 1311, 1288, 1259, 1221, 1152, 1042, 974, 858 e 769 cm-1.
[000135] Exemplo 6: Preparação do sal L-araginina de ácido 2-[(3,5-difluoro-3’-metóxi-1,1 ’-bifenil-4-il)amino]nicotínico
[000136] 245 mg (1,4 mmol) de L-arginina foram dissolvidas em 6 mL de água e a referida solução foi adicionada a uma mistura de 500 mg (1,4 mmol) de ácido 2-[(3,5-difluoro-3’-metóxi-1,1’-bifenil-4-il)amino]nicotínico dissolvido na quantidade mínima de tetrahidrofurano (7 mL). Após 30 min de agitação a temperatura ambiente, a solução foi evaporada a vácuo. O precipitado formado foi suspenso em 20 mL de metanol a 65 °C durante 30 min, a suspensão resultante foi filtrada e o sólido obtido foi seco à vácuo por 4 horas a 40 °C. 680 mg (rendimento 91 %) de um sólido branco foram então obtidas com uma pureza de 99,9% por HPLC.
[000137] A Figura 16 ilustra o termograma DSC do sal L-arginina de ácido 2-[(3,5-difluoro-3’-metóxi-1,1’-bifenil-4-il)amino]nicotínico. A amostra exibe uma característica de alta endotermia no início 253°C que corresponde à fusão ou decomposição do sal. Isto indica que a amostra não se converte em qualquer outro polimorfo e não sofre qualquer decomposição, confirmando assim sua alta estabilidade.
[000138] A Figura 17 ilustra o padrão DVS do sal L-arginina de ácido 2-[(3,5-difluoro-3’-metóxi-1,1’-bifenil-4-il)amino]nicotínico. O aumento de massa foi medido a 80% (0,1% aumento) e 90% (0,30% aumento) de umidade relativa (RH). De acordo com os resultados, o referido sal não é higroscópico e não exibiu histerese.
[000139] A Figura 18 ilustra o espectro de IR do sal L-arginina de ácido 2-[(3,5-difluoro-3’-metóxi-1,1’-bifenil-4-il)amino]nicotínico. Os sinais característicos aparecem a 3439, 3315, 2988, 1684, 1601, 1575, 1528, 1489, 1472, 1453, 1405, 1390, 1348, 1318, 1263, 1236, 1162, 1143, 1044, 1022, 936, 899, 870, 852, 829, 804, 772, 727, 691, e 658 cm-1.
[000140] Exemplo Comparativo 1: Preparação do produto de adição entre os compostos de fórmula (I) e colina
[000141] A adição de colina, um íon de amônio farmaceuticamente aceitável, a compostos de fórmula (I) resultou na formação ou de óleos ou de sólidos amorfos.
[000142] Teste de solubilidade de água:
[000143] A solubilidade dos Exemplos 1-5 em água a temperatura ambiente foi determinada junto com a solubilidade dos ácidos livres correspondentes. Os resultados são mostrados na Tabela 1 abaixo.
Figure img0008
Figure img0009
[000144] Como pode ser visto para a tabela, os sais da presente invenção apresentam uma elevada solubilidade em relação aos ácidos livres correspondentes. Particularmente bons resultados são obtidos com o sal meglumina, o sal trometamina e o sal L-arginina de ácido 2-[(3,5-difluoro-3’-metóxi-1,1’-bifenil-4-il)amino]nicotínico (Ex. 1, Ex. 2 e Ex. 6), especialmente com o sal meglumina de ácido 2-[(3,5-difluoro-3’-metóxi-1,1’-bifenil-4-il)amino]nicotínico (Ex. 1)
Composições farmacêuticas
[000145] As composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção compreendem um sal da presente invenção ou solvato farmaceuticamente aceitável do mesmo e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[000146] Os sais da presente invenção são úteis no tratamento ou prevenção de doenças conhecidas por serem susceptíveis de aprimoramento por tratamento com inibidor de dihidroorotato dehidrogenase. As referidas doenças incluem mas não são limitadas a artrite reumatóide, artrite psoriática, espondilite anquilosante, esclerose múltipla, granulomatose de Wegener, lúpus eritematoso sistêmico, psoríase e sarcoidose.
[000147] Os sais da presente invenção podem também ser combinados com outros compostos ativos no tratamento de doenças conhecidas por serem susceptíveis de aprimoramento por tratamento com um inibidor de dihidroorotato dehidrogenase.
[000148] As combinações da presente invenção podem opcionalmente compreender uma ou mais substâncias ativas adicionais que são conhecidos por serem úteis no tratamento de doenças autoimunes, doenças imunes e inflamatórias, desordens ósseas destrutivas, doenças neoplásicas malignas, desordens angiogênico-relacionadas, doenças virais, e doenças infecciosas tais como (a) Anticorpos monoclonais Anti-TNF-alfa tais como Infliximab, Certolizumab pegol, Golimumab, Adalimumab e AME-527 oferecido pela Applied Molecular Evolution, (b) Antimetabolite compostos tais como Mizoribine, Ciclophosphamida e Azathiopirina, (c) Inibidores de Calcineurin (PP-2B) / Inibidores de Expressão de INS tais como ciclosporina A, Tacrolimus e ISA-247 oferecidos pela Isotechnika, (d) Ciclooxygenase Inibidores tais como Aceclofenac, Diclofenac, Celecoxib, Rofecoxib, Etoricoxib, Valdecoxib, Lumiracoxib, Cimicoxib e LAS-34475 a partir de Laboratorios Almirall, S.A., (e) Antagonistas TNF-alfa tais como Etanercept, Lenercept, Onercept e Pegsunercept, (f) Inibidores de ativação de NF-kappaB (NFKB) tais como Sulfasalazine e Iguratimod, (g) Antagonistas Receptores de IL-1 tais como Anakinra e AMG-719 oferecidos pela Amgen, (h) Inibidores de Dihidrofolato Redutase (DHFR) tais como Metotrexato, Aminopterin e CH-1504 oferecidos pela Chelsea, (i) Inibidores de Inosin 5'-Monofosfato Dehidrogenase (IMPDH) tais como Mizoribine, Ribavirin, Tiazofurin, Amitivir, Micofenolato mofetila, Ribamidina e Merimepodib, (j) Glicocorticóides tais como Prednisolona, Metilprednisolona, Dexametasona, Cortisol, Hidrocortisona, acetoneto de triancinolona, acetoneto de Fluocinolona, Fluocinonida, pivalato de clocortolona, aceponato de hidrocortisona, suleptanato de metilprednisolona, Butirato propionato de betametasona, Deltacortisona, Deltadehidrocortisona, Prednisona, Dexametasona fosfato de sódio, Triamcinolona, valerato de betametasona, Betametasona, succinato de sódio hidrocortisona, fosfato de sódio prednisolona, probutato de hidrocortisona e Difluprednato, (k) Anticorpos monoclonais Anti-CD20 tais como Rituximab, Ofatumumab, Ocrelizumab e TRU-015 oferecidos pela Trubion Pharmaceuticals, (l) terapias direcionadas a célula B tais como BLYSS, BAFF, TACI-Ig e APRILA, (m) inibidores de p38 tais como AMG-548 (oferecidos pela Amgen), ARRY-797 (oferecidos pela Array Biopharma), Edisilato de clormetiazola, Doramapimod, PS-540446 (oferecido pela BMS), SB-203580, SB-242235, SB-235699, SB-281832, SB-681323, SB-856553 (todos oferecidos pela GlaxoSmithKline), KC-706 (oferecidos pela Kemia), LEO-1606, LEO-15520 (todos oferecidos pela Leo), SC-80036, SD-06 (todos oferecidos pela Pfizer), RWJ-67657 (oferecidos pela R.W. Johnson), RO-3201195, RO-4402257 (todos oferecidos pela Roche), AVE-9940 (oferecidos pela Aventis), SCIO-323, SCIO-469 (todos oferecidos pela Scios), TA-5493 (oferecidos pela Tanabe Seiyaku), e VX-745, VX-702 (todos oferecidos pela Vertex) e os compostos reivindicados ou descritos nos pedidos de patentes Espanholas números ES2303758 e ES2301380, (n) Inibidores de JAK3 tais como CP690550 (tasocitinib) oferecidos pela Pfizer, (o) inibidores de Syk tais como R-112, R-406 e R-788 todos oferecidos pela Rigel, (p) Inibidores de MEK tais como ARRY-142886, ARRY-438162 (todos oferecidos pela Array Biopharma), AZD-6244 (oferecidos pela AstraZeneca), PD-098059, PD-0325901 (todos oferecidos pela Pfizer), (q) Antagonistas receptores de p2X7 tal como AZD-9056 oferecido pela AstraZeneca, (r) Agonistas de S1P1 tais como Fingolimod, CS-0777 oferecidos pela Sankyo e R-3477 oferecidos pela Actelion, (s) anticorpos monoclonais Anti-CD49 tais como Natalizumab, (t) Inibidores de integrina tais como Cilengitide, Firategrast, hidrocloreto de Valategrast, SB-273005, SB-683698 (todos oferecidos pela Glaxo), HMR-1031 oferecido pela Sanofi-Aventis, R-1295 oferecido pela Roche, BMS-587101 oferecido pela BMS e CDP-323 oferecido pela UCB Celltech, (u) anticorpos monoclonais Anti-CD88 tais como Eculizumab e Pexelizumab, (v) antagonistas receptores de IL-6 tais como CBP-1011 a partir de InKine e C-326 oferecidos pela Amgen, (w) anticorpos monoclonais Anti IL-6 tais como Elsilimomab, CNTO-328 oferecidos pela Centocor e VX-30 oferecido pela Vaccinex, (x) anticorpos monoclonais Anti-CD152 tais como Ipilimumab e Ticilimumab, (y) proteínas de fusão compreendendo o domínio extracelular do antígeno citotóxico associado a linfócito T humano 4 (CTLA-4) ligado a porções de imunoglobulina humana G1 tais como Abatacept, (z) Agentes úteis no tratamento de desordens ósseas tais como Bisfosfonatos tais como Tiludronato dissódico, Clodronato dissódico, pamidronato dissódico, Etidronato dissódico, Xidifone (sal K, Na), Alendronato de sódio, Neridronato, Dimetil-APD, sal de sódio de ácido olpadrônico, ácido Minodrônico, Apomina, hidrato de sódio Ibandronato e Risedronato de sódio, (aa) inibidores de VEGF Try quinase tais como Pegaptanib octassódio, succinato de Vatalanib, Sorafenib, Vandetanib, malato de Sunitinib, Cediranib, hidrocloreto de Pazopanib e AE-941 oferecidos pela AEterna Zentaris, (bb) outros compostos eficazes em doenças autoimunes tais como sais de ouro, hidróxicloroquinina, Penicilamina, K-832, SMP114 e AD452, (cc) inibidores de Purina-Nucleosídeo fosforilase tais como hidrocloreto de Forodesina, R-3421 do Albert Einstein College of Medicine, CI-972 e CI-1000 ambos oferecidos pela Pfizer, (dd) anticorpos monoclonais Anti-RANKL tais como Denosumab, (ee) anticorpos monoclonais Anti-CD25 tais como Inolimomab, Dacliximab, Basiliximab e LMB-2 oferecido pelo US National Cancer Institute, (ff) Inibidores de Histona Deacetilase (HDAC) tais como Divalproex de sódio, Acetildinalina, Depsipeptídeo, butirato de sódio, fenilbutirato de sódio, Vorinostat, MS-27-275 oferecido pela Mitsui, ácido Valpróico, Piroxamida, Tributirina, PX-105684 oferecido pela TopoTarget, MG-0103 oferecido pela MetilGene, G2M-777 oferecido pela TopoTarget e CG-781 oferecido pela Celera, (gg) anticorpos monoclonais Anti fator estimulante de colônia (GM-CSF) tais como KB-002 oferecido pela KaloBios, e (hh) Interferons compreendendo Interferon beta 1a tais como Avonex oferecidos pela Biogen Idec, CinnoVex oferecidos pela CinnaGen e Rebif oferecido pela EMD Serono, e Interferon beta 1b tais como Betaferon oferecidos pela Schering e Betaseron oferecidos pela Berlex, (ii) Imunomoduladores tais como BG-12 (derivado de ácido fumárico) oferecidos pela Biogen Idec/Fumapharm AG; laquinimod (Teva e Active Biotech) ou acetato de glatiramer (Teva), e (jj) Inibidores de Adenosina aminohidrolase tais como Cladribine oferecidos pela Merck Serono.
[000149] Quando o sal da presente invenção é usado for o tratamento de artrite reumatóide, artrite psoriática, espondilite anquilosante, esclerose múltipla, granulomatose de Wegener, lúpus eritematoso sistêmico, psoríase e sarcoidose pode ser vantajoso se usar os mesmos em combinação com outros compostos ativos conhecidos por serem úteis no tratamento das referidas doenças tais como artrite reumatóide, artrite psoriática, espondilite anquilosante, esclerose múltipla, granulomatose de Wegener, lúpus eritematoso sistêmico, psoríase e sarcoidose.
[000150] Ingredientes ativos particularmente preferidos a serem combinados com o sal da presente invenção para tratar ou evitar artrite reumatóide, artrite psoriática, espondilite anquilosante, esclerose múltipla, granulomatose de Wegener, lúpus eritematoso sistêmico, psoríase ou sarcoidose são (a) Anticorpos monoclonais Anti-TNF-alfa tais como Infliximab, Certolizumab pegol, Golimumab, Adalimumab e AME-527 oferecido pela Applied Molecular Evolution, (b) Antagonistas TNF-alfa tais como Etanercept, Lenercept, Onercept e Pegsunercept, (c) Inibidores de Calcineurin (PP-2B) / Inibidores de Expressão de INS tais como ciclosporina A, Tacrolimus e ISA-247 oferecidos pela Isotechnika, (d) Antagonistas Receptores de IL-1 tais como Anakinra e AMG-719 oferecidos pela Amgen, (e) Anticorpos monoclonais Anti-CD20 tais como Rituximab, Ofatumumab, Ocrelizumab e TRU-015 oferecidos pela Trubion Pharmaceuticals, (f) inibidores de p38 tais como AMG-548 (oferecidos pela Amgen), ARRY-797 (oferecidos pela Array Biopharma), Edisilato de clormetiazola, Doramapimod, PS-540446 (oferecido pela BMS), SB-203580, SB-242235, SB-235699, SB-281832, SB-681323, SB-856553 (todos oferecidos pela GlaxoSmithKline), KC-706 (oferecidos pela Kemia), LEO-1606, LEO-15520 (todos oferecidos pela Leo), SC-80036, SD-06 (todos oferecidos pela Pfizer), RWJ-67657 (oferecidos pela R.W. Johnson), RO-3201195, RO-4402257 (todos oferecidos pela Roche), AVE-9940 (oferecidos pela Aventis), SCIO-323, SCIO-469 (todos oferecidos pela Scios), TA-5493 (oferecidos pela Tanabe Seiyaku), e VX-745, VX-702 (todos oferecidos pela Vertex) e os compostos reivindicados ou descritos nos pedidos de patentes Espanhola números ES2303758 e ES2301380, (g) Inibidores de ativação de NF-kappaB (NFKB) tais como Sulfasalazine e Iguratimod, (h) Inibidores de Dihidrofolato Redutase (DHFR) tais como Metotrexato, Aminopterin e CH-1504 oferecidos pela Chelsea, (n) Inibidores de JAK3 tais como CP690550 (tasocitinib) oferecidos pela Pfizer, (p) Inibidores de MEK tais como ARRY-142886, ARRY-438162 (todos oferecidos pela Array Biopharma), AZD-6244 (oferecidos pela AstraZeneca), PD-098059, PD-0325901 (todos oferecidos pela Pfizer), (r) Agonistas de S1P1 tais como Fingolimod, CS-0777 oferecidos pela Sankyo e R-3477 oferecidos pela Actelion, (hh) Interferons compreendendo Interferon beta 1a tais como Avonex oferecidos pela Biogen Idec, CinnoVex oferecidos pela CinnaGen e Rebif oferecido pela EMD Serono, e Interferon beta 1b tais como Betaferon oferecidos pela Schering e Betaseron oferecidos pela Berlex, (ii) Imunomoduladores tais como BG-12 (derivado de ácido fumárico) oferecidos pela Biogen Idec/Fumapharm AG e (jj) Inibidores de Adenosina aminohidrolase tais como Cladribina oferecidos pela Merck Serono.
[000151] As combinações da presente invenção podem ser usadas no tratamento de desordens que são susceptíveis de melhora pela inibição de dihidroorotato dehidrogenase. Assim, o presente pedido engloba métodos de tratamento das referidas desordens, assim como o uso das combinações da presente invenção na fabricação de um medicamento para o tratamento das referidas desordens.
[000152] Exemplos preferidos das referidas desordens são artrite reumatóide, artrite psoriática, espondilite anquilosante, esclerose múltipla, granulomatose de Wegener, lúpus eritematoso sistêmico, psoríase e sarcoidose, mais preferivelmente artrite reumatóide, artrite psoriática e psoríase e ainda mais preferivelmente artrite reumatóide.
[000153] Os compostos ativos nas combinações da presente invenção podem ser administrados por qualquer via adequada, dependendo da natureza da desordem a ser tratada, por exemplo, por via oral (como xaropes, tabletes, cápsulas, pastilha, preparações de liberação controlada, preparações de rápida dissolução, etc); por via tópica (como cremes, unguentos, loções, sprays nasais ou aerossóis, etc.); por injeção (subcutânea, intradérmica, intramuscular, intravenosa, etc.) ou por inalação (como um pó seco, uma solução, uma dispersão, etc).
[000154] Os compostos ativos na combinação, isto é os sais da presente invenção, e os outros compostos ativos opcionais podem ser administrados juntos na mesma composição farmacêutica ou em diferentes composições pretendidas para administração separada, simultânea, concomitante ou sequencial pela mesma via ou uma via diferente.
[000155] Uma modalidade da presente invenção consiste de um kit de partes compreendendo um sal da presente invenção junto com instruções para uso simultâneo, concomitante, separado ou sequencial em combinação com outro composto ativo útil no tratamento de artrite reumatóide, artrite psoriática, espondilite anquilosante, esclerose múltipla, granulomatose de Wegener, lúpus eritematoso sistêmico, psoríase e sarcoidose.
[000156] Outra modalidade da presente invenção consiste de uma embalagem compreendendo um sal da presente invenção e outro composto ativo útil no tratamento de artrite reumatóide, artrite psoriática, espondilite anquilosante, esclerose múltipla, granulomatose de Wegener, lúpus eritematoso sistêmico, psoríase e sarcoidose.
[000157] As formulações farmacêuticas podem convenientemente ser apresentadas em forma de unidade de dosagem e podem ser preparadas por qualquer um dos métodos bem conhecidos na técnica de farmácia.
[000158] As formulações da presente invenção adequadas para administração oral podem ser apresentadas como unidades distintas tais como cápsulas, sachês ou tabletes cada contendo uma predeterminada quantidade do ingrediente ativo; como um pó ou grânulos; como a solução ou uma suspensão em um líquido aquoso ou a líquido não aquoso; ou como uma emulsão líquida de óleo-em-água ou uma emulsão líquida de água-em-óleo. O ingrediente ativo pode também ser apresentado como um bolus, electuário ou paste.
[000159] Uma formulação de xarope irá em geral consistir de uma suspensão ou solução do composto ou sal em um veículo líquido, por exemplo, etanol, óleo de amendoim, óleo de oliva, glicerina ou água com agente aromatizante ou colorante.
[000160] Onde a composição é na forma de um tablete, qualquer veiculo farmacêutico rotineiramente usado para a preparação de formulações sólidas pode ser usado. Exemplos dos referidos veículos incluem estearato de magnésio, talco, gelatina, acácia, ácido esteárico, amido, lactose e sucrose.
[000161] Um tablete pode ser produzido por compressão ou moldagem, opcionalmente com um ou mais ingredientes acessórios. Tabletes comprimidos podem ser preparados ao se comprimir em uma máquina adequada o ingrediente ativo em uma forma de fluxo livre tal como um pó ou grânulos, opcionalmente misturados com um aglutinante, lubrificante, diluente inerte, lubrificante, agente de dispersão ou ativo em superfície. Tabletes moldados podem ser produzidos por moldagem em uma máquina adequada de uma mistura do composto em pó umidificado com um diluente líquido inerte. Os tabletes podem opcionalmente ser revestidos ou marcados e podem ser formulados de modo a proporcionar a liberação lenta ou controlada do ingrediente ativo na mesma.
[000162] Onde a composição é na forma de uma cápsula, qualquer encapsulação de rotina é adequada, por exemplo, usando os veículos anteriormente mencionados em uma cápsula de gelatina dura. Onde a composição é na forma de uma cápsula de gelatina macia qualquer veículo farmacêutico rotineiramente usado para a preparação de dispersões ou suspensões pode ser considerado, por exemplo, gomas aquosas, celuloses, silicatos ou óleos, e são incorporados em uma cápsula de gelatina macia.
[000163] As composições de pó seco para o envio tópico aos pulmões por inalação podem, por exemplo, ser apresentadas em cápsulas e cartuchos, por exemplo, de gelatina ou embalagens do tipo blister, por exemplo, de folha de alumínio laminada, para uso em um inalador ou insuflador. Formulações em geral contêm uma mistura de pó para inalação do composto da presente invenção e uma base de pó adequada (substância veículo) tal como lactose ou amido. O uso de lactose é preferido. Cada cápsula ou cartucho pode em geral conter entre 2 μg e 150 μg de cada ingrediente terapeuticamente ativo. Alternativamente, o(s) ingrediente(s) ativo (s) pode(m) ser apresentados sem excipientes.
[000164] Composições típicas para envio nasal incluem aquelas acima mencionadas para inalação e adicionalmente incluem composições não pressurizadas na forma de uma solução ou suspensão em um veículo inerte tal como água opcionalmente em combinação com excipientes convencionais tais como tampões, anti-microbianos, agentes modificadores de tonicidade e agentes modificadores de viscosidade que podem ser administrados por bomba nasal.
[000165] Formulações dérmicas e transdérmicas típicas compreendem um veículo aquoso e não aquoso convencional, por exemplo, um creme, unguento, loção ou pasta ou são na forma de um emplastro medicado, adesivo ou membrana.
[000166] Preferivelmente a composição é em forma de unidade de dosagem, por exemplo, um tablete, cápsula ou dose de aerossol medida, de modo que o paciente pode administrar uma única dose.
[000167] A quantidade de cada ingrediente ativo que é necessária para alcançar um efeito terapêutico irá, evidentemente, variar com o ingrediente ativo particular, com a via de administração, com o indivíduo sob tratamento, e com a desordem ou doença particular sendo tratada.
[000168] Doses eficazes estão normalmente na faixa de 2-2000 mg de ingrediente ativo por dia. Dosagens diárias podem ser administradas em um ou mais tratamentos, preferivelmente a partir de 1 a 4 tratamentos, por dia. Preferivelmente, os ingredientes ativos são administrado uma ou duas vezes ao dia.
[000169] Quando combinações de ingredientes ativos são usadas, é contemplado que todos os agentes ativos sejam administrados ao mesmo tempo, ou muito próximos no tempo. Alternativamente, um ou dois ingredientes ativos podem ser tomados pela manhã e o(s) outro(s) posteriormente no dia. Ou em outro cenário, um ou dois ingredientes ativos podem ser tomados duas vezes ao dia e o(s) outro (s) uma vez ao dia, ou ao mesmo tempo em que uma das dosagens de duas vezes ao dia ocorreu, ou separadamente. Preferivelmente pelo menos dois, e mais preferivelmente todos, os ingredientes ativos podem ser tomados juntos ao mesmo tempo. Preferivelmente, pelo menos dois, e mais preferivelmente todos ingredientes ativos podem ser administrados como uma mistura.
[000170] As formas de preparações a seguir são citadas como exemplos de composição (formulação):
Exemplo de composição 1
[000171] 50.000 cápsulas, cada uma contendo 100 mg sal trometamina de ácido 2-[(3,5-difluoro-3’-metóxi-1,1’-bifenil-4-il)amino]nicotínico (ingrediente ativo), foram preparadas de acordo com a formulação a seguir:
Figure img0010
Procedimento
[000172] Os ingredientes acima foram peneirados através de uma peneira de malha 60, e foram abastecidos em um misturador adequado e preenchidas em 50.000 cápsulas de gelatina.
Exemplo de composição 2
[000173] 50.000 tabletes, cada um contendo 50 mg de sal trometamina de ácido 2-[(3,5-difluoro-3’-metóxi-1,1’-bifenil-4-il)amino]nicotínico (ingrediente ativo), foram preparadas de acordo com a formulação a seguir:
Figure img0011
Procedimento
[000174] Todos os pós foram passados através de uma peneira com uma abertura de 0,6 mm, então misturados em um misturador adequado por 20 minutos e comprimidos em tabletes de 300 mg usando um disco de 9 mm e socadores chanfrados planos. O tempo de desintegração dos tabletes foi cerca de 3 minutos.

Claims (3)

  1. Sal de adição cristalino farmaceuticamente aceitável, caracterizado pelo fato que é selecionado a partir do grupo que consiste em:
    Sal meglumina do ácido 2-{[3’-etoxi-3-(trifluorometoxi)-1,1’-bifenil-4-il]amino}nicotínico,
    Sal meglumina do ácido 2-[(3,5-difluoro-2-metil-1,1’-bifenil-4-il)amino]nicotínico,
    Sal trometamina do ácido 2-[(3,5-difluoro-2-metil-1,1’-bifenil-4-il)amino]nicotínico,
    Sal meglumina do ácido 2-[(3,5-difluoro-3’-metoxi-1,1’-bifenil-4-il)amino]nicotínico,
    Sal trometamina do ácido 2-[(3,5-difluoro-3’-metoxi-1,1’-bifenil-4-il)amino]nicotínico,
    Sal L-arginina do ácido 2-[(3,5-difluoro-3’-metoxi-1,1’-bifenil-4-il)amino]nicotínico
  2. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um sal, como definido na reivindicação 1, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
  3. Uso de um sal como definido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato ser para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma condição patológica ou doença susceptível de melhora pela inibição de dihidroorotato desidrogenase selecionada a partir de artrite reumatoide, artrite psoriática, espondilite anquilosante, esclerose múltipla, granulomatose de Wegener, lúpus eritematoso sistêmico, psoríase e sarcoidose.
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