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CH644865A5 - Cephalosporinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als zwischenprodukte. - Google Patents

Cephalosporinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als zwischenprodukte. Download PDF

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CH644865A5
CH644865A5 CH31580A CH31580A CH644865A5 CH 644865 A5 CH644865 A5 CH 644865A5 CH 31580 A CH31580 A CH 31580A CH 31580 A CH31580 A CH 31580A CH 644865 A5 CH644865 A5 CH 644865A5
Authority
CH
Switzerland
Prior art keywords
formula
ester
cephalosporin
hydrogen
compound
Prior art date
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CH31580A
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English (en)
Inventor
Gerd Dr Ascher
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Biochemie Gmbh
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Publication date
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/18—7-Aminocephalosporanic or substituted 7-aminocephalosporanic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/26—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group
    • C07D501/28—Methylene radicals, substituted by oxygen atoms; Lactones thereof with the 2-carboxyl group with the 7-amino radical acylated by an aliphatic carboxylic acid, which is substituted by hetero atoms

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  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft neue organische Verbindungen der Formel I,
r, ooc-ch- (cii„ ) -co-nh
X j £. Ó
nk
I
ch ii
/C Y
r
2
r.
o
F
ch2-o.coch3
coor.
lung und ihre Verwendung.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Verbin-
worin die Reste Ri unabhängig voneinander für Wasserstoff oder einen Esterrest stehen,
R: und R3 gleich oder verschieden sein können und jeweils für düngen der Formel I, indem Wasserstoff, die Nitro-, die Cyano- oder eine niedere Alko- 30
xycarbonylgruppe stehen, sowie Verfahren zu ihrer Herstel- a) eine Verbindung der Formel II
rn ooc-cii- (ch_) —co-nh 1 1 2 3
nh„
S
.cho.0.c0.ch_
j.i coor-
worin die Reste Ri unabhängig voneinander die obigen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der Formel III
R40-CH=CC
-Ri
III
worin R?. und Rs obige Bedeutung besitzen und R4 für eine niedere Alkylgruppe steht, umgesetzt wird;
b) eine Verbindung der Formel Ia,
r.j-ooc-ch- (ch2) 3-c0-nh-|—^
Df nh y^ch2ococh3 ia ch coor'
« 1
/C\
R2 R3
worin R2 und R3 die obenerwähnten Bedeutungen haben und Wasserstoff oder den Rest eines Esters darstellt,
eines der beiden Ri den Rest eines Esters und das andere durch Veresterung einer Verbindung der Formel Ib
644865
4
RJ-OOC-CH- (CH2) 3-C0NH- f S «s
NH 04—CH2OCOCH3 Ib
CH
II
c / \
R2 R3
COOR"
worin R2 und R3 die obenerwähnten Bedeutungen haben und beide R" 1 Wasserstoff sind oder einen Esterrest bedeuten, wobei jedoch mindestens eins Wasserstoff ist, hergestellt wird.
Das erfindungsgemässe Verfahren a) kann in einem unter den Reaktionsbedingungen inerten Lösungsmittel oder Lösungsgemisch, z.B. in wässrigem Medium oder in einem Gemisch von Wasser und einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel, wie Alkohol oder Aceton, vorzugsweise in Wasser bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und 60°C, vorzugsweise von 30 bis 40°C, insbesondere bei ca. 35°C durchgeführt werden. Steht in der Verbindung der Formel II Ri für Wasserstoff, so kann die Verbindung auch als Salz, z.B. als Alkalimetallsalz, z.B. als Mono- oder Dina-triumsalz, eingesetzt werden. Steht Ri für einen Esterrest, so kann dies beispielsweise die Trialkylsilyl- oder Benzhydryl-gruppe sein.
Das Verfahren b) kann in an sich bekannter Weise für die Herstellung entsprechender Ester des Cephalosporins C (die Verbindung der Formel II, in der jedes Ri Wasserstoff bedeutet) angewendet werden, wie in den nachfolgenden Beispielen angegeben wird.
Die Esterbildung wird zweckmässig in einem inerten Lösungsmittel, wie Dichlormethan, ausgeführt, wobei entsprechende reaktive Derivate der einzuführenden Esterreste verwendet werden. So können Benzhydrylester durch Umsetzung mit Benzophenonhydrazon z.B. in Gegenwart von Mangandioxid hergestellt werden. Trialkylsilylester können durch Umsetzung mit Trialkylhalogensilanen z.B. in Gegenwart einer Base, wie Pyridin, Triäthylamin oder N,N-Dimeth-ylanilin oder deren Gemische, gebildet werden.
Die Produkte der Formel I können nach bekannten Methoden abgeschieden und gereinigt werden. Wo erwünscht, können Verbindungen, in denen ein oder beide R' 1 ('s) Wasserstoff bedeuten, in bekannter Weise in Salze, z.B. Alkalimetallsalze, umgesetzt werden. Auch die umgekehrte Reaktion ist möglich.
Die Verbindungen der Formel I sind brauchbar als Zwischenprodukte und können nach an sich bekannten Deacy-lierungsverfahren in Verbindungen der Formel IV,
worin Ri obige Bedeutung besitzt, gespalten werden.
Die Verbindungen der Formel IV sind Schlüsselverbindungen für die Herstellung semi-synthetischer Cephalosporine. Die Deacylierung der Verbindungen I, wobei die Verbindungen IV gebildet werden, kann in einer Weise ausgeführt werden, die bekannt ist, z.B. für die Umsetzung von Cephalosporin C in 7-Aminocephalosporansäure (7-ACS).
Ein bevorzugtes Verfahren ist das sogenannte Iminohalo-genid/Iminoäther-Deacylierungsverfahren, wobei z.B. ein Iminochlorid durch Umsetzung mit z.B. PC 1s gebildet wird, is das mit z.B. Äthanol in einen Iminoäther übergeführt wird, wonach der Iminoäther - z.B. in wässriger Säure - hydroly-siert wird. Dieses Verfahren wurde erstmals für die Deacylierung von Cephalosporin C im britischen Patent 1.041.985 beschrieben, gefolgt von zahlreichen weiteren Publikationen 20 über Modifizierungen dieses Verfahrens (z.B. die britischen Patente 1.119.806; 1.239.814; 1.241.655 und 1.270.448).
Verbindungen der Formel IV, worin Ri den Rest eines Esters bedeutet, können in dieser Form in weiteren Umsetzungen verwendet werden oder können in bekannter Weise, z.B. durch Hydrolyse, in 7-ACS (Ri = H) übergeführt werden. Diese Hydrolyse kann abhängig vom verwendeten Estertyp sogar spontan im Reaktionsgemisch stattfinden.
Wie an sich bekannt, bereitet die Gewinnung und Isolierung stark hydrophiler Antibiotika, wie Cephalosporin C, Schwierigkeiten. Das Antibiotikum muss entweder durch eine Reihe von aufwendigen Adsorptions- und/oder Chromatographieschritten gereinigt oder durch chemische Deri-vierung an der freien Aminogruppe der Seitenkette in ein bei saurem pH-Wert extrahierbares Derivat überführt werden.
Die chemische Derivierung wird in der Regel durch Acylie-rung mit Säurechloriden durchgeführt, die wegen der vorliegenden wässrigen Lösung in grossem Überschuss eingesetzt werden müssen. Dadurch können Nebenreaktionen eintreten, und die Isolierung reiner Antibiotika muss mit grossem Aufwand erfolgen.
Es wurde nun gefunden, dass das erfindungsgemässe Verfahren in Kulturfiltraten rasch und in ausgezeichneten Ausbeuten zu Verbindungen der Formel I führt. Von besonderem Vorteil dabei ist, dass die Olefine der Formel III gegen Hydrolyse mit Wasser weitgehend stabil sind, so dass nicht wie bei den bisher üblichen Verfahren ein grosser Überschuss eingesetzt werden muss. Dadurch treten, wenn überhaupt, Nebenreaktionen nur in sehr geringem Ausmass ein. Das Antibiotikum lässt sich nun in ausgezeichneten Ausbeuten in Form der Derivate der Formel I isolieren und nach an sich bekannten Verfahren zur 7-Aminocephalosporansäure spalten.
In der Verbindung I kann eine Estergruppe Ri jede konventionelle schützende Estergruppe sein, welche in der Cephalosporin-Chemie angewendet wird, besonders im Deacylierungsverfahren, das zu 7-ACS führen kann.
Bevorzugte Estergruppen sind jedoch Trialkylsilyl- und Benzhydrylgruppen. Diebeiden Ri und die Reste Raund R3 sind - wenn von Wasserstoff verschieden - vorzugsweise gleich.
Die Alkoxy- und Alkylreste enthalten vorzugsweise 1 bis 4, z.B. 1 bis 2 Kohlenstoffatome.
Die Ausgangsverbindungen II und III sind entweder bekannt oder können in bekannter Weise aus allgemein verfügbaren Produkten hergestellt werden.
In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung erläutern, ihren Umfang aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden.
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Beispiel 1
N-(2-Nitro-2-carbäthoxy)-vinyl (l)-cephalosporin C
14,2 g Cephalosporin C-Mononatriumsalz-dihydrat werden in 30 ml Wasser gelöst. Hierauf werden 2,52 g Natriumbikarbonat in kleinen Portionen unter Rühren zugesetzt. Nach Beendigung der Gasentwicklung wird das restliche Kohlendioxid aus der Lösung durch Erwärmen auf ca. 35° entfernt. Es werden noch 10 ml Wasser zugesetzt und hierauf 5,7 g Äthoxymethylen-nitroessigsäureäthylester, gelöst in 15 ml Aceton, zugesetzt. Nach einer Stunde Rühren bei Raumtemperatur wird das Aceton abgedampft und die wäss-Tige Phase mit Essigester extrahiert. Die wässrige Phase wird auf pH 2 gestellt und mit frischem Essigester extrahiert. Die Essigesterphase wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Abziehen des Lösungsmittels wird der Rückstand mit Diisopropyläther verrieben und im Exsiccator getrocknet. Fp: 95-100° (Zers.).
Beispiel 2
N-(2-Nitro-2-carbäthoxy)-vinyl (l)-cephalosporin C
Es wird wie in Beispiel 1 angegeben gearbeitet, jedoch werden 14,2 g Cephalosporin C-Mononatriumsalz-dihydrat in 300 ml Wasser gelöst und hierauf mit 1 N NaOH der pH-Wert auf 8 gestellt. Der Äthoxymethylennitroessigester wird in 150 ml Aceton gelöst. Die Aufarbeitung gestaltet sich gleich wie in Beispiel 1 angegeben. Die Titelverbindung wird in guter Ausbeute und Reinheit erhalten.
Beispiel 3
N-(2-Nitro-2-carbäthoxy)-vinyl (l)-cephalosporin C
1.000 ml eines in der üblichen Weise von antibiotisch nicht aktiven Begleitstoffen gereinigten Kulturfiltrates einer Cephalosporin C-Fermentation, enthaltend 12 g Wirkstoff/ Liter, werden durch azeotrope Destillation mit Butanol im Vakuum auf ca. 300 ml eingeengt. Die wässrige Lösung wird über Filtercel filtriert und das Filtrat mit 1 N NaOH auf pH 8 gestellt. Zu dieser Lösung werden 5,7 g Äthoxymethylennitroessigester, gelöst in 150 ml Aceton, gegeben. Nach zweistündigem Rühren bei Raumtemperatur wird, wie in Beispiel 1 angegeben, aufgearbeitet.
Beispiel 4
N-(2,2-Dicarbäthoxy)-vinyl (l)-cephalosporin C
14,2 g Cephalosporin C-Mononatriumsalz-dihydrat werden in 30 ml Wasser gelöst und, wie in Beispiel 1 angegeben, wird die Lösung des Dinatriumsalzes bereitet. Zu dieser Lösung werden 6 ml Äthoxymethylenmalonsäuredi-äthylester in 15 ml Aceton gegeben und der Ansatz bei Raumtemperatur 6 Stunden gerührt.
Die Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 1 angegeben, die Titelverbindung wird mit Diisopropyläther angerieben und im Vakuum über Phosphorpentoxid getrocknet.
Fp: ab 80° (Zers.)
Beispiel 5
N-(2,2-Dicarbäthoxy)-vinyl (l)-cephalosporin C
14,2 g Cephalosporin C-Dinatriumsalz werden in 150 ml Wasser gelöst und mit 1 N NaOH der pH-Wert auf 8,2 eingestellt. Zu dieser Lösung werden 6 g Äthoxymethylenmalon-säurediäthylester in 50 ml Aceton gegeben und der Ansatz bei 30° 5 Stunden gerührt. Die Aufarbeitung erfolgt wie in Beispiel 1 angegeben.
Beispiel 6
N-(2,2-Dicarbäthoxy)-vinyl (l)-cephalosporin C
1.000 ml eines in der üblichen Weise von antibiotisch nicht aktiven Begleitstoffen gereinigten Kulturfiltrates einer Cephalosporin C-Fermentation, enthaltend 12 g Wirkstoff/
Liter werden durch azeotrope Destillation mit Butanol im Vakuum auf 150 ml eingeengt. Die wässrige Lösung wird über Filtercel filtriert und das Filtrat mit 1 N NaOH auf pH 8 gestellt. Zu dieser Lösung werden 6 ml Äthoxymethylen-malonsäurediäthylester in 50 ml Aceton gegeben und der Ansatz 8 Stunden bei 35° gerührt. Aufarbeitung nach den Angaben von Beispiel 1 ergibt die Titelverbindung.
Beispiel 7
N-(2-Carbäthoxy-2-cyano)-vinyl (l)-cephalosporin C 14,2 g Cephalosporin C-Mononatriumsalz-dihydrat werden in 30 ml Wasser gelöst und die äquivalente Menge 1 N NaOH zugegeben. Zu dieser Lösung werden 4,84 g Ätho-xymethylencyanessigester in 15 ml Aceton gegeben und der Ansatz 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die alkalische Lösung wird mit Essigester extrahiert und die organische Phase verworfen. Die wässrige Phase wird auf pH 2 angesäuert und mit Essigester extrahiert. Der Essigesterextrakt wird mit Wasser nachgewaschen und getrocknet. Abziehen des Lösungsmittels und Verreiben mit Diisopropyläther ergibt die Titelverbindung. Fp: 100-113° (Zers.)
Beispiel 8
N-(2,2-Dicyano)-vinyl (l)-cephalosporin C 14,2 g Cephalosporin C-Mononatriumsalz werden in 30 ml Wasser gelöst und 2,52 g Natriumbikarbonat in kleinen Portionen zugegeben. Nach Beendigung der Kohlendioxidentwicklung wird das restliche CO2 aus der Lösung durch Anlegen eines Vakuums entfernt. Es werden noch 10 ml Wasser zugesetzt und hierauf 3,66 g Äthoxymethylenmalon-säuredinitril, gelöst in 15 ml Aceton, zugegeben und der Ansatz eine Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Aufarbeitung wie in Beispiel 1 angegeben ergibt die Titelverbindung. Fp: 98-110° (Zers.).
Beispiel 9
N-(2-Nitro-2-carbäthoxy)-vinyl (l)-cephalosporin C-bis-benzhydrylester
8,62 g Benzophenonhydrazon werden in 86 ml Dichlorme-than gelöst und mit 13 g MnO: eine Stunde gerührt. Vom Braunstein wird abgesaugt und zum Filtrat eine Lösung von 11,16 g N-(2-Nitro-2-carbäthoxy)-vinyl (l)-cephalosporin C gegeben. Es wird nun bei Raumtemperatur nachgerührt, bis keine Gasentwicklung mehr zu beobachten ist, das Lösungsmittel wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand mit Essigester aufgenommen. Die Essigesterphase wird zuerst mit NaHCOj-Lösung, dann mit Wasser extrahiert und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach Abziehen des Lösungsmittels verbleibt die Titelverbindung als honigartiger Rückstand, der beim Anreiben mit Diisopropyläther durchkristallisiert. Fp: 80-83°.
Beispiel 10
N-(2,2-Dicarbäthoxy)-vinyl (l)-cephalosporin C-bis-benz-hydrylester
Die Titelverbindung wird, wie in Beispiel 9 angeführt, aus 11,72 g N-(2,2-Dicarbäthoxy)-vinyl (l)-cephalosporin C und 8,62 Benzophenonhydrazon erhalten. Fp: 65-68°.
Beispiel 11 7-Aminocephalosporansäure (7-ACS) 2,85 g N-(2-Nitro-2-carbäthoxy)-vinyl (l)-cephalosporin C werden in 150 ml trockenem Dichlormethan suspendiert, und zu dieser Suspension werden 3,02 ml Pyridin zugesetzt, wobei Lösung eintritt. Nun werden 5,02 ml Trimethylchlorsilan zugegeben und 2 Stunden bei +30° weitergerührt. Anschliessend wird auf -12° gekühlt und weitere 6,34 ml Pyridin zugesetzt. Nun wird eine Lösung von 4,15 g Phosphorpenta-
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chlorid in 50 ml trockenem Dichlormethan so zugetropft,
dass die Temperatur -10° nicht übersteigt. Der Ansatz wird noch 40 Minuten bei -10° weitergerührt. In der Zwischenzeit werden 78 ml Methanol auf -20° gekühlt und der Spaltlösung so zugetropft, dass die Temperatur nicht über -10° steigt. Es wird hierauf noch 30 Minuten bei -10° und 30 Minuten bei Raumtemperatur weitergerührt. Der Ansatz wird einrotiert, der Rückstand in 10 ml 50% Ameisensäure aufgenommen, deren pH-Wert vorher durch Zugabe von Triäthylamin auf 2 eingestellt worden war. Es wird nun 45 Minuten bei Raumtemperatur weitergerührt, dann durch Zugabe von Triäthylamin ein pH-Wert von 3,3 eingestellt und mit wenig 7-ACS angeimpft. Die Titelverbindung kristallisiert beim Stehen im Kühlschrank über Nacht aus, sie wird abgesaugt, mit Dichlormethan und Äther gewaschen und im Exsiccator getrocknet.
Beispiel 12 7-Aminocephalosporansäure (7-ACS)
In gleicher Weise, wie in Beispiel 11 beschrieben, werden 2,93 g N-(2,2-Dicarbäthoxy)-vinyl (l)-cephalosporin C zu 7-Aminocephalosporansäure gespalten. Man erhält die Titelverbindung in ausgezeichneter Ausbeute und Reinheit.
Beispiel 13
7-Aminocephalosporansäurebenzhydrylester
4,46 g N-(2-Nitro-2-carbäthoxy)-vinyl (l)-cephalosporin-C-bis-benzhydrylester werden in 35 ml trockenem Dichlormethan gelöst und 4,03 ml Pyridin zugesetzt. Diese Lösung wird auf -20° gekühlt und unter Rühren eine Lösung von 2,4 g Phosphorpentachlorid in 50 ml trockenem Dichlormethan so zugetropft, dass die Temperatur -10° nicht übersteigt. Es wird hierauf noch 45 Minuten bei -10° weitergerührt. Zu diesem Ansatz werden 28 ml auf -10° vorgekühltes Methanol auf einmal zugesetzt, wobei die Temperatur auf 0° ansteigt. Es wird nun 30 Minuten bei -10° und 1 Stunde bei Raumtemperatur nachgerührt. Zu diesem Ansatz werden in einem Guss 100 ml eisgekühlte 1 N Salzsäure gegeben, und es wird 45 Minuten bei 0° weitergerührt. Durch Zugabe von 2 N NaOH wird nun ein pH von 8 eingestellt und die wässrige Phase abgetrennt. Die organische Phase wird getrocknet und eingedampft. Beim Anreiben mit Diisopropyläther kristallisiert die Titel verbindung aus.
Beispiel 14
7-Aminocephalosporansäurebenzhydrylester In gleicher Weise, wie in Beispiel 13 beschrieben, werden 4,59 g N-(2,2-Dicarbäthoxy)-vinyl (l)-cephalosporin C-bis-5 benzhydrylesterzu 7-Aminocephalosporansäurebenzhydryl-ester gespalten.
Beispiel 15 7-Aminocephalosporansäure (7-ACS)
io 2,79 g N-(2-Nitro-2-carbäthoxy)-vinyl (l)-cephalosporin C werden in 30 ml trockenem Methylenchlorid suspensiert und durch Zugabe von 0,7 ml Triäthylamin gelöst. Zu dieser Lösung werden 1,5 ml N,N-Dimethylanilin und 1,27 mlTri-methylchlorsilan gegeben und eine Stunde bei Raumtempe-15 ratur weitergerührt. Anschliessend wird auf -15° gekühlt und 1,25 g Phosphorpentachlorid in Portionen zugegeben. Es wird 2 Stunden bei -15° weitergerührt und dann 15 ml Butanol so zugetropft, dass die Temperatur -10° nicht übersteigt. Nach zweistündigem Rühren bei -10° werden 30 ml 2o Wasser zugesetzt. Die Phasen werden getrennt und die wässrige Phase auf pH 3,5 gestellt und mit 10 ml Methylisobutyl-keton überschichtet. Die entstandene Fällung wird über Nacht gekühlt, dann abgesaugt und mit Isopropanol nachgewaschen.
Beispiel 16 7-Aminocephalosporansäure (7-ACS) 1,61 g Phosphorpentachlorid werden in 20 ml trockenem Dichlormethan suspensiert und unter Rühren 0,63 ml Pyridin zugesetzt und der Ansatz eine halbe Stunde bei 30° gerührt. Es wird nun auf 0° gekühlt und 4,46 g N-(2-Nitro-2-carb-äthoxy)-vinyl (l)-cephalosporin C-bis-benzhydrylester in mehreren Portionen zugesetzt. Der Ansatz wird eine halbe Stunde bei +5° gerührt, dann auf-15° gekühlt und unter Rühren langsam 9 ml Butanol zugesetzt. Es wird 30 Minuten bei -10° und 30 Minuten bei Raumtemperatur weitergeführt und mit 10 ml Eiswasser versetzt. Die Dichlormethanphase wird mit Wasser nachgewaschen und zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in 4 ml Ameisensäure gelöst und 1 Stunde bei 50° gerührt. Die Ameisensäure wird schonend im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wird zwischen 25 ml 0,2 N Salzsäure und Essigester verteilt. Die wässrige Phase wird auf pH 3,5 gestellt, wobei die Titelverbindung kristallisiert.
30
35
B

Claims (4)

  1. 644 865
    1. Organische Verbindungen der Formel I
    rjooc-çk-(ch2)3-co-kh
    NH I
    PATENTANSPRÜCHE S.
    T
    o-
    c
    R2 R3
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    -N
    •ch2-o.cccm3
    coor,
    worin die Reste Ri unabhängig voneinander für Wasserstoff 2. Verfahren zur Herstellung neuer organischer Verbin-oder einen Esterrest stehen, is düngen der Formel I gemäss Anspruch 1, dadurch gekenn-
    R; und Rj gleich oder verschieden sein können und jeweils für zeichnet, dass Wasserstoff, die Nitro-, die Cyano- oder eine niedere Alko-
    xycarbonylgruppe stehen. a) eine Verbindung der Formel II,
  2. r.. ooc-ch-(ch_)co-nh JL | /. 3
    NHU
    O
    S
    s o
    .H
    1
    coor
    >—CK,, - O.CO„CK_ Z 3
    xx
    1
    worin die Reste Ri unabhängig voneinander obige Bedeutungen besitzen mit einer Verbindung der Formel III
  3. JR.2
    R40-CH=C<^ HI
    ^R3
    worin R: und Rj obige Bedeutung besitzen und R4 für eine niedere Alkylgruppe steht, umgesetzt wird;
    b) eine Verbindung der Formel Ia,
    r^-ooc-ch-(ch2)3~co-nh-
    nh i
    CH
    ii
    /C\
    *2 R3
    0
    -N
    cho0c0ch ^ 3
    Ia
    COOR|
    worin R2 und R3 die obenerwähnten Bedeutungen haben und Wasserstoff oder den Rest eines Esters darstellt,
    eines der beiden Ri den Rest eines Esters und das andere durch Veresterung einer Verbindung der Formel Ib rv-ooc-ch-(ch„)^-conh-1 , ^ j i mi ch
    11
    C / \
    R„ R„
    ~r\
    —n;/- ch2ococh3
    lb
    COORJ
    worin R2 und R3 die obenerwähnten Bedeutungen haben und beide Ri Wasserstoff sind oder einen Esterrest bedeuten, wobei jedoch mindestens eins Wasserstoff ist, dargestellt wird.
  4. 3. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel IV,
    644 865
    h2n.
    o
    .KL
    -ch2.o.co.ch3
    iv coor
    1
    worin Ri für Wasserstoff oder eine Estergruppierung steht, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel I, nach Patentanspruch 1, deacyliert.
CH31580A 1979-01-25 1980-01-15 Cephalosporinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als zwischenprodukte. CH644865A5 (de)

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CH644865A5 true CH644865A5 (de) 1984-08-31

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