AT402928B - Neues verfahren zur herstellung von cefotaxim - Google Patents

Description

AT 402 928 B

Die Erfindung betrifft ein neues, wirtschaftliches und einfaches Verfahren zur Herstellung von Cefotaxim der Formel N-OCHj

C—CO

CHj-O—CO-CH3

I COONa

Cefotaxim ist ein Cephalosporin der dritten Generation und eines der wichtigsten parenteral applizierten Antibiotika.

Die in der Literatur beschriebenen Verfahren zu Cefotaxim gehen von 7-ACA der Formel

CH^—O—CO—CHj Π aus und führen die entsprechende Seitenkette, deren Aminogruppe in geschützter oder ungeschützter Form vorliegen kann, ein. Nach Isolierung von Cefotaxim der Formel N- NOCH,II-c—co- AJιψ s -NH- ί

’N 0 ß —CHj—O—CO—CHj

IV

COOH in Form der freien Säure wird diese dann in einem weiteren Schritt mit einer Natriumquelle in den entsprechenden Wirkstoff der Formel I überführt.

Die eleganteste Methode zur Einführung der Seitenkette ist die Verwendung eines reaktiven Thioesters, z.B. MAEM der Formel

m einerseits, weil es nicht notwendig ist, die Aminogruppe der 2-Aminothiazolylfunktion zu schützen, andererseits, weil die Acylierungsreaktion sehr glatt und in hohen Ausbeuten ohne nennenswerte Nebenreaktionen, wie beispielsweise Isomerisierung der Geometrie der syn-Methoximinofunktion, verläuft. Diese Aktivestertechnologie wurde erstmals in EP-A-0037380 beschrieben. 2

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In der EP-A-0037380 wird in den Beispielen 1 und 2 die Herstellung von Cefotaxim in Form der freien Säure der Formel IV durch Silylierung von 7-ACA der Formel II mit Ν,Ο-Bistrimethylsilylacetamid, Acylie-rung mit MAEM der Formel III in Dichlormethan und komplizierter Aufarbeitung - durch Extraktion mit Wasser/Kaliumhydrogencarbonat, Reextraktion von Cefotaxim in Form der freien Säure mit einem Essige-ster/Butanolgemisch, Trocknen und Eindampfen der organischen produkthältigen Phase und anschließender Produktwäsche mit Diethylether - gewonnen.

Dichlormethan ist als Lösungsmittel stark unter ökologischem Beschuß, und es laufen Bestrebungen, dieses Lösungsmittel auch in Arzneimitteln strengsten Limits zu unterwerfen. Andererseits ist Diethylether sicherheitstechnisch sehr bedenklich.

Es ist demnach von höchstem Interesse, die in EP-A-0037380 verwendeten Lösungsmittel zu vermeiden, nach anderen Lösungsmitteln zu suchen und die relativ komplizierte Aufarbeitung zu vereinfachen.

Zusätzlich kommt der Lösungsmittelauswahl für die Herstellung von Cefotaxim in Form der freien Säure der Formel IV und für die Herstellung von Cefotaxim-Na-Salz der Formel I insofern besondere Bedeutung zu, als Cefotaxim in Form der freien Säure der Formel IV eine Verbindung darstellt, die Lösungsmittel sehr stark bindet, die dann in die Stufe der Na-Salzbildung mitgeschleppt werden und so einerseits zu Kontaminationen des Wirkstoffs mit unerwünschten Lösungsmittelrückständen aus der Acylierungsreaktion führen und andererseits Probleme bei der Rückgewinnung des Lösungsmittels aus der Stufe der Na-Salzfällung bereiten können.

Diese ausgeprägte Neigung von Cefotaxim in Form der freien Säure der Formel IV, Lösungsmittel zu binden bzw. Solvate zu bilden, ist beispielsweise in der BP-PS 850.662 beschrieben. Auf dieses Zitat wird auch in AT-PS 366.050 auf Seite 4 hingewiesen; behandelt man das Formiat von Cefotaxim-Säure mit Ethanol, so erhält man das Ethanolsolvat von Cefotaxim in Form der freien Säure (Beispiel 25A). Das Hydrat von Cefotaxim in Form der freien Säure erhält man, wenn man freie Säure über Luftfeuchtigkeit stehen läßt. Bringt man das Ethanolsolvat mit feuchter Luft in Berührung, erhält man ein Gemisch aus Hydrat und Ethanolsolvat. Überraschenderweise wurde nun ein wesentlich vereinfachter, ökologischer und ökonomischer Prozeß zur Herstellung des Antibiotikums der Verbindung I gefunden, der zudem ein Produkt ausgezeichneter Reinheit und Stabilität in hoher Ausbeute garantiert.

Erfindungsgemäß wird die Verbindung der Formel II mit MAEM der Formel III im Reaktionsmedium Aceton/Wasser acyliert, das acetonhältige Cefotaxim in Form der freien Säure der Formel IV aus demselben Lösungsmittelgemisch isoliert und anschließend die Säure mit Hilfe einer Na-Quelle wiederum im Lösungsmittelgemisch Aceton/Wasser zur Applikationsform der Formel I überführt. Somit kann das leicht regenerierbare Aceton für beide Teilschritte der Herstellung von Cefotaxim verwendet werden und alle oben geschilderten Probleme auf überraschend einfache Weise umgangen werden. Aceton-Spuren im Wirkstoff sind zudem unbedenklich. Außerdem fallen gegenüber EP-S 0037380 die kostenintensive Stufe der Silylierung und die Extraktions- und Trocknungsschritte der organischen Phase weg.

In einer bevorzugten Ausführungsform wird 7-ACA der Formel II in einem Gemisch aus Aceton und Wasser suspendiert und mit Hilfe einer Base in Lösung gebracht. Als Basen eignen sich insbesondere tert -(Ci-C8)Amine, beispielsweise Triethylamin, Tributylamin oder Trioktylamin, ein Picolin oder ein N-substitu-iertes Morpholin, beispielsweise N-Methylmorpholin, oder eine anorganische Base wie Natronlauge, Natri-umbicarbonat oder Natriumcarbonat oder deren Kalium-analoga. Nach Erhalt einer Lösung gibt man MAEM der Formel III zu und rührt das Reaktionsgemisch, bis die Reaktion beendet ist. Die Temperatur ist dabei unkritisch, sie kann zwischen 0 und 50* C liegen, vorzugsweise wird bei Raumtemperatur gearbeitet. Anschließend gibt man eine Säure zu, vorzugsweise eine anorganische Säure, wie Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäure oder Schwefelsäure, und setzt damit Cefotaxim in Form der freien Säure der Formel IV frei, das aus dem Reaktionsgemisch auskristallisiert. Gegebenenfalls wird mit weiterem Aceton oder Ace-ton/Wassergemisch zur besseren Durchrührbarkeit der Kristallsuspension vor der Isolierung des Produkts verdünnt.

In einer anderen bevorzugten Ausführungsform werden erst 7-ACA der Formel II und MAEM der Formel lll in einem Aceton/Wassergemisch suspendiert und anschließend die Base zugegeben. Cefotaxim in Form der freien Säure der Formel IV wird dann in einem zweiten Schritt in einem Gemisch von Wasser und Aceton mit Hilfe einer Na-Quelle in Lösung gebracht, mit Impfgut der Formel I beimpft und anschließend durch Zugabe von Aceton die Kristallisation der Applikationsform der Formel I vervollständigt.

Als Na-Quellen eignen sich insbesondere Na-Salze von Carbonsäuren, wie Na-Acetat, das Na-Salz der Diethylessigsäure oder Na-2-Ethylhexanoat. Geeignet sind aber auch anorganische Na-Quellen wie Natronlauge, Natriumbicarbonat oder Natriumcarbonat. Die Temperatur ist bei der Herstellung von Cefotaxim der Formel I aus der Säure nicht kritisch, vorzugsweise wird die Kristallisation bei Raumtemperatur bis 50* C durchgeführt. Zur Vervollständigung der Kristallisation kann die Kristallsuspension vor Isolierung des 3

Claims (7)

1. AT 402 928 B Produktes noch gekühlt werden. Das erfindungsgemäße Verfahren stellt daher ein einfaches Verfahren zur Herstellung von Cefotaxim der Formel I dar, einmal weil keine Schutzgruppentechnologie notwendig ist und keine Extraktionsschritte durchgeführt werden müssen, sodaß die Acylierungsreaktion und die Isolierung von Cefotaxim in Form der freien Saure im gleichen Reaktionsgefäß möglich sind. Für beide Stufen wird nur ein einziges Lösungsmittel - Aceton - eingesetzt, welches zudem sehr leicht zu regenerieren ist. Zusätzlich zu allen technischen, ökologischen und ökonomischen Vorteilen des erfindungsgemäßen Verfahrens werden auch qualitätsmäßig hervorragende Produkte an Cefotaxim der Formel I erhalten. Das erfindungsgemäße Verfahren ist daher für den industriellen Maßstab bestens geeignet. In den folgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern sollen, ohne jedoch den Umfang einzuschränken, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. Beispiel 1: Herstellung von Cefotaxim in Form der freien Säure: (Z)-(6R,7R)-3-(Acetoxymethyl)-7-(-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido)-8-oxo-5-thia-1- azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure 54.4 g 7-ACA werden in einem Gemisch aus 20 ml Wasser und 60 ml Aceton suspendiert. Man gibt bei Raumtemperatur 30.7 ml Triethylamin innerhalb ca. 10 Minuten zu. Nach 30 Minuten ist die 7-ACA praktisch in Lösung. Man gibt 72.7 g MAEM zu und weitere 120 ml Aceton. Nach 1,5 Stunden ist die Reaktion praktisch beendet. Man gibt dann insgesamt 18.3 ml konzentrierte wäßrige Salzsäure innerhalb von ca. 10 Minuten zu, wobei nach ca. 5 Minuten deutlich Kristallisation einsetzt. Man rührt die Suspension 30 Minuten bei Raumtemperatur und korrigiert den pH-Wert mit weiterer Salzsäure auf pH 3.5. Nun werden innerhalb 30 Minuten 400 ml Aceton zugetropft, und anschließend wird das Gemisch noch eine Stunde nachgerührt. Das Titelprodukt wird dann über eine Nutsche isoliert und im Vakuumtrockenschrank über Nacht getrocknet. Auswaage: 71.6 g, Gehalt HPLC: 96.4%, Restlösungsmittel: Aceton 6,2%, Wasser 0.6%. Beispiel 2: Herstellung von Cefotaxim: (Z)-(6R,7R)-3-(Acetoxymethyl)-7-(-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetamido)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4,2,0]oct-2-en-2-carbonsäure - Natriumsalz 40 g Cefotaxim in Form der freien Säure werden in einem Gemisch aus 40 ml Wasser und 60 ml Aceton suspendiert. Durch Zugabe von 12 g Natriumacetat-trihydrat wird die Säure als Natriumsalz in Lösung gebracht. Die trübe Lösung wird filtriert und die Filterschicht in zwei Portionen mit einem Gemisch aus 3 ml Wasser und 15 ml Aceton gewaschen. Zu den vereinigten Filtraten gibt man bei 25* 0.4 g Impfkristalle. Das Gemisch wird eine Stunde gerührt, wobei langsam Kristallisation eintritt. Man tropft dann langsam 600 ml Aceton im Verlauf von 3 Stunden zu und rührt dann die Suspension weitere 30 Minuten bei obiger Temperatur nach. Die Titelverbindung wird dann über eine Nutsche isoliert, mit Aceton gewaschen und über Nacht im Vakuumtrockenschrank bei 40* getrocknet. Auswaage: 36.6 g, Gehalt HPLC als Na-Salz: 97.9%, Wassergehalt: 3.8%. Patentansprüche 1. Verfahren zur Herstellung von Cefotaxim der Formel N-OCH3 I! N

   c—CO-NH

   O

   COONa 4 I AT 402 928 B durch Umsetzung von 7-ACA der Formel

   CHj— O—CO—CHj Π mit der Verbindung der Formel N-OCH, m II N-T- ÄJ HjN s c—CO-S— s zu der Verbindung der Formel

   CHj-O-OO—CHj IV dadurch gekennzeichnet, daß man in Gegenwart einer Base als Lösungsmittelgemisch Wasser und Aceton verwendet und anschließend die Verbindung der Formel IV im Lösungsmittelgemisch Wasser und Aceton mit Hilfe einer Natriumquelle in die Verbindung der Formel I überführt.
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Base ein tertiäres (Ci-Ce)Amin verwendet.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet daß man als Base eine anorganische Base verwendet.
4. 4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Na-Quelle ein Na-Salz einer Carbonsäure verwendet.
5. 5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Na-Quelle eine anorganische natriumhältige Base verwendet.
6. 6. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als tertiäres Amin Triethyla-min, Tributylamin oder Trioctylamin verwendet.
7. 7. Verfahren nach Anspruch 1 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß man als anorganische Base Natronlauge, Natriumbicarbonat oder Natriumcarbonat oder Kalilauge, Kaliumbicarbonat oder Kaliumcarbonat verwendet. 5 ΑΤ 402 928 Β Verfahren nach Anspruch 1 und 4, dadurch gekennzeichnet, daß man Natriumacetat, das Natriumsalz der Diethylessigsäure oder Natrium-Ethylhexanoat verwendet. Verfahren nach Anspruch 1 und 5, dadurch gekennzeichnet, daß man Natronlauge, Natriumbicarbo-nat oder Natriumcarbonat verwendet. 6