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PROCEDE DE PRODUCTION D'ETHERS-SELS AMINES DE PENICILLINE ET DE COMPOSES
QUI S'Y RATTACHENT,
On sait qu'il existe un groupement carboxylique dans la molécule des diverses sortes de pénicillines connues. On a essayé, à plusieurs repri- ses, d'estérifier ce groupement; la méthode courante qui consiste à faire réagir le sel d'argent avec un iodure d'alcoyle ne convient pas, mais on a pu produire certains éthers-sels simples en traitant la pénicilline libre par des diazo-alcanes.
Dans le Journal of The American Ghemical Society, 70, pages 2964- 2966 (1948) il est décrit un procédé de transformation du groupe carboxyli- que de la benzyl-pénicilline en un groupe basique ; à cet effet, on prépare l'anhydride de la benzyl-pénicilline, on le fait réagir avec du ss-diméthyl- amino-éthanol et on isole l'ester de cette dernière base .sous la forme de son chlorhydrate qui est cristallin. Or, la préparation de l'anhydride de la benzyl-pénicilline est difficile et la Demanderesse a constaté qu'il était impossible de reproduire les résultats annoncés dans cette publication.
La présente invention a pour objet un procédé de production d'éthers-sels de pénicilline et draisine-alcools, de leurs sels et de leurs composés quaternaires d'ammonium, procédé qui évite l'inconvénient d'une pré- paration préalable d'anhydride de pénicilline et permet d'obtenir facilement les esters et leurs dérivés avec un bon rendement.
L'invention conduit à des substances nouvelles, ayant des appli- cations intéressantes, en l'espèce les esters et dérivés mentionnés ci-des- sus, notamment des sels peu solubles d'esters d'amino-alcools. Ces substances ne font pas partie de 1-'invention dans la mesure où elles sont destinées à servir de remèdes.
Suivant l'un des modes d'exécution du procédé objet de l'inven- tion, on fait réagir un sel de pénicilline avec un halogénure tertio-aminé que l'on précisera plus loin. La réaction se déroule facilement et l'on peut séparer commodément l'ester formé, en ajoutant un acide pour le transformer en sel. Certains de ces sels se dissolvent aisément dans l'eau et on peut les
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utiliser directement pour des injections parentérales de pénicilline dissoute car ils possèdent la totalité de l'activité anti-bactérienne correspondant à leur teneur en pénicilline.
Ils sont particulièrement avantageux pour le trai- tement de patients qui ne peuvent pas supporter 1-'injection de sels métalli- ques (malades atteints de certaines affections cardiaques) et que, de ce fait, l'on ne peut traiter, par exemple, avec le sel de sodium de la pénicilline.
D'autres sels, en particulier les iodhydrates, sont peu solubles dans l'eau et ont un effet prolongé lorsqu'on les injecte sous forme de suspension. Cer- tains sels sont susceptibles de cristalliser, tandis que d'autres précipitent à l'état amorphe mais, dans un cas comme dans l'autre, les sels accusent, dans sa totalité, l'effet anti-bactérien qui correspond à leur teneur en pé- nicilline.
Suivant un autre mode d'exécution de l'invention, on prépare tout d'abord un anhydride mixte de pénicilline et d'un acide carboxylique ali- phatique, puis l'on fait réagir l'anhydride mixte avec une amine tertiaire pos- sédant un hydroxyle alcoolique.
Dans ce qui suit, on trouvera une description détaillée de l'in- vention avec certains résultats d'essais chimiques relatifs à un ester aminé, préparé selon l'invention; celle-ci est illustrée, en outre, par des exemples, mais il doit être entendu que ceux-ci ne la limitent en aucune façon.
Si l'on utilise comme matière première le sel de sodium de la ben- zyl-pénicilline ou d'un mélange de pénicillines obtenu par culture immergée, on peut préparer les amino-esters de la manière suivante:
On me en suspension ou l'on dissout le dérivé sodé de la pénicil- line dans un agent de dilution approprié tel que l'acétone, la di-méthyl-acé- tamide ou le tétra-bydro-furane et l'on ajoute un excès d'un halogénure de di-alcoyl-amino-alcoyle, après quoi on laisse le mélange au repos à la tempé- rature ambiante, en agitant ou en secouant, jusqu'à achèvement de la réaction suivante:
EMI2.1
Dans les formules précédentes, X désigne un atome d'halogène et R2 et R désignent des radicaux alcoyliques ou aralcoyliques ou encore forment avec l'atome d'azote un noyau hétérocyclique tel que celui des pipéri- dines, des morpholines et des pipérazines.
On isole l'ester du mélange réactionnel soit tel qu'il soit sous forme de sel d'acide minéral ou organique.
Dans cet exemple, on peut remplacer le groupement benzylique par d'autres groupements occupant la position R dans la formule de la pénicilli- ne :
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EMI3.1
EMI3.2
pa exemple par les groupements p-hydroxy-benzylique ou n-heptyliqu6o Pour la formation dl-un composé quaternaire d'ammonium, on fait réagir un éther-sel aminé de pénicilline, par exemple de benzyl-pénicil1ine, avec un composé du type.
R4. Y
EMI3.3
dans lequel R4 désigne un groupement alcoylique et Y un résidu d'acide tel qu'un halogène, de préférence leiode. La réaction s'effectue de la D"..anière suivante:
EMI3.4
Le sel de sodium de pénicilline utilisé dans la réaction peut être remplacé par le sel d'un autre métal ou encore d'une amine tertiaire,
EMI3.5
par exemple celui de la tri-6thylamine ou de la procaïne.
Comme exemples d'halogénures d'amines tertiaires utilisables dans la mise en oeuvre du présent procédé et dont les radicaux forment la
EMI3.6
partie alcoolique des nouveaux éthars-sels, on peut citer le chlorure de di=éhl am.noéh.yi.e9 le chlorure de méthyl-do-décyl-amino-éthy-le., le dimétl-lylamîno-2-ehloro-propane, le chlorure de benzyl-éthy1aJnino-éthyle, le chlorure de benzyl méthlam3noméhrle, le chlorure de dibonzylamino-éthyle, la l-@Y.17 chl oré-hr1)pipérldâaae et la R-µf-chloréthyi)-morpholine.
Des propriétés importantes qui distinguent les nouvelles sub- stances obtenues conformément à l'invention sont mises en lumière par'les essais biologiques suivants qui ont été effectués avec de l'iodhydrate d'es-
EMI3.7
ter di-éthy1amino=étß1ique de pénicilline en suspension dans un mélange aqueux de phosphate et de carb et4vl-cellu-lose (préparation A dans ce qui suit). Ces essais montrent, qu'à certains égards, la préparation A est de beaucoup supérieure aux préparations de pénicilline connues jusqu'ici car elle s'accumule particulièrement dans les tissus pulmonaires.
Ceci est mis en lumière par les indications suivantes;
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On dissout 25.000 unités de préparation A dans 2,5 cm3 de sointion saline et l'on injecte la solution à un cobaye. A un autre cobaye on injecte 25.000 unités de benzyl-pénicilline dans 2,5 cm3 de solution saline.
On tue les deux animaux une demi-heure plus tard et l'on mesure les concen- trations de pénicilline dans le sang, dans le foie, dans la rate et dans les poumons. Les résultats sont consignés dans le tableau 1.
TABLEAU 1 :
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<tb> Préparation <SEP> A <SEP> Benzyl <SEP> - <SEP> pénicilline
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Unités <SEP> Rapport <SEP> Unités <SEP> Rapport
<tb>
<tb> organe/sang <SEP> Organe/sang.
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
Sang <SEP> 13 <SEP> 1 <SEP> 28,5 <SEP> 1
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Poumons <SEP> 52,8 <SEP> 4,05 <SEP> la,4 <SEP> 0,36
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Foie <SEP> 3,12 <SEP> 0,24 <SEP> 8,8 <SEP> 0,31
<tb>
<tb>
<tb> Rate <SEP> 1,44 <SEP> 0,11 <SEP> 2,25 <SEP> 0,08
<tb>
Manifestement, la préparation A donne dans le sang une moindre concentration que la benzyl-pénicilline mais la concentration est 5 fois plus forte dans les poumons. Cette accumulation pulmonaire est très importante dans le traitement des infections du poumon et elle ressort,, en outre, des expériences suivantes relatives à la comparaison de la préparation A avec de la procaïne-pénicilline.
Les expériences ont été exécutées avec des préparations donnant un léger dépôt et avec d'autres qui donnent un dépôt prononcé. Les résultats sont consignés dans les tableaux 2 et 3.
TABLEAU 2:
Effet de dépôt léger :
100.000 unités de préparation A en suspension dans 4 cm3 de so- lution saline ; injection sous-cutanée.
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<tb>
1/2 <SEP> heure <SEP> 1 <SEP> heure <SEP> 2 <SEP> heures
<tb>
<tb> Unités <SEP> rapport <SEP> Unités <SEP> rapport <SEP> Unités <SEP> rapport
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Sang <SEP> 24 <SEP> 1,0 <SEP> 28,6 <SEP> 1,0 <SEP> 18,5 <SEP> 1,0
<tb>
<tb>
<tb> Poumons <SEP> 124 <SEP> 5, <SEP> 2 <SEP> 118 <SEP> 4,1 <SEP> 31,0 <SEP> 1,7
<tb>
<tb>
<tb> Foie <SEP> 7,1 <SEP> 0,3 <SEP> 11,2 <SEP> 0,39 <SEP> 6,08 <SEP> 0,35
<tb>
<tb>
<tb> Rate <SEP> 3, <SEP> 3 <SEP> 0,14 <SEP> 3, <SEP> 9 <SEP> 0,13 <SEP> 2,2 <SEP> 0,12
<tb>
100.000 unités de procaïne-pénicilline en suspension dans 4 on]3 de solution saline; injection sous-cutanée.
EMI4.3
<tb>
1/2 <SEP> heure <SEP> 1 <SEP> heure <SEP> 2 <SEP> heures
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Unités <SEP> rapport <SEP> Unités <SEP> rapport <SEP> Unités <SEP> rapport
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Sang <SEP> 45 <SEP> 1,0 <SEP> 30,8 <SEP> 1,0 <SEP> 22 <SEP> 1,0
<tb>
<tb>
<tb> Poum. <SEP> 16 <SEP> 0,35 <SEP> 14,4 <SEP> 0,43 <SEP> 8,8 <SEP> 0,40
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Foie <SEP> 9,7 <SEP> 0,22 <SEP> 19,6 <SEP> 0,63 <SEP> 7,2 <SEP> 0,35
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Rate <SEP> 2, <SEP> 2 <SEP> 0,05 <SEP> 2,72 <SEP> 0,09 <SEP> 1,44 <SEP> 0,05
<tb>
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TABLEAU 3 :
Effet de dépôt prolongé:
EMI5.1
100..000 unités de prépamtion à en suspension dans 0,5 cl de solution saline.
EMI5.2
------------------------------------------------------------
EMI5.3
<tb> 1 <SEP> heure <SEP> 6 <SEP> heures <SEP> 9 <SEP> heures
<tb> Unités <SEP> rapport <SEP> Unités <SEP> rapport <SEP> Unités <SEP> rapport
<tb>
<tb> Sang <SEP> 4,.0 <SEP> 1,0 <SEP> 7,52 <SEP> 1,0 <SEP> 6,4 <SEP> 1,0
<tb>
EMI5.4
Poumons 7,,08 1,77 9,0 1,19' 4,95 0,7g .
Foie 1,77 O,4Lr 1,65 0,22 0,84 0,13 Rate 0,54 oe il 0,6 0,08 0,24 0,04
EMI5.5
100.000 unités de procaine-pénicilli11e en suspension dans o,5c13 de solution saline.
EMI5.6
<tb>
1 <SEP> heure <SEP> 6 <SEP> heures <SEP> 9 <SEP> heures
<tb> 'Unités <SEP> rapport <SEP> Unités <SEP> rapport <SEP> Unités <SEP> rapport
<tb>
<tb> Sang <SEP> 6,56 <SEP> 1,0 <SEP> 8,8 <SEP> 1,0 <SEP> 10,56 <SEP> 1,0
<tb>
EMI5.7
Poumons 2556 o, 39 2,13 024 z02 o, 28 Foie 2901 0531 2,4 0527 le56 0915 Rate 0,69 0,11 0,39 0904 0,36 0,03
Ces expériences montrent que la préparation A s'accumule dans les poumons aussi bien lorsqu'elle est donnée dans des conditions conduisant à un effet de dépôt léger que dans des conditions déterminant un effet de dé- pôt prolongé.
Afin de savoir si le même effet se manifestait chez les êtres hu- mains, on a exécuté les expériences suivantes:
A deux patients affectés de bronchite chronique avec expectora- tion abondante, on a injecté, par voie sous=cutanée, 600.000 unités de pro- caîne-pénicilline et de préparation A en- suspension dans 1,8 cm3 de solu- +.ion saline et l'on a récolté les expectorations dans les périodes 0 à 2 heures, 2 heures à 4 heures, 4 heures à 6 heures et 6 h à 8heuresLa teneur de l'expectoration en pénicilline est indiquée dans le tableau 4.
TABLEAU4:
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<tb>
<tb>
<tb> Préparation <SEP> A
<tb>
<tb>
<tb> 0 <SEP> - <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> - <SEP> 4 <SEP> 4 <SEP> - <SEP> 6 <SEP> 6 <SEP> - <SEP> 8' <SEP>
<tb> heures <SEP> heures <SEP> heures <SEP> heures
<tb>
EMI5.9
--------------------------=-------------------------------
EMI5.10
<tb> Patient <SEP> 1 <SEP> 0,34 <SEP> 0,88
<tb>
<tb>
<tb> Patient <SEP> 2 <SEP> 030 <SEP> 0,61
<tb>
<tb>
<tb> Patient <SEP> 3 <SEP> 0,32 <SEP> oe63 <SEP> 0,49 <SEP> 0,28
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Patient <SEP> 4 <SEP> 0,31 <SEP> 0,22 <SEP> 0,24 <SEP> 0,22
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
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-------------------------=>.-oa¯---¯:-o---¯-.-..¯-.-.¯GoII---'-:dOC¯¯- Proca.n.empén.cïl7.:
i.n.eo
EMI6.2
<tb> 0 <SEP> - <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> - <SEP> 4 <SEP> 4 <SEP> - <SEP> 6 <SEP> 6 <SEP> - <SEP> 8 <SEP>
<tb> heures <SEP> heures <SEP> heures <SEP> heures
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Patient <SEP> 1 <SEP> <0,1 <SEP> <0,1
<tb>
<tb>
<tb> Patient <SEP> 2 <SEP> 0,1 <SEP> <0,1
<tb>
EMI6.3
Patient 3 0,1 0,1 0,1 ( o , 1 Patient 4 < o.4 1 0,1 1 0, 1 0,1
Ces expériences montrent que l'accumulation de la préparation A dans les poumons des êtres humains se produit exactement comme dans le cas
EMI6.4
des animaux puisque, par l' inj ec-.on de préparation A, beaucoup plus de pé- nicilline est excrétée par les poumons que dans le cas de la procaîne-péni- cilline.
Deux autres préparations ont été essayées, en l'espèce, le chlor- hydrate de l'ester diéthylamino-éthylique de pénicilline et l'iodbydrate de l'ester diméthylamino-éthylique de pénicilline. Ces deux préparations ont ac- cusé des propriétés tout à fait semblables.
Les exemples suivants permettront de bien comprendre l'invention.
EXEMPLE 1:
On ajoute 12 cm3 de chlorure de di-éthylamino-éthyle à une sus- pension de 22 g de sel de sodium de pénicilline dans 300 g d'acétone anhydre.
On agite mécaniquement le mélange pendant 2 jours à la température ambiante.
On élimine, par filtration, le chlorure de sodium précipité et l'on évapore l'acétone du filtrat, dans le vide, jusqu'à e que le volume soit ramené à 50 cm3. On ajoute alors 300 cm3 d'éther de pétrole. Après avoir laissé repo- ser dans la glace pendant 3 heures, on sépare, par décantation, l'éther de pétrole de l'huile mise en liberté et on lave cette huile avec 50 cm3 d'é- ther de pétrole. On dissout alors l'huile dans 20 ci%3 d'alcool anhydre et, à cette dernière solution, on ajoute une solution de gaz chlorhydrique dans l'éther en refroidissant et en agitant jusqu'à ce que le pH d'un échantillon dilué dans l'eau soit égal à 6. A ce moment, on ajoute 200 cm3 d'acétate d'amyle à la solution limpide, après quoi le chlorhydrate de l'éther-sel
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diéthylamino-étbylique de pénicilline cristallise.
Après un repos de 3 heu- res à 0 , on recueille ce sel par filtration. On en obtient 20,4 g soit 70 % de la quantité théorique. Le point de fusion est de 140-150 et la teneur en azote de 8,9 %, la teneur théorique étant 8,94 %. Un essai sur le staphy- locoque doré montre que cette substance contient 1200 unités par mg.
On peut, d'une manière similaire à celle que l'on a employée pour le chlorhydrate, préparer l'iodhydrate de l'éther-sel di-éthyl-amino-éthyli- que de pénicilline, sel qui est peu soluble dans l'eau. Toutefois, on prépa- re plus aisément ce sel en ajoutant une solution d'un iodure soluble tel que l'iodure de potassium à l'un des sels solubles de l'éther-sel di-éthylamino- éthylique de pénicilline tel que le chlorhydrate ou le phosphate. On obtient
EMI6.6
ainsi, sous forme cristallisée, l' iodhydrate de l'éther-sel di-éthylamino- éthylique de pénicilline,, dont le point de fusion est 173-174 après dessica- tion. Essayé sur le staphylocoque doré, il accuse un titre de 1000 unités
EMI6.7
parril 1 i gmme.
EXEMPLE 2:
On dissout 5,6 g d'éther-sel métbyl-dodécyl-amino-éthylique de pénicilline dans 20 cm3 de benzène anhydre et l'on ajoute, en refroidissant, 1,6 g d'iodure de méthyle. Après un repos de 2 heures à 0 , on recueille par filtration l' iodométhylate de l'éther-sel méthyl-(dodécyl-amino) éthylique de la pénicilline. Cet iodométhylate est une substance cristalline et blan-
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che qui se dissout aisément dans 1 eau avec une réaction neutre et est dé- truite par la chaleur.
EXEMPLE 3 :
On met 2 g de sel de potassium de pénicilline en suspension dans 20 cm3 de diméthyl-acétamide et 1-'on ajoute 1 g de chlorure de diéthylamino- éthyle On secoue le mélange pendant 20 heures à la température du local.
Après avoir enlevé le chlorure de potassium par filtration, on évapore le mélange dans le vide jusqu'à consistance sirupeuse, puis on le dissout dans 15 cm3 d'alcool anhydre et la on ajoute de P acide chlorhydrique en solution dans de l'alcool jusqu'à ce qu'un échantillon se dissolve dans l'eau en don- nant une solution limpide et à réaction neutre. Lorsqu'on ajoute de l'éther et que l'on frotte avec une spatule, le chlorhydrate de l'ester diéthylamino- éthylique de pénicilline se sépare en cristallisant,, Il fond à 147-148 .
EXEMPLE 4 :
On chauffe 2 g de sel de triéthylamine de pénicilline pendant 2 heures au bain de vapeur avec 1 cm3 de chlorure de diéthylamino-éthyle et 20 cm3 d'acétone. Après avoir éliminé le chlorhydrate de triéthylamine par filtration, on traite le mélange comme il est décrit dans 1-'exemple 1.
EXEMPLE .5,:
On chauffe 2 g de procaine-pénicilline pendant 4 heures au 'bain de vapeur avec lcm3 de chlorure de diéthylamino-éthyle et 20 cm3 d'acétoneo Par filtration, on enlève le précipité de chlorhydrate de procaîne et l'on traite le mélange comme il a été décrit ci-dessus.
EXEMPLES
On fait bouillir 24,6 g de sel de sodium de pénicilline pendant
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40 heures au bain de vapeur avec 14,9 g de chlorure de diméthyhoeino-étbyle et 350 cm3 d'acétone. Après refroidissement,on enlève le chlorure de sodium par filtration et l'on. évapore le mélange réactionnel dans le vide (la tem- pérature du bain devant être maintenue au-dessous de 30 ) jusqu'à un volume d'environ 50 cm3. On précipite le résidu avec 250cm3 d'essence d'extraction et l'on enlèvepar décantation, l'huile ayant précipité; on la lave deux fois avec 50 cm3 d'essence d'extraction,puis on la dissout dans 75 cm3 d'al- coolanhydre.
On ajoute graduellement 22,5 cm3 d'une solution 2,5 fois norma- le diacide chlorhydrique dans 1'alcool anhydre jusqu'à ce qu'un échantillon se dissolve dans l'eau en donnant une solution limpide et à réaction neutre; lorsqu'on refroidit et que 1-'on frotte, le chlorhydrate de l'ester diméthyl-
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ami.1'lo-éthylique de la benzyl-pénicilline cristallises On peut en récupérer d'autres quantités en ajoutant de l'éther à la solution mère. Le point de fusion est de 156-157 .
EXEMPLE 7:
On dissout 4,6 g du chlorhydrate d'ester de 1,'exemple 6 dans 60 cm3 d'eau, on refroidit la solution avec de la glace et l'on ajoute 20cm3 d'une solution à 10 % d'iodure de potassium. L'iodhydrate, qui est peu solu- ble, se sépare et cristallise. Après filtration, on le lave avec de l'eau et on le sèche à la température du local. Il fond à 189,5 avec décomposition.
EXEMPLE 8 :
On fait bouillir 10 g de sel de sodium de pénicilline au bain de
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vapeur, pendant 20 heures, avec 6,5 cm3 de l-diméthylamino-2-chloropropane et 200 cm3 d'acétone sèche. Après avoir enlevé le chlorure de sodium par fil- ion on évapore la solution dans le vide à basse température (au-dessous de 30 ).On lave le résidu avec de l'essence d'extraction et on le dissout dans 50 cm3 d'alcool anhydre. On neutralise la solution avec une solution al- coolique d'acide chlorhydrique comme il est décrit ci-dessus.Lorsqu'on ajou- te de l'éther, une substance blanche et amorphe précipite; on la lave avec
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de l'éther et on la sèche dans le vide. Cette substance est très hygrosco- pique et se décompose lors du chauffage.
Lorsqu'on l'essaye contre le staphylocoque doré, elle accuse un. effet anti-biotique correspondant à celui de la teneur théorique en pénicil- line.
EXEMPLE 9:
On fait bouillir 25 g de sel de sodium de pénicilline pendant 20 heures au bain de vapeur avec 20 g de chlorure de benzyl-éthylamino-éthyle et
350 cm3 d'acétone sèche. Après avoir enlevé le chlorure de sodium par filtra- tion, on évapore le filtrat dans le vide jusqu'à un volume de 50 cm3. Après avoir lavé trois fois le résidu avec 150 cm3 d'essence d'extraction, on le dissout dans 100 cm3 d'alcool anhydre et on le neutralise avec de l'acide chlorhydrique en solution dans de l'alcool. Lorsqu'on ajoute de l'éther, une huile précipite et elle se solidifie lorsqu'on la lave à nouveau avec de l'éther. Elle est très hygroscopique et ne présente pas de point de fusion bien défini.
Essayée contre le staphylocoque doré, elle accuse un effet anti- biotique correspondant à celui de la teneur théorique en pénicilline.
EXEMPT 10 :
On prépare du chlorhydrate d'ester benzyl-méthylamino-éthylique de benzyl-pénicilline à partir de 25 g de sel de sodium de pénicilline et
18,5 de chlorure de benzyl-méthylamino-éthyle comme il est décrit dans l'exem- ple 9. Il s'agit d'une substance blanche et amorphe qui est hygroscopique et ne présente pas de point de fusion bien défini mais qui, essayée contre le staphylocoque doré, accuse un effet correspondant à celui de la teneur théo- rique en pénicilline.
EXEMPLE 11:
On prépare du chlorhydrate d'ester dibenzylamino-éthylique de ben- zyl-pénicilline à partir de 2 g de sel de sodium de pénicilline et de 2 g de ss -chloro-étbyl-dibenzylamine dans 20 cm3 d'acétone sèche comme il est dé- crit dans l'exemple 9. Il s'agit d'une substance blanche et amorphe qui se décompose lors du chauffage. Son titre est d'environ 1000 unités internationa- les par mg.
EXEMPLE 12:
On prépare du chlorhydrate d'ester méthyl-dodécylamino-éthyliàque de benzyl-pénicilline à partir de 13 g de sel de sodium de pénicilline et de
13 g de chlorure de méthyl-dodécylamino-éthyle dans 175 cm3 d'acétone sèche comme il est décrit dans l'exemple 9. Il s'agit d'une substance blanche et amorphe ayant un titre d'environ 1000 unités internationales par mg.
EXEMPLE 13 :
On met 20 g de sel de sodium de pénicilline en suspension dans 300 cm3 d'acétone anhydre et l'on ajoute 10,6 g de N -(ss -chloro-éthyle)- pipéridine. On laisse le mélange pendant 3 jours à la température du local tout en agitant. Après avoir enlevé le chlorure de sodium par filtration, on évapore le filtrat dans le vide à basse température (moins de 30 ) jus- qu'à ce qu'il devienne sirupeux, puis on le dissout dans 15cm3 de benzène.
Lorsqu'on ajoute de l'éther de pétrole, une huile précipite, que l'on lave à plusieurs reprises avec de l'éther de pétrole. On dissout alors cette huile dans 25 cm3 d'alcool anhydre et on la neutralise avec une solution alcoolique d'acide chlorhydrique (un échantillon se dissout dans l'eau en donnant une solution limpide et à réaction neutre). Lorsqu'on ajoute de l'éther sec, il se sépare un sirop qui se solidifie quand on le lave avec plus d'éther. Le produit de la réaction est du chlorhydrate d'ester pipéri- dino-éthylique de benzyl-pénicilline qui est une substance amorphe se dé- composant à l'occasion d'un chauffage.
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Un essai de l'effet antibiotique sur le staphylocoque doré mon- tre que cette substance a un titre de 1000 imités par mg.
?LE
On dissout 10 g du chlorhydrate de l'exemple 13 dans 70 cm3 d'eau et l'on ajoute une solution de 4 g d'iodure de potassium dans 15 cm3 d'eau.
On lave à plusieurs reprises avec de l'acétone le précipité cristallin et quelque peu collante on le sépare de la solution par filtration et on le- sèche à la température du local. Pour le purifier, on le dissout dans 35cm3 de méthanol et l'on ajoute de l'acétate d'amyle à la solution. L'iodhyrate de l'ester pipéridino-éthylique de benzyl-pénicilline cristallisa alors à l'état pur. Son point de fusion est de 183,5 - 185 (non corrigé). Liodhy- drate est peu soluble dans l'eau et contient la quantité théorique d'unîtes de pénicilline comme le prouve -on essai sur le staphylocoque doré.
EXEMPLE 15:
On prépare du chlorhydrate d'ester morpholino-éthylique de ben- zyl-pénicilline à partir de 10 g de sel de sodium de pénicilline et 12 g de N - (ss-chloréthyl)-morpholine en opérant comme dans l'exemple 13.Ce compo- sé est une poudre blanche et amorphe,dépourvue de point de fusion bien défi- ni. Il contient environ 1000 unités par mg. L'iodhydrate correspondant se dissout facilement dans l'eau.
EXEMPLE 16 :
Chlorhydrate d'ester diméthylamino-éthylique pénicilline.
On dissout 3,56 g de sel de sodium de pénicilline dans 12,5 cm3 de diméthyl-acétamide. On refroidit la solution à 5 environ et l'on y ajou- te 0,71 cm3 de chlorure d'acétyle. On laisse le mélange au repos à 5 pen- dant 5 minutes puis on y ajoute 1,2 g de diméthylamino-éthanol. Après un re- pos d'une heure à une température de 5 à 10 , on évapore le mélange réaction- neL dans le vide jusqu'à la formation d'un liquide sirupeux; on lave ce li- quide à plusieurs reprises avec de l'éther de pétrole, puis on le soumet à une extraction avec 15 cm3 d'alcool anhydre.
Après avoir filtré pour enlever le chlorure de sodium, on neutralise la solution avec de l'acide chlorhydri- que. alcoolique. Un échantillon doit se dissoudre dans l'eau en donnant une réaction neutre. Lorsqu'on ajoute de l'éther et que l'on frotte avec une spatule, le chlorhydrate de l'ester diméthylamino-éthylique de pénicilline cristallise. On le fait recristalliser dans un mélange d éther et d'alcool.
Son point de fusion est de 156-157 .
EXEMPLE 17:
Iodhydrate d'ester diméthylamino-éthylique de pénicilline.
On fait réagir 3,56 g de sel de sodium de pénicilline comme il est décrit dans la exemple 16 mais, au lieu d'évaporer le mélange réactionnel dans le vide, on le dilue avec 30 cm3 d'eau et on le neutralise avec de l'aei- de chlorhydrique étendue On y ajoute ensuite une solution aqueuse concentrée de 1,5 g d'iodure de sodium et, lorsqu'on frotte avec une spatule;, l'iodhy- drate de l'ester diméthylamino-éthylique de pénicilline se sépare en cris- taux incolores qui fondent à 189,5 .
EXEMPLE 18 : chlorhvdrate d'ester diéthylamino-éthylique de pénicilline.
On prépare cette substance comme il est décrit dans l'exemple 16 en utilisant du diéthylamino-éthanol. Son point de fusion est de 148-150 .
<Desc/Clms Page number 10>
EXEMPLE 19:
Iodhydrate d'ester diéthylamino-éthylique de pénicilline.
Le mode de préparation est analogue à celui de l'exemple 17.
Le point de fusion de la substance est de 173-174 .
EXEMPLE 20:
Iodhydrate d'ester pipéridino-éthylique de pénicilline.
En appliquant le procédé décrit dans l'exemple 17, on fait réa- gir de la béta-hydroxy-éthyl-pipéridine avec l'anhydride mixte de la péni- cilline et de l'acide acétique. L'iodhydrate, qui est peu soluble dans 1-'eau, présente un point de fusion de 183,5-185 .
<Desc / Clms Page number 1>
PROCESS FOR THE PRODUCTION OF ETHERS-SALTS AMINES OF PENICILLIN AND COMPOUNDS
WHO ARE ATTACHED TO IT,
It is known that there is a carboxylic group in the molecule of the various kinds of known penicillins. Several attempts have been made to esterify this group; the current method of reacting the silver salt with an alkyl iodide is not suitable, but some simple ethers-salts have been produced by treating the free penicillin with diazo alkanes.
In Journal of The American Ghemical Society, 70, pages 2964-2966 (1948) there is described a method of converting the carboxylic group of benzyl penicillin to a basic group; for this purpose, the anhydride of benzyl-penicillin is prepared, reacted with ss-dimethylamino-ethanol and the ester of the latter base is isolated in the form of its hydrochloride, which is crystalline. However, the preparation of benzyl-penicillin anhydride is difficult and the Applicant has found that it was impossible to reproduce the results announced in this publication.
The present invention relates to a process for the production of ethers-salts of penicillin and draisin-alcohols, their salts and their quaternary ammonium compounds, a process which avoids the drawback of a prior preparation of anhydride. of penicillin and allows the esters and their derivatives to be easily obtained in a good yield.
The invention leads to new substances which have interesting applications, in this case the esters and derivatives mentioned above, in particular the sparingly soluble salts of esters of amino alcohols. These substances do not form part of the invention insofar as they are intended to serve as remedies.
According to one of the embodiments of the process which is the subject of the invention, a penicillin salt is reacted with a tert-amine halide which will be specified later. The reaction proceeds easily and the ester formed can be conveniently separated by adding an acid to convert it into a salt. Some of these salts dissolve easily in water and can be
<Desc / Clms Page number 2>
use directly for parenteral injections of dissolved penicillin as they possess all of the anti-bacterial activity corresponding to their penicillin content.
They are particularly advantageous for the treatment of patients who cannot withstand the injection of metal salts (patients with certain heart conditions) and who therefore cannot be treated, for example. with the sodium salt of penicillin.
Other salts, in particular the hydrides, are poorly soluble in water and have a prolonged effect when injected as a suspension. Certain salts are liable to crystallize, while others precipitate in an amorphous state, but in either case the salts show, in their entirety, the anti-bacterial effect which corresponds to their content. in penicillin.
According to another embodiment of the invention, a mixed anhydride of penicillin and an aliphatic carboxylic acid is first prepared, then the mixed anhydride is reacted with a tertiary amine possessing an alcoholic hydroxyl.
In the following, a detailed description of the invention will be found with certain results of chemical tests relating to an amino ester prepared according to the invention; this is further illustrated by examples, but it should be understood that these do not limit it in any way.
If the sodium salt of benzyl penicillin or a mixture of penicillins obtained by submerged culture is used as the raw material, the amino esters can be prepared as follows:
The sodium derivative of penicillin is suspended or dissolved in a suitable diluting agent such as acetone, di-methyl-acetamide or tetra-bydro-furan and added. excess of a di-alkyl-amino-alkyl halide, after which the mixture is allowed to stand at room temperature, with stirring or shaking, until completion of the following reaction:
EMI2.1
In the preceding formulas, X denotes a halogen atom and R2 and R denote alkyl or aralkyl radicals or else form with the nitrogen atom a heterocyclic ring such as that of piperidines, morpholines and piperazines.
The ester is isolated from the reaction mixture either as it is in the form of an inorganic or organic acid salt.
In this example, the benzyl group can be replaced by other groups occupying the R position in the formula of penicillin:
<Desc / Clms Page number 3>
EMI3.1
EMI3.2
pa, for example by the p-hydroxy-benzylic or n-heptylic groups. For the formation of a quaternary ammonium compound, an ether-amino salt of penicillin, for example of benzyl-penicillin, is reacted with a compound of the type.
R4. Y
EMI3.3
in which R4 denotes an alkyl group and Y an acid residue such as halogen, preferably iodine. The reaction is carried out from the following D ".. anière:
EMI3.4
The sodium salt of penicillin used in the reaction can be replaced by the salt of another metal or of a tertiary amine,
EMI3.5
for example that of tri-6ylamine or procaine.
As examples of tertiary amine halides which can be used in carrying out the present process and the radicals of which form the
EMI3.6
alcoholic part of the new ethars-salts, one can quote the chloride of di = éhl am.noéh.yi.e9 the chloride of methyl-do-decyl-amino-ethyl-le., the dimétl-lylamîno-2-ehloro-propane , benzyl-ethyl-amino-ethyl chloride, benzyl-methyl-methyl-methyl chloride, dibonzyl-amino-ethyl chloride, l-@Y.17 chl oré-hr1) pipérldâaae and R-µf-chlorethyi) -morpholine.
Important properties which distinguish the novel substances obtained in accordance with the invention are brought to light by the following biological tests which were carried out with estihydrate.
EMI3.7
ter di-ethylamino = ethanol of penicillin suspended in an aqueous mixture of phosphate and carb and 4vl-cellulose (preparation A in the following). These tests show that in some respects Preparation A is much superior to the penicillin preparations known hitherto because it accumulates particularly in lung tissue.
This is brought to light by the following indications;
<Desc / Clms Page number 4>
25,000 units of preparation A are dissolved in 2.5 cm3 of saline solution and the solution is injected into a guinea pig. Another guinea pig is injected 25,000 units of benzyl-penicillin in 2.5 cm3 of saline solution.
The two animals were killed half an hour later and the levels of penicillin were measured in the blood, liver, spleen and lungs. The results are shown in Table 1.
TABLE 1:
EMI4.1
<tb> Preparation <SEP> A <SEP> Benzyl <SEP> - <SEP> penicillin
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Units <SEP> Report <SEP> Units <SEP> Report
<tb>
<tb> organ / blood <SEP> Organ / blood.
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
Blood <SEP> 13 <SEP> 1 <SEP> 28.5 <SEP> 1
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Lungs <SEP> 52.8 <SEP> 4.05 <SEP> la, 4 <SEP> 0.36
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Liver <SEP> 3.12 <SEP> 0.24 <SEP> 8.8 <SEP> 0.31
<tb>
<tb>
<tb> Rate <SEP> 1.44 <SEP> 0.11 <SEP> 2.25 <SEP> 0.08
<tb>
Obviously, preparation A gives a lower concentration in the blood than benzyl-penicillin, but the concentration is 5 times higher in the lungs. This pulmonary accumulation is very important in the treatment of lung infections and it emerges, moreover, from the following experiments relating to the comparison of preparation A with procaine-penicillin.
The experiments were performed with preparations which gave a slight deposit and with others which gave a strong deposit. The results are shown in Tables 2 and 3.
TABLE 2:
Light deposit effect:
100,000 units of preparation A suspended in 4 cm3 of saline solution; subcutaneous injection.
EMI4.2
<tb>
1/2 <SEP> hour <SEP> 1 <SEP> hour <SEP> 2 <SEP> hours
<tb>
<tb> Units <SEP> report <SEP> Units <SEP> report <SEP> Units <SEP> report
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Blood <SEP> 24 <SEP> 1.0 <SEP> 28.6 <SEP> 1.0 <SEP> 18.5 <SEP> 1.0
<tb>
<tb>
<tb> Lungs <SEP> 124 <SEP> 5, <SEP> 2 <SEP> 118 <SEP> 4.1 <SEP> 31.0 <SEP> 1.7
<tb>
<tb>
<tb> Liver <SEP> 7.1 <SEP> 0.3 <SEP> 11.2 <SEP> 0.39 <SEP> 6.08 <SEP> 0.35
<tb>
<tb>
<tb> Rate <SEP> 3, <SEP> 3 <SEP> 0.14 <SEP> 3, <SEP> 9 <SEP> 0.13 <SEP> 2.2 <SEP> 0.12
<tb>
100,000 units of procaine-penicillin suspended in 4 oz / 3 saline; subcutaneous injection.
EMI4.3
<tb>
1/2 <SEP> hour <SEP> 1 <SEP> hour <SEP> 2 <SEP> hours
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Units <SEP> report <SEP> Units <SEP> report <SEP> Units <SEP> report
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Blood <SEP> 45 <SEP> 1.0 <SEP> 30.8 <SEP> 1.0 <SEP> 22 <SEP> 1.0
<tb>
<tb>
<tb> Poum. <SEP> 16 <SEP> 0.35 <SEP> 14.4 <SEP> 0.43 <SEP> 8.8 <SEP> 0.40
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Liver <SEP> 9.7 <SEP> 0.22 <SEP> 19.6 <SEP> 0.63 <SEP> 7.2 <SEP> 0.35
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Rate <SEP> 2, <SEP> 2 <SEP> 0.05 <SEP> 2.72 <SEP> 0.09 <SEP> 1.44 <SEP> 0.05
<tb>
<Desc / Clms Page number 5>
TABLE 3:
Extended deposit effect:
EMI5.1
100,000 units of preparation in suspension in 0.5 cl of saline solution.
EMI5.2
-------------------------------------------------- ----------
EMI5.3
<tb> 1 <SEP> hour <SEP> 6 <SEP> hours <SEP> 9 <SEP> hours
<tb> Units <SEP> report <SEP> Units <SEP> report <SEP> Units <SEP> report
<tb>
<tb> Blood <SEP> 4, .0 <SEP> 1.0 <SEP> 7.52 <SEP> 1.0 <SEP> 6.4 <SEP> 1.0
<tb>
EMI5.4
Lungs 7.08 1.77 9.0 1.19 '4.95 0.7g.
Liver 1.77 O, 4Lr 1.65 0.22 0.84 0.13 Spleen 0.54 oe il 0.6 0.08 0.24 0.04
EMI5.5
100,000 units of procaine-penicillin suspended in 0.5c13 of saline solution.
EMI5.6
<tb>
1 <SEP> hour <SEP> 6 <SEP> hours <SEP> 9 <SEP> hours
<tb> 'Units <SEP> report <SEP> Units <SEP> report <SEP> Units <SEP> report
<tb>
<tb> Blood <SEP> 6.56 <SEP> 1.0 <SEP> 8.8 <SEP> 1.0 <SEP> 10.56 <SEP> 1.0
<tb>
EMI5.7
Lungs 2556 o, 39 2.13 024 z02 o, 28 Liver 2 901 0531 2.4 0527 le56 0915 Spleen 0.69 0.11 0.39 0904 0.36 0.03
These experiments show that Preparation A accumulates in the lungs both when given under conditions leading to a mild depot effect and under conditions determining a prolonged depot effect.
In order to find out whether the same effect was manifested in human beings, the following experiments were carried out:
Two patients with chronic bronchitis with copious expectoration were injected subcutaneously with 600,000 units of pro-penicillin and preparation A suspended in 1.8 cm3 of saline solution. and the sputum was collected in the periods 0 to 2 hours, 2 hours to 4 hours, 4 hours to 6 hours and 6 to 8 hours. The content of the penicillin of the sputum is shown in Table 4.
TABLE4:
EMI5.8
<tb>
<tb>
<tb> Preparation <SEP> A
<tb>
<tb>
<tb> 0 <SEP> - <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> - <SEP> 4 <SEP> 4 <SEP> - <SEP> 6 <SEP> 6 <SEP> - <SEP> 8 '< SEP>
<tb> hours <SEP> hours <SEP> hours <SEP> hours
<tb>
EMI5.9
-------------------------- = ----------------------- --------
EMI5.10
<tb> Patient <SEP> 1 <SEP> 0.34 <SEP> 0.88
<tb>
<tb>
<tb> Patient <SEP> 2 <SEP> 030 <SEP> 0.61
<tb>
<tb>
<tb> Patient <SEP> 3 <SEP> 0.32 <SEP> oe63 <SEP> 0.49 <SEP> 0.28
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Patient <SEP> 4 <SEP> 0.31 <SEP> 0.22 <SEP> 0.24 <SEP> 0.22
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<Desc / Clms Page number 6>
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------------------------- => .- oā --- ¯: -o --- ¯ -.- .. ¯-. -.¯GoII ---'-: dOC¯¯- Proca.n.empén.cïl7 .:
i.n.eo
EMI6.2
<tb> 0 <SEP> - <SEP> 2 <SEP> 2 <SEP> - <SEP> 4 <SEP> 4 <SEP> - <SEP> 6 <SEP> 6 <SEP> - <SEP> 8 <SEP >
<tb> hours <SEP> hours <SEP> hours <SEP> hours
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Patient <SEP> 1 <SEP> < 0.1 <SEP> < 0.1
<tb>
<tb>
<tb> Patient <SEP> 2 <SEP> 0.1 <SEP> < 0.1
<tb>
EMI6.3
Patient 3 0.1 0.1 0.1 (o, 1 Patient 4 <o.4 1 0.1 1 0, 1 0.1
These experiments show that the accumulation of preparation A in the lungs of human beings occurs exactly as in the case of
EMI6.4
animals since, by the injection of Preparation A, much more penicillin is excreted by the lungs than in the case of procaine-penicillin.
Two other preparations have been tried, in this case penicillin diethylaminoethyl ester hydrochloride and penicillin dimethylaminoethyl ester iodbydrate. These two preparations exhibited quite similar properties.
The following examples will make it possible to clearly understand the invention.
EXAMPLE 1:
12 cc of di-ethylamino-ethyl chloride is added to a suspension of 22 g of the sodium salt of penicillin in 300 g of anhydrous acetone.
The mixture is mechanically stirred for 2 days at room temperature.
The precipitated sodium chloride is removed by filtration and the acetone is evaporated from the filtrate in vacuo until the volume is reduced to 50 cm3. 300 cm3 of petroleum ether are then added. After allowing to stand in ice for 3 hours, the petroleum ether is separated by decantation from the liberated oil and this oil is washed with 50 cc of petroleum ether. The oil is then dissolved in 20 Ci% 3 of anhydrous alcohol and, to the latter solution, a solution of hydrochloric gas in ether is added with cooling and stirring until the pH of a diluted sample in water is equal to 6. At this point, 200 cm3 of amyl acetate is added to the clear solution, after which the hydrochloride of the ether-salt
EMI6.5
penicillin diethylamino-ethyl crystallizes.
After standing for 3 hours at 0, this salt is collected by filtration. 20.4 g is obtained, ie 70% of the theoretical amount. The melting point is 140-150 and the nitrogen content is 8.9%, the theoretical content being 8.94%. A test on staphyococcus aureus shows that this substance contains 1200 units per mg.
In a manner similar to that used for the hydrochloride, the hydrochloride can be prepared from the ether-di-ethyl-amino-ethyl salt of penicillin, which salt is sparingly soluble in the salt. water. However, this salt is more easily prepared by adding a solution of a soluble iodide such as potassium iodide to one of the soluble salts of the ether-di-ethylamino-ethyl salt of penicillin such as the hydrochloride. or phosphate. We obtain
EMI6.6
thus, in crystalline form, di-ethylamino-ethyl ether-salt of penicillin hydrochloride, which melts after drying is 173-174. Tried on staphylococcus aureus, it shows a titer of 1000 units
EMI6.7
parril 1 i gmme.
EXAMPLE 2:
5.6 g of ether-metbyl-dodecyl-amino-ethyl salt of penicillin are dissolved in 20 cm3 of anhydrous benzene and 1.6 g of methyl iodide are added with cooling. After standing for 2 hours at 0, the iodomethoxide of the methyl (dodecyl-amino) ethyl salt of penicillin is collected by filtration. This iodomethoxide is a crystalline and white substance.
<Desc / Clms Page number 7>
che which readily dissolves in water with neutral reaction and is destroyed by heat.
EXAMPLE 3:
2 g of potassium salt of penicillin are suspended in 20 cm3 of dimethylacetamide and 1-'on added 1 g of diethylaminoethyl chloride. The mixture is shaken for 20 hours at room temperature.
After removing the potassium chloride by filtration, the mixture is evaporated in vacuo to a syrupy consistency, then dissolved in 15 cm3 of anhydrous alcohol and hydrochloric acid dissolved in alcohol is added until that a sample dissolves in water to give a clear and reacting neutral solution. When ether is added and rubbed with a spatula, penicillin diethylaminoethyl ester hydrochloride crystallizes out. It melts at 147-148.
EXAMPLE 4:
2 g of triethylamine salt of penicillin are heated for 2 hours on a steam bath with 1 cm3 of diethylamino-ethyl chloride and 20 cm3 of acetone. After removing the triethylamine hydrochloride by filtration, the mixture is treated as described in 1-'example 1.
EXAMPLE .5 ,:
2 g of procaine-penicillin are heated for 4 hours in a steam bath with 1 cm3 of diethylamino-ethyl chloride and 20 cm3 of acetoneo. By filtration, the precipitate of procaine hydrochloride is removed and the mixture is treated as follows. has been described above.
EXAMPLES
24.6 g of sodium salt of penicillin are boiled for
EMI7.1
40 hours in a steam bath with 14.9 g of dimethyhoeinoetbyl chloride and 350 cm3 of acetone. After cooling, the sodium chloride is removed by filtration and one. Evaporate the reaction mixture in vacuo (the temperature of the bath to be kept below 30) to a volume of about 50 cm3. The residue is precipitated with 250cm3 of extraction gasoline and removed by decantation, the oil having precipitated; it is washed twice with 50 cm3 of extractant, then dissolved in 75 cm3 of alcohol anhydrous.
22.5 cc of a 2.5 times normal solution of dihydrochloric acid in anhydrous alcohol is gradually added until a sample dissolves in water to give a clear and reacting neutral solution; on cooling and rubbing, the hydrochloride of the dimethyl ester
EMI7.2
Crystallized benzyl-penicillin amino-ethylene. Further amounts can be recovered by adding ether to the stock solution. The melting point is 156-157.
EXAMPLE 7:
4.6 g of the ester hydrochloride from 1, Example 6 is dissolved in 60 cm3 of water, the solution is cooled with ice and 20 cm3 of a 10% solution of potassium iodide is added. . The hydrochloride, which is poorly soluble, separates out and crystallizes. After filtration, it is washed with water and dried at room temperature. It melts at 189.5 with decomposition.
EXAMPLE 8:
10 g of sodium salt of penicillin are boiled in a bath
EMI7.3
steam, for 20 hours, with 6.5 cm3 of 1-dimethylamino-2-chloropropane and 200 cm3 of dry acetone. After removing the sodium chloride through the fil- ion, the solution is evaporated in vacuo at low temperature (below 30). The residue is washed with extractor spirit and dissolved in 50 cm3 of anhydrous alcohol. The solution is neutralized with an alcoholic hydrochloric acid solution as described above. When ether is added, a white, amorphous substance precipitates; we wash it with
<Desc / Clms Page number 8>
of ether and dried in vacuum. This substance is very hygroscopic and decomposes on heating.
When it is tried against Staphylococcus aureus, it accuses one. anti-biotic effect corresponding to that of the theoretical penicillin content.
EXAMPLE 9:
25 g of sodium salt of penicillin are boiled for 20 hours in a steam bath with 20 g of benzyl-ethylamino-ethyl chloride and
350 cm3 of dry acetone. After removing the sodium chloride by filtration, the filtrate is evaporated in vacuo to a volume of 50 cm 3. After washing the residue three times with 150 cm3 of extractant, it is dissolved in 100 cm3 of anhydrous alcohol and neutralized with hydrochloric acid dissolved in alcohol. When ether is added, an oil precipitates and it solidifies when washed again with ether. It is very hygroscopic and does not have a well-defined melting point.
Tried against Staphylococcus aureus, it shows an antibiotic effect corresponding to that of the theoretical penicillin content.
EXEMPT 10:
Benzyl-methylamino-ethyl ester hydrochloride of benzyl-penicillin is prepared from 25 g of sodium salt of penicillin and
18.5 of benzyl-methylamino-ethyl chloride as described in Example 9. It is a white, amorphous substance which is hygroscopic and does not have a well-defined melting point but which, tested against Staphylococcus aureus, shows an effect corresponding to that of the theoretical penicillin content.
EXAMPLE 11:
Benzyl-penicillin dibenzylamino-ethyl ester hydrochloride is prepared from 2 g of the sodium salt of penicillin and 2 g of ss -chloro-ethyl-dibenzylamine in 20 cm3 of dry acetone as determined. - written in Example 9. It is a white and amorphous substance which decomposes on heating. Its titre is approximately 1000 international units per mg.
EXAMPLE 12:
Benzyl-penicillin methyl-dodecylamino-ethyl ester hydrochloride is prepared from 13 g of the sodium salt of penicillin and
13 g of methyl-dodecylamino-ethyl chloride in 175 cm3 of dry acetone as described in Example 9. It is a white and amorphous substance having a titer of approximately 1000 international units per mg.
EXAMPLE 13:
20 g of sodium salt of penicillin are suspended in 300 cm3 of anhydrous acetone and 10.6 g of N - (ss -chloro-ethyl) - piperidine are added. The mixture is left for 3 days at room temperature while stirring. After removing the sodium chloride by filtration, the filtrate is evaporated in a vacuum at low temperature (less than 30) until it becomes syrupy, then it is dissolved in 15 cm3 of benzene.
When petroleum ether is added, an oil precipitates, which is washed several times with petroleum ether. This oil is then dissolved in 25 cm3 of anhydrous alcohol and neutralized with an alcoholic hydrochloric acid solution (a sample dissolves in water to give a clear solution with a neutral reaction). When dry ether is added, a syrup separates which solidifies when washed with more ether. The reaction product is benzyl-penicillin piperidino-ethyl ester hydrochloride which is an amorphous substance which decomposes on heating.
<Desc / Clms Page number 9>
A test of the antibiotic effect on Staphylococcus aureus shows that this substance has a titre of 1000 imitates per mg.
?THE
10 g of the hydrochloride of Example 13 are dissolved in 70 cm3 of water and a solution of 4 g of potassium iodide in 15 cm3 of water is added.
The crystalline precipitate is washed several times with acetone and is somewhat sticky, separated from the solution by filtration and dried at room temperature. To purify it, it is dissolved in 35cm3 of methanol and amyl acetate is added to the solution. The iodhyrate of the piperidino-ethyl ester of benzyl-penicillin then crystallized in the pure state. Its melting point is 183.5 - 185 (uncorrected). Liodhydrate is sparingly soluble in water and contains the theoretical amount of units of penicillin as shown in the Staphylococcus aureus test.
EXAMPLE 15:
Benzyl-penicillin morpholino-ethyl ester hydrochloride is prepared from 10 g of sodium salt of penicillin and 12 g of N - (ss-chlorethyl) -morpholine by operating as in Example 13. compound is a white, amorphous powder, lacking a well-defined melting point. It contains approximately 1000 units per mg. The corresponding hydrochloride readily dissolves in water.
EXAMPLE 16:
Penicillin dimethylamino ethyl ester hydrochloride.
3.56 g of sodium salt of penicillin are dissolved in 12.5 cm 3 of dimethylacetamide. The solution is cooled to about 5 and 0.71 cc of acetyl chloride is added thereto. The mixture was allowed to stand for 5 minutes, then 1.2 g of dimethylaminoethanol was added thereto. After standing for one hour at a temperature of 5 to 10, the reaction mixture is evaporated in vacuo until a syrupy liquid is formed; this liquid is washed several times with petroleum ether, then extracted with 15 cm3 of anhydrous alcohol.
After filtering to remove the sodium chloride, the solution is neutralized with hydrochloric acid. alcoholic. A sample should dissolve in water giving a neutral reaction. When ether is added and rubbed with a spatula, penicillin dimethylamino ethyl ester hydrochloride crystallizes. It is recrystallized from a mixture of ether and alcohol.
Its melting point is 156-157.
EXAMPLE 17:
Penicillin dimethylamino ethyl ester iodide.
3.56 g of sodium salt of penicillin are reacted as described in Example 16 but, instead of evaporating the reaction mixture in vacuo, it is diluted with 30 cm3 of water and neutralized with Extended hydrochloric acid A concentrated aqueous solution of 1.5 g of sodium iodide is then added thereto and, when rubbed with a spatula, iodide of penicillin dimethylamino-ethyl ester separates into colorless crystals which melt at 189.5.
EXAMPLE 18 Penicillin diethylaminoethyl ester hydrochloride.
This material is prepared as described in Example 16 using diethylaminoethanol. Its melting point is 148-150.
<Desc / Clms Page number 10>
EXAMPLE 19:
Penicillin diethylamino ethyl ester iodhydrate.
The method of preparation is similar to that of Example 17.
The melting point of the substance is 173-174.
EXAMPLE 20:
Piperidino-ethyl ester penicillin hydrochloride.
Applying the method described in Example 17, beta-hydroxy-ethyl-piperidine is reacted with the mixed anhydride of penicillin and acetic acid. The hydrochloride, which is sparingly soluble in water, has a melting point of 183.5-185.