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CN114907267A - 用于抗肿瘤的药物组合 - Google Patents

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CN114907267A
CN114907267A CN202110184609.9A CN202110184609A CN114907267A CN 114907267 A CN114907267 A CN 114907267A CN 202110184609 A CN202110184609 A CN 202110184609A CN 114907267 A CN114907267 A CN 114907267A
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unsubstituted
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alkyl
amino
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CN202110184609.9A
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杨财广
董泽
徐洪蛟
王传辉
黄悦
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Original Assignee
Shanghai Institute of Materia Medica of CAS
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Abstract

本发明提供了2‑(取代苯杂基)芳香甲酸类FTO抑制剂，其制备方法及其应用，具体地，本发明公开了一种如下式(I)所示的化合物，及其药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物或前药的用途。所述的化合物可以与免疫检查点抑制剂联用，用于治疗实体瘤，例如黑色素瘤、肺癌、结肠癌、肾癌、胰腺癌、肺癌、骨肉瘤等癌症。

Description

用于抗肿瘤的药物组合
技术领域
本发明涉及药物化合物领域，具体地，本发明提供了一种如式(I)所示的FTO抑制剂与免疫检查点抑制剂联合用药用于治疗实体瘤的用途。
背景介绍
癌症发生的原因之一是肿瘤可以削弱和逃避免疫T细胞，例如肿瘤可以在细胞表面表达攻击性分子，绑定T细胞从而抑制T细胞的杀伤活性，这些分子被称为免疫检查点，例如PD-1和CTLA-4。抑制免疫检查点分子从而调节机体免疫系统是肿瘤免疫疗法的核心。
近年，肿瘤免疫疗法取得了突破性进展。肿瘤免疫治疗通过调节T细胞受体信号或使用天然的生物分子和相关肿瘤抗原的单克隆抗体刺激免疫系统的识别。例如，免疫检查点抑制剂抗PD-1/PD-L1抗体在黑色素瘤、肾癌等多种晚期实体瘤中显示了较好的疗效，其客观有效率(ORR)在不同实体瘤中约10％-40％，其中在恶性黑色素瘤中最高(约36％-53％)。但是，许多癌症患者单用抗PD-1/PD-L1抗体并未获得预期疗效，尤其针对晚期结直肠癌患者。因此找到能与PD-1或PD-L1抗体联用并增强其疗效的小分子化合物迫在眉睫。
靶向m6A修饰的小分子抑制剂为这些困扰提供了新思路。m6A修饰通过调控树突状细胞的溶酶体组织蛋白酶翻译效率，影响肿瘤抗原特异性的T细胞免疫应答。作为m6A最为重要的去甲基化酶FTO，其抑制剂能够改变肿瘤细胞内m6A的丰度，从而达到提高肿瘤抗原特异性的T细胞免疫应答效率的目的。
本发明提供了一类FTO抑制剂，通过与免疫检查点抑制剂PD-1或PD-L1抗体联用达到抗肿瘤的目的。
发明内容
本发明的目的是提供一种适用于肿瘤治疗的含有FTO抑制剂的药物组合。
本发明的第一方面，提供了一种如下式(I)所示的化合物，及其药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物或前药的用途，
Figure BDA0002942540170000021
其中，
A1、A2、A3、A4各自独立地为CR'或N；
M选自下组：CR'2、NH、O或S；
R'选自下组：H、卤素原子、羰基(＝O)、羧基、羟基、氨基、硝基、氰基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷氨基、C1-C6烷氧基羰基、取代或未取代的C1-C6酰氨基、取代或未取代的C2-C12酯基、或取代或未取代的C1-C10烷基、或取代或未取代的C3-C10烯酰胺基；
X具有如下式所示的结构：羧基、O-取代或未取代的羟肟酸基、取代或未取代的C2-C12酯基、取代或未取代的酰胺基(C(O)NH2)、取代或未取代3-12元杂环基；
Y选自下组：取代或未取代的C6-C12的芳基、取代或未取代3-12元杂环基；
Ra、Rb、Rc、Rd各自独立地选自下组：H、卤素、-OH、CN、NO2、NH2、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基；
所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素原子、羰基(＝O)、羧基、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6酰氨基、C2-C12酯基、取代或未取代的C1-C10烷基，取代或未取代的C2-C10烯基，取代或未取代的C2-C10炔基，取代或未取代的C6-C10芳基、或取代或未取代的五元或六元杂芳基、3-12元杂环基、3-12元环烷基，优选为C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷氨基；其中，所述的取代或未取代的C1-C10烷基，取代或未取代的C6-C10芳基或五元或六元杂芳基的取代基选自下组：卤素原子、羰基(＝O)、羟基、羧基、C1-C6烷氧基羰基、氨基、C1-C6酰氨基、硝基、氰基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基、C6-C10芳基或五元或六元杂芳基、3-12元杂环基、3-12元环烷基，优选为卤素原子、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或苯基、5-6元杂环基；
其中，所述的式(I)化合物与免疫检查点抑制剂共同用于制备治疗或预防实体瘤的药物组合物。
在另一优选例中，所述的式(I)化合物具有如下式(II)所示的结构：
Figure BDA0002942540170000031
其中，
A1、A2、A3、A4各自独立地为CR’或N；
M选自下组：NH或S；
R’选自下组：H、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷氨基、取代或未取代的C1-C6酰氨；
R0选自下组：氢、羟基、取代或非取代的C1-C10烷基、
Figure BDA0002942540170000032
其中，Ra，Rb各自独立地选自下组：氢、取代或未取代的C1-C6烷基，取代或未取代的C3-C10环烷基(包括单环、多环、桥环结构)、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基；
m选自下组：0、1、2、3或4；
Rx、Ry各自独立地选自下组：卤素、取代或非取代的C1-C4烷基；
Het选自下组：取代或未取代的C6-C10的芳基、取代或未取代的4-7元饱和杂环基、取代或未取代3-12元杂环基；
所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、氧原子(＝O)、羧基、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6酰氨基、C2-C12酯基；或未取代或被一个或多个卤素或C1-C6烷基取代的选自下组的基团：C1-C10烷基，C2-C10烯基，C2-C10炔基，C6-C10芳基、5-6元杂芳基、3-12元杂环基、3-12元环烷基。
在另一优选例中，所述的R0具有如下式所示的结构：
Figure BDA0002942540170000041
其中，
Ra，Rb各自独立地选自下组：氢、取代或未取代的C1-C6烷基，取代或未取代的C3-C10环烷基(包括单环、多环、桥环结构)、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基；
m选自以下组：1、2或3。
在另一优选例中，所述的Het选自下组：取代或未取代的吡啶、取代或未取代的四氮唑、取代或未取代的三氮唑、取代或未取代的嘧啶、取代或未取代的吡唑、取代或未取代的异恶唑、取代或未取代的吗啉、取代或未取代的硫代吗啉、取代或未取代的哌啶、取代或未取代的哌嗪、取代或未取代的氧杂环丁烷、取代或未取代的硫杂环丁烷、取代或未取代的氮杂环丁烷。
在另一优选例中，所述的Het选自下组：
Figure BDA0002942540170000042
其中，各个R1、R2、R3或R4各自独立地选自下组：氢、卤素、羟基、氨基、氧原子(＝O)、羧基(COOH)、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的5-6元杂芳基、取代或未取代的C1-C6烷氨基、取代或未取代的C1-C6烷氧基羰基、取代或未取代的C1-C6酰氨基；其中，所述的取代基选自下组：F、Cl、C1-C6烷基。
在另一优选例中，各个R1，R2，R3，R4各自独立地选自下组：H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷氨基。
在另一优选例中，所述的A2、A3各自独立地为CR'。
在另一优选例中，所述的R'具有如下式所示的结构：
Figure BDA0002942540170000051
其中，所述的R”为H或取代或未取代的C1-C6烷基。
在另一优选例中，所述的式(I)化合物选自下组：
Figure BDA0002942540170000052
在另一优选例中，所述的免疫检查点抑制剂选自下组：抗PD-L1抗体、抗PD-1抗体，或其组合。
在另一优选例中，所述的实体瘤选自下组：黑色素瘤、肺癌、结肠癌、肾癌、胰腺癌、肺癌、骨肉瘤。
本发明的第二方面，提供了一种化合物，或其药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物或前药，所述的化合物选自下组：
Figure BDA0002942540170000061
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1显示了本发明化合物Dac51、Dac258、Dam62、Dam128处理肿瘤细胞后，m6A丰度呈FTO抑制剂浓度依赖性变化。
图2显示了本发明化合物Dam59与抗PD-L1抗体联用对荷瘤小鼠的肿瘤生长改善以及体重变化情况。
图3显示了本发明化合物Dam159与抗PD-L1抗体联用对荷瘤小鼠的肿瘤生长改善以及体重变化情况。
具体实施方式
本发明人经过长期而深入的研究，发现如式(I)所示的一类化合物与免疫检查点抑制剂的药物组合能够协同作用于实体瘤并有效抑制肿瘤生长。基于上述发现，发明人完成了本发明。
术语
除非特别说明，在本文中，术语“取代”指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：C1～C10烷基、C3～C10环烷基、C1～C10烷氧基、卤素、羟基、羧基(-COOH)、C1～C10醛基、C2～C10酰基、C2～C10酯基、氨基、苯基；所述的苯基包括未取代的苯基或具有1-3个取代基的取代苯基，所述取代基选自：卤素、C1-C10烷基、氰基、OH、硝基、C3～C10环烷基、C1～C10烷氧基、氨基。
术语“C1～C6烷基”指具有1～6个碳原子的直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、或类似基团。
术语“C1～C6烷氧基”指具有1-6个碳原子的直链或支链烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、或类似基团。
术语“羰基C1～C6烷基”指形如“-COO-1～6个碳原子的直链或支链烷基”的基团，例如羰基-甲基、羰基-乙基、羰基-丙基、羰基-异丙基、羰基-丁基、羰基-异丁基、羰基-仲丁基、羰基-叔丁基、或类似基团。
术语“C6～C12芳基”指具有6～12个碳原子的芳基，包括单环或二环芳基，例如苯基、萘基，或类似基团。
术语“3-12元杂环基”指具有3-12元的环系上具有一个或多个选自O、S、N或P的杂原子的饱和或非饱和(包括芳香性)环系取代基，如吡啶基、噻吩基、哌啶基，或类似基团，优选为4-9元的杂环基。
术语“卤素”指F、Cl、Br和I。
本发明中，术语“含有”、“包含”或“包括”表示各种成分可一起应用于本发明的混合物或组合物中。因此，术语“主要由...组成”和“由...组成”包含在术语“含有”中。
本发明中，术语“药学上可接受的”成分是指适用于人和/或动物而无过度不良副反应(如毒性、刺激和变态反应)，即有合理的效益/风险比的物质。
本发明中，术语“有效量”指治疗剂治疗、缓解或预防目标疾病或状况的量，或是表现出可检测的治疗或预防效果的量。对于某一对象的精确有效量取决于该对象的体型和健康状况、病症的性质和程度、以及选择给予的治疗剂和/或治疗剂的组合。因此，预先指定准确的有效量是没用的。然而，对于某给定的状况而言，可以用常规实验来确定该有效量，临床医师是能够判断出来的。
在本文中，除特别说明之处，术语“取代”指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、未取代或卤代的C1-C6烷基、未取代或卤代的C2-C6酰基、未取代或卤代的C1-C6烷基-羟基。
除非特别说明，本发明中，所有出现的化合物均意在包括所有可能的光学异构体，如单一手性的化合物，或各种不同手性化合物的混合物(即外消旋体)。本发明的所有化合物之中，各手性碳原子可以任选地为R构型或S构型，或R构型和S构型的混合物。
如本文所用，术语“本发明化合物”指式I所示的化合物。该术语还包括及式(I)化合物的各种晶型形式、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
在本申请中，术语“前药”是指本发明的化合物的药学上可接受的代谢前体，其可在生理学条件下或通过溶剂分解而被转化成本发明的生物活性化合物的化合物。当被给予有需要的个体时，前药可以不具有活性，但在体内被转化成本发明的活性化合物。前药通常在体内迅速转化，而产生本发明的母体化合物，例如通过在血液中水解来实现。前药化合物通常在哺乳动物生物体内提供溶解度、组织相容性或缓释的优点。
作为FTO抑制剂的式I化合物
本发明中，采用FTO抑制剂化合物与免疫检查点抑制剂进行联用，从而起到协同效果。所述的FTO抑制剂为如下式(I)所示的化合物，及其药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物或前药：
Figure BDA0002942540170000091
其中，
A1、A2、A3、A4各自独立地为CR'或N；
M选自下组：CR'2、NH、O或S；
R'选自下组：H、卤素原子、羰基(＝O)、羧基、羟基、氨基、硝基、氰基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷氨基、C1-C6烷氧基羰基、取代或未取代的C1-C6酰氨基、取代或未取代的C2-C12酯基、或取代或未取代的C1-C10烷基、或取代或未取代的C3-C10烯酰胺基；
X具有如下式所示的结构：羧基、羟肟酸基、取代或未取代的C2-C12酯基、取代或未取代的酰胺基(C(O)NH2)、取代或未取代3-12元杂环基；
Y选自下组：取代或未取代的C6-C12的芳基、取代或未取代3-12元杂环基；
Ra、Rb、Rc、Rd各自独立地选自下组：H、卤素、-OH、CN、NO2、NH2、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基；
所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素原子、羰基(＝O)、羧基、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6酰氨基、C2-C12酯基、取代或未取代的C1-C10烷基，取代或未取代的C2-C10烯基，取代或未取代的C2-C10炔基，取代或未取代的C6-C10芳基、或取代或未取代的五元或六元杂芳基、3-12元杂环基、3-12元环烷基，优选为C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷氨基；其中，所述的取代或未取代的C1-C10烷基，取代或未取代的C6-C10芳基或五元或六元杂芳基的取代基选自下组：卤素原子、羰基(＝O)、羟基、羧基、C1-C6烷氧基羰基、氨基、C1-C6酰氨基、硝基、氰基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基、C6-C10芳基或五元或六元杂芳基、3-12元杂环基、3-12元环烷基，优选为卤素原子、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或苯基、5-6元杂环基。
优选的化合物具有如本申请实施例中所示的结构。
药物组合物和施用方法
由于本发明的药物组合具有优异的对肿瘤细胞增殖的抑制活性，因此式(I)化合物及其各种晶型，药学上可接受的无机或有机盐，水合物或溶剂合物与免疫检查点抑制剂的药物组合可用于治疗、预防以及缓解由于肿瘤细胞增殖而引发的疾病。根据现有技术，本发明化合物可用于治疗以下疾病：黑色素瘤、肺癌、结肠癌等癌症。
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物或其药理上可接受的盐及药理上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本发明化合物/剂，更佳的，含有5-200mg本发明化合物/剂。较佳的，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
“药学上可以接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明的化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂
Figure BDA0002942540170000101
润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、瘤内、直肠、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)、和局部给药。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
用于局部给药的本发明化合物的剂型包括软膏剂、散剂、贴剂、喷射剂和吸入剂。活性成分在无菌条件下与生理上可接受的载体及任何防腐剂、缓冲剂，或必要时可能需要的推进剂一起混合。
本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物联合给药。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选5～500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
本发明的主要优点包括：
本发明提供了一类式(I)化合物和免疫检查点抑制剂联用治疗肿瘤的用途，所述的方法可以以非常低的用药剂量下有效抑制肿瘤细胞的增殖，且相对于二者单用，产生了明显的协同作用。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
化学实施例FTO抑制剂的合成及表征
实施例1化合物Dac51的合成
Figure BDA0002942540170000121
第一步：将邻碘苯甲酸30g(120mmol,1.2eq)、2,6-二氯-4-溴苯胺24g(100mmol,1.0eq)、三乙胺(150mmol,1.5eq)和无水乙酸铜9g(5.0mmol,0.5eq)溶于DMF 500mL中，氩气保护下加热至120℃反应24小时，反应结束后。降温到室温，加入等体积的水，乙酸乙酯萃取300mL×3，用水洗涤，有机相旋干，通过硅胶柱色谱分离(石油醚:乙酸乙酯＝20:1到1:1)，得到目标产物黄色固体2-(4-溴-2,6-二氯苯基)氨基)苯甲酸9.8g。
第二步：将2-(4-溴-2,6-二氯苯基)氨基)苯甲酸3.6g溶解于无水乙醇200mL中，冰水浴冷却下，向其中加入浓硫酸20mL，加热至100℃回流反应12小时。反应结束后，反应体系冷却至室温，旋蒸浓缩除去乙醇，向体系中加水100mL，饱和碳酸钠中和不产生气泡为止。乙酸乙酯萃取有机相50mL×3，合并有机相并用饱和食盐水洗涤10mL×3。无水硫酸钠干燥有机相，过滤，滤液浓缩，硅胶层析柱分离(石油醚:乙酸乙酯＝99:1)，得到目标产物白色固体2-((4-溴-2,6-二氯苯基)氨基)苯甲酸乙酯3.1g。
第三步：将2-((4-溴-2,6-二氯苯基)氨基)苯甲酸乙酯3.0g(8.0mmol,1.0eq),3,5-二甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯2.13g(9.6mmol,1.2eq),Pd(dppf)Cl2 584mg(0.8mmol,0.1eq),碳酸钾1.68g(12.0mmol,1.5eq)溶于1,4-二氧六环和水的混合溶剂160mL中，加热至100℃反应24小时。冷却至室温，浓缩至干，硅胶层析柱分离(石油醚:乙酸乙酯＝20:1)，得到目标产物白色固体2-((2,6-二氯-4-(3,5-二甲基吡唑)苯基)氨基)苯甲酸乙酯1.10g。
第四步：将2-((2,6-二氯-4-(3,5-二甲基吡唑)苯基)氨基)苯甲酸乙酯1.10g(2.7mmol,1.0eq)溶于四氢呋喃13.5mL和无水乙醇27mL的混合溶剂中，冰水浴冷却下，向其中缓缓滴加氢氧化钠540mg(13.5mmol,5.0eq)的水7mL溶液。加热至45℃反应过夜，反应结束后，体系冷却至室温，浓缩除去有机溶剂，加入水20mL，置于冰水浴中，用2M稀盐酸调节pH至3，所得悬浊液继续在室温下搅拌30min。抽滤，固体用水冲洗，得目标产物白色固体2-((2,6-二氯-4-(3,5-二甲基吡唑)苯基)氨基)苯甲酸930mg。
第五步：在10mL圆底烧瓶中，加入2-((2,6-二氯-4-(3,5-二甲基吡唑)苯基)氨基)苯甲酸71mg(0.2mmol,1.0eq),HATU 114mg(0.3mmol,1.5eq),室温下溶解于无水DMF4.0mL,搅拌5min，向上述体系中依次加入DIEA 77mg(0.6mmol,3.0eq),盐酸羟胺17mg(0.24mmol,1.2eq),所得混合体系在45℃反应。TLC检测，原料消耗完毕。反应液直接反相制备分离，分离液冻干得目标产物白色固体Dac51(22mg)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.31(s,1H),9.43(s,1H),7.50(d,J＝7.7Hz,1H),7.45(s,2H),7.24(dd,J＝11.4,4.2Hz,1H),6.76(t,J＝7.5Hz,1H),6.30(d,J＝8.3Hz,1H),2.23(s,6H).
实施例2化合物Dac50的合成
Figure BDA0002942540170000141
第一步和第二步反应按照Dac51的合成操作制备。
第三步：将2-(4-溴-2,6-二氯苯基)氨基)苯甲酸乙酯3.0g(8.0mmol,1.0eq),3-甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯2.13g(9.6mmol,1.2eq),催化剂Pd(dppf)Cl2 584mg(0.8mmol,0.1eq),碳酸钾1.68g(12.0mmol,1.5eq)溶于二氧六环和水的混合溶剂160mL中，加热至100℃反应24小时。冷却至室温，旋蒸除去1/2溶剂，用乙酸乙酯萃取50mL×3，合并有机相并用饱和食盐水洗涤10mL×3。无水硫酸钠干燥有机相，过滤，滤液浓缩，硅胶层析柱分离(石油醚:乙酸乙酯＝20:1)，得白色固体2-((2,6-二氯-4-(3-甲基吡唑)苯基)氨基)苯甲酸乙酯1.10g。
第四步：将2-((2,6-二氯-4-(3-甲基吡唑)苯基)氨基)苯甲酸乙酯1.10g(2.7mmol,1.0eq)溶于四氢呋喃13.5mL和无水乙醇27mL的混合溶剂中，冰水浴冷却下，向其中缓缓滴加氢氧化钠540mg(13.5mmol,5.0eq)的水7mL溶液。加热至45℃反应过夜，反应结束后，体系冷却至室温，浓缩除去有机溶剂，加入水20mL，置于冰水浴中，2M稀盐酸调节pH至3，所得悬浊液继续在室温下搅拌30min。抽滤，固体用水冲洗，得目标产物白色固体2-((2,6-二氯-4-(3-甲基吡唑)苯基)氨基)苯甲酸930mg。
第五步：在10mL圆底烧瓶中，加入2-((2,6-二氯-4-(3-甲基吡唑)苯基)氨基)苯甲酸71mg(0.2mmol,1.0eq)，HATU 114mg(0.3mmol,1.5eq)，室温下溶解于无水DMF 4.0mL,搅拌5min,向上述体系中依次加入DIEA 77mg(0.6mmol,3.0eq),盐酸羟胺17mg(0.24mmol,1.2eq),所得混合体系在45℃反应。TLC检测，原料消耗完毕。反应液直接反相制备分离，分离液冻干得白色固体Dac50(17mg)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.31(s,1H),9.43(s,1H),7.50(d,J＝7.7Hz,1H),7.45(s,2H),7.24(dd,J＝11.4,4.2Hz,1H),6.76(t,J＝7.5Hz,1H),6.30(d,J＝8.3Hz,1H),2.23(s,3H).
实施例3化合物Dac52的合成
Figure BDA0002942540170000151
第一步和第二步反应按照Dac51的合成操作制备。
第三步：将2-(4-溴-2,6-二氯苯基)氨基)苯甲酸乙酯3.0g(8.0mmol,1.0eq),吡唑-4-硼酸频哪醇酯2.13g(9.6mmol,1.2eq),催化剂Pd(dppf)Cl2 584mg(0.8mmol,0.1eq),碳酸钾1.68g(12.0mmol,1.5eq)溶于二氧六环和水的混合溶剂160mL(4:1/v:v)中，加热至100℃反应24小时。冷却至室温，旋蒸除去1/2溶剂，用乙酸乙酯萃取50mL×3，合并有机相并用饱和食盐水洗涤10mL×3。无水硫酸钠干燥有机相，过滤，滤液浓缩，硅胶层析柱分离(石油醚：乙酸乙酯20:1)，得白色固体2-((2,6-二氯-4-(吡唑)苯基)氨基)苯甲酸乙酯1.10g。
第四步：将2-((2,6-二氯-4-(吡唑)苯基)氨基)苯甲酸乙酯1.10g(2.7mmol,1.0eq)溶于四氢呋喃13.5mL和无水乙醇27mL的混合溶剂中，冰水浴冷却下，向其中缓缓滴加氢氧化钠540mg(13.5mmol,5.0eq)的水7mL溶液。加热至45℃反应过夜，反应结束后，体系冷却至室温，浓缩除去有机溶剂，加入水20mL，置于冰水浴中，2M稀盐酸调节pH至3，所得悬浊液继续在室温下搅拌30min。抽滤，固体用水冲洗，得白色固体2-((2,6-二氯-4-(吡唑)苯基)氨基)苯甲酸930mg。
第五步：在10mL圆底烧瓶中，加入2-((2,6-二氯-4-(吡唑)苯基)氨基)苯甲酸71mg(0.2mmol,1.0eq),HATU 114mg(0.3mmol,1.5eq),室温下溶解于无水DMF 4.0mL,搅拌5min，向上述体系中依次加入DIEA 77mg(0.6mmol,3.0eq),盐酸羟胺17mg(0.24mmol,1.2eq),所得混合体系在45℃反应。TLC检测，原料消耗完毕。反应液直接反相制备分离，分离液冻干得白色固体Dac52(18mg)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ11.31(s,1H),9.43(s,1H),7.50(d,J＝7.7Hz,1H),7.45(s,2H),7.24(dd,J＝11.4,4.2Hz,1H),6.76(t,J＝7.5Hz,1H),6.30(d,J＝8.3Hz,1H),2.23(s,6H).
实施例4化合物Dam62的合成
Figure BDA0002942540170000161
第一步、第二步、第三步、第四步反应按照Dac51的合成操作制备。
第五步：在10mL圆底烧瓶中，加入2-((2,6-二氯-4-(3,5-二甲基吡唑)苯基)氨基)苯甲酸71mg(0.2mmol,1.0eq),HATU 114mg(0.3mmol,1.5eq),室温下溶解于无水DMF4.0mL，搅拌5min,向上述体系中依次加入DIEA 77mg(0.6mmol,3.0eq),氯化铵14mg(0.24mmol,1.2eq),所得混合体系在45℃反应2小时。TLC检测，原料消耗完毕。反应液直接反相制备分离，分离液冻干得白色固体Dam62(46mg)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.47(s,1H),10.13(s,1H),8.12(s,1H),7.74(d,J＝7.8Hz,1H),7.51(s,1H),7.48(s,2H),7.28(t,J＝7.7Hz,1H),6.78(t,J＝7.5Hz,1H),6.31(d,J＝8.2Hz,1H),2.29(s,3H),2.23(s,3H).
实施例5化合物Dam59的合成
Figure BDA0002942540170000171
第一步、第二步、第三步、第四步反应按照Dac51的合成操作制备。
第五步：在10mL圆底烧瓶中，加入2-((2,6-二氯-4-(3,5-二甲基吡唑)苯基)氨基)苯甲酸71mg(0.2mmol,1.0eq)，HATU 114mg(0.3mmol,1.5eq)，室温下溶解于无水DMF4.0mL，搅拌5min，向上述体系中依次加入DIEA 77mg(0.6mmol,3.0eq)，3-氨基丙醇18mg(0.24mmol,1.2eq)，所得混合体系在45℃反应2小时。TLC检测，原料消耗完毕。反应液直接反相制备分离，分离液冻干得白色固体Dam59(48mg)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.67–7.54(m,1H),7.46–7.34(m,2H),7.25(t,J＝7.8Hz,1H),6.83(t,J＝7.5Hz,1H),6.41(d,J＝8.3Hz,1H),3.71(t,J＝6.2Hz,2H),3.51(t,J＝6.9Hz,2H),2.31(s,6H),1.98–1.81(m,2H).
实施例6化合物Dam253的合成
Figure BDA0002942540170000172
第一步、第二步反应按照Dac51的合成操作制备。
第三步：将2-(4-溴-2,6-二氯苯基)氨基)苯甲酸乙酯3.0g(8.0mmol,1.0eq),2,5-二甲基异恶唑-4-硼酸1.36g(9.6mmol,1.2eq),催化剂Pd(dppf)Cl2 584mg(0.8mmol,0.1eq),碳酸钾1.68g(12.0mmol,1.5eq)溶于二氧六环和水的混合溶剂160mL中，加热至100℃反应24小时。冷却至室温，浓缩至干，硅胶柱色谱分离(石油醚:乙酸乙酯＝20:1)，得白色固体2-((2,6-二氯-4-(3,5-二甲基异恶唑)苯基)氨基)苯甲酸乙酯1.98g。
第四步：将2-((2,6-二氯-4-(3,5-二甲基异恶唑)苯基)氨基)苯甲酸乙酯1.98g(4.4mmol,1.0eq)溶于四氢呋喃36mL和无水乙醇72mL的混合溶剂中，冰水浴冷却下，向其中缓缓滴加氢氧化钠880mg(22mmol,5.0eq)的水9mL溶液。加热至45℃反应过夜，反应结束后，体系冷却至室温，浓缩除去有机溶剂，加入水20mL，置于冰水浴中，2M稀盐酸调节pH至3，所得悬浊液继续在室温下搅拌30min。抽滤，固体用水冲洗，得白色固体2-((2,6-二氯-4-(3,5-二甲基异恶唑)苯基)氨基)苯甲酸1.6g。
第五步：在10mL圆底烧瓶中，加入2-((2,6-二氯-4-(3,5-二甲基异恶唑)苯基)氨基)苯甲酸71mg(0.2mmol,1.0eq)，HATU 114mg(0.3mmol,1.5eq)，室温下溶解于无水DMF4.0mL，搅拌5min，向上述体系中依次加入DIEA 77mg(0.6mmol,3.0eq)，N,N-二乙基丁二胺35mg(0.24mmol,1.2eq)，所得混合体系在45℃反应2小时。TLC检测，原料消耗完毕。反应液直接反相制备分离，分离液冻干得白色固体Dam253(66mg)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.86(s,1H),8.62(s,1H),7.66(d,J＝7.6Hz,1H),7.63(s,2H),7.27(t,J＝7.8Hz,1H),6.83(t,J＝7.4Hz,1H),6.36(d,J＝8.2Hz,1H),3.30(d,J＝6.3Hz,3H),2.46(s,6H),2.42(d,J＝8.4Hz,2H),2.28(s,3H),1.55(dd,J＝13.8,6.8Hz,2H),1.46(d,J＝6.8Hz,2H),0.94(t,J＝7.1Hz,6H).
实施例7化合物Dam128的合成
Figure BDA0002942540170000191
第一步：将邻碘苯甲酸29.8g(120mmol,1.2eq),2,6-二乙基-4-溴苯胺22.8g(100mmol,1.0eq),三乙胺(150mmol,1.5eq)和无水乙酸铜9.1g(5.0mmol,0.5eq)溶于DMF360mL中，氩气保护下加热至120℃反应24h，反应结束后。降温到室温，加入等体积的水，母液用DCM萃取300mL×3，用水洗涤DMF，有机相旋干，硅胶柱色谱分离(石油醚:乙酸乙酯＝20:1到1:1)，得到目标产物黄色固体13.6g。
第二步：将2-(4-溴-2,6-二乙基苯基)氨基)苯甲酸10.4g溶解于无水乙醇300mL中，冰水浴冷却下，向其中加入浓硫酸30mL，加热至100℃回流反应12小时。反应结束后，反应体系冷却至室温，旋蒸浓缩除去乙醇，向体系中加水100mL，饱和碳酸钠中和不产生气泡为止。乙酸乙酯萃取有机相50mL×3，合并有机相并用饱和食盐水洗涤10mL×3。无水硫酸钠干燥有机相，过滤，滤液浓缩，硅胶柱色谱分离，得白色固体2-(4-溴-2,6-二乙基苯基)氨基)苯甲酸乙酯10.2g。
第三步：将2-(4-溴-2,6-二乙基苯基)氨基)苯甲酸乙酯1.13g(3.0mmol,1.0eq),3,5-二甲基异恶唑-4-硼酸508mg(3.6mmol,1.2eq),催化剂Pd(dppf)Cl2 220mg(0.3mmol,0.1eq),碳酸钾828mg(6.0mmol,1.5eq)溶于二氧六环和水的混合溶剂160mL中，加热至100℃反应24小时。冷却至室温，浓缩至干，硅胶层析柱分离(石油醚:乙酸乙酯＝20:1)，得白色固体2-((2,6-二乙基-4-吡啶)苯基)氨基)苯甲酸乙酯650mg。
第四步：将2-((2,6-二乙基-4-(3,5-二甲基异恶唑)苯基)氨基)苯甲酸乙酯650mg(1.7mmol,1.0eq)溶于四氢呋喃4mL和无水乙醇8mL的混合溶剂中，冰水浴冷却下，向其中缓缓滴加氢氧化锂199mg(8.3mmol,5.0eq)的水2mL溶液。加热至45℃反应过夜，反应结束后，体系冷却至室温，浓缩除去有机溶剂，加入水20mL，置于冰水浴中，2M稀盐酸调节pH至3，所得悬浊液继续在室温下搅拌30min。抽滤，固体用水冲洗，得白色固体2-((2,6-二乙基-4-(3,5-二甲基异恶唑)苯基)氨基)苯甲酸620mg。
第五步：在10mL圆底烧瓶中，加入2-((2,6-二乙基-4-(3,5-二甲基异恶唑)苯基)氨基)苯甲酸73mg(0.2mmol,1.0eq),HATU 114mg(0.3mmol,1.5eq),室温下溶解于无水DMF4.0mL,搅拌5min，向上述体系中依次加入DIEA 77mg(0.6mmol,3.0eq),氯化铵14mg(0.24mmol,1.2eq),所得混合体系在45℃反应2小时。TLC检测，原料消耗完毕。反应液直接碱性体系反相制备分离，分离液冻干得白色固体Dam128(52mg)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.84(s,1H),8.05(s,1H),7.72(dd,J＝7.9,1.3Hz,1H),7.39(s,1H),7.24–7.12(m,3H),6.61(dd,J＝11.0,4.0Hz,1H),6.12(d,J＝8.3Hz,1H),2.57–2.51(m,3H),2.45(s,3H),2.28(s,3H),1.09(t,J＝7.5Hz,6H).
实施例8化合物Dam159的合成
Figure BDA0002942540170000201
第一步和第二步反应按照Dam128的合成操作制备。
第三步：将2-(4-溴-2,6-二乙基苯基)氨基)苯甲酸乙酯1.13g(3.0mmol,1.0eq),吡啶-4-硼酸443mg(3.6mmol,1.2eq),催化剂Pd(dppf)Cl2 220mg(0.3mmol,0.1eq),碳酸钾828mg(6.0mmol,1.5eq)溶于二氧六环和水的混合溶剂160mL(4:1/v:v)中，加热至100℃反应24小时。冷却至室温，旋蒸除去1/2溶剂，用乙酸乙酯萃取50mL×3，合并有机相并用饱和食盐水洗涤10mL×3。无水硫酸钠干燥有机相，过滤，滤液浓缩，硅胶层析柱分离(石油醚:乙酸乙酯＝20:1)，得白色固体2-((2,6-二乙基-4-吡啶)苯基)氨基)苯甲酸乙酯775mg。
第四步：将2-((2,6-二乙基-4-吡啶)苯基)氨基)苯甲酸乙酯775mg(2.1mmol,1.0eq)溶于四氢呋喃4mL和无水乙醇8mL的混合溶剂中，冰水浴冷却下，向其中缓缓滴加氢氧化锂249mg(10.5mmol,5.0eq)的水2mL溶液。加热至45℃反应过夜，反应结束后，体系冷却至室温，浓缩除去有机溶剂，加入水10mL，置于冰水浴中，2M稀盐酸调节pH至3，所得悬浊液继续在室温下搅拌30min。抽滤，固体用水冲洗，得白色固体2-((2,6-二乙基-4-吡啶)苯基)氨基)苯甲酸693mg。
第五步：在10mL圆底烧瓶中，加入2-((2,6-二乙基-4-吡啶)苯基)氨基)苯甲酸69mg(0.2mmol,1.0eq),HATU 114mg(0.3mmol,1.5eq),室温下溶解于无水DMF 4.0mL,搅拌5min，向上述体系中依次加入DIEA 77mg(0.6mmol,3.0eq),氯化铵14mg(0.24mmol,1.2eq),所得混合体系在45℃反应2小时。TLC检测，原料消耗完毕。反应液直接碱性体系反相制备分离，分离液冻干得白色固体Dam159(52mg)。1H NMR(600MHz,DMSO)δ9.87(s,1H),8.63(d,J＝5.7Hz,2H),8.05(s,1H),7.75(d,J＝6.0Hz,2H),7.72(d,J＝7.9Hz,1H),7.62(s,2H),7.39(s,1H),7.17(t,J＝7.7Hz,1H),6.63(t,J＝7.5Hz,1H),6.12(d,J＝8.3Hz,1H),2.55(q,J＝7.5Hz,4H),1.12(t,J＝7.5Hz,6H).
实施例9化合物Dam281的合成
Figure BDA0002942540170000211
第一步、第二步、第三步、第四步反应按照Dam159的合成操作制备。
第五步：在10mL圆底烧瓶中，加入2-((2,6-二乙基-4-吡啶)苯基)氨基)苯甲酸69mg(0.2mmol,1.0eq),HATU 114mg(0.3mmol,1.5eq),室温下溶解于无水DMF 4.0mL,搅拌5min,向上述体系中依次加入DIEA 77mg(0.6mmol,3.0eq),甲胺盐酸盐16mg(0.24mmol,1.2eq),所得混合体系在45℃反应2小时。TLC检测，原料消耗完毕。反应液直接碱性体系反相制备分离，分离液冻干得白色固体Dam281(58mg)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.65(s,1H),8.64(dd,J＝4.6,1.5Hz,2H),8.51(d,J＝4.5Hz,1H),7.76(dd,J＝4.6,1.6Hz,2H),7.65(dd,J＝7.9,1.3Hz,1H),7.63(s,2H),7.16(dd,J＝11.3,4.2Hz,1H),6.66(dd,J＝11.0,4.0Hz,1H),6.13(d,J＝8.3Hz,1H),2.82(d,J＝4.5Hz,3H),2.56(q,J＝7.5Hz,4H),1.13(t,J＝7.5Hz,6H).
实施例10化合物Dam156的合成
Figure BDA0002942540170000221
第一步、第二步、第三步、第四步反应按照Dam159的合成操作制备。
第五步：在10mL圆底烧瓶中，加入2-((2,6-二乙基-4-吡啶)苯基)氨基)苯甲酸69mg(0.2mmol,1.0eq),HATU 114mg(0.3mmol,1.5eq),室温下溶解于无水DMF 4.0mL,搅拌5min,向上述体系中依次加入DIEA 77mg(0.6mmol,3.0eq),N,N-二乙氨基乙二胺28mg(0.24mmol,1.2eq),所得混合体系在45℃反应2小时。TLC检测，原料消耗完毕。反相制备分离，分离液冻干得白色固体Dam156(58mg)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.49(s,1H),8.63(d,J＝5.6Hz,2H),8.44(t,J＝5.7Hz,1H),7.76(dd,J＝4.6,1.5Hz,2H),7.67–7.59(m,3H),7.22–7.13(m,1H),6.72–6.62(m,1H),6.16–6.09(m,1H),3.35(d,J＝7.2Hz,4H),2.57(ddd,J＝11.9,9.7,5.8Hz,8H),1.12(t,J＝7.5Hz,6H),0.98(t,J＝7.1Hz,6H).
实施例11化合物Dam254的合成
Figure BDA0002942540170000231
第一步、第二步、第三步、第四步反应按照Dam159的合成操作制备。
第五步：在10mL圆底烧瓶中，加入2-((2,6-二乙基-4-吡啶)苯基)氨基)苯甲酸69mg(0.2mmol,1.0eq),HATU 114mg(0.3mmol,1.5eq),室温下溶解于无水DMF 4.0mL,搅拌5min,向上述体系中依次加入DIEA 77mg(0.6mmol,3.0eq),N,N-二甲氨基乙二胺21mg(0.24mmol,1.2eq),所得混合体系在45℃反应2小时。TLC检测，原料消耗完毕。反相制备分离，分离液冻干得白色固体Dam254(58mg)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.47(s,1H),8.64(s,2H),8.44(s,1H),7.76(s,2H),7.62(s,3H),7.17(s,1H),6.67(s,1H),6.12(d,J＝7.8Hz,1H),2.55(d,J＝7.2Hz,5H),2.20(s,6H),1.12(s,6H).
实施例12化合物Dam158的合成
Figure BDA0002942540170000232
第一步、第二步、第三步、第四步反应按照Dam159的合成操作制备。
第五步：在10mL圆底烧瓶中，加入2-((2,6-二乙基-4-吡啶)苯基)氨基)苯甲酸69mg(0.2mmol,1.0eq),HATU 114mg(0.3mmol,1.5eq),室温下溶解于无水DMF 4.0mL,搅拌5min,向上述体系中依次加入DIEA 77mg(0.6mmol,3.0eq),2-氨基乙醇15mg(0.24mmol,1.2eq),所得混合体系在45℃反应2小时。TLC检测，原料消耗完毕。反相制备分离，分离液冻干得白色固体Dam158(47mg)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.57(s,1H),8.63(dd,J＝4.6,1.5Hz,2H),8.50(t,J＝5.5Hz,1H),7.76(dd,J＝4.6,1.6Hz,2H),7.69(dd,J＝7.9,1.3Hz,1H),7.62(s,2H),7.21–7.15(m,1H),6.66(dd,J＝11.0,4.0Hz,1H),6.18–6.10(m,1H),4.80(t,J＝5.6Hz,1H),3.56(q,J＝6.1Hz,2H),3.36(d,J＝3.2Hz,3H),2.55(q,J＝7.5Hz,4H),1.12(t,J＝7.5Hz,6H).
实施例13化合物Dac406的合成
Figure BDA0002942540170000241
第一步：将邻碘苯甲酸30.7g(124mmol,1.2eq),2-氯-6-甲基-4-溴苯胺22.7g(103mmol,1.0eq),三乙胺15.7g(155mmol,1.5eq)和无水乙酸铜9.3g(51.5mmol,0.5eq)溶于DMF 372mL中，氩气保护下加热至120℃反应24h，反应结束后。降温到室温，加入等体积的水，母液用DCM萃取300mL×3，依次用水洗、饱和食盐水洗，有机相旋干，硅胶柱色谱分离(石油醚:乙酸乙酯＝20:1到1:1)，得到黄色固体32g。
第二步：将2-(4-溴-2-氯-6-甲基苯基)氨基)苯甲酸32g溶解于无水乙醇300mL中，冰水浴冷却下，向其中加入浓硫酸50mL，加热至100℃回流反应12小时。反应结束后，反应体系冷却至室温，旋蒸浓缩除去乙醇，向体系中加水100mL，饱和碳酸钠中和不产生气泡为止。乙酸乙酯萃取有机相50mL×3，合并有机相并用饱和食盐水洗涤20mL×3。无水硫酸钠干燥有机相，过滤，滤液浓缩，硅胶层析柱分离，得白色固体2-(4-溴-2-氯-6-甲基苯基)氨基)苯甲酸乙酯18g。
第三步：将2-(4-溴-2-氯-6-甲基苯基)氨基)苯甲酸乙酯2.7g(7.3mmol,1.0eq),3,5-二甲基异恶唑-4-硼酸1.2g(8.8mmol,1.2eq),催化剂Pd(dppf)Cl2 534mg(0.73mmol,0.1eq),碳酸钾2.1g(14.6mmol,2.0eq)溶于二氧六环和水的混合溶剂37mL(4:1/v:v)中，加热至100℃反应24小时。冷却至室温，旋蒸除去1/2溶剂，用乙酸乙酯萃取50mL×3，合并有机相并用饱和食盐水洗涤10mL×3。无水硫酸钠干燥有机相，过滤，滤液浓缩，硅胶层析柱分离(石油醚:乙酸乙酯＝20:1)，得白色固体2-((2-氯-6-甲基-4-(3,5-二甲基异恶唑))苯基)氨基)苯甲酸乙酯1.86g。
第四步：将2-((2-氯-6-甲基-4-(3,5-二甲基异恶唑))苯基)氨基)苯甲酸乙酯911mg(2.37mmol,1.0eq)溶于四氢呋喃8mL和无水乙醇16mL的混合溶剂中，冰水浴冷却下，向其中缓缓滴加氢氧化锂284mg(11.9mmol,5.0eq)的水4mL溶液。加热至45℃反应过夜，反应结束后，体系冷却至室温，浓缩除去有机溶剂，加入水10mL，置于冰水浴中，2M稀盐酸调节pH至3，所得悬浊液继续在室温下搅拌30min。抽滤，固体用水洗，得白色固体2-((2-氯-6-甲基-4-(3,5-二甲基异恶唑))苯基)氨基)苯甲酸819mg。
第五步：在10mL圆底烧瓶中，加入2-((2-氯-6-甲基-4-(3,5-二甲基异恶唑))苯基)氨基)苯甲酸72mg(0.2mmol,1.0eq),HATU 114mg(0.3mmol,1.5eq),室温下溶解于无水DMF 4.0mL,搅拌5min,向上述体系中依次加入DIEA 77mg(0.6mmol,3.0eq),盐酸羟胺17mg(0.24mmol,1.2eq),所得混合体系在45℃反应2小时。TLC检测，原料消耗完毕。反相制备分离，分离液冻干得白色固体Dam406(47mg)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.31(s,1H),9.31(s,1H),9.16(s,1H),7.52(d,J＝7.6Hz,1H),7.47(s,1H),7.34(s,1H),7.24(t,J＝7.6Hz,1H),6.74(t,J＝7.3Hz,1H),6.23(d,J＝8.2Hz,1H),2.45(s,3H),2.27(s,3H),2.21(s,3H).
实施例14化合物Dam210的合成
Figure BDA0002942540170000261
第一步、第二步、第三步、第四步反应按照Dac406的合成操作制备。
第五步：在10mL圆底烧瓶中，加入2-((2-氯-6-甲基-4-(3,5-二甲基异恶唑))苯基)氨基)苯甲酸72mg(0.2mmol,1.0eq),HATU 114mg(0.3mmol,1.5eq),室温下溶解于无水DMF 4.0mL,搅拌5min,向上述体系中依次加入DIEA 77mg(0.6mmol,3.0eq),3-氨基丙醇18mg(0.24mmol,1.2eq),所得混合体系在45℃反应2小时。TLC检测，原料消耗完毕。反相制备分离，分离液冻干得白色固体Dam210(47mg)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.65(s,1H),8.55(t,J＝5.5Hz,1H),7.76–7.60(m,1H),7.46(d,J＝1.8Hz,1H),7.33(d,J＝1.5Hz,1H),7.24(t,J＝7.8Hz,1H),6.76(t,J＝7.5Hz,1H),6.23(d,J＝8.2Hz,1H),4.53(t,J＝5.1Hz,1H),3.50(dd,J＝11.3,6.1Hz,2H),3.33(d,J＝5.8Hz,2H),2.45(s,3H),2.27(s,3H),2.21(s,3H),1.72(p,J＝6.6Hz,2H).
实施例15化合物Dam242的合成
Figure BDA0002942540170000262
第一步和第二步反应按照Dac406的合成操作制备。
第五步：在10mL圆底烧瓶中，加入2-((2-氯-6-甲基-4-(3,5-二甲基异恶唑))苯基)氨基)苯甲酸72mg(0.2mmol,1.0eq),HATU 114mg(0.3mmol,1.5eq),室温下溶解于无水DMF 4.0mL,搅拌5min,向上述体系中依次加入DIEA 77mg(0.6mmol,3.0eq),N,N-二乙氨基乙二胺18mg(0.24mmol,1.2eq),所得混合体系在45℃反应2小时。TLC检测，原料消耗完毕。反相制备分离，分离液冻干得白色固体Dam242(47mg)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.59(s,1H),8.48(t,J＝5.5Hz,1H),7.63(d,J＝7.8Hz,1H),7.45(d,J＝1.5Hz,1H),7.33(s,1H),7.23(t,J＝7.7Hz,1H),6.76(t,J＝7.5Hz,1H),6.22(d,J＝8.3Hz,1H),3.36–3.30(m,3H),2.59(t,J＝7.0Hz,2H),2.54(d,J＝7.1Hz,3H),2.44(s,3H),2.27(s,3H),2.21(s,3H),0.98(t,J＝7.1Hz,6H).
实施例16化合物Dam418的合成
Figure BDA0002942540170000271
第一步、第二步反应按照Dam106的合成操作制备。
第三步：将2-(4-溴-2-氯-6-甲基苯基)氨基)苯甲酸乙酯1.1g(3.0mmol,1.0eq),吡啶-4-硼酸443mg(3.6mmol,1.2eq),催化剂Pd(dppf)Cl2 220mg(0.3mmol,0.1eq),碳酸钾828mg(6.0mmol,1.5eq)溶于二氧六环和水的混合溶剂15mL(4:1/v:v)中，加热至100℃反应24小时。冷却至室温，浓缩至干，硅胶层析柱分离(石油醚:乙酸乙酯＝20:1)，得白色固体2-((2-氯-6-甲基-4-吡啶)苯基)氨基)苯甲酸乙酯916mg。
第四步：将2-((2-氯-6-甲基-4-吡啶)苯基)氨基)苯甲酸乙酯734mg(2.0mmol,1.0eq)溶于四氢呋喃8mL和无水乙醇16mL的混合溶剂中，冰水浴冷却下，向其中缓缓滴加氢氧化锂240mg(10mmol,5.0eq)的水4mL溶液。加热至45℃反应过夜，反应结束后，体系冷却至室温，浓缩除去有机溶剂，加入水10mL，置于冰水浴中，2M稀盐酸调节pH至3，所得悬浊液继续在室温下搅拌30min。抽滤，固体用水洗，得白色固体2-((2-氯-6-甲基-4-吡啶)苯基)氨基)苯甲酸725mg。
第五步：在10mL圆底烧瓶中，加入2-((2-氯-6-甲基-4-吡啶)苯基)氨基)苯甲酸68mg(0.2mmol,1.0eq),HATU 114mg(0.3mmol,1.5eq),室温下溶解于无水DMF 4.0mL,搅拌5min,向上述体系中依次加入DIEA 77mg(0.6mmol,3.0eq),盐酸羟胺17mg(0.24mmol,1.2eq),所得混合体系在45℃反应2小时。TLC检测，原料消耗完毕。反相制备分离，分离液冻干得白色固体Dam418(47mg)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ11.36(s,1H),9.44(s,1H),8.87(d,J＝5.9Hz,2H),8.22(d,J＝6.2Hz,2H),8.09(s,1H),7.96(s,1H),7.53(d,J＝7.7Hz,1H),7.26(t,J＝7.7Hz,1H),6.80(t,J＝7.4Hz,1H),6.28(d,J＝8.2Hz,1H),2.26(s,3H).
实施例17化合物Dam226的合成
Figure BDA0002942540170000281
第一步、第二步、第三步、第四步反应按照Dac406的合成操作制备。
第五步：在10mL圆底烧瓶中，加入2-((2-氯-6-甲基-4-吡啶)苯基)氨基)苯甲酸68mg(0.2mmol,1.0eq),HATU 114mg(0.3mmol,1.5eq),室温下溶解于无水DMF 4.0mL,搅拌5min,向上述体系中依次加入DIEA 77mg(0.6mmol,3.0eq),氯化铵14mg(0.24mmol,1.2eq),所得混合体系在45℃反应2小时。TLC检测，原料消耗完毕。反相制备分离，分离液冻干得白色固体Dam226(47mg)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.99(s,1H),8.65(dd,J＝4.6,1.5Hz,2H),8.11(s,1H),7.90(d,J＝2.0Hz,1H),7.83–7.77(m,3H),7.74(d,J＝7.9Hz,1H),7.49(s,1H),7.24(t,J＝7.7Hz,1H),6.74(t,J＝7.5Hz,1H),6.21(d,J＝8.0Hz,1H),2.25(s,3H).
实施例18化合物Dam230的合成
Figure BDA0002942540170000291
第一步、第二步、第三步、第四步反应按照Dac406的合成操作制备。
第五步：在10mL圆底烧瓶中，加入2-((2-氯-6-甲基-4-吡啶)苯基)氨基)苯甲酸68mg(0.2mmol,1.0eq),HATU 114mg(0.3mmol,1.5eq),室温下溶解于无水DMF 4.0mL,搅拌5min,向上述体系中依次加入DIEA 77mg(0.6mmol,3.0eq),3-氨基丙醇18mg(0.24mmol,1.2eq),所得混合体系在45℃反应2小时。TLC检测，原料消耗完毕。反相制备分离，分离液冻干得白色固体Dam230(41mg)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.70(s,1H),8.65(d,J＝6.1Hz,2H),8.57(t,J＝5.4Hz,1H),7.90(d,J＝1.8Hz,1H),7.79(d,J＝6.2Hz,3H),7.66(d,J＝7.8Hz,1H),7.24(t,J＝7.8Hz,1H),6.78(t,J＝7.5Hz,1H),6.23(d,J＝8.3Hz,1H),4.53(t,J＝5.1Hz,1H),3.50(q,J＝6.1Hz,2H),3.33(s,1H),2.25(s,3H),1.72(p,J＝6.6Hz,2H).
实施例19化合物Dam264的合成
Figure BDA0002942540170000301
第一步：将邻碘苯甲酸30g(120mmol,1.2eq)、2,6-二异丙基-4-溴苯胺25.6g(100mmol,1.0eq)、三乙胺(150mmol,1.5eq)和无水乙酸铜9g(5.0mmol,0.5eq)溶于DMF500mL中，氩气保护下加热至120℃反应24h，反应结束后。降温到室温，加入等体积的水，母液用DCM萃取300mL×3，用水洗涤DMF，有机相旋干，过柱比例由PE:EA＝20:1过渡到PE:EA＝1:1得到黄色固体14.6g。
第二步：将2-(4-溴-2,6-二异丙基苯基)氨基)苯甲酸3.8g溶解于无水乙醇200mL中，冰水浴冷却下，向其中加入浓硫酸20mL，加热至100℃回流反应12小时。反应结束后，反应体系冷却至室温，旋蒸浓缩除去乙醇，向体系中加水100mL，饱和碳酸钠中和不产生气泡为止。乙酸乙酯萃取有机相50mL×3，合并有机相并用饱和食盐水洗涤10mL×3。无水硫酸钠干燥有机相，过滤，滤液浓缩，硅胶层析柱分离，得白色固体2-(4-溴-2,6-二异丙基苯基)氨基)苯甲酸乙酯3.0g。
第三步：将2-(4-溴-2,6-二异丙基苯基)氨基)苯甲酸乙酯1.2g(3.0mmol,1.0eq),吡啶-4-硼酸443mg(3.6mmol,1.2eq),催化剂Pd(dppf)Cl2 220mg(0.3mmol,0.1eq),碳酸钾828mg(6.0mmol,1.5eq)溶于二氧六环和水的混合溶剂15mL(4:1/v:v)中，加热至100℃反应24小时。冷却至室温，旋蒸除去1/2溶剂，用乙酸乙酯萃取50mL×3，合并有机相并用饱和食盐水洗涤10mL×3。无水硫酸钠干燥有机相，过滤，滤液浓缩，硅胶层析柱分离(石油醚:乙酸乙酯＝20:1)，得白色固体2-(2,6-二异丙基-4-吡啶苯基)氨基)苯甲酸乙酯913mg。
第四步：将2-((2,6-二异丙基-4-吡啶苯基)氨基)苯甲酸乙酯748mg(2.0mmol,1.0eq)溶于四氢呋喃4mL和无水乙醇8mL的混合溶剂中，冰水浴冷却下，向其中缓缓滴加氢氧化锂240mg(10mmol,5.0eq)的水2mL溶液。加热至45℃反应过夜，反应结束后，体系冷却至室温，浓缩除去有机溶剂，加入水20mL，置于冰水浴中，2M稀盐酸调节pH至3，所得悬浊液继续在室温下搅拌30min。抽滤，固体用水洗，得白色固体2-((2,6-二异丙基-4-吡啶苯基)氨基)苯甲酸693mg。
第五步：在10mL圆底烧瓶中，加入2-((2,6-二异丙基-4-吡啶苯基)氨基)苯甲酸75mg(0.2mmol,1.0eq),HATU 114mg(0.3mmol,1.5eq),室温下溶解于无水DMF 4.0mL，搅拌5min,向上述体系中依次加入DIEA 77mg(0.6mmol,3.0eq),氯化铵14mg(0.24mmol,1.2eq),所得混合体系在45℃反应2小时。TLC检测，原料消耗完毕。反应液直接碱性体系反相制备分离，分离液冻干得白色固体Dam264(58mg)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.84(s,1H),8.65(d,J＝6.1Hz,2H),8.06(s,1H),7.82–7.76(m,2H),7.72(d,J＝7.9Hz,1H),7.63(s,2H),7.38(s,1H),7.17(t,J＝7.8Hz,1H),6.62(t,J＝7.4Hz,1H),6.12(d,J＝8.4Hz,1H),3.19–3.00(m,2H),1.16(t,J＝6.6Hz,12H).
实施例20化合物Dam185的合成
Figure BDA0002942540170000311
第一步：将邻碘苯甲酸29.8g(120mmol,1.2eq),2-氟-6-甲基-4-溴苯胺20.4g(100mmol,1.0eq),三乙胺15.2g(150mmol,1.5eq)和无水乙酸铜9.1g(50mmol,0.5eq)溶于DMF 360mL中，氩气保护下加热至120℃反应24h，反应结束后。降温到室温，加入等体积的水，母液用DCM萃取300mL×3，用水洗涤DMF，有机相旋干，过柱比例由PE:EA＝20:1过渡到PE:EA＝1:1得到黄色固体33g。
第二步：将2-(4-溴-2-氟-6-甲基苯基)氨基)苯甲酸33g溶解于无水乙醇300mL中，冰水浴冷却下，向其中加入浓硫酸50mL，加热至100℃回流反应12小时。反应结束后，反应体系冷却至室温，旋蒸浓缩除去乙醇，向体系中加水100mL，饱和碳酸钠中和不产生气泡为止。乙酸乙酯萃取有机相50mL×3，合并有机相并用饱和食盐水洗涤20mL×3。无水硫酸钠干燥有机相，过滤，滤液浓缩，硅胶层析柱分离，得白色固体2-(4-溴-2-氟-6-甲基苯基)氨基)苯甲酸乙酯13.6g。
第三步：将2-(4-溴-2-氟-6-甲基苯基)氨基)苯甲酸乙酯1.1g(3.0mmol,1.0eq),吡啶-4-硼酸443mg(3.6mmol,1.2eq),催化剂Pd(dppf)Cl2 220mg(0.3mmol,0.1eq),碳酸钾828mg(6.0mmol,1.5eq)溶于二氧六环和水的混合溶剂15mL(4:1/v:v)中，加热至100℃反应24小时。冷却至室温，旋蒸除去1/2溶剂，用乙酸乙酯萃取50mL×3，合并有机相并用饱和食盐水洗涤10mL×3。无水硫酸钠干燥有机相，过滤，滤液浓缩，硅胶层析柱分离(石油醚：乙酸乙酯20:1)，得白色固体2-((2-氟-6-甲基-4-吡啶)苯基)氨基)苯甲酸乙酯801mg。
第四步：将2-((2-氟-6-甲基-4-吡啶)苯基)氨基)苯甲酸乙酯741mg(2.12mmol,1.0eq)溶于四氢呋喃8mL和无水乙醇16mL的混合溶剂中，冰水浴冷却下，向其中缓缓滴加氢氧化锂255mg(10.6mmol,5.0eq)的水4mL溶液。加热至45℃反应过夜，反应结束后，体系冷却至室温，浓缩除去有机溶剂，加入水10mL，置于冰水浴中，2M稀盐酸调节pH至3，所得悬浊液继续在室温下搅拌30min。抽滤，固体用水洗，得白色固体2-((2-氯-6-甲基-4-吡啶)苯基)氨基)苯甲酸723mg。
第五步：在10mL圆底烧瓶中，加入2-((2-氟-6-甲基-4-吡啶)苯基)氨基)苯甲酸64mg(0.2mmol,1.0eq),HATU 114mg(0.3mmol,1.5eq),室温下溶解于无水DMF(4.0mL),搅拌5min,向上述体系中依次加入DIEA 77mg(0.6mmol,3.0eq),3-氨基丙醇18mg(0.24mmol,1.2eq),所得混合体系在45℃反应2小时。TLC检测，原料消耗完毕。反应液直接碱性体系反相制备分离，分离液冻干得白色固体Dam185(26mg)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.61(s,1H),8.64(d,J＝5.6Hz,2H),8.60(t,J＝5.4Hz,1H),7.78(d,J＝6.1Hz,2H),7.71–7.63(m,3H),7.27(t,J＝7.7Hz,1H),6.79(t,J＝7.6Hz,1H),6.42(dd,J＝8.3,3.8Hz,1H),4.54(t,J＝5.1Hz,1H),3.50(dd,J＝11.6,6.1Hz,2H),3.33(d,J＝6.8Hz,2H),2.30(s,3H),1.81–1.61(m,2H).
实施例21化合物Dac258和Dac58的合成
Figure BDA0002942540170000331
第一步：将2-氯-5-硝基苯甲酸20.2g(100mmol,1.0eq)、2,6-二氯-4-溴苯胺26.5g(110mmol,1.1eq)、叔丁醇钠28.8g(300mmol,3.0eq)溶于DMF 500mL中，氩气保护下加热至80℃反应24小时，反应结束后。降温到室温，2M稀盐酸调节pH，有黄色固体析出，抽滤，水洗，得到目标产物黄色固体28.0g。
第二步：将2-(4-溴-2,6-二氯苯基)氨基)-5-硝基苯甲酸28.0g溶解于无水乙醇500mL中，冰水浴冷却下，向其中加入浓硫酸50mL，加热至100℃回流反应12小时。反应结束后，反应体系冷却至室温，旋蒸浓缩除去乙醇，向体系中加水50mL，饱和碳酸钠中和不产生气泡为止。乙酸乙酯萃取有机相20mL×3，合并有机相并用饱和食盐水洗涤10mL×3。无水硫酸钠干燥有机相，过滤，滤液浓缩，硅胶层析柱分离(石油醚:乙酸乙酯＝99:1)，得到目标产物白色固体21.0g。
第三步：将2-(4-溴-2,6-二氯苯基)氨基)-5-硝基苯甲酸乙酯1.3g(3.0mmol,1.0eq),3,5-二甲基异恶唑-4-硼酸508mg(3.6mmol,1.2eq),催化剂Pd(dppf)Cl2220mg(0.3mmol,0.1eq),碳酸钾828mg(6.0mmol,1.5eq)溶于1,4-二氧六环和水的混合溶剂30mL中，加热至100℃反应24小时。冷却至室温，浓缩至干，硅胶层析柱分离(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)，得到目标产物白色固体2-((2,6-二氯-4-(3,5-二甲基异恶唑)苯基)氨基)-5-硝基苯甲酸乙酯1.3g。
第四步：将2-((2,6-二氯-4-(3,5-二甲基异恶唑)苯基)氨基)-5-硝基苯甲酸乙酯1.3g(2.9mmol,1.0eq)，锌粉943mg(14.5mmol,5.0eq)，甲酸铵1.8g(29.0mmol,10.0eq)溶于DMF 58mL中，加热至45℃，反应过夜，向体系中加水，EA萃取，硅胶柱色谱分离，得黄色目标产物2-((2,6-二氯-4-(3,5-二甲基异恶唑)苯基)氨基)-5-氨基苯甲酸乙酯1.22g。
第五步：将富马酸单乙酯79mg(0.55mmol,1.1eq),HATU 228mg(0.6mmol,1.2eq)溶解于DMF(4mL)中，搅拌5min，向上述体系中依次加入DIEA 194mg(1.5mmol,3.0eq),2-((2,6-二氯-4-(3,5-二甲基异恶唑)苯基)氨基)-5-氨基苯甲酸乙酯210mg(0.5mmol,1.0eq),所得混合体系在45℃反应。TLC检测，原料消耗完毕。向体系中加入冰水混合物，即有黄色固体析出，抽滤，水洗，得目标产物黄色固体Dac258(180mg)。
第四步：将化合物Dac258 55mg(0.1mmol,1.0eq)溶于四氢呋喃(2mL)和无水乙醇(4mL)的混合溶剂中，向其中缓缓滴加氢氧化锂24mg(1.0mmol,10.0eq)的水(1mL)溶液。加热至45℃反应过夜，反应结束后，体系冷却至室温，浓缩除去有机溶剂，加水，2M稀盐酸调节pH至3，所得悬浊液继续在室温下搅拌30min。抽滤，固体用水冲洗，得目标产物Dac58(46mg)。
生物实施例1：FTO抑制活性测定
通过镍柱亲和层析纯化得到高纯度的FTO蛋白。
FTO酶活抑制反应体系如下：50mM Tris·HCl,pH 7.5,0.3μM FTO,1μM 39nt-m6A修饰的双链DNA,300μM 2OG,280μM(NH4)2Fe(SO4)2,2mM L-Ascorbic Acid及不同浓度化合物，室温孵育2h后，65℃缓慢加热失活，加1μM 39nt的反义链DNA退火成双链。取8ul反应液，用甲基化敏感的酶DpnII对双链底物进行酶切，酶切后的样品经15％非变性聚丙烯酰胺电泳检测，Gel-Red染色后凝胶成像系统下拍照，对获得的条带进行灰度的读取抑制率，并针对抑制率较好的化合物评估抑制FTO去甲基活性的IC50，结果如下表。
表1.化合物对FTO酶学活性抑制IC50
Figure BDA0002942540170000341
Figure BDA0002942540170000351
结果显示，上述化合物具有一定的活性，其IC50小于10μM，且大多数小于1μM。
生物实施例2：肿瘤细胞增殖抑制活性评估
分别培养黑色素瘤细胞系B16-OVA、肺癌细胞系LLC、结肠癌细胞系MC38等实体瘤细胞系，以1000个每孔的密度种细胞于96孔板中，置于37℃ CO2培养箱，培养细胞至贴壁，加入不同化合物继续培养72h，向每个孔中加入MTT溶液10uL，继续孵育4h，检测490nm处的吸光度值，以DMSO组为对照计算抑制率，并针对抑制率较好的化合物评估细胞增殖抑制活性IC50，结果如下表。
表2.FTO抑制物对肿瘤细胞的增殖抑制活性IC50
Figure BDA0002942540170000352
Figure BDA0002942540170000361
生物实施例3：斑点印记杂交检测肿瘤细胞内m6A丰度改变
肿瘤细胞以一定密度种板于6cm培养皿中，次日加入化合物(浓度设置依据MTT的IC50值)，处理48-72hr后，移除细胞培养基，向其中加入1mL的TRIzol试剂，收集细胞裂解，吸至RNase free管中，冰上孵育5min，使核蛋白复合物完全分离；加入200μL氯仿裂解，涡旋15s，孵育；离心分层。将含有RNA水相的上层转移到一个新的1.5mL RNase free管中，移出溶液；加入500μL预冷的异丙醇，颠倒混匀，孵育10min；4℃离心10min，移除上清，加入1mLDEPC·H2O-乙醇溶液，重悬沉淀，4℃离心5min；吸走上清，冰上干燥RNA沉淀10min，加入20-50μL DEPC·H2O溶解沉淀，涡旋溶解，离心，重复3次，测定浓度。测完浓度之后，95℃变性3min，立即冰上放置5min，短暂离心，轻弹管底，再次离心，放冰上；将RNA浓度稀释为浓度梯度,点样；暖光干燥20-30min，12000W光交联3min，用PBST配制的5％脱脂牛奶室温封闭1h,m6A一抗封闭过夜，用PBST洗膜，孵育二抗，用PBST洗膜三遍，发色。结果如图1所示，FTO抑制剂能够浓度依赖性的改变肿瘤细胞内m6A的丰度。
生物实施例4：动物药效学评价
选用5周龄、体重18-20g的C57BL/6品系小黑鼠。同时培养肿瘤细胞MC38。小鼠前右腋下注射2.5×105细胞(100uL，细胞密度2.5×106细胞/mL)。种瘤6天后，开始量肿瘤长和宽，并计算肿瘤体积(Volume＝0.5×Length×Width2)，第9天选取肿瘤体积在60mm3-100mm3范围的荷瘤小鼠，每组4只。
候选化合物Dam59和Dam159分别用DMSO溶解，配置20mM的母液，并用PBS稀释，最终获得的给药溶液DMSO的含量为20％，备用。
从第10、11、12天分别采用腹腔给药方式注射候选化合物Dam59(2mg/kg)以及Dam159(0.5mg/kg)。第13、16天采用腹腔给药方式注射剂量为100mg/kg的抗体PD-L1以及抗体阴性对照IgG。隔两天量取肿瘤的体积和小鼠体重。结果如图2和图3所示，当与抗体PD-L1联用情况下，本发明的化合物体现出明显的协同效果。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (10)

1.一种如下式(I)所示的化合物，及其药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物或前药的用途，
Figure FDA0002942540160000011
其中，
A1、A2、A3、A4各自独立地为CR'或N；
M选自下组：CR'2、NH、O或S；
R'选自下组：H、卤素原子、羰基(＝O)、羧基、羟基、氨基、硝基、氰基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷氨基、C1-C6烷氧基羰基、取代或未取代的C1-C6酰氨基、取代或未取代的C2-C12酯基、或取代或未取代的C1-C10烷基、或取代或未取代的C3-C10烯酰胺基；
X具有如下式所示的结构：羧基、O-取代或未取代的羟肟酸基、取代或未取代的C2-C12酯基、取代或未取代的酰胺基(C(O)NH2)、取代或未取代3-12元杂环基；
Y选自下组：取代或未取代的C6-C12的芳基、取代或未取代3-12元杂环基；
Ra、Rb、Rc、Rd各自独立地选自下组：H、卤素、-OH、CN、NO2、NH2、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基；
所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素原子、羰基(＝O)、羧基、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6酰氨基、C2-C12酯基、取代或未取代的C1-C10烷基，取代或未取代的C2-C10烯基，取代或未取代的C2-C10炔基，取代或未取代的C6-C10芳基、或取代或未取代的五元或六元杂芳基、3-12元杂环基、3-12元环烷基，优选为C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或C1-C6烷氨基；其中，所述的取代或未取代的C1-C10烷基，取代或未取代的C6-C10芳基或五元或六元杂芳基的取代基选自下组：卤素原子、羰基(＝O)、羟基、羧基、C1-C6烷氧基羰基、氨基、C1-C6酰氨基、硝基、氰基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基、C6-C10芳基或五元或六元杂芳基、3-12元杂环基、3-12元环烷基，优选为卤素原子、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或苯基、5-6元杂环基；
其中，所述的式(I)化合物与免疫检查点抑制剂共同用于制备治疗或预防实体瘤的药物组合物。
2.如权利要求1所述的化合物，及其药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物或前药的用途，其中，所述的式(I)化合物具有如下式(II)所示的结构：
Figure FDA0002942540160000021
其中，
A1、A2、A3、A4各自独立地为CR’或N；
M选自下组：NH或S；
R’选自下组：H、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、取代或未取代的C1-C10烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷氨基、取代或未取代的C1-C6酰氨；
R0选自下组：氢、羟基、取代或非取代的C1-C10烷基、
Figure FDA0002942540160000022
其中，Ra，Rb各自独立地选自下组：氢、取代或未取代的C1-C6烷基，取代或未取代的C3-C10环烷基(包括单环、多环、桥环结构)、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基；
m选自下组：0、1、2、3或4；
Rx、Ry各自独立地选自下组：卤素、取代或非取代的C1-C4烷基；
Het选自下组：取代或未取代的C6-C10的芳基、取代或未取代的4-7元饱和杂环基、取代或未取代3-12元杂环基；
所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、氧原子(＝O)、羧基、羟基、氨基、硝基、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基、C1-C6烷氧基羰基、C1-C6酰氨基、C2-C12酯基；或未取代或被一个或多个卤素或C1-C6烷基取代的选自下组的基团：C1-C10烷基，C2-C10烯基，C2-C10炔基，C6-C10芳基、5-6元杂芳基、3-12元杂环基、3-12元环烷基。
3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的R0具有如下式所示的结构：
Figure FDA0002942540160000031
其中，
Ra，Rb各自独立地选自下组：氢、取代或未取代的C1-C6烷基，取代或未取代的C3-C10环烷基(包括单环、多环、桥环结构)、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基；
m选自以下组：1、2或3。
4.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的Het选自下组：取代或未取代的吡啶、取代或未取代的四氮唑、取代或未取代的三氮唑、取代或未取代的嘧啶、取代或未取代的吡唑、取代或未取代的异恶唑、取代或未取代的吗啉、取代或未取代的硫代吗啉、取代或未取代的哌啶、取代或未取代的哌嗪、取代或未取代的氧杂环丁烷、取代或未取代的硫杂环丁烷、取代或未取代的氮杂环丁烷。
5.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的Het选自下组：
Figure FDA0002942540160000032
其中，各个R1、R2、R3或R4各自独立地选自下组：氢、卤素、羟基、氨基、氧原子(＝O)、羧基(COOH)、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的5-6元杂芳基、取代或未取代的C1-C6烷氨基、取代或未取代的C1-C6烷氧基羰基、取代或未取代的C1-C6酰氨基；其中，所述的取代基选自下组：F、Cl、C1-C6烷基。
6.如权利要求5所述的用途，其特征在于，各个R1，R2，R3，R4各自独立地选自下组：H、取代或未取代的C1-C6烷基、取代或未取代的C1-C6烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷氨基。
7.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的式(I)化合物选自下组：
Figure FDA0002942540160000041
8.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的免疫检查点抑制剂选自下组：抗PD-L1抗体、抗PD-1抗体，或其组合。
9.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的实体瘤选自下组：黑色素瘤、肺癌、结肠癌、肾癌、胰腺癌、肺癌、骨肉瘤。
10.一种化合物，或其药学上可接受的盐，水合物，溶剂合物或前药，其特征在于，所述的化合物选自下组：
Figure FDA0002942540160000051
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