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L'invention est relative à de nouveaux composés chimiques comprenant des 1,1,2-triphényléthylènes, dans lesquels au moins un des groupes phényles est substitué par un groupe imidoester à liaison carbonée ou par un groupe guanyle à liaison carbonée et des sels aci- des de ceux-ci ; età la préparation de tels composés.
Les 1,1,2-triphényléthylènes substitués selon l'invention sont représentés par la formule générale suivante:
EMI1.1
dans laquelle: R est l'hydrogène ou un imidoester alcoyle inférieur, alcoxy inférieur, à liaison carbonée, ou un groupement guanyle lié au noyau phényle en position ortho, méta ou para, au moins un R étant un imidoester à liaison carbonée ou un groupement guanyle à liaison carbonée, et Y est l'hydrogène ou un groupement cyanique.
Le groupement imidoester comporte le radical d'un alcool inférieur ayant de 1 à 6 atomes de carbone, normalement celui de l'éthanol. Le groupe guanyle peut être mono-substitué ou bisubstitué, comme dans les groupements alcoyles inférieurs, tels que méthyle, éthyle et propyle ou le groupement guanyle peut faire partie d'une structure cyclique telle que pyrimidyle, tétrahydropyrimidyle ou imidazolinyle, pourvu que le groupement cyclique n'ait pas plus de 7 atomes de carbone y compris ceux de la structure cyclique et les substituants de celle-ci, ou l'azote amidique du groupement guanyle peut faire partie d'une structure hétérocyclique telle que pyridyle, pipéridyle, morpholinyle ou pyrolidinyle.
Plusieurs de ces nouveaux composés existent sous la forme d'isomères géométriques, et dans certains cas on a isolé à la fois les formes cis- et trans-. Dans le cadre de la présente invention, on n'a fait aucune distinction entre les isomères géométriques.
On sait que certains dérivés triphényléthylènes, en particulier certains triphénylhaloéthylènes, ont des propriétés estrogéniques.
Les composés de la présente invention, toutefois, n'ont pratiquement aucune propriété estrogénique, mais ont une activité physiologique sur d'autres parties du système endocrinien et manifestent des activités physiologiques appréciables. C'est ainsi que certains ont une activité éosinopénique, que d'autres produisent des transformations dans l'acide ascorbique adronal, que d'autres sont anti-inflammatoires, soit à
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cause d'une action locale, soit en vertu d'une activité hormonale systématique, soit pour ces deux raisons, et que d'autres enfin empêchent la formation de granuloma.
Les nouveaux composés présentent certains ou l'ensemble de ces effets à des degrés divers et, pour cette raison, ils sont utiles dans les affections inflammatoires non endocriniennes et dans les troubles endocriniens pour lesquels des changements sont désirables dans l'activité hormonale, par exemple dans les lésions inflammatoires de l'oeil et dans les affections dites collagènes. En outre, certains des nouveaux composés possèdent une activité antifongueuse, ou anticryptogamique, par exemple contre Histoplasma, Tricho- phyton, Microsporum, Nocardia et les organismes Blastomyces. En général, les nouveaux composés manifestent ces activités lorsqu'ils sont administrés parentéralement ou appliqués topicalement.
Les nouveaux composés manifestent de l'activité par administration buccale aussi bien que par administration parentérale.
Selon l'invention, ces nouveaux composés sont préparés en faisant réagir un 1,1,-2-triphényléthylène cyano-substitué représenté par la formule générale suivante :
EMI2.1
dans laquelle : R' est l'hydrogène ou un groupement alcoyle inférieur, alcoxy inférieur ou cyanique attaché au noyau phényle en position ortho, méta ou para, au moins un R' étant un groupement cyanique, et Y est l'hydrogène ou un groupement cyanique avec a) un alcool, de préférence en présence d'un acide tel que l'acide chlorhydrique, de manière à former l'imidoester à liaison carbonée correspondant et, quand on=désire le composé guanylique à liaison carbonnée correspondant, en faisant réagir le composé imidoester avec :
1) l'ammoniac ou une amine primaire hétérocyclique ou un sel de ces corps ou
2) un composé diaminé, et en neutralisant le sel acide, si on le désire, ou b) une amine secondaire et un réactif de Grignard de manière à former le composé guanylique à liaison carbonée correspondant, et en neutralisant le sel acide si on le désire.
Les composés cyaniques utilisés comme produits de départ pour la préparation des divers composés selon l'invention peuvent être
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préparés par réaction des composés correspondants halo-substitués, nor- malement bromo-substitués, avec un cyanure de métal lourd, normale- ment le cyanure cuivreux, en présence d'une amine tertiaire à point d'ébullition élevé, normalement la quinoline, avec remplacement de l'halogène par le groupement cyanique. Les composés halogénés peuvent, à leur tour, être obtenus par la condensation du benzophénone substitué d'une façon correspondante avec l'halogénure de benzylmagnésium substitué d'une façon correspondante, suivie de la déshydratation de l'éthanol triaryle résultant, en utilisant un catalyseur acide.
Les composés imidoesters en question sont obtenus selon l'invention par alcoolyse des 1,1,2-triphényléthylènes cyano-substitués correspondants. Les composés guanyliques sont obtenus à partir des imidoesters ou de leurs sels par traitement avec l'ammoniac ou des sels d'ammoniac. Quand on désire des composés guanyliques N-mono-substitués, on les obtient à partir des sels d'imidoesters par traitement avec des quantités limitées d'une amine primaire, alors qu'on obtient les composés guanyliques N,N'-bisubstitués par l'utilisation d'un excès d'une amine primaire dans des conditions quelque peu plus énergiques. On obtient les composés guanyliques N,N-bisubstitués à partir de composés cyaniques par traitement avec un réactif dérivé de l'amine secondaire choisie et un réactif de Grignard.
Les composés guanyliques dans lesquels les deux azotes font partie d'une structure hétérocyclique (par exemple dans lesquels la structure guanyle est contenue dans un noyau imidazoline ou pyrimidine) sont préparés par traitement de l'imidoester avec un composé diaminé tel que l'éthylènediamine ou le 2,3-diamino-butane, ou par traitement du composé guanylique non substitué avec un 1,3-dicétone ou un ss-cétoester tel que l'acétylacétone ou l'ester acéto-acétique.
Quand les composés selon l'invention sont utilisés à des fins thérapeutiques, ils sont ordinairement utilisés sous forme de sels tels qu'hydrochlorures. On a trouvé que les sels oléates des composés guanyliques sont particulièrement utiles quand les composés sont utilisés à des fins thérapeutiques. Les oléates des composés guanyliques sont préparés par traitement de la base guanylique libre avec une quantité équimoléculaire d'acide oléique, sans solvant, si on le désire, mais avantageusement avec utilisation d'un solvant tel que l'éther suivie de l'enlèvement du solvant par vaporisation. Les sels oléates ont fréquemment l'apparence de masses gommeuses, mais peuvent être préparés sous forme cristallisée par cristallisation à partir de solvants.
Une méthode simple et pratique pour préparer les sels oléates sous une forme convenable pour leur utilisation est de dissoudre simplement la base guanylique libre dans un excès d'acide oléique, par exemple en dissolvant environ de 1 à 20 mg de base guanylique libre dans 1 cm3 d'acide oléique. Sous cette forme, les composés guanyliques montrent une activité buccale élevée et sont bien tolérés lorsqu'ils sont injectés. D'autres formes utiles comprennent des solutions des oléates, avantageusement obtenus comme décrit ci-dessus, dans des produits oléagineux tels qu'huile d'olive, de sésame, de mals ou d'arachide, suivant des concentrations allant de 1 à 20 mg de base guanylique libre pour 1 cm3 de solution. Comme composés particulièrement utiles sous forme de leurs oléates ou hydrochlorures, on peut citer deux des exemples 2 et 4 exposés ci-dessous.
La préparation des nouveaux composés selon l'invention va être illustrée par les exemples suivants, mais ne leur est pas limitée.
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EXEMPLE 1
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1,1-Dianiszl-2-p-éthoxyaarbiminophényléthylène Une solution de 27,2 gr. de 1,,l-di-p-anisyl-2-p-cyanophényl- éthylène dans 38 gr d'éthanol anhydre et 500 ml de benzène sec est saturée par de l'acide chlorhydrique à 5 et laissée reposée à la température ordinaire pendant trois jours. Le solvant est évaporé et le résidu est frotté avec de l'éther pour provoquer la cristallisation.
EMI4.2
L'hydrochlorure de l,l-di-p-anisyl-2-p-étho$y caxbiminophényléthylène ainsi obtenu est un solide jaune qui fond et se décompose à 131 .
En remplaçant le 1,,l-di-p-anisyl-2-p-cyanophényléthylène de cet exemple par du 1-p-anisyl-1-o-anisyl-2-p-cyanophényléthylène, on obtient de l'hydrochlorure de 1-p-anisyl-1-o-anisyl-2-p-éthoxycarbi- minophényléthylène qui est un.solide presque blanc à points de fusion et de décomposition indéterminés indiquant la présence de stéréo isomères.
EMI4.3
L'utilisation de l,ï-di-m-anisyl-2-p-cyanophénylêthylène au lieu de lezdi-p-anisyl-2-p-cyanophénylêthylène donne de l'hydrochlorure de 1,1-di- m-anisyl-2-p-éthoxycarbiminophényléthylène. EXEMPLE 2.
EMI4.4
1,1-dianisyl-2-p-guanylphényléthylène.
Une suspension de 13,5 g d'hydrochlorure de 1,1-di-p-anîsyl- 2-p-éthoxycarbiminophényléthylène dans 100 ml de chloroforme et versée sur 160 gr de glace pilée et neutralisée avec de la soude à 30 % jusqu'à un pH d'environ 8. La couche à base de chloroforme est séparée et maintenue à 0 pendant sonséchage sur du sulfate de sodium. Le chloroforme est alors évaporé sous pression réduite et le résidu est dis sous dans 65 ml d'éthanol. Cette solution est chauffée à 60 et traitée avec 2,5 gr de chlorure d'ammonium dans 5 ml d'eau. Le mélange est maintenu à 60 et agité pendant six heures, puis refroidi, filtré et éva- poré jusqu'à un volume d'environ 25 ml.
Il se sépare un précipité cris-
EMI4.5
tallisé dihydrochlorure de I,l-di p-anisyl-2-p-guanylphéayléthylène, qui se décompose dans un tube à P.F. à 252-256 . Ce composé a des activités intensément anti-inflammatoires, éosinopéniques et anti-granuloma prononcées.
En faisant réagir de l'hydrochlorure de 1,1-di-m-anisyl-2-
EMI4.6
p-éthogy carbiminophényléthylène avec de l'ammoniac alcoolique suivant le procédé de l'exemple 4, on obtient de l'hydrochlorure de l,l-di-m- anisyl-2-p-guanylphényléthylène sous forme de sel cristallisé qui se décompose sans fondre. On obtient l'hydrochlorure de 1-p-anisyl-1-o- anisyl-2-p-guanylphényléthylène par un traitement analogue de l'hydro-
EMI4.7
chlorure de 1-p-anisyl-1-o-anisyl-2-p-éthoxycarbiminophényléthylène.
EXEMPLE 3 1,2-di-p-anisyl-1-m-éthoxyaarbiminophényléthylène.
Un mélange de 10 gr de 1,2-di-p-anisyl-l-m-cyanophényléthy- lène, de 5 à 6 ml d'étbanol absolu et de 165 ml de benzène est saturé à 5 avec de l'acide chlorhydrique sec. Après un séjour de neuf jours à la température ordinaire, le solvant est enlevé et le résidu est trituré avec de l'éther sec jusqu'à ce que le produit cristallise. L'hy-
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drochlorure de 1,2-di-p-anisyl-1-m-éthoxycarbiminophényléthylène ainsi obtenu a un point de décomposition de 119-120 selon le procédé de point de fusion capillaire.
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EXEMPLE
EMI5.1
1,2-di-p-anisvl-1-m-ua,rlphényléthvlene 4 gr de l'hydrochlorure d'imidoester de l'exemple 3, en suspension dans 20 ml d'éthanol absolu et refroidi à -50 ou en dessous, sont traités par fractions avec 2 gr d'ammoniaque liquide. Le mélange est chauffé lentement pous reflué doucement pendant six heures. Il est alors filtré et dilué avec de l'éther sec de manière à produire un précipité blanc.
Ce produit, une fois recristallisé à partir de l'alcool sec, donne des pris-
EMI5.2
mes blancs d'hydrochlorure de 1,2-di-p-anisyl-1-m-guanylphénylétbylène qui se décompose dans un tube à point de fusion à 208-210 . Ce composé possède des activités anti-inflammatoires, éosinopéniques, anti-granuloma et antifongueuses intenses.
EXEMPLE 5
EMI5.3
1 1-d - an s tho car no hé lét lène.
Quand on substitue le 1,1-di-p-anisyl-2-cyanophényléthylène au 1,2- di-p-anisyl-1-m-cyanophényléthylène de l'exemple 3 dans le procédé de l'exemple 3, on obtient de l'hydrochlorure de 1,1-di-p-anisyl-2-m-éthoxy- carbiminophényléthylène sous forme de produit blanc ayant un point de décomposition de 1.la.0 . Ce composé a une activité éosinopénique.
EXEMPLE 6
EMI5.4
1 Ll-d-ani svl-2-m-uan.vlphénvléth.vlène .
Quand on substitue l'hydrochlorure de 1,1-di-p-anisyl-2-m- éthoxycarbiminophényléthylène à l'hydrochlorure de di-anisyléthoxycarbiminophényléthylène de l'exemple 4 dans le procédé de l'exemple 4, on ob-
EMI5.5
tient de l'hydrochlorure de 1,1-di-p-anisyl-2-m-guanylphényléthylène. Ce composé a un P.F. de 232-233 et des activités éosinopéniques, anti-inflammatoires et anti-granuloma.
EXEMPLE 7
EMI5.6
1.1-Bis(D-éthoy,vcarbimino-phényl)-2-phén-yléth-vlàne.
Une solution de 32,5 gr de 1,1-di-p-cyanophényl-2-phényléthylène dans 20 ml d'alcool est diluée avec 560 ml de benzène sec et saturée à 5 avec de l'acide chlorhydrique sec. Après séjour à la température ordinaire pendant deux jours, le précipité jaune- est filtré et lavé de façon
EMI5.7
répétée à l'éther sec. Le dihydrochlorure de l,l bis-(p-éthaxycarbiminophé- nyl) -2-phényléthylène ainsi obtenu fond avec décomposition étendue à 139- 141 .
EXEMPLE 8
EMI5.8
1.1- Bis-p-nvlphén¯vl-2-phényléthylène< Quand on traite du dichlorure de 1,1-bis-p-éthoxycarbiminophé- nyl-2-phényléthylène avec de l'ammoniaque alcoolique, dans le procédé de l'exemple 4, on obtient du dihydrochlorure de 1,1-bis-p-guanylphényl-2phényléthylène qui fond ou,sedécompose à 238 . Ce composé a une activité iosinopénique et légèrement antifongueuse.
EXEMPLE
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1. l-Bis-D-éthoxvcarbiminophényl-2-D-anis.vléthylène.
Trente grammes de 1,1-bis-p-cyanophényl-2-p-anisyléthylène dissoua dans 16 ml d'alcool absolu et 450 ml de benzène sec sont saturés à 4-5 avec de l'acide chlorhydrique sec et laissés à reposer à la température ordinaire pendant 9 jours. Le précipité jaune de dihydrochlorure
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de 1,1-bis-p-éthoxycarbiminophànyl-2-p-anisyléthyléne est filtré et lavé
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alternativement au chloroforme sec et à l'éther sec pour enlever l'excès d'acide chlorhydrique. Le produit se décomposé à 148 dana le procédé à P.F. capillaire. Il a une activité éosinopénique.
EXEMPLE 10
EMI6.1
1,1-Bis-D-aUan1lphénYl-2-D-anisyléthylène.
Une suspension réfrigérée de 70. gr de dihydrochlorure de 1,1bis-p-éthoxycarbiminophényl-2-p-anisyléthylène dans 300 ml d'alcool absolu est traitée par fractions avec 35 gr d'ammoniaque liquide. On laisse reposer ce mélange pendant une journée à la température ordinaire et on le fait refluerensuite pendant trois heures. On évapore alors le mélange jusqu'à un volume d'environ 200 ml et on le laisse refroidir. Des pris-
EMI6.2
mes jaunes de dihydrochlorure de 1,L-bis-p-gua.nlphényl-2.-p-anisylétbylène se séparent de la solution et sont filtrés, lavés à l'alcool absolu puis à l'éther sec et séchés de manière à donner un produit ayant un point de décomposition de 235 dans le tube de P.F. capillaire. La base obtenue par neutralisation du dihydrochlorure par du carbonate de sodium dilué fond ouse décompose à 90 .
Ce composé a des activités écsinopéniques intensément anti-inflammatoires anti-granuloma et légèrement anti-fongueuses.
EXEMPLE 11
EMI6.3
Di-iséthionate de 1,1-bis-D-guaiYlDhényl-2-D-anisYléthYlène.
Une suspension de 10 gr de dihydrochlorure de 1,1-bis-p-étho- xycarbiminophényl-2-p-anisyléthylène dans 60 ml de chloroforme et 80 gr de glace est neutralisée jusqu'à un pH de 5 avec de la soude à 20 %, puis jusqu'à un pH de 7 avec du carbonate dé sodium à 10 %. La couche à base de chloroforme est séparée, séchée sur du sulfate de sodium à 0 , puis évaporée sous pression réduite à 20-30 , de manière à donner l'imidoester basique. Le résidu gommeux mis dans 50 ml d'alcool absolu est agité rapidement à 60 en ajoutant 6 gr d'iséthionate d'ammonium dissous dans 7 ml d'eau. L'agitation et le chauffage sont continués pendant 15 à 20 heures.
Le mélange est alors dilué dans plusieurs volumes d'éther. Le produit brut se sépare sous forme d'une substance jaune cristallisée. Il peut-être purifié par dissolution dans l'alcool et reprécipitation à l'éther. Le
EMI6.4
di-iséthionate de 1,l-bis-p-guapylphényl-2-p-anisyléthylène purifié se dé- composé à 95 dans un tube de P.F. capillaire. Ce composé a une activité anti-inflammatoire et antigranuloma intense.
EXEMPLE 12
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1,1-Bis-m-guanylDhényl-2-D-anisvléthvlene.
Quand on traite du 1,1-bis-m-cyanophényl-2-p-anisyléthylène avec de l'acide chlorhydrique alcoolique selon le procédé de l'exemple 3, on obtient du dihydrochlorure de 1,l-bis-éthoxycarbiminophényl-2- p-anisyléthylène avec un point de décomposition de 95 . Le traitement de ce produit avec de l'ammoniaque alcoolique selon le procédé de l'exemple
EMI6.6
4 donnent du dihydrochlorure de 1,1-bis-m-guanylphényl-2-p-anisyléthylene sous forme d'un produit se décomposant à 145 . EXEMPLE 13
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l. Bis-n-éthoycarbiminophén.yl-2---anisYléthwlene, En traitant du 1,2-bis-p-cyanophênyl--p-anisyléthylène avec de l'acide chlorhydrique alcoolique selon le procédé de l'exemple 3, on
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obtient les dérivés éthoxy carbiminiques.
Le dihydrochlorure ààimido- ester obtenu à partir du composé cyanique géoisomérique fondant à 134- 136 a un point de décomposition de 1310. Le dihydrochlorure d'imidoester obtenu à partir du composé cyanique géo-isomérique fondant à 90-130 a un point de décomposition de 137 .
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EXEMPLE 14 1,2-Bis-p-guanylphényl-2-p-anisyléthylène.
Le traitement de dihydrochlorure de 1,2-bis-p-éthoxycar- biminophényl-2-p-anisyléthylène à l'ammoniaque alcoolique selon le procédé de l'exemple 4 donne ce dérivé bis-guanylphénylique comme sel dihydrochlorure. Le dihydrochlorure d'imidoester à point de fusion inférieur donne un dérivé guanylique qui se décompose à 225 . Le dérivé guanylique provenant du dihydrochlorure d'imidoester à point de fusion supérieur se décompose à 212 .
EXEMPLE 15
EMI7.1
3 , 3-Bis-p-éthoxycarbiminophényl-2-p-anisylacrylonitrile.
Une solution de 19,2 gr de 3,3-bis-p-cyanophényl-2-p-anisylacrylonitrile dans un mélange de 20 ml d'alcool absolu, de 50 ml de chloroforme sec et de 300 ml de benzène sec est saturée à 0,8 avec de l'acide chlorhydrique sec. Après séjour de cinq jours à la température ordinaire, le solvant est évaporé et le résidu lavé de façon répétée à l'éther sec de manière à donner des cristaux jaunes de dihydrochlorure d'imidoester.
EXEMPLE 16
EMI7.2
3,3-Bis-p-guanylphényl-2-p-anisylacrylonitiile.
Un mélange de dihydrochlorure de 3,3-bis-p-éthoxycarbiminophényl-2-p-anisylacrylonitrile, de 200 ml d'alcool absolu et de 30 gr d'ammoniac anhydre est reflué doucement pendant deux heures. Après avoir évaporé le solvant, on dissout le résidu dans un minimum d'eau et on le traite avec un léger excès de soude aqueuse à 10%. Il se
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sépare un précipité jaune de 3y3'-bls-p-guanylphényl-2-p-anisylacryloni- trile. Celui-ci peut alors être purifié en dissolvant le produit sec dans un léger excès d'acide chlorhydrique alcoolique, en diluant avec de l'éther et en séchant sous vide l'huile précipitée. Deux recristallisations de ce produit à partir de l'alcool absolu donnent des cristaux jaunes de dihydrochlorure se décomposant à 245 ' Ce composé a une activité anti-inflammatoire.
EXEMPLE 17
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Tris-p-éthoxycarbiminophényléthylène.
Une solution de 26,5 gr de tris-p-cyanophényléthylène dans 310 ml de chloroforme sec et 144 ml d'alcool absolu est saturée à 0 avec de l'acide chlorhydrique sec, puis laissée reposer deux jours à la température ordinaire. L'imidoester se sépare- sous forme d'un trihydrochlorure jaune qui, après filtration, lavage au chloroforme et séchage, a un point de décomposition de 100 comme on le constate au tube de P. F. Ce composé a une activité éosinopénique.
EXEMPLE 18 Tris-p-guanylphényléthylène.
Un mélange de 25 gr de trihydrochlorure de tris-p-éthoxycarbiminophényléthylène, de 30 gr d'ammoniac anhydre et de 200 ml d'alcool absolu est reflué doucement pendant deux heures. Le solvant est alors évaporé et le résidu dissous dans un minimum d'eau. Quand on ajoute de l'alcali dilué, le tris-p-guanylphényléthylène se sépare sous forme d'une gomme jaune. Ce corps est transformé en hydrochlorure cristallisé par dissolutiondans un léger excès d'acide chlorhydri-
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que alcoolique suivie d'une précipitation à l'éther. La gomme résultante est séchée sous vide-,- puis cristallisée à partir de l'alcool absolu.
Après séchage à 100 sous 1 mm de pression, on obtient un trihydrochlorure monohydraté qui se décompose dans un tube de P.F. capillaire à 275 . Ce composé a une activité éosinopénique etlégèrement antifongueuse.
EXEMPLE 19 1,1-Bis-p-(N-méthylguanyl)phényl-2-p-anisyléthylène.
Un mélange de 10 gr de dihydrochlorure de 1,1-bis-p-éthoxycarbiminophényl-2-p-anisyléthylène, de 25 ml d'alcool absolu et de 2 mg de méthylamine anhydre est reflué pendant une heure(. Le mélange est alors évaporé et le résidu frotté d'une façon répétée à l'éther sec de manière à produire un solide jaune du composé N-méthylguanyle brut. La recristallisation à partir d'un mélange d'alcool, d'acétate d'éthyle et d'éther donne un dihydrochlorure jaune cristallisé qui se décompose dans le tube de P.F. à 279 . Il a une activité anti-inflammatoire et anti-granuloma intense.
EXEMPLE 20
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1,1-Bis-p-(N-éthylguanylphênyl-2-p-anisyléthyl'ene.
Quand on utilise de l'éthylamine au lieu de méthylamine en quantités moléculairement équivalentes dans le procédé de l'exemple 19, on obtient ce composé N-éthylguanylique. Son hydrochlorure se décompose dans le tube de P.F. à 250 .
EXEMPLE 21 1,1-Bis-p-(N,N-diéthylguanyl)phényl-2-p-anisyl-éthylène
Une solution de 17 gr de diéthylamine dans 100 ml d'éther
EMI8.2
sec est ajoutée à 450 ml de bromure de Os5lF-éthylmagnésium dans de l'éther. Cette solutionnes!, refluée pendant 30 minutes, puis traitée avec une solution de 26 gr de 1?1-bis-p-cyanaphényl-2-anisyléthylêne dans un mélange de 100 ml d'éther sec et de 400 ml de benzène sec.
Le mélange de réaction est reflué pendant deux heures, puis reste fortement alcalin avec de la soude à 10 %. La couche à base d'éther est séparée, séchée et évaporée de manière à produire un résidu de dérivé N,N-diéthylguanylique; celui-ci est purifié par recristallisation à base d'éther de pétrole à point d'ébullition de 75-90 en donnant un produit ayant un P.F. de 129-130 . Il a une activité éosinopénique et anti-granuloma.
Le dihydrochlorure de ce composé se décompose dans le tube de P.F. à 2I5-2I7 . Quand on le rend basique avec de la soude, il se sépare un solide ayant un P.F. de 108-110 . Cette forme à bas point de fusion peut être convertie en la forme à point de fusion élevé par les procédés usuels tels que recristallisation, chauffage au-dessus de son point de fusion, etc.
EXEMPLE 22
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1,1-Bis-p-(N,N'-diéthylguanyl)phényl-2-p-anisyléthylène.
La base obtenue à partir de 10 gr de dichlorure de 1,1- bis-p-éthoxycarbiminophényl-2-p-anisyléthylène par traitement à l'alcali, comme dans l'exemple 11, est placée dans un tube à pression de 12 x 300 mm avec 4,5 gr d'éthylamine anhydre. Le tube est scellé, puis chauffé pendant 6 heures à 65 . L'amine en excès est alors sé-
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parée, par évaporation, du contenu du tube et le résidu est dissous dans un légerexcès d'acide chlorhydrique alcoolique. La solution est diluée à l'éther sec et le solide précipité est frotté de façon répétée à l'éther sec pour enlever l'alcool et l'acide en excès. Le résidu est alors séché à 60 sous 0,5 mm de pression de manière à donner un produit pur à l'analyse se décomposant à 210 dans le tube de point de fusion.
Ce produit a une activité éosinopénique et antigranu- loma.
EXEMPLE 23
EMI9.1
1 ;1-Bis-p-(2-imidoazolinyl)phényl-2-p-anis,ylét#ylène.
Un mélange de 10 gr de dichlorure de-l,l-bis-p-éthoxycar- biminophényl-2-p-anisyléthylène, de 6 gr d'éthylènediamine et de 25 ml d'alcool absolu est reflué pendant 24 heures. Le solvant est évaporé et le résidu est trituré avec de l'eau pour enlever l'hydrochlorure d'éthylènediamine. Cette base brute est alors séchée complètement et dissoute dans un léger excès d'acide chlorhydrique alcoolique anhydre. Cette solution est diluée avec de l'éther sec et le sel hydrochlorure précipité est recristallisé à partir d'un mélange d'environ 8 parties de cyclohexanone avec une partie d'alcool n-propylique.
Après séchage à 155 sous pression de 1 mm pendant 12 heures, le dihydrochlorure purifié a un point de fusion de 255 . Ce composé a une activité éosinopénique et anti-inflammatoire.
EXEMPLE 24
EMI9.2
1 1-Bis- 4-méth 1-6-h drog -2- imid 1 hën 1-2- anis léth lène.
Un mélange de 8 gr de dihydrochlorure de 1,1-bis-p-guanylphényl-2-p-anisyléthylène, de 5,7 gr d'acétoacétate d'éthyle et de 50 ml d'alcool est agité et refroidi tout: en ajoutant une solution de soude à 20 % jusqu'à ce que la suspension résultante soit neutre. Le mélange est alors agité et reflué pendant trois heures. Puis le mélange est refroidi, dilué avec de l'eau et le solide jaune précipité est filtré et trituré successivement avec une solution de carbonate de sodium à 10 %, de l'eau froide, 50 ml d'alcool chaud et finalement avec de l'éther. Le produit sec est pur à l'analyse et a un point de fusion au-dessus de 310 .
En remplaçant l'éther acétoacétique utilisé dans ce procédé par 4,5 gr d'acétylacétone, on obtient du 1,1-bis-p-
EMI9.3
(4,6-diméthyl-2-pynimidyl)phényl-2-p-anisyléthyléne sous forme d'un solide jaune. Il a une activité éosinopénique et intensément antiinflammatoire. EXEMPLE 25
EMI9.4
1,1-di-p-anisyl-2-o-(N,N-diéthylguanyl)phényléthylène.
On prépare 200 ml de bromure d'approximativement 0,28 N diéthylaminomagnésium à partir de bromure d'éthylmagnésium et de di- éthylamine. A cette solution, on ajoute 13,6 gr de 1,1-di-p-anisyl-2- (o-cyanophényl) éthylène dissous dans un mélange de 100 ml d'éther sec. Le mélange est reflué pendant six heures, puis décomposé à l'aide d'une solution de soude à 10% en excès. La couche à base d'éther est séparée et la couche aqueuse extraite avec du chloroforme. Les solutions d'éther et de chloroforme sont combinées et évaporées de manière à fournir le produit sous forme d'une gomme jaune. Celle-ci est dissoute dans un léger excès d'acide chlorhydrique alcoolique, diluée à l'eau et extraite de façon répétée avec du chloroforme. Le produit est extrait dans la couche à base de chloroforme.
Les extraits de chloroforme sont lavés avec de la soude à 10% puis avec de l'eau.
<Desc/Clms Page number 10>
Après séchage de la solution et évaporation du solvant ,le résidu cristallise à partir d'un éther de pétrole à par exemple de 75-90 et son P.F. est de 109-110 . Le sel hydrochlorure est obtenu par les procédés habituels sous forme d'une substance cristallisée à P.F. de 221-222 . Il a une activité antifongueuse.
EXEMPLE 26
EMI10.1
1,2-di-p-anisyl-1-p-éthoxyaanbiminophényléthylène.
Par le procédé de l'exemple 3, le 1,2-di-p-anisyl-1-p- cyanophényléthylène est transformé en hydrochlorure de 1,2-di-p-anisyll-p-éthoxycarbiminophényléthylène. Les cristaux jaunes ainsi obtenus ont un point de décomposition de 118-120 , par le procédé du¯point de fusion capillaire.
EXEMPLE 27
EMI10.2
1,2-dî-p-anisyl-1-p-gçanylphényléthylène.
En utilisant le procédé décrit dans l'exemple 4, l'hydrochlorure d'imidoester de l'exemple 26 est transformé en hydrochlorure
EMI10.3
de 1,2-di-p-anisyl-1-p-guanylphënyléthylène. Ces cristaux jaunes sont purs après une seule précipitation,d'une solution d'éthanol avec de l'éther sec et fondent avec décomposition à 226 par le procédé de point de fusion capillaire. Il a une activité éosinopénique, intensément anti-inflammatoire et anti-granuloma.
EXEMPLE 28
EMI10.4
1,2-dî-phényl-1-m-éthoxycarbimînophényléthylène.
Quand on traite du 12-diphényl-1-m-cyanophényle avec de l'acide chlorhydrique alcoolique selon le procédé de l'exemple 3, on obtient ces dérivés éthoxy carbiminiques. L'hydrochlorure d'imidoester, obtenu à partir du composé cyanique géo-isomérique fondant à 135- 137 , a un point de décomposition de 142 . L'hydrochlorure d'imidoester, obtenu à partir du composé cyanique géo-isomérique fondant à 168-169 , a un point de décomposition de 117 .
EXEMPLE 29
EMI10.5
1,2-di-phényi-I-guanylphényléthylène.
Le traitement de l'hydrochlorure de 12-diphényl-I-étho- xycarbiminophényléthylène par de l'ammoniaque alcoolique selon le procédé de l'exemple 4 donne ces dérivés guanylphényliques comme sels hydrechlorures. L'hydrochlorure d'imidoester à point de fusion inférieur donne un dérivé guanylique qui se décompose à 234-237 . Le dérivé guanylique obtenu à partir de l'hydrochlorure d'imidoester à point de fusion supérieur fond à 237,5-238,5 . Il a une activité antifongueuse et anti-granuloma.
EXEMPLE 30
EMI10.6
1,l-di-anisyl-2-(p-2-imidazolinylphényl)éthylène.
Un mélange de 9)6 gr d'hydrochlorure de ll-dianisyl-2-p- éthoxycarbiminophényléthylène et de 3,4 gr d'éthylènediamine dans 25 ml d'éthanol absolu est reflué pendant 24 heures. Le mélange est dilué à l'eau, la gomme précipitée est lavée de façon répétée à l'eau, séchée et dissoute dans l'acide chlorhydrique alcoolique. En diluant avec de l'éther anhydre, on obtient un solide jaune qui est pur à l'analyse après deux recristallisations à partir d'un mélange chaud de 50 parties d'éthanol, de 100 parties de cétone méthyléthylique et de 25 parties
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d'éther de pétrole à par exemple de 75-90 . Le produit,sous forme de son hydrochlorure, fond à 261-262 . Il a une activité anti-granuloma, anti-inflammatoire et antifongueuse.
EXEMPLE 31
EMI11.1
1,1-di-p-tolyl-2-p-éthoxycarbiminophénylékhylène*
Par le procédé de l'exemple 1, en utilisant du 1,1-di-ptolyl-2-p-cyanophényléthylène, on obtient de l'hydrochlorure de 1,1-
EMI11.2
di-p-tolyl-2-p-éthozycarbîminophényléthylène qui fond et se décompose à 148 .
EXEMPLE 32 1,1-di-p-tolyl-2-p-guanylphényléthylène.
Quand on substitue l'hydrochlorure de 1,1-di-p-tolyl-2-p- éthoxycarbiminophényléthylène à l'hydrochlorure de dianisyléthoxyoar- biminophényléthylène de l'exemple 4 dans le procédé de l'exemple 4, on obtient de l'hydrochlorure de 1,1-di-p-tolyl-2-p-guanylphényléthy- lène , fondant à 314 .
EXEMPLE 33
EMI11.3
1 1-d.- anis 1-2- -2 1 4 6--tétrah, dro rimid 1 hên léth Iène.
La base, obtenue à partir d'hydrochlorure de 8,5 gr de lé-di-p-anisyl-2-p-éthoxycarbiminophényléthyléne par traitement à l'alcali comme dans l'exemple 11, est mélangée avec 1,8 ml de 1,3-diaminopropane dans 25 ml d'éthanol absolu et refluée pendant 28 heures. Le solvant et la diamine en excès sont enlevés sous vide, le résidu est dissous dans 10 à 15 ml d'éthanol absolu et rendu légèrement acide par de l'acide chlorhydrique alcoolique. En diluant avec de l'éther sec jusqu'au trouble, on obtient des cristaux jaunes du dérivé tétrahydropyrimidylique sous forme de son hydrochlorure, qui fond à 238-240 .
EXEMPLE 34 1,1-di-p-anisyl-2-p-pipéridinecarbiminophényléthylène.
On laisse reposer pendant deux jours à la température ordinaire un mélange de 10 gr d'hydrochlorure de 1,1-di-p-anisyl-2p-éthoxycarbiminophényléthylène et de 4 gr de pipéridine dans 25 ml d'éthanol absolu. Le solvant est enlevé, le résidu est absorbé dans le chloroforme et lavé à l'eau de façon répétée puis le solvant est enlevé et la gomme est triturée avec de l'éther de pétrole à par exemple de 75-90 jusqu'à ce qu'elle soit débarrassée de l'excès de pipéridine. L'hydrochlorure est formé en dissolvant la gomme dans l'éthanol, en la rendant légèrement acide avec de l'acide chlorhydrique alcoolique et en précipitant à l'éther sec. Recristallisé à partir d'éthanol absolu et d'éther, le produit fond avec décomposition à 150 .
La pipéridine peut être remplacée par la pyrrolidine ou de la morpholine en quantité moléculairement équivalente- en vue d'ob-
EMI11.4
tenir des produits pyrrolidiniques et morpholiniquea.salogues qui sont également des substances gommeuses susceptibles d'être transformées en hydrochlorures cristallisés.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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The invention relates to novel chemical compounds comprising 1,1,2-triphenylethylenes, in which at least one of the phenyl groups is substituted by a carbon-bonded imidoester group or by a carbon-bonded guanyl group and acid salts. of these; andpreparing such compounds.
The substituted 1,1,2-triphenylethylenes according to the invention are represented by the following general formula:
EMI1.1
in which: R is hydrogen or a lower alkyl, lower alkoxy, carbon bonded imidoester, or a guanyl group bonded to the phenyl ring in the ortho, meta or para position, at least one R being a carbon bonded imidoester or a group carbon bonded guanyl, and Y is hydrogen or a cyanic group.
The imidoester group comprises the radical of a lower alcohol having from 1 to 6 carbon atoms, normally that of ethanol. The guanyl group can be mono-substituted or bisubstituted, as in lower alkyl groups, such as methyl, ethyl and propyl or the guanyl group can be part of a cyclic structure such as pyrimidyl, tetrahydropyrimidyl or imidazolinyl, provided that the cyclic group has no more than 7 carbon atoms including those of the ring structure and substituents thereof, or the amide nitrogen of the guanyl group may be part of a heterocyclic structure such as pyridyl, piperidyl, morpholinyl or pyrolidinyl .
Several of these new compounds exist as geometric isomers, and in some cases both the cis- and trans- forms have been isolated. In the context of the present invention, no distinction has been made between geometric isomers.
It is known that certain triphenylethylenes, in particular certain triphenylhaloethylenes, have estrogenic properties.
The compounds of the present invention, however, have virtually no estrogenic property, but have physiological activity on other parts of the endocrine system and exhibit appreciable physiological activities. Thus, some have eosinopenic activity, others produce transformations in adronal ascorbic acid, others are anti-inflammatory, or
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cause of a local action, either by virtue of a systematic hormonal activity, or for these two reasons, and that others finally prevent the formation of granuloma.
The new compounds exhibit some or all of these effects to varying degrees and therefore are useful in non-endocrine inflammatory conditions and in endocrine disorders where changes in hormonal activity are desirable, for example in inflammatory lesions of the eye and in so-called collagen conditions. In addition, some of the new compounds possess antifungal, or anticryptogamic activity, for example against Histoplasma, Trichophyton, Microsporum, Nocardia and Blastomyces organisms. In general, new compounds exhibit these activities when administered parenterally or applied topically.
The new compounds show activity by buccal administration as well as by parenteral administration.
According to the invention, these novel compounds are prepared by reacting a cyano-substituted 1,1,2-triphenylethylene represented by the following general formula:
EMI2.1
in which: R 'is hydrogen or a lower alkyl, lower alkoxy or cyanic group attached to the phenyl ring in the ortho, meta or para position, at least one R' being a cyanic group, and Y is hydrogen or a group cyanic with a) an alcohol, preferably in the presence of an acid such as hydrochloric acid, so as to form the corresponding carbon-bonded imidoester and, when the corresponding carbon-bonded guanyl compound is desired, reacting the imidoester compound with:
1) ammonia or a heterocyclic primary amine or a salt thereof or
2) a diamine compound, and neutralizing the acidic salt, if desired, or b) a secondary amine and a Grignard reagent so as to form the corresponding carbon-bonded guanylic compound, and neutralizing the acidic salt if desired. longed for.
The cyanic compounds used as starting products for the preparation of the various compounds according to the invention can be
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prepared by reacting the corresponding halosubstituted, normally bromo-substituted compounds, with a heavy metal cyanide, normally cuprous cyanide, in the presence of a high boiling tertiary amine, normally quinoline, with replacement of the halogen by the cyanic group. The halogenated compounds can, in turn, be obtained by the condensation of the correspondingly substituted benzophenone with the correspondingly substituted benzylmagnesium halide, followed by dehydration of the resulting triaryl ethanol, using a catalyst. acid.
The imidoester compounds in question are obtained according to the invention by alcoholysis of the corresponding cyano-substituted 1,1,2-triphenylethylenes. Guanylic compounds are obtained from imidoesters or their salts by treatment with ammonia or ammonia salts. When N-mono-substituted guanyl compounds are desired, they are obtained from imidoester salts by treatment with limited amounts of a primary amine, while N, N'-bisubstituted guanyl compounds are obtained by use of an excess of a primary amine under somewhat more strenuous conditions. The N, N-bisubstituted guanyl compounds are obtained from cyanic compounds by treatment with a reagent derived from the selected secondary amine and a Grignard reagent.
Guanyl compounds in which both nitrogen are part of a heterocyclic structure (eg, in which the guanyl structure is contained in an imidazoline or pyrimidine ring) are prepared by treating the imidoester with a diamine compound such as ethylenediamine or 2,3-diamino-butane, or by treating the unsubstituted guanylic compound with a 1,3-diketone or ss-ketoester such as acetylacetone or acetoacetic ester.
When the compounds according to the invention are used for therapeutic purposes, they are ordinarily used in the form of salts such as hydrochlorides. The oleate salts of guanylic compounds have been found to be particularly useful when the compounds are used for therapeutic purposes. The oleates of the guanylic compounds are prepared by treating the free guanylic base with an equimolecular amount of oleic acid, without a solvent, if desired, but preferably with the use of a solvent such as ether followed by the removal of the solvent by vaporization. The oleate salts frequently have the appearance of gummy masses, but can be prepared in crystalline form by crystallization from solvents.
A simple and practical method of preparing the oleate salts in a form suitable for their use is to simply dissolve the free guanylic base in an excess of oleic acid, for example by dissolving about 1 to 20 mg of free guanylic base in 1 cm3. oleic acid. In this form, guanylic compounds show high oral activity and are well tolerated when injected. Other useful forms include solutions of the oleates, advantageously obtained as described above, in oleaginous products such as olive, sesame, corn or peanut oil, in concentrations ranging from 1 to 20 mg. of free guanylic base for 1 cm3 of solution. As compounds which are particularly useful in the form of their oleates or hydrochlorides, there may be mentioned two of Examples 2 and 4 set out below.
The preparation of the new compounds according to the invention will be illustrated by the following examples, but is not limited to them.
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EXAMPLE 1
EMI4.1
1,1-Dianiszl-2-p-ethoxyaarbiminophenylethylene A solution of 27.2 gr. of 1,, l-di-p-anisyl-2-p-cyanophenyl-ethylene in 38 g of anhydrous ethanol and 500 ml of dry benzene is saturated with hydrochloric acid at 5 and left to stand at room temperature for three days. The solvent is evaporated and the residue is rubbed with ether to cause crystallization.
EMI4.2
The resulting l, l-Di-p-anisyl-2-p-etho $ y caxbiminophenylethylene hydrochloride is a yellow solid which melts and decomposes at 131.
By replacing the 1,, l-di-p-anisyl-2-p-cyanophenylethylene of this example by 1-p-anisyl-1-o-anisyl-2-p-cyanophenylethylene, one obtains hydrochloride of 1 -p-anisyl-1-o-anisyl-2-p-ethoxycarbiminophenylethylene which is an almost white solid with undetermined melting and decomposition points indicating the presence of stereoisomers.
EMI4.3
Use of 1'-di-m-anisyl-2-p-cyanophenylethylene instead of lezdi-p-anisyl-2-p-cyanophenylethylene gives 1,1-di-m-anisyl-2 hydrochloride. -p-ethoxycarbiminophenylethylene. EXAMPLE 2.
EMI4.4
1,1-dianisyl-2-p-guanylphenylethylene.
A suspension of 13.5 g of 1,1-di-p-anisyl-2-p-ethoxycarbiminophenylethylene hydrochloride in 100 ml of chloroform and poured onto 160 g of crushed ice and neutralized with 30% sodium hydroxide to at a pH of about 8. The chloroform-based layer is separated and kept at 0 while drying over sodium sulfate. The chloroform is then evaporated off under reduced pressure and the residue is dissolved in 65 ml of ethanol. This solution is heated to 60 and treated with 2.5 g of ammonium chloride in 5 ml of water. The mixture is kept at 60 and stirred for six hours, then cooled, filtered and evaporated to a volume of about 25 ml.
It separates a precipitate cris-
EMI4.5
tallized I, 1-di p-anisyl-2-p-guanylphéaylethylene dihydrochloride, which decomposes in a tube at m.p. at 252-256. This compound has strong anti-inflammatory, eosinopenic and anti-granuloma activities.
By reacting 1,1-di-m-anisyl-2- hydrochloride
EMI4.6
p-ethogy carbiminophenylethylene with alcoholic ammonia according to the process of Example 4, 1,1-di-m-anisyl-2-p-guanylphenylethylene hydrochloride is obtained in the form of a crystalline salt which decomposes without to melt. 1-p-anisyl-1-o-anisyl-2-p-guanylphenylethylene hydrochloride is obtained by a similar treatment of hydro-
EMI4.7
1-p-anisyl-1-o-anisyl-2-p-ethoxycarbiminophenylethylene chloride.
EXAMPLE 3 1,2-di-p-anisyl-1-m-ethoxyaarbiminophenylethylene.
A mixture of 10 g of 1,2-di-p-anisyl-1-m-cyanophenylethylene, 5 to 6 ml of absolute etbanol and 165 ml of benzene is saturated at 5 with dry hydrochloric acid. After standing for nine days at room temperature, the solvent is removed and the residue is triturated with dry ether until the product crystallizes. The hy-
EMI4.8
1,2-Di-p-anisyl-1-m-ethoxycarbiminophenylethylene drochloride thus obtained has a decomposition point of 119-120 according to the capillary melting point method.
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EXAMPLE
EMI5.1
1,2-di-p-anisvl-1-m-ua, rlphényléthvlene 4 gr of the imidoester hydrochloride of Example 3, suspended in 20 ml of absolute ethanol and cooled to -50 or below, are treated in fractions with 2 g of liquid ammonia. The mixture is heated slowly and gently refluxed for six hours. It is then filtered and diluted with dry ether so as to produce a white precipitate.
This product, once recrystallized from dry alcohol, gives
EMI5.2
my blanks of 1,2-di-p-anisyl-1-m-guanylphenyletbylene hydrochloride which decomposes in a tube with melting point at 208-210. This compound has intense anti-inflammatory, eosinopenic, anti-granuloma and antifungal activities.
EXAMPLE 5
EMI5.3
1 1-d - an s tho car no hé lét lène.
When we substitute 1,1-di-p-anisyl-2-cyanophenylethylene for 1,2-di-p-anisyl-1-m-cyanophenylethylene of Example 3 in the process of Example 3, one obtains 1,1-Di-p-anisyl-2-m-ethoxycarbiminophenylethylene hydrochloride as a white product having a decomposition point of 1.la.0. This compound has eosinopenic activity.
EXAMPLE 6
EMI5.4
1 Ll-d-ani svl-2-m-uan.vlphénvléth.vlène.
When the 1,1-di-p-anisyl-2-m-ethoxycarbiminophenylethylene hydrochloride is substituted for the di-anisylethoxycarbiminophenylethylene hydrochloride of Example 4 in the process of Example 4, one ob-
EMI5.5
holds 1,1-di-p-anisyl-2-m-guanylphenylethylene hydrochloride. This compound has a mp of 232-233 and eosinopenic, anti-inflammatory and anti-granuloma activities.
EXAMPLE 7
EMI5.6
1.1-Bis (D-ethoy, vcarbimino-phenyl) -2-phen-yleth-vlaine.
A solution of 32.5 g of 1,1-di-p-cyanophenyl-2-phenylethylene in 20 ml of alcohol is diluted with 560 ml of dry benzene and saturated to 5 with dry hydrochloric acid. After staying at room temperature for two days, the yellow precipitate is filtered off and washed so
EMI5.7
repeated with dry ether. The 1,1 bis- (p-ethaxycarbiminophenyl) -2-phenylethylene dihydrochloride thus obtained melts with decomposition extended to 139-141.
EXAMPLE 8
EMI5.8
1.1- Bis-p-nvlphén¯vl-2-phenylethylene <When treating 1,1-bis-p-ethoxycarbiminophenyl-2-phenylethylene dichloride with alcoholic ammonia, in the process of Example 4 , 1,1-bis-p-guanylphenyl-2phenylethylene dihydrochloride is obtained which melts or decomposes at 238. This compound has iosinopenic and slightly antifungal activity.
EXAMPLE
EMI5.9
1. 1-Bis-D-ethoxvcarbiminophenyl-2-D-anis.vlethylene.
Thirty grams of 1,1-bis-p-cyanophenyl-2-p-anisylethylene dissolved in 16 ml of absolute alcohol and 450 ml of dry benzene are saturated at 4-5 with dry hydrochloric acid and left to stand at room temperature for 9 days. The yellow precipitate of dihydrochloride
EMI5.10
1,1-bis-p-ethoxycarbiminophanyl-2-p-anisylethylene is filtered and washed
<Desc / Clms Page number 6>
alternately with dry chloroform and dry ether to remove excess hydrochloric acid. The product decomposes at 148 in the capillary m.p. process. It has eosinopenic activity.
EXAMPLE 10
EMI6.1
1,1-Bis-D-aUan1lphenYl-2-D-anisylethylene.
A refrigerated suspension of 70. g of 1,1bis-p-ethoxycarbiminophenyl-2-p-anisylethylene dihydrochloride in 300 ml of absolute alcohol is treated in fractions with 35 g of liquid ammonia. This mixture is left to stand for one day at room temperature and then refluxed for three hours. The mixture is then evaporated to a volume of about 200 ml and allowed to cool. Taken-
EMI6.2
My yolks of 1, L-bis-p-gua.nlphenyl-2.-p-anisyletbylene dihydrochloride separate from the solution and are filtered, washed with absolute alcohol and then with dry ether and dried to give a product having a decomposition point of 235 in the capillary PF tube. The base obtained by neutralization of the dihydrochloride with dilute sodium carbonate melts or decomposes at 90.
This compound has intensely anti-inflammatory anti-granuloma and mildly anti-fungus ecsinopenic activities.
EXAMPLE 11
EMI6.3
1,1-bis-D-guaiYlDhenyl-2-D-anisYlethYlene di-isethionate.
A suspension of 10 g of 1,1-bis-p-etho-xycarbiminophenyl-2-p-anisylethylene dihydrochloride in 60 ml of chloroform and 80 g of ice is neutralized to a pH of 5 with sodium hydroxide solution. %, then to a pH of 7 with 10% sodium carbonate. The chloroform-based layer is separated, dried over sodium sulfate at 0, then evaporated under reduced pressure at 20-30, so as to give the basic imidoester. The gummy residue placed in 50 ml of absolute alcohol is stirred rapidly at 60 by adding 6 g of ammonium isethionate dissolved in 7 ml of water. Stirring and heating are continued for 15 to 20 hours.
The mixture is then diluted in several volumes of ether. The crude product separates out as a yellow crystalline substance. It can be purified by dissolving in alcohol and reprecipitating with ether. The
EMI6.4
Purified 1,1-bis-p-guapylphenyl-2-p-anisylethylene di-isethionate decomposes to 95% in a capillary M.P. tube. This compound has intense anti-inflammatory and antigranuloma activity.
EXAMPLE 12
EMI6.5
1,1-Bis-m-guanylDhenyl-2-D-anisvlethvlene.
When 1,1-bis-m-cyanophenyl-2-p-anisylethylene is treated with alcoholic hydrochloric acid according to the process of Example 3, 1,1-bis-ethoxycarbiminophenyl-2- dihydrochloride is obtained. p-anisylethylene with a decomposition point of 95. The treatment of this product with alcoholic ammonia according to the method of the example
EMI6.6
4 gives 1,1-bis-m-guanylphenyl-2-p-anisylethylene dihydrochloride as a decomposing product at 145. EXAMPLE 13
EMI6.7
l. Bis-n-éthoycarbiminophén.yl-2 --- anisYléthwlene, By treating 1,2-bis-p-cyanophênyl - p-anisylethylene with alcoholic hydrochloric acid according to the process of Example 3, we
EMI6.8
obtains the ethoxy carbimin derivatives.
The imido ester dihydrochloride obtained from the geoisomeric cyanic compound melting at 134-136 has a decomposition point of 1310. The imidoester dihydrochloride obtained from the geoisomeric cyanic compound melting at 90-130 has a decomposition point of 137.
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EXAMPLE 14 1,2-Bis-p-guanylphenyl-2-p-anisylethylene.
The treatment of 1,2-bis-p-ethoxycarbiminophenyl-2-p-anisylethylene dihydrochloride with alcoholic ammonia according to the process of Example 4 gives this bis-guanylphenyl derivative as the dihydrochloride salt. The lower melting point imidoester dihydrochloride gives a guanylic derivative which decomposes at 225. The guanylic derivative from the higher melting point imidoester dihydrochloride decomposes at 212.
EXAMPLE 15
EMI7.1
3, 3-Bis-p-ethoxycarbiminophenyl-2-p-anisylacrylonitrile.
A solution of 19.2 g of 3,3-bis-p-cyanophenyl-2-p-anisylacrylonitrile in a mixture of 20 ml of absolute alcohol, 50 ml of dry chloroform and 300 ml of dry benzene is saturated with 0.8 with dry hydrochloric acid. After staying for five days at room temperature, the solvent is evaporated off and the residue washed repeatedly with dry ether so as to give yellow crystals of imidoester dihydrochloride.
EXAMPLE 16
EMI7.2
3,3-Bis-p-guanylphenyl-2-p-anisylacrylonitiile.
A mixture of 3,3-bis-p-ethoxycarbiminophenyl-2-p-anisylacrylonitrile dihydrochloride, 200 ml of absolute alcohol and 30 g of anhydrous ammonia is slowly refluxed for two hours. After evaporating the solvent, the residue is dissolved in a minimum of water and treated with a slight excess of 10% aqueous sodium hydroxide. It is
EMI7.3
separates a yellow precipitate of 3y3'-bls-p-guanylphenyl-2-p-anisylacrylonitrile. This can then be purified by dissolving the dry product in a slight excess of alcoholic hydrochloric acid, diluting with ether and drying the precipitated oil under vacuum. Two recrystallizations of this product from absolute alcohol give yellow crystals of dihydrochloride which decomposes at 245 ° C. This compound has anti-inflammatory activity.
EXAMPLE 17
EMI7.4
Tris-p-ethoxycarbiminophenylethylene.
A solution of 26.5 g of tris-p-cyanophenylethylene in 310 ml of dry chloroform and 144 ml of absolute alcohol is saturated to 0 with dry hydrochloric acid, then left to stand for two days at room temperature. The imidoester separates out as a yellow trihydrochloride which, after filtration, washing with chloroform and drying, has a decomposition point of 100 as seen in the tube of P.F. This compound has eosinopenic activity.
EXAMPLE 18 Tris-p-guanylphenylethylene.
A mixture of 25 g of tris-p-ethoxycarbiminophenylethylene trihydrochloride, 30 g of anhydrous ammonia and 200 ml of absolute alcohol is slowly refluxed for two hours. The solvent is then evaporated off and the residue dissolved in a minimum of water. When dilute alkali is added, the tris-p-guanylphenylethylene separates out as a yellow gum. This body is transformed into crystallized hydrochloride by dissolution in a slight excess of hydrochloric acid.
<Desc / Clms Page number 8>
that alcoholic followed by precipitation with ether. The resulting gum is dried under vacuum -, - then crystallized from absolute alcohol.
After drying at 100 under 1 mm of pressure, a trihydrochloride monohydrate is obtained which decomposes in a tube of capillary mp at 275. This compound has eosinopenic and mildly antifungal activity.
EXAMPLE 19 1,1-Bis-p- (N-methylguanyl) phenyl-2-p-anisylethylene.
A mixture of 10 g of 1,1-bis-p-ethoxycarbiminophenyl-2-p-anisylethylene dihydrochloride, 25 ml of absolute alcohol and 2 mg of anhydrous methylamine is refluxed for one hour (. The mixture is then evaporated off. and the residue rubbed repeatedly with dry ether to produce a yellow solid of the crude N-methylguanyl compound. Recrystallization from a mixture of alcohol, ethyl acetate and ether gives a crystalline yellow dihydrochloride which decomposes in the PF tube at 279. It has intense anti-inflammatory and anti-granuloma activity.
EXAMPLE 20
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1,1-Bis-p- (N-ethylguanylphenyl-2-p-anisylethylene.
When ethylamine is used instead of methylamine in molecular equivalent amounts in the process of Example 19, this N-ethylguanylic compound is obtained. Its hydrochloride decomposes in the tube of mp at 250.
EXAMPLE 21 1,1-Bis-p- (N, N-diethylguanyl) phenyl-2-p-anisyl-ethylene
A solution of 17 g of diethylamine in 100 ml of ether
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dry is added to 450 ml of Os5lF-ethylmagnesium bromide in ether. This solutionnes !, refluxed for 30 minutes, then treated with a solution of 26 g of 1? 1-bis-p-cyanaphenyl-2-anisylethylene in a mixture of 100 ml of dry ether and 400 ml of dry benzene.
The reaction mixture is refluxed for two hours, then remains strongly alkaline with 10% sodium hydroxide. The ether-based layer is separated, dried and evaporated so as to produce a residue of N, N-diethylguanyl derivative; this is purified by recrystallization from petroleum ether with a boiling point of 75-90 to give a product having a m.p. of 129-130. It has eosinopenic and anti-granuloma activity.
The dihydrochloride of this compound decomposes in the mp tube at 2I5-2I7. When made basic with soda it separates out to a solid having a mp of 108-110. This low melting point form can be converted to the high melting point form by the usual methods such as recrystallization, heating above its melting point, etc.
EXAMPLE 22
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1,1-Bis-p- (N, N'-diethylguanyl) phenyl-2-p-anisylethylene.
The base obtained from 10 g of 1,1-bis-p-ethoxycarbiminophenyl-2-p-anisylethylene dichloride by treatment with alkali, as in Example 11, is placed in a 12 x pressure tube. 300 mm with 4.5 g of anhydrous ethylamine. The tube is sealed, then heated for 6 hours at 65. The excess amine is then se-
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the contents of the tube are removed by evaporation and the residue is dissolved in a slight excess of alcoholic hydrochloric acid. The solution is diluted with dry ether and the precipitated solid is rubbed repeatedly with dry ether to remove excess alcohol and acid. The residue is then dried at 60 under 0.5 mm of pressure so as to give a pure product for analysis which decomposes at 210 in the melting point tube.
This product has eosinopenic and antigranuloma activity.
EXAMPLE 23
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1; 1-Bis-p- (2-imidoazolinyl) phenyl-2-p-anise, ylet # ylene.
A mixture of 10 g of 1,1-bis-p-ethoxycarbiminophenyl-2-p-anisylethylene dichloride, 6 g of ethylenediamine and 25 ml of absolute alcohol is refluxed for 24 hours. The solvent is evaporated and the residue is triturated with water to remove ethylenediamine hydrochloride. This crude base is then dried completely and dissolved in a slight excess of anhydrous alcoholic hydrochloric acid. This solution is diluted with dry ether and the precipitated hydrochloride salt is recrystallized from a mixture of about 8 parts of cyclohexanone with one part of n-propyl alcohol.
After drying at 155 under 1 mm pressure for 12 hours, the purified dihydrochloride has a melting point of 255. This compound has eosinopenic and anti-inflammatory activity.
EXAMPLE 24
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1 1-Bis- 4-meth 1-6-h drog -2- imid 1 hen 1-2- anise leth lene.
A mixture of 8 g of 1,1-bis-p-guanylphenyl-2-p-anisylethylene dihydrochloride, 5.7 g of ethyl acetoacetate and 50 ml of alcohol is stirred and cooled while: adding 20% sodium hydroxide solution until the resulting suspension is neutral. The mixture is then stirred and refluxed for three hours. Then the mixture is cooled, diluted with water and the precipitated yellow solid is filtered and triturated successively with 10% sodium carbonate solution, cold water, 50 ml of hot alcohol and finally with l. 'ether. The dry product is pure on analysis and has a melting point above 310.
By replacing the acetoacetic ether used in this process with 4.5 g of acetylacetone, 1,1-bis-p-
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(4,6-dimethyl-2-pynimidyl) phenyl-2-p-anisylethylene as a yellow solid. It has eosinopenic and intensely anti-inflammatory activity. EXAMPLE 25
EMI9.4
1,1-di-p-anisyl-2-o- (N, N-diethylguanyl) phenylethylene.
200 ml of approximately 0.28 N diethylaminomagnesium bromide are prepared from ethylmagnesium bromide and diethylamine. To this solution, 13.6 g of 1,1-di-p-anisyl-2- (o-cyanophenyl) ethylene dissolved in a mixture of 100 ml of dry ether are added. The mixture is refluxed for six hours, then decomposed using an excess 10% sodium hydroxide solution. The ether-based layer is separated and the aqueous layer extracted with chloroform. The ether and chloroform solutions are combined and evaporated to provide the product as a yellow gum. This is dissolved in a slight excess of alcoholic hydrochloric acid, diluted with water and extracted repeatedly with chloroform. The product is extracted into the chloroform-based layer.
The chloroform extracts are washed with 10% sodium hydroxide then with water.
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After drying the solution and evaporating off the solvent, the residue crystallizes from petroleum ether at, for example, 75-90 and its m.p. is 109-110. The hydrochloride salt is obtained by the usual methods as a crystalline substance at m.p. 221-222. It has antifungal activity.
EXAMPLE 26
EMI10.1
1,2-di-p-anisyl-1-p-ethoxyaanbiminophenylethylene.
By the process of Example 3, 1,2-di-p-anisyl-1-p-cyanophenylethylene is converted into 1,2-di-p-anisyll-p-ethoxycarbiminophenylethylene hydrochloride. The yellow crystals thus obtained have a decomposition point of 118-120, by the capillary melting point process.
EXAMPLE 27
EMI10.2
1,2-dî-p-anisyl-1-p-gcanylphenylethylene.
Using the process described in Example 4, the imidoester hydrochloride of Example 26 is converted into the hydrochloride
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of 1,2-di-p-anisyl-1-p-guanylphenylethylene. These yellow crystals are pure after a single precipitation, from a solution of ethanol with dry ether and melt with decomposition at 226 by the capillary melting point method. It has eosinopenic, intensely anti-inflammatory and anti-granuloma activity.
EXAMPLE 28
EMI10.4
1,2-dî-phenyl-1-m-ethoxycarbimînophenylethylene.
When 12-diphenyl-1-m-cyanophenyl is treated with alcoholic hydrochloric acid according to the process of Example 3, these ethoxy carbimin derivatives are obtained. Imidoester hydrochloride, obtained from the geoisomeric cyanic compound melting at 135-137, has a decomposition point of 142. Imidoester hydrochloride, obtained from the geoisomeric cyanic compound melting at 168-169, has a decomposition point of 117.
EXAMPLE 29
EMI10.5
1,2-di-phenyl-I-guanylphenylethylene.
The treatment of 12-diphenyl-I-ethoxycarbiminophenylethylene hydrochloride with alcoholic ammonia according to the process of Example 4 gives these guanylphenyl derivatives as hydrochloride salts. The lower melting point imidoester hydrochloride gives a guanylic derivative which decomposes at 234-237. The guanylic derivative obtained from the higher melting point imidoester hydrochloride melts at 237.5-238.5. It has antifungal and anti-granuloma activity.
EXAMPLE 30
EMI10.6
1,1-Di-anisyl-2- (p-2-imidazolinylphenyl) ethylene.
A mixture of 9) 6 g of 11-dianisyl-2-p-ethoxycarbiminophenylethylene hydrochloride and 3.4 g of ethylenediamine in 25 ml of absolute ethanol is refluxed for 24 hours. The mixture is diluted with water, the precipitated gum is washed repeatedly with water, dried and dissolved in alcoholic hydrochloric acid. By diluting with anhydrous ether, a yellow solid is obtained which is pure on analysis after two recrystallizations from a hot mixture of 50 parts of ethanol, 100 parts of methyl ethyl ketone and 25 parts.
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petroleum ether at for example 75-90. The product, in the form of its hydrochloride, melts at 261-262. It has anti-granuloma, anti-inflammatory and antifungal activity.
EXAMPLE 31
EMI11.1
1,1-di-p-tolyl-2-p-ethoxycarbiminophenylékethylene *
By the process of Example 1, using 1,1-di-ptolyl-2-p-cyanophenylethylene, 1,1- hydrochloride is obtained.
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di-p-tolyl-2-p-ethozycarbîminophenylethylene which melts and decomposes at 148.
EXAMPLE 32 1,1-di-p-tolyl-2-p-guanylphenylethylene.
When the 1,1-di-p-tolyl-2-p-ethoxycarbiminophenylethylene hydrochloride is substituted for the dianisylethoxyoar-biminophenylethylene hydrochloride of Example 4 in the process of Example 4, hydrochloride is obtained. 1,1-di-p-tolyl-2-p-guanylphenylethylene, m.p. 314.
EXAMPLE 33
EMI11.3
1 1-d.- anise 1-2- -2 1 4 6 - tetrah, dro rimid 1 hên léth Iene.
The base, obtained from hydrochloride of 8.5 g of le-di-p-anisyl-2-p-ethoxycarbiminophenylethylene by treatment with alkali as in Example 11, is mixed with 1.8 ml of 1 , 3-diaminopropane in 25 ml of absolute ethanol and refluxed for 28 hours. The solvent and the excess diamine are removed in vacuo, the residue is dissolved in 10 to 15 ml of absolute ethanol and made slightly acidic with alcoholic hydrochloric acid. By diluting with dry ether until cloudy, yellow crystals of the tetrahydropyrimidyl derivative are obtained in the form of its hydrochloride, which melts at 238-240.
EXAMPLE 34 1,1-di-p-anisyl-2-p-piperidinecarbiminophenylethylene.
A mixture of 10 g of 1,1-di-p-anisyl-2p-ethoxycarbiminophenylethylene hydrochloride and 4 g of piperidine in 25 ml of absolute ethanol is left to stand for two days at room temperature. The solvent is removed, the residue is taken up in chloroform and washed with water repeatedly, then the solvent is removed and the gum is triturated with petroleum ether at e.g. 75-90 until 'it is free of excess piperidine. Hydrochloride is formed by dissolving the gum in ethanol, making it slightly acidic with alcoholic hydrochloric acid and precipitating with dry ether. Recrystallized from absolute ethanol and ether, the product melts with decomposition at 150.
Piperidine can be replaced by pyrrolidine or morpholine in molecularly equivalent quantity - in order to obtain
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hold pyrrolidine and morpholinic products, which are also gummy substances capable of being transformed into crystalline hydrochlorides.
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