SE463263B - Foerfarande foer framstaellning av kristallin cefuroxim-1-acetoxietylester - Google Patents

Description

463 263 enzymer närvarande i exempelvis serum och kroppsvävnader för att ge den antibiotiskt aktiva modersyran. För att vara effektiv vid oral administration måste estern vara tillräck- 5 ligt stabil för att nå absorptionsplatsen utan signifikant nedbrytning, den måste absorberas tillräckligt när den nått . ifrågavarande plats och den måste vara tillräckligt känslig för hydrolys genom systemiska esteraser för att modersyran skall frigöras kort efter det att estern absorberats. Den brittiska patentskriften nr l 571 683 anger att ett antal estrar av cefuroxim har egenskaper, vilka ger dem ett signi- fikant potentiellt värde som oralt administrerbara antibio- tika.

Av estrarna beskrivna i den brittiska patentskriften nr l 571 683 har vi befunnit cefuroximaxetil vara av särskilt intresse. Denna produkt har en asymmetrisk kolatom i l-ställ- ning av l-acetoxietylgruppen och kan därför föreligga i form av R- och S-isomerer eller blandningar därav. Förfarandena för framställning av den ovan angivna estern exemplifierade i den brittiska patentskriften nr l 571-683 ger materialet antingen i relativt oren amorf form eller i form av ett kristallint material. Dessutom innehåller det kristallina materialet framställt enligt metoderna beskrivna i denna patentskrift i allmänhet en predominans för antingen R- eller S-isomeren, under det att ett ungefärligt 1:1-förhållande är fördelaktigt ~ för administration. Den kristallina produkten är sålunda inte idealiskt lämpad för administration.

Vi har nu lyckats utveckla ett förfarande, enligt vilket cef- uroximaxetil kan erhållas i mycket ren kristallin form och i högt utbyte. En sådan produkt är inte endast användbar ur den synpunkten att den utgör en i hög grad ren form av den aktiva föreningen och sålunda är mera lämplig för biologisk adminis- tration, utan den är framför allt även mycket användbar som utgångsmaterial för framställning av en mycket ren, huvudsak- ligen amorf form av cefuroximaxetil, vilken form överraskande har befunnits ha hög biotillgänglighet vid oral administration 3 fæíšš 265' och en bättre egenskapsbalans för kommersiell användning än det kristallina materialet. Den amorfa cefuroximaxetilen som har dessa egenskaper har helst ett l:l förhållande av R- till S-isomerer, eftersom detta har befunnits vara värdefullt för att maximera den amorfa produktens löslighet i vattenmedier, och det förfarande vi har utvecklat kan ge kristallin cefur- oximaxetil med detta ungefärliga isomerförhållande.

Följaktligen tillhandahållas ett förfarande för framställning av i hög grad ren kristallin cefuroximaxetil i högt utbyte, vilket innefattar kristallisering av cefuroximaxetil ur en lösning därav i ett organiskt eller vattenhaltigt lösnings- medel eller en blandning därav, isolering och torkning av produkten.

Valet av kristallisationslösningsmedel har befunnits vara viktigt om utbytet skall maximeras och produktens R- till S-isomerförhållande, såsom önskvärt, skall vara i området 0,9:l till l,l:l. Vi har funnit att de olika isomererna av cefuroximaxetil har olika löslighet, varvid en av dessa genomgående är mera löslig än den andra.

Löslighetsnivåerna varierar beroende på lösningsmedlet och därför skall företrädesvis ett lösningsmedelssystem väljas, som tillåter en praktiskt taget kvantitativ återvinning av cefuroximaxetilen närvarande före kristallisationen för att därmed säkerställa det ovan angivna isomerförhållandet.

Lösningsmedelssystemet ur vilket produkten kan kristalliseras väljes företrädesvis bland en ester, exempelvis metyl- eller etylacetat, eller ett halogenerat kolväte, såsom metylen- klorid, eventuellt men företrädesvis i blandning med en eter, t.ex. diisopropyleter, eller ett alifatiskt eller aromatiskt kolväte, t.ex. petroleumeter eller toluen; eller en alkohol, t.ex. etanol eller isopropanol, eventuellt men företrädesvis i blandning med vatten, såsom i vattenhaltig industriell denaturerad sprit; eller en amid, såsom dimetylformamid eller dimetylacetamid, eller keton, såsom aceton, i blandning med 463 263 vatten.

Kristallisationssteget genomföres helst vid rumstemperatur, fl) exempelvis vid från ca. 10° till 30°C, och koncentrationen av cefuroximaxetilen i lösningen, ur vilken kristallisation sker, : justeras i allmänhet, t.ex. genom indunstning av lösningsmedel eller genom utspädning, för att varken bli alltför utspädd eller alltför koncentrerad. Kristallisationen kan omfatta det sista steget eller stegen av en reaktion i vilken cefuroxim- axetilen bildas. I så fall kan initialkristallisationssteget ske vid relativt hög temperatur, t.ex upp till ca. 65°C, men för att maximera utbytet och erhålla ett lämpligt isomerför- hållande i produkten föredrages ett temperaturområde av från 10° till 30°C för den slutliga isoleringen.

Reaktionen vari cefuroximaxetilen bildas är företrädesvis en förestringsreaktion, som genomföres på det sätt som beskrives i den brittiska patentskriften nr l 571 683 och med användning av ett i hög grad rent natriumcefuroxim-utgångsmaterial. Ett wföredraget reagens för förestringen är l-acetoxietylbromid och för att åstadkomma ett ungefärligt l:l förhållande av R- och S-isomererna före omkristallisationen är det klart föredraget att detta reagens är racemiskt.

Det föredragna natriumcefuroxim-utgångsmaterialet är i allmän- het mycket rent i sig självt. Ett sådant material kan bl.a. erhållas genom reaktion mellan (6R,7R)-3-hydroximetyl-7-IZ-2- (fur-2-yl)-2-metoxiiminoacetamidolcef-3-em-4-karboxylsyra och klorsulfonylisocyanat i ett alkylacetat som lösningsmedel vid en temperatur av från -25°C till +l0°C, följt av hydrolys in situ vid en temperatur av +10 till +30°C och kristallisation efter tillsats av natrium-2-etylhexanoat i aceton eller metyl- acetat som lösningsmedel. Ett sådant material har i allmänhet en renhetsnivå av 90 % massa/massa (m/m) eller högre.

Cefuroximaxetilen framställd med förfarandet enligt förelig- gande uppfinning uppvisar ett R- till S-isomermolförhållande U1 C *LN in av ungefär l:l och har i allmänhet en renhet av inte mindre än 95 % m/m (okorrigerat för kvarvarande lösningsmedel).

I sin mycket rena, kristallina form är cefuroximaxetilen som kan framställas med förfarandet enligt föreliggande uppfinning en ny produktform och utgör en ytterligare aspekt av förelig- gande uppfinning. Ett prov av detta material har det IR-spek- trum i Nujol som visas i den bifogade ritningen.

Uppfinningen åskådliggöres med följande icke-begränsande preparat- och utföringsexempel.

De individuella R- och S-isomererna av cefuroxim-l-acetoxi- etylester benämnes av bekvämlighetsskäl med bokstäverna A och B, vilka bokstäver användes för att ange respektive isomerer såsom i det brittiska patentet nr l 571 683. Identiteten av isomererna A och B har inte bestämts. Isomerförhållandena givna i följande exempel är uttryckta som A:B. Samtliga tempe- raturer anges i °C.

Preparatexempel l Natriumcefuroxim Klorsulfonylisocyanat (226 ml) sattes till en lösning av tri- etylamin (10 ml) i metylacetat (3,8 l). Den erhållna klara lösningen kyldes till -l5° och en suspension av (6R,7R)-3- hydroximetyl-7|Z-2-(fur-2-yl)-2-metoxiiminoacetamido|cef-3-em- 4-karboxylsyra (763 g) i metylacetat (2,3 l), för-kyld till -l5°, tillsattes under 15 minuter. Den kvarvarande fasta substansen sköljdes in med metylacetat (700 ml). Blandningen omrördes vid -5° i 30 minuter, en klar lösning erhölls efter 10 minuter. Vatten (1,2 l) vid l8° sattes snabbt till reak- tionsblandningen, varvid temperaturen ökade hastigt till l0° och sedan sakta till l7°. Blandningen omrördes i 60 minuter vid l5° och gav en tjock, vit suspension. Metylacetat (3,6 l) tillsattes, följt av jämn tillsats av en lösning av natrium- L» C* (JJ ND CD.

U-l hydroxid (288 g) i vatten (5,2 l). Detta gav en klar tvâ- fasblandning vid 26° med ett pH av 2,35. Skikten separerades och det övre organiska skiktet tvättades med en lösning av natriumklorid (600 g) i vatten (2 l). De två vattenskikten tvättades i följd med metylacetat (2 l). De organiska skikten (R)sx Plus träkøl (76 g) i 30 (R) bulkades, omrördes med Norit minuter och filtrerades genom en bädd av Hyflo tvättades med metylacetat (l,5 l). Filtrat och tvättvätska kombinerades och omrördes vid 20° under det att en lösning av Supercel som natrium-2-etylhexanoat (338 g) i en blandning av metylacetat (2 l) och vatten (40 ml) tillsattes under 20 minuter för att ge en vit suspension med ett pH av 5,5. Suspensionen omrördes i l0 minuter och filtrerades, kakan tvättades med metylacetat (5 x l l), sugtorkades och torkades vid 30° i vakuum i 24 tim- mar för att ge natriumcefuroxim (85l,9 g); |dJš0+60°, (c 0,5; o,1M pH 4,5 buffert), Amax (H20) 273 nm (nâcâ 387); förore- ningar enligt HPLC 2,0 %. Analys (HPLC) 92 % m/m; vattenhalt (Karl Fischer) 2,8 %; lösningsmedel (g.l.c.) 0,5 % m/m.

. Exempel l Cefuroximaxetil (RS)-l-acetoxietylbromid (l2,5 g) sattes till en omrörd lös- ning av natriumcefuroxim (20 g) (framställd enligt en metod liknande den i preparatexempel l) i dimetylacetamid (ll0 ml) vid 0°. Blandningen omrördes vid +l° i 90 minuter och kalium- karbonat (0,5 g) tillsattes. Omröringen fortsatte i ytter- ligare 2 timmar vid l-3°, då reaktionsblandningen sattes till en snabbt omrörd blandning av etylacetat (200 ml) och vatten- haltigt 3 %igt natriumbikarbonat (200 ml) för att förstöra eventuellt överskott på l-acetoxietylbromid. Efter l timme avskildes det organiska skiktet (l,5 % Ä?-isomer enligt HPLC), tvättades med lM saltsyra (100 ml) och vattenhaltig 20 %ig natriumklorid innehållande 2 % natriumbikarbonat (30 ml). Alla tre vattenfaser tvättades i följd med etylacetat (100 ml). De kombinerade organiska extrakten omrördes i 30 minuter med »Ps C'\ i, \l FJ Ch CN (R)SX Plus; 2g), filtrerades genom en kiselgur- träkol (Norit bädd som tvättades med etylacetat (2 x 25 ml). Det kombinerade filtratet och tvättvätskorna indunstades i vakuum till 150 g och omrördes vid rumstemperatur i l timme till dess att kris- tallisationen väl kommit i gång. Diisopropyleter (250 ml) tillsattes under 45 minuter för att göra kristallisationen fullständig och omröringen fortsatte i ytterligare l timme.

Produkten samlades genom filtrering, tvättades med 2:1 diiso- propyleter/etylacetat (150 ml) och torkades under ett vecko- slut i vakuum vid 50° för att ge kristallin cefuroximaxetil (l9,3 g) med ett infrarött spektrum i Nujol visat i figuren i den bifogade ritningen, som är typiskt för en blandning av kristallina isomerer.

Lösningsmedelshalt (GLC) 0,2 % m/m. Föroreningar enligt HPLC 1,8 % inkluderande A?-isomer 0,3 % m/m; E-isomer 0,6 % m/m.

Isomerförhållande (HPLC) l,09:l |q|D (l % i dioxan) +37°; Eâcë (278 mm, MeOH) 389. Analys enligt HPLC 99 % m/m (okorrigerat).

Exempel 2 Cefuroximaxetil En omrörd suspension av natriumcefuroxim (20 g) i dimetylacet- amid (ll0 ml) kyldes till l5° och (RS)-l-acetoxietylbromid (l2,5 g) tillsattes. Omröring vid den tidigare temperaturen fortsatte i 45 minuter och kaliumkarbonat (0,5 g) tillsattes.

Efter omröring av blandningen i ytterligare 45 minuter vid l5° hälldes den i en snabbt omrörd blandning av etylacet (200 ml) och vattenhaltigt 3 %igt natriumbikarbonat (200 ml). Efter l timme separerades skikten och den organiska fasen (HPLC visade 1,6 % Å2-isomer) tvättades med lM saltsyra (100 ml) och vat- tenhaltig 20 %ig natriumklorid innehållande 2 % natriumbi- karbonat (30 ml). Samtliga vattenfaser tvättades i följd med etylacetat (100 ml). De kombinerade organiska extrakten omrör- des i 30 minuter med träkol (Norit(R)SX Plus; 2 g), filtrera- des genom en bädd av kiselgur tvättad med etylacetat (2 x bl Od TO C\ LN 25 ml). Efter indunstning av det kombinerade filtratet och tvättvätskorna till 120 g omrördes koncentratet i 20 minuter för att kristallisationen skulle komma i gång. Industriell denaturerad sprit (120 ml) tillsattes snabbt, följt under 15 minuter av destillerat vatten (240 ml). Den erhållna uppslam- ningen koncentrerades i vakuum till 310 g och omrördes vid rumstemperatur i 45 minuter. Produkten skördades, tvättades med destillerat vatten (200 ml) och torkades i 67 timmar i vakuum vid 50° och gav kristallin cefuroximaxetil (20,0l g).

Lösningsmedelshalt (GLC) 0,2 % m/m; föroreningar (HPLC) 1,5 % m/m inkluderande A2-isomer 0,5 % m/m och E-isomer 0,6 % m/m; isomerförhållande l,0l:1; |dJD (l % i dioxan) +40°; El % (278 lcm nm, metanol) 388; analys enligt HPLC 98 %_m/m (okorrigerat).

Exempel 3 Cefuroximaxetil Natriumcefuroxim (20 g) omrördes med dimetylacetamid (100 ml) vid ca. 25° i 15 minuter, blandningen kyldes till l5° och (RS)-l-acetoxietylbromid (9,8 ml) tillsattes. Blandningen om- rördes i ytterligare 90 minuter vid 14-16°, varvid 60-mesh kaliumkarbonat (0,5 g) tillsattes efter halva tiden. Den röd- bruna blandningen späddes därefter med etylacetat (200 ml) och 3 %igt vattenhaltigt natriumkarbonat (200 ml) och omrördes i 1 timme vid rumstemperatur (ca. 25°). Skikten separerades där- efter och vattenskiktet âterextraherades med etylacetat (200 ml) och kastades (å,'0,2l°/dm). De organiska lösningarna tvät- tades i följd med lM saltsyra (100 ml) och sedan med 20 %ig natriumklorid (30 ml) innehållande 2 % natriumvätekarbonat och kombinerades därefter och behandlades med Norit(R)SX Plus träkol (2 g) i 25 minuter. Träkolet avfiltrerades genom en standard Supercel-dyna, filtret tvättades med etylacetat (50 ml) och de kombinerade filtraten indunstades i vakuum till 120 g. Den kvarvarande lösningen ympades, omrördes vid 22° i 1 timme, då toluen (250 ml) infördes i den omrörda uppslam- ningen under 30 minuter, och blandningen omrördes i ytterli- (J 4> _; \ cl nä C\ 04 gare 30 minuter. Suspensionen indunstades därefter åter i vakuum till 182 g, kyldes till ca. 25° och omrördes i 30 minu- ter. Produkten skördades, tvättades med toluen (l00 ml), sug- torkades i 15 minuter och torkades därefter i vakuum vid 45° över natten för att ge kristallin cefuroximaxetil (l9,8 g).

Lösningsmedel enligt GLC, 0,9 ° (EtAc 0,7 %; toluen 0,15 %); föroreningar enligt HPLC, 0,9 %, HPLC analys 100 %, isomer- förhållande l,o3=l, A2 Fischer) 0,4 % m/m. o\ Exempel 4 Cefuroximaxetil Den tvättade och indunstade (ca. 125 g) etylacetatlösningen av cefuroximaxetil erhållen från en reaktion liknande den som beskrivits i exempel l omrördes vid rumstemperatur till dess att kristallisationen väl kommit i gång. Lättpetroleumeter (kp. l0O-l20°; 188 ml) tillsattes droppvis under l timme, var- efter suspensionen omrördes vid rumstemperatur i ytterligare 2 timmar. Den kristallina fällningen samlades genom filtre- ring, förskjutningstvättades (displacement washed) med 2:1 lättpetroleumeter (kp. 100-l20°)-etylacetatblandning (75 ml) och torkades över natten vid 40° i vakuum för att ge titel- föreningen (l9,2 g). Vatten (Karl Fischer) 0,4 m/m, lösnings- medel (GLC) 0,4 % m/m. Analys enligt HPLC 100 % m/m. Förore- ningar enligt HPLC % l,l m/m (varav 0,1 % och 0,6 m/m var Åa- respektive anti-isomer); isomerförhållandet var O,98:l.

Exempel 5 Cefuroximaxetil En tvättad och koncentrerad (ca. 125 g) lösning av den nöd- vändiga cefuroximaxetilen i etylacetat framställd i exempel l omrördes i l timme vid 33° till dess att kristallisationen väl kommit i gång. Efter lagring av suspensionen över natten vid.

-W CN.

PO O\ Cfl 10 rumstemperatur tillsattes under omröring IMS (62,5 ml) under 5 minuter, följt av tillsats av lättpetroleumeter (kp. l00- l20°; 250 ml) under den närmast följande timmen. Efter omrö- ring av den kristallina suspensionen i ytterligare 1,5 timmar skördades den, förskjutningstvättades (displacement washed) med en 2:1 lättpetroleumeter (kp. l00-l20°)-etylacetat- blandning (75 ml) och torkades över natten i vakuum vid 45° för att ge titelföreningen, 19,2 g. Vatten (Karl Fischer) 0,2 % m/m; lösningsmedel (GLC) 0,8 % m/m. Föroreningar enligt HPLC 0,8 % m/m (varav 0,1 % m/m och 0,7 % m/m var A?- respek- tive anti-isomerer); isomerförhållandet var l,05:l. Analys enligt HPLC 96 % m/m.

Exempel 6 Cefuroximaxetil Ett tvättat och träkolbehandlat koncentrat (ca. 100 g) av cefuroximaxetil i etylacetat, innehållande ca. 2 % A?-isomer, erhållen på liknande sätt som i exempel l, ympades och omrör- des i 30 minuter till dess att kristallisationen väl kommit i gång. Isopropanol (100 ml) tillsattes droppvis under 30 minu- ter, följt av tillsats av destillerat vatten (170 ml) under 50 minuter. Den erhållna uppslamningen koncentrerades i vakuum till 250 g och kyldes till l2° över en period av l timme.

Den kristallina produkten samlades genom filtrering, förskjut- ningstvättades (displacement washed) med en iskall lösning av 20 % isopropanol i destillerat vatten (100 ml) och torkades under ett veckoslut i vakuum vid 40°. Titelföreningen uppgick till 20,1 g. Vatten (Karl Fischer) 0,4 % m/m, lösningsmedel (GLC) 0,03 % m/m. Föroreningar enligt HPLC l,5 % (varav 0,4 % m/m och ca. 0,6 % m/m var Ag- respektive anti-isomerer); isomerförhållande l,05:l.

Claims (10)

N -Ffæ CÄ LJ FO G\ Od PATENTKRAV

1. l. Förfarande för framställning av kristallin cefuroxim-l- acetoxietylester med en renhetsgrad av minst 95 % massa/massa, vilken kristalliserar i ett R- till S-isomerförhållande av O,9:l till l,l:l, innefattande kristallisation av cefuroxim-l- acetoxietylester ur en lösning därav i ett organiskt eller vattenhaltigt lösningsmedel eller en blandning därav, isole- ring och torkning av produkten.

2. Förfarande enligt patentkravet l, vari cefuroxim-l-acetoxi- etylestern kristalliserar i ett R- till S-isomerförhållande av ungefär l:l.

3. Förfarande enligt patentkravet l eller 2, vari lösnings- medlet innefattar en ester.

4. Förfarande enligt patentkravet 3, vari lösningsmedlet inne- fattar en ester eller ett halogenerat kolväte, eventuellt i blandning med en eter, eller ett alifatiskt eller aromatiskt kolväte; eller en keton eller amid i blandning med vatten.

5. Förfarande enligt patentkravet l eller 2, vari lösnings- medlet innefattar en alkohol i blandning med vatten.

6. Förfarande enligt patentkravet 4, vari lösningsmedlet ut- väljes bland metyl- eller etylacetat, eventuellt i blandning med diisopropyleter, petroleumeter eller toluen.

7. Förfarande enligt något av föregående patentkrav, vari åtminstone en senare del av kristallisationssteget genomföres vid från 10 till 30°C.

8. Kristallin cefuroxim-l-acetoxietylester med en renhetsgrad av åtminstone 95 % massa/massa, vari R- till S-isomerförhål- landet är från O,9:l till l,l:l. 46 265 12 CN

9. Kristallin cefuroxim-l-acetoxietylester med ett R- till S-isomerförhållande av ungefär 1:1.

10. Kristallin cefuroxim-1-acetoxietylester med ett IR-spek- trum i Nujol som višas i bifogade ritning.