NO167292B - Fremgangsmaate ved fremstilling av cefuroksim 1-acetoksyetylester. - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte ved fremstilling av cefuroksim 1-acetoksyetylester (cefuroksimaksetil)som angitt i krav l's ingress..

Forbindelsen (6R, 7R) -3-karbamoyloksymetyl-7-/(Z)-2-(fur-2-yl)-2-metoksy iminoacetamido/cef-3-em-4-karboksylsyre har trivialnavnet "cefuroksim". Denne forbindelse er et verdifullt antibiotikum karakterisert ved en meget bredspektret aktivitet mot gram-positive og gram-negative mikroorganis-mer, og denne egenskap forsterkes ved den meget høye sta-bilitet av forbindelsen overfor 3-laktamaser som produseres av en rekke gram-negative organismer. Den tolereres godt av pattedyr og er utstrakt brukt som antibiotikum i klinisk praksis. Cefuroksim og dets salter er hovedsakelig verdifulle som injiserbare antibiotika siden de absorberes dårlig fra fordøyelseskanalen og derfor bare foreligger i lave konsentrasjoner i sera og urin etter oral administrering. Det har derfor vært et behov for en form av cefuroksim som kan absorberes fra fordøyelseskanalen etter oral administrering.

Man har funnet at riktig forestring av karboksylgruppen til cefuroksim forbedrer virkningsgraden etter oral administrering. Nærværet av en slik forestringsgruppe fører til signifikant absorpsjon av forbindelsen fra fordøyelses-kanalen, hvoretter den forestrede gruppe hydrolyseres av enzymer som er tilstede i f.eks. serum og kroppsvev og gir den antibiotisk aktive modersyre. For å være effektiv etter oral administreirng må esteren være tilstrekkelig stabil til å nå absorpsjonspunktet uten særlig nedbrytning, må absorberes tilstrekkelig etter å ha nådd det riktige punkt, og må være tilstrekkelig hydorlyseømfintlig overfor systemiske esteraser til at modersyren frigjøres i løpet av kort tid fra esteren er absorbert. Britisk patent nr. 1571683 beskriver og krever at en rekke estere av cefuroksim har egenskaper som gjør dem til særdeles potensielt verdifulle oralt administrerbare antibiotika.

Av esteren som er beskrevet i britisk patent nr. 1571683 har man nå funnet at cefuroksimaksetil er av spesiell interesse. Dette produkt har et asymmetrisk karbonatom i 1-stilling i 1-acetoksyetylgruppen og kan derfor foreligge i form av R og S isomere eller blandinger derav. Fremgangsmåten for fremstilling av den ovenfor nevnte ester eksem-plifisert i britisk patent nr. 1571683 gir materialet enten i relativt uren amorf form eller i form av et krystallinsk materiale. Videre inneholder det krystallinske materialet som fremstilles ved metodene beskrevet i dette patent en overvekt av enten R eller S isomeren, mens et tilnærmet 1:1 forhold er fordelaktig for administrering. Det krystallinske produkt er derfor ikke ideelt egnet for administrering.

Man har nå kunnet utvikle en fremgangsmåte ved hvilken cefuroksimaksetil kan oppnås i meget ren krystallinsk form og i høyt utbytte. Et slikt produkt er ikke bare anvendelig fordi det foreligger i meget ren form av den aktive forbindelse og følgelig er mer egnet for biologisk administrering, men enda mer er den også særdeles anvendelig som utgangsmateriale for fremstilling av en meget ren, hovedsakelig amorf form av cefuroksimaksetil, hvilken form man overraskende har funnet er meget biologisk utnyttbar etter oral administrering, og som har bedre balanserte egenskaper for kommersiell bruk enn det krystallinske materialet. Det amorfe cefuroksimaksetil som har disse egenskaper foreligger som ønsket i et tilnærmet 1:1 forhold av R til S isomere, da dette er funnet å være verdifullt for å maksimalisere løseligheten i vandige medier av det amorfe produkt, og fremgangsmåten som nå er utviklet kan tilveiebringe krystallinsk cefuroksimaksetil med dette tilnærmede forhold av isomere.

Følgelig tilveiebringes en fremgangsmåte ved fremstilling av meget rent krystallinsk cefuroksimaksetil i høyt utbytte hvori man krystalliserer cefuroksimaksetil fra en løsning derav i et organisk eler vandig løsningsmiddel eller en blanding derav, og isolerer og tørker produktet slik som

angitt i krav 1<1>s karakteriserende del.

Valget av krystalliseringsløsningsmiddel er funnet viktig hvis utbyttet skal maksimaliseres og R til S isomerforhol-det i produktet skal være, som ønsket, tilnærmet 1:1,

f.eks. i området 0,9:1 til 1,1:1. Det er funnet at forskjellige isomerer av cefuroksimaksetil har forskjellige oppløseligheter, og en av dem er følgelig mer løselig enn den andre. Oppløselighetsgradene varierer avhengig av løs-ningsmiddelet, og således er det ønskelig å velge et løs-ningsmiddelsystem som tillater praktisk talt kvantitativ gjenvinning av cefuroksimaksetil som foreligger før krys-tall iseringen, og derved sikre et tilnærmet 1:1 forhold av isomerene.

Løsningsmiddelsystemet fra hvilket produktet kan krystalliseres, vil gjerne velges fra metyl- eller etylacetat, eventuelt, i blanding med diisopropyleter, petroleumeter eller toluen; eller etanol eller isopropanol, eventuelt i blanding med vann, såsom i vandig metanol denaturert sprit; eller dimetylformamid eller dimetylacetamid, eller aceton, i blanding med vann.

Krystalliseringstrinnet vil man gjerne utføre ved omgivelsestemperatur, f.eks. fra ca. 10 til 3 0°C og konsentra-sjonen av cefuroksimaksetil i løsningen fra hvilken krystalliseringen vil opptre, vil i allminnelighet justeres, f.eks. ved fordampning av løsningsmiddelet eller ved slik fortynning at løsningen verken blir for fortynnet eller for konsentrert. Krystalliseringen kan omfatte det eller de siste trinn i en reaksjon hvori cefuroksimaksetil dannes. I et slikt tilfelle kan begynnelsestrinnet for krystallisering foregå ved en temmelig høy temperatur, f.eks. opptil ca. 65°C, men for å maksimalisere utbyttet og oppnå et hensikts-messig forhold av isomerene i produktet, foretrekkes et temperaturområde fra 10 til 30°C for den endelige isolering. Reaksjonen i hvilken cefuroksimaksetil dannes, vil for-trinnsvis være en forestringsreaksjon som utføres på den måte som er beskrevet i britisk patent nr. 1.571.683, og ved å bruke et meget rent natriumcefuroksimutgangsmateriale. Et foretrukket reagens for forestringen er 1-acetoksyetylbromid, og for å fremstille et tilnærmet 1:1 forhold av R og S isomere før omrkrystalliseringen, foretrekkes det absolutt at et slikt reagens er racemisk.

Det foretrukne natriumcefuroksimutgangsmateriale vil generelt i seg selv være meget rent. Et slikt materiale kan erholdes inter alia ved omsetning av (6R,7R)-3-hydroksyme-tyl-7-/Z-2-(fur-2-yl)-2-metoksyiminoacetamido/cef-3-em-4-karboksylsyre med klorsulfonylisocyanat i et alkylacetat som løsningsmiddel ved en temperatur fra25° til +10°C, etterfulgt av hydrolyse in situ ved en temperatur på +10° til +30°C og krystallisering etter tilsetning av natrium 2-etylheksanoat i aceton eller metylacetat som løsningsmiddel. Et slikt materiale vil generelt ha en renhetsgrad på 90% masse/masse (m/m) eller større.

Cefuroksimaksetilet som fremstilles ved fremgangsmåten i denne oppfinnelse har et R til S isomerforhold tilnærmet 1:1, og er generelt ikke mindre enn 95% m/m ren (ukorrigert for løsningsmiddelrester).

I sin meget rene krystallinske form er cefuroksimaksetilet, som kan fremstilles ved fremgangsmåten i foreliggende oppfinnelse, en ny form av substansen. En prøve av dette materialet har det IR spektrum i Nujol som er vist i den medfølgende tegning.

Oppfinnelsen skal nå illustreres ved de følgende utgangs-materialer og eksempler.

De individuelle R og S isomere av cefuroksim 1-acetoksyetylester er for enkelhets skyld gitt bokstavene A og B, idet disse bokstaver brukes for å angi de respektive isomere som i britisk patent nr. 1571683. Identitetene av isomerene A og B er ikke blitt fastlagt. Isomerforholdene i de følgende eksempler er uttrykt som A:B. Alle temperaturer er gitt i °C.

Utqanqsmateriale 1

Natriumcefuroksim

Klorsulfonylisocyanat (22 6 ml) ble satt til en løsning av trietylamin (10 ml) i metylacetat (3,8 1). Den resulterende klare løsning ble avkjølt til -15°C og en suspensjon av (6R,7R)-3-hydroksymety1-7-/Z-2-(fur-2-y1)-2metoksyiminoac etamido/cef-3-em-4-karboksylsyre (763 g) i metylacetat (2,3 1) prekjølet til -15°C, ble tilsatt i løpet av 10 minutter. Det resterende fast stoff ble spylt inn med metylacetat (700 ml). Blandingen ble rørt ved -5°C i 30 minutter, og man fikk en klar løsning etter 10 minutter. Vann (1,2 1) ved 18°C ble raskt satt til reaksjonsblandingen, temperaturen steg raskt til 10°C og deretter langsomt til 17°C. Blandingen ble rørt i 60 minutter ved 15°C og ga en tykk, hvit supensjon. Metylacetat (3,6 1) ble tilsatt etterfulgt av en jevn tilseting av en løsning av natriumhydroksyd (288 g) i vann (5,2 1). Dette ga en klar tofaseblanding ved 26°C med en pH på 2,35. Sjiktene ble skilt og det øvre, organiske sjikt ble vasket med en løsning av natriumklorid (600 g) i vann (2 1). De to vandige sjikt ble vasket gradvis med metylacetat (2 1). De organiske sjiktene ble slått sammen, rørt med Norit SX Plus karbon (76 g) i 30 minutter og filtrert gjennom et sjikt av Hyflo Supercel idet sjiktet ble vasket med metylacetat (1,5 1). Filtratet og vaskevæsken ble slått sammen og rørt mens en løsning av natrium 2-etylheksanoat (338 g) i en blanding av metylacetat (2 1) og vann (40 ml) ble tilsatt over 2 0 minutter og ga en hvit suspensjon med en pH på 5,5. Suspensjonen ble rørt i 10 minutter og filtrert og kaken ble vasket med metylacetat (5 x 1 1), suget tørr, og tørket ved 3 0°C i vakuum i 24 timer, hvilket ga natriumcefuroksim (851,9 g) ; /cx/<2>0D+ 60°, (c0,5; 0,1M pH 4,5 puffer); Xmaks (H20) 273 nm (E<1>%1cm 387); forurensninger ved HPLC 2,0%. Måling (HPLC) 92% m/m; Vanninnhold (Karl Fisher) 2,8% m/m; Løsningsmidler (gasskromatografisk) 0,5% m/m.

Eksempel 1

Cefuroksimaksetil

(RS)-1-acetoksyetylbromid (12,5 g) ble satt til en omrørt balnding av natriumcefuroksim (20 g) (fremstilt ved en lignende metode som i utgangsmateiralet 1) i dimetylacetat

(110 ml) ved 0°C. Blandingen ble rørt ved +1°C i 90 minutter og natriumkarbonat (0,5 g) ble tilsatt. Røring ble fortsatt i ytterligere 2 timer ved 1-3°C, hvorpå reaksjonsblandingen ble satt til en hurtig omrørt blanding av etylacetat (200 ml) og vandig 3% natriumbikarbonat (200 ml) for å ødelegge alt overskudd av 1-acetoksyetylbromid. Etter 1 time ble det organiske sjiktet (1,5% A<2> isomer ved HPLC) skilt fra, vasket med M saltsyre (100 ml) og vandig 2 0% natriumklorid inneholdende 2% natriumbikarbonat (30 ml). Alle tre vandige faser ble gradvis vasket med etylacetat (100 ml). De kombinerte organiske ekstrakter ble rørt i 30 minutter med aktivt karbon (Norit SX Plus; 2g), filtrert gjennom et kiselgiihr sjikt som var vasket med etylacetat (2 x 25 ml). De kombinerte filtrater og vaskevæsker ble inndmapet i vakuum til 150 g og rørt ved omgivelsestemperatur i 1 time inntil krystalliseringen var godt i gang. Di-isopropyleter (250 ml) ble tilsatt i løpet av 45 minutter for å fullsten-diggjøre krystallisering og røring ble fortsatt i en ytterligere time. Produktet ble oppsamlet ved filtrering, vasket med 2:1 di-isopropyleter/etylacetat (150 ml) og tørket over en weekend i vakuum ved 50°C, hvilket ga krystallinsk cefuroksimaksetil (19,3 g) med et infra-rødt spektrum i Nujol som vist på figuren i den vedlagte tegning som er typisk for en blanding av krystallinske isomerer.

Løsningsmiddelinnhold (gasskromatografi) 0,2% m/m. Forurensninger ved HPLC 1,8% innebefatter A<2> isomer 0,3% m/m; E-isomer 0,6% m/m. Isomerforhold (HPLC) 1,09:1 /cx/D (1% i dioksan) +37°C; E<1>%1cm (278 mm, MeOH) 389. Måling ved HPLC 99% m/m (ukorrigert).

Eksempel 2

Cefuroksimaksetil

En omrørt oppslemming av natriumcefuroksim (20 g) i dimetylacetamid (110 ml) ble avkjølt til 15°C og (RS)-1-acetoksyetylbromid (12,5 g) ble tilsatt. Røring ved den for-utgående temperatur ble fortsatt i 45 minutter og kaliumkarbonat (0,5 g) ble tilsatt. Etter røring av blandingen i ytterligere 45 minutter ved 15°C ble den helt i en raskt omrørt blanding av etylacetat (200 ml) og vandig 3% natriumbikarbonat (200 ml). Etter 1 time ble sjiktene adskilt og den organiske fase (HPLC viste 1,6% A<2> isomer) ble vasket med M saltsyre (100 ml) og vandig 20% natriumklorid inneholdende 2% natriumbikarbonat (30 ml). Alle de vandige faser ble gradvis vasket med etylacetat (100 ml). De kombinerte organiske ekstrakter ble rørt i 3 0 minutter med aktivt kull (Norit SX Plus; 2 g), filtrert gjennom et sjikt av kiselgiihr som ble vasket med etylacetat (2 x 25 ml) . Etter inndampning av kombinerte filtrater og vaskevann til 120 g ble konsentratet rørt i 20 minutter for å igangsette krystallisering. Metanoldenaturert sprit (120 ml) ble tilsatt raskt etterfulgt av 240 ml destillert vann over 15 minutter. Den resulterende oppslemming ble konsentrert i vakuum til 310 g og rørt ved omgivelsestemperatur i 45 minutter. Produktet ble høstet, vasket med destillert vann (200 ml) og tørket i 67 timer i vakuum ved 50°C, hvilket ga krystallinsk cefuroksimaksetil. (20,01 g). Løsningsmiddel-innhold (GLC) 0,2% m/m; urenheter (HPLC) 1,5% m/m innebefat-tende A<2> isomer 0,5% m/m og E-isomer 0,6% m/m; isomerforhold 1,01:1; /a/D(l% i dioksan) +40°; E<1>%^cm (278 nm, metanol) 388; Målt ved HPLC 98% m/m (ukorrigert).

Eksempel 3

Cefuroksimaksetil

Natriumcefuroksim (20 g) ble rørt med dimetylacetamid (100 ml) ved ca. 2 5°C i 15 minutter, blandingen ble avkjølt til 15°C og (RS)-1-acetoksyetylbromid (9,8 ml) ble tilsatt. Blandingen ble rørt i ytterligere 90 minutter ved 14-16°C, og tilsatt 60-mesh kaliumkarbonat (0,5 g) etter halvparten av denne tiden. Den rødbrune blanding ble så fortynnet med etylacetat (200 ml) og 3 % vandig natriumhydrogenkarbonat (2 00 ml) og rørt i en time ved omgivelsestemperatur (ca. 25°C). Sjiktene ble så adskilt og det vandige sjikt ble ekstrahert på nytt med etylacetat (200 ml) og kastet (oe, 0,21°/dm). De organiske løsninger ble vasket i rekkefølge med M saltsyre (100 ml), og deretter 20% natriumklorid (30 ml) inneholdende 2% natriumhydrogenkarbonat og ble så slått sammen og behandlet med Norit SX Plus aktivt karbon (2 g) i 25 minutter. Det aktive karbon ble filtrert fra gjennom Standard Supercel, filteret ble vasket med etylacetat (50 ml), og de kombinerte filtrater ble inndampet i vakuum til 120 g. Restløsningen ble podet, rørt ved 22°C i 1 time, hvoretter toluen (250 ml) ble satt til den omrørte oppslemming i løpet av 3 0 minutter, og blandingen rørt i ytterligere 30 minutter. Suspensjonen ble så fordampet på nytt i vakuum til 182 g, avkjølt til ca. 25°C og rørt i 30 minutter. Produktet ble høstet, vasket med toluen (100 ml), suget tørt i 15 minutter, så tørket i vakuum ved 45°C natten over, hvilket ga krystallinsk cefuroksimaksetil (19,8 g). Løsningsmidler ved GLC, 0,9% (EtAc 0,7%; toluen 0,15%); urenheter ved HPLC, 0,9%, HPLC målt 100%, isomerforhold 1,03:1,A<2><0,1% m/m. Vann (ved Karl Fischer) 0,4% m/m.

Eksempel 4

Cefuroksimakset i1

Den vaskede og inndampede (ca. 125 g) etylacetatløsning av cefuroksimaksetil erholdt fra en lignende reaksjon som den som er beskrevet i eksempel 1, ble rørt ved omgivelsestemperatur inntil krystallisering var godt i gang. Lavtkokende petroleter (kp. 300-320°C, 188 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av 1 time, hvoretter suspensjonen ble rørt ved omgivelsestemperatur i ytterligere 2 timer. Den krystallinske felling ble isolert ved filtrering, fortrengningsvasket med 2:1 lavtkokende petroleter (kp. 100-120°C) etylacetatblanding (75 ml) og tørket natten over ved 40°C i vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen, (19,2 g). Water (Karl Fischer) 0,4% m/m, løsningsmidler (gle) 0,4% m/m. Forsøk ved HPLC 100% m/m. Urenheter ved HPLC 1,1% m/m (av hvilket 0,1% og 0,6% m/m var A<2> og antiisomer henholdsvis); isomer-forholdet var 0,98:1.

Eksempel 5

Cefuroksimaksetil

En vasket og konsentrert (ca. 125 g) løsning av det riktige cefuroksimaksetil i etylacetat som fremstilt i eksempel 1 ble rørt i 1 time ved 33°C inntil krystallisering var vel i gang. Etter lagring av suspensjonen natten over ved omgivelsestemperatur ble IMS (62,5 ml) tilsatt i løpet av 5 minutter under røring, etterfulgt i løpet av den neste time av lavtkokende petroleter (kp. 100-120°C; 250 ml). Etter røring av den krystallinske oppslemming i ytterligere 1,5 timer ble den høstet, fortrengningsvasket med 2:1 petroleter (kp. 100-120°C - etylacetatblanding (75 ml) og tørket natten over i vakuum ved 45°C hvilket ga tittelforbindelsen, 19,2 g. Water (Karl Fischer) 0,2% m/m: løsningsmidler (gle) 0,8% m/m. Urenheter ved HPLC 0,8% m/m (av hvilket 0,1% m/m og 0,7% m/m var A<2> og antiisomerer henholdsvis); isomerforhold var 1,05:1. Forsøk ved HPLC 96% m/m.

Eksempel 6

Cefuroksimaksetil

Et vasket og aktivt behandlet konsentrat (ca. 100 g) av cefuroksimaksetil i etylacetat, inneholdende ca. 2% A<2 >isomer, oppnådd på lignende måte som i eksempel 1, ble podet og rørt i 30 minutter inntil krystallisasjonen var godt i gang. Isopropanol (100 ml) ble tilsatt dråpevis i løpet av 30 minutter etterfulgt av destillert vann (170 ml) over 50 minutter. Den resulterende oppslemming ble konsentrert i vakuum til 250 g og avkjølt til 12°C over et tidsrom på 1 time. Det krystallinske produkt ble samlet ved filtrering, fortrengningsvasket med en iskald løsning av 20% isopropanol i destillert vann (100 ml) og tørket over en weekend i vakuum ved 40°C. Tittelforbindelsen nådde 20,1 g. Water (Karl Fischer) 0,4% m/m, løsningsmidler (gle) 0,03% m/m. Urenheter ved HPLC 1,5% (av hvilket 0,4% m/m og ca. 0,6% m/m var A<2> og antiisomerer henholdsvis); isomerforhold 1,05:1.

Claims (3)

1. Fremgangsmåte ved fremstilling av renere enn 95% krystallinsk cefuroxim 1-acetoksyetyl-ester, karakterisert ved at cefuroxim 1-acetoksyetyl-ester i et forhold av R- til S-isomer på 0,9 : 1 til 1,1 : 1 krystalliseres fra en oppløsning derav i metyl-eller etylacetat, evenetuelt i blanding med diisopropyleter, petroleumeter, toluen, etanol eller isopropanol, der etanolen eller isopropanolen eventuelt er i blanding med vann; eller dimetylformamid eller dimetylacetamid i blanding med vann, hvorpå produktet isoleres og tørkes på i og for seg kjent måte.

2. Fremgangsmåte i følge krav 1, karakterisert ved at løsningsmiddelet velges fra metyl- eller etylacetat, eventuelt i blanding med diisopropyleter, petroleumeter eller toluen.

3. Fremgangsmåte ifølge et hvert av de foregående krav, karakterisert ved at minst en del av krystalliseringstrinnene utføres ved fra 10 til 30"C.