WO1999033490A1

WO1999033490A1 - Compositions medicinales a liberation prolongee

Info

Publication number: WO1999033490A1
Application number: PCT/JP1998/005915
Authority: WO
Inventors: Noboru Yamashita; Akira Takagi; Masataka Katsuma; Katsumi Saito; Yuuki Takaishi; Tatsuo Yasuda; Yutaka Takahashi; Mitsuo Mitomi; Michio Hara
Original assignee: Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.; Toray Industries, Inc.
Priority date: 1997-12-26
Filing date: 1998-12-25
Publication date: 1999-07-08
Also published as: CN1173742C; CA2316539C; CN1283123A; US6919372B1; CA2316485A1; AU1689799A; CA2316539A1; KR20010033562A; CN1283122A; WO1999033491A1; WO1999033489A1; NZ505163A; EP1043031A4; KR20010033645A; KR100591027B1; AU742250B2; EP1043030A4; CA2316485C; AU1689699A; AU735147B2

Description

明細書徐放性医薬組成物技術分野

本発明は、イオン性プロスタン酸誘導体の徐放性医薬組成物に関する。更に詳しくは、本発明は、上記イオン性プロスタン酸誘導体に対して反対荷電を有し、かつイオン性プロスタン酸誘導体の疎水性を高めるイオン性化合物を含有してなるィォン性プロスタン酸誘導体の徐放性医薬組成物に関するものである。

背景技術

医薬活性物質の投与には、経口投与が広く利用されている。しかし、医薬活性物質によっては、速効性または速効性と同時に持効性が求められるものもあり、経口投与と併せて非経口投与による治療が一般に行われている。非経口投与に用いられる製剤としては、静脈内、皮下、筋肉内への注射剤、または埋め込み剤、口腔、鼻腔、経肺、経膣、直腸、経皮等の経粘膜製剤などが挙げられるが、なかでも注射剤が一般的である。

しかし、医薬活性物質の特性によっては、非経口投与用製剤において徐放化の困難なものもある。例えば、血中半減期の短い医薬活性物質や水溶性の高い医薬活性物質あるいは低分子の医薬活性物質などが挙げられるが、当該物質については、長時間の薬理効果を期待するため、医療の現場においては静脈内へ点滴注入したり、また皮下または筋肉内へ頻回に注入する等の治療が行われている。当該治療は、患者にとって肉体的にもまた精神的にも無視できるものではない。この問題を解決するため、血中半減期の長い医薬活性物質の創製、また医薬活性物質をポリエチレングリコール等の高分子と非可逆的な結合によりハイプリッド化するといった医薬活性物質そのものの血中半減期の延長化が研究されている。また、製剤担体から医薬活性物質の溶解性や溶出性を調節するため、医薬活性物質の水不溶化あるいは水難溶化による溶解遅延化、また生分解性高分子を用いたマイクロカプセル化による溶出抑制などの種々の方法が研究されている。

例えば、特開平 1— 1 6 3 1 9 9号公報には、インターロイキン— 2などのサイトカインにアルギン酸ナトリゥム等の分子量約 5千以上の高分子有機酸類を等張以上の浸透圧になるように添加した上で振とうすることにより水不溶体を形成させ、該不溶体を徐放性注射用組成物とすることが開示されている。

また、特開平 9一 2 0 8 4 8 5号公報には、ペプチド ·蛋白質性薬物と E D TA とから形成される水難溶性組成物の持続性製剤が開示されている。

さらに、特開平 8— 3 0 5 5号公報ゃ特開平 8— 2 1 7 6 9 1号公報には、水溶性生理活性物質と水溶性多価金属塩とから形成される水不溶体をポリ乳酸グリコール酸共重合体などの生分解性高分子に分散させたマイクロカプセルなどからなる徐放性製剤が開示されている。

一方、特開昭 6 2— 1 2 9 2 2 6号公報には、ヒアルロン酸またはそのナトリウム塩、ハイランを含むヒアルロン酸の溶液から、主としてその溶液の粘性により、溶解あるいは分散された医薬物質が持続的に放出されることが開示されている。さらに、カチオン基を含む薬剤では、力ルポキシル基を有するヒアルロン酸巨大分子とこの薬剤との間でのイオン交換が起こり得、この交換が、システムからの薬剤の拡散を一層遅くすることが記載されている。なお、同様にヒアルロン酸の粘性を利用する方法として、特開平 1 一 2 8 7 0 4 1号公報には医薬活性物質及びヒアルロン酸またはその塩からなる皮下または筋肉内投与に適した徐放性製剤が、また特開平 2— 2 1 3号公報には生理活性ペプチド及びヒアルロン酸またはその塩からなる持続性製剤が、それぞれ開示されている。

しかしながら、ヒアルロン酸の粘性を利用した徐放性製剤は、その粘性物の中に取り込まれる医薬活性物質の粘性体からの拡散が速く、ヒアルロン酸の粘性に加えてさらにヒアルロン酸とカチオン性薬物とのイオン交換能を利用しても十分な溶出遅延効果を示さないと考えられる。したがって、カチオン性に限らずイオン性医薬活性物質の非経口徐放性製剤は、現在のところ臨床上満足すべきものが知られていない。特に、水溶性が高いイオン性医薬活性物質にあってはその溶解性の故に高分子の粘性を利用した拡散を抑制する技術では満足すべき徐放化を達成できないものであった。

なお、特開昭 5 3— 1 8 7 2 3号公報には、インスリンと第 4級アンモニゥム塩の陽イオン性界面活性剤を混和させてなる直腸投与用組成物が開示され、また特開昭 5 9— 8 9 6 1 9号公報には、カルシトニン、および塩化ベンザルコニゥムを、鼻粘膜に適用するに適した液体希釈剤または担体中に含ませてなる、鼻内投与用液体医薬組成物が開示されている。しかし、これら公報の技術は、いずれも薬物の直腸投与あるいは鼻粘膜投与における吸収改善を目的とするものであり、イオンコンプレックスの疎水性付与による徐放化については記載も示唆もされていない。発明の開示

本発明は、イオン性プロスタン酸誘導体の水溶性のいかんに拘わらず、臨床上満足できるイオン性プロスタン酸誘導体の徐放性製剤を提供することを目的とする。本発明者らは、非経口投与による徐放化が要請されているイオン性プロスタン酸誘導体の徐放性製剤化を目的に、まず該ァニオン性プロスタン酸誘導体に等モルのカチオン性化合物を添加し、それらのイオン的な相互作用によって水に難溶性のィックスを形成させることによる徐放化を試みた。しかし、得られたィットに皮下投与した結果、十分な徐放効果が得られず、水難溶化による溶解遅延を利用する方法はイオン性プロスタン酸誘導体の非経口徐放化には不十分であることが判明した。

そこで本発明者らは、イオンコンプレックス化に伴う医薬活性物質の疎水化度をさらに高めるため、当該指標としてォク夕ノール Z水分配比を選択し検討した結果、カチオン性化合物の種類によってイオンコンプレックス化に伴うァニオン性プロス夕ン酸誘導体のォク夕ノ一ル Z水分配比に差のあることが認められ、当該分配比の大きいものほど徐放効果の高いことを見いだした。また本発明者らは、該カチオン性化合物の添加量を増加させ、ァニオン性プロスタン酸誘導体の前記分配比をさらに高めたところ、それに伴い徐放効果はさらに高まることを知見した。更に本発明者らは、これらのイオンコンプレックスが、意外にも医薬活性物質の水に対する溶解状態を維持したまま、すなわち医薬活性物質が水溶性であれば水溶液状態を維持したまま優れた徐放効果を有することも見いだしたのである。

本発明者らは、イオン性医薬活性物質の疎水化度を高めることによる徐放化が、従来知られておらず、非経口投与製剤は勿論、経口投与製剤にあっても有効に使える手段であることを知見して本発明に至ったものである。

すなわち、本発明は、（1 ) イオン性プロスタン酸誘導体に対して反対荷電を有し、かつ該物質の疎水性を高めるィォン性化合物を含有してなるイオン性プロス夕ン酸誘導体の徐放性医薬組成物に関する。また、本発明は、（2 ) イオン性プロスタン酸誘導体に対して反対荷電を有し、かつ該物質の疎水性を高めるイオン性化合物が、分子中に疎水性基を有するものである（1 ) 記載の徐放性医薬組成物に関するものである。また、本発明は、（3 ) イオン性化合物が、イオン性プロスタン酸誘導体の油 Z水分配比を高めるものである（1 ) または（2 ) 記載のイオン性プロスタン酸誘導体の徐放性医薬組成物に関するものである。また、本発明は、（4 ) イオン性化合物の添加量が、電荷比としてイオン性プロスタン酸誘導体に対して等モル以上である（1 ) 〜（3 ) のいずれかに記載の徐放性医薬組成物に関するものである。

本発明の徐放性薬組成物の特徴とするところは、ある種のカウンターイオンの添加によりイオン性医薬活性物質の油ノ水分配比を高め、疎水性を付与してなる注射剤などの徐放化にあり、従来ィオン性医薬活性物質の徐放化で採用されている手段や、医薬活性物質自体を不溶化する手段、マイクロカプセル化により溶出を遅延させる手段とは全く異なる徐放化手段を採用するものであり、しかも、これら従来公知の徐放化手段では十分に満足すべき程度に達成することができなかった徐放化を達成できた点にある。

本発明の徐放性医薬組成物を詳しく説明する。イオン性プロスタン酸誘導体とは、例えば、イオン性プロスタグランジン A₂、 B₂、 C₂、 D₂、 E₂、 F₂。、 G₂、 H₂、 I ₂、 J ₂各誘導体が該当するが、通常薬理学的に治療に供され、経口、非経口投与による徐放化が求められる物質であれば特に制限されない。さらにイオン性のプロスタン酸誘導体として、好ましくはプロスタグランジン I ₂誘導体である。さらにイオン性のプロスタグランジン I ₂誘導体が、下記の一般式（I) 化 1

(式中、 R¹は、 COOR²を示す。

(ここで R²は、

1) 水素または薬理学的に受け入れられる陽イオン、

2) -Z-A r ¹

(ここで Zは原子価結合または C _t H ₂₁で表される直鎖若しくは分岐アルキレンであり、 tは 1〜6の整数を示し、 A r ¹は 2—ピリジル、 3—ピリジルまたは 4— ピリジルを示す。）

3) — C_tH_2lC〇〇R³または

(ここで C _t H ₂₁は前記定義に同じ、 R ³は水素または薬理学的に受け入れられる陽イオンを示す。）

4) 一 C【H_2tN (R^) 2

(ここで C_tH は前記定義に同じ、 R⁴は水素、炭素数 1〜12の直鎖アルキルまたは、炭素数 3〜14の分岐アルキルを示す。）を示す。）また、 Aは、

1) 一 (CH₂) _m— （ここで、 mは 1から 3の整数を示す。）

2) -CH=CH-CH₂-

3) —CH₂ - CH=CH -

5) -CH-CH-

6) _0— CH₂—または

7) — C三 C一を示す。

また、 Yは、水素、炭素数 1〜4のアルキル、塩素、臭素、フッ素、ホルミル、メトキシまたはニトロを示す。

また、 Bは一 X— C (R⁵) (R⁶) OR⁷を示す。

(ここで、 R⁵は水素または炭素数 1〜4のアルキルを示し、 R⁷は水素、炭素数 1 〜14のァシル、炭素数 6〜 1 5のァロイル、テトラヒドロビラニル、テトラヒドロフラニル、 1一エトキシェチルまたは t一ブチルを示し、 Xは、

2) — CH = CH—または

3) —C三 C一を示し、

R⁶は、

1 ) 炭素数 1〜 12の直鎖アルキルまたは炭素数 3〜 14の分岐アルキル、

2) -Z-Ar ²

(ここで Zは前記定義に同じ、 Ar²はフエニル、 α—ナフチル、）3—ナフチル、または少なくとも 1個の塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、トリフルォロメチル、炭素数 1〜4のアルキル、ニトロ、シァノ、メトキシ、フエニルもしくはフエノキシ置換したフエニルを示す。）

(ここで C_tH_2tは前記定義に同じ、 R⁸は炭素数 1〜6の直鎖アルキル、炭素数 3 〜 6の分岐アルキル、フエニル、少なくとも 1個の塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、トリフルォロメチル、炭素数 1〜4のアルキル、ニトロ、シァノ、メトキシ、フエニルもしくはフエノキシ置換したフエニル、シクロペンチル、シクロへキシル、または、炭素数 1〜4の直鎖アルキルの 1〜 4個で置換されたシク口ペンチルまたはシクロへキシルを示す。）

4) -Z-R⁹

(ここで Zは前記定義に同じ、または、 R⁹は水素、炭素数 3〜12のシクロルキルまたは炭素数 1〜 5のアルキルの 1〜 3個で置換された炭素数 3〜 12の置換シクロアルキルを示す。）、

5) -CtH_2t-CH=C (R¹⁰) R¹¹または

(ここで C_tH は前記定義に同じ、 R^ie、 R¹¹は水素、メチル、ェチル、プロピル、またはブチルを示す。）、

6) _CuH_2u_C三 C— R¹²

(ここで uは 1〜7の整数であり、 C_uH_2uは直鎖または分岐アルキレンを表わし、 R ¹²は炭素数 1〜6の直鎖アルキルを示す。）を示す。）

また、 Eは水素または— OR ¹³を示す。

(ここで R¹³は水素、炭素数 1〜12のァシル、炭素数 7〜18のァロィル、炭素数 1〜12の直鎖アルキルまたは炭素数 3〜14の分岐アルキルを示す。））で表わされる化合物、又はその塩類である。尚、上記一般式（I) で表される化合物には、不斉炭素原子に基づく光学異性体が存在する場合があるが、本発明は、 d 体、 1体及び d 1体のいずれをも包含する。さらにより好ましいイオン性のプロスタグランジン I ₂誘導体としては、安定性に優れているものが選択される。プロスタグランジン I ₂誘導体としては、イロプロスロト、クリンプロスト、ァタプロスト、シプロスチン、ナクサプロステン、夕プロステン、シカプロスト、ピミルプロスト、 CH_ 169、 SM— 10902、 C S 570等、またはそれらの塩あるいはエステル類等が挙げられる。例えば、特開昭 58 - 124778号公報に記載されている方法により製造することができる化合物、またはその塩が挙げられる。さらに好ましくは、（土）一（1 R*， 2R*， 3 a S*, 8 b S*) —2, 3， 3 a, 8 b—テトラヒドロー 2—ヒドロキシ _ 1— [ ( E ) - ( 3 S *) —3—ヒドロキシ一 4一メチル一 1ーォクテン _ 6—ィニル] 一 1 H——シクロペン夕 [ b ] ベンゾフラン— 5—ブタン酸（一般名「ベラプロスト」）、またはその塩が挙げられる (該化合物のナトリゥム塩が抗血小板作用剤、血流増加剤等として市販されており、その一般名はベラプロストナトリウムという。該ベラプロストナトリウムを以下単に「B P S」と略記することもある）。

本発明に用いられるイオン性プロスタン酸誘導体の添加量は、通常薬理学的に治療効果を示す量であれば特に制限されないが、例えば B P Sの場合、 0 . 1〜 1 0 O O gである。なお、本発明においてイオン性プロスタン酸誘導体は、水に易溶性の物質と同様に難溶性の物質であっても本発明の疎水性の付与による徐放化の恩恵を享受することができる。

イオン性プロスタン酸誘導体に対して反対荷電を有し、かつ該物質の疎水性を高めるイオン性化合物としては、通常生理学的に許容されるものであれば特に制限されないが、好ましくは疎水性の高い置換基を有するものである。疎水性の高い置換基を分子中に有することによりイオン性プロスタン酸誘導体の疎水性を高めることができる。当該指標としては、例えば医薬活性物質の油水分配比（=例えばォク夕ノールなどの油層中の医薬活性物質濃度ノ水層中の医薬活性物質の濃度）を測定することによって算出することができる。好ましくは、イオン性プロスタン酸誘導体の電荷と同等の電荷となるよう該化合物を添加するとき、無添加に比べて油ノ水分配比が高まるものである。さらに好ましくは、例えば 2 0倍等量の電荷となるよう反対荷電を有する化合物を過剰に添加するとき、等量添加に比べて分配比が更に高まるものである。なお、本発明のイオン性化合物における『イオン性』とは、分子内に 1または 2以上の電荷を有する基を有することを意味し、該基は分子内で親水基として働くが、これ以外に電荷に関与しない親水基を有していてもよい。ィォン性としては、好ましくは分子内に 1個の電荷を有する基を有するものである。添加するカチオン性化合物としては、好ましくは、分子内にアンモニゥム基、ピリジニゥム基、ホスホニゥム基、スルホ二ゥム基を有するもの、またはその塩などが挙げられる。さらに好ましくは、前記官能基を有し、かつ炭素数 6以上の疎水基を有するものが挙げられる。該化合物としては、例え

二ゥム、塩化トリブチルベンジルァンモニゥムな

ニゥム塩、塩化ォクチルジメチルベンジルアンモニゥム、塩化ラウリルジメチルべンジルアンモニゥム、塩化ミリスチルジメチルベンジルアンモニゥム、塩化ステアと塩化ミリスチルジメチルベンジルアンモニゥムの混合物である塩化ベンザルコニゥムなどのアルキルジメチルペンジルアンモニゥム塩、塩化べンゼトニゥム、またはその誘導体、塩化ラウリルトリメチルアンモニゥム、塩化セチルトリメチルアンモニゥム、塩化ラウリルトリメチルアンモニゥム、塩化べへニルトリメチルアンモニゥムなどのアルキルトリメチル塩、塩化ラウリルピリジニゥム、塩化セチルピリジニゥムなどのアルキルピリジニゥム塩、ォレイルァミノ酢酸、ステアリルアミノ酢酸などのアルキルアミン塩、塩化テトラブチルホスホニゥム、塩化トリセチル ( 4—ビニルベンジル）ホスホニゥムなどのアルキルホスホニゥム塩、またはその誘導体等が挙げられる。またカチオン性化合物としては、塩酸クロルプロマジン、フエノチアジン、ペルフエナジン、マレイン酸ペルフエナジン、レポメプロマジン、塩酸リドカイン、塩酸メプリル力イン、塩化アセチルコリン、臭化メチルペナクチジゥム、臭化ジスチグミン、塩酸トラゾリン、塩酸イミブラミン、塩酸デシプラミン、塩酸アミトリプチリン、塩酸プロ力イン、塩酸リドカイン、塩酸ジブ力イン、メプリル力イン、塩酸ジフェンヒドラミン、マレイン酸クロルフエ二ラミン、イブ口ヘプチンなどの界面活性医薬等が挙げられる。これらカチオン性化合物は製薬学的に許容される塩または遊離塩基であってもよい。好ましくは、アルキルジメチルベンジルアンモニゥム塩、アルキルジメチルペンジルアンモニゥム塩、アルキルピリジニゥム塩、アルキルアミン塩、アルキルホスホニゥム塩のものであり、さらに好ましくはアルキルジメチルペンジルァンモニゥム塩のものであり、より好ましくは塩化ベンザルコニゥムである。これらの化合物は一種または二種以上組み合わせて用いてもよい。本発明に用いられるイオン性化合物において、医薬活性物質がカチオン性の場合、添加するァニオン性化合物としては、好ましくは、分子内にカルボキシル基、硫酸基、スルホン酸基、リン酸基を有しているものなどが挙げられる。さらに好ましくは、前記官能基を有し、炭素数 6以上の疎水基を有するものが挙げられる。該化合物としては、例えばカブロン酸、力プリル酸、力プリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、ォレイン酸などの高級脂肪酸またはそれらの生理学的に許容される塩（例えばナトリウム、カリウムなど）、ラウリル硫酸ナトリウム、ミリスチル硫酸ナトリウムなどのアルキル硫酸塩、 P O E ( 2 ) ラウリルエーテル硫酸ナトリゥムなどのアルキルエーテル硫酸塩、ラウリルスルホ酢酸ナトリゥムなどのアルキルァリルスルホン酸塩、ドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウムなどのアルキルスルホン酸塩、スルホコハク酸塩、ラウロイルサルコシンナトリゥムなどの N—ァシルアミノ酸塩、ラウリルリン酸ナトリウムなどのアルキルリン酸塩、アルキルエーテルリン酸塩またはその遊離酸、デォキシコール酸ナトリウムなどの胆汁酸類またはその塩、ジパルミトイルホスファチジン酸ナトリウムなどのジアルキルホスファチジン酸塩またはその遊離酸等が挙げられる。好ましくは、ォレイン酸ナトリゥム及び Zまたはラウリル硫酸ナトリゥムである。これらの化合物は一種または二種以上組み合わせて用いてもよい。

また前記イオン性化合物の添加量は、通常イオン性プロスタン酸誘導体の電荷を中和し、かつ該プロスタン酸誘導体の疎水性を高める以上の量であれば特に制限されないが、好ましくは重量 Z重量％として 0 . 0 0 0 1 %以上 5 0 %以下、さらに好ましくは 0 . 0 0 1 %以上 1 0 %以下、さらにより好ましくは 0 . 0 1 %以上 5 %以下である。該化合物の添加量は、生理学的に許容される上限の量の範囲内で望まれる徐放パターンを示す量に選択することができる。なお、当該化合物の添加量は、通常イオン性プロスタン酸誘導体に対するモル比（電荷比）において決定することができるが、好ましくは 1以上 1 0 0 0以下である。

本発明の徐放性医薬組成物の p Hについては、通常生理学的に許容される範囲であれば特に制限されないが、好ましくは 3〜 8である。また p Hについては、本発明に用いるイオン性プロスタン酸誘導体の安定性を考慮して任意に設定することができる。

本発明の徐放性医薬組成物は、例えば水溶液製剤、油性製剤、脂肪乳剤、ェマルジョン製剤、ゲル製剤など種々の剤形に製剤化し、筋肉内、皮下、臓器などへの注射剤、または埋め込み剤、鼻腔、直腸、子宮、膣、肺などへの経粘膜剤などとして投与することができる。また、経口剤（例えば錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の固形製剤、シロップ剤、乳剤、懸濁剤等の液剤等）としても投与することができる。なかでも、注射剤が好ましい。注射剤とする場合、必要に応じて公知の保存剤、安定化剤、分散剤、 P H調節剤、等張化剤等を添加してもよい。ここで保存剤としては、例えばグリセリン、プロピレングリコ一ル、フエノール、ベンジルアルコールなどが挙げられる。また、安定化剤としては、例えばデキストラン、ゼラチン、酢酸トコフエロール、アルファチォグリセリン、などが挙げられる。また、分散剤としては、例えばモノォレイン酸ポリオキシエチレン（2 0 ) ソルビ夕ン（Tw e e n 8 0 ) 、セスキォレイン酸ソルビ夕ン（S p a n 3 0 ) 、ポリオキシエチレン ( 1 6 0 ) ポリオキシプロピレン（3 0 ) グリコール（プル口ニック F 6 8 ) 、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 6 0などが挙げられる。また、 p H調節剤としては、例えば塩酸、水酸化ナトリウムなどが挙げられる。また、等張化剤としては、例えばブドウ糖、 D—ソルビトール、 D—マンニトールなどが挙げられる。

また、本発明の徐放性医薬組成物は、それ自体徐放効果を示すので当該組成物をそのまま水溶液の状態で投与することもできるが、さらに徐放効果を高めるため、例えば大豆油、ゴマ油、コーン油、ツバキ油、ヒマシ油、ラッカセィ油、ナタネ油などの植物油または中鎖脂肪酸トリダリセリド、ォレイン酸ェチルなどの脂肪酸ェステル、ポリシロキサン誘導体などを配合するか、また、ヒアルロン酸またはその塩（重量平均分子量：約 8万〜 2 0 0万）、カルポキシメチルセルロースナトリウム（重量平均分子量： 2万〜 4 0万）、ヒドロキシプロピルセルロース（2 %水溶液の粘度： 3〜4 0 0 0 c p s ) 、ァテロコラーゲン（重量平均分子量：約 3 0万）、ポリエチレングリコール（重量平均分子量：約 4 0 0〜2万）、ポリエチレンォキサイド（重量平均分子量： 10万〜 900万）、ヒドロキシプロピルメチルセル口 —ス（1%水溶液の粘度： 4〜10万じ 51;) 、メチルセルロース（2%水溶液の粘度： 15〜8000 c S t) 、ポリビニルアルコール（粘度： 2〜： L 00 c S t) ポリビニルピロリドン（重量平均分子量： 2. 5万〜 120万）などの水溶性高分子を配合して投与することもできる。

本発明の徐放性医薬組成物において、イオン性プロスタン酸誘導体については溶解状態が維持されるものが好ましいが、製剤の外観について特に制限するものではなく、懸濁状態であってもよい。

本発明の徐放性医薬組成物の対象疾患としては特に限定されるものではないが、例えば、プロスタグランジン I誘導体の有する多彩な治療効果により、末梢循環改善剤、抗血栓剤、降圧剤、心不全治療剤、糖尿病の各種合併症の治療剤、消化性潰瘍治療剤、皮膚潰瘍治療剤、高脂血症治療剤、抗喘息剤等として用いられる。

また、本発明の徐放性医薬組成物の投与量としては、通常かかる組成物あるいは医薬組成物に含有される医薬活性物質の含有量と適用しょうとする疾患の種類、患者の年齢 ·体重、投与回数などによって適宜使用することができるが、例えば BP Sを用いた場合には、 0. 1 μ g〜 10 g、好ましくは 10 g〜 1 gである。図面の簡単な説明

図 1は、 BPSのォク夕ノールノリン酸緩衝液分配比（PC) におけるカチオン性化合物の添加比並びに p Hとの関係を示すものである。

図 2は、実験例 5において、実施例 1 1〜13及び比較例 1の製剤について、 3 7°Cのリン酸塩緩衝液（pH7. 4) 10m 1中で放出実験を実施したときの BP Sの放出挙動を示すものである。

図 3は、実験例 6において、実施例 17及び比較例 4の製剤を W i s t a r系雄性ラット（8週齢）背部に皮下投与したときの経時的な血漿中薬物濃度を示すものである。発明を実施するための最良の形態

本発明をさらに下記の実験例、実施例、比較例等によって詳しく説明する。

(実験例 1 )

(BPSのォク夕ノール Zリン酸塩緩衝液分配比（PC) における塩化ベンザルコ二ゥムの添加比並びに pHとの関係）

(方法）

1^5〜8のリン酸緩衝液に240 n g/m 1となるように B P Sを溶解し、この BP Sの電荷と等量の電荷、 5倍等量及び 20倍等量の電荷となるように各種力チオンを添加した。水層と同量のォク夕ノールを加え 37 °Cで 1時間振とうした。遠心分離後の水層中の医薬活性物質の濃度を測定し、分配比を算出した。

(分配比 =ォクタノ一ル層中の医薬活性物質濃度水層中の医薬活性物質濃度）

(結果及び考察）

BPSのォク夕ノール Zリン酸緩衝液分配比（PC) におけるカチオン性化合物の添加比並びに PHとの関係を図 1に示す。その結果、 pH7において、 PCが塩化べンザルコニゥムの添加量とともに増大した。これはイオンコンプレックス化により疎水性が増大した薬物はォクタノール層に分配し、水層中でおこるイオンコンプレツクス形成反応の平衡は塩化べンザルコニゥム濃度が高いほど形成の側にずれるためと考えられる。また、 pHについては、酸性薬物である BP Sは pHの増加に伴い分配比は低下するが塩化ベンザルコニゥムの添加により分配比の低下は抑制された。即ち pHが高いほど塩化ベンザルコニゥムの B P S分配比に及ぼす効果は大きかった。また 20倍等量の塩化ベンザルコニゥムに合わせて等張となるように塩化ナトリウムを添加した場合、 BPSの分配比は低下した。これは塩化ナトリウムの添加によりイオンコンプレックス形成反応が阻害されたためと考えられ、塩化ベンザルコニゥム添加による B P S分配比の増加効果はイオンコンプレックス形成が関与していることが裏付けられた。

(実験例 2 )

(分配比実験によるカチォン性化合物の評価） B P Sのォク夕ノールノリン酸塩緩衝液（p H 7 ) の分配比に及ぼす各種カチォンの効果を検討した。

(方法）

水層に濃度が 2 4 0 g /m 1となるように医薬活性物質を溶解し、この医薬活性物質の電荷と等量の電荷及び 2 0倍等量の電荷となるように各種力チオンを添加した。以下、実験例 1と同様に処理して分配比を算出した。

(結果及び考察）

各種カチオンがプロスタン酸誘導体の分配比に及ぼす影響について代表例を表 1 ム塩、塩ィヒラウリルトリメチルアンモニゥムなどのアルキルトリメチルアンモニゥム塩、塩化ラウリルピリジニゥムなどのアルキルピリジニゥム塩、ホスホニゥム塩、塩酸リドカイン、塩酸メプリル力インについて、イオン性プロスタン酸誘導体の分配比の増加が認められた。しかし、表には記載していないが、比較例の非イオン性化合物であるセスキォレイン酸ソルビタン（スパン 3 0 ) もしくはァニオン性化合物であるラゥリル硫酸ナトリゥムでは無添加の分配比と変わらず、効果が認められなかった。また、無機塩（塩化マグネシウム）または疎水性が小さい化合物（塩酸アルギニン）では複合体を形成しても薬物の疎水性を高めないため、分配比の増加は認められなかった。更にカチオン性ヒドロキシェチルセルロース（ジエルナ一）、硫酸プロ夕ミンではカチオン基に代表されるような親水基が多く、分子内に存在する他の疎水基とのバランスで親水性が強いため複合体を形成しても医薬活性物質の疎水性が十分に高まらなかったためと考えられる。

B P S分配比添加カチオン等モル過剰 (20倍）塩化トリエチルベンジルアンモニゥム

塩ィ匕卜リブチルベンジルァンモニゥム 24.5 140 塩化ォクチルジメチルべンジルァンモニゥム 60.9 568 塩化ラウリルジメチルベンジルアンモニゥム 71.2 1220

64.5 1210 62.3 1350 塩化べンゼトニゥム 70.8 1180 塩化ラゥリノレトリメチルァンモニゥム 83.5 985 塩化セチルトリメチルァンモニゥム 91.6 935 塩化ステアリルトリメチルァンモニゥム 83.4 995 塩化べへニルトリメチルアンモニゥム 59.5

塩化ラウリルピリジニゥム 75.0 1200 塩化セチルピリジニゥム 77.8 1070 酢酸ォレイルァミン 30.4 473 酌酸ステアリルアミン 32.6 158 塩酸リドカイン 17.1 37.5 塩酸メプリルカイン 17.7 53.3 塩化テ卜ラブチルフォスフォニゥ厶

塩化トリセチル（4—ビニルベンジル）フォスフォニゥム

無添加 16.2

すなわち、 4級アンモニゥム基ゃホスホニゥム基などの反対電荷を有し、かつ疎水性の高い置換基（例えば炭素数 6以上の疎水基等）を有する化合物が、イオン性プロス夕ン酸誘導体の疎水性を高める効果を有することが明らかとなつた。

(実施例 1 )

(ゲル製剤）

BPS 0. 024重量部（以下「部」と略記）と塩化力プリルジメチルペンジルアンモニゥム 0. 29部（塩化ベンザルコニゥム 0. 36部に相当するモル数に調節した）を水 89. 686部に溶解し、これにヒドロキシプロピルセルロース (商品名 HP C— M) 10部を添加して攪拌し、完全に膨潤させゲル製剤を調製した。

(実施例 2〜 9 )

(ゲル製剤）

実施例 1の塩化力プリルジメチルペンジルアンモニゥムを表 2に示すように他のカチオン性化合物に換え、各成分の重量部は実施例 1と同一のゲル製剤を調製した。

表 2

(比較例 1〜 3 )

BPS 0. 024部を水に溶解し、これに HPC— M 10部を添加して攪拌し、完全に膨潤させゲル製剤としたもの、またこれらに塩酸アルギニン、硫酸マグネシゥムを添加したゲル製剤を比較例として調製した（表 3) 。表 3

(実験例 3)

(各種カチオンを用いたゲル製剤の i n V i t r o放出試験）

実施例 1〜 9及び比較例 1〜 3のゲル製剤について、 37 °Cの等張リン酸緩衝液 (pH7. 4) 1 Om 1中で放出実験を実施した。

その結果、先の分配比実験（実験例 2) において、疎水性を高める効果の認められた第 4級アンモニゥム塩で放出の遅延が確認された。一方同実験例において、分配比がほとんど高まらなかつた塩化マグネシゥムと同種の 2価無機金属塩である硫酸マグネシゥム、塩酸アルギニンでは放出の遅延は認められなかつた。

したがって、分配比の増強効果と放出の遅延効果については相関性のあることが示唆された。

(実施例 10 )

(ゲル製剤）

BPS 0. 024部と塩ィ匕ベンザルコニゥム 0. 02部を水 89. 956部に溶解し、これに HPC— M 1 0部を添加して攪拌し、完全に膨潤させゲル製剤を調製した。

(実施例 1 1〜： L 7)

(ゲル製剤）

表 4に示す BP S、塩化ベンザルコニゥム、 HPC— M、水の各配合割合のものを実施例 10と同様な調製方法によりゲル製剤を調製した。

(比較例 4)

実施例 17において塩化ベンザルコニゥムを添加しないものを、比較例として調製した。表 4

(実験例 4)

(ゲル製剤におけるカウンターイオンの添加量の放出性に及ぼす影響）

実施例 1 1〜： L 3及び比較例 1の製剤について、 37 °Cのリン酸塩緩衝液（ p H 7. 4) 1 Om 1中で放出実験を実施した。

放出試験の結果を図 2に示す。本発明製剤からの BPSの放出は、比較例に比べ明らかに制御され、また放出はカウンタ一^ Γオンである塩化べンザルコ二ゥムの添加量に相関して遅延することが判明した。

(実験例 5) '

(ラット i n v i v oにおける塩化べンザルコ：ゥムの添加効果）

実施例 17及び比較例 4の製剤を W i s t a r系雄性ラット（8週齢）背部に皮下投与し、経時的な血漿中薬物濃度を測定した。

経時的な血漿中濃度の結果を図 3に示す。本発明製剤（塩化ベンザルコニゥム添加）において、血漿中薬物濃度推移は比較例に比べ徐放性を示した。また前記（実験例 5) の i n v i t r oの結果から、塩化ベンザルコニゥムの添加量により徐放パターンを調節可能であると考えられる。

(実施例 18)

(液製剤）

BPS 0. 002部と塩化ベンザルコニゥム 0. 36部を水 99. 638部に溶解し、液製剤を調製した。

(比較例 5) (液製剤）

実施例 18において、塩化ベンザルコニゥムを添加しないものを比較例として調製した。

(実施例 19 )

(乳化製剤）

BPS 0. 002部と塩ィ匕ベンザルコニゥム 0. 36部を水 94. 638咅 15に溶解し、これに大豆油 5部を添加し、マイクロフルイダィザーを用いて（1200 0 p s i、室温で 10分）乳化製剤を調製した。

(実施例 20〜 24 )

(乳化製剤）

表 5に示す BP S、塩化ベンザルコニゥム、その他の添加剤（界面活性剤、油など）、水の各配合割合のものを実施例 19と同様な調製方法により乳化製剤を調製した。 .

表 5

(実施例 25 )

BPS 0. 002部と塩化ベンザルコニゥム 0. 36部をエタノール 2部に溶解した後、大豆油を加えて 100部とした油性製剤を調製した。

(実施例 26〜 30 )

(油性製剤）

表 6に示す BP S、塩化ベンザルコニゥムをアルコール類等（エタノール、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル）に溶解した後、油（大豆油、ゴマ油）を加えて 100部とした油性製剤を調製した。

表 6

(実施例 3 1〜34)

(ゲル製剤）

BPS 0. 002部と塩ィヒベンザルコニゥム 0. 36部を水に溶解し、これにゲル基剤（CMC— Na、ヒアルロン酸ナトリウム、ァテロコラーゲン、ゼラチン）を添加して攪拌し、完全に膨潤させゲル製剤を調製した（表 7) 。表 7

(実施例 35〜 38 )

(クリーム製剤）

BPS 0. 002部と塩ィ匕ベンザルコニゥム 0. 36部を水に溶解し、これに大豆油 20部を混合した後、ゲル基剤（HPC— M、 CMC-Na, ヒアルロン酸ナトリウム、ァテロコラーゲン）を添加して攪拌し、クリーム製剤を調製した（表 8) 。表 8

(実験例 6 )

(ラッ卜 i n v i voにおける効果）

実施例 18及び比較例 5の液製剤、実施例 19〜 21の乳化製剤、実施例 25〜 28の油性製剤、実施例 31〜 38のゲル製剤またはクリ一ム製剤を、それぞれ W i s t a r系雄性ラット（8週齢）背部に皮下投与し、経時的な血漿中薬物濃度を測定した。

その結果、それぞれの製剤においてカウンタ Tオンの添加により徐放効果が得られることが判明した。一方、比較例のあるものでは徐放効果は認められなかった。 (実施例 39 )

(油性製剤）

BPS 0. 024部をべンジルアルコール 2部に溶解し、さらに溶解補助剤である安息香酸ベンジル 20部を添加して溶解した後、塩ィヒベンザルコニゥム 0. 3 6部を添加し溶解した後、ゴマ油を添加して 100部とした油性製剤を調製した。

(実施例 40)

(低粘度ゲル製剤）

BPS 0. 048部、 D—ソルビトール 5. 04部、デキストラン 40. 2部と塩化ベンザルコニゥム 0. 72部を水 92. 192部に溶解し、低粘度ゲル製剤を調製した。 (実施例 41)

(乳化製剤）

BPS 0. 024部、 Twe e n 80 2部、 D—ソルビトール 4. 54部、塩化ベンザルコニゥム 0. 36部を水 83. 076部に溶解し、これにゴマ油 10 部添加し、乳化機を用いて（D e BEE 2000、 23000 p s iで 2 p a s s) 乳化製剤を調製した。産業上の利用の可能性

本発明は、イオン性プロスタン酸誘導体の水溶性のいかんに拘わらずイオン性プロスタン酸誘導体の優れた徐放効果を発揮する徐放性医薬組成物を提供するものとして有用である。又、本発明は、従来医薬活性物質の徐放化で採用されている手段や、医薬活性物質自体を不溶化する手段、マイクロカプセル化により溶出を遅延させる手段とは全く異なる徐放化手段を採用するものであり、しかも、これら従来公知の徐放化手段では十分に満足すべき程度に達成することができなかった徐放化を達成した点において有用である。

また、本発明の医薬組成物は、注射剤の他、埋め込み剤、経粘膜剤、経口製剤等あらゆる医薬品製剤において、優れた徐放効果を達成することができる。

Claims

0冃求の範囲

1. イオン性プロスタン酸誘導体に対して反対荷電を有し、かつ該物質の疎水性を高めるイオン性化合物を含有してなるイオン性プロスタン酸誘導体の徐放性医薬組成物。

2. イオン性プロスタン酸誘導体に対して反対荷電を有し、かつ該物質の疎水性を高めるイオン性化合物が、分子中に疎水性基を有するものである請求の範囲 1記載の徐放性医薬組成物。

3. 該イオン性プロスタン酸誘導体がプロスタグランジン I ₂誘導体である請求の範囲 1乃至 2のいずれかに記載の徐放性医薬組成物。

4. 該イオン性プロスタグランジン I ₂誘導体が、下記の一般式（ I) 化 1

(式中、 R'は、 C〇〇R²を示す。

(ここで R²は、

1) 水素または薬理学的に受け入れられる陽イオン、

2) 一 Z— Ar '

(ここで Zは原子価結合または CtH_{2 t}で表される直鎖若；

あり、 tは 1〜6の整数を示し、 A r ¹は 2—ピリジル、 3—ピリジルまたは 4一ピリジルを示す。）

3) — C_tH_2tCO〇R³または (ここで C _t H ₂₁は前記定義に同じ、 R ³は水素または薬理学的に受け入れられる陽イオンを示す。）

(ここで C_tH は前記定義に同じ、 R⁴は水素、炭素数 1〜 12の直鎖アルキルまたは、炭素数 3〜 14の分岐アルキルを示す。 ) を示す。）

また、 Aは、

1) 一 (CH₂) _m- (ここで、 mは 1から 3の整数を示す。）

2) -CH=CH-CH₂-

3) _CH₂ - CH=CH -

5) -CH=CH-

6) 一 O— CH₂—または

7) —C三 C—を示す。

また、 Bは— X— C (R⁵) (R⁶) OR⁷を示す。

2) _CH=CH_または

3) 一 C三 C—を示し、

R⁶は、

2) -Z-Ar²

(ここで Zは前記定義に同じ、 A r ²はフエニル、 α—ナフチル、 —ナフチル、または少なくとも 1個の塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、トリフルォロメチル、炭素数 1〜4のアルキル、ニトロ、シァノ、メトキシ、フエニルもしくはフエノキシ置換したフエニルを示す。）

3) _CiH_2t〇R⁸

(ここで C_tH₂iは前記定義に同じ、 R ⁸は炭素数 1〜6の直鎖アルキル、炭素数 3 〜 6の分岐アルキル、フエニル、少なくとも 1個の塩素、臭素、フッ素、ヨウ素、トリフルォロメチル、炭素数 1〜4のアルキル、ニトロ、シァノ、メトキシ、フエニルもしくはフエノキシ置換したフエニル、シクロペンチル、シクロへキシル、または、炭素数 1〜4の直鎖アルキルの 1〜 4個で置換されたシク口ペンチルまたはシクロへキシルを示す。）

4) -Z-R⁹

(ここで Zは前記定義に同じ、または、 R⁹は水素、炭素数 3〜 12のシクロルキルまたは炭素数 1〜5のアルキルの 1〜3個で置換された炭素数 3〜12の置換シクロアルキルを示す。）、

5) -C_tH_2l-CH=C (R¹⁰) RHまたは

(ここで C【H_2tは前記定義に同じ、 R'°、 R¹¹は水素、メチル、ェチル、プロピル、またはブチルを示す。）、

6) — CuH_2u_C三 C— R¹²

また、 Eは水素または一 OR ¹³を示す。

(ここで R¹³は水素、炭素数 1〜12のァシル、炭素数 7〜 18のァロイル、炭素数 1〜12の直鎖アルキルまたは炭素数 3〜 14の分岐アルキルを示す。 ) ) で表わされる化合物、又はその塩類である請求の範囲 1乃至 3のいずれかに記載の徐放性医薬組成物。

5. 該イオン性化合物が、イオン性プロスタン酸誘導体の油ノ水分配比を高めるものである請求の範囲 1乃至 4のいずれかに記載の徐放性医薬組成物。

6. 該イオン性化合物の添加量が、電荷比としてイオン性プロスタン酸誘導体に対して等モル以上である請求の範囲 1乃至 5のいずれかに記載の徐放性医薬組成物。

7. 該イオン性プロスタン酸誘導体がァニオン性である請求の範囲 1乃至 6のいずれかに記載の徐放性医薬組成物。

8. 該イオン性化合物が、分子中にアンモニゥム基、ピリジニゥム基、ホスホニゥム基、スルホ二ゥム基を有する化合物、またはその塩である請求の範囲 7記載の徐放性医薬組成物。

9. 該イオン性化合物が、アルキルジメチルペンジルアンモニゥム塩、アルキルトリメチルアンモニゥム塩、アルキルピリジニゥム塩、アルキルアミン塩、及びアルキルホスホニゥム塩からなる群から選択される一種または二種以上を含有してなる請求の範囲 8記載の徐放性医薬組成物。

10. 該イオン性化合物が塩化ベンザルコニゥムである請求の範囲 9記載の徐放性医薬組成物。

1 1. 該イオン性プロスタン酸誘導体が、合成のイオン性プロスタン酸誘導体である請求の範囲 1乃至 10のいずれかに記載の徐放性医薬組成物。

12. 該イオン性プロスタグランジン I ₂誘導体が（土）一（1 R*， 2R*， 3 a S*， 8 b S *) - 2, 3， 3 a, 8 b—テトラヒドロ一 2—ヒドロキシ一 1一

[ (E) 一 (3 S*) —3—ヒドロキシー 4一メチル一 1—ォクテン一 6—ィニル] 一 1H—シクロペン夕 [b] ベンゾフラン— 5—ブタン酸、またはその塩である請求の範囲 1乃至 1 1のいずれかに記載の徐放性医薬組成物。

13. 該イオン性プロスタン酸誘導体がカチオン性である請求の範囲 1乃至 6のいずれかに記載の徐放性医薬組成物。

14. 該イオン性化合物が、分子中に力ルポキシル基、硫酸基、スルホン酸基、リン酸基を有する化合物、またはその塩である請求の範囲 13記載の徐放性医薬組成物。

15. 該イオン性化合物が、ラウリル硫酸ナトリウム及び Zまたはォレイン酸ナトリゥムである請求の範囲 14記載の徐放性医薬組成物。

16. 該イオン性プロスタン酸誘導体が、合成のイオン性プロスタン酸誘導体である請求の範囲 1 3乃至 1 5のいずれかに記載の徐放性医薬組成物。