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PROCEDE DE PREPARATION.D'AMINOXYDES DE DERIVES PIPERAZINIQUES.
Certains dérivés de N-alcoylipiérazones convenablement substitués sur l'autre atome d'azote, ainsi que leurs produits de salification avec des acides minéraux ou organiques, représentent des substances de grande valeur thérapeutique. Elles trouvent leur principal champ d'application dans la lutte contre les parasites de l'homme et des animaux. Ces substances répondent à la formule générale
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dans laquelle R désigne un groupe alcoyle et X le reste d'un dérivé d'un acide mono- ou diearboxylé, par exemple un ester ou une monocarboxamide, ou d'une sul- famide.
La présente invention se rapporte à la préparation d'aminoxydes de semblables dérivés de la pipérazine et de leurs sels, ainsi qu'à l'identifica- tion d'un certain nombre de substances non encore décrites. Par rapport aux dé- rivés pipéraziniques, les aminoxydes correspondants possèdent pour une activi- té thérapeutique comparable, une toxicité sensiblement plus faible.
Selon la présente invention,on fait réagir un composé peroxygéné avec une pipérazine substituée sur l'un des atomes d'azote par un groupe al- coyle et sur l'autre par le reste d'un dérivé d'un acide mono- ou dicarboxylé ayant un groupe -CO ou CH2 en liaison avec l'atome d'azote de la pipérazine.
Comme dérivés d'acides mono- ou dicarboxylés entrent notamment en ligne de compte des esters ainsi que des monocar-boxamides substituées sur leur atome d' azote. la préparation d'aminoxydes d'alcoylpipérazines substituées sur le se-
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cond atome d'azote par un dérivé d'une sulfamide, possédant comme liaison le groupe -SO2-, fait également partie de la présente invention.
Les composés peroxygénés qui conviennent plus particulièrement pour la transformation des dérivés pipéraziniques en aminoxydes sont l'eau oxygénée et l'acide persulfurique. On les emploie en grand excès et on y ajoute'lente- ment le dérivé pipérazinique en agitant et en refroidissant le récipient de réac- tion par de l'eau glacée. Le mélange est laissé au repos pendant plusieurs jours.
Le composé peroxygéné éventuellement encore présent est alors détruit par addi- tion prudente d'un peu de mousse de platine et, après saturation par du carbo- nate de potassium, on sépare l'aminoxyde de la partie du produit de départ res- tée inaltérée au moyen de solvants appropriés.
Les aminoxydes obtenus correspondent aux formules
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selon la nature du groupement X. On a constaté que les aminoxydes du type I se forment en présence de groupes X du genre de
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tandis qu'en présence de groupes X du genre de
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on obtient des aminoxydes du,type 11 (Dans tous ces groupes, R et R' 'repré- sentent un groupe alcoyle et R" soit un atome H soit un groupe alcoyle.)
Les exemples suivants donnent des renseignements supplémentaires sur l'exécution du procédé de préparation d'aminoxydes de dérivés pipérazi- niques ainsi que sur leur salification exemple 1
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Préparation du dérivé aminoxyde de la I-lnéthylpipérazine-4-di-éthylcarbo- xamideo-
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dont le fumarate cristallisé possède la formule
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On ajoute lentement et en refroidissant le récipient dans de l'eau glacée 0,5 molécule de 1-méthylpipérazine-4- di-éthylcarboxamide à un grand ex- cès de perhydrol (30% d'H2020) soit 600 cm3.
Après agitation pendant une heure, on laisse au repos à la tempéra- ture ordinaire pendant environ 3 jours.
L'excès d'H202 est détruit éventuellement par addition prudente d' un peu de mousse de platine.
Après filtration, on sature par du carbonate de¯potasse, à froid, et par extraction au benzène, on élimine le produit qui n'a pas réagi. On ob- serve la formation-d'une couche intermédiaire entre la phase benzénique et la phase aqueuse :il s'agit d'une solution aqueuse concentrée de l'aminoxyde.
Les couches aqueuses sont extraites plusieurs fois par du chloro- forme. L'extrait chloroformique est séché sur K2CO3 puis le solvant est éliminé au vide. Il reste une masse solide qui, par recristallisation dans un mé- lange d'acétone et d'éther, fournit des cristaux renfermant 1 mol. d'H20 de cristallisation et de P.F. 51 C.
Pour préparer un sel correspondant, on dissout le produit brut dans 400 cc d'acétone.:anhydre, puis, en agitant, on introduit 55 g d'acide fumarique (léger excès). On observe une dissolution totale, suivie d'une cristallisation abondante
Après quelques heures, on filtre et recristallise le produit par dissolution dans 300 cc d'alcool absolu tiède, -filtre sur du charbon actif et ajoute environ 500 ce d'éther,anhydre. On filtre et sèche au vide sur l'acide sulfurique.
Le rendement est sensiblement quantitatif. Le produit obtenu fond à 127 G avec dégagement gazeux.
Exemple 2.
Préparation du dérivé aminoxyd de la 1-méthylpipérazone-4-méthyléhycar- boxamide au moyen d'H202
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En opérant comme dans l'exemple 1, on obtient par évaporation de l'extrait chloroformique un solide qui, recristallisé dans l'acétone, pré- sente un P.F. de 1620C.
Par addition d'acide fumarique en solution acétonique, comme dans l'exemple 1 on observe une cristallisation. Le produit essoré est recristal- lisé dans l'alcool-éther et il fond alors à 108 C Exemple 3
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Préparation du dérivé aminoxyde de la 1-méthzlDipérazine-4-méthzléthzlcar- boxamide au moyen d'acide persulfurique
On prépare à 0 C une solution d'acide monopersulfurique à partir de 1 mol. de persulfate et d'acide sulfurique suivant les méthodes connues., Cette solution est ensuite diluée par de l'eau sans dépasser la température de 0 C et on y ajoute lentement en agitant 1/3 de molécule de 1-méthylpipérazine-4 méthyl-éthylcarboxamide.
On laisse revenir à la température ordinaire et après deux' jours de repos, on traite comme précédemment aux exemples 1 et 2, en neu- tralisant par du K2CO3
Après extraction comme indiqué, on isole facilement l'aminoxyde qui, recristallisé dans l'acétone, fond à 162 C Exemple
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Préparation du dérivé bis-aminoxyde de la 1-méthYlPinérazine-à-NN-diéthyl- acétaide
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En opérant comme dans les exemples 1 et 2, on obtient par évapora- tion de l'extrait chloroformique un solide qu'on recristallise par dissolu- tion dans son poids d'alcool et addition de 10 volumes d'acétone. Ce produit fond à 172 C.
Le fumarate correspondant (dans ce cas le fumarate neutre), recris- tallisé dans l'alcool absolu, présente un P.F de 142 C.
Par les méthodes décrites ci-dessus, on a encore préparé les déri- vés aminoxydes suivants :
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Aminoxyde de la 1-méth.yl- carbéthoxynipérazine.
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solvant de cristallisation.: acétone + éther
P.F. 163 C
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Sel : fumarate acide solvant de cristallisation : alcool + éther
P.F. 115 C.
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Aminoxyde de la 1-méthYlPinérazine-4-monoéthYlcarboxamide.
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solvant de cristallisation : acétone + alcool
P.F. 189 C. Sel : maléate acide solvant de cristallisation : alcool + éther
P.F. 133 C.
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9minoxyde de la 1-méthylpipérazine-4-diméthylcarboxamide.
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solvant de cristallisation : acétone + trace d'alcool
P.F 197 C.
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Sel : maléate acide solvant de 3stallisation : alcool
P.F. 125 C.
@
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Bis. Aminoxyde de la 1-méthyl-pipérazine-4-NIZ-diéthyl-propionamide.-
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solvant de cristallisation : alcool + acétone - P.F. 198 C. Sel : maléate neutre solvant de cristallisation : alcool + éther
P.F. 131 C.
Résume - Revendications.
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=4o=====-==-==-=h=-==-===-=-=-=-=-==- 1 Procédé de préparation'd'aminoxydes de dérivés de la pipérazine, carac- térisé en ce que l'on fait réagir un composé peroxygéné avec une pipérazi- ne substituée sur l'un des atomes d'azote par un groupé alcoyle et sur l'autre par le reste d'un dérivé d'un acide mono- ou dicarboxylé et en ce que l'on extrait l'aminoxyde formé après avoir saturé le mélange de réaction par du carbonate de potassium au moyen de solvants appropriés.
2 Procédé selon 1 , caractérisé en ce que le reste d'un dérivé de l'acide mono- ou dicarboxylé comporte en liaison avec le second atome d'azote de l'N-alcoylpipérazine un groupe -CO-.
**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.
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PROCESS FOR THE PREPARATION OF AMINOXIDES OF PIPERAZINIC DERIVATIVES.
Certain derivatives of N-alkylipiezones suitably substituted on the other nitrogen atom, as well as their salification products with mineral or organic acids, represent substances of great therapeutic value. They find their main field of application in the fight against parasites of man and animals. These substances meet the general formula
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in which R denotes an alkyl group and X the residue of a derivative of a mono- or diearboxylated acid, for example an ester or a monocarboxamide, or of a sulfide.
The present invention relates to the preparation of aminoxides of similar piperazine derivatives and their salts, as well as to the identification of a number of substances not yet described. Compared to the piperazine derivatives, the corresponding aminoxides have, for comparable therapeutic activity, a significantly lower toxicity.
According to the present invention, a peroxygen compound is reacted with a piperazine substituted on one of the nitrogen atoms by an alkyl group and on the other by the remainder of a derivative of a mono- or dicarboxylated acid. having a -CO or CH2 group in bond with the nitrogen atom of piperazine.
As mono- or dicarboxylated acid derivatives, esters as well as monocarboxamides substituted on their nitrogen atom are taken into account. the preparation of alkylpiperazine aminoxides substituted on the se-
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A nitrogen atom with a derivative of a sulfonylurea, having as a bond the group -SO2-, also forms part of the present invention.
The peroxygen compounds which are more particularly suitable for the conversion of piperazine derivatives into aminoxides are hydrogen peroxide and persulfuric acid. They are used in great excess and the piperazine derivative is slowly added thereto with stirring and cooling the reaction vessel with ice water. The mixture is left to stand for several days.
Any peroxygen compound which may still be present is then destroyed by the careful addition of a little platinum foam and, after saturation with potassium carbonate, the amine oxide is separated from the part of the starting material which remains unaltered. using suitable solvents.
The aminoxides obtained correspond to the formulas
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depending on the nature of the X group. It has been observed that type I aminoxides are formed in the presence of X groups of the type
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while in the presence of X groups of the kind of
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Aminoxides of type 11 are obtained (In all these groups R and R '' represent an alkyl group and R "either an H atom or an alkyl group.)
The following examples give additional information on the performance of the process for the preparation of aminoxides of piperazines as well as their salification Example 1
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Preparation of the aminoxide derivative of I-lnethylpiperazine-4-di-ethylcarboxamideo-
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whose crystallized fumarate has the formula
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Is added slowly and while cooling the container in ice water 0.5 molecule of 1-methylpiperazine-4-di-ethylcarboxamide in a large excess of perhydrol (30% H2O2) or 600 cm3.
After stirring for one hour, it is left to stand at room temperature for about 3 days.
The excess H2O2 is eventually destroyed by the careful addition of a little platinum foam.
After filtration, saturated with carbonate potash, cold, and by extraction with benzene, the unreacted product is removed. The formation of an intermediate layer between the benzene phase and the aqueous phase is observed: this is a concentrated aqueous solution of the amine oxide.
The aqueous layers are extracted several times with chloroform. The chloroform extract is dried over K2CO3 then the solvent is removed in vacuo. A solid mass remains which, on recrystallization from a mixture of acetone and ether, gives crystals containing 1 mol. H20 crystallization and P.F. 51 C.
To prepare a corresponding salt, the crude product is dissolved in 400 cc of anhydrous acetone, then, with stirring, 55 g of fumaric acid (slight excess) are introduced. Total dissolution is observed, followed by abundant crystallization
After a few hours, the product is filtered and recrystallized by dissolving in 300 cc of lukewarm absolute alcohol, filtering through activated carbon and adding approximately 500 cc of anhydrous ether. It is filtered and dried in vacuo over sulfuric acid.
The yield is substantially quantitative. The product obtained melts at 127 G with evolution of gas.
Example 2.
Preparation of the aminoxyd derivative of 1-methylpiperazone-4-methyléhycarboxamide using H2O2
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By operating as in Example 1, a solid is obtained by evaporation of the chloroform extract which, recrystallized from acetone, has a m.p. of 1620C.
By addition of fumaric acid in acetone solution, as in Example 1, crystallization is observed. The filtered product is recrystallized from alcohol-ether and it then melts at 108 ° C. Example 3
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Preparation of the aminoxide derivative of 1-methzlDiperazine-4-methzlethzlcarboxamide using persulfuric acid
A solution of monopersulfuric acid from 1 mol is prepared at 0 C. of persulfate and sulfuric acid according to known methods., This solution is then diluted with water without exceeding the temperature of 0 C and is added slowly while stirring 1/3 of a molecule of 1-methylpiperazine-4 methyl- ethylcarboxamide.
The mixture is left to return to room temperature and after two days of rest, the treatment is carried out as previously in Examples 1 and 2, neutralizing with K2CO3.
After extraction as indicated, the amine oxide is easily isolated which, recrystallized from acetone, melts at 162 ° C. Example
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Preparation of the bis-aminoxide derivative of 1-methYl-Pinerazine-à-NN-diethyl-acetaide
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Working as in Examples 1 and 2, a solid is obtained by evaporation of the chloroform extract, which is recrystallized by dissolving alcohol in its weight and adding 10 volumes of acetone. This product melts at 172 C.
The corresponding fumarate (in this case neutral fumarate), recrystallized from absolute alcohol, has a mp of 142 C.
By the methods described above, the following aminoxide derivatives were further prepared:
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1-Meth.yl-carbethoxyniperazine aminoxide.
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crystallization solvent .: acetone + ether
M.P. 163 C
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Salt: acid fumarate crystallization solvent: alcohol + ether
P.F. 115 C.
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1-MethYlPinerezine-4-monoethYlcarboxamide aminoxide.
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crystallization solvent: acetone + alcohol
M.P. 189 C. Salt: acid maleate crystallization solvent: alcohol + ether
P.F. 133 C.
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9minoxide of 1-methylpiperazine-4-dimethylcarboxamide.
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crystallization solvent: acetone + trace of alcohol
P.F 197 C.
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Salt: acid maleate, installation solvent: alcohol
M.P. 125 C.
@
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Bis. 1-Methyl-piperazine-4-NIZ-diethyl-propionamide amine oxide.
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crystallization solvent: alcohol + acetone - M.P. 198 C. Salt: neutral maleate crystallization solvent: alcohol + ether
P.F. 131 C.
Summary - Claims.
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= 4o ===== - == - == - = h = - == - === - = - = - = - = - == - 1 Process for the preparation of aminoxides of piperazine derivatives, characterized in that a peroxygen compound is reacted with a piperazine substituted on one of the nitrogen atoms by an alkyl group and on the other by the remainder of a derivative of a mono acid - Or dicarboxylated and in that the amine oxide formed after having saturated the reaction mixture with potassium carbonate is extracted by means of suitable solvents.
2 Method according to 1, characterized in that the remainder of a derivative of mono- or dicarboxylated acid comprises, in conjunction with the second nitrogen atom of N-alkylpiperazine, a -CO- group.
** ATTENTION ** end of DESC field can contain start of CLMS **.