AT508638B1 - Verwendung von peptiden und polypeptiden zur behandlung und/oder prävention von synukleinopathien - Google Patents
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Abstract
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Verwendung von Peptiden oder Polypeptiden zur Herstellung von Medikamenten zur Prävention und/oder Behandlung von Synukleinopathien, wobei die Peptide bzw. Polypeptide die Aminosäuresequenz. (X1)nX2X3X4X5GX6P(X7)m (Formel I),wobeiX1 jedweder Aminosäurerest ist,X2 ein Aminosäurerest ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Lysin (K), Arginin (R), Alanin (A) und Histidin (H) ,X3 ein Aminosäurerest ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Asparagin (N), Glutamin (Q), Serin (S), Glycin (G) und Alanin (A),X4 ein Aminosäurerest ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Glutaminsäure (E), Asparaginsäure (D) und Alanin (A) ,X5 ein Aminosäurerest ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Glutaminsäure (E) und Asparaginsäure (D), X6 ein Aminosäurerest ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alanin (A) und Tyrosin (Y), X7 jedweder Aminosäurerest ist,n und m unabhängig 0 oder eine ganze Zahl über 0 sind,und wobei die Aminosäuresequenz von Formel I nicht mit dem 7-mer-Polypeptidfragment von humanem Alpha-Synuklein mit der Aminosäuresequenz KNEEGAP identisch ist oder dieses nicht umfasst,wobei das Peptid oder Polypeptid eine Bindungskapazität gegenüber einem Antikörper aufweist, der für ein Epitop von humanem Alpha-Synuklein, das die Aminosäuresequenz KNEEGAP umfasst, spezifisch ist,zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention und/oder Behandlung von Synukleinopathien.
Description
ösjmsehisdses Patentamt AT508 638B1 2011-08-15
Beschreibung [0001] Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein Medikament, das zur Prävention und/oder Behandlung von Synukleinopathien zu verwenden ist.
[0002] Synukleinopathien sind eine vielfältige Gruppe von neurodegenerativen Störungen, die ein pathologisches Charakteristikum gemein haben: bei neuropathologischen Untersuchungen können charakteristische Läsionen detektiert werden, die abnormale Aggregate von Alpha-Synuklein(Alpha-Syn, A-Syn)-Protein in ausgewählten Populationen von Neuronen und Gliazel-len enthalten.
[0003] Alpha-Syn (anfangs als PARK1 und PARK4 bezeichnet) ist ein 140-Aminosäure-Protein, das in der Hirnrinde, im Hippocampus, im Gyrus dentatus, im Bulbus olfactorius, im Striatum, im Thalamus und im Kleinhirn weitgehend exprimiert wird. Alpha-Syn wird auch in hämatopoieti-schen Zellen, einschließlich B-, T- und NK-Zellen sowie Monozyten und Blutplättchen, stark exprimiert. Die genaue Rolle in diesen Zellen ist nicht bekannt, allerdings wird sie mit der Differenzierung von Megakaryocyten (Blutplättchen-Vorläufer) in Verbindung gebracht.
[0004] Die häufigsten Synukleinopathien enthalten Lewy-Body-Erkrankungen („Lewy Body disorders/diseases", LBDs), beispielsweise Parkinson'sche Krankheit (PK), Parkinson'sche Krankheit mit Demenz (PKD) und Demenz mit Lewy Bodies (DLB), sowie Multisystematrophie (MSA) oder Neurodegeneration mit Eisenablagerung im Gehirn des Typ I („neurodegeneration with brain iron accumulation type I", NBIA-Typ I), sind auf diese jedoch nicht begrenzt. Die derzeitigen Behandlungsmöglichkeiten für diese Erkrankungen umfassen symptomatische Medikationen, beispielsweise L-Dopa, anticholinergene Arzneimittel sowie Inhibitoren von Monoaminoxidase. Die derzeitgen Behandlungsmöglichkeiten führen allerdings lediglich zur Linderung der Symptome und induzieren bei den Patienten keine lang andauernde Wirkung, die die Krankheit verändert.
[0005] Lewy-Body-Erkrankungen (LBDs) sind progressive neurodegenerative Störungen, die durch Tremor, Rigor, Bradykinesie und Verlust an dopaminergenen Neuronen im Gehirn gekennzeichnet sind. Die Anzeichen für DLB und PKD umfassen in diesem Fall auch kognitive Behinderung. Bis zu 2 % der Bevölkerung über 60 Jahren in den westlichen Ländern entwickeln die typischen Anzeichen für PK/LBD. Derzeit steht nur symptomatische Behandlung zur Verfügung. Unglücklicherweise liefern diese Therapien lediglich vorübergehende Linderung von Frühsymptomen und stoppen die Progression der Erkrankung nicht. Es fehlt weiterhin an vollständigem Verständnis der Pathogenese von PK/LBD, allerdings scheint es, dass genetische Anfälligkeit und Umweltfaktoren bei der Entwicklung der Krankheit eine Rolle spielen. Trotz aller genetischen Fortschritte ist PK/LBD vorwiegend eine sporadische Störung ohne bekannter Ursache (auch idiopatische PK/LBD genannt).
[0006] Patienten, die an dieser Erkrankung leiden, entwickeln in den kortikalen und subkortikalen Bereichen des Gehirns charakteristische ubiquitinierte, intrazelluläre Einschlüsse, die Lewy Bodies (LBs) genannt werden. Insbesondere Regionen mit hohen Mengen an dopaminergenen Neuronen oder neuronalen Projektionen zeigen dieses typische pathologische Merkmal. Kürzlich konnten mehrere Studien zeigen, dass das synaptische Protein Alpha-Syn bei der LBD-Pathogenese eine zentrale Rolle spielt. Bei LBD sammelt sich Alpha-Syn in den LBs in allen betroffenen Gehirnbereichen an. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass Einzelpunktmutationen sowie Duplikationen oder Multiplikationen im Alpha-Syn-Gen mit seltenen familiären Formen von Parkinsonismus in Zusammenhang stehen. Wichtig ist hier, dass seine Schlüsselrolle in der Pathogenese von PK/LBD basierend auf den Resultaten von Überexpressionsstudien mit transgenen (tg) Mäusen sowie mit Drosophila melanogaster unterstrichen wird, da bei diesen Tiermodellen mehrere Charakteristika von PK nachgeahmt werden.
[0007] Eine weitere sehr wichtige Synukleinopathie ist Multisystematrophie (MSA). MSA ist eine sporadische neurodegenerative Störung, die durch Symptome von L-DOPA-resistentem Parkinsonismus, cerebellarer Ataxie und Dysautonomie gekennzeichnet ist. Die Patienten leiden unter neuronalem Multisystem-Verlust, der verschiedene Hirnbereiche betrifft, einschließlich Striatum, 1 /64
Sst<n*icfctKHe$ p8t«!5t»St AT508 638B1 2011-08-15
Substantia nigra, Kleinhirn, Pons sowie der inferioren Oliven und des Rückenmarks. MSA ist durch alpha-syn-positive gliale cytoplasmatische Einschlüsse („glial cytoplasmatic inclusions", GCI) und seltene neuronale Einschlüsse im ganzen zentralen Nervensystem gekennzeichnet. Diese Einschlüsse stehen mit striatonigraler Degeneration, olivopontocerebellarer Atrophie und mit der Involvierung von autonomen Kernen im Knochenmark und Rückenmark in Zusammenhang. Die Wichtigkeit der GCIs für die Pathogenese von MSA ist allgemein anerkannt und wird von kürzlichen Analysen von Modellen mit transgenen Mäusen, bei denen die Wirkung von Alpha-Syn-Überexpression bei Oligodendroglia analysiert wurde, unterstrichen. Bei tg-Mäusen, die humanes Alpha-Syn überexprimieren, wurden sowohl GCI-ähnliche Aggregate als auch biochemische Marker von MSA beobachtet.
[0008] Obwohl die exakten Mechanismen, mit denen die Ansammlung von Alpha-Syn zu den typischen Merkmalen von Neurodegeneration bei Synukleinopathien führt, nicht gänzlich verstanden werden, implizieren kürzliche Studien, dass abnormale Bildung und Ansammlung von Alpha-Syn an den degenerativen Prozessen beteiligt ist, die Synukleinopathie zugrunde liegen. Vor kurzem wurden in LBs unterschiedliche Formen von Alpha-Syn identifiziert. Neben der Volllängenform des Proteins, wurden unterschiedliche Formen von modifiziertem Alpha-Syn identifiziert, einschließlich phosphoryliertes, nitriertes und mono-, di- oder triubiquitiniertes Alpha-Syn. Darüber hinaus wurden C-terminaltrunkierte Formen des Proteins, beispielsweise Alpha-Syn 1-119, Alpha-Syn 1-122 und Alpha-Syn 1-123, in Hirngewebe von sowohl transgenen Mäusen als auch PK-Fällen detektiert. Es wird derzeit angenommen, dass bis zu 15 % des in LBs und Lewy-Neuriten detektierten Alpha-Syn trunkiert sind. Bisherige In-vitro-Studien, bei denen trunkiertes Alpha-Syn zur Anwendung kam, konnten zeigen, dass Alpha-Syn, dem die C-terminalen 20-30-Aminosäuren fehlen, eine erhöhte Tendenz zur Aggregation und zur Bildung von in Lewy-Neuriten und LBs gefundenen Filamenten zeigen. Diese trunkierten Versionen könnten somit auf ähnliche Weise wie trunkierte und modifizierte Formen von Amyloid-Beta (Aß) bei der Alzheimer'schen Krankheit (AK) wirken. Es wird angenommen, dass diese trunkierten und modifizierten Formen von Aß als Saatmoleküle für Plaque-Ablagerungen wirken und eine höhere Aggregationsneigung sowie eine hohe Neurotoxizität und Synaptotoxizität in vivo und in vitro aufweisen.
[0009] Somit glaubt man auch, dass sich Alpha-Syn der vollen Länge sowie trunkierte und/oder modifizierte Formen von Alpha-Syn, die potentielle Saatwirkungen zeigen, ansammeln, was zu Oligomerbildung führt. Auf Basis kürzlicher Studien wird angenommen, dass eine solche Oligo-merbildung, beispielsweise in den synaptischen Terminals und Axonen hinsichtlich der PK/LBD-Entwicklung eine wichtige Rolle spielt und somit durch das Vorhandensein von trunkierten Formen von Alpha-Syn verbessert werden könnte. Folglich sollte eine Reduktion der Alpha-Syn-Ablagerung und Oligomerisierung bei der Behandlung von Synukleinopathien günstig sein, insbesondere bei idiopatischer LBD/PK und MSA und könnte die erste Strategie zur Behandlung dieser neurodegenerativen Erkrankungen zusätzlich zur lediglichen Linderung von Symptomen, die aus derzeitigen Behandlungsstrategien, beispielsweise L-DOPA-Anwendung, sein.
[0010] Iwatsubo T. (Neuropathology 27 (5) (2007):474-478) untersucht die Korrelation von Alpha-Synuklein-Ablagerungen sowie deren Phosphorylierung mit einer Pathogenese von Alpha-Synukleopathien. Der Autor dieser Veröffentlichung fand heraus, dass Serin 129 von Alpha-Synuklein, das in Synukleinopathie-Läsionen abgelagert ist, weitgehend phosphoryliert ist. Die US 2009/213253 bezieht sich auf humanes Mutant-Alpha-Synuklein sowie auf davon abgeleitete Peptide, die zur Inhibierung der Aggregation des humanen Wildtyp-Alpha-Synukleins verwendet werden können. In der WO 2004/041067 werden Mittel und Verfahren zur Prävention oder Behandlung von Erkrankungen geoffenbart, die mit Alpha-Synuklein-Aggregation in Zusammenhang stehen, wobei die Mittel und Verfahren die Verwendung von Alpha-Synuklein-Fragmenten umfassen. In der US 2003/166558 werden Peptide beschrieben, die zur Induktion von Immunantworten auf Proteinablagerungen verwendet werden können. US 2005/198694 bezieht sich auf Alpha-Synuklein-Fragmente, die zumindest 100 Aminosäuren umfassen und eine C-terminale Deletion von 1 bis 23 Aminosäuren aufweisen.
[0011] Obwohl experimentelle Therapien, bei denen neurotrophe Faktoren und Transplantation 2/64 öSvirresehiÄs Patentamt AT508 638B1 2011-08-15 von dopaminergenen Zellen Anwendung finden, versprechende Resultate erzielt haben, bedarf es alternativer Ansätze zur Reduktion der neuronalen Ansammlung von Alpha-Syn. Es mehren sich zwingende Beweise, dass auf Alpha-Syn-Aggregate durch Immuntherapie abgezielt werden könnte. Tatsächlich wurde kürzlich ein Potential für die Behandlung von Synukleinopathien gezeigt. Tg-Mäuse, die humanes Alpha-Syn überexprimieren, wurden mit humanem Alpha-Syn-Protein geimpft. Bei Mäusen, die nach Impfung Antikörper mit hoher relativer Affinität produzierten, lag eine verringerte Ansammlung von aggregiertem Alpha-Syn in neuronalen Zellkörpern und Synapsen vor, was mit reduzierter Neurodegeneration in Zusammenhang steht. Darüber hinaus detektierten von immunisierten Tieren produzierte Antikörper auch abnormale aggregierte Formen von Alpha-Syn, assoziiert mit der neuronalen Membran, und förderten den Abbau dieser Aggregate, wahrscheinlich über lysomale Wege. Ähnliche Wirkungen wurden bei passiver Immuntherapie mit einem exogen angewandten, alpha-syn-spezifischen Antikörper beobachtet. Diese Resultate legen nahe, dass eine Impfung bei der Reduktion von neuronaler Ansammlung von Alpha-Syn-Aggregaten Wirkung zeigt, und dass die Weiterentwicklung dieses Ansatzes günstige Wirkungen auf die Behandlung von LBD und Synukleinopathien haben könnte.
[0012] Es ist ein Ziel der vorliegenden Erfindung, ein Medikament zur Prävention und Behandlung von Synukleinopathien auf Basis eines Vakzins vorzusehen.
[0013] Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf die Verwendung von zumindest einem Peptid oder Polypeptid, das die Aminosäureseguenz (Xi) 11X2X3X4X5GX6P(X7)m (Formel I) insbesondere (Xi)nANEEGAP(X7)m, (Xi)nRNEEGAP(X7)m, (Xi)nKQEEGAP(X7)m, (XOnRNEDGAP^U (XOnANEDGAP^U (XOnHNDEGAP^U (Xi)nKSDEGAP(X7)m, (XOnHSAEGAP^U (Xi)nHSDEGAP(X7)m, (Xi)nKAEEGAP(X7)m, (Xi)nHNEEGAP(X7)m, (Xi)nKSEEGAP(X7)m, (Xi)nRQEEGAP(X7)m, (Xi)nHSEEGAP(X7)m, (XOnRNAEGAP^U (Xi)nKSEDGAP(X7)m, (X^nRSAEGAP^U (Xi)nHSEDGAP(X7)m, (XOnKNAEGAPpC^, (XOnKNDEGAPtX^, (XOnKNDDGAP^, (Xi)nRSEEGAP(X7)m, (Xi)nASEEGAP(X7)m, (XOnHNAEGAPiX.U (Xi)nRQDEGAP(X7)m, (XOnRSDEGAP^U (Xi)nRQDDGAP(X7)m,
(XOnKNEAGAPiX^, (XOnKNEDGAP^V (XOnRNDEGAP^U (X^nANDEGAP^W (X^HNEDGAP^)™, (XOnKSAEGAPCX.U (XOnRQEDGAP^, (X^RSEDGAP^U oder eine Aminosäureseguenz, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
(Xi)nKPSFKNE(X7)m, (Xi )nQPSFAM E(X7)m, (XOnDPSFALE (X7)m, (X^LPSFRLE^, (X^nHIHQSKFFDAPPiX.jm, (Xi)nQASSKLD(X7)m, (XOnQPAFAME^U (Xi)nQPSFAMA(X7)m, (Xi )nTPSWKGA(X7)m, (Xi)nTPSAKGE(X7)m, (X^TPSWAGE^U (Xi)nKNEEAAP(X7)m, (Xi)nSPSFKQE(X7)m, (Xi)nEPNSRMD(X7)m, (Xi)nQASFAME(X7)m, (Xi) η T P A WKG E (X7) m, (Xi)nQPSSKLA(X7)m, (Xi)nTPSWKAE(X7)m, umfasst, wobei (Xi)nKNEEGAA(X7)m, (Xi)nTPSWKGE(X7)m, (Xi)nQPSSKLD(X7)m, (X-i) nT AS WKG E (X7) m, (Xi)nQPASKLD(X7)m, (X-i) n A P S WKG E (X7) m, (Xi)nTPSWKGE(X7)m,
Xi jedweder Aminosäurerest ist, X2 ein Aminosäurerest ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Lysin (K), Arginin (R), Alanin (A) und Histidin (H), X3 ein Aminosäurerest ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Asparagin (N), Glutamin (Q), Serin (S), Glycin (G) und Alanin (A), X4 ein Aminosäurerest ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Glutaminsäure (E), Asparaginsäure (D) und Alanin (A), 3/64 Österreichisches patenömt AT508 638B1 2011-08-15
Xs ein Aminosäurerest ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Glutaminsäure (E) und Asparaginsäure (D), X6 ein Aminosäurerest ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alanin (A) und Tyrosin (Y), X7 jedweder Aminosäurerest ist, n und m unabhängig 0 oder eine ganze Zahl über 0 sind, und wobei die Aminosäuresequenz von Formel I nicht mit dem 7-mer-Polypeptidfragment von humanem Alpha-Synuklein mit der Aminosäuresequenz KNEEGAP identisch ist oder dieses nicht umfasst, wobei das Peptid oder Polypeptid eine Bindungskapazität gegenüber einem Antikörper aufweist, der für ein Epitop von humanem Alpha-Synuklein, das die Aminosäuresequenz KNEEGAP umfasst, spezifisch ist, zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention und/oder Behandlung von Synukleino-pathien.
[0014] Die Peptide und Polypeptide der vorliegenden Erfindung sind in der Lage, die ln-vivo-Bildung von Antikörpern zu induzieren, die auf Alpha-Synuklein und Fragmente davon gerichtet sind (an diese binden), insbesondere auf Fragmente von Alpha-Synuklein, das die Aminosäuresequenz KNEEGAP umfasst. Antikörper, die auf die Peptide und Polypeptide gerichtet sind (an diese binden) zeigen allerdings keine oder im Wesentlichen keine Immunreaktivität gegenüber Beta-Synuklein (Beta-Syn, B-Syn). Aus diesem Grund sehen die Peptide und Polypeptide gemäß der vorliegenden Erfindung im Gegensatz zu ursprünglichem Alpha-Synuklein oder Fragmenten) davon eine Spezifizität gegenüber dem krankheitsbezogenen Mittel vor und vermeiden eine Kreuzreativität mit Synukleinen, die nicht krankheitsbezogen sind. Dies legt deutlich eine signifikante Superiorität hinsichtlich Wirksamkeit und Sicherheit nahe, letzteres inbesondere aufgrund der für Beta-Synuklein beschriebenen neuroschützenden Charakteristika (Hashimoto M. et al., J Biol Chem. 2004 May 28;279(22):23622-9. Hashimoto M, Neuron. 2001 Oct25;32 (2) :213-23).
[0015] Die alpha-synuklein-spezifischen Antikörper, die durch die Verabreichung der Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung induziert wurden, könnten nicht nur an monomere sondern auch an multimere Formen von Alpha-Synuklein binden. Dies ermöglicht eine Reduktion der Menge an Oligomeren von Alpha-Synuklein im Körper eines zu behandelnden Individuums. Die Reduktion von Alpha-Synuklein ist bei der Behandlung von Synukleinopathien besonders günstig.
[0016] Die Aminosäuresequenz (X1)nX2X3X4X5GX6P(X7)m wird als Mimotop des Epitops von Alpha-Synuklein, das die Aminosäuresequenz KNEEGAP umfasst, angesehen. Gemäß der vorliegenden Erfindung bezieht sich der Ausdruck „Mimotop" auf ein Molekül mit einer Konfor-mation, die eine Topologie gleich dem Epitop aufweist, von dem es eine Nachahmung ist. Das Mimotop bindet an die gleiche antigenbindende Region eines Antikörpers, die immunspezifisch an ein gewünschtes Antigen bindet. Das Mimotop löst im Wirten, der auf das Antigen, von dem es eine Nachahmung ist, reagieren kann, eine immunologische Reaktion aus. Das Mimotop kann auch als Kompetitor für das Epitop, von dem es eine Nachahmung ist, in Invitro-Inhibierungs-Assays (z.B. ELISA-Inhibierungs-Assays) verwendet werden, bei denen das Epitop und ein an dieses bindender Antikörper umfasst sind. Allerdings ist es möglich, dass ein Mimotop der vorliegenden Erfindung die Bindung des Epitops, von dem es eine Nachahmung ist, in einem In-vitro-lnhibierungs-Assay nicht notwendigerweise verhindert oder mit dieser konkurriert, obwohl es in der Lage ist, eine spezifische Immunantwort zu induzieren, wenn es einem Säugetier verabreicht wird.
[0017] Wie hier verwendet bezieht sich der Ausdruck „Epitop" auf eine immunogene Region eines Antigens, das von einem bestimmten Antikörpermolekül erkannt wird. Im Allgemeinen besitzt ein Antigen ein oder mehrere Epitope, wobei jedes zur Bindung eines Antikörpers, der 4/64 Österreichisches Patentamt AT508 638B1 2011-08-15 das bestimmte Epitop erkennt, in der Lage ist.
[0018] Die Mimotope der vorliegenden Erfindung können durch auf dem Gebiet wohl bekannte chemische Syntheseverfahren synthetisch hergestellt werden, entweder als isoliertes Peptid oder als Teil eines anderen Peptids oder Polypeptids. Alternativ dazu kann das Peptip-Mimotop in einem Mikroorganismus hergestellt werden, der das Peptid-Mimotop erzeugt, das danach isoliert und bei Bedarf weiter gereinigt wird. Das Peptip-Mimotop kann in Mikroorganismen, beispielsweise Bakterien, Hefe oder Pilzen, in eukaryontischen Zellen, beispielsweise Säugetierzelle oder Insektenzelle, oder in einem rekombinanten Virusvektor, beispielsweise Adenovirus, Pockenvirus, Herpesvirus, Semliki-Forest-Virus, Bacculovirus, Bakteriophage, Sindbis-Virus oder Sendai-Virus, hergestellt werden. Zur Produktion des Peptid-Mimotops geeignete Bakterien umfassen E. coli, B. subtilis oder jedwede andere Bakterie, die zum Exprimieren von Peptiden, beispielsweise dem Peptid-Mimotop, in der Lage ist. Zum Exprimieren des Peptid-Mimotops geeignete Hefearten umfassen Saccharomyces cerevisiae, Schizosaccaromyces pombe, Candida, Pichia pastoris oder jedwede andere Hefe, die zum Exprimieren von Peptiden in der Lage ist. Entsprechende Verfahren sind auf dem Gebiet wohl bekannt. Auch Verfahren zum Isolieren und Reinigen von rekombinant hergestellten Peptiden sind auf dem Gebiet wohl bekannt und umfassen beispielsweise Gelfiltration, Affinitätschromatographie, lonenaustausch-chromatographie, etc.
[0019] Um das Isolieren des Peptid-Mimotops zu erleichtern, kann ein Fusionspolypeptid produziert werden, wobei das Peptid-Mimotop an ein heterologes Polypeptid translationell fusioniert (kovalent verknüpft) ist, wodurch die Isolierung durch Affinitätschromatographie ermöglicht wird. Typische heterologe Polypeptide sind His-Tag (z.B. His6; 6 Histidin Reste), GST-Tag (Glutathion-S-Transferase), etc. Das Fusionspolypeptid erleichtert nicht nur die Reinigung der Mimotope, sondern kann auch verhindern, dass das Mimotop-Polypeptid während der Reinigung abgebaut wird. Ist ein Entfernen des heterologen Polypeptids nach Reinigigung erwünscht, so kann das Fusionspolypeptid an der Verknüpfungsstelle zwischen dem Peptid-Mimotop und dem heterologen Polypeptid eine Spaltungsstelle aufweisen. Diese Spaltungsstelle besteht aus einer Aminosäuresequenz, die mit einem für die Aminosäuresequenz spezifischen Enzym an dieser Stelle gespalten wird (z.B. Proteasen).
[0020] Die Peptide und Polypeptide der vorliegenden Erfindung können auch an ihren N-und/oder C-Termini oder in der Nähe dieser modifiziert werden, so dass an diesen Positionen ein Cysteinrest an diese gebunden wird. Bei einer bevorzugten Ausführungsform werden terminal positionierte (an den N- und C-Termini des Peptids angeordnete) Cysteinreste verwendet, um die Moleküle mit Trägermolekülen, beispielsweise KLH, zu vernetzen oder um die Peptide durch eine Disulfidbindung zu cyclisieren. Daher sind (ist) n und/oder m vorzugsweise 1 und X! und/oderXy vorzugsweise Cystein (C).
[0021] Die Mimotope der vorliegenden Erfindung können auch in verschiedenen Assays und Kits verwendet werden, insbesondere bei immunologischen Assays und Kits. Es ist daher besonders bevorzugt, dass die Peptide und Polypeptide der vorliegenden Erfindung Teil eines anderen Peptids oder Polypeptids, insbesondere eines Enzyms, das bei immunologischen Assays als Reporter verwendet wird, sein können. Solche Reporterenzyme umfassen beispielsweise Alkalinphosphatase oder Meerrettichperoxidase.
[0022] Die Alpha-Synuklein-Mimotope gemäß der vorliegenden Erfindung sind vorzugsweise antigene Polypeptide, die sich in ihrer Aminosäuresequenz von der Aminosäuresequenz von Alpha-Synuklein oder Fragmenten von Alpha-Synuklein unterscheiden. In dieser Hinsicht können die erfindungsgemäßen Mimotope nicht nur Aminosäuresubstitutionen eines oder mehrerer natürlich vorkommender Aminosäurereste, sondern auch eine oder mehrere nicht natürliche Aminosäuren (d.h. nicht aus den 20 „klassischen" Aminosäuren) umfassen oder sie können vollständig aus solchen nicht natürlichen Aminosäuren zusammengesetzt sein. Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Antigene, die Anti-Alpha-Synuklein-Antikörper induzieren, aus D- oder L-Aminosäuren oder Kombinationen von DL-Aminosäuren zusammengesetzt sein und gegebenenfalls können sie durch weitere Modifikationen, Ringschlüsse oder Derivatisierungen 5/64
österreichisches Patentamt AT508 638B1 2011-08-15 verändert worden sein. Geeignete Antigene, die Anti-Alpha-Synuklein-Antikörper induzieren, können aus im Handel erhältlichen Peptidbibliotheken stammen. Vorzugsweise sind diese Peptide zumindest 7 Aminosäuren und bevorzugte Längen können bis zu 16, vorzugsweise bis 14 oder 20 Aminosäurereste (z.B. 7 oder 8 bis 20, 7 oder 8 bis 16, etc.) sein. Somit umfasst das Peptid oder Polypeptid der vorliegenden Erfindung vorzugsweise 7 bis 30, mehr bevorzugt 7 bis 20, noch mehr bevorzugt 7 bis 16 Aminosäurereste. Gemäß der Erfindung können aber auch längere Peptide sehr gut als Antigene eingesetzt werden, die Anti-Alpha-Synuklein-Antikörper induzieren. Weiters können die Mimotope der vorliegenden Erfindung auch Teil eines Polypeptids sein und folglich an ihrem N- und/oder C-Terminus zumindest einen weiteren Aminosäurerest umfassen.
[0023] Zur Herstellung von Alpha-Synuklein-Mimotopen (d.h. Antigene, die Anti-Alpha-Synuklein-Antikörper induzieren) sind natürlich auch Phagenbibliotheken, Peptidbibliotheken geeignet, beispielsweise mittels kombinatorischer Chemie hergestellt oder mittels High-Throughput-Screening-Technologien für die verschiedensten Strukturen erhalten (Display: A Laboratory Manual by Carlos F. Barbas (Editor), et al.; Willats WG Phage display: practicalities and prospects. Plant Mol. Biol. 2002 Dec.; 50(6):837-54).
[0024] Darüber hinaus können gemäß der Erfindung auch Antigene, die Anti-Alpha-Synuklein-Antikörper induzieren und auf Nukleinsäuren basieren („Aptamere"), verwendet werden und auch diese sind in den verschiedensten (Oligonukleotid-)Bibliotheken (beispielsweise mit 2 bis 180 Nukleinsäureresten) zu finden (z.B. Burgstaller et al., Curr. Opin. Drug Discov. Dev. 5(5) (2002), 690-700; Famulok et al., Acc. Chem. Res. 33 (2000), 591-599; Mayer et al., PNAS 98 (2001), 4961-4965, etc.) Bei Antigenen, die Anti-Alpha-Synuklein-Antikörper induzieren und auf Nukleinsäuren basieren, kann das Nukleinsäure-Rückgrat beispielsweise durch natürliche Phosphor-Diester-Verbindungen oder auch durch Phosphorotioate oder Kombinationen oder chemische Variationen (beispielsweise als PNA) vorgesehen sein, wobei als Basen gemäß der Erfindung vorwiegend U, T, A, C, G, H und mC verwendet werden können. Die 2'-Reste der Nukleotide, die gemäß der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden können, sind vorzugsweise H, OH, F, CI, NH2, O-Methyl, O-Ethyl, O-Propyl oder O-Butyl, wobei die Nukleinsäuren auch unterschiedlich modifiziert sein können, d.h. beispielsweise mit Schutzgruppen, wie sie häufig bei der Oligonukleotidsynthese zum Einsatz kommen. Im Umfang der vorliegenden Erfindung sind somit Antigene, die Anti-Alpha-Synuklein-Antikörper induzieren und auf Aptameren basieren, auch als bevorzugte Antigene, die Anti-Alpha-Synuklein-Antikörper induzieren, umfasst.
[0025] Gemäß der vorliegenden Erfindung umfasst der Ausdruck „Synukleinopathie" alle neu-rodegenerativen Störungen, die durch pathologische Synukleinaggregationen gekennzeichnet sind. Mehrere neurodegenerative Störungen, einschließlich Parkinson'scher Krankheit (PK)Lewy-Body-Erkrankung (LBD), Diffuser Lewy-Body-Erkrankung (DLBD), Demenz mit Lewy Bodies (DLB), Parkinsonismus mit Demenz (PKD), Multisystematrophie (MSA) und Neurodege-neration mit Eisenablagerung im Gehirn des Typ I (NBIA-Typ I), sind kollektiv als Synukleino-pathien gruppiert.
[0026] Die Peptide und Polypeptide gemäß der vorliegenden Erfindung können nicht nur zur Behandlung von Synukleinopathien verwendet werden, sondern auch zur Prävention dieser Erkrankungen bei Individuen, bei denen ein Risiko zur Entwicklung einer Synukleinopathie besteht (beispielsweise zur Entwicklung einer Synukleinopathie prädisponiert, beispielsweise genetisch prädisponiert).
[0027] Die in der vorliegenden Erfindung geoffenbarten Abkürzungen für die Aminosäurereste entsprechen den Empfehlungen der Internationalen Union für reine und angewandte Chemie (IUPAC):
Aminosäure 3-Buchstaben- Code 1 -Buchstaben-Code Alanin Ala A Arginin Arg R 6/64 AT508 638B1 2011-08-15 (Xi)nHSDEGAP(X7)m, (XOnHSEDGAP^)™ und (XOnRQDDGAP^n [0028] Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Peptid oder Polypeptid eine Aminosäuresequenz, ausgewählt aus der (XOnANEEGAP^U (Xi)nRNEEGAP(X7)m, (Xi) n KQ E EG A P (X7) m, (Xi)nRNEDGAP(X7)m, (Xi)nANEDGAP(X7)m, (Xi)nHNDEGAP(X7)m, (Xi)nKSDEGAP(X7)m, (Xi)nHSAEGAP(X7)m, (Xi)nKAEEGAP(X7)m, (Xi)nHNEEGAP(X7)m, (Xi)nKSEEGAP(X7)m, (XOnRQEEGAPiX^, (Xi)nHSEEGAP(X7)m, (Xi)nRNAEGAP(X7)m, (Xi)nKSEDGAP(X7)m, (Xi)nRSAEGAP(X7)m, (X^nKNAEGAP^W (Xi)nKNDEGAP(X7)m, (Xi)nKNDDGAP(X7)m, (Xi)nRSEEGAP(X7)m, (Xi)nASEEGAP(X7)m, (XOnHNAEGAP^, (XOnRQDEGAPiX,),. (Xi)nRSDEGAP(X7)m,
Erfindung umfasst das Gruppe bestehend aus (X^nKNEAGAP^U (X^nKNEDGAP^U (Xi)nRNDEGAP(X7)m, (Xi)nANDEGAP(X7)m, (Xi)nHNEDGAP(X7)m, (Xi)nKSAEGAP(X7)m, (XOnRQEDGAP^W (Xi)nRSEDGAP(X7)m, österreichisch«
Patentamt
Aminosäure 3-Buchstaben- Code 1 -Buchstaben-Code Asparagin Asn N Asparagin Asp D Cystein Cys C Glutamin Glu E Glutamin Gin Q Glycin Gly G Histidin His H Isoleucin Ile I Leucin Leu L Lysin Lys K Methionin Met M Phenylalanin Phe F Prolin Pro P Serin Ser S Threonin Thr T Tryptophan Trp w Tyrosin Tyr Y Valin Val V
[0029] Die Peptide und Polypeptide der vorliegenden Erfindung können auch Teil eines Polypeptids sein, das 7 bis 30 Aminosäurereste umfasst. Folglich können n und m unabhängig eine ganze Zahl sein, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 20 und 25.
[0030] Die Verbindung gemäß der vorliegenden Erfindung kann aus der Aminosäuresequenz (Xi) 11X2X3X4X50X3P(X7)m bestehen, wobei n und m unabhängig 0 oder 1 oder Teil eines Polypeptids sind, das zumindest 7 Aminosäurereste, vorzugsweise zumindest 10 Aminosäurereste, mehr bevorzugt zumindest 15 Aminosäurereste und/oder ein Maximum von 50 Aminosäureresten, vorzugsweise ein Maximum von 30 Aminosäureresten, mehr bevorzugt von 16 Aminosäureresten, umfasst.
[0031] Überraschenderweise hat sich herausgestellt, dass die Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung, die die oben angeführten Aminosäuresequenzen umfassen oder aus diesen bestehen, zur Verwendung bei der Herstellung eines Medikaments besonders geeignet sind, das zur Behandlung oder Prävention von Synukleinopathien einzusetzen ist. Diese Peptide (Mimotope) sind in der Lage, die In-vivo-Bildung von Antikörpern zu induzieren, die auf das ursprüngliche Epitop von humanem Alpha-Synuklein gerichtet sind, das die Aminosäuresequenz KNEEGAP und humanes Alpha-Synuklein-Protein selbst umfasst. Die Peptide (Mimotope) sind allerdings nicht in der Lage, eine Immunreaktivität gegen humanes Beta-Synuklein-Protein zu induzieren. Die peptidinduzierten Antikörper sind für die Entfernung von Alpha-Synuklein (das an der Bildung von Alpha-Synuklein-Aggregaten, Lewy Bodies, beteiligt ist) und/oder für die Lösung von Alpha-Synuklein-Aggregaten (Lewy Bodies) bei einem Individuum 7/64
Sst<n*icfctKHe$ p8t«!5t»St AT508 638B1 2011-08-15 verantwortlich.
[0032] Das Peptid oder Polypeptid gemäß der vorliegenden Erfindung kann auch zur Herstellung eines Medikaments, insbesondere eines Vakzins verwendet werden, das zur Behandlung von Alpha-Synukleinophatie eingesetzt werden kann, wobei das Medikament zur Behandlung von Synukleinopathien, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Parkinson'scher Erkrankung (PK), Lewy-Body-Erkrankung (LBD), Diffuser Lewy-Body-Erkrankung (DLBD), Demenz mit Lewy Bodies (DLB), Parkinsonismus mit Demenz (PKD), Multisystematrophie (MSA) und Neu-rodegeneration mit Eisenablagerung im Gehirn des Typ I (NBIA Typ I), besonders geeignet ist.
[0033] Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist das Peptid oder Polypeptid mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger verknüpft, vorzugsweise KLH (Schlüssellochschnecken-Hämocyanin), Tetanustoxoid, albuminbindendes Protein, bovines Serumalbumin, ein Dendrimer (MAP; Biol. Chem. 358:581), Peptidlinker (oder Flankierungsregionen) sowie die in Singh et al., Nat. Biotech. 17 (1999), 1075-1081 (siehe insbesondere Tabelle 1 dieses Dokuments), und O'Hagan et al., Nature Reviews, Drug Discovery 2 (9) (2003), 727-735 (siehe insbesondere die darin beschriebenen, endogenen immunpotenzierenden Verbindungen und Zufuhrsysteme) beschriebenen und andere Adjuvanssubstanzen oder Mischungen davon. In diesem Zusammenhang kann die Konjugationschemie (z.B. über heterobifunktio-nale Verbindungen, wie GMBS und natürlich auch andere, wie in „Bioconjugate Techniques", Greg T. Hermanson beschrieben) aus dem Fachmann bekannten Reaktionen ausgewählt werden. Darüber hinaus kann die Vakzinzusammensetzung mit einem Adjuvans, vorzugsweise einer schwachlöslichen Aluminiumzusammensetzung, insbesondere Aluminiumhydroxid, formuliert werden. Natürlich können auch Adjuvantien wie MF59-Aluminiumphosphat, Calciumphosphat, Cytokine (z.B. IL-2, IL-12, GM-CSF), Saponine (z.B. QS21), MDP-Derivate, CpG-Oligos, IC31, LPS, MPL, Polyphosphazene, Emulsionen (z.B. Freundsche, SAF), Liposome, Virosome, Iscoms, Cochleate, PLG-Mikropartikel, Poloxamerpartikel, virusähnliche Partikel, hitzelabiles Enterotoxin (LT), Choleratoxim (CT), mutante Toxine (z.B. LTK63 und LTR72), Mikropartikel und/oder polymerisierte Liposome verwendet werden.
[0034] Das Peptid oder Polypeptid der vorliegenden Erfindung ist vorzugsweise über einen Linker an einen Träger oder ein Adjuvans gebunden, der aus der Gruppe bestehend aus NHS-Poly(ethylenoxid) (PEO) (z.B. NHS-PE04-Maleimid) ausgewählt ist.
[0035] Ein Vakzin, das das vorliegende Peptid (Mimotop) oder Polypeptid und den pharmazeutisch akzeptablen Träger umfasst, kann auf jedwede geeignete Anwendungsart, beispielsweise i.d., i.p., i.m., intranasal, oral, subkutan, etc., und mit jedweder passenden Zuführvorrichtung verabreicht werden (O'Hagan et al., Nature Reviews, Drug Discovery 2 (9), (2003), 727-735). Das Peptid oder Polypeptid der vorliegenden Erfindung ist vorzugsweise zur subkutanen, intradermalen oder intramuskulären Verabreichung formuliert (s. beispielsweise "Handbook of Pharmaceutical Manufacturing Formulations", Sarfaraz Niazi, CRC Press Inc, 2004).
[0036] Für gewöhnlich enthält das Vakzin das Peptid oder Polypeptid in einer Menge von 0,1 ng bis 10 mg, vorzugsweise 10 ng bis 1 mg, insbesondere 100 ng bis 100 pg oder alternativ beispielsweise 100 fmol bis 10 pmol, vorzugsweise 10 pmol bis 1 pmol, insbesondere 100 pmol bis 100 nmol. Für gewöhnlich kann das Vakzin auch Hilfssubstanzen enthalten, z.B. Puffer, Stabilisatoren, etc.
[0037] Ein anderer Aspekt der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf ein Peptid mit einer Aminosäuresequenz, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (C) nANEEGAP(C)m, (c)nKAE-EGAP(C)m, (C)nKNAEGAP(C)m, (C)nKNEAGAP(C)m, (C)nKNEEAAP(C)m, (C)nKNEEGAA(C)m, (C)nKNEDGAP(C)m, (C)nKPSFKNE(C)m, (C)nDPSFALE(C)m, (C)nHIHQSKFFDAPP(C)n (C)nQPAFAME(C)m, (C)nTPSWKGA(C)m, (C)nTPSWAGE(C)m, (C)nRNEEGAP(C)m, (C)nKQEEGAP(C)m, (C)nQPSFAME(C)m, (C)nLPSFRLE(C)m, (C)nQASFAME(C)m, (C)nTPAWKGE(C)m, (C)nQPSSKLA(C)m, (C)nHNEEGAP(C)m, (C)nKSEEGAP(C)m, (C)nSPSFKQE(C)m, (C)nEPNSRMD(C)m, (C)nT ASWKG E(C)m, (C)nQPASKLD(C)m, (C)nAPSWKGE(C)m, (C)nKNDEGAP(C)m, (C)nKNDDGAP(C)m, (C)nTPSWKGE(C)m, (C)nQPSSKLD(C)m, (C)nQASSKLD(C)m, (C)nQPSFAMA(C)m, (C)nTPSAKGE(C)m, 8/64 Österreichisches patenömt AT508 638B1 2011-08-15 (C)nHSEDGAP(C)m und (C)nRQDDGAP(C)n wobei n und m unabhängig 0 oder 1 sind. (C)nTPSWKAE(C)m, (C)nRQEEGAP(C)m, (C)nHSEEGAP(C)m, (C)nRNAEGAP(C)m, (C)nKSEDGAP(C)m, (C)nRSAEGAP(C)m, (C)nTPSWKGE(C)m, (C)nRSEEGAP(C)m, (C)nASEEGAP(C)m, (C)nHNAEGAP(C)m, (C)nRQDEGAP(C)m, (C)nRSDEGAP(C)m, (C)nRN DEGAP(C)m, (C)nANDEGAP(C)m, (C)nHNEDGAP(C)m, (C)nKSAEGAP(C)m, (C)nRQEDGAP(C)m, (C)nRSEDGAP(C)m, (C)nRNEDGAP(C)m, (C)nANEDGAP(C)m, (C)nHNDEGAP(C)m, (C)„KSDEGAP(C)m, (C)nHSAEGAP(C)m, (C)nHSDEGAP(C)m, [0038] Gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist das Peptid oder Polypeptid an einen pharmazeutisch akzeptablen Träger, vorzugsweise KLH (Schlüssel-lochschnecken-Hämocyanin) gebunden.
[0039] Die pharmazeutische Formulierung gemäß der vorliegenden Erfindung, die als Vakzin zur beispielsweise subkutanen, intradermalen und/oder intramuskulären Verabreichung formuliert sein kann, kann bei der Behandlung jedweder Art von Synukleinopathie verwendet werden.
[0040] Die vorliegende Erfindung wird anhand der folgenden Figuren und Beispiele näher dargestellt, jedoch ist sie nicht auf diese beschränkt.
[0041] Fig. 1 zeigt die Sequenz eines Volllängen-Alpha-Synukleins (140as; Swiss-Prot-Eintrag P37840) und die zur Bildung eines monoklonalen Antikörpers verwendete Sequenz zur Detektion von Volllängen-Alpha-Synuklein sowie von C-terminal trunkierten und modifizierten Versionen davon. Das Peptid an Position 100 bis 109, das zur Herstellung des monoklonalen Antikörpers verwendet wird, ist unterstrichen. Das Peptid (p4453) war an ein C an der C-terminalen Position gebunden.
[0042] Fig. 2 zeigt die Detektion von Alpha-Synuklein durch ELISA unter Verwendung des für humanes Alpha-Synuklein spezifischen, hergestellten monoklonalen Antikörpers an Position 100 bis 109. Der monoklonale Antikörper 12-9-9 wurde hergestellt und auf seine Spezifität gegenüber Synukleinen mittels ELISA getestet.
[0043] Alpha-Synuklein (p4446) und p4453, das humane Epitop, wurden detektiert. Das Protein p4447 (Beta-Synuklein) der Negativkontrolle wird nicht detektiert.
[0044] Fig. 3 zeigt die Definition des minimalen Epitops des monoklonalen Antikörpers 12-9-9 durch ELISA.
[0045] Die Peptide p4446 (Alpha-Synuklein), p4453 (zur Herstellung des getesteten Antikörpers verwendetes humanes Epitop) werden durch den Antikörper detektiert. Das ursprüngliche Epitop p4453 war N- oder C-terminal trunkiert und wurde für ELISA verwendet, um das zur spezifischen Bindung benötigte minimale Epitop zu definieren. Die Peptide p5399 und p5403 verloren die Bindung an den monoklonalen Antikörper 12-9-9. Somit wird die zur Bindung von 12-9-9 benötigte minimale Sequenz als KNEEGAP, angeordnet an Position 102 bis 108 von Alpha-Synuklein vorausgesagt, während ein Trunkieren einer der flankierenden Aminosäuren die Bindung aufhob. Die Daten sind in einer linearen Skala dargestellt.
[0046] Fig. 4 zeigt die Detektion von Epitopen und Mimotopen mittels ELISA unter Verwendung eines monoklonalen Antikörpers an Position 100 bis 109, der für Alpha-Synuklein spezifisch ist. Alpha-Synuklein sowie die Peptide 5436 (humanes minimales Epitop) und die Mimotope p5439 werden auf ähnliche Weise vom monoklonalen Antikörper 12-9-9 detektiert. Das Mimotop p5440 wird nicht detektiert, während das Mimotop p5444 vom monoklonalen Antikörper 12-9-9 viel schwächer als das humane Epitop detektiert wird. BEISPIELE: [0047] Um Peptide und Polypeptide zu identifizieren, die zur Behandlung und/oder Prävention von Synukleinopathien eingesetzt werden können, wurde ein Antikörper verwendet, der zur Detektion der von humanem Alpha-Synuklein abgeleiteten Aminosäuresequenz LGKNEEGAPQ (= ursprüngliches Epitop, SEQ ID Nr. 3, p4453) und des humanen Volllängen-Alpha-Synukleins (SEQ ID Nr. 1, p4446) in der Lage ist. Es erkennt humanes Beta-Synuklein (SEQ ID Nr. 2, 9/64
ösviiresci'fiches Patentamt AT508 638B1 2011-08-15 p4447, Hinterlegungsnr. Q16143: mdvfmkglsm akegvvaaae ktkqgvteaa ektkegvlyv gsktregvvq gvasvaektk eqashlggav fsgagniaaa tglvkreefp tdlkpeevaq eaaeepliep Imepegesye dppqeeyqey epea) nicht. Der Antikörper kann eine Zubereitung monoklonaler oder polyklonaler Antikörper oder jedwedes Antikörperteils oder jedwedes Derivats davon sein und bindet spezifisch an das LGKNEEGAPQ-Epitop von humanem Alpha-Synuklein, d.h. er bindet an das Peptid und das Volllängen-Protein, aber nicht an das humane Beta-Synuklein. Die Mimotope wurden mit solchen monoklonalen Antikörpern (sie detektieren eine Sequenz innerhalb der Aminosäuren 100 bis 109 des humanen Alpha-Synuklein-Proteins) und Peptidbibliotheken identifiziert und weiters charakterisiert.
[0048] Beispiel 1: Erzeugung von monoklonalen Antikörpern zur spezifischen Detektion des ursprünglichen humanen Alpha-Synuklein-Epitops LGKNEEGAPQC SEQ ID Nr. 3, p4453, und humanen Alpha-Synukleins, jedoch nicht des humanes Beta-Synukleins.
[0049] Monoklonaler Antikörper, abgeleitet von der Fusion "AFFiRiS 6": Balb/c-Mäuse (Charles River) wurden mit ursprünglichem Alpha-Synuklein-Epitop LGKNEEGAPQ-C, verknüpft mit BGT (Bovines Thyroglobulin) und CFA (komplettes Freundsches Adjuvans, erste Injektion) sowie IFA (inkomplettes Freundsches Adjuvans; 3-Booster-lnjektionen) als Adjuvans, immunisiert. LGKNEEGAPQ-peptidspezifische antikörperproduzierende Hybridome werden mittels ELISA detektiert (LGKNEEGAPQC-peptidbeschichtete ELISA-Platten). Humanes Alpha-Synuklein (rekombinantes Protein, p4446) wird als Peptid der Positivkontrolle verwendet: Hybridome, die das an ELISA-Platten immobilisierte rekombinante Protein erkennen, sind mit eingeschlossen, da sie sowohl an das Peptid als auch an das Volllängen-Alpha-Synuklein spezifisch binden. Humanes Beta-Synuklein (rekombinantes Protein, p4447) wird als Peptid der Negativkontrolle verwendet: Hybridome, die beide an ELISA-Platten immobilisierte Proteine erkennen, werden ausgeschlossen, da sie nicht zwischen den beiden verschiedenen Synukleinproteinen unterscheiden. Der Hybridomklon (12-9-9, lgG1, Kappa) wurde zur spezifischen Detektion des natürlichen humanen Alpha-Synuklein-Epitops LGKNEEGAPQ analysiert. 12-9-9 erkennt das injizierte Epitop sowie das Volllängen-Alpha-Synuklein-Protein (rekombinantes Protein; erhalten von rPeptide, Bogart, GA, USA) mittels ELISA (siehe Fig. 2). Er detektiert das Beta-Synuklein-Protein (rekombinantes Protein, erhalten von rPeptide, Bogart, GA, USA) durch ELISA allerdings nicht (s. Fig. 2). Danach wurde das für die Bindung des Antikörpers notwendige minimale Epitop durch ELISA unter Verwendung der Peptide p4446, p4453, p5397, p5398, p5399, p5400, p5401, p5402, p5403, p5404, p5405, p5406 (s. Fig. 3) und p5436 (s. Fig.4) definiert. p4446, p4453, p5397, p5398 und p5402 sowie p5436 behielten ihre Bindungskapazitäten vollständig, wogegen p5399, p5400, p5401, p5403, p5404, p5405 und p5406 die Bindung an 12-9-9 verloren. Somit wurde das für die Bindung benötigte minimale Epitop als KNEEGAP definiert.
[0050] Beispiel 2: Phagen-Display, In-vitro-Bindungs- und Inhibitions-ELISA
[0051] Die in diesem Beispiel verwendeten Phagen-Display-Bibliotheken waren: Ph. D. 7: New England BioLabs E8102L (lineare 7mer-Bibliothek), Ph.D. 12: New England BioLabs E8111L (lineare 12mer-Bibliothek) und Ph.D. C7C: New England BioLabs E8120L (disulfidein-geschränkte Heptapeptid-Bibliothek). Phagen-Display wurde gemäß dem Protokoll des Herstellers durchgeführt (www.neb.com). Nach zwei oder drei darauffolgenden Runden von Schwenken ("panning") wurden einzelne Phagenklone gewählt und Phagenüberstände wurden einem ELISA auf Platten unterzogen, die mit dem Antikörper beschichtet waren, der zum Schwenkvorgang verwendet worden war. Phagenklone, die bei diesem ELISA positiv waren (starkes Signal für das Ziel, jedoch kein Signal für unspezifische Kontrolle) wurden sequenziert. Aus DNA-Sequenzen wurden Peptidsequenzen abgeleitet. Diese Peptide wurden synthetisiert und mittels Bindungs- und Inhibierungs-ELISA charakterisiert. An manchen Peptiden wurden zusätzliche AS an den C-Terminus angelagert. Darüber hinaus wurden einige neue Mimotope durch Kombinieren von Sequenzinformationen aus im Screen identifizierten Mimotopen erschaffen. Beide Gruppen, die neu erschaffene Mimotope enthielten, wurden zur Unterstützung der Identifizierung einer Konsensussequenz für eine Mimotop-Impfung verwendet. 10/64 österreichisch« patectami AT508 638B1 2011-08-15 [0052] 1. In-Vitro-Bindungs-Assay (ELISA) [0053] Peptide, die vom Phagen-Display abgeleitet wurden, sowie N-terminal trunkierte Varianten davon wurden mit BSA verknüpft und an ELISA-Platten (1 μΜ) gebunden und danach mit dem monoklonalen Antikörper inkubiert, der für den Screeningvorgang verwendet wurde, um die Bindungskapazität von identifizierten Peptiden zu analysieren (s. Fig. 4).
[0054] 2. In-vitro-lnhibierungs-Assay (ELISA) [0055] Unterschiedliche Mengen an Peptiden (Konzentrationen im Bereich von 400 pg/ml bis 3 pg/ml (serielle Dilutionen), abgeleitet von Phagen-Display, wurden mit dem monoklonalen Antikörper inkubiert, der für den Screeningvorgang verwendet wurde. Peptide, die die darauffolgende Bindung des Antikörpers an das ursprüngliche humane Alpha-Synuklein-Epitop (p5436) und an das auf ELISA-Platten beschichtete, humane Alpha-Synuklein-Protein (p4446) verringerten, wurden bei diesem Assay als inhibierend eingestuft.
[0056] Beispiel 3: In-vivo-Testen von Mimotopen: Analyse der Immunogenität [0057] 1. In-vivo-Testen von Mimotopen [0058] Inhibierende sowie nicht-inhibierende Peptide wurden mit KLH verknüpft und Mäusen (Wildtyp-C57/B16- oder Balb/c-Mäuse; subkutane Injektion in die Flanke) gemeinsam mit einem geeigneten Adjuvans (Aluminiumhydroxid) injiziert. Die Tiere wurden in zweiwöchigen Intervallen dreimal geimpft und Seren wurden ebenfalls zweiwöchentlich entnommen. Titer der injizierte Peptide sowie für ein irrelevantes Peptid wurden bei jedem Serum bestimmt. Titer gegen das rekombinante humane Alpha-Synuklein-Protein und rekombinante humane Beta-Synuklein wurden bestimmt, wobei jeweils mit Serum 2 begonnen wurde. Im Allgemeinen wurden Seren durch Reaktion gegen Peptide analysiert, die mit bovinem Serumalbumin (BSA) verknüpft waren, und gegen rekombinante Volllängen-Proteine, die an ELISA-Platten immobilisiert waren. Titer wurden unter Verwendung von anti-Maus-lgG-spezifischen Antikörpern bestimmt. Beispiele für die Immunogenität gegen injizierte Peptide und Alpha-Synuklein sind in Tabelle 5 zu finden.
[0059] 2. Ergebnisse [0060] 2.1. Identifizierung eines Alpha-Synuklein-spezifischen mAK: Fig. 2 zeigt die Charakterisierung des Alpha-Synuklein-spezifischen monoklonalen Antikörpers 12-9-9 (lgG1, Kappa), abgeleitet von Fusion Affiris 6.
[0061] 2.2. Screening auf Alpha-Synuklein-spezifische Mimotope: [0062] 2.2.1. Phagen-Display PhD 7, PhD 12 und PhD C7C und veränderlicher Screen [0063] 2.2.1.1. Screening mit monoklonalem Antikörper, der gegen LGKNEEGAPQ gerichtet ist [0064] Durch Screenen von PhD7-, PhD12- und PhDC7C-Phagen-Display-Bibliotheken und durch selektive Verschiebung von einzelnen Aminosäuren wurden insgesamt 60 Sequenzen identifiziert (s. Tabelle 1; ID18-77).
[0065] Tabelle 1 zeigt Beispiele aller verwendeten Peptide
SEQ ID. Peptid-Nr. Sequenz 1 p4446 Alpha-Synuklein (Fiq. 1; P37840) 2 p4447 Beta-Sy nu kl ei n; Q16143 3 p4453 LGKNEEGAPQC 4 p4454 MGKGEEGYPQC 5 p5397 GKNEEGAPQC 6 p5398 KNEEGAPQC 7 p5399 NEEGAPQC 8 p5400 EEGAPQC 9 p5401 EGAPQC 11/64
österreichisches Patentamt AT508 638B1 2011-08-15
10 p5402 LGKNEEGAPC 11 p5403 LGKNEEGAC 12 p5404 LGKNEEGC 13 p5405 LG KNEEC 14 p5406 LG KN EC 15 p5435 CKNEEGAP 16 p5436 KNEEGAPC 17 p1253 DAEFRHDSGY-C 18 p5437 ANEEGAPC 19 p5438 KAEEGAPC 20 p5439 KNAEGAPC 21 p5440 KNEAGAPC 22 p5441 KNEEAAPC 23 p5442 KNEEGAAC 24 p5443 RNEEGAPC 25 p5444 HNEEGAPC 26 p5445 KNDEGAPC 27 p5446 KNEDGAPC 28 p5447 KQEEGAPC 29 p5448 KSEEGAPC 30 p5449 KNDDGAPC 31 p5461 KPSFKNEC 32 p5462 QPSFAMEC 33 p5463 SPSFKQEC 34 p5464 TPSWKGEC 35 p5465 DPSFALEC 36 p5466 LPSFRLEC 37 p5467 EPNSRMDC 38 p5468 QPSSKLDC 39 p5469 HIHQSKFFDAPPC 40 p5547 QASFAMEC 41 p5548 TASWKGEC 42 p5549 QASSKLDC 43 p5550 QPAFAMEC 44 p5551 TPAWKGEC 45 p5552 QPASKLDC 46 p5553 QPSFAMAC 47 p5554 TPSWKGAC 48 p5555 QPSSKLAC 49 p5556 APSWKGEC 50 p5557 T PSA KG EC 51 p5558 TPSWAGEC 52 p5559 TPSWKAEC 53 p5560 CTPSWKGE 54 p5587 RNDEGAPC 55 p5588 RNEDGAPC 56 p5589 RQEEGAPC 57 p5590 RSEEGAPC 58 p5591 ANDEGAPC 59 p5592 ANEDGAPC 60 p5593 HSEEGAPC 61 p5594 ASEEGAPC 12/64 AT508 638B1 2011-08-15 ostirrtächkfes
Patentamt
62 p5595 HNEDGAPC 63 p5596 HNDEGAPC 64 p5597 RNAEGAPC 65 p5598 HNAEGAPC 66 p5599 KSAEGAPC 67 p5600 KSDEGAPC 68 p5601 KSEDGAPC 69 p5602 RQDEGAPC 70 p5603 RQEDGAPC 71 p5604 HSAEGAPC 72 p5605 RSAEGAPC 73 p5606 RSDEGAPC 74 p5607 RSEDGAPC 75 p5608 HSDEGAPC 76 p5609 HSEDGAPC 77 p5610 RQDDGAPC
[0066] Tabelle 2 zeigt Beispiele für Peptide und deren Bindungskapazität im Vergleich zum ursprünglichen Epitop
Interne Nummer Sequenz Bindung p5435 CKNEEGAP 2 p5436 KNEEGAPC 2 p5437 ANEEGAPC 2 p5438 KAEEGAPC 1 p5439 KNAEGAPC 2 p5443 RNEEGAPC 2 p5444 HNEEGAPC 2 P5445 KNDEGAPC 2 p5446 KNEDGAPC 2 p5447 KQEEGAPC 2 p5448 KSEEGAPC 2 p5449 KNDDGAPC 2 p5398 KNEEGAPQC 2 p5402 LGKNEEGAPC 2 p5397 GKNEEGAPQC 2 p4454 MGKGEEGYPQC 2 p4453 LGKNEEGAPQC 2 p5461 KPSFKNEC 2 p5462 QPSFAMEC 2 p5463 SPSFKQEC 2 p5464 TPSWKGEC 2 p5465 DPSFALEC 2 p5466 LPSFRLEC 1 p5468 QPSSKLDC 2 [0067] Tabelle 2: Beispiele der Bindung von Alpha-Synuklein-Epitopen und -Mimotopen an den monoklonalen Antikörper 12-9-9 [0068] Die Bindungskapazität ist mit dem folgenden Code kodiert: [0069] 0: keine Bindung an 12-9-9 mittels ELISA detektierbar [0070] 1 : schwache Bindung: Bindung des Mimotops im Vergleich zur minimalen ursprünglichen Sequenz p5436 schwächer 13/64
östsireschiiches Patentamt AT508 638B1 2011-08-15 [0071] 2: starke Bindung: Bindung des Mimotops ähnlich der minimalen ursprünglichen Sequenz p5436 [0072] 2.3. In-vitro-Charakterisierung von Mimotopen, die in einem Screen (Phagen-Display und Peptid-Screening) mit einem gegen Alpha-Synuklein gerichteten Antikörper identifiziert wurden: [0073] Die Fig. 2 und 3 zeigen repräsentative Beispiele für Bindungs- und Inhibierungs-Assays, die zur Charakterisierung von Mimotopen in vitro verwendet wurden. Die erhaltenen Daten sind in den Tabellen 2 bzw. 3 zusammengefasst.
[0074] Tabelle 3: Inhibierungs-Assay
Interne Nummer Sequenz Inhibierung p5435 CKNEEGAP 1 p5436 KNEEGAPC 2 p5439 KNAEGAPC 1 p5443 RNEEGAPC 2 p5445 KNDEGAPC 2 P5446 KNEDGAPC 1 p5448 KSEEGAPC 1 P5449 KNDDGAPC 1 p5398 KNEEGAPQC 2 p5402 LGKNEEGAPC 2 p5397 GKNEEGAPQC 2 p5464 TPSWKGEC 1 [0075] Tabelle 3: Alpha-Synuklein-Mimotope, die im Rahmen der Erfindung identifiziert wurden und bei Inhibierungs-Assays zu positiven Ergebnissen führten.
[0076] Legende zu Tabelle 3: die Konkurrenzkapazität ist mit dem folgenden Code kodiert: [0077] 0: keine Konkurrenz von 12-9-9 mittels ELISA detektierbar [0078] 1: schwache Konkurrenz: Konkurrenz des Mimotops im Vergleich zur minimalen ursprünglichen Sequenz p5436 schwächer [0079] 2: starke Konkurrenz: Konkurrenz des Mimotops ähnlich der minimalen ursprünglichen Sequenz p5436 [0080] Tabelle 4: Nicht-Mimotop-Peptide und -Proteine:
SEQID Peptid-Nr. Sequenz 1 p4446 Alpha-Synuklein 2 p4447 Beta-Synuklein 3 p4453 LGKNEEGAPQC 4 p4454 MGKGEEGYPQC 5 p5397 GKNEEGAPQC 6 p5398 KNEEGAPQC 7 p5399 NEEGAPQC 8 p5400 EEGAPQC 9 p5401 EGAPQC 10 p5402 LGKNEEGAPC 11 p5403 LGKNEEGAC 12 p5404 LGKNEEGC 13 p5405 LGKNEEC 14 p5406 LGKNEC 15 p5435 CKNEEGAP 14/64 AT508 638B1 2011-08-15 &fcw*iehfscHe$
Patentamt
16 p5436 KNEEGAPC 17 p1253 DAEFRHDSGY-C
[0081] 2.4. In-vivo-Charakterisierung von Mimotopen, die beim Screenen von Phagen-Display-Bibliotheken mit einem gegen Alpha-Synuklein gerichteten Antikörper identifiziert wurden: [0082] Weibliche C57/B16-Mäuse oder Balb/c-Mäuse, fünf bis sechs Mäuse pro Gruppe, wurden subkutan mit 30 ug an KLH gebundenem Peptid immunisiert. Kontrollgruppen wurde PBS oder das ursprüngliche Epitop injiziert. Als Adjuvans wurde Alaun verwendet. Die verabreichten Peptide waren allesamt in der Lage, an monoklonale Antikörper zu binden, die AS 100 bis 109 des humanen Alpha-Synuklein spezifisch binden, obwohl einige dieser Peptide die Bindung des ursprünglichen Epitops an seinen parentalen Antikörper in vitro nur schwach inhibierten (in einem In-vitro-lnhibierungs-Assay). Der In-vitro-ELISA-Assay zur Bestimmung des Antikörper-Titers wurde in einem zweiwöchigen Intervall mit Seren von einzelnen Mäusen (siehe Tabelle 5) nach jeder Impfung durchgeführt. Die Wells der ELISA-Platte waren mit Mimotop-BSA-Konjugaten beschichtet. Die positive Kontrolle wurde durch Reaktion des parentalen Antikörpers mit dem jeweiligen Mimotop-BSA-Konjugat durchgeführt. Die Detektion erfolgte mit Anti-Maus-lgG. Darüber hinaus wurden rekombinante Proteine an ELISA-Platten immobilisiert und Seren reagierten dementsprechend. Es konnten für alle Mimotope, die mit C57/B16-Mäusen oder Balb/c-Mäusen getesten wurden, Antikörper detektiert werden, die nach wiederholter Impfung auf das einzelne injizierte Peptid reagierten. Nichtsdestotrotz induzierten nicht alle Mäuse einen höheren Titer gegen Alpha-Synuklein (s. beispielsweise Tabelle 5).
[0083] Tabelle 5: Beispiele für Immunogenität in vivo
Interne Nummer Sequenz Titer bei Tieren, OD halbmax. inj. Pep. a-Syn. p5436 KNEEGAPC 10000 260 p5439 KNAEGAPC 8000 110 p5443 RNEEGAPC 9000 90 p5445 KNDEGAPC 26000 600 p5402 LGKNEEGAPC 20000 3000 p4454 MGKGEEGYPQC 17000 150 15/64 östiireichiiite Patentamt AT508 638B1 2011-08-15
Sequenzprotokoll <110> Affi ri s AG <120> Mimotope <1B0> R 54867 <140> AT Ä 1324/2009 <141> 2009- 08-21 <160> 139 <170> Patentin Version 3.5 <210> 1 <211> 140 <212> PRT <213> Homo sapi ens <400> 1 Met Asp Val Phe Met Lys Gly Leu Ser Lys Al a Lys Glu Gly val Val 1 5 10 15 Ala Ala Ala Gl u Lys Thr Lys Gin Gly val Al a Gl U Ala Ala Gly Lys 20 25 30 Thr Lys Glu Gly Val Leu Tyr val Gly Ser Lys Thr Lys Glu Gly val 35 40 45 Val His Gly Val Ala Thr val Al a Glu Lys Thr Lys Glu Gin val Thr 50 55 60 Asn val Gly Gly Ala Val val Thr Gly val Thr Al a val Al a Gin Lys 65 70 75 80 Thr val Glu Gly Ala Gly Ser Ile Al a Al a Ala Thr Gly Phe val Lys 85 90 95 Lys Asp Gin Leu Gly Lys Asn Glu Glu Gly Al a Pro Gin Glu Gly Ile 100 105 110 Leu Glu Asp Met Pro Val Asp pro ASp Asn Glu Al a Tyr Glu Met Pro 115 120 125 Ser Glu Glu Gly Tyr Gl n Asp Tyr Glu Pro Glu Al a 130 135 140 <210> 2 <211> 134 <212> PRT <213> Homo sapi ens <400> 2 Met Asp val phe Met Lys Gly Leu Ser Met Al a Lys Glu Gly val val 1 5 10 15 Ala Ala Ala Glu Lys Thr Lys Gl n Gly val Thr Gl U Al a Al a Glu Lys 16/64
österreichisches Patentamt AT508 638B1 2011-08-15 20
Thr Lys Glu Gly val Leu Tyr Val 35 40 Val Gin Gly val Ala ser val Al a 50 55 Hi s Leu Gly Gly Ala Val Phe Ser 65 70 Thr Gly Leu val Lys Arg Glu Glu 85 Glu val Ala Gin Glu Ala Ala Glu 100 Glu Pro Glu Gly Glu Ser Tyr Glu 115 120 Glu Tyr Glu Pro Glu Ala 130 2 25 30 Gly Ser Lys Thr Arg Glu Gly val 45 Glu Lys Thr Lys Glu Gin Ala ser 60 Gly Ala Gly Asn Ile Ala Ala Ala 75 80 Phe Pro Thr Asp Leu Lys Pro Glu 90 95 Glu Pro Leu Ile Glu Pro Leu Met 105 110 Asp Pro Pro Gin Glu Glu Tyr Gin 12 5 <210> 3
<211> 11 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Fragment of human alpha-synuclein <400> 3
Leu Gly Lys Asn Glu Glu Gly Ala Pro Gin Cys 1 5 10 <210> <211> <212> <213> 4 11 PRT Arti fi ci al Sequence <220> <22 3> Mimotope <400> 4 Met Gly Lys Gly Glu Glu Gly Tyr Pro Gin Cys 1 5 10 <210> <211> <212> <213> 5 10 PRT Artificial sequence <220> <223> Mimotope <400> 5
Gly Lys Asn Glu Glu Gly Ala Pro Gin Cys 17/64
österreichisches Patentamt AT508 638B1 2011-08-15
B 1 5 10 <210> 6 <211> 9
<212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <22B> Mimotope <400> 6
Lys Asn Glu Glu Gly Ala Pro Gin Cys 1 5 <210> 7
<211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mimotope <400> 7
Asn Glu Glu Gly Ala Pro Gin Cys 1 5 <210> 8 <211> 7
<212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mimotope <400> 8
Glu Glu Gly Ala Pro Gin Cys 1 5 <210> 9
<211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mimotope <400> 9
Glu Gly Ala Pro Gin Cys 1 5
<210> 10 <211> 10 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mimotope <400> 10
Leu Gly Lys Asn Glu Glu Gly Ala Pro Cys 18/64
österreichisches Patentamt AT508 638B1 2011-08-15 4 1 5 10 <210> 11 <211> 9
<212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Mimotope <400> 11
Leu Gly Lys Asn Glu Glu Gly Ala Cys 1 5
<210> 12 <211> 8 <2l2> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Mimotope <400> 12
Leu Gly Lys Asn Glu Glu Gly Cys 1 5 <210> 13 <211> 7
<212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Mimotope <400> 13
Leu Gly Lys Asn Glu Glu cys 1 5 <210> 14
<211> 6 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mimotope <400> 14
Leu Gly Lys Asn Glu Cys 1 5 <210> 15
<211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mimotope <400> 15
Cys Lys Asn Glu Glu Gly Ala Pro 19/64 «1 Ätew 1 5 <210> 16 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <22 3> Mimotope <400> 16 Lys Asn Glu Glu Gly Ala pro Cys 1 5 <210> 17 <211> 11 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mi motope <400> 17 Asp Ala Glu Phe Arg His Asp Ser 1 5 <210> 18 <211> 8 <212> PRT ^">1 3^ •st Artificial sequence <220> <223> Mi motope <400> 18 Ala Asn Glu Glu Gly Ala Pro Cys 1 5 <210> 19 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Mimotope <400> 19 Lys Ala Glu Glu Gly Ala pro Cys 1 5 <210> 20 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mimotope <400> 20 Lys Asn Ala Glu Gly Ala Pro Cys 10 20/64 AT508 638B1 2011-08-15
österreichisches Patentamt AT508 638B1 2011-08-15
<210> 21 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Mimotope <400> 21
Lys Asn Glu Ala Gly Ala Pro Cys 1 5
<210> 22 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <22 3> Mimotope <400> 22
Lys Asn Glu Glu Ala Ala Pro Cys 1 5 <210> 23
<211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mimotope <400> 23
Lys Asn Glu Glu Gly Ala Ala Cys 1 5 <210> 24
<211> 8 <2l2> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Mimotope <400> 24
Arg Asn Glu Glu Gly Ala Pro Cys 1 5 <210> 25
<211> 8 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <2 2 3> Mimotope <400> 25
His Asn Glu Glu Gly Ala Pro Cys 21 /64
österreichisches Patentamt AT508 638B1 2011-08-15 1 26 8 PRT Artificial Sequence <210> <211> <212> <213>
Mi motope <220> <223> <400> 26
Lys Asn Asp Glu Gly Ala Pro Cys 1 5 <210> 27
<211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mimotope <400> 27
Lys Asn Glu Asp Gly Ala Pro Cys 1 5 <210> 28 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mimotope <400> 28
Lys Gin Glu Glu Gly Ala Pro Cys 1 5 <210> 29
<211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <2 2 3> Mimotope <400> 29
Lys ser Glu Glu Gly Ala Pro cys 1 5 <210> 30
<211> 8 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Mimotope <400> 30
Lys Asn Asp Asp Gly Ala Pro Cys 22/64
ösjmsehisdses Patentamt AT508 638B1 2011-08-15 1 <210> <211> <212> <21B> <220> <223> <400> 31 8
PRT
Artificial Sequence
Mimotope 31
Lys Pro 5er phe Lys Asn Glu Cys 1 5 <210> 32 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mimotope <400> 32 Gin Pro Ser Phe Ala Met Glu Cys 1 5 <210> 33 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mimotope <400> 33 Ser Pro Ser Phe Lys Gin Glu Cys 1 5 <210> 34 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mimotope <400> 34 Thr Pro Ser Trp Lys Gly Glu Cys 1 5 <210> 35 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Mimotope <400> 35
Asp Pro Ser Phe Ala Leu Glu Cys 23/64
ösimsehiidses Patentamt AT508 638B1 2011-08-15 1 5
<210> 36
<211> 8 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Mimotope <400> 36
Leu Pro ser Phe Arg Leu Glu cys 1 5 <210> 37
<211> 8 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Mimotope <400> 37
Glu Pro Asn ser Arg Met Asp Cys 1 5 <210> 38
<211> 8 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Mimotope <400> 38
Gin Pro ser ser Lys Leu Asp Cys 1 5 <210> 39 <211> 13
<212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Mimotope <400> 39
His Ile His Gin ser Lys Phe Phe Asp Ala Pro Pro Cys 1 5 10 <210> 40
<211> 8 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Mimotope <400> 40
Gin Ala Ser Phe Ala Met Glu Cys 24/64
österreichisches Patentamt AT508 638B1 2011-08-15 10 1 5 <210> 41 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mi motope <400> 41 Thr Ala Ser Trp Lys Gly Glu cys 1 5 <210> 42 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <???()> <223> Mimotope <400> 42 Gin Ala Ser Ser Lys Leu Asp Cys 1 5 <210> 43 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mimotope <400> 43 Gin Pro Ala Phe Ala Met Glu cys 1 5 <210> 44 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mi motope <400> 44 Thr Pro Ala Trp Lys Gly Glu Cys 1 5 <210> 45 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <2 2 3> Mimotope <400> 45 Gin Pro Ala ser Lys Leu Asp Cys 25/64 östiireicr üicte fr pa&titam 1 5 <210> 46 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Mi motope <400> 46 Gin Pro ser Phe Ala Met Ala cys 1 5 <210> 47 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Mi motope <400> 47 Thr Pro ser Trp Lys Gly Ala cys 1 5 <210> 48 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mi motope <400> 48 Gin Pro Ser ser Lys Leu Ala Cys 1 5 <210> 49 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <22 3> Mi motope <400> 49 Ala Pro Ser Trp Lys Gly Glu Cys 1 5 <210> 50 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <22 3> Mimotope <400> 50 Thr Pro Ser Ala Lys Gly Glu Cys 11 26/64 AT508 638B1 2011-08-15
österreichisches Patentamt AT508 638B1 2011-08-15 <210> 51
<211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <22 3> Mimotope <400> 51
Thr Pro Ser Trp Ala Gly Glu Cys 1 5 <210> 52
<211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mimotope <400> 52
Thr Pro Ser Trp Lys Ala Glu Cys 1 5 <210> 53
<211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mimotope <400> 53
Cys Thr Pro Ser Trp Lys Gly Glu 1 5 <210> 54
<211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <22 3> Mimotope <400> 54
Arg Asn Asp Glu Gly Ala Pro Cys 1 5 <210> 55
<211> 8 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Mimotope <400> 55
Arg Asn Glu Asp Gly Ala Pro Cys 27/64
österreichisches Patentamt AT508 638B1 2011-08-15 13 1 5 <210> 56 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <22 3> Mimotope <400> 56 Arg Gin Glu Glu Gly Ala Pro Cys 1 5 <210> 57 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mi motope <400> 57 Arg Ser Glu Glu Gly Ala pro cys 1 5 <210> 58 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <2 2 3> Mimotope <400> 58 Ala Asn Asp Glu Gly Ala Pro cys 1 5 <210> 59 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial sequence "» Λ <223> Mimotope <400> 59 Ala Asn Glu Asp Gly Ala Pro cys 1 5 <210> 60 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <22 3> Mi motope <40 0> 60 His Ser Glu Glu Gly Ala Pro Cys 28/64
österreichisches Patentamt AT508 638B1 2011-08-15 1 61 8 PRT Artificial Sequence <210> <211> <212> <213>
Mi motope 61 <220> <22 3> <400>
Ala ser Glu Glu Gly Ala pro cys 1 5 <210> 62 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mimotope <400> 62
His Asn Glu Asp Gly Ala Pro cys 1 5 <210> 63
<211> 8 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Mimotope <400> 63
His Asn Asp Glu Gly Ala Pro cys 1 5 <210> 64 ^»1 n
</x±> ö <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mimotope <400> 64
Arg Asn Ala Glu Gly Ala Pro Cys 1 5 <210> 65
<211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <2 2 3> Mimotope <400> 65
His Asn Ala Glu Gly Ala Pro Cys 29/64
österreichisches Patentamt AT508 638B1 2011-08-15
<210> 66 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <22 3> Mimotope <400> 66
Lys Ser Ala Glu Gly Ala Pro cys 1 5 <210> 67
<211> 8 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Mimotope <400> 67
Lys Ser Asp Glu Gly Ala Pro Cys 1 5
<210> 68 <211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mimotope <400> 68
Lys ser Glu Asp Gly Ala Pro Cys 1 5 <210> 69
<211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mimotope <400> 69
Arg Gin Asp Glu Gly Ala Pro Cys 1 5 <210> 70
<211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mimotope <400> 70
Arg Gin Glu Asp Gly Ala Pro Cys 30/64
österreichisches Patentamt AT508 638B1 2011-08-15 <210> 71
<211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mimotope <400> 71
His ser Ala Glu Gly Ala Pro Cys 1 5 <210> 72
<211> 8 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Mimotope <400> 72
Arg Ser Ala Glu Gly Ala Pro cys 1 5 <210> 73
<211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <2?0> <223> Mimotope <400> 73
Arg Ser Asp Glu Gly Ala pro Cys 1 5 <210> 74
<211> 8 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Mimotope <400> 74
Arg Ser Glu Asp Gly Ala Pro Cys 1 5 <210> 75
<211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mimotope <400> 75
His ser Asp Glu Gly Ala Pro Cys 31/64 17 17 esteml'Kihes pafefiiamt AT508 638B1 2011-08-15 1 5 <210> 76
<211> 8 <212> PRT <21B> Artificial Sequence <220> <223> Mimotope <400> 76
His Ser Glu Asp Gly Ala Pro Cys 1 5 <210> 77
<211> 8 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mimotope <400> 77
Arg Gin Asp Asp Gly Ala Pro Cys 1 5 <210> 78 <211> 9
<212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mimotope <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> xaa = (xaa)n, wherein xaa is any amino acid residue, preferably cysteine, and n is 0 or an integer of more than 0, preferably 1 or 0 <220> <221> MISC_FEATURE <222> ¢2)..(2) <22B> xaa is an amino acid residue selected from the group consisting of lysine (K) , arginine (r), alanine (A) and histidine (H) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (3)..(3) <223> Xaa is an amino acid residue selected from the group consisting of asparagine (N), glutamine (q), serine (S), glycine (G) and alanine (A) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (4)..(4) <223> Xaa is an amino acid residue selected from the group consisting of glutamic acid (E), aspartic acid (D) and alanine (A) <220> <221> MISC_FEATURE <222> (5)..(5) <223> xaa is an amino acid residue selected from the group consisting 32/64 18 18 Ss&wcfctKhes pä&fiöfKi AT508 638B1 2011-08-15 of glutamic acid (E) and aspartic acid (d) <220>
<221> MISC_FEATURE <222> (7)..(7) <22B> Xaa is an amino acid residue selected fröm the group consisting of alanine (A) and tyrosine (Y) <220>
<221> MISC_FEATURE <222> ¢9)..(9) <22B> Xaa = (Xaa)m, wherein Xaa is any amino acid residue, preferably cysteine, and m is 0 or an integer of more than 0, preferably 1 or 0 <400> 78 xaa Xaa Xaa xaa Xaa Gly xaa Pro Xaa 1 5 <210> 79 <211> 9
<212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mimotope <220>
<221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> xaa = (xaa)n, wherein xaa is any amino acid residue, preferably cysteine, and n is 0 or an integer of more than 0, preferably 1 or 0 <220>
<221> MISC_FEATl)RE <222> (9)..(9) <223> Xaa = (Xaa)m, wherein Xaa is any amino acid residue, preferably cysteine, and m is 0 or an integer of more than 0, preferably 1 or 0 <400> 79
Xaa Ala Asn Glu Glu Gly Ala Pro xaa 1 5 <210> 80 <211> 9
<212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mimotope <220> <221> MISC_FEATURE <222> (l)-.(l) <223> Xaa = (xaa)n, wherein Xaa is any amino acid residue, preferably cysteine, and n is 0 or an integer of more than 0, preferably 1 or 0 <220> <221> MISC_FEATURE <222> ¢9)..(9) <223> xaa = (xaa)m, wherein xaa is any amino acid residue, preferably 33/64
ös-michiscises Patentamt AT508 638B1 2011-08-15 19 cysteine, and tn is 0 or an integer of more than 0, preferably 1 or 0 <400> 80
Xaa Lys Ala Glu Glu Gly Ala Pro xaa 1 5 <210> 81 <2il> 9
<212> PRT <21B> Artificial Sequence <22 0> <22B> Mimotope <220>
<221> MISC_FEATURE <222> (1).. CD ^ ,, <223> Xaa = Cxaa)n, wherein xaa is any amino acid residue, preferably cysteine, and n is 0 or an integer of more than 0, preferably 1 or 0 <2 2 0>
<221> MISC_FEATURE <222> CD . . C9) <223> xaa = Cxaa)m, wherein xaa is any amino acid residue, preferably cysteine, and m is 0 or an integer of more than 0, preferably 1 or 0 <400> 81
Xaa Lys Asn Ala Glu Gly Ala Pro xaa 1 5 <210> 82 <211> 9
<212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Mimotope <220>
<221> MISC_FEATURE
<222> CD·· CD <223> Xaa = Cxaa)n, wherein xaa is any amino acid residue, preferably cysteine, and n is 0 or an integer of more than 0, preferably 1 or 0 <220>
<221> MISC_FEATURE <222> (9)..C9) <223> xaa = Cxaa)m, wherein Xaa is any amino acid residue, preferably cysteine, and m is 0 or an integer of more than 0, preferably 1 or 0 <400> 82 xaa Lys Asn Glu Ala Gly Ala Pro Xaa 1 5 <210> 83 <211> 9
<212> PRT 34/64
öSvSrreiehisches Patentamt <213> Artificial Sequence <220> <223> Mi motope <220> <221> <22 2> <22 3> MISC_FEATURE Cl).. CD xaa = (xaa)n, wherein cysteine, and n is 0 or 0 xaa i s or an i. <220> <221> <222> <22 3> MISC_FEATURE (9)..(9) xaa = (xaa)m, wherein cysteine, and m is 0 or 0 Xaa i s or an i <400> 83 Xaa Lys Asn Glu Glu Ala Ala Pro xaa 1 5 <210> 84 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <22 3> Mi motope <220> <221> <222> <22 3> MISC FEATURE Cl)..(11 xaa = (xaa)n, wherein cysteine, and n is 0 or 0 Xaa i s or an i <220> <221> <222> <223> MISC_FEATURE ¢9)..(9) Xaa = (Xaa)m, wherein cysteine, and m is 0 or 0 Xaa is or an i <400> 84 Xaa Lys Asn Glu Glu Gly Ala Ala Xaa 1 5 <210> 85 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mimotope <220> <221> <222> <22 3> MISC_FEATURE (1)..(1) xaa = (xaa)n, wherein cysteine, and n is 0 or 0 xaa is or an i AT508 638B1 2011-08-15 20 ahy amino acid residue, preferably nteger of more than 0, preferably 1 any amino acid residue, preferably nteger of more than 0, preferably 1 any amino acid residue, preferably nteger of more than 0, preferably 1 any amino acid residue, preferably nteger of more than 0, preferably 1 any amino acid residue, preferably nteger of more than 0, preferably 1 35/64
ifereieiiscfes patinörnt AT508 638B1 2011-08-15 21 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> xaa = (Xaa)m, wherein xaa is any amino acid residue, preferably cysteine, and m is 0 or an integer of more thart 0, preferably 1 or 0 <400> 85 xaa Arg Asn Glu Glu Gly Ala Pro Xaa 1 5 <210> 86 <211> 9
<212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mimotope <220>
<221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> xaa = (Xaa)n, wherein xaa is any amino acid residue, preferably cysteine, and n is 0 or an integer of more than 0, preferably 1 or 0 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Xaa = (xaa)m, wherein xaa is any amino acid residue, preferably cysteine, and m is 0 or an integer of more than 0, preferably 1 or 0 <400> 86 xaa His Asn Glu Glu Gly Ala Pro xaa 1 5 <210> 87 <211> 9
<212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mimotope <220>
<221> MISC__FEATURE <222> (l)-.(l) <223> xaa = (Xaa)n, wherein Xaa is any amino acid residue, preferably cysteine, and n is 0 or an integer of more than 0, preferably 1 or 0 <220>
<221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Xaa = (xaa)m, wherein Xaa is any amino acid residue, preferably cysteine, and m is 0 or an integer of more than 0, preferably 1 or 0 <400> 87 xaa Lys Asn Asp Glu Gly Ala Pro Xaa 1 5 36/64 22 22 üslirresehisite ijsfcmamt AT508 638B1 2011-08-15 <210> 88 <211> 9
<212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mimotope <220>
<221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = (xaa)n, wherein xaa is any amino acid residue, preferably cysteine, and n is 0 or an integer of more than 0, preferably 1 or 0 <220>
<221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> xaa = (xaa)m, wherein xaa is any amino acid residue, preferably cysteine, and m is 0 or an integer of more than 0, preferably 1 or 0 <400> 88 xaa Lys Asn Glu Asp Gly Ala Pro Xaa 1 5 <210> 89 <211> 9
<212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mimotope <220>
<221> MISC_FEATURE <222> (1)..CI) <223> Xaa = (xaa)n, wherein Xaa is any amino acid residue, preferably cysteine, and n is 0 or an integer of more than 0, preferably 1 or 0 <220>
<221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> xaa = (xaa)m, wherein xaa is any amino acid residue, preferably cysteine, and m is 0 or an integer of more than 0, preferably 1 or 0 <400> 89
Xaa Lys Gin Glu Glu Gly Ala Pro Xaa 1 5 <210> 90 <211> 9
<212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mimotope 37/64 <220> 23 23 0Svirresehkfc.es Patentamt AT508 638B1 2011-08-15
<221> MISC_FEATURE <22 2> (1)..(1) <223> xäa = (Xaa)n, wherein xaa is any amino acid residue, preferably cysteine, and n is 0 or an integer of. more than 0, preferably 1 or 0 <220>
<221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Xaa = (Xäa)m, wherein Xaa is any amino acid residue, preferably cysteine, and m is 0 or an integer of more than 0, preferably 1 or 0 <400> 90
Xaa Lys Ser Glu Glu Gly Ala Pro Xaa 1 5 <210> 91 <211> 9
<212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Mimotope <220>
<221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = (Xaa)n, wherein Xaa is any amino acid residue, preferably cysteine, and n is 0 or an integer of more than 0, preferably 1 or 0 <220>
<221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Xaa = (Xaa)m, wherein xaa is any amino acid residue, preferably cysteine, and m is 0 or an integer of more than 0, preferably 1 or 0 <400> 91
Xaa Lys Asn Asp Asp Gly Ala Pro Xaa 1 5 <210> 92 <211> 9
<212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mimotope <220>
<221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = (Xaa)n, wherein xaa is any amino acid residue, preferably cysteine, and n is 0 or an integer of more than 0, preferably 1 or 0 <220>
<221> MISC_FEATURE <22 2> (9)..(9) <223> xaa = (Xaa)m, wherein xaa is any amino acid residue, preferably cysteine, and m is 0 or an integer of more than 0, preferably 1 or 0 38/64 24 24 österreichisches Patentamt AT508 638B1 2011-08-15 <400> 92 xaa Lys Pro Ser Phe Lys Asn Glu Xaa 15 <210> 93 <211> 9
<212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <22 3> Mimotope <220>
<221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = (Xaa)n, wherein xaa is any amino acid residue, preferably cysteine, and n is 0 or an integer of more than 0, preferably 1 or 0 <220>
<221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Xaa = (Xaa)m, wherein xaa is any amino acid residue, preferably cysteine, and m is 0 or an integer of more than 0, preferably 1 or 0 <400> 93 xaa Gin Pro Ser Phe Ala Met Glu xaa 1 5 <210> 94 <211> 9
<212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Mimotope <220>
<221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> xaa = (xaa)n, wherein xaa is any amino acid residue, preferably cysteine, and n is 0 or an integer of more than 0, preferably 1 or 0 <220>
<221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Xaa = (xaa)m, wherein Xaa is any amino acid residue, preferably cysteine, and m is 0 or an integer of more than 0, preferably 1 or 0 <400> 94
Xaa ser pro Ser Phe Lys Gin Glu Xaa 1 5 <210> 95 <211> 9
<212> PRT <213> Artificial Sequence 39/64 25 25 ösii freie!' isch-es pafcntamt AT508 638B1 2011-08-15 <220> <223> Mimotope <220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1) . . CD <223> Xaa = (xaa)n, wherein Xaa is any amino acid residue, preferably cysteine, and n is 0 or an integer of more than 0, preferably 1 or 0 <220>
<221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Xaa = (Xaa)m, wherein xaa is any amino acid residue, preferably cysteine, and m is 0 or an integer of more than 0, preferably 1 or 0 <400> 95 xaa Thr Pro ser Trp Lys Gly Glu Xaa 15 <210> 96 <211> 9
<212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Mimotope <220>
<221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> xaa = (xaa)n, wherein xaa is any amino acid residue, preferably cysteine, and n is 0 or an integer of more than 0, preferably 1 or 0 <220>
<221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> xaa = (xaa)m, wherein xaa is any amino acid residue, preferably cysteine, and m is 0 or an integer of more than 0, preferably 1 or 0 <400> 96
Xaa Asp Pro Ser Phe Ala Leu Glu xaa 1 5 <210> 97 <211> 9
<212> PRT <213> Artificial sequence <220> <22 3> Mimotope <220> <221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> xaa = (Xaa)n, wherein Xaa is any amino acid residue, preferably cysteine, and n is 0 or an integer of more than 0, preferably 1 or 0 40/64 <220> 26 26 fet<n*icfctKhe$ Patentamt AT508 638B1 2011-08-15 <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <22B> Xaa = (Xaa)m, wherein Xaa is any amino acid residue, preferably cysteine, and m is 0 or an integer of more than 0, preferably 1 or 0 <400> 97
Xaa Leu Pro Ser Phe Arg Leu Glu Xaa 1 5 <210> 98 <211> 9
<212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <2 2 3> Mimotope <220>
<221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = (xaa)n, wherein xaa is any amino acid residue, preferably cysteine, and n is 0 or an integer of more than 0, preferably 1 or 0 <220>
<221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Xaa = (Xaa)m, wherein Xaa is any amino acid residue, preferably cysteine, and m is 0 or an integer of more than 0, preferably 1 or 0 <400> 98 xaa Glu Pro Asn Ser Arg Met Asp xaa 1 5 <210> 99 <211> 9
<212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <22 3> Mimotope <220>
<221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> xaa = (xaa)n, wherein xaa is any amino acid residue, preferably cysteine, and n is 0 or an integer of more than 0, preferably 1 or 0 <220>
<221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> xaa = (xaa)m, wherein xaa is any amino acid residue, preferably cysteine, and m is 0 or an integer of more than 0, preferably 1 or 0 <400> 99 xaa Gin Pro Ser Ser Lys Leu Asp Xaa 1 5 41/64 27 27 öSvirreschiÄs Patentamt AT508 638B1 2011-08-15 <210> 100 <211> 14
<212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mimotope <220>
<221> MISC_FEATURE <222> CD . . (1) <223> xaa = (Xaa)n, wherein Xaa is any amino acid residue, preferably cysteine, and n is 0 .or an integer of more than 0, preferably 1 or 0 <220>
<221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Xaa = (Xaa)m, wherein xaa is any amino acid residue, preferably cysteine, and m is 0 or an integer of more than 0, preferably 1 or 0 <220> <221> misc_feature <22 2> (14)..(14) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 100 xaa His Ile His Gin Ser Lys Phe Phe Asp Ala Pro Pro Xaa 1 5 10 <210> 101 <211> 9
<212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <22 B> Mimotope <220>
<221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = (Xaa)n, wherein Xaa is any amino acid residue, preferably cysteine, and n is 0 or an integer of more than 0, preferably 1 or 0 <220>
<221> MISC_FEATURE <2 2 2> (9)..(9) <223> Xaa = (xaa)m, wherein Xaa is any amino acid residue, preferably cysteine, and m is 0 or an integer of more than 0, preferably 1 or 0 <400> 101
Xaa Gin Ala Ser Phe Ala Met Glu Xaa 1 5 <210> 102 <211> 9
<212> PRT <213> Artificial Sequence <22 0> <223> Mimotope 42/64 28 28 esti!i£khi$ihes Patentamt AT508 638B1 2011-08-15 <220>
<221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = (Xaa)n, wherein xaa is any amino acid residue, preferably cysteine, and n is 0 or an integer of more than 0, preferably 1 or 0 <220>
<221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Xaa = (xaa)m, wherein Xaa is any amino acid residue, preferably cysteine, and m is 0 or an integer of more than 0, preferably 1 or 0 <400> 102
Xaa Thr Ala ser Trp Lys Gly Glu xaa 1 5 <210> 103 <211> 9
<212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Mimotope <220>
<221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <22 3> Xaa = (Xaa)n, wherein Xaa is any amino acid residue, preferably cysteine, and n is 0 or an integer of more than 0, preferably 1 or 0 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Xaa = (Xaa)m, wherein xaa is any amino acid residue, preferably cysteine, and m is 0 or an integer of more than 0, preferably 1 or 0 <400> 103
Xaa Gin Ala Ser ser Lys Leu Asp xaa 1 5 <210> 104 <211> 9
<212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mimotope <220>
<221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = (Xaa)n, wherein Xaa is any amino acid residue, preferably cysteine, and n is 0 or an integer of more than 0, preferably 1 or 0 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) 43/64 29 29 iSstemdehisches Patentamt AT508 638B1 2011-08-15 <223> Xaa = (Xaa)m, wherein xaa is any amino acid residue, preferably cysteihe, and m is 0 or an integer of more than 0, preferably 1 or 0 <400> 104
Xaa Gin Pro Ala Phe Ala Met Glu xaa 1 5 <210> 105 <211> 9
<212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mimotope <220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1) . . CD <223> Xaa = (Xaa)n, wherein xaa is any amino acid residue, preferably cysteine, and n is 0 or an integer of more than 0, preferably 1 or 0 <220>
<221> MISC_FEATURE <222> ¢9)..(9) <223> Xaa = (Xaa)m, wherein xaa is any amino acid residue, preferably cysteine, and m is 0 or an integer of more than 0, preferably 1 or 0 <400> 105
Xaa Thr Pro Ala Trp Lys Gly Glu xaa 1 5 <210> 106 <211> 9
<212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Mimotope <220>
<221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = (xaa)n, wherein xaa is any amino acid residue, preferably cysteine, and n is 0 or an integer of more than 0, preferably 1 or 0 <220>
<221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Xaa = (xaa)m, wherein Xaa is any amino acid residue, preferably cysteine, and m is 0 or an integer of more than 0, preferably 1 or 0 <400> 106
Xaa Gin pro Ala Ser Lys Leu Asp xaa 1 5 <210> 107 <211> 9 44/64
öSvirrefchkhe: Patentamt AT508 638B1 2011-08-15 30
<212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <22 3> Mimotope <220>
<221> MISC_FEATURE
<222> CD·-CD <223> Xaa = (Xaa)n, wherein Xaa is any amino acid residue, preferably cysteine, and n is 0 or an integer of more than 0, preferably 1 or 0 <22 0>
<221> MISC_FEATURE <222> C9)..(9) <223> Xaa = (xaa)m, wherein Xaa is any amino acid residue, preferably cysteine, and m is 0 or an integer of more than 0, preferably 1 or 0 <400> 107 xaa Gin Pro ser Phe Ala Met Ala xaa 1 5
<210> 108 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial sequence <220> <2 2 3> Mimotope <220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)·. CD <223> Xaa = Cxaa)n, wherein Xaa is any amino acid residue, preferably cysteine, and n is 0 or an integer of more than 0, preferably 1 or 0 <220>
<221> MISC_FEATURE <222> C9)-.C9) <223> Xaa = CXaa)m, wherein Xaa is any amino acid residue, preferably cysteine, and m is 0 or an integer of more than 0, preferably 1 or 0 <400> 108
Xaa Thr Pro Ser Trp Lys Gly Ala Xaa 1 5 <210> 109 <211> 9
<212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mimotope <220>
<221> MISC_FEATURE
<222> CD·· CD <223> xaa = Cxaa)n, wherein xaa is any amino acid residue, preferably cysteine, and n is 0 or an integer of more than 0, preferably 1 45/64 31 31 ostirfiächkfes Patentamt AT508 638B1 2011-08-15 or 0 <220>
<221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) . ..... , ,.η <223> xaa = (xaa)m, wherein Xaa is any amino acid residue, preferably cysteine, and m is 0 or an integer of more than 0, preferably 1 or 0 <400> 109 xaa Gin Pro Ser Ser Lys Leu Ala xaa 1 5 <210> 110 <211> 9
<212> PRT <213> Artificial sequence <220> <22 3> Mimotope <220>
<221> MISC_FEATURE <222> (l)-.(l) <223> xaa = (xaa)n, wherein Xaa is any amino acid residue, preferably cysteine, and n is 0 or an integer of more than 0, preferably 1 or 0 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Xaa = (xaa)m, wherein Xaa is any amino acid residue, preferably cysteine, and m is 0 or an integer of more than 0, preferably 1 or 0 <400> 110
Xaa Ala Pro Ser Trp Lys Gly Glu xaa 1 5 <210> 111 <211> 9
<212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Mimotope <220>
<221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> xaa = (xaa)n, wherein Xaa is any amino acid residue, preferably cysteine, and n is 0 or an integer of more than 0, preferably 1 or 0 <220>
<221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Xaa = (Xaa)m, wherein xaa is any amino acid residue, preferably cysteine, and m is 0 or an integer of more than 0, preferably 1 or 0 <400> 111
Xaa Thr Pro Ser Ala Lys Gly Glu xaa 46/64
ösimfchisdses Patentamt AT508 638B1 2011-08-15 32 1 5 <210> 112 <211> 9
<212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Mimotope <220>
<221> MISC_FEATURE <222> ¢1)..(1) <223> Xaa = (Xaa)n, wherein Xaa is any amino acid residue, preferably cysteine, and n is 0 or an integer of more than 0, preferably 1 or 0 <220>
<221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Xaa = (Xaa)m, wherein Xaa is any amino acid residue, preferably cysteine, and m is 0 or an integer of more than 0, preferably 1 or 0 <400> 112
Xaa Thr Pro Ser Trp Ala Gly Glu Xaa 1 5 <210> 113 <211> 9
<212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mimotope <220>
<221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = (Xaa)n, wherein Xaa is any amino acid residue, preferably cysteine, and n is 0 or an integer of more than 0, preferably 1 or 0 <220>
<221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Xaa = (Xaa)m, wherein xaa is any amino acid residue, preferably cysteine, and m is 0 or an integer of more than 0, preferably 1 or 0 <400> 113
Xaa Thr Pro Ser Trp Lys Ala Glu xaa 1 5 <210> 114 <211> 9
<212> PRT <213> Artificial sequence <220> <22 3> Mimotope 47/64
esiiireiehkh.es Patentamt AT508 638B1 2011-08-15 33 <220>
<221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = (xaa)n, wherein Xaa is any amino acid residue, preferably cysteine, and n is 0 or an integer of more than 0, preferably 1 or 0 <220>
<221> MISC_FEATURE <222> ¢9)..(9) <223> xaa = (Xaa)m, wherein Xaa is any amino acid residue, preferably cysteine, and m is 0 or an integer of more than 0, preferably 1 or 0 <400> 114
Xaa Thr Pro Ser Trp Lys Gly Glu Xaa 1 5 <210> 115 <211> 9
<212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <22 3> Mimotope <220>
<221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> xaa = (xaa)n, wherein Xaa is any amino acid residue, preferably cysteine, and n is 0 or an integer of more than 0, preferably 1 or 0 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> xaa = (Xaa)m, wherein Xaa is any amino acid residue, preferabl cysteine, and m is 0 or an integer of more than 0, preferably or 0 <400> 115 xaa Arg Asn Asp Glu Gly Ala pro xaa 1 5 <210> 116 <211> 9
<212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Mimotope <220>
<221> MISC_FEATURE <22 2> (1)..(1) <223> Xaa = (Xaa)n, wherein Xaa is any amino acid residue, preferably cysteine, and n is 0 or an integer of more than 0, preferably 1 or 0 <220>
<221> MISC_FEATURE <22 2> (9)..(9) <223> Xaa = (xaa)m, wherein Xaa is any amino acid residue, preferably cysteine, and m is 0 or an integer of more than 0, preferably 1 48/64 34 34 österreichisches Patentamt AT508 638B1 2011-08-15 or 0 <400> 116 xaa Arg Asn Glu Asp Gly Ala Pro Xaa 1 5 <210> 117 <211> 9
<212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Mimotope <220>
<221> MISC_FEATURE <222> ¢1)--(1) <223> Xaa = (xaa)n, wherein Xaa is any amino acid residue, preferably cysteine, and n is 0 or an integer of more than 0, preferably 1 or 0 <220>
<221> MISC_FEATURE <222> ¢9)..(9) <223> xaa = (Xaa)m, wherein Xaa is any amino acid residue, preferably cysteine, and m is 0 or an integer of more than 0, preferably 1 or 0 <400> 117 xaa Arg Gin Glu Glu Gly Ala Pro Xaa 1 5 <210> 118 <211> 9
<212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Mimotope <220>
<221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = (Xaa)n, wherein Xaa is any amino acid residue, preferably cysteine, and n is 0 or an integer of more than 0, preferably 1 or 0 <220>
<221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> xaa = (xaa)m, wherein Xaa is any amino acid residue, preferably cysteine, and m is 0 or an integer of more than 0, preferably 1 or 0 <400> 118 xaa Arg Ser Glu Glu Gly Ala Pro Xaa 1 5 <210> 119 <211> 9
<212> PRT <213> Artificial sequence 49/64 35 35 ösiirfeschiÄs Patentamt AT508 638B1 2011-08-15 <220> <223> Mimotope <220>
<221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = (Xaa)n, wherein Xaa is any amino acid residue, preferably cysteine, and n is 0 or an integer of more than 0, preferably 1 or 0 <220>
<221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Xaa = (xaa)m, wherein xaa is any amino acid residue, preferably cysteine, and m is 0 or an integer of more than 0, preferably 1 or 0 <400> 119
Xaa Ala Asn Asp Glu Gly Ala Pro xaa 1 5 <210> 120 <211> 9
<212> PRT <213> Artificial sequence <220> <22 3> Mimotope <220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1).. CD <223> Xaa = (xaa)n, wherein xaa is any amino acid residue, preferably cysteine, and n is 0 or an integer of more than 0, preferably 1 or 0 <220>
<221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Xaa = (Xaa)m, wherein Xaa is any amino acid residue, preferably cysteine, and m is 0 or an integer of more than 0, preferably 1 or 0 <400> 120 xaa Ala Asn Glu Asp Gly Ala Pro Xaa 1 5 <210> 121 <211> 9
<212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mimotope <220>
<221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) . . . un <223> xaa = (xaa)n, wherein Xaa is any amino acid residue, preferably cysteine, and n is 0 or an integer of more than 0, preferably 1 or 0 50/64
Österreichisches pafentamt AT508 638B1 2011-08-15 36 <220> <221> MISC_FEATURE <22 2> (9)..(9) <223> Xaa = (xaa)m, wherein xaa is any amino acid residue, preferably cysteine, arid m is 0 or an integer of more than 0, preferably 1 or 0 <400> 121 xaa His Ser Glu Glu Gly Ala Pro Xaa 1 5 <210> 122 <211> 9
<212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mimotope <220>
<221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = (xaa)n, wherein xaa is any amino acid residue, preferably cysteine, and n is 0 or an integer of more than 0, preferably 1 or 0 <220>
<221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Xaa = (Xaa)m, wherein Xaa is any amino acid residue, preferably cysteine, and m is 0 or an integer of more than 0, preferably 1 or 0 <400> 122
Xaa Ala Ser Glu Glu Gly Ala Pro xaa 1 5 <210> 123 <211> 9
<212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mimotope <220>
<221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = (xaa)n, wherein xaa is any amino acid residue, preferably cysteine, and n is 0 or an integer of more than 0, preferably 1 or 0 <220>
<221> MISC_FEATURE <22 2> (9)..(9) <223> Xaa = (xaa)m, wherein xaa is any amino acid residue, preferably cysteine, and m is 0 or an integer of more than 0, preferably 1 or 0 <400> 123 xaa His Asn Glu Asp Gly Ala Pro xaa 1 5 51/64 37 37 osiemeehisihes pa&mami AT508 638B1 2011-08-15 <210> 124 <211> 9
<212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Mimotope <220>
<221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = (Xaa)n, wherein xaa is any amino acid residue, preferably cysteine, and n is 0 or an integer of more than 0, preferably 1 or 0 <220>
<221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> xaa = (Xaa)m, wherein xaa is any amino acid residue, preferably cysteine, and m is 0 or an integer of more than 0, preferably 1 or 0 <400> 124 xaa His Asn Asp Glu Gly Ala Pro xaa 1 5 <210> 125 <211> 9
<212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mimotope <220>
<221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = (Xaa)n, wherein xaa is any amino acid residue, preferably cysteine, and n is 0 or an integer of more than 0, preferably 1 or 0 <220>
<221> Mist__eeAiURE <222> (9)..(9) <223> Xaa = (Xaa)m, wherein Xaa is any amino acid residue, preferably cysteine, and m is 0 or an integer of more than 0, preferably 1 or 0 <400> 125 xaa Arg Asn Ala Glu Gly Ala Pro xaa 1 5 <210> 126 <211> 9
<212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mimotope <220>
<221> M1SC_FEATURE 52/64 38 ostirrtächkfes Patentamt AT508 638B1 2011-08-15 <222> Cl). · CD <223> xaa = Cxaa)n, wherein xaa is cysteine, and n is 0 or an i or 0 <220> <221> MISC_FEATURE <222> C9) -. C9) <223> Xaa = CXaa)m, wherein Xaa is cysteine, and m is 0 or an i or 0 <400> 126 xaa His Asn Ala Glu Gly Ala Pro Xaa 1 5 <210> 127 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mimotope <220> <221> MISC FEATURE <222> CD - · CD <223> Xaa = Cxaa)n, wherein Xaa is cysteine, and n is 0 or an i or 0 <220> <221> MISC_FEATURE <222> C9)..C9) <223> Xaa = CXaa)m, wherein Xaa is cysteine, and m is 0 or an i or 0 <400> 127 Xaa Lys Ser Ala Glu Gly Ala Pro Xaa 1 5 <210> 128 <211> 9 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <2 2 3> Mimotope <220> <221> MISC_FEATURE <222> CD·. CD <223> Xaa = CXaa)n, wherein Xaa is cysteine, and n is 0 or an i or 0 <220> <221> MISC_FEATURE <222> C9)..C9) <2 2 3> Xaa = Cxaa)m, wherein Xaa is cysteine, and m is 0 or an i or 0 any amino acid residue, preferably nteger of more than 0, preferably 1 any amino acid residue, preferably nteger of more than 0, preferably 1 any amino acid residue, preferably nteger of more than 0, preferably 1 any amino acid residue, preferably nteger of more than 0, preferably 1 any amino acid residue, preferably nteger of more than 0, preferably 1 any amino acid residue, preferably nteger of more than 0, preferably 1 53/64
östiifekhistfes paientamt AT508 638B1 2011-08-15 39 <400> 128
Xaa Lys Ser Asp Glu Gly Ala Pro xaa 1 5 <210> 129 <211> 9
<212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mimotope <220>
<221> MISC_FEATURE <22 2> (1)..(1) <223> Xaa = (Xaa)n, wherein Xaa is any amino acid residue, preferably cysteine, and n is 0 or an integer of more than 0, preferably 1 or 0 <220>
<221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Xaa = (xaa)m, wherein xaa is any amino acid residue, preferably cysteine, and m is 0 or an integer of more than 0, preferably 1 or 0 <400> 129
Xaa Lys Ser Glu Asp Gly Ala Pro Xaa 1 5 <210> 130 <211> 7
<212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mimotope <220>
<221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> xaa = (xaa)n, wherein Xaa is any amino acid residue, preferably cysteine, and n is 0 or an integer of more than 0, preferably 1 or 0 <220>
<221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> xaa = (Xaa)m, wherein Xaa is any amino acid residue, preferably cysteine, and m is 0 or an integer of more than 0, preferably 1 or 0 <400> 130
Arg Gin Asp Glu Gly Ala Pro 1 5 <210> 131 <211> 9
<212> PRT <213> Artificial Sequence <220> 54/64 40 40 öslirreicfciÄs Patentamt AT508 638B1 2011-08-15 <223> Mimotope <220>
<221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> Xaa = (xaa)n, wherein Xaa is any amino acid residue, preferably cysteine, and n is 0 or an integer of more than 0, preferably 1 or 0 <220>
<221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> xaa = (xaa)m, wherein Xaa is any amino acid residue, preferably cysteine, and m is 0 or an integer of more than 0, preferably 1 or 0 <400> 131
Xaa Arg Gin Glu Asp Gly Ala Pro xaa 1 5 <210> 132 <211> 9
<212> PRT <213> Artificial sequence <220> <223> Mimotope <220>
<221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> xaa = (xaa)n, wherein Xaa is any amino acid residue, preferably cysteine, and n is 0 or an integer of more than 0, preferably 1 or 0 <220>
<221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> xaa = (Xaa)m, wherein Xaa is any amino acid residue, preferably cysteine, and m is 0 or an integer of more than 0, preferably 1 or 0 <400> 132
Xaa His Ser Ala Glu Gly Ala Pro Xaa 1 5 <210> 133 <211> 9
<212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mimotope <220>
<221> MISC_FEATURE <222> CD - - CD . ^ ln <223> Xaa = (Xaa)n, wherein Xaa is any amino acid residue, preferably cysteine, and n is 0 or an integer of more than 0, preferably 1 or 0 <220>
<221> MISC_FEATURE 55/64
össweichisches Patentamt AT508 638B1 2011-08-15 <222> <223> 41 (9)..(9) xaa = (Xaa)m, wherein xaa is any cysteine, and m is 0 or an intege or 0 <400> 133
Xaa Arg Ser Ala Glu Gly Ala Pro xaa 1 5 <210> 134 <211> 9
<212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mimotope amino acid residue, preferably r of more than 0, preferably 1 <220> <221> MISC_FEATURE<222> (1)..(1) <223> xaa = (Xaa)n, wherein Xaa is any cysteine, and n is 0 or an intege or 0 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> xaa = (xaa)m, wherein xaa is any cysteine, and m is 0 or an intege or 0 <400> 134 xaa Arg Ser Asp Glu Gly Ala Pro xaa 1 5 amino acid residue, preferably r of more than 0, preferably 1 amino acid residue, preferably r of more than 0, preferably 1 <210> <211> <212> <213> <220> <223> 135 9 PRT Artificial Sequence
Mi motope <220> <221> <222> <223> MISC_FEATURE(1)..(1) xaa = (Xaa)n, wherein xaa is any cysteine, and n is 0 or an intege or 0 amino acid residue, preferably r of more than 0, preferably 1 <220> <221> <222> <223> MISC_FEATURE (9) . . (9) Xaa = (Xaa)m, wherein xaa is any cysteine, and m is 0 or an intege or 0 135 amino acid residue, preferably r of more than 0, preferably 1 <400> xaa Arg Ser Glu Asp Gly Ala Pro Xaa 1 5 <210> 136 56/64 42 42 Österreichisches {safentamt AT508 638B1 2011-08-15 <211> 9
<212> PRT <21B> Artificial Sequence <220> <223> Mimotope <220>
<221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223> xaa = (xaa)n, wherein xaa is any amino acid residue, preferably cysteine, and n is 0 or an integer of more than 0, preferably 1 or 0 <220>
<221> MIS C_F EATU R E <222> (9)..(9) <223> Xaa = (Xaa)m, wherein xaa is any amino acid residue, preferably cysteine, and m is 0 or an integer of more than 0, preferably 1 or 0 <400> 136
Xaa His Ser Asp Glu Gly Ala Pro Xaa 1 5 <210> 137 <211s. 9
<212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Mimotope <220>
<221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) <223s Xaa = (xaa)n, wherein xaa is any amino acid residue, preferably cysteine, and n is 0 or an integer of more than 0, preferably 1 or 0 <220>
<221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) <223> Xaa = (Xaa)m, wherein xaa is any amino acid residue, preferably cysteine, and m is 0 or an integer of more than 0, preferably 1 or 0 <400> 137 xaa His Ser Glu Asp Gly Ala Pro Xaa 1 5 <210> 138 <211> 9
<212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <2 2 3> Mimotope <220>
<221> MISC_FEATURE <222> (1)..(1) £ in <223> Xaa = (Xaa)n, wherein xaa is any amino acid residue, preferably 57/64
Claims (13)
- 43 43 ÖSvirreiehiÄs pa&ntjffli AT508 638B1 2011-08-15 cysteine, and n is 0 or an integer of more than 0, preferably 1 or 0 <220> <221> MISC_FEATURE <222> (9)..(9) . <223> xaa = (xaa)m, wherein xaa is any arrnno acid residue, preferably cysteine, and m is 0 or an integer of more than 0, preferably 1 or 0 <400> 138 Xaa Arg Gin Asp Asp Gly Ala Pro Xaa 1 5 <210> 139 <211> 7 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> Fragment of human alpha-synuclein <400> 139 Lys Asn Glu Glu Gly Ala Pro 1 5 Patentansprüche 1. Verwendung zumindest eines Peptids oder Polypeptids, das die Aminosäuresequenz (X^nXsXs^XsGXeP^m (Formel I), insbesondere (XOnANEEGAP^W (Xi)nKAEEGAP(X7)m, (X^KNAEGAP^V (X^KNEAGAPiX^, (XOnRNEEGAPiX^m, (Xi)nHNEEGAP(X7)m, (X1)nKNDEGAP(X7)m, (X^nKNEDGAPiX?)™, (Xi)nKQEEGAP(X7)m, (Xi)nKSEEGAP(X7)m, (X^KNDDGAP^U (X^RNDEGAP^W (Xi)nRNEDGAP(X7)m, (Xi)nRQEEGAP(X7)m, (X^RSEEGAPiX^, (Xi)nANDEGAP(X7)m, (Xi)nANEDGAP(X7)m, (X1)nHSEEGAP(X7)m, (Xi)nASEEGAP(X7)m, (X1)nHNEDGAP(X7)m, (Xi)nHNDEGAP(X7)m, (X^RNAEGAP^, (X1)nHNAEGAP(X7)m, (Xi)nKSAEGAP(X7)m, (Xi)nKSDEGAP(X7)m, (Xi)nKSEDGAP(X7)m, (X^RQDEGAP^, (Xi)nRQEDGAP(X7)m, (Xi)nHSAEGAP(X7)m, (Xi)nRSAEGAP(X7)m, (X^nRSDEGAPCX^m, (X^RSEDGAP^U (Xi)nHSDEGAP(X7)m, (Xi)nHSEDGAP(X7)m and (X^nRQDDGAPCX^m, oder eine Aminosäuresequenz, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (X^nKNEEAAP^U (XOnKNEEGAAtX.U (XOnKPSFKNE^U (XOnQPSFAMEiX.U (Xi)nSPSFKQE(X7)m, (X-i) nT P S WKG E (X7) m, (X^DPSFALE^V (Xi)nLPSFRLE(X7)m, (Xi)nEPNSRMD(X7)m, (XOnQPSSKLD^W (Xi)nHIHQSKFFDAPP(X7)m, (Xi)nQASFAME(X7)m, (XOnTASWKGEtX.U (X1)nQASSKLD(X7)m, (X-i)nQPAFAME(X7)m, (X-i) nT PA WKG E(X7) m, (X-|)nQPASKLD(X7)m, (X1)nQPSFAMA(X7)m, (XOnTPSWKGA^, (Xi)nQPSSKLA(X7)m, (X-i) n A PS WKG E (X7) m, (XOJPSAKGE^U (X1)nTPSWAGE(X7)m, (Xi)nTPSWKAE(X7)m, (X-i)nTPSWKGE(X7)m, umfasst, wobei Xi jedweder Aminosäurerest ist, X2 ein Aminosäurerest ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Lysin (K), Ar-ginin (R), Alanin (A) und Histidin (H), 58/64 &&Kiehtsdie$ patir-amt AT508 638B1 2011-08-15 X3 ein Aminosäurerest ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Asparagin (N), Glutamin (Q), Serin (S), Glycin (G) und Alanin (A), X4 ein Aminosäurerest ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Glutaminsäure (E), Asparaginsäure (D) und Alanin (A), X5 ein Aminosäurerest ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Glutaminsäure (E) und Asparaginsäure (D), Χβ ein Aminosäurerest ist, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Alanin (A) und Tyrosin (Y), X7 jedweder Aminosäurerest ist, n und m unabhängig 0 oder eine ganze Zahl über 0 sind, und wobei die Aminosäuresequenz von Formel I nicht mit dem 7-mer-Polypeptidfragment von humanem Alpha-Synuklein mit der Aminosäuresequenz KNEEGAP identisch ist oder dieses nicht umfasst, wobei das Peptid oder Polypeptid eine Bindungskapazität gegenüber einem Antikörper aufweist, der für ein Epitop von humanem Alpha-Synuklein, das die Aminosäuresequenz KNEEGAP umfasst, spezifisch ist, zur Herstellung eines Medikaments zur Prävention und/oder Behandlung von Synukleino-pathien.
- 2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass n und/oder m 1 und X^ und/oder X7 Cystein (C) sind.
- 3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass das Peptid oder Polypeptid 7 bis 30, vorzugsweise 7 bis 20, mehr bevorzugt 7 bis 16 Aminosäurereste umfasst.
- 4. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Peptid oder Polypeptid eine Aminosäuresequenz umfasst, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (XOnANEEGAP^U (X^KAEEGAP^U (X,)nKNAEGAP(X7)m, (X^KNEAGAP^U (XOnRNEEGAP^W (X^HNEEGAP^U (X^KNDEGAP^U (X^KNEDGAP^U (Xi)nKQEEGAP(X7)m, (X^KSEEGAP^)™, (X^KNDDGAP^W (X^RNDEGAP^U (XOnRNEDGAP^W (X^RQEEGAP^W (X^RSEEGAP^W (X^ANDEGAP^U (Xi)nANEDGAP(X7)m, (X.,)nHSEEGAP(X7)m, (X.,)nASEEGAP(X7)m, (X^HNEDGAP^U (XOnHNDEGAP^U (Xi)nRNAEGAP(X7)m, (X.,)nHNAEGAP(X7)m, (X.,)nKSAEGAP(X7)m, (Xi)nKSDEGAP(X7)m, (X^KSEDGAP^m, (X^RQDEGAP^W (XOnRQEDGAP^U (Xi)nHSAEGAP(X7)m, (X.,)nRSAEGAP(X7)m, (X.,)nRSDEGAP(X7)m, (X.,)nRSEDGAP(X7)m, (Xi)nHSDEGAP(X7)m, (X^nHSEDGAPCX^m und (X^nRQDDGAPCX^m.
- 5. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Synukleinopathie aus der Gruppe bestehend aus Lewy-Body-Erkrankungen (LBDs), vorzugsweise Parkinson'scher Krankheit (PK), Parkinson'scher Krankheit mit Demenz (PKD) und Demenz mit Lewy Bodies (DLB), sowie Multisystematrophie (MSA) oder Neurodege-neration mit Eisenablagerung im Gehirn des Typ I (NBIA-Typ I) ausgewählt ist.
- 6. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass das Peptid oder Polypeptid an einen pharmazeutisch akzeptablen Träger, vorzugsweise KLH (Schlüssellochschnecken-Hämocyanin) gebunden ist.
- 7. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Peptid oder Polypeptid zur subkutanen, intradermalen oder intramuskulären Verabreichung formuliert ist.
- 8. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass das Peptid oder Polypeptid mit einem Adjuvans, vorzugsweise Aluminiumhydroxid formuliert ist.
- 9. Verwendung nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass das Peptid oder Polypeptid im Medikament in einer Menge von 0,1 ng bis 10 mg, vorzugsweise 10 ng bis 1 mg, insbesondere 100 ng bis 100 pg, enthalten ist. 59/64österreichisch« pafectami AT508 638B1 2011-08-15
- 10. Peptid mit einer Aminosäuresequenz, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus (C)nRSEDGAP(C)m, und (C)nRQDDGAP(C)m, wobei n und m unabhängig 0 oder 1 sind.
- 11. Peptid nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass das Peptid an einen pharmazeutisch akzeptablen Träger, vorzugsweise KLH, gebunden ist.
- 12. Peptid nach Anspruch 10 oder 11 zur Verwendung in der Prävention und/oder Behandlung von Synukleinopathien.
- 13. Pharmazeutische Formulierung, vorzugsweise ein Vakzin, umfassend zumindest ein Peptid nach einem der Ansprüche 10 bis 12. (C)nHIHQSKFFDAPP(C)m, (C)nQASSKLD(C)m, (C)nQPAFAME(C)n (C)nANEEGAP(C)m, (C)nKNEEAAP(Qm, (C)nKNDEGAP(C)m, (C)nKNDDGAP(C)m, (C)nTPSWKG E(C)m, (C)nQPSSKLD(C)m, (C)nTASWKG E(C)m, (C)nQPASKLD(C)m, (C)nAPSWKGE(C)m, (C)nTPSWKGE(C)m, (C)nRSEEGAP(C)m, (C)nASEEGAP(C)m, (C)nHNAEGAP(C)m, (C)nRQDEGAP(C)m, (C)nRSDEGAP(C)m, (c)nKAEEGAP(C)m, (C)nKNEEGAA(C)m, (C)nKNEDGAP(C)m, (C)nKPSFKNE(C)m, (C)nDPSFALE(C)m, (C)nQPSFAMA(C)m, (C)nTPSAKGE(C)m, (C)nRNDEGAP(C)m, (C)nANDEGAP(C)m, (C)nHNEDGAP(C)m, (C)nKSAEGAP(C)m, (C)nRQEDGAP(C)m, (C)nKNAEGAP(C)m, (C)nRNEEGAP(C)m, (C)nKQEEGAP(C)m, (C)nQPSFAM E(C)m, (C)nLPSFRLE(C)m, (C)nTPSWKGA(C)m, (C)nTPSWAGE(C)m, (C)nRNEDGAP(C)m, (C)nANEDGAP(C)m, (C)nHNDEGAP(C)m, (C)nKSDEGAP(C)m, (C)nHSAEGAP(C)m, (C)nHSDEGAP(C)m, (C)nKNEAGAP(C)m, (C)nHNEEGAP(C)m, (C)nKSEEGAP(C)m, (C)nSPSFKQE(C)m, (C)nEPNSRMD(C)m, (C)nQASFAME(C)m, (C)nTPAWKGE(C)m, (C)nQPSSKLA(C)m, (C)nTPSWKAE(C)m, (C)nRQEEGAP(C)m, (C)nHSEEGAP(C)m, (C)nRNAEGAP(C)m, (C)nKSEDGAP(C)m, (C)nRSAEGAP(C)m, (C)nHSEDGAP(C)m Hierzu 4 Blatt Zeichnungen 60/64
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