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PROCEDE POUR LA PREPARATION DE NOUVELLES PYRIDAZINES ET NOUVEAUX COMPOSES
AINSI OBTENUS.
La présente invention a pour objet un procédé de préparation de diéthers de 3,6-dihydroxy-pyridazines de formule:
EMI1.1
Dans cette formule R' et R" désignent des restes aliphatiques:, aromatiques ou araliphatiquesy en particulier des groupes alcoyles ou alcényles inférieurs,, ou des groupes phényliques ou benzyliques, R1 et R2 représentent de l'hydrogène ou des restes alcoyles inférieurs.
Ces composés peuvent être utilisés comme produits intermédiaires pour la préparation d'autres produits précieux. Certains d'entre eux possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques. C'est ainsi qu'ils exercent une action dépressive sur le système nerveux central et une action sédative, et peuvent être utilisés, par exemple dans le cas d'états d'excitation. La 3,6-diisopropoxy-pyridazine, la 3,6-diméthoxy-pyridazine, la 3,6-di-n-butoxy-Pyridazine et la 3,6-diphénoxy-pyridazine sont particulièrement intéressantes.
Ces nouvelles pyridazines sont obtenues en faisant réagir des
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alcools aliphatiques ou araliphatiques, ou des phénols aromatiques sur des pyridazines de formule :
EMI2.1
dans laquelle X et X1 représentent des groupes hydroxy estérifiés pouvant réagir, de préférence des atomes d'halogène, et R1 et R2 de l'hydrogène ou des restes alcoyles inférieurs, de manière que les deux groupes esters pouvant réagir, par exemple des atomes d'halogène, notamment de chlore ou de brome, réagissent en une fois ou l'un après l'autre. Pour cette réaction, les alcools ou les phénols sont utilisés avantageusement sous la forme d' alcoolates ou de phénolates, en particulier des métaux alcalins, bien qu' on puisse également travailler en présence d'agents de condensation pouvant transformer les alcools en alcoolates ou en phénolates.
L'échange des deux halogènes en une phase opératoire, dans les 3,6-dihalogéno-pyridazines est effectué, par exemple, à l'aide d'alçoolates ou de phénolates alcalins, de préférence à une température d'au moins 100 ; dans le cas où, dans le premier stade réactionnel, un atome d'halogène seulement doit réagir, on maintient avantageusement la température au-dessous de 100 , le cas échéant en refroidissant par l'extérieuro Pour faire réagir également le second atome d'halogène sur un alcoolate ou un phénolate dans le second stade réactionnel, on élève la température au-dessus de 1000. Comme solvant, on utilise avantageusement les alcools correspondant aux alcoolates.
Il peut toutefois être avantageux, de faire réagir les alcoolates ou les phénolates en suspension dans un solvant inerte, par exemple dans le benzène ou le toluène.
Les substances de départ sont connues ou peuvent être obtenues par des méthodes en elles-mêmes connues. On utilise de préférence, comme substances de départ, celles qui permettent d'obtenir les diéthers de 3,6- dihydroxy-pyridazines mentionnés ci-dessus comme étant particulièrement précieux.
L'invention concerne aussi les variantes du procédé suivant lesquelles on part de composés pouvant être obtenus à l'état de produits intermédiaires à n'importe quel stade du procédé, puis on effectue les autres phases du procédé.
La présente invention concerne également, à titre de produits industriels nouveaux, notamment comme produits intermédiaires, les produits conformes à ceux obtenus par le procédé défini ci-dessus.
L'invention est décrite plus en détail dans les exemples non limitatifs qui suivent. Dans ces exemples, entre chaque partie en poids et chaque partie en volume il y a le même rapport que celui existant entre le gramme et le centimètre cube. Les températures sont indiquées en degrés centigrades.
EXEMPLE
Dans une solution de méthylate de sodium obtenue à partir de 4,6 parties en poids de sodium et de 100 parties en volume d'alcool méthylique, on introduit prudemment 14,9 parties en poids de 3,6-dichloro-pyri-
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dazine, puis on chauffe pendant 6 heures à 120 à 1300. Après refroidissement, on sépare le chlorure de sodium formé, élimine sous vide l'alcool méthylique et dissout le résidu dans 50 parties en volume d'eau. On obtient 12 parties en poids de 3,6-diméthoxy-pyridazine de formule
EMI3.1
qui fond à 108 .
On obtient le même produit en faisant réagir la 3,6-dichloropyridazine sur du méthylate de sodium dans du toluène anhydre bouillant.
On obtient la 3,6-dichloro-pyridazine utilisée comme substance de départ à partir de l'hydrazide cyclique de l'acide maléique, par chauffage avec de l'oxychlorure de phosphore. Après recristallisation dans l'hexane, elle fond à 70 .
EXEMPLE 2
Dans 50 parties en volume d'alcool éthylique absolu, on dissout 2,3 parties en poids de sodium. Dans la solution d'éthylate, on introduit peu à peu 7,45 parties en poids de 3,6-dichloro-pyridazine et chauffe ensuite le mélange réactionnel pendant 6 heures à 120 à 130 . Après refroidissement, on évapore sous vide jusqu'à dessication.
Après avoir été traité avec de l'eau, le résidu fournit, par recristallisation dans 12 parties en volume d'éther de pétrole a bas point d'ébullition, 7 parties en poids de 3,6-diéthoxy-pyridazine fondant à 50 , de formule:
EMI3.2
EXEMPLE 3
A partir de 7,5 parties en poids de 3,6-dichloro-pyridazine, de 2,3 parties en poids de sodium et de 100 parties en volume d'alcool isopropylique, on obtient d'une manière analogue à celle décrite dans les exemples 1 et 2, 8 parties en poids de 3,6-diisopropoxy-pyridazine de formule
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sous forme d'une huile incolore, d'odeur agréable,bouillant à 122 à 124 sous une pression de 13 mm.
EXEMPLE 4
Dans 40 parties en volume d'alcool éthylique absolu, on dissout 4,5 parties en poids d'anhydride citraconique et ajoute goutte à goutte 2 parties en volume d'hydrate d'hydrazine. On laisse le mélange réactionnel reposer quelques heures à température ordinaire. On sépare la substance formée et la dissout dans de l'eau bouillante ; par refroidissement, l'hydrazide citraconique cyclique se sépare en cristaux incolores. Cet hydrate fond à 275 environ, en se décomposant fortement.
On chauffe à 100 , pendant une heure, 2 parties en poids d'hydrazide citraconique cyclique avec 10 parties en poids d'oxychlorure de phosphoreo On élimine -sous vide l'oxychlorure de phosphore en excès et reprend le résidu dans de l'eau glacée. La 3,6-dichloro-4-méthyl-pyridazine se sépare alors sous forme cristalline. Après recristallisation dans le cyclohexane, elle fond à 85 à 86 .
En opérant comme on l'a indiqué à l'exemple 1, on fait réagir 16,3 parties en poids de 3,6-dichloro-4-méthylpyridazine sur 4,6 parties en poids de sodium dans 50 parties en volume de méthanol. La 3,6-diméthoxy- 4-méthyl-pyridazine ainsi obtenue, de formule :
EMI4.1
fond, après recristallisation dans de l'eau, à 80 à 81 .
EXEMPLE 5
Dans 100 parties en poids de phénol, on dissout, au bain-marie, 2,3 parties en poids de sodium et ajoute 7,5 parties en poids de 3,6-dichloro-pyridazineo On chauffe le mélange pendant 6 heures, à 150 à 1600, et après refroidissement reprend dans 300 parties en volume d'une solution binormale d'hydroxyde de sodium. On ajoute un peu d'éther et sépare par essorage le produit insoluble.
Par recristallisation dans de l'alcool éthylique, on obtient la 3,6-diphé- noxy-pyridazine pure, de formulea
EMI4.2
Elle fond à 140 .
ExEMPLE 6 Dans une solution à 1000 de 0,6 partie en poids de sodium dans
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30 parties en poids de phénol, on introduit 3 parties en poids de 3-chloro- 6-méthoxy-pyridazine que l'on obtient à partir de 3,6-dichloro-pyridazine dans le méthanol en présence d'un équivalent de sodium. On chauffe ensuite le mélange réactionnel, pendant 4 heures, à 130 .
Sans refroidir, on verse ensuite le tout dans 300 parties en volume d'une solution à 10% d'hydroxyde de sodium et extrait à l'éther le produit réactionnel séparé. Après avoir évaporé l'éther on fait recristalliser le résidu dans du cyclohexaneo On obtient ainsi 3,5 parties en poids de 3-phéno- xy-6-méthoxy-pyridazine, de formule:
EMI5.1
Ce corps fond à 100 à 101 .
EXEMPLE
Dans une solution de 2,3 parties en poids de sodium dans 100 parties en volume de butanol, on introduit peu à peu 7,5 parties en poids de 3,6-dichloro-pyridazine.
Après apaisement de la réaction exothermique, on chauffe le mélange pendant 6 heures, à 150 , dans un récipient sous pression. Après refroidissement, on élimine par distillation sous vide le butanol en excès. Le résidu huileux est traité à l'eau et à l'éther. Après évaporation de la solution éthérée, il reste 9 parties en poids de 3,6-di-n-butoxy-pyridazine de for- mule :
EMI5.2
Ce nouveau produit bout à 165 , sous une pression de 11 mm de mercure.
EXEMPLE
En procédant comme on l'a décrit aux exemples 1 à 4 et en utilisant les alcools correspondants, en présence de 2 équivalents de sodium, à une température d'au moins 1000, on obtient, à partir de 3,6dichloro-pyridazine, les diéthers suivants de la 3,6-dihydroxy-pyridazine :
EMI5.3
la 3,6-di-n-propoxy-pyridazine, ocH2cHZCH Ilion fN , F.43 ; OCHZCH2CH
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3,6-di-allylox pyridazine, OCH2CH=GEz 3,6-di-allyloxy-pyridazine, N fN , F. 9-1 OCHzGHGHz la 3,Sdi-benzyl-oxypyridazine, OCH2G6H5 ÂN µQ F . 131.0 OCH2C6HS EXEMPLE
Dans 400 parties en volume d'éther monoéthylique du glycol anhydre, on dissout, sous atmosphère d'azote, 30 parties en poids de sodium.
Dans la solution, on introduit 97 parties en poids de dichloro-pyridazine dans 250 parties en volume d'éther monoéthylique du glycol et chauffe ensuite le mélange réactionnel, en agitant, pendant 6 heures, à 135 à 1450. Après refroidissement, on évapore sous vide jusqu'à dessication. On ajoute de l'eau au résidu et l'extrait à l'éther. On sèche la solution éthérée et l'évapore. On obtient ainsi sous la forme d'un cristallisat jaune clair, la 3,6-di-(3'-oxa-pentyloxy)-pyridazine de formule:
EMI6.2
Elle présente un point de fusion de 71 à 73 (rendement = 92%).
EXEMPLE 10
Dans 400 parties en volume d'éther monométhylique du glycol, anhydre, on dissout, sous atmosphère d'azote, 30 parties en poids de sodium. Dans cette solution, on introduit 97 parties en poids de dichloropyridazine dans 250 parties en volume d'éther monométhylique du glycol et fait réagir le tout, puis traite d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 9. On obtient ainsi 129 parties en poids de 3,6-di-(3'-oxabutoxy)-pyridazine de formule:
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d'un point de fusion de 55,5 à 56,50.
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EXEMPLE 11
Dans 250 parties en volume de méthylcarbitol anhydre, on dissout 15,5 parties en poids de sodium. A cette solution, on ajoute 50 parties en poids de 3,6-di-chloro-pyridazine dans 125 parties en volume de méthyl-carbitol et chauffe, pendant 8 heures, à 135 à 1450. On isole le composé réactionnel comme on l'a décrit à l'exemple 9. On fait recristalliser le résidu dans de l'éther isopropylique. La 3,6-di-(3',6'-dioxaheptyloxy)- pyridazine de formule :
EMI7.1
que l'on obtient ainsi, présente un point de fusion de 44 à 45 .
EXEMPLE 12
Dans une solution de 2,7 parties en poids de sodium dans 80 parties en volume d'alcool isopropylique, on introduit 8,3 parties en poids de 3,6-dichloro-4-méthyl-pyridazine. Après refroidissement, on évapore sous vide jusqu'à dessication, puis ajoute de l'eau au résidu et l'extrait à l'éther. On sèche la solution éthérée et l'évapore. La distillation du résidu éthéré fournit 8,1 parties en poids de 3,6-diisopro- poxy-4-méthyl-pyridazine de formule:
EMI7.2
qui bout, sous une pression de 11 mm, à 125 à 1280.
REVENDICATIONS.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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PROCESS FOR THE PREPARATION OF NEW PYRIDAZINES AND NEW COMPOUNDS
THUS OBTAINED.
The present invention relates to a process for the preparation of 3,6-dihydroxy-pyridazines diethers of formula:
EMI1.1
In this formula R ′ and R ″ denote aliphatic residues :, aromatic or araliphatiquesy, in particular lower alkyl or alkenyl groups, or phenyl or benzyl groups, R1 and R2 represent hydrogen or lower alkyl residues.
These compounds can be used as intermediates for the preparation of other valuable products. Some of them have interesting pharmacological properties. Thus they exert a depressive action on the central nervous system and a sedative action, and can be used, for example in the case of states of excitement. Of particular interest are 3,6-diisopropoxy-pyridazine, 3,6-dimethoxy-pyridazine, 3,6-di-n-butoxy-Pyridazine and 3,6-diphenoxy-pyridazine.
These new pyridazines are obtained by reacting
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aliphatic or araliphatic alcohols, or aromatic phenols on pyridazines of the formula:
EMI2.1
wherein X and X1 represent reactive esterified hydroxy groups, preferably halogen atoms, and R1 and R2 hydrogen or lower alkyl residues, so that both ester groups which can react, for example d atoms halogen, especially chlorine or bromine, react all at once or one after the other. For this reaction, alcohols or phenols are advantageously used in the form of alcoholates or phenolates, in particular alkali metals, although it is also possible to work in the presence of condensing agents which can transform the alcohols into alcoholates or into alcoholates. phenolates.
The exchange of the two halogens in an operating phase, in 3,6-dihalo-pyridazines, is carried out, for example, with the aid of alkali metal alkoolates or phenolates, preferably at a temperature of at least 100; in the event that, in the first reaction stage, only one halogen atom is to react, the temperature is advantageously maintained below 100, if necessary by cooling from the outside o To also react the second halogen atom on an alcoholate or a phenolate in the second reaction stage, the temperature is raised above 1000. As solvent, the alcohols corresponding to the alcoholates are advantageously used.
It may however be advantageous to react the alcoholates or the phenolates in suspension in an inert solvent, for example in benzene or toluene.
The starting substances are known or can be obtained by methods known per se. Preference is given to using, as starting materials, those which make it possible to obtain the 3,6-dihydroxy-pyridazines diethers mentioned above as being particularly valuable.
The invention also relates to the variants of the process according to which one starts with compounds which can be obtained in the form of intermediate products at any stage of the process, then the other stages of the process are carried out.
The present invention also relates, as new industrial products, in particular as intermediate products, to the products conforming to those obtained by the process defined above.
The invention is described in more detail in the non-limiting examples which follow. In these examples, between each part by weight and each part by volume there is the same ratio as that existing between the gram and the cubic centimeter. Temperatures are given in degrees centigrade.
EXAMPLE
In a solution of sodium methoxide obtained from 4.6 parts by weight of sodium and 100 parts by volume of methyl alcohol, carefully introduced 14.9 parts by weight of 3,6-dichloro-pyri-
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dazine, then heated for 6 hours at 120 to 1300. After cooling, the sodium chloride formed is separated off, the methyl alcohol is removed under vacuum and the residue is dissolved in 50 parts by volume of water. 12 parts by weight of 3,6-dimethoxy-pyridazine of formula are obtained
EMI3.1
which melts at 108.
The same product is obtained by reacting 3,6-dichloropyridazine with sodium methoxide in boiling anhydrous toluene.
The 3,6-dichloro-pyridazine used as a starting material is obtained from the cyclic hydrazide of maleic acid by heating with phosphorus oxychloride. After recrystallization from hexane, it melts at 70.
EXAMPLE 2
In 50 parts by volume of absolute ethyl alcohol, 2.3 parts by weight of sodium are dissolved. 7.45 parts by weight of 3,6-dichloro-pyridazine are gradually introduced into the ethylate solution and the reaction mixture is then heated for 6 hours at 120 to 130. After cooling, it is evaporated in vacuo until drying.
After being treated with water, the residue gives, on recrystallization from 12 parts by volume of low boiling petroleum ether, 7 parts by weight of 3,6-diethoxy-pyridazine m.p. 50, of formula:
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EXAMPLE 3
From 7.5 parts by weight of 3,6-dichloro-pyridazine, 2.3 parts by weight of sodium and 100 parts by volume of isopropyl alcohol, one obtains in a manner analogous to that described in the examples 1 and 2, 8 parts by weight of 3,6-diisopropoxy-pyridazine of formula
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as a colorless, pleasant-smelling oil boiling at 122-124 under 13 mm pressure.
EXAMPLE 4
In 40 parts by volume of absolute ethyl alcohol, 4.5 parts by weight of citraconic anhydride are dissolved and 2 parts by volume of hydrazine hydrate are added dropwise. The reaction mixture is left to stand for a few hours at room temperature. The substance formed is separated and dissolved in boiling water; on cooling, the cyclic citraconic hydrazide separates into colorless crystals. This hydrate melts at about 275, breaking down strongly.
2 parts by weight of cyclic citraconic hydrazide are heated to 100 for one hour with 10 parts by weight of phosphorus oxychloride. The excess phosphorus oxychloride is removed in vacuo and the residue is taken up in ice-cold water. . The 3,6-dichloro-4-methyl-pyridazine then separates out in crystalline form. After recrystallization from cyclohexane, it melts at 85 to 86.
By operating as indicated in Example 1, 16.3 parts by weight of 3,6-dichloro-4-methylpyridazine are reacted with 4.6 parts by weight of sodium in 50 parts by volume of methanol. The 3,6-dimethoxy-4-methyl-pyridazine thus obtained, of formula:
EMI4.1
melts, after recrystallization from water, at 80 to 81.
EXAMPLE 5
2.3 parts by weight of sodium are dissolved in 100 parts by weight of phenol in a water bath and 7.5 parts by weight of 3,6-dichloro-pyridazine are added. The mixture is heated for 6 hours at 150 at 1600, and after cooling takes up in 300 parts by volume of a binormal solution of sodium hydroxide. A little ether is added and the insoluble product is filtered off by suction.
By recrystallization from ethyl alcohol, pure 3,6-diphenoxy-pyridazine is obtained, of formula
EMI4.2
It melts at 140.
EXAMPLE 6 In a 1000 solution of 0.6 part by weight of sodium in
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30 parts by weight of phenol are introduced 3 parts by weight of 3-chloro-6-methoxy-pyridazine which is obtained from 3,6-dichloro-pyridazine in methanol in the presence of one equivalent of sodium. The reaction mixture is then heated for 4 hours at 130.
Without cooling, the whole is then poured into 300 parts by volume of a 10% sodium hydroxide solution and the separated reaction product is extracted with ether. After evaporating off the ether, the residue is recrystallized from cyclohexaneo. 3.5 parts by weight of 3-phenoxy-6-methoxy-pyridazine are thus obtained, of formula:
EMI5.1
This body melts at 100 to 101.
EXAMPLE
7.5 parts by weight of 3,6-dichloro-pyridazine are gradually introduced into a solution of 2.3 parts by weight of sodium in 100 parts by volume of butanol.
After the exothermic reaction has subsided, the mixture is heated for 6 hours at 150 in a pressure vessel. After cooling, the excess butanol is removed by vacuum distillation. The oily residue is treated with water and ether. After evaporation of the ethereal solution, 9 parts by weight of 3,6-di-n-butoxy-pyridazine of the formula remain:
EMI5.2
This new product boils at 165, under a pressure of 11 mm of mercury.
EXAMPLE
By proceeding as described in Examples 1 to 4 and using the corresponding alcohols, in the presence of 2 equivalents of sodium, at a temperature of at least 1000, one obtains, from 3,6dichloro-pyridazine, the The following diethers of 3,6-dihydroxy-pyridazine:
EMI5.3
3,6-di-n-propoxy-pyridazine, ocH2cHZCH Ilion fN, F.43; OCHZCH2CH
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EMI6.1
3,6-di-allylox pyridazine, OCH2CH = GEz 3,6-di-allyloxy-pyridazine, N fN, F. 9-1 OCHzGHGHz la 3, Sdi-benzyl-oxypyridazine, OCH2G6H5 ÂN µQ F. 131.0 OCH2C6HS EXAMPLE
In 400 parts by volume of monoethyl ether of the anhydrous glycol, 30 parts by weight of sodium are dissolved under a nitrogen atmosphere.
97 parts by weight of dichloro-pyridazine are introduced into the solution in 250 parts by volume of monoethyl glycol ether and the reaction mixture is then heated, with stirring, for 6 hours, at 135 to 1450. After cooling, the mixture is evaporated under empty until desiccated. Water is added to the residue and extracted with ether. The ethereal solution is dried and evaporated. There is thus obtained in the form of a light yellow crystallizate, 3,6-di- (3'-oxa-pentyloxy) -pyridazine of formula:
EMI6.2
It has a melting point of 71 to 73 (yield = 92%).
EXAMPLE 10
In 400 parts by volume of anhydrous monomethyl ether of the glycol, 30 parts by weight of sodium are dissolved under a nitrogen atmosphere. Into this solution, 97 parts by weight of dichloropyridazine are introduced into 250 parts by volume of glycol monomethyl ether and the whole is reacted, then treated in a manner analogous to that described in Example 9. In this way 129 parts are obtained. by weight of 3,6-di- (3'-oxabutoxy) -pyridazine of formula:
EMI6.3
with a melting point of 55.5 to 56.50.
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EXAMPLE 11
In 250 parts by volume of anhydrous methylcarbitol, 15.5 parts by weight of sodium are dissolved. To this solution, 50 parts by weight of 3,6-di-chloro-pyridazine in 125 parts by volume of methyl-carbitol are added and heated for 8 hours at 135 to 1450. The reaction compound is isolated as is. described in Example 9. The residue is recrystallized from isopropyl ether. 3,6-di- (3 ', 6'-dioxaheptyloxy) - pyridazine of the formula:
EMI7.1
which is thus obtained, has a melting point of 44 to 45.
EXAMPLE 12
8.3 parts by weight of 3,6-dichloro-4-methyl-pyridazine are introduced into a solution of 2.7 parts by weight of sodium in 80 parts by volume of isopropyl alcohol. After cooling, evaporated in vacuo until drying, then water is added to the residue and extracted with ether. The ethereal solution is dried and evaporated. Distillation of the ethereal residue gives 8.1 parts by weight of 3,6-diisopropoxy-4-methyl-pyridazine of the formula:
EMI7.2
which boils, under a pressure of 11 mm, at 125 to 1280.
CLAIMS.
** ATTENTION ** end of DESC field can contain start of CLMS **.