AT392470B

AT392470B - Verfahren zur herstellung von hochreinem kristallinem cefuroxim-acetoxyethylester

Info

Publication number: AT392470B
Application number: AT2444/84A
Authority: AT
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1983-07-29
Filing date: 1984-07-27
Publication date: 1991-04-10
Also published as: ZA845830B; CH662121A5; AU3125684A; GB2145409B; FI76808C; DK366684A; IL72536A; AU3660189A; NO167292C; FI76808B; PT78985A; AU634965B2; IL72536A0; GB2145409A; DE3427828A1; BE900241A; AU582121B2; IE841938L; GB8320521D0; KR910008377B1

Description

AT392470B

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Cefuroxim-l-acetoxyethylester durch Isolierung aus seiner Lösung in einem organischen oder organisch-wäßrigen Lösungsmittel.

Die Verbindung (6R,7R)-3-Carbamoyloxymethyl-7- [(Z)-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure hat den genehmigten Namen "Cefuroxim". Diese Verbindung ist ein wertvolles Antibiotikum, das durch eine hohe Breitbandaktivität gegenüber gram-positiven und gram-negativen Mikroorganismen charakterisiert ist, wobei diese Eigenschaft noch durch die sehr hohe Stabilität der Verbindung für ß-Lactamasen, die durch eine Reihe von gram-negativen Mikroorganismen erzeugt werden, gesteigert wird. Sie wird durch den Säugetierkörper sehr gut vertragen und wird in weitem Maße als Antibiotikum in der klinischen Praxis verwendet Cefuroxim und seine Salze sind hauptsächlich von Wert als injizierbare Antibiotika, da sie vom Gastro-Intestinal-Trakt nur gering absorbiert werden, und sind deshalb im Serum und Urin nur in geringen Konzentrationen nach oraler Verabreichung vorhanden. Es besteht daher ein Bedürfnis für eine Form von Cefuroxim, die imstande ist, vom Gastro-Intestinal-Trakt nach oraler Verabreichung absorbiert zu werden.

Es wurde nun gefunden, daß eine geeignete Veresterung der Carboxylgruppe des Cefuroxims die Wirksamkeit bei oraler Verabreichung verbessert. Die Anwesenheit einer derartigen geeigneten verestemden Gruppe ergibt eine bedeutende Absorption der Verbindung vom Gastro-Intestinal-Trakt, wonach die verestemde Gruppe durch Enzyme, die beispielsweise im Serum oder im Körpergewebe vorhanden sind, hydrolysiert wird und die antibiotisch aktive Stammsäure ergibt. Um nach oraler Verabreichung wirksam zu sein, muß der Ester stabil genug sein, um den Sitz der Absorption ohne wesentlichen Abbau zu erreichen, muß genügend absorbiert werden nach Erreichen des geeigneten Sitzes und muß ausreichend zur Hydrolyse durch systemische Esterasen imstande sein, damit die Stammsäure des absorbierten Esters innerhalb kurzer Zeit freigesetzt wird. In der GB-PS 1 571 683 und in den Ansprüchen sind eine Anzahl von Estern von Cefuroxim beschrieben, daß sie Eigenschaften haben, die sie als oral verabreichbare Antibiotika von bedeutendem Wert machen.

Von den in der GB-PS 1 571 683 beschriebenen Estern wurde gefunden, daß das Cefuroxim-Axetil von besonderem Interesse ist. Dieses Produkt besitzt ein asymmetrisches Kohlenstoffatom in 1-Stellung der 1-Acetoxyethylgruppe und kann deshalb in der Form von R- und S-Isomeren oder Mischungen davon existieren. Die Verfahren zur Herstellung des obigen Esters, die in der GB-PS 1 571 683 als Beispiele erläutert sind, erzeugen das Material entweder in verhältnismäßig unreiner, amorpher Form oder in Form eines kristallinen Materials. Weiterhin enthält das kristalline Material, das durch die in dieser Patentbeschreibung beschriebenen Methoden hergestellt wird, im allgemeinen überwiegend entweder das R- oder das S-Isomere, wogegen ein annäherndes 1 : 1 Verhältnis für die Verabreichung zu bevorzugen ist. Das nach dem bekannten Verfahren hergestellte Produkt ist daher für die Verabreichung nicht ideal geeignet. Bei dem bekannten Verfahren wird nämlich die Ausfällung des Wirkstoffes in einem Uberschuß an Fällungsmittel, also in einem Überschuß an zweitem Lösungsmittel, durchgeführt, wodurch eine sehr rasche Ausfällung des Wirkstoffes «folgt, welcher dann aufgrund der hohen Fällungsgeschwindigkeit amorph vorliegt, oder aber welcher zuerst in der einen der isomeren Formen und dann der anderen kristallisiert ausfällt. Ein gleichzeitiges kristallines Ausfällen beider Isomeren ist mit dem bekannten Verfahren nicht möglich.

Weiters beschreibt die AT-PS 363 183 die Herstellung von Alkoxycarbonyloxyalkylestem von Cefuroxim, zum Beispiel die Synthese des Methoxycarbonyloxymethylesters und dessen Extraktion und Reinigung unter Verwendung - unter anderen - von Ethylacetat. Diese Druckschrift enthält jedoch keine Angaben für eine Verfahren zur Herstellung von hochreinem Cefuroxim-Axetil mit einem Isomerenverhältnis von annähernd 1:1.

Es wurde nun ein Verfahren entwickelt, wodurch Cefuroxim-Axetil in hochreiner kristallin« Form und hoher Ausbeute erhalten werden kann, wobei ein Verhältnis von R- und S-Isomeren von annähernd 1:1 vorliegen soll. Ein so hergestelltes Produkt ist nicht nur nützlich vom Standpunkt, daß es in hochreiner Form der aktiven Verbindung vorliegt und daher zur biologischen Verabreichung mehr geeignet ist, sondern auch besonders ist es sehr nützlich als Ausgangsmaterial für die Herstellung einer hochreinen, im wesentlichen amorphen Form von Cefuroxim-Axetil, von d« überraschenderweise gefunden wurde, daß sie eine hohe Bioverfügbarkeit nach oraler Verabreichung und eine bessere Balance der Eigenschaften für die kommerzielle Verwendung hat als das kristalline Material. Das amorphe Cefuroxim-Axetil, das diese Eigenschaften hat, weist wünschenswerterweise ein annähernd 1:1-Verhältnis von R- und S-Isomeren auf, da gefunden wurde, daß dies bei der Maximierung der Löslichkeit in wäßrigem Medium des amorphen Produktes von Wert ist, und das erfindungsgemäß entwickelte Verfahren kann kristallines Cefuroxim-Axetil schaffen, das dieses annähernde Verhältnis der Isomeren hat

Demnach ist das erfindungsgemäße Verfahren dadurch gekennzeichnet, daß zur Erzielung eines Verhältnisses von R- zu S-Isomeren von etwa 1:1 als Lösungsmittel Ethylacetat eingesetzt wird, und daß zur Unterstützung der Kristallisation ein zweites Lösungsmittel aus d« Gruppe Diisopropylether, Petroleth«, Toluol, Ethanol oder Isopropanol, wobei Ethanol oder Isopropanol gegebenenfalls mit Wasser gemischt ist, langsam zugesetzt wird und das kristallisierte Produkt isoliert und getrocknet wird.

Die Wahl des die Kristallisation unterstützenden Lösungsmittels wurde deshalb als wichtig gefunden, weil die Ausbeute maximiert werden soll und das R- zu S-Isom«enverhältnis des Produktes wie erwünscht etwa 1:1 betragen soll, beispielsweise in dem Bereich von 0,9:1 bis 1,1:1. Überdies wird das zweite Lösungsmittel (welches eigentlich ein Fällungsmittel ist), langsam der Cefuroxim-1 -acetoxyethylester-Lösung zugesetzt, wodurch der Cefuroxim-1 -acetoxyethylester langsam in kristalliner Form ausgefällt wird, da nur ein langsames Ansteigen der Konzentration des zweiten Lösungsmittels erfolgt Dadurch -2-

AT 392 470 B wird auch eine quantitative Gewinnung des Cefuroxim-Axetils, das vor der Kristallisation vorhanden ist, »reicht, was zu einem annähernd 1:1 Verhältnis des Isomeren fuhrt. Die beiden isomeren Formen besitzen nämlich unterschiedliche Löslichkeiten, wobei die Differenz je nach Lösungsmittel variiert. Es kommt also beim erfindungsgemäßen Verfahren sowohl auf die Auswahl als auch die Art der Zugabe des zweiten Lösungsmittels an.

Der Kristallisationsschritt wird wünschenswerterweise bei Umgebungstemperatur, beispielsweise von etwa 10 bis 30 °C, durchgeführt, und die Konzentration des Cefuroxim-Axetils in der Lösung, aus der die Kristallisation auftritt, wird im allgemeinen eingestellt, z. B. durch Eindampfen des Lösungsmittels oder durch Verdünnen, so daß sie weder zu verdünnt, noch zu konzentriert ist. Die Kristallisation kann die letzte Stufe oder Stufen einer Reaktion, worin das Cefuroxim-Axetil gebildet wird, umfassen. In einem derartigen Fall kann die Anfangsstufe der Kristallisation bei ziemlich hoher Temperatur, z. B. bis zu etwa 65 °C, auftreten, jedoch um die Ausbeute zu maximieren und ein geeignetes Verhältnis der Isomeren in dem Produkt zu erhalten, ist ein Temperaturbereich von 10 bis 30 °C für die endgültige Isolierung bevorzugt.

Die Reaktion, bei der das Cefuroxim-Axetil gebildet wird, wird vorzugsweise eine Veresterungsreaktion sein, die in der Weise, wie sie in der GB-PS 1 571 683 beschrieben ist, und unter Verwendung eines hochreinen Natrium-Cefuroxims als Ausgangsmaterial durchgeführt. Ein bevorzugtes Reagenz für die Veresterung ist 1-Acetoxyethylbromid, und um ein annähernd 1:1 Verhältnis der R- und S-Isomeren vor der Umkristallisation zu erzeugen, ist es klar bevorzugt, daß ein solches Reagenz racemisch ist.

Das bevorzugte Natrium-Cefuroxim-Ausgangsmaterial wird im allgemeinen selbst von hoher Reinheit sein. Ein solches Material kann unter anderem durch Reaktion von (6R,7R)-3-Hydroxymethyl-7-[Z-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure mit Chlorsulfonyl-isocyanat in einem Alkylacetat als Lösungsmittel bei einer Temperatur von -25 °C bis +10 °C und anschließend durch Hydrolyse in situ bei einer Temperatur von +10 bis +30 °C und Kristallisation anschließend an die Zugabe von Natrium-2-ethylhexanoat in Aceton oder Methylacetat als Lösungsmittel »halten werden. Ein solches Material wird im allgemeinen einen Reinheitsgrad von 90 % Masse/Masse (m/m) od» mehr haben.

Das Cefuroxim-Axetil, das durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellt wird, hat ein R- zu S-Isom»en-Molverhältnis von etwa 1: 1 und ist im allgemeinen nicht weniger als 95 % m/m rein (unkorrigiert wegen restlichen Lösungsmitteln).

In seiner hochreinen kristallinen Form ist das Cefuroxim-Axetil, welches durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellt wurde, eine neue Sachform und stellt einen weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung dar.

Eine Probe dieses Materials hat das IR-Spektrum in Nujol, dargestellt in d» beigefügten Fig. 1.

Die vorliegende Erfindung wird nun anhand der folgenden Beispiele und Herstellungsbeispiele näh» erläutert. Die einzelnen R- und S-Isomeren von Cefuroxim-l-acetoxyethylester werden zweckmäßig mit d»i Buchstaben A und B bezeichnet, wobei diese Buchstaben dazu verwendet werden, um die betreffenden Isomeren zu bezeichnen, wie in der GB-PS 1 571 683. Die Identitäten der Isomeren A und B wurden nicht zugeordnet. Die Isomerenverhältnisse, die in den folgenden Beispielen angegeben sind, sind ausgedrückt als A : B. Alle Temperaturen sind in °C angegeben.

Herstellungsbeispiel 1

Natrium-Cefuroxim 226 ml Chlorsulfonyl-isocyanat wurden zu einer Lösung von 10 ml Triethylamin in 3,8 1 Methylacetat gegeben. Die entstandene klare Lösung wurde auf -15 °C abgekühlt und eine Suspension von 763 g (6R,7R)-3-Hydroxymethyl-7-[Z-2-(fur-2-yl)-2-methoxyiminoacetamido]-ceph-3-em-4-carbonsäure in 2,31 Methylacetat, die auf -15 °C vorgekühlt war, wurde während 10 Minuten zugesetzt. Der restliche Feststoff wurde mit 700 ml Methylacetat eingespült. Das Gemisch wurde bei -5 °C während 30 Minuten gerührt, wobei nach 10 Minuten eine klare Lösung erhalten wurde. 1,21 Wasser bei 18 °C wurde rasch zu dem Reaktionsgemisch zugesetzt, wobei die Temperatur rasch auf 10 °C und dann langsam auf 17 °C anstieg. Das Gemisch wurde während 60 Minuten bei 15 °C gerührt und ergab eine dicke weiße Suspension. 3,61 Methylacetat wurden zugesetzt und dann folgte ein fortlaufender Zusatz einer Lösung von 288 g Natriumhydroxid in 5,21 Wasser. Dies ergab eine klare Zwei-Phasen-Mischung bei 26 °C mit einem pH von 2,35. Die Schichten wurden getrennt und die obere organische Schicht wurde mit einer Lösung von 600 g Natriumchlorid in 2 1 Wasser gewaschen. Die beiden wässerigen Schichten wurden aufeinanderfolgend mit 2 1 Methylacetat gewaschen. Die organischen Schichten wurden vereinigt, mit 76 g Norit SX Plus-Kohle während 30 Minuten gerührt und durch ein Bett von Hyflo Supercel filtriert, wobei das Bett mit 1,51 Methylacetat gewaschen wurde. Das Filtrat und die Waschflüssigkeiten wurden vereinigt und bei 20 °C gerührt, während eine Lösung von 338 g Natrium-2-ethylhexanoat in einem Gemisch von 21 Methylacetat und 40 ml Wasser während 20 Minuten zugesetzt wurde, um eine weiße Suspension mit einem pH von 5,5 zu ergeben. Die Suspension wurde 10 Minuten gerührt und filtriert und der Kuchen wurde mit 5x11 Methylacetat gewaschen, trockengesaugt und bei 30 °C im Vakuum während 24 Stunden getrocknet und ergab 851,9 g Natrium-Cefuroxim + 60 °C, (c 0,5; 0,1M pH 4,5 Puffer); λ max (^O) 273 nm (Ei cm* 387); Verunreinigungen aufgrund HPLC 2,0 %. Analyse (HPLC) 92 % m/m; Wassergehalt (Karl Fischer) 2,8 % m/m; Lösungsmittel (GLC) 0,5 % m/m. -3-

AT 392 470 B

Beispiell

Cefiiroxim-Axctil 12,5 g (RS)-l-Acetoxyethylbromid wurden zu einer gerührten Mischung von 20 g Natrium-Cefuroxim (hergestellt durch eine Methode gemäß Herstellungsbeispiel 1) in 110 ml Dimethylacetamid bei 0 °C gegeben. Das Gemisch wurde bei +1 °C während 90 Minuten gerührt und 0,5 g Kaliumcarbonat wurden zugesetzt. Das Rühren wurde während weiterer zwei Stunden bei 1 bis 3 °C fortgesetzt, dann wurde die Reaktionsmischung zu einer rasch gerührten Mischung von 200 ml Ethylacetat und 200 ml 3 %igem Natriumbicarbonat gegeben, um jeglichen Uberschuß von 1-Acetoxyethylbromid zu zerstören. Nach 1 Stunde wurde die organische Schicht (1,5 % Δ^-Isomeres durch HPLC) abgetrennt, mit 100 ml M-Salzsäure und 30 ml wässerigem 20 %igem Natriumchlorid, das 2 % Natriumbicarbonat enthielt, gewaschen. Alle drei wässerigen Phasen wurden nachfolgend mit 100 ml Ethylacetat gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte wurden 30 Minuten mit 2 g Norit SX Plus-Kohle (von der Fa. Norit UK, Clydesmill Place, Cambuslang Industrial Estate, Glasgow, in den Handel gebracht) gerührt, durch ein Kieselguhrbett filtriert, das mit 2 x 25 ml Ethylacetat gewaschen wurde. Das vereinigte Filtrat und die Waschflüssigkeiten wurden im Vakuum auf 150 g eingedampft und bei Umgebungstemperatur während einer Stunde gerührt, bis die Kristallisation gut eingeleitet war. 250 ml Diisopropyläther wurden während 45 Minuten zugesetzt, um die Kristallisation zu vervollständigen, und das Rühren wurde während ein«1 weiteren Stunde fortgesetzt. Das Produkt wurde durch Filtrieren gesammelt, mit 150 ml 2:1 Diisopropylether/Ethylacetat gewaschen und üb»1 das Wochenende im Vakuum bei 50 °C getrocknet und ergab 19,3 g kristallines Cefuroxim-Axetil mit einem Infrarot-Spektrum in Nujol wie in der beigefügten Fig. 1 gezeigt ist, das typisch ist für ein Gemisch von kristallinen Isomeren.

Dar Lösungsmittelgehalt (GLC) betrug 0,2 % m/m. Verunreinigungen durch HPLC 1,8 % einschließlich ύ?-Isomerem 03 % m/m; E-Isomeres 0,6 % mAn. Isomerenverhältnis (HPLC) 1,09:1 ajj (1 % in Dioxan) +37°;

Ei cm* (278 mm, MeOH) 389. Analyse aufgrund HPLC 99 % m/m (unkorrigiert).

Beispiel 2

Cefuroxim-Axetil

Eine gerührte Suspension von 20 g Natrium-Cefuroxim in 110 ml Dimethylacetamid wurde auf 15 °C gekühlt und 12,5 g (RS)-l-Acetoxyethylbromid wurden zugesetzt. Das Rühren bei der vorhergehenden Temperatur wurde während 45 Minuten fortgesetzt und 0,5 g Kaliumcarbonat wurde zugesetzt. Nach Rühren des Gemisches während weiterer 45 Minuten bei 15 °C wurde es in eine rasch gerührte Mischung von 200 ml Ethylacetat und 200 ml wässerigem 3 %igem Natriumbicarbonat gegossen. Nach einer Stunde wurden die

Schichten getrennt und die organische Phase (HPLC zeigte 1,6 % Δ-Isomere) wurde mit 100 ml M-Salzsäure und 30 ml wässerigem 20 %igem Natriumchlorid, enthaltend 2 % Natriumbicarbonat, gewaschen. Alle wässerigen Phasen wurden nacheinander mit 100 ml Ethylacetat gewaschen. Die vereinigten organischen Extrakte wurden 30 Minuten mit 2 g Norit SX Plus-Kohle gerührt, durch ein Bett von Kieselguhr filtriert, das mit 2 x 25 ml Ethylacetat gewaschen wurde. Nach dem Eindampfen des vereinigten Filtrats und der Waschflüssigkeiten auf 120 g wurde das Konzentrat 20 Minuten gerührt, um die Kristallisation beginnen zu lassen. 120 ml Industriemethylspiritus (Gemisch aus Ethanol und Holzspiritus) wurden rasch zugegeben und anschließend während 15 Minuten 240 ml destilliertes Wasser. Die entstandene Aufschlämmung wurde im Vakuum auf 310 g eingeengt und bei Umgebungstemperatur 45 Minuten gerührt Das Produkt wurde gesammelt, mit 200 ml destilliertem Wasser gewaschen und 67 Stunden im Vakuum bei 50 °C getrocknet und ergab kristallines Cefuroxim-Axetil (20,01 g). Lösungsmittelgehalt (GLC) 0,2 % m/m; Verunreinigungen (HPLC) 1,5 % m/m einschließlich Δ^-Isomerem 0,5 % m/m und E-Isomerem 0,6 % m/m; Isomerenverhältnis 1,01:1; ocq (1 % in Dioxan) +40°; Ej ^ (278 nm, Methanol) 388; Analyse aufgrund HPLC 98 % m/m (unkorrigiert).

Beispiel 3

Cefuroxim-Axetil 20 g Natrium-Cefuroxim wurden mit 100 ml Dimethylacetamid bei etwa 25 °C während 15 Minuten gerührt, das Gemisch wurde auf 15 °C gekühlt und 9,8 ml (RS)-l-Acetoxyethylbromid wurde zugesetzt. Das Gemisch wurde weitere 90 Minuten bei 14 bis 16 °C gerührt, dann wurde 0,5 g 60-mesh Kaliumcarbonat in der Hälfte des Zeitraums zugesetzt. Das rotbraune Gemisch wurde dann mit 200 ml Ethylacetat und 200 ml 3 %igem wässerigen Natriumhydrogencarbonat verdünnt und während einer Stunde bei Umgebungstemperatur (ca. 25 °C) gerührt. Die Schichten wurden dann getrennt und die wässerige Schicht wurde mit 200 ml Ethylacetat rückextrahiert und verworfen (a, 0,21°/dm). Die organischen Lösungen wurden nacheinander mit 100 ml M-Salzsäure und dann mit 30 ml 20 %igem Natriumchlorid, enthaltend 2 % Natriumhydrogencarbonat, gewaschen und dann vereinigt und mit 2 g Norit SX Plus-Kohle während 25 Minuten behandelt. Die Kohle wurde durch ein Standard-Supercel-Kissen abfiltriert, der Filter wurde mit 50 ml Ethylacetat gewaschen und die vereinigten -4-

Claims

AT 392 470 B Filtrate wurden im Vakuum auf 120 g eingedampft. Die verbleibende Lösung wurde angeimpft, bei 22 °C während einer Stunde gerührt, wobei 250 ml Toluol in die gerührte Aufschlämmung während 30 Minuten eingeführt wurde und das Gemisch während weiterer 30 Minuten gerührt wurde. Die Suspension wurde dann im Vakuum wieder auf 182 g eingedampft, auf etwa 25 °C abgekühlt und 30 Minuten gerührt Das Produkt wurde gesammelt mit 100 ml Toluol gewaschen, 15 Minuten trockengesaugt dann im Vakuum bei 45 °C über Nacht getrocknet und ergab 19,8 g kristallines Cefuroxim-Axetil. Lösungsmittel durch GLC 0,9 % (EtAc 0,7 %; Toluol 0,15 %); Verunreinigungen durch HPLC, 0,9 %, HPLC-Analyse 100 %, Isomerenverhältnis 1,03:1, Δ^< 0,1 % m/m. Wasser (aufgrund Karl Fischer) 0,4 % m/m. Beispiel 4 Cefuroxim-Axetil Die gewaschene und eingedampfte (ca. 125 g) Ethylacetatlösung von Cefuroxim-Axetil, das aus einer ähnlichen Reaktion, wie im Beispiel 1 beschrieben, erhalten war, wurde bei Umgebungstemperatur gerührt bis die Kristallisation gut eingeleitet war. 188 ml Leichtpetroläther (Siedepunkt 100 bis 120 °C) wurde tropfenweise während 1 Stunde zugesetzt wonach die Suspension bei Umgebungstemperatur während weiterer 2 Stunden gerührt wurde. Der kristalline Niederschlag wurde durch Filtrieren gesammelt Verdrängungswaschung mit 2:1 Leichtpetrolläther (Kp. 100 - 120 °Q - Ethylacetatgemisch (75 ml) und über Nacht bei 40 °C im Vakuum getrocknet und ergab 19,2 g der Titelverbindung. Wasser (Karl Fischer) 0,4 % m/m, Lösungsmittel (GLC) 0,4 % m/m. Analyse aufgrund HPLC 100 % m/m. Verunreinigungen aufgrund HPLC 1,1 % m/m (wovon 0,1 % bzw. 0,6 % m/m £?·- bzw. anti-isomere waren); das Isomerenverhältnis betrug 0,98:1. Beispiel 5 Cefuroxim-Axetil Eine gewaschene und eingeengte (ca. 125 g) Lösung des erforderlichen Cefuroxim-Axetils in Ethylacetat hergestellt wie im Beispiel 1, wurde während 1 Stunde bei 33 °C gerührt, bis die Kristallisation gut eingeleitet war. Nach dem Stehen der Suspension über Nacht bei Umgebungstemperatur wurden 62,5 ml Industriemethylspiritus während 5 Minuten unter Rühren zugesetzt und dann während der nächsten Stunde 250 ml Leichtpetroläther (Kp. 100 - 120 °C). Nach dem Rühren der kristallinen Suspension während weiterer 1,5 Stunden wurde sie filtriert, gewaschen mit 2:1 Leichtpetroläther (Kp. 100 - 120 °C) · Ethylacetatmischung (75 ml) und über Nacht im Vakuum bei 45 °C getrocknet und ergab 19,2 g Titelverbindung. Wasser (Karl Fischer) 0,2 % m/m; Lösungsmittel (GLC) 0,8 % m/m. Verunreinigungen aufgrund HPLC 0,8 % m/m (wovon 0,1 % m/m bzw. 0,7 % m/m Δ^- bzw. anti-isomere waren); Isomerenverhältnis 1,05 : 1. Analyse aufgrund HPLC 96 % m/m. Beispiel 6 Cefuroxim-Axetil Ein gewaschenes und mit Kohle behandeltes Konzentrat (ca. 100 g) von Cefuroxim-Axetil in Ethylacetat, enthaltend ca. 2 % Δ^-Isomeres, erhalten in ähnlicher Weise wie im Beispiel 1, wurde angeimpft und während 30 Minuten gerührt, bis die Kristallisation gut eingeleitet war. 100 ml Isopropanol wurden tropfenweise während 30 Minuten zugesetzt und dann während 50 Minuten 170 ml destilliertes Wasser. Die entstandene Aufschlämmung wurde im Vakuum auf 250 g eingeengt und auf 12 °C während eines Zeitraumes von 1 Stunde gekühlt. Das kristalline Produkt wurde durch Filtrieren gesammelt, verdrängungsgewaschen mit 100 ml einer eiskalten Lösung von 20 %igem Isopropanol in destilliertem Wasser und über das Wochenende im Vakuum bei 40 °C getrocknet. Die Titelverbindung betrug 20,1 g. Wasser (Karl Fischer) 0,4 % m/m, Lösungsmittel (GLC) 0,03 % m/m. Verunreinigungen aufgrund HPLC 1,5 % (wovon 0,4 % m/m bzw. ca. 0,6 % m/m bzw. antiisomere waren); Isomerenverhältnis 1,05:1. PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von Cefuroxim-l-acetoxyethylester durch Isolierung aus seiner Lösung in einem organischen oder organisch-wäßrigen Lösungsmittel, dadurch gekennzeichnet, daß zur Erzielung eines Verhältnisses von R- zu S-Isomeren von etwa 1:1 als Lösungsmittel Ethylacetat eingesetzt wird, und daß zur -5- AT 392 470 B Unterstützung der Kristallisation ein zweites Lösungsmittel aus der Gruppe Diisopropylether, Petrolether, Toluol, Ethanol oder Isopropanol, wobei Ethanol oder Isopropanol gegebenenfalls mit Wasser gemischt ist, langsam zugesetzt wird und das kristallisierte Produkt isoliert und getrocknet wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Kristallisieren durch Rühren der Lösung eingeleitet wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die abschließende Isolierung bei einer Kristallisationstemperatur von 10 bis 30 °C durchgeführt wird. 15 Hiezu 1 Blatt Zeichnung -6-