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Procédé pour la préparation d'esters d'acides benzoïque et
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para-aminobenzoîque d'alcoyl secondaire-amino(secondaire)- propanols et-butanols.
La présente invention concerne des esters d'acides benzoïque
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et para-#ninobenzoïque d'alcoyl secondaire-amino(secondaire)- propanols et-butanols, lesquels esters sont utilisables dans l'industrie, et sont également efficaces comme anesthésiques locaux d'application générale, vu qu'ils réunissent une efficacité élevée avec une toxicité relativement faible et qu'ils sont relativement non-irritants.
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Les composés selon l'invention sont représentas par la
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formule générale llÙ0FilNFiR, où X représente 1'Hydrogène ou le groupe 8.:l1ino, E le groupe alcoyl secondaire atLc'rm z= l'azote au groupe amino, et Ri le groupe alcoyiene coirenant au moins trois ou quatre atomes de carbone ou, en d'autre.-; ter- mes, le résidu aliphatique bivalent au propanol ou du cute.nol.
On voiu aonc qu'aussi bien l'alcoyl substitué que le groupe amino lui-d16(;le sont secondaires et que le groupe amino stccndaire est dérive cie l' 3ljf;;.oniaLIUE::: moyennant refüpléJ.c6f:±nt, a'un ues ,xy-àro- gènE:>:> cie ce dernier par l'alcoyl iàeonü.airt substitué eu (-..'un autre y;ro,èaîe par le groupe alcoyiene. Par conséquent, dans la présente description et dans les revendications, là tenue "alcoyl secondaire an1Íno(secondaire)1t sert ci, u..éterüÚIC1' le groupement alcoyl-amino attaché ; la partie propanol- et butanol- amine des composée selon l'invention et à montrer que lE groupe amino est toujours secondaire et que l'alcoyl substitué sur le groupe amino est toujours secondaire.
L'alcoyl secondaire substitué sur le groupe amino de la par-
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tie a.lco;lar.inoalcanol des composés selon l'invention contient au moins trois atomes de carbone et peut être a chaîne ouverte, tel que l'isopropyle, les radicaux secondaires butyl, gentyl, hexyl, heptjl, octyl, nonyl, et analogues, ou cyclique, comme les groupes alicjcliy'u60 tels que cycloloentyl, cyclonexyl et analogues, les divers groupements à chaîne ouverte ou cycliques pouvant être non-substitués, comme ceux déjà mentionnés, ou mono-
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ou pcly-substitués, par exemple avec d'autres groupes alcoyl comme par exemple dans les groupes comme 4-methylpentyl:, :
,é-di1L.eliiyl- heptyl (ou ciiisobutyl-"'l11ethyl) et analogues, ainsi que 3-ethylcyclo- pentyl4-methylcyclohexyl, 4-etl.ylcyclohexyl et analoes. Les composé..) dans lesquels l'alcoyl secondaire substitué sur le groupe amino possède moins de 11 atomes de carbone sont spécialement intéressants, vu leur activité particulière avantageuse.. Parmi
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les esters d'acide p-aminobenzoïque préparés depuis des alcoylamino- secondaire-butanols, ceux qui ont de trois à moins de 10 atomes de carbone sont particulièrement efficaces, tandis que ceux préparés à partir d'alcoylamino-secondaire propanols ayant de 5 à moins de
10 atomes de carbone sont nettement efficaces.
Les benzoates et paminobenzoates préparés à partir des propanols et butanols, dans lesquels le substituant alicyclique sur le groupe amino possède de
5 à moins de 11 atomes de carbone, est particulièrement intéressant.
Les esters benzoïques selon l'invention sont préparés moyen- nant une réaction appropriée entre l'anhydride de l'acide benzoïque ou un halogénure benzoylique tel qu'un chlorure ou bromure benzoy- lique, et l'alcoylamino-secondaire-propanol ou-butanol. Lors de la préparation des esters en partant d'un alcoylaminoalcanol contenant un groupe alcool non tertiaire, on fait réagir l'halogénure benzoy- lique ou l'anhydride d'acide benzoïque avec un sel d'addition de l'alcoylaminoalcanol requis, contenant, sur son groupe amino, le substituant alcoyl secondaire voulu.
Un procédé avantageux pour la condensation du composé benzoylique avec le sel de l'amino- alcanol consiste à dissoudre l'aminoalcanol dans un solvant inerte, tel qu'un hydrocarbure paraffinique inférieur chloré, par exemple le chloroforme ou le chlorure de méthylène et analogues, à le transformer en un sel d'addition, tel que l'hydrochlorure, en saturant la solution avec de l'acide chlorhydrique gazeux sec, avec refroidissement, à ajouter ensuite à la solution une quantité molaire égale du halogénure benzoylique, par exemple du chlorure benzoylique, dissoute dans une quantité égale du même solvant et à chauffer le mélange réactionnel au reflux à 50-60 C ou plus, mais de préférence dans le bas de cette ganme de'température, à refroidir ensuite le mélange réactionnel et à séparer le solvant sous vide et,
si l'on désire obtenir la base libre, traiter le produit de la réaction en suspension dans l'eau avec une quantité suffisante d'un alcali approprié, tel que le carbonate de sodium
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monohydra.té, en vue de dégager l'amino-ester libre.
Les esters d'acide benzoïque selon l'invention peuvent être représentés par les exemple ci-après, sans être limités à ceux-ci :
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Exemple 1: hydrochlorure de 2-isopropvlawino-l-butyl benzoate-
On a saturé une solution de 13,1 gr. (0,1 mol) de -isopro- pylamino-l-butanol dans 30 gr. de chloroforme, avec l'acide chlor- hydrique gazeux sec, avec refroidissement . On a ajouté une solu- tion de 14,0 gr. (0,1 niol) de chlorure de benzoyle dans 50 gr. de chloroforme, et l'on a chauffé la solution pendant quatre jours dans un bain à 50-55 C sous un réfrigérant reflux protégé contre l'humidité atmosphérique.
On a ensuite séparé le solvant par distillation sous vide, pendant que le mélange était chauffé au bain-marié. On a ajouté du benzène au résidu sirupeux et le produit de la réaction s'est séparé par cristallisation après que le benzène a été séparé par une distillation sous vide. Le résidu solide cristallisé a. été lavé à l'éther anhydre pour enlever le chlorure de benzoyle qui n'aurait pas pris part à la réaction.
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L'hydrochlorure de 2-isopropylarnino-l-butyl benzoate obtenu a été épuré par deux recristallisations depuis l'alcool absolu. Il fon- dait à 144-145 C.
Exemple 2 -
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Hydroclhorure de lc c onent 7:amino ro 1 benzoate fondant à 1511;yoC. A été obtenu en remplaçant l'alcoylaraino- alcanol de l'exemple 1 par l'équivalent molairede 1-cyclopentyl-
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-arainow-propanol.
Exemple 5.
Hydrocfuiliorure de 2-cyc1openty).aminQ"'1-.r9..Q.i.l benzoate fondant à 165,5 166,5 C., a été obtenu en remplaçant
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l'alcoylanrinoalcanol de l'exemple 1 par l'équivalent molaire de ;-cyclopentylamino-1-propanol.
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Exemple 4.
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Hydrochl oru re de -çyclohexyrlartino-1-butyl benzoate fondant à 166-167,5 C. A été obtenu en remplaçant l'alcoylamino- alcanol de l'exemple 1 par l'équivalent molaire de 2-cyclohexyl- amino-l-butanol.
Exemple 5.
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Hydrochlorure de 2-cyclohexylamino-l-propyl benzoate fondant à 195-196 C, a été obtenu en remplaqant l'alcoylamino- alcanol de l'exemple 1 par l'équivalent molaire de 2-cyclohexyl-
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arrtino-1-propanol .
Exemple 6.
Hydrochlorure de 1cyclohexylamino-2.propyl benzoate fondant à 177-178,5 ' C, a été obtenu en remplaçant lalcoylariiino- alcanol de l'exemple 1 par l'équivalent molaire de 1-cyclohexyl- amino-2-propanol.
Exemple 7.
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Hydrochlorure de diisobutylméthylamino-l-propyl-benzoate fondant à 108-109,5 C. A été obtenu en remplaçant l'alcoylaminoalcanol de l'exemple 1 par l'équivalent molaire de 2-diiso-
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'butylméthylamino-1-propanol.
Exemple 8.
Hydrochlorure de düsobuty7mé, tllylamino-1-butl benzoate fondant à 125-126 C. A été obtenu en remplaçant l'alcoylamino- alcanol de l'exemple 1 par l'équivalent molaire de 2-diisobutyl-
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méthylatnino-1-butanol..
Pour préparer les esters en question à partir d'un alcoyl- aminoalcanol contenant un groupe alcool tertiaire, on fait réagir
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l'alcoylamino-secondaire-alcanol voulu, comprenant le groupe alcool tertiaire et comportant sur son groupe amino, l'alcoyl secondaire substituant voulu, avec un excès important, s'élevant à 50% par exemple, de l'halogénure benzoylique ou d'anhydride d'acide
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benzoïque, pour former la benzamide correspondante, c'est-à-dire le dérivé N-benzoylique de l'alcoylaminoalcanol choisi, cette amide étant ensuite transposée en l'hydrochlorure d'ester corres- pondant, par exemple par ébullition dans l'alcool absolu avec un excès d'acide chlorhydrique concentré.
Ce procédé peut être illustré par les exemples suivants, sans y être limite. exemple 9.
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Hydrochlorure de 1"cyclohexylamino";2-m@1ï1=,2-prop'yl benz.gate: 0,15 mol. de chlorure benzoylique dans 100 cc. de chlorure de méthylène ont été introduits rapidement dans une suspension
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énergiquement agitée de 0,1 mol de l-cyclohexylamino-?-méthyl4- propanol dans 200 cc. d'hydroxyde de sodium aqueux à 5%. Le mé- lange energiquement agité par des moyens mécaniques, a été chauffé au bain-marie, de sorte que le chlorure deméthylène a été soumis au reflux pendant une heure. Le mélange réactionnel a été refroidi et s'est séparé en deux couches.
La couche aqueuse a été soumise une fois à l'extraction avec le chlorure de méthylène, l'extrait a été combiné avec la couche à chlorure de méthylène et la combi- naison a été lavée deux fois à l'eau et concentrée sous vide à siccité.
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La benzamide sèche de 1"cyclohexylamino-ZHmëthyl-2-propanol a été recristallisée une fois à partir de l'éther et du pentane et fondait à 77,5-78 C. Elle a ensuite ete transposée en son hydrochlorure de benzoate correspondant par ébullition, pendant
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cinq minutes, d'une solution de 0,05 mol ae la benzamide dins 250 ce. d'alcool absolu avec un excès molaire de 60% d'acide chlorhydrique concentré. La solution a ensuite été refroidie et distillée sous vide a siccité.
Le résidu a ensuite été sèche / par addition de benzène et nouvelle concentration sous vide et, ensuite, recrista.llisation depuis l'acétone. Lhydrochlorure de l-cyclohexylamine-2-methyl-2-propyl benzoate, ainsi purifié,
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fondait à 162-163 C.
Exemple 10,
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; Hydrochlorure de l-cyclopentylamine-2-méthyl-2-propyl benzoate fondant à lb4-155 C. a été obtenu en remplaçant l'alcoylaminoal- canol de l'exemple 9 par son équivalent molaire de 1-cyclopentyl-
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amine-4-méthyl--propanol.
Parmi les autres alooyl' secondaire-amino(secondaire)-propyl et -butyl benzoates obtenus selon l'invention et qui constituent des anesthésiques locaux se trouvent les benzoates obtenus avec d'autres alcoylamino-secondaire-alcanols contenant un groupe alcool non tertiaire suivant le procédé relatif aux exemples 1 à 8, tels que:
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Hydrochlorure de 2-cyclopentylamino-l'"butyl benzoate fondant à 115,5 - 1170 C.
2-(4-niéthylcyclohexyl)aInino-1-butyl benzoate ;-('-pentylamino) -1-butyl benzoate 4-(hptylamino)-1-butyl. benzoate -(5-nonylarino)-1-butyl benzoate 4-cyclohexylanlino-G-méthyl1-butyl benzoate 2-(3-pentylamino) -1-propyl benzoate 2-(4-heptylaniino)-1-propyl benzoate z-(5-nonylamino) -1-propyl benzoate Z-sec.-buty1alnino-2-uléthyl-1-propyl benzoate (2-heptylamino)--méthyll-propyl benzoate 2-cyclohexylaniino-2-méthyl-1-propyl benzoate .-isopropylamino--métl2yl-1-propyl benzoate 2-cyclopentylamino-2-méthyl-l-propyl benzoate 3-cyclopentylamino-1-propyl benzoate' 3cyclohexylamino-1-propyl benzoate
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S-O-pentylamino) "1-propyl benzoate 3-(2-heptylamino)-l-propyl benzoate
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3- (4-heptyle.mino) -l-propyl benzoate 5-(2-octylamino)-1-propyl benzoate 3-- (z,à-àiixiéthylLet%1)
-8.Li.gJ-1-prop'yl benzoate l-(4-siéthylcyclohexyl)amino-2-propyl benzoate 1-(5-ëthlcßcloyentyl)ar::ino-'-propyl benzoate 1- (4-étiiylcj;clole>iy-1) amino-2-propyl benzoate 1--(.a,6-d.iuctïylhetyl)-ar::i.ng%--royl benzoate.
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L'invention couvre également les benzoates obtenus avec
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d'autres a.lcoy1ali.ino àeconùaire-alcanols comportant un groupe alcool tertiaire selon le procédé relatif aux exemples 9 et 10,
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tels que:
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l-isopropylamino-2-methyl-2-propyl benzoate 1 - ( 1- pentj/la=;ino ) -2 -méthj/1 - z- pro i>yl benzoate l-(2-heptylan-ino) -2-meth-yl-2-propyl benzoate l-(.-'octylsino) -2-methyl-2-propyl benzoate l-isopropylamino-2-msthyl-2'-butyl benzoate l-isopropylactino-2-éthyl-2-butyl benzoate
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Les esters d'acide p-aminobenzoîque selon l'invention sont
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préparés en faisant réagir le chlorure de p-nitrob6Dzoy1e ou un autre halogénure de p-nitrobenzoyie ou l' é[Ú1YlriJ¯e p-nitrobenzoT- que, avec un sel de l'éclcoylaLj1O-seconc.:8ire-pro.J8f,-ol oi -butanol, et en réduisant l'ester de nitrobenzoy1e résultant, par voie catalytique ou autrement..
Un procédé avantageux pour condenser le composé à base de p-nitrobenzoyie avec des sels u' 801co./1<:.::.ino- secono-aire-alcools est décrit dans le brevet américain I: 2.59.9l4 du 25 janvier 1Y44, auquel on peut se reporter pour une descrip-
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tion détaillée du procédé.
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4tàfit donné la co:::..oaàté de l'8uration et la facilite avec laquelle on se procure les intermèdes, on prépare ,:.r:ér<lleiï!ent
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l'ester de p-nitrobenzoyle en condensant le chlorure de p-nitro-
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benzoyle avec l'hydrochlorure de l'alcoylanlino-seccndaire-alcool
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voulu, l'ester étant produit sous forme d'hydrocholure.
Si l'on
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emploie un autre halogénure de p-nitrobenzoyle, par exemple le bromure, ou si l'on emploie l'anhydride correspondant, on peut Utiliser d'autres sels de l'amino-alcool que l'hydrochlorure.
Si le nitro-ester est produit sous forme d'hydrochlorure, il peut être soumis dans cette forme à une reduction, en vue de pre- duire le sel correspondant de l'ester d'acide p-aminobenzoïque, le produit final pouvant être épuré et employé sous forme d'hydro- chlorure. D'autre part, si le p-nitrobenzoate est produit comme' sel avec un autre acide, il peut être soumis à la réduction sous cette forme, ou peut être transformé en la base libre et réduit, dans lequel cas le produit finél sera le p-aminobenzoate sous la forme du sel correspondant ou la base libre, et pourra être épuré et utilisé sous cette forme.
Les esters d'acide p-aminobenzoïque selon l'invention peuvent être illustrés par les exemples suivants, sans y être limités:
Exemple 11.
Ester d'acide p-aminobenzoique de 2-(4-heptylamino)-1-propanol:
On dissout 17,3 parties de 2-(4-heptylamino)-1-propanol dans 30 parties de chloroforme, et l'on sature la solution avec de l'acide chlorhydrique gazeux sec, avec refroidissement. On ajoute 18,6 parties de chlorure de p-nitrobenzoyle dissoutes dans 30 par- ties de chloroforme et l'un chauffe le mélange au bain, sous un condenseur,, à 50-65 C, pendant deux à quatre jours. On sépare le solvant sous vide et l'on fait bouillir l'nuile résiduelle avec l'alcool absolu. On ajoute de l'éther sec et l'on refroidit la solution. L'nydrochlorure cristallin de p-nitrobenzoate est filtré et épuré par recristallisation à partir de l'acétone; il possède un point de fusion de 125-127 C.
L'hydrochlorure de p-nitrobenzoate obtenu est mis en suspension dans 200 à 500 parties d'eau distillée et est hyarogéné à la température du laborutaire en présence d'une partie de charbon de bois palladinisé, comme catalyseur. Lorsque
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la réduction est complète, on sépare le catalyseur par filtra-
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tion dans une atmosphère d'acide carbonique,. le filtrë.1 étant concentré à :3icci te sous vide.
L'irydrochlorure de )-2L1ino oU1zoa-
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te est obtenu sous la forme d'un sel cristallin blanc fondant à
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l-15àJ c, Pariili les esters d'acide ;?-éu:1ÍnobenzoïquE des alcoyiamino-
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secondaire-propanols, préparés selon exemple 11 et rentrant dans le cadre de l'invention, se trouvent les suivants:
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1-/-'-(''r ô-ditltclyl:eptyl) -amino/'-2-propanol ?-(5-pentylai'riino) -1-propanol -4-(...,'-^dll2aétlïjrlil6ß t 1)-an111iG/ 1-ß r OJ8.ï101 ;-( -p.nt 1 i:ino) -1- ijro p81101 l'" ( v"yC;l1 V..'c.'IlulîO .,;
.:.)1'0 lJb.110 1- ':'-J.16 l.)ty L.;,ino) -- )ro .LJ8nol -(5-noi..,la¯xino) -1-prooanol 1-/, - ( i-:alyl pentyl)-8Din-2-propanol ;-helJ t5lalino ) -1-propanol 1- (b-nony ls.:,tino) -z-pi"opanoi -( -2e1 tyl,.:xirlo) -1-yroyou.nol 3-(4-heptyl&illino)-1-}ro)anol 3- (;:::-octy 18Llino) -1-propanol -5-/4- (,ô'*diméthylneptyl) -é",jng7 -l-pro ,,?dnol Exeuple 1::.;. ster Le' b.cLe J-SJ:.Íno'oenzoÏl1..le de 1.i.±µj,à.éiiii#t pi) - '.li:-1-ûu tanol On dissout 10,8 parties de 'a- /,L-(%?9J-ïu:ét.lrrlile7tl) -t:.ln0/- 1-buta.nol dans 15 parties de chloroforme et l'on sature la solu- tion avec du chlorure d'h/urogène gazeux sec. On :ajoute ':1A piirtiesl' de chlorure de lo-nitrobe.nzoyle dissoutes dans 15 parties de
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chloroforme et l'on chauffe le mélange au bain sous condenseur
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à b0-5? C. pendant deux ou 4 jours.
On sépare ensuite la solvant
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sous vide et l'on fait bouillir l'huile résiduelle avec l'alcool absolu. On ajoute de l'éther sec et l'on refroidit la solution.
L'hydrochlorure cristallin de p-nitrobenzoate est filtré et -dépuré par recristallisation à partir de l'alcool absolu et
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présente un point de fusion de 154-156ov. 6 parties d'hydrbchlo- rure de p-nitrobenzoate sont mises en suspension dans 600 parties d'eau distillée et sont hydrogénées à.la température du laboratoire en présence d'une partie de charbon de bois palladinisé, comme catalyseur. Lorsque la réduction est complète, on sépare le catalyseur par filtration dans une atmosphère d'acide carbonique et l'on concentre le filtrat à siccité sous vide. L'hydrochlorure de p-aminobenzoate est obtenu sous la forme d'un sel cristallin blanc et pur fondant à 192-194 C (avec décomposition).
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Les p-aminobenzoates des alcoyiamino-secondaire-alcools, qui sont des alcools tertiaires, peuvent être illustrés par les exemples suivants, sans y être limités:
Exemple 13.
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Est6r d'acide p-aminobenzoique de l-isopropylamino-2-méthyl- 2-propanol. On introduit rapidement 27,8 parties de chlorure de p-nitrobenzoyle ajoutéesà 140 parties de chlorure de méthylène, dans un mélange fortement agité de 13,1 parties de 1-isopropyl-
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ar2lino--rnéthyl--propanol dans 200 parties d'hydroxyde de sodium aqueux à 5%. On chauffe le mélange pendant une heure à une tem- pérature suffisamment élevée pour provoquer le reflux du chlorure de méthylène, avec agitation mécanique énergique. On sépare les couches et l'on soumet la couche aqueuse une fois à une extrac- tion avec le chlorure de méthylène. Les solutions combinées de chlorure de méthylène sont lavées deux fois à l'eau et concentrées à siccité sous vide.
Le résidu est recristallisé une fois à par-
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tir de l'alcool absolu, en donnant la 1V-j-nitrobenzoylamide de l-iso}ropylarnino-2-méthyl-Z-propanol, fondant à 105-106 C.
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On dissout 11,;(, partie;:, de l'acide ci-dessus dans 40 paruies d'alcool à 950. On ajoute un eccès d'acide chlorJ:1yirio..ue aqueux concentré (un excès llolairs de 50% est satisfaisant) et l'on fait bouillir la. solution pendant cinq minutes. La solution est re- froidie pt di-tilloe à siccité sous vide. Le résidu eot 3ecùè par addition de benzène et est distillé à nouveau n siccité sous vio.e; il st ensuite recriJt,11i3é c1, partir u.'un ..;îa.n ; lie cétone Lié t!lyliI.{U8 éthylé et d'alcool absolu. l' Cl:/:1roch1arure à l -llâtr'OrYlZOa t8 de 1- i .30)1'0 )ylaLlino -rÜ( t±lY l-:..: )rO,)no l, fond..I1t à 15é3-17üO C est hydrogéné par le procédé selon cxe:..ple. 13.
1hjclrocnlorure de p-aminobenzoate de l-isoprOl)ylaILino->mÓtüyl-2- propanol, fondant à 175-176 0 (avec décomposition) est obtenu par recristsllisation à, partir de cétone méthylique dtnylé.
:2ar,,:i les esters d'acide .r?-sH1ÍnobenzoïcLue des sicoyiatnino- S:,COnG.2.lre-bLIta1101S, préparés selon les procédés Q63 eELl.;Jles 1;;; et 13 et rentrant dans le cadre de l'invention, se trouvent
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les esters de:
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'-/- -' , -Di.:ét ,tlh.ety 1 ) auino%-1-'outuol .-.SGil 0'1.t::lfï0-.--1:1"-, t11J% 1"''<'.;'"yGrO,a..1î01 . - l 30 .Jro)y 18.1élino -1- bUt&.liO -(-ß-entyla.âro) -1-'autanol 2- (4-Iieptylaudno) -1-butanol '- ( -l: or.yla,¯.ino ) -1-bu ta.nol 2 - ,= e c. '>u lj;1 1#.i,ii no - 2-'aétnyl -1 -propanol . - (;-He pty18.:ninot- -mé t"1Y 1-1-r:;ropano 1 1- ( b -Pcntirlainino ) -2 -&é thy"1 - 2- pro ;J.no 1 1- ( '-Fey3t,Tla.iaiuo ) - -2-méthyl-2-'propanol l-(2"0ctylai'uino) -(-mÓt;JY 1- - propé' liol
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et d'autres.. ' '
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c7.Ü Vrv. exemple 14.
Acide d'ester p-aminobenzoîque de 2-cyc1ohexy1Mnino-1-butano1: On dissout 17,1 parties de 2"cyclohexylamino-l-butanol dans 50
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parties de chloroforme et l'on sature la solution avec du chlo- rure d'hydrogène gazeux sec, avec refroidissement. On ajoute ,,18,6 parties de chlorure de p-nitrobenzoyle dissoutes dans 30 parties de chloroforme et le mélange est chauffé au bain., sous un condenseur, pendant deux ou quatre jours, à 50-550 C. Le solvant est séparé sous vide et l'huile résiduelle est soumise à ébullition avec l'alcool absolu. L'hydrochlorure de p-nitroben- zoate obtenu par refroidissement est recristallisé à partir d'un mélange d'alcool absolu et d'acétone.
L'hydrochlorure de p-nitrobenzoate obtenu est,mis en suspension dans 200 à 500 par- ties d'eau distillée et est hydrogéné à la température du labora- toire en présence d'une partie decharbon de bois palladinisé, comme catalyseur. Lorsque la réduction est complète, le cataly- seur est séparé par filtration dans une atmosphère d'acide car- bonique et le filtrat est concentré, à siccité sous vide . L'hy- dtochlorure de p-aminobenzoate ,est obtenu sous la forme d'un sel cristallin blanc fondant à 216-217 C. Le glycolate correspondant, obtenu de la manière décrite dans l'antépénultième paragraphe de la. présente description et recristallisé à partir de l'alcool et de l'éther, fond à 156-157 C.
Il va de soi que l'ester d'acide benzoïque correspondant est obtenu en condensant le chlorure.de benzoyle avec le 2-cyclohexyl- amino-1-butanol, avec épuration ultérieure, mais sans réduction ultérieure..
Exemple 15.
Ester d'acide p-aminobenzoique de 1-cyclohexylamino-2-méthyl-
2-propanol: On ajoute rapidement 27,8 parties de chlorure de p-nitrobenzoyle dans 140 parties de chlorure de méthylène à une suspension énergiquement agitée de,17,1 parties de 1-cyclohexyl- amino-2-méthyl-2-propanol dans 200 parties d'hydroxyde de sodium aqueux à 5%. On chauffe le mélange pendant une heure à une tempé- rature suffisamment élevée pour produire le reflux du cnlorure de
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méthylène, avec agitation mécanique énsP'Íuu6. On. répare le couche,., et la couche aqueuse est soumise à l'extraction une fois
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avec le chlorure lie méthylène.
Les boutions de c.-lorurc, de méthylène combinées sont lavées deux fois avec l'eau et concentrées à siccité sous vide. Le résidu est recristallisé une fois à par-
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tir de benzène, avec obtention de la N""p-nitrobenzoyl-ailÜo.e de l-cyclohexylamino--2-méthyl-'2-propanol fondant à 150,5 - 152 C.
On dissout 10,2 partiesde l'amide ci-dessusdans 200 parties d'alcool absolu. On ajoute un excès (un excès molaire de 35 à 75 % est satisfaisant) d'acide chlorhydrique aqueux concentré et l'on fait bouillir la solution pendant 5 minutes. La. solution est refroidie et distillée à siccité sous vide. Le résidu est séché par addition de benzène, par une nouvelle distillation a siccité sous vide et est recristallisé à partir de cétone méthylique éthylé.
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On obtient l'hydrochlorure de p-nitrobenzoate de 1-cyclohexylal¯ino- 2"méthyl-2-propanol. L'hydrogénation par le procéaé décrit dans l'exemple 14, suivie de recristallisation du produit à partir ci'un . absolu/
EMI14.5
mélange a'alcool/et d'acétone donne 1'hydrochlorure de p-aminoben- zoate de 1-cyclohex'ylauiroGrnéthylproyoanol, fondant à 187- 188 C (avec décomposition).
Dans les exemples 11 à 15 ci-dessus, on a décrit la réduction
EMI14.6
de l'ester d'acide p-nitrobenzoîque de l'alcoyismino-secondaire- alcool pour tonner l'ester d'acide p-arriinobenzoïque correspondant de l'alcool, comme étant une réduction catalytique dans l'eau, avec, comme catalyseur, du palladium supporté par du charbon'de bois. Cette réduction peut être réalisée en utilisant d'autres liquides, par exemple des mélanges d'eau et d'alcool ou d'acide acétique et d'eau, ou d'autres liquides.
On peut employer d'au- très catalyseurs que le palladium, par exemple le platine, les chromites de cuivre, le nickel, ou analogues, avec ajustement convenable de la pression d'hydrogène et de la température.Lorsque la nitro-combinaison est réduite sous la forme d'un sel qui; en
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raison de sa réaction acide, attaquerait les catalyseurs en métaux non nobles tels que le ..nickel ou la chrornite de cuivre, on emploie des catalyseurs en métaux nobles. Il va de soi qu'on peut employer ' une réduction chimique.
Parmi les esters benzoïques et p-aminobenzoîques d'alicyclic-
EMI15.1
anlino-secondaire-alcools, préparés selon le procédé décrit aux exemples 14 et 15 et centrant dans le cadre de l'invention, figurent les esters des suivants:
EMI15.2
1-Cyclohexylaùiino-2-prapanol 1- (4-,éthylcyclohexyl) -anino--propànol wGyclohexylamino-1-butanol 2Cyclohexylamino-2-méthyl-1-propanol 1-Cyclohexylaminonméthyl-°propa.nol 3-Cyclohexylamino-1-propanol 2-Cyclohaxylamino-1-propanol 1-Gyclopsntylamino-propanol l-(S-Bthylcyclopentyl)amino-2-propanol l'-(4-Ëthylcyclohexyi)amino-2-propanol 1-Lyclopentylamino-2méthyl-propanol -Gyclopentylamino2mêthyl-lpropanol 2-éyelopentylsxuino-1-butanol 2-(4-M6thyleyclohexyl)amino-1-butanol 3-Cyclopentylamino-1-propanol 2-Cyclopentylamino-1-propanol et d'autres,
dans lesquels le radical alcool possède trois ou quatre atomes de carbone et le groupe alicyclique, pas plus de 10.
EMI15.3
En général, les composés dérivés d'alcoylarnino-secondaire- alcools, dans lesquels le groupe alcoylamino-secondaire et le grou- pe hydroxyle sont liés à des atomes de carbone contigus, tant dans le cas de dérivés du propanol que dans celui de dérivés du butanol, sont supérieurs aux composés dans lesquels ces deux grou- pes sont liés à différents atomes de carbone qui sont à leur tour
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séparés par un ou plusieurs atomes de carbone.
Les esters selon l'invention peuvent donc être préparés de-
EMI16.1
puis une grande variété ci' a1coyl-secondaire-bxuino secondaire) - alcanols choisis à partir des -propanols et -butanol, lesquels alcanols offrent dans ce cas une grande diversité, confie par exem-
EMI16.2
ple:
lex wa,lcoyl-secondaire-ulliro(secondaire)-1-alcarols et les -alcoyl-secondaire-arnino(secondaire)-1-alcanols, aiL3i que les 1-alco,r1-seconaire-alrlino(sscondaire)-?-a.lca.rlol., dont le groupe alcanol est choisi dans tous les cas à partir des groupes propanol et butanol, lesquels groupes alcanols peuvent contenir le groupement
EMI16.3
alcoyiamino-secondaire comme substituant unique ou peuvent contenir des substituants additionnels sur les carbones de l'alcanol, tel qu'un radical alcoyle, de préférence un radical alcoyle inférieur, sur les atomes de carbone et 3- .
Les divers alcoyl secondaire-amino(secondaire)-propanols et -butanols appropriés peuvent être préparés avantageusement en condensant une cétone avec un amino-alcool primaire, avec réduc- tion simultanée ou ultérieure dont le mécanisme comporte la forma-
EMI16.4
tion d'un F lcoyl iciène-aiiiino -ï, 1 cool intermédiaire, ou la foni,,ation d'une oxazolidine intermédiaire ou la formation d'un mélange inter- médiaire des deux. Un tel L'iode opératoire avantageux est décrit dans l'article rédigé par l'auteur de la présente invention con-
EMI16.5
jointement nvec velyn L.
Hencock, sous le titre "uylllïëâls of --tilkyl&uino Jtrmlrols from ütarol.ïline" et paru dans le "Journal of ti18 4:,ericEul Chetuical 1,ociety" , Vol. 54, pAl,73(14,) auquel on se référera pour les détails concernant, ce procédé. que les divers exemples 1 à 15 indiquent la préparation
EMI16.6
de l'úy,roclÜorur6 de benzoate, il convient de noter que lorsqu'on débire obtenir plutôt la base libre, on prépare celle-ci pcr disso- lution ou suspension de l 'hyu.rocL4lorure dans un petit volume, dilution avec l'eau et traitement avec du carbonate de sodium en
EMI16.7
excès par rapport à la quantité st# chiométrique. La base libre dégagée est extraite avec du benzène et récupérée à partir de 'Celui-ci de la. manière connue .
Lorsqu'on désire obtenir un sel
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d'un acide autre que l'acide chlorhydrique, on ajoute à une solution de la base libre, dans le benzène par exemple, la quantité st#chiométrique de l'acide particulier dont on désire obtenir le sel d'addition, le solvant étant séparé par évaporation, éventuellement sous vide, et le sel d'addition voulu étant obtenu par recristallisation.
Les composés anesthésiques selon l'invention sont les amines libres, c'est-à-dire les bases libres. Ils sont utilisés d'habi- tude sous la forme de sel d'addition, par exemple comme un hydro- chlorure, sulfate, sulfanate, tartrate, glycolate ou autres sels d'addition, vu que les amines ou les bases libres sont tout à fait insolubles dans l'eau. Le sel choisi doit posséder une solubilité suffisante dans l'eau pour être complètement soluble dans les concen- trations employées, généralement de l'ordre de 1% ou moins. Les hydrochlorures et les glycolates sont parmi les sels ayant effica- cité thérapeutique particulière. Les esters dans lesquels le substituant alcoyl secondaire sur le groupe amino contient moins de 11 atomes de carbone sont particulièrement efficaces.
Bien que les divers exemples illustratifs individuels des esters d'acide benzoïque selon l'invention aient .été désignés séparément comme étant un certain benzoate butylique et un certain benzoate propylique, comme indiqué au début à titre d'exemple par le benzoate 2-isopropylamino-1-butylique (Exemple 1) pour aboutir, en partant de là et en poursuivant le développement au cours de la présente description, au benzoate 1- 4-(2,6-diméthylheptyl)- amino -2-propylique, il convient de noter que, en ce qui concerne la nomenclature, chacun des divers esters individuels rentrant dans le cadre de l'invention, est un ester d'acide benzoïque soit d'un alcoyl secondaire-amino(secondaire)-propanol, soit d'un alcoyl secondaire-amino (secondaire)-butanol.
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Process for the preparation of esters of benzoic acids and
EMI1.1
Secondary alkyl-amino (secondary) para-aminobenzoic - propanols and-butanols.
The present invention relates to esters of benzoic acids
EMI1.2
and secondary alkyl-amino (secondary) para-ninobenzoic acid - propanols and butanols, which esters are suitable for use in industry, and are also effective as local anesthetics of general application, since they combine high efficiency with relatively low toxicity and are relatively non-irritant.
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The compounds according to the invention are represented by the
EMI2.1
general formula llÙ0FilNFiR, where X represents hydrogen or the group 8:l1ino, E the secondary alkyl group atLc'rm z = nitrogen to the amino group, and R 1 the alkyl group containing at least three or four carbon atoms or , in other.-; term, the bivalent aliphatic residue to propanol or cute.nol.
We see that both the substituted alkyl and the amino group itself-d16 (; le are secondary and that the standard amino group is derived from the 3ljf ;;. OniaLIUE ::: by refüpléJ.c6f: ± nt, a'one, xy-aro- gene:>:> cie the latter by alkyl iàeonü.airt substituted for (- .. 'another y; ro, èaie by the alkyl group. Therefore, in the present description and in the claims, the held "secondary alkyl an1Íno (secondary) 1t serves here, u..éterüÚIC1 'the alkyl-amino group attached; the propanol- and butanol-amine part of the compounds according to the invention and to show that the group amino is always secondary and the alkyl substituted on the amino group is always secondary.
Secondary alkyl substituted on the amino group of the par-
EMI2.2
tie a.lco; lar.inoalcanol of the compounds according to the invention contains at least three carbon atoms and can be open chain, such as isopropyl, the secondary radicals butyl, gentyl, hexyl, heptjl, octyl, nonyl, and analogues, or cyclic, such as alkyl groups such as cycloloentyl, cyclonexyl and the like, the various open chain or cyclic groups possibly being unsubstituted, such as those already mentioned, or mono-
EMI2.3
or pcly-substituted, for example with other alkyl groups such as for example in groups like 4-methylpentyl :,:
, é-di1L.eliiyl-heptyl (or ciiisobutyl - "'l11ethyl) and the like, as well as 3-ethylcyclopentyl4-methylcyclohexyl, 4-etl.ylcyclohexyl and the like. Compounds ..) in which the secondary alkyl substituted on the amino group has less than 11 carbon atoms are especially interesting in view of their particular advantageous activity.
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p-Aminobenzoic acid esters prepared from secondary alkylamino-butanols, those having from three to less than 10 carbon atoms are particularly effective, while those prepared from secondary alkylamino propanols having from 5 to less of
10 carbon atoms are clearly effective.
Benzoates and paminobenzoates prepared from propanols and butanols, in which the alicyclic substituent on the amino group has
5 to less than 11 carbon atoms is of particular interest.
The benzoic esters according to the invention are prepared by means of an appropriate reaction between benzoic acid anhydride or a benzoyl halide such as a benzoyl chloride or bromide, and the secondary alkyl-propanol or-butanol. . When preparing esters starting from an alkyllaminoalkanol containing a non-tertiary alcohol group, the benzoyl halide or benzoic acid anhydride is reacted with an addition salt of the required alkyllaminoalkanol, containing, on its amino group, the desired secondary alkyl substituent.
An advantageous method for the condensation of the benzoyl compound with the salt of the amino alkanol is to dissolve the aminoalkanol in an inert solvent, such as a chlorinated lower paraffinic hydrocarbon, for example chloroform or methylene chloride and the like, transforming it into an addition salt, such as hydrochloride, by saturating the solution with dry hydrochloric acid gas, with cooling, then adding to the solution an equal molar amount of the benzoyl halide, for example chloride benzoyl, dissolved in an equal amount of the same solvent and heating the reaction mixture to reflux at 50-60 C or higher, but preferably at the bottom of this temperature range, then cooling the reaction mixture and separating the solvent under vacuum and,
if it is desired to obtain the free base, treat the reaction product suspended in water with a sufficient quantity of a suitable alkali, such as sodium carbonate
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EMI4.1
monohydra.té, in order to release the free amino ester.
The benzoic acid esters according to the invention can be represented by the examples below, without being limited to these:
EMI4.2
Example 1: 2-isopropvlawino-1-butyl benzoate- hydrochloride
A solution of 13.1 gr was saturated. (0.1 mol) of -isopro-pylamino-1-butanol in 30 gr. of chloroform, with dry hydrochloric acid gas, with cooling. A solution of 14.0 g was added. (0.1 niol) of benzoyl chloride in 50 gr. of chloroform, and the solution was heated for four days in a 50-55 ° C. bath under reflux condenser protected from atmospheric humidity.
The solvent was then removed by vacuum distillation, while the mixture was heated in a water bath. Benzene was added to the syrupy residue and the reaction product crystallized out after the benzene was removed by vacuum distillation. The crystallized solid residue a. was washed with anhydrous ether to remove benzoyl chloride which would not have taken part in the reaction.
EMI4.3
The obtained 2-isopropylarnino-1-butyl benzoate hydrochloride was purified by two recrystallizations from absolute alcohol. It melted at 144-145 C.
Example 2 -
EMI4.4
C onent 7 hydroclhoride: amino ro 1 benzoate melting at 1511; yoC. Was obtained by replacing the alkyllarainoalkanol of Example 1 with the molar equivalent of 1-cyclopentyl-
EMI4.5
-arainow-propanol.
Example 5.
2-cyc1openty) .aminQ "'1-.r9..Q.i.l hydrofuilioride benzoate melting at 165.5 166.5 C., was obtained by replacing
EMI4.6
the alkyllanrinoalkanol of Example 1 with the molar equivalent of; -cyclopentylamino-1-propanol.
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Example 4.
EMI5.1
Hydrochl oru re of -çyclohexyrlartino-1-butyl benzoate melting at 166-167.5 C. Was obtained by replacing the alkyllaminoalkanol of Example 1 by the molar equivalent of 2-cyclohexyl-amino-1-butanol .
Example 5.
EMI5.2
2-Cyclohexylamino-1-propyl benzoate hydrochloride, melting at 195-196 C, was obtained by replacing the alkyllaminoalkanol of Example 1 by the molar equivalent of 2-cyclohexyl-
EMI5.3
arrtino-1-propanol.
Example 6.
1cyclohexylamino-2.propyl benzoate hydrochloride, melting at 177-178.5 ° C, was obtained by replacing the alkylariiinoalkanol of Example 1 with the molar equivalent of 1-cyclohexyl-amino-2-propanol.
Example 7.
EMI5.4
Diisobutylmethylamino-1-propyl-benzoate hydrochloride melting at 108-109.5 C. Was obtained by replacing the alkyllaminoalkanol of Example 1 with the molar equivalent of 2-diiso-
EMI5.5
'butylmethylamino-1-propanol.
Example 8.
Düsobuty7me hydrochloride, tllylamino-1-butl benzoate melting at 125-126 C. Was obtained by replacing the alkyllaminoalkanol of Example 1 with the molar equivalent of 2-diisobutyl-
EMI5.6
methylatnino-1-butanol ..
To prepare the esters in question from an alkylaminoalkanol containing a tertiary alcohol group, react
EMI5.7
the desired alkyl-secondary-alkanol comprising the tertiary alcohol group and having on its amino group the desired substituent secondary alkyl, in a large excess, amounting to 50%, for example, of the benzoyl halide or of acid anhydride
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benzoic, to form the corresponding benzamide, that is to say the N-benzoyl derivative of the selected alkyllaminoalkanol, this amide then being transposed into the corresponding ester hydrochloride, for example by boiling in alcohol absolute with an excess of concentrated hydrochloric acid.
This process can be illustrated by the following examples, without being limited thereto. example 9.
EMI6.1
1 "Cyclohexylamino" hydrochloride; 2-m @ 11 =, 2-prop'yl benzate: 0.15 mol. of benzoyl chloride in 100 cc. of methylene chloride were quickly introduced into a suspension
EMI6.2
vigorously stirred 0.1 mol of 1-cyclohexylamino -? - methyl4-propanol in 200 cc. 5% aqueous sodium hydroxide. The mixture, vigorously stirred by mechanical means, was heated in a water bath, so that the ethylene chloride was refluxed for one hour. The reaction mixture was cooled and separated into two layers.
The aqueous layer was extracted once with methylene chloride, the extract was combined with the methylene chloride layer, and the combination was washed twice with water and concentrated in vacuo at. dryness.
EMI6.3
The dry benzamide of 1 "cyclohexylamino-ZHmëthyl-2-propanol was recrystallized once from ether and pentane and melted at 77.5-78 C. It was then transposed into its corresponding benzoate hydrochloride by boiling. , while
EMI6.4
five minutes, of a 0.05 mol solution of benzamide in 250 cc. of absolute alcohol with a molar excess of 60% concentrated hydrochloric acid. The solution was then cooled and vacuum distilled to dryness.
The residue was then dried by addition of benzene and further concentration in vacuo and then recrystallization from acetone. L-cyclohexylamine-2-methyl-2-propyl benzoate hydrochloride, thus purified,
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melted at 162-163 C.
Example 10,
EMI7.1
; 1-Cyclopentylamine-2-methyl-2-propyl benzoate hydrochloride melting at lb4-155 ° C. was obtained by replacing the alkylaminoalkanol of Example 9 with its molar equivalent of 1-cyclopentyl-
EMI7.2
amine-4-methyl-propanol.
Among the other alooyl 'secondary-amino (secondary) -propyl and -butyl benzoates obtained according to the invention and which constitute local anesthetics are the benzoates obtained with other alkyl-secondary-alkanols containing a non-tertiary alcohol group according to the process relating to Examples 1 to 8, such as:
EMI7.3
2-Cyclopentylamino-l '"butyl benzoate hydrochloride, m.p. 115.5 - 1170 C.
2- (4-niethylcyclohexyl) aInino-1-butyl benzoate; - ('- pentylamino) -1-butyl benzoate 4- (hptylamino) -1-butyl. benzoate - (5-nonylarino) -1-butyl benzoate 4-cyclohexylanlino-G-methyl1-butyl benzoate 2- (3-pentylamino) -1-propyl benzoate 2- (4-heptylaniino) -1-propyl benzoate z- (5 -nonylamino) -1-propyl benzoate Z-sec.-buty1alnino-2-ulethyl-1-propyl benzoate (2-heptylamino) - methyll-propyl benzoate 2-cyclohexylaniino-2-methyl-1-propyl benzoate.-isopropylamino- -metl2yl-1-propyl benzoate 2-cyclopentylamino-2-methyl-l-propyl benzoate 3-cyclopentylamino-1-propyl benzoate '3cyclohexylamino-1-propyl benzoate
EMI7.4
S-O-pentylamino) "1-propyl benzoate 3- (2-heptylamino) -l-propyl benzoate
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EMI8.1
3- (4-heptyle.mino) -l-propyl benzoate 5- (2-octylamino) -1-propyl benzoate 3-- (z, à-àiixiethyl Let% 1)
-8.Li.gJ-1-prop'yl benzoate l- (4-siethylcyclohexyl) amino-2-propyl benzoate 1- (5-ëthlcßcloyentyl) ar :: ino -'- propyl benzoate 1- (4-étiiylcj; clole > iy-1) amino-2-propyl benzoate 1 - (. a, 6-d.iuctïylhetyl) -ar :: i.ng% - royl benzoate.
EMI8.2
The invention also covers the benzoates obtained with
EMI8.3
other a.lcoy1ali.ino àeconùaire-alkanols comprising a tertiary alcohol group according to the process relating to Examples 9 and 10,
EMI8.4
such as:
EMI8.5
l-isopropylamino-2-methyl-2-propyl benzoate 1 - (1- pentj / la =; ino) -2 -methj / 1 - z- pro i> yl benzoate l- (2-heptylan-ino) -2- meth-yl-2-propyl benzoate l - (.- 'octylsino) -2-methyl-2-propyl benzoate l-isopropylamino-2-msthyl-2'-butyl benzoate l-isopropylactino-2-ethyl-2-butyl benzoate
EMI8.6
The p-aminobenzoic acid esters according to the invention are
EMI8.7
prepared by reacting p-nitrob6Dzoyle chloride or other p-nitrobenzoyl halide or p-nitrobenzoT-, with a salt of eclcoylaLj1O-seconc .: 8ire-pro.J8f, - ol oi -butanol, and reducing the resulting nitrobenzoyl ester, catalytically or otherwise.
An advantageous process for condensing the p-nitrobenzoyl-based compound with salts of 801co./1<:.::ino-secono-ary-alcohols is described in US Patent I: 2.59.914 of January 25, 1444. , to which we can refer for a description
EMI8.8
detailed description of the process.
EMI8.9
4tàfit given the co ::: .. oateness of the 8uration and the ease with which one obtains the interludes, one prepares,:. R: er <lleiï! Ent
EMI8.10
p-nitrobenzoyl ester by condensing p-nitro- chloride
EMI8.11
benzoyl with alkyl-seccndary-alcohol hydrochloride
EMI8.12
desired, the ester being produced as a hydrochloride.
If we
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another p-nitrobenzoyl halide, for example the bromide, or if the corresponding anhydride is employed, other salts of the amino alcohol than the hydrochloride can be used.
If the nitro-ester is produced in the form of hydrochloride, it can be subjected in this form to reduction, in order to produce the corresponding salt of the ester of p-aminobenzoic acid, the final product being purified. and used in the form of hydrochloride. On the other hand, if the p-nitrobenzoate is produced as a salt with another acid, it can be subjected to reduction in that form, or can be made into the free base and reduced, in which case the end product will be the same. p-aminobenzoate in the form of the corresponding salt or the free base, and can be purified and used in this form.
The p-aminobenzoic acid esters according to the invention can be illustrated by the following examples, without being limited thereto:
Example 11.
2- (4-heptylamino) -1-propanol p-aminobenzoic acid ester:
17.3 parts of 2- (4-heptylamino) -1-propanol are dissolved in 30 parts of chloroform, and the solution is saturated with dry hydrochloric acid gas with cooling. 18.6 parts of p-nitrobenzoyl chloride dissolved in 30 parts of chloroform are added and the mixture is heated in a bath, under a condenser, at 50-65 ° C for two to four days. The solvent is removed in vacuo and the residual oil is boiled with absolute alcohol. Dry ether is added and the solution is cooled. The crystalline p-nitrobenzoate hydrochloride is filtered and purified by recrystallization from acetone; it has a melting point of 125-127 C.
The p-nitrobenzoate hydrochloride obtained is suspended in 200 to 500 parts of distilled water and is hyarogenated at laboratory temperature in the presence of one part of palladinized charcoal, as a catalyst. When
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EMI10.1
the reduction is complete, the catalyst is separated by filtration
EMI10.2
tion in an atmosphere of carbonic acid ,. the filtrë.1 being concentrated to: 3icci you under vacuum.
-2L1ino oU1zoa- irydrochloride
EMI10.3
te is obtained in the form of a white crystalline salt melting at
EMI10.4
l-15àJ c, Pariili the acid esters;? - éu: 1Ínobenzoic of the alcoyiamino-
EMI10.5
secondary-propanols, prepared according to Example 11 and coming within the scope of the invention, are the following:
EMI10.6
1 - / -'- ('' r ô-ditltclyl: eptyl) -amino / '- 2-propanol? - (5-pentylai'riino) -1-propanol -4 - (...,' - ^ dll2aétlïjrlil6ß t 1) -an111iG / 1-ß r OJ8.ï101 ;-( -p.nt 1 i: ino) -1- ijro p81101 l '"(v" yC; l1 V ..' c.'IlulîO.,;
.:.) 1'0 lJb.110 1- ':' - J.16 l.) Ty L.;, Ino) -) ro .LJ8nol - (5-noi .., lāxino) -1- prooanol 1- /, - (i-: alyl pentyl) -8Din-2-propanol; -helJ t5lalino) -1-propanol 1- (b-nony ls.:,tino) -z-pi "opanoi - (-2e1 tyl,.: xirlo) -1-yroyou.nol 3- (4-heptyl & illino) -1-} ro) anol 3- (; ::: - octy 18Llino) -1-propanol -5- / 4- (, ô '* dimethylneptyl) -e ", jng7-1-pro ,,? dnol Exeuple 1 ::.;. ster Le 'b.cLe J-SJ: .Íno'oenzoÏl1..le de 1.i. ± µj, à.éiiii # t pi) -' .li: -1-ûu tanol 10.8 parts of 'are dissolved a- /,L-(%?9J-ïu:ét.lrrlile7tl) -t: .ln0 / - 1-buta.nol in 15 parts of chloroform and the solution is saturated with h / chloride. dry gaseous urogen. Add ': 1A piirtiesl' of lo-nitrobe.nzoyl chloride dissolved in 15 parts of
EMI10.7
chloroform and the mixture is heated in a condenser bath
EMI10.8
to b0-5? C. for two or 4 days.
The solvent is then separated
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under vacuum and the residual oil is boiled with absolute alcohol. Dry ether is added and the solution is cooled.
The crystalline hydrochloride of p-nitrobenzoate is filtered and -depurated by recrystallization from absolute alcohol and
EMI11.1
has a melting point of 154-156ov. 6 parts of p-nitrobenzoate hydrbchloride are suspended in 600 parts of distilled water and are hydrogenated at laboratory temperature in the presence of one part of palladinized charcoal, as a catalyst. When the reduction is complete, the catalyst is separated by filtration through a carbonic acid atmosphere and the filtrate is concentrated to dryness in vacuo. The p-aminobenzoate hydrochloride is obtained in the form of a pure white crystalline salt melting at 192-194 C (with decomposition).
EMI11.2
The p-aminobenzoates of alkyl-secondary alcohols, which are tertiary alcohols, can be illustrated by, but not limited to, the following examples:
Example 13.
EMI11.3
1-Isopropylamino-2-methyl-2-propanol p-aminobenzoic acid ester. 27.8 parts of p-nitrobenzoyl chloride, added to 140 parts of methylene chloride, are rapidly introduced into a strongly stirred mixture of 13.1 parts of 1-isopropyl-
EMI11.4
ar2lino - rnethyl - propanol in 200 parts of 5% aqueous sodium hydroxide. The mixture is heated for one hour at a temperature sufficiently high to cause the methylene chloride to reflux, with vigorous mechanical stirring. The layers are separated and the aqueous layer is extracted once with methylene chloride. The combined methylene chloride solutions are washed twice with water and concentrated to dryness in vacuo.
The residue is recrystallized once from
EMI11.5
shooting from absolute alcohol, yielding 1V-j-nitrobenzoylamide from 1-iso} ropylarnino-2-methyl-Z-propanol, melting at 105-106 C.
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EMI12.1
11,; (, part;:, of the above acid is dissolved in 40 parts of alcohol at 950. An excess of concentrated aqueous chlorJ: 1yl acid is added (a 50% excess of chlorine is added). satisfactory) and the solution is boiled for five minutes The solution is cooled to dryness in vacuo, the residue is 3% by addition of benzene and is again distilled to dryness under vacuum; it is then recriJt, 11i3é c1, from u.'un ..; îa.n; bound ketone bound t! lyliI. {U8 ethylated and absolute alcohol. Cl: /: 1roch1aride at l -llâtr'OrYlZOa t8 of 1- i .30) 1'0) ylaLlino -rÜ (t ± lY l -: ..:) rO,) no l, fond..I1t at 15é3-17üO C is hydrogenated by the process according to cxe: .. ple. 13.
1-isoprOl p-aminobenzoate 1hjclrocnloride, ylaILino-> mÓtüyl-2-propanol, melting at 175-176 0 (with decomposition) is obtained by recrystsllization from methyl ketone dtnylé.
: 2ar ,,: i the .r? -SH1Ínobenzoic acid esters of sicoyiatnino- S :, COnG.2.lre-bLIta1101S, prepared according to the processes Q63 eELl.; Jles 1 ;;; and 13 and falling within the scope of the invention, are found
EMI12.2
esters of:
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'- / - -', -Di.:et, tlh.ety 1) auino% -1-'outuol .-. SGil 0'1.t :: lfï0 -.-- 1: 1 "-, t11J% 1 "'' <'.;'" yGrO, a..1101. - l 30 .Jro) y 18.1elino -1- bUt & .liO - (- β-entyla.âro) -1-'autanol 2- (4- Iieptylaudno) -1-butanol '- (-l: or.yla, ¯.ino) -1-bu ta.nol 2 -, = e c.'> U lj; 1 1 # .i, ii no - 2- 'aétnyl -1 -propanol. - (; -He pty18.:ninot- -mé t "1Y 1-1-r:; ropano 1 1- (b -Pcntirlainino) -2 - & é thy" 1 - 2- pro; J. no 1 1- ('-Fey3t, Tla.iaiuo) - -2-methyl-2-'propanol l- (2 "0ctylai'uino) - (- mÓt; JY 1- - propé' liol
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and others.. ' '
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c7.Ü Vrv. example 14.
2-Cyc1ohexy1Mnino-1-butano1 p-aminobenzoic acid: 17.1 parts of 2 "cyclohexylamino-1-butanol are dissolved in 50
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parts of chloroform and the solution is saturated with dry hydrogen chloride gas with cooling. 18.6 parts of p-nitrobenzoyl chloride dissolved in 30 parts of chloroform are added and the mixture is heated in a bath, under a condenser, for two or four days, at 50-550 C. The solvent is separated under vacuum and the residual oil is boiled with absolute alcohol. The p-nitrobenzoate hydrochloride obtained by cooling is recrystallized from a mixture of absolute alcohol and acetone.
The p-nitrobenzoate hydrochloride obtained is suspended in 200 to 500 parts of distilled water and is hydrogenated at laboratory temperature in the presence of one part of palladinized charcoal, as a catalyst. When the reduction is complete, the catalyst is filtered off in a carbonic acid atmosphere and the filtrate is concentrated to dryness in vacuo. The p-aminobenzoate hydrochloride is obtained in the form of a white crystalline salt melting at 216-217 C. The corresponding glycolate, obtained as described in the antepenultimate paragraph of the. present description and recrystallized from alcohol and ether, melts at 156-157 C.
It goes without saying that the corresponding benzoic acid ester is obtained by condensing benzoyl chloride with 2-cyclohexyl-amino-1-butanol, with subsequent purification, but without subsequent reduction.
Example 15.
1-Cyclohexylamino-2-methyl- p-aminobenzoic acid ester
2-propanol: 27.8 parts of p-nitrobenzoyl chloride in 140 parts of methylene chloride are quickly added to a vigorously stirred suspension of 17.1 parts of 1-cyclohexyl-amino-2-methyl-2-propanol in 200 parts of 5% aqueous sodium hydroxide. The mixture is heated for one hour at a temperature sufficiently high to produce reflux of the chlorine chloride.
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methylene, with mechanical agitation ensP'Íuu6. We. repairs the layer,., and the aqueous layer is subjected to extraction once
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with chloride binds methylene.
The combined c.-lorurc, methylene portions are washed twice with water and concentrated to dryness in vacuo. The residue is recrystallized once from
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shooting of benzene, obtaining the N "" p-nitrobenzoyl-ailÜo.e of 1-cyclohexylamino - 2-methyl-'2-propanol, melting at 150.5 - 152 C.
10.2 parts of the above amide are dissolved in 200 parts of absolute alcohol. An excess (35-75% molar excess is satisfactory) of concentrated aqueous hydrochloric acid is added and the solution boiled for 5 minutes. The solution is cooled and distilled to dryness in vacuo. The residue is dried by adding benzene, by further distillation to dryness in vacuo and is recrystallized from methyl ethyl ketone.
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1-Cyclohexylalinino-2 "methyl-2-propanol p-nitrobenzoate hydrochloride is obtained. Hydrogenation by the process described in Example 14, followed by recrystallization of the product from an absolute /.
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A mixture of alcohol / acetone gives 1-cyclohexylauiroGrnethylproyoanol p-aminobenzoate hydrochloride, mp 187-188 C (with decomposition).
In Examples 11 to 15 above, the reduction was described
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p-nitrobenzoic acid ester of secondary alkylismino-alcohol to terminate the corresponding p-arriinobenzoic acid ester of alcohol, as being a catalytic reduction in water, with, as a catalyst, palladium supported by charcoal. This reduction can be carried out using other liquids, for example mixtures of water and alcohol or acetic acid and water, or other liquids.
Catalysts other than palladium, for example, platinum, copper chromites, nickel, or the like, can be employed with suitable adjustment of the hydrogen pressure and temperature. When the nitro-combination is reduced in the form of a salt which; in
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Because of its acid reaction, would attack the catalysts of non-noble metals such as ..nickel or copper chrornite, catalysts of noble metals are used. It goes without saying that a chemical reduction can be used.
Among the benzoic and p-aminobenzoic esters of alicyclic-
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anlino-secondary-alcohols, prepared according to the process described in Examples 14 and 15 and centering in the context of the invention, the esters of the following are shown:
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1-Cyclohexylaùiino-2-prapanol 1- (4-, ethylcyclohexyl) -anino - propanol wGyclohexylamino-1-butanol 2Cyclohexylamino-2-methyl-1-propanol 1-Cyclohexylaminonmethyl- ° propa.nol 3-Cyclohexylamino-1-butanol -Cyclohaxylamino-1-propanol 1-Gyclopsntylamino-propanol l- (S-Bthylcyclopentyl) amino-2-propanol l '- (4-Ëthylcyclohexyi) amino-2-propanol 1-Lyclopentylamino-2methyl-propanol -Gyclopentylamino-2methyl-propanol -gyclopentyl-propanol-2-propanthyl-l-propanol -1-butanol 2- (4-M6thyleyclohexyl) amino-1-butanol 3-Cyclopentylamino-1-propanol 2-Cyclopentylamino-1-propanol and others,
wherein the alcohol radical has three or four carbon atoms and the alicyclic group not more than 10.
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In general, compounds derived from secondary alkyl-alcohols, in which the secondary alkyl group and hydroxyl group are bonded to contiguous carbon atoms, both in the case of propanol derivatives and in that of carbon derivatives. butanol, are superior to compounds in which these two groups are bonded to different carbon atoms which in turn are
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separated by one or more carbon atoms.
The esters according to the invention can therefore be prepared from
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then a large variety (secondary alkyl-secondary bxuino) - alkanols chosen from -propanols and -butanol, which alkanols in this case offer a great diversity, confided for example
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ple:
lex wa, lcoyl-secondary-ulliro (secondary) -1-alcarols and -alkyl-secondary-arnino (secondary) -1-alkanols, aiL3i as 1-alco, r1-seconaire-alrlino (sscondaire) -? - a .lca.rlol., in which the alkanol group is chosen in all cases from propanol and butanol groups, which alkanol groups may contain the group
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alkyl-secondary as the sole substituent or may contain additional substituents on the carbons of the alkanol, such as an alkyl radical, preferably a lower alkyl radical, on the carbon atoms and 3-.
The various suitable secondary alkyl-amino (secondary) -propanols and -butanols can be advantageously prepared by condensing a ketone with a primary amino alcohol, with simultaneous or subsequent reduction the mechanism of which involves the formation.
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Either the formation of an intermediate oxazolidine or the formation of an intermediate mixture of the two. Such an advantageous operative iodine is described in the article by the author of the present invention con-
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joint nvec velyn L.
Hencock, under the title "uylllïëâls of --tilkyl & uino Jtrmlrols from ütarol.ïline" and published in the "Journal of ti18 4:, ericEul Chetuical 1, ociety", Vol. 54, pAl, 73 (14,) to which reference will be made for details relating to this process. that the various Examples 1 to 15 indicate the preparation
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It should be noted that when debitrating to obtain the free base instead, the latter is prepared by dissolving or suspending the hyu.rocL4loride in a small volume, diluting with the hydrochloride. water and treatment with sodium carbonate in
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excess over the st # chiometric quantity. The evolved free base is extracted with benzene and recovered therefrom. known manner.
When we want to obtain a salt
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of an acid other than hydrochloric acid, one adds to a solution of the free base, in benzene for example, the st # chiometric quantity of the particular acid of which it is desired to obtain the addition salt, the solvent being separated by evaporation, optionally under vacuum, and the desired addition salt being obtained by recrystallization.
The anesthetic compounds according to the invention are free amines, that is to say free bases. They are usually used in the form of addition salt, for example as a hydrochloride, sulfate, sulfanate, tartrate, glycolate or other addition salts, since the amines or the free bases are quite present. made insoluble in water. The salt chosen should have sufficient solubility in water to be completely soluble in the concentrations employed, generally on the order of 1% or less. Hydrochlorides and glycolates are among the salts with particular therapeutic effect. Esters in which the secondary alkyl substituent on the amino group contains less than 11 carbon atoms are particularly effective.
Although the various individual illustrative examples of the benzoic acid esters according to the invention have been referred to separately as certain butyl benzoate and certain propyl benzoate, as initially indicated by way of example as 2-isopropylamino benzoate. 1-butyl (Example 1) to end up, starting from there and continuing the development during the present description, with benzoate 1- 4- (2,6-dimethylheptyl) - -2-propyl amino, it should be noted that, as regards the nomenclature, each of the various individual esters coming within the scope of the invention is an ester of benzoic acid either of a secondary alkyl-amino (secondary) -propanol, or of a secondary alkyl -amino (secondary) -butanol.