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La présente invention se rapporte à de nouveaux éthers amino alcoyl phényliques et à leurs sels, y compris leurs sels d'ammonium quaternaires, et plus particulièrement à la préparàtion de composés de ce genre qui possèdent une précieuse activité pharmacologique.
L'invention comprend en premier lieu, sauf pour leur application dans la thérapie humaine, les nouveaux éthers amino alcoyl phényliques qui répondent à la formule 1
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dans laquelle les lettres R1'R2 et R3 représentent chacune un atome d'hydrogène ou un atome de halogène ou un groupe alcoylique inférieur ou un groupe alcoxylique inférieur,l'une au plus de ces lettres désignant un atome d'hydrogène, A désigne l'un des groupes bivalents -CH2-CH2-; -CH2-CH2-CH2-, -CH- CH2- et -CH2- CH-
CH3 CH3 et R4 et R5 désignent chacune un groupe alcoylique inférieur.
Dans tout le mémoire descriptif ces lettres, de même que les autres lettres utilisées comme symbole par la suite, seront toujours utilisées avec les mêmes significations.
En second lieue l'invention comprend avec la même réserve quant aux applications thérapeutiques,les sels de ces éthers, y compris les sels d'ammonium quaternaires. Les plus importants de ceux-ci sont les sels dont le cation répond à la formule II
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où la lettre R6 désigne un groupe alcoylique inférieur. La nature de l'anion des sels d'acides ou des sels d'ammonium quaternaires n'est pas d'une importance capitale, si ce n'est que l'anion ne doit pas provenir d'un acide qui lui transmettrait des propriétés défavorables au point de vue pharmacologique; des exemples typiques sont ceux d'anions de halogénures, tels que des ions de brome ou de chlore, de bitartrates, de citrates, de sulfate de méthyle et de sulfates neutres.
Les groupes alcoyliques et alcoxyliques " inférieurs " dont il est question ici sont ceux qui ne contiennent pas plus de 4 atomes de carbone.
Les composés définis ci-dessus offrent un intérêt pharmacologique en ce sens qu'ils sont de puissants anesthésiques locaux ; beaucoup offrent l'avantage particulier d'exercer une action prolongée, qui s'allie à une faible toxicité. Les éthers amino alcoyliques répondant à la formule précédente et qui sont préférée, en raison de leur puissance d'action sont ceux pour lesquels les lettres R1 et R2 désignent chacune un groupe méthylique, R3 un atome d'hydrogène et A le radical -CH2-CH2- tandis que les lettres R et R5 désignent toutes deux des groupes méthyliques ou éthyliques; en d'autres termes,
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il s'agit du 2-(fi- diméthylamino-éthoxy) 1.3-diméthyl benzène et du 2-( -di- éthyl-amino-éthoxy) 1.3-diméthyl benzène.
Les sels quaternaires de ces éthers amino alcoyliques que l'on préfère en raison de leur action prolongée et de leur faible toxicité sont les sels quaternaires des deux éthers nommés dans le paragraphe précédent, en par-
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ticulier les bromures, en l'espèce le bromure de ( -(2.6-xylyloxy-éthyl triméthyl ammonium, le bromure de -(2.to6-mésityloxy)-éthyl triméthyl-ammonium et le bromure de fJ - (2.6-xylyloxy)-éthyl tri-éthyl amonium.
Suivant une particularité de la présente invention, on prépare les nouveaux éthers en faisant réagir un composé qui répond à la formule III
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avec un composé répondant à la formule IV
Y- Z (IV)
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Dans ces formules, X, Y et Z désignent des atomes ou groupes d'atomes choi- / R4 sis pour que X réagisse avec Y-Z en formant le groupe d'amine tertiaire -A-N ou un groupe correspondant de sel d'acide ou de sel d'ammonium quaternaire ' R5 ou encore un groupe facilement transformable en l'un des trois précédents;
dans ce dernier cas, le procédé comprend en plus la transformation du groupe obtenu
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en groupe d'amine tertiaire -A-N,R4 , ou en un groupe correspondant de sel d'acide ou de sel 2amioniûm quaternaire. / R4 JEarmiles groupes susceptibles d'être transformés en groupe -A-N /"4 R on peut citer les groupes - - . -RA3H et -A-NER (tous deux transformables par alcoylation), -A.Hal, lé symbole Haï désignj,t ici atome de halogène par exemple de brome, (ce groupe est transformable par traitement avec une amine HN 4) et ¯A-,.CON / 4 qui n'est applicable que dans certains cas seule- - R5 R5 ment et est transformable par réduction; A' désigne qui ne diffère d'un groupe
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A à groupe -CH2 - terminal que par la suppression de ce dernier.
Parmi les groupes qui peuvent .être transformés en groupes de sels d'acides ou en groupes d'ammonium quaternaires correspondant, au groupe d'amide tertiaire -A-N.... / R4 on peut citer -A-NH 2 et -A NHRs.tous deux transformables par une alcoyla- 5 tion suivie d'une quaternisation si l'on veut avoir le sel d'ammonium quater- naire.
Suivant le procédé adopté de préférence pour la préparation d'éthers tertio-aminés répondant à la formule I, on fait réagir le phénol correspondant de la formule V
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avec un halogénure de dialcoyl amino alcoyle, de préférence le chlorure, répondant la formule
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dant formule HalN R 4 (VI) R5
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la réaction étant exécutée, de préférence, en présence d'un agent de fixation d'acide, qui peut être minéral (par exemple du carbonate de potassium) ou organique (par exemple de la pyridine ou de la diméthyl aniline).
Un tel argent n'est pas nécessaire si le phénol est sous la forme d'un dérivé de métal alcalino
Des variantes spécifiques de préparation des nouveaux éthers répondant à la formule I sont les suivantes: a) la réaction d'un ester répondant à la formule VII
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R1 R 3 #<# o-A-M , (VII) R2 3 où M désigne un radical d'ester, avec une amine secondaire NH/ 4 , , la réac- tion étant, de préférence, effectuée en présence d'un agent de fixation d'acide de nature minérale ou organique par exemple la pyridine ou le carbonate de potassium;
b) lorsque A désigne un groupement qui contient un groupe terminal -CH2- lié à l'atome d'azote voisin, la réduction d'une amide correspondante de la formule VIII
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de préférence au moyen d'hydrogène moléculaire en présence d'un catalyseur à base de métal précieux ou au moyen de réducteurs chimiques tels que l'hy- drure d'aluminium et de lithium ; c) l'alcoylation d'une amine primaire correspondante ou d'une amine secondaire correspondante (et contenant le substituant R4) avec un ester alcoylique du type R5M, la réaction étant effectuée, de preférence, en présence d'un agent de fixation d'acide sous la forme d'une base minérale ou organique;
lorsqu'on utilise l'amine primaire, R4 et R5' dans le produit, sont évidemment identiqueso
Le procédé adopté de préférence pour la préparation de sels d'am- monium quaternaires correspondant aux éthers qui répondent à la formule I, comprend la réaction d'un composé répondant à la formule IX
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avec l'amine tertiaire appropriée et, si l'anion M du sel quaternaire ainsi formé ne doit pas figurer dans le produit final, la transformation ultérieure de ce sel en le produit cherché, par exemple directement par métathèse ou moyennant le passage par l'hydroxyde correspondant. Une variante consiste à traiter un éther répondant à la formule I par un agent de formation de composé quaternaire.
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Parmi les matières premières requises pour la mise en oeuvre des divers procédés décrits ci-dessus, celles qui ne sont pas des substances connues peuvent être préparées par l'application de méthodes connues de préparation de composés de type similaire. Dans la suite de la description, on dé-
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signera par "air" le radical benzénique porteur des substituants R1 ' Rq et qui apparaît dans la formule I.
Ainsi, par exemple, on peut préparer des amines primaires du type Ar OeIQH2 et des amines secondaires du type Ar-0-A-NHR4 ' par réaction de l'ester èt du phénol appropriés, par exemple Ar-OH + :f4.,NBR 4 z Ar-O-A-NHR 4 de préférence en présence d'une base organique ou minérale; on peut préparer les composés du type Ar-0-A-M par réaction d'un phénol et d'un diester appropriés, par exemple
Ar-OH + M-A-M Ar-0-A-M de préférence en présence d'une base organique ou minérale ; aux compo-
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sés du type 9r: OA'mCON R4(R5), on peut les préparer par réaction du phénol approprié avec un ester à fonction amide du type IA'CONR(R5).
Il convient de noter ceci : quand le groupement A est à chaîne ramifiée.9 c'est-à-dire représente -CHZCH(CH3)- ou -CH(CH3)-CH2-' une isomé..- risation peut se produire à un stade ou un autredans les procédés définis
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ci-dessusy avec formation-des deux isomères à la fois. On peut cependant sé- parer ces isomères avec facilité. Par exemple, on peut transformer en chlorhydrates un mélange de bases isomères à fonction éther, soumettre le mélange de chlorhydrates à une cristallisation,fractionnée dans un solvant convenable tel que l'acétone et, si l'on veut avoir les bases libres,.traiter les isomères individuels ainsi séparés par un alcali caustique.
L'invention est illustrée par les exemples suivants : EXEMPLE l.- On ajoute du 2.6-dichloro phénol (27,7 g soit 0,17 molécule) à une solution à 85% d'hydroxyde de potassium (13 g soit 0,20 molécule) dans de l'eau (3 cm3) et de l'éthanol (60 cm3) et l'on soumet le mélange au reflux pendant 1 heure, au bain-marie bouillant, avec du chlorhydrate de chlorure de ss -diméthylamino éthyle (15,0 g soit 0,1 molécule). On refroidit alors le mélange, on filtre pour enlever le chlorure de potassium qui a précipité et l'on concentre dans le vide le filtrat et les liquides de lavage. On reprend l'huile résiduelle dans de l'acide chlorhydrique 2N (50 cm3) et l'on extrait à l'éther le dichlpro phénol inaltéré.
On ajoute du carbonate de potassium solide et en excès à la solution acide diluée d'eau, on extrait avec de l'éther la base qui a précipité et l'on sèche la solution éthérée avec du carbonate de potassium. On y fait alors passer du gaz chlorhydrique sec jusqu'à ce que le mélange demeure juste en permanence acide au Rouge Congo. On filtre pour enlever le sel qui a précipité et on le lave avec de l'éther; on obtient
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ainsi le chlorhydrate du 2-( >J -diméthylamino-éthoxy) 1.3-dichloro beoséne (11,2 g) qui présente un point de fusion de 165-169 et, après recristallisa- tion dans un mélange d'alcool, d'acétone et d'éther, fond à 169-170 .
EXEMPLE 2.-
On dissout du sodium (1,38 g soit 0,06 molécule) dans du méthanol on y ajoute du 2.6-dichloro phénol (9,9 g soit 0,06 molécule), on évapore la solution à siccité et l'on dissout le résidu solide dans de l'acétone (50 cm3).
A une solution de chlorhydrate de chlorure de (3 -diéthylamino éthyle (10,5 g soit 0,06 molécule) dans de l'eau (6,0 cm3) on ajoute d'abord de l'éther puis un excès de carbonate de potassium solide (15 g) tout en refroidissant. On verse, dans la solution acétonique définie ci-dessus, la solution éthérée et les liquides de rinçage à l'éther qui se séparent de la pâte consistante. On fait alors bouillir pour chasser l'éther jusqu'à ce que la température du mélange de réaction soit de 55 puis on soumet le mélange au reflux pendant 4
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heures.
On refroidit alors le mélange, on filtre pour enlever le chlorure de sodium qui a précipité et, poursuivant comme il est indiqué dans l'exemple 1, on obtient du chlorhydrate de 2-(ss -diéthylamino-éthoxy) 1.3-dichloro ben- zène (14,5 g); ce chlorhydrate présente un point de fusion de 115-117 et, après recristallisation dans un mélange d'acétone et d'éther, il fond à 117-
118 .
EXEMPLE 3.-
En opérant selon l'exemple 2 et en utilisant, au départ, du so- dium (3,45 g soit 0,15 molécule), du 2.6-xylénol (18,3 g soit 0,15 molécule) et du chlorhydrate de 3-diméthylamino 2-chloropropane (24 g soit 0,15 molé- cule), on obtient un chlorhydrate brut (31 g) ayant un point de fusion de
146-170 ; par cristallisation fractionnée dans de l'acétone, on obtient à partir de ce produit brut, du chlorhydrate de 2-(2'-diméthylamino-l'-méthyl- éthoxy) 1.3-diméthyl benzène fondant à 159-160 .
EXEMPLE 4. -
En opérant selon l'exemple 2 mais en utilisant, au départ, du sodium (2,8 g soit 0,122 molécule), du 2.6-xylénol (16,5 g soit 0,135 molé- cule) et du chlorhydrate de 3-diéthylamino 2-chloro propane (22,4 g soit
0,12 molécule), on obtient un mélange de chlorhydrates (33 g) qui fond à 110-
149 ; par recristallisation fractionnée de ce mélange dans de l'acétone, on obtient du chlorhydrate de 2-(2'-diéthylamino-2'-méthyl-éthoxy) 1.3-diéthyl- benzène (11,8 g) qui fond à 161-162 et du chlorhydrate de 2-(2'-diéthylamino- l'-méthyl-éthoxy) 1.3-diméthyl benzène (12,6 g) qui fond à 115-121 et, après recristallisation dans un mélange d'alcool, d'acétone et d'éther, présente un point de fusion de 120-121 .
EXEMPLE 5.-
On peut préparer les composés indiqués ci-après d'une manière similaire à celle qui est décrite dans l'un quelconque des exemples précédents ou en laissant le bromure d'aryloxy éthyle correspondant réagir, en ampoule scellée et à la température du local, avec un excès d'une solution éthérée de diméthylamine ou de diéthylamine: a) la { -(2.6-xyloxy)-éthyl diméthyl amine, liquide qui bout à 124 sous une pression de 10 mm et dont le bromhydrate cristallise dans le méthanol en aiguille fondant à 166 ; b) la -(2.6-xyloxy)-éthyl diéthyl amine, liquide qui bout à 131 sous une pression de 10 mm et dont le bromhydrate cristallise dans le méthanol en aiguilles fondant à 151 .
EXEMPLE 6.-
On dissout du 206-xylénol (24,4 g soit molécule) dans du 1.2-di- bromoéthane (112 g soit 0,6 molécule) et de l'éthanol (100 cm3). On chauffe le mélange au reflux et on l'agite, on y ajoute, en 3 heures, une solution d'hydroxyde de sodium (12 g soit 0,3 molécule) dans de l'eau et l'on poursuit pendant encore 12 heures le chauffage et l'agitation. La dilution du mélange de réaction avec de l'eau permet de séparer une couche organique qui, distil- lée, fournit environ 30 g de bromure de ss -(2.6-xylyloxy)-éthyle présentant un point d'ébullition de 138-139 sous une pression de 16 mm; il s'agit d'un ,. 20 liquide incolore pour lequel [n]D20 =1,5391.
On enferme dans un récipient scellé le bromure de ss -(2.6-xylyloxy) éthyle (22,9 g soit 0,1 molécule) et de la triméthylamine (9 g soit 0,15 molécule) en solution dans de l'acétone (9 cm3) et on laisse au repos à la température du local pendant 48 heures.
Il se sépare, par cristallisation, environ 30 g de bromure de # - (2.6-xyly- loxy)-éthyl triméthyl ammonium; on peut le purifier par cristallisation dans des solvants organiques, par exemple des mélanges d'éthanol et d'acétone, ou
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dans de l'acide bromhydrique en solution aqueuse concentrée. Le produit est un solide blanc et cristallin qui fond à 209 ;il se dissout facilement dans l'eau froide;, le méthanol et l'éthanol; il est légèrement soluble dans l'acétone et insoluble dans l'éther diéthylique.
EXEMPLE 7.-
On dissout du 2.4.6-mésitol (20,4 g soit 0,15 molécule) dans du
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ladibromo éthane (84 g soit 0,45 molécule) et on chauffe à 100 avec reflux et agitation mécanique. On ajoute en,6 heures de l'hydroxyde de potassium (17 g soit 03 molécule) en solution dans du méthanol (80 cm3 et l'on poursuit le gne 3:'¯'gi.ttion pé,nât pnadret 48 heures. La dilution du produit Je r..;tiol1 avec de l'eia permet ue séparer une. couche organique qui, distilléee fournit environ 1) é ue bromure de fi -(2.4.6-mésityloxy) éthyle; il s'agit d'un liquide incolore qui bout à 148 sous une pression de 15 mm et
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pour lequel n I 20a = le5348.
# # D On enferme dans un récipient de verre que l'on scelle le bromure
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de ) =(2a/a6.mésityloxr)éthyle z1 g soit 0,033 molécule) et de la tri- méthylamine (3 g soit 0,05 molécule) en solution dans de l'acétone (3 cm3) et on laisse au repos à la température du local pendant 48 heures. Il se sé-
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pare, par cristallisation, environ 9 g de bromure de fi -(2.4.6-éeityloxy) éthyle triméthyl ammonium et on peut le purifier par cristallisation comme il est décrit dans l'exemple précédent.
Le produit est un solide blanc et cristallin qui présente un point de fusion de 186 et des caractéristiques de solubilité similaires à celles du produit de l'exemple 60 EXEMPLE 8.-
En opérant comme il est exposé dans l'exemple 6 mais en utilisant
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de la tri-éthylamine au lieu de triméthy1amine, on obtient du bromure de ( (2a-xylyloxy)-éthyle triéthyl ammonium, solide blanc et cristallin qui fond à 181 .
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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The present invention relates to novel amino alkyl phenyl ethers and their salts, including their quaternary ammonium salts, and more particularly to the preparation of such compounds which possess valuable pharmacological activity.
The invention comprises firstly, except for their application in human therapy, the new amino alkyl phenyl ethers which correspond to formula 1
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in which the letters R1'R2 and R3 each represent a hydrogen atom or a halogen atom or a lower alkyl group or a lower alkoxylic group, at most one of these letters denoting a hydrogen atom, A denotes l one of the divalent groups -CH2-CH2-; -CH2-CH2-CH2-, -CH- CH2- and -CH2- CH-
CH3 CH3 and R4 and R5 each denote a lower alkyl group.
Throughout the specification these letters, as well as the other letters used as symbols hereafter, will always be used with the same meanings.
Secondly, the invention comprises, with the same reserve as to therapeutic applications, the salts of these ethers, including the quaternary ammonium salts. The most important of these are the salts, the cation of which corresponds to formula II
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where the letter R6 denotes a lower alkyl group. The nature of the anion of acid salts or quaternary ammonium salts is not of paramount importance, except that the anion must not come from an acid which would impart properties to it. pharmacologically unfavorable; typical examples are those of halide anions, such as bromine or chlorine ions, bitartrates, citrates, methyl sulfate and neutral sulfates.
The "lower" alkyl and alkoxylic groups referred to here are those which do not contain more than 4 carbon atoms.
The compounds defined above are of pharmacological interest in that they are powerful local anesthetics; many have the particular advantage of long-acting, combined with low toxicity. The amino alkyl ethers corresponding to the preceding formula and which are preferred, because of their potency of action are those for which the letters R1 and R2 each denote a methyl group, R3 a hydrogen atom and A the radical -CH2- CH2- while the letters R and R5 both denote methyl or ethyl groups; in other words,
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these are 2- (fi-dimethylamino-ethoxy) 1.3-dimethyl benzene and 2- (-di- ethyl-amino-ethoxy) 1.3-dimethyl benzene.
The quaternary salts of these amino alkyl ethers which are preferred because of their prolonged action and their low toxicity are the quaternary salts of the two ethers named in the preceding paragraph, par-
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in particular the bromides, in this case the bromide of (- (2.6-xylyloxy-ethyl trimethyl ammonium, the bromide of - (2.to6-mesityloxy) -ethyl trimethyl-ammonium and the bromide of fJ - (2.6-xylyloxy) - ethyl tri-ethyl ammonium.
According to a feature of the present invention, the new ethers are prepared by reacting a compound which corresponds to formula III
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with a compound of formula IV
Y- Z (IV)
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In these formulas, X, Y and Z denote atoms or groups of atoms selected so that X reacts with YZ forming the tertiary amine group -AN or a corresponding group of acid salt or salt. quaternary ammonium 'R5 or a group easily convertible into one of the three above;
in the latter case, the process additionally comprises the transformation of the group obtained
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as a tertiary amine group -A-N, R4, or as a corresponding group of acid salt or quaternary amine salt. / R4 JEarmiles groups likely to be transformed into group -AN / "4 R one can quote the groups - -. -RA3H and -A-NER (both transformable by alkylation), -A.Hal, the symbol Hai designatedj, t here a halogen atom, for example bromine, (this group can be transformed by treatment with an amine HN 4) and ¯A - ,. CON / 4 which is only applicable in certain cases - R5 R5 ment and is transformable by reduction; A 'denotes which does not differ from a group
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A to group -CH2 - terminal only by removing the latter.
Among the groups which can be transformed into acid salt groups or into quaternary ammonium groups corresponding to the tertiary amide group -AN .... / R4, we may mention -A-NH 2 and -A NHRs Both transformable by alkylation followed by quaternization if the quaternary ammonium salt is desired.
According to the process preferably adopted for the preparation of tert-amino ethers of formula I, the corresponding phenol of formula V is reacted.
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with a dialkyl amino alkyl halide, preferably chloride, having the formula
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dant formula HalN R 4 (VI) R5
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the reaction being preferably carried out in the presence of an acid binding agent, which may be inorganic (eg potassium carbonate) or organic (eg pyridine or dimethyl aniline).
Such silver is not necessary if the phenol is in the form of an alkali metal derivative
Specific variants of the preparation of the new ethers corresponding to formula I are as follows: a) reaction of an ester corresponding to formula VII
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R1 R 3 # <# oAM, (VII) R2 3 where M denotes an ester radical, with a secondary amine NH / 4,, the reaction being preferably carried out in the presence of a binding agent d acid of mineral or organic nature, for example pyridine or potassium carbonate;
b) when A denotes a group which contains a terminal group -CH2- bonded to the neighboring nitrogen atom, the reduction of a corresponding amide of formula VIII
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preferably by means of molecular hydrogen in the presence of a precious metal catalyst or by means of chemical reducing agents such as lithium aluminum hydride; c) the alkylation of a corresponding primary amine or of a corresponding secondary amine (and containing the substituent R4) with an alkyl ester of the R5M type, the reaction being carried out, preferably, in the presence of a fixing agent d acid in the form of an inorganic or organic base;
when the primary amine is used, R4 and R5 'in the product are obviously the same
The process preferably adopted for the preparation of quaternary ammonium salts corresponding to ethers which correspond to formula I comprises the reaction of a compound corresponding to formula IX
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with the appropriate tertiary amine and, if the anion M of the quaternary salt thus formed should not appear in the final product, the subsequent transformation of this salt into the desired product, for example directly by metathesis or by passing through the corresponding hydroxide. An alternative is to treat an ether of formula I with a quaternary compound forming agent.
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Among the raw materials required for carrying out the various processes described above, those which are not known substances can be prepared by applying known methods for preparing compounds of a similar type. In the remainder of the description, we de-
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will sign by "air" the benzene radical bearing the substituents R1 'Rq and which appears in formula I.
Thus, for example, one can prepare primary amines of the type Ar OeIQH2 and secondary amines of the type Ar-0-A-NHR4 'by reaction of the appropriate ester and phenol, for example Ar-OH +: f4., NBR 4 z Ar-OA-NHR 4 preferably in the presence of an organic or inorganic base; the compounds of the type Ar-O-A-M can be prepared by reaction of an appropriate phenol and diester, for example
Ar-OH + M-A-M Ar-0-A-M preferably in the presence of an organic or inorganic base; to the components
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Sés of type 9r: OA'mCON R4 (R5), they can be prepared by reacting the appropriate phenol with an ester containing an amide function of the type IA'CONR (R5).
It should be noted that: when group A is branched chain. 9 i.e. represents -CHZCH (CH3) - or -CH (CH3) -CH2- 'isomerization can occur at one stage or another in the defined processes
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above with the formation of two isomers at the same time. However, these isomers can be easily separated. For example, one can transform into hydrochlorides a mixture of isomeric bases containing an ether function, subject the mixture of hydrochlorides to crystallization, fractionated in a suitable solvent such as acetone and, if one wishes to have the free bases,. the individual isomers thus separated by a caustic alkali.
The invention is illustrated by the following examples: EXAMPLE 1 - 2.6-dichloro phenol (27.7 g or 0.17 molecules) is added to an 85% solution of potassium hydroxide (13 g or 0.20 molecule) in water (3 cm3) and ethanol (60 cm3) and the mixture is subjected to reflux for 1 hour, in a boiling water bath, with ss -dimethylamino ethyl chloride hydrochloride ( 15.0 g or 0.1 molecule). The mixture is then cooled, filtered to remove precipitated potassium chloride and the filtrate and washings are concentrated in vacuo. The residual oil is taken up in 2N hydrochloric acid (50 cm3) and the unaltered dichlpro phenol is extracted with ether.
Solid and excess potassium carbonate is added to the dilute acidic water solution, the precipitated base is extracted with ether and the ethereal solution is dried with potassium carbonate. Dry hydrochloric gas is then passed through it until the mixture remains just permanently acidic in Congo Red. It is filtered to remove the salt which has precipitated and washed with ether; we obtain
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thus the hydrochloride of 2- (> J -dimethylamino-ethoxy) 1.3-dichloro beosene (11.2 g) which has a melting point of 165-169 and, after recrystallization from a mixture of alcohol, of acetone and ether, melts at 169-170.
EXAMPLE 2.-
Sodium (1.38 g or 0.06 molecules) is dissolved in methanol, 2.6-dichloro phenol (9.9 g or 0.06 molecules) is added, the solution is evaporated to dryness and the mixture is dissolved. solid residue in acetone (50 cm3).
To a solution of (3 -diethylamino ethyl chloride hydrochloride (10.5 g or 0.06 molecules) in water (6.0 cm3) is first added ether and then an excess of carbonate of solid potassium (15 g) while cooling. The ethereal solution and the ether rinsing liquids which separate from the consistent paste are poured into the acetone solution defined above. ether until the temperature of the reaction mixture is 55 and then the mixture is refluxed for 4
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hours.
The mixture is then cooled, filtered to remove the sodium chloride which precipitated and, continuing as indicated in Example 1, 2- (ss -diethylamino-ethoxy) 1.3-dichloro benzene hydrochloride is obtained. (14.5 g); this hydrochloride has a melting point of 115-117 and, after recrystallization from a mixture of acetone and ether, it melts at 117-
118.
EXAMPLE 3.-
By operating according to Example 2 and using, at the start, sodium (3.45 g or 0.15 molecule), 2.6-xylenol (18.3 g or 0.15 molecule) and hydrochloride 3 -dimethylamino 2-chloropropane (24 g or 0.15 molecule), a crude hydrochloride (31 g) is obtained having a melting point of
146-170; by fractional crystallization from acetone, from this crude product, 2- (2'-dimethylamino-l'-methyl-ethoxy) 1.3-dimethyl benzene hydrochloride is obtained, melting at 159-160.
EXAMPLE 4. -
By operating according to Example 2 but using, at the start, sodium (2.8 g or 0.122 molecule), 2.6-xylenol (16.5 g or 0.135 molecule) and 3-diethylamino 2- hydrochloride. chloro propane (22.4 g or
0.12 molecules), a mixture of hydrochlorides (33 g) is obtained which melts at 110-
149; by fractional recrystallization of this mixture from acetone, 2- (2'-diethylamino-2'-methyl-ethoxy) 1.3-diethylbenzene hydrochloride (11.8 g) is obtained which melts at 161-162 and 2- (2'-Diethylamino-l'-methyl-ethoxy) 1.3-dimethyl benzene hydrochloride (12.6 g) which melts at 115-121 and, after recrystallization from a mixture of alcohol, acetone and d ether, has a melting point of 120-121.
EXAMPLE 5.-
The compounds indicated below can be prepared in a manner similar to that described in any one of the preceding examples or by allowing the corresponding aryloxy ethyl bromide to react, in a sealed ampoule and at room temperature, with an excess of an ethereal solution of dimethylamine or of diethylamine: a) {- (2.6-xyloxy) -ethyl dimethyl amine, liquid which boils at 124 under a pressure of 10 mm and the hydrobromide of which crystallizes in methanol in a melting needle to 166; b) - (2.6-xyloxy) -ethyl diethyl amine, liquid which boils at 131 under a pressure of 10 mm and the hydrobromide of which crystallizes in methanol in needles melting at 151.
EXAMPLE 6.-
206-xylenol (24.4 g or molecule) is dissolved in 1,2-dibomoethane (112 g or 0.6 molecule) and ethanol (100 cm3). The mixture is heated to reflux and stirred, a solution of sodium hydroxide (12 g or 0.3 molecules) in water is added thereto over 3 hours and the process is continued for a further 12 hours. heating and agitation. Dilution of the reaction mixture with water separates an organic layer which, when distilled, yields about 30 g of ss - (2.6-xylyloxy) -ethyl bromide having a boiling point of 138-139%. a pressure of 16 mm; it is a,. 20 colorless liquid for which [n] D20 = 1.5391.
Is enclosed in a sealed container ss - (2.6-xylyloxy) ethyl bromide (22.9 g or 0.1 molecule) and trimethylamine (9 g or 0.15 molecules) in solution in acetone (9 cm3) and left to stand at room temperature for 48 hours.
About 30 g of # - (2.6-xylyloxy) -ethyl trimethyl ammonium bromide crystallized out; it can be purified by crystallization from organic solvents, for example mixtures of ethanol and acetone, or
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in hydrobromic acid in concentrated aqueous solution. The product is a white, crystalline solid which melts at 209; it dissolves easily in cold water ;, methanol and ethanol; it is slightly soluble in acetone and insoluble in diethyl ether.
EXAMPLE 7.-
2.4.6-mesitol (20.4 g or 0.15 molecules) is dissolved in
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ladibromoethane (84 g or 0.45 molecules) and heated to 100 with reflux and mechanical stirring. Potassium hydroxide (17 g or 03 molecule) dissolved in methanol (80 cm3) is added over 6 hours and gene 3 is continued: '¯'gi.ttion pe, nât pnadret 48 hours. dilution of the iol product with eia allows an organic layer to separate which, when distilled, yields about 1) fi - (2.4.6-mesityloxy) ethyl bromide; it is a colorless liquid which boils at 148 under a pressure of 15 mm and
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for which n I 20a = le5348.
# # D We enclose in a glass container that we seal the bromide
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de) = (2a / a6.mésityloxr) ethyl z1 g or 0.033 molecules) and tri-methylamine (3 g or 0.05 molecules) in solution in acetone (3 cm3) and left to stand at the room temperature for 48 hours. He se-
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Pars, by crystallization, about 9 g of fi - (2.4.6-eityloxy) ethyl trimethyl ammonium bromide and it can be purified by crystallization as described in the previous example.
The product is a white, crystalline solid which exhibits a melting point of 186 and solubility characteristics similar to those of the product of Example 60 EXAMPLE 8.
By operating as described in Example 6 but using
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tri-ethylamine instead of trimethylamine, ((2a-xylyloxy) -ethyl triethyl ammonium bromide is obtained, a white crystalline solid which melts at 181.
** ATTENTION ** end of DESC field can contain start of CLMS **.