CN1132632C - 缓释药物组合物 - Google Patents

Abstract

离子前列腺烷酸衍生物的缓释药物组合物，包含与离子前列腺烷酸衍生物具有相反电荷并提高这些衍生物疏水性的离子化合物。离子化合物是分子中含有疏水性基团的化合物。这些药物组合物可显示对离子前列腺烷酸衍生物极好的缓释作用，无论该衍生物的水溶性如何。

Description

缓释药物组合物

技术领域

本发明涉及离子前列腺烷酸衍生物的缓释药物组合物。更具体地，本发明涉及缓释药物组合物，所述缓释药物组合物包含离子前列腺烷酸衍生物和与该离子前列腺烷酸衍生物具有相反电荷并增强离子前列腺烷酸衍生物疏水性的离子化合物。

背景技术

口服给药广泛地应用于药物活性物质的给药。在需要快速作用药物的同时，有时也需要既快速又持续作用的药物。在这种情况下，胃肠外给药一般与口服给药同时使用。关于胃肠外给药的制剂，已知有静脉内、皮下或肌肉注射剂；植入剂以及经口腔、鼻腔、肺、阴道、直肠、皮肤等的经粘膜制剂。这些途径中，注射剂是一般选择的给药途径。

然而，基于药物活性物质的性质，某些药物的缓释可产生胃肠外制剂上的困难。例如，这样的困难见于血中半衰期短、水溶性高和分子量低的药物活性物质。需要维持这些药物长时间的药理效应时，实际操作是经静脉滴入给药或频繁地皮下或肌肉注射。这样的治疗对患者来说无论身体或精神上都是负担。为了解决这一问题，已进行了很多研究以产生血液半衰期延长的药物活性物质或在药物活性物质和高分子量物质(如聚乙二醇)之间通过不可逆结合产生杂化物，从而延长药物活性物质在血中的半衰期。已研究了各种技术以控制药物活性物质的溶解度或从载体中溶解出来，这涉及到使药物活性物质在水中不能溶解或少溶解以延缓其溶解作用，或用可被生物降解的高分子量材料将药物活性物质微囊化。

例如，日本专利申请公开公报No.1-163199公开了将分子量高达约5,000或更高的有机酸(如海藻酸钠)加到细胞因子样白细胞介素2中，以达到等渗或更高的渗透压，然后将混合物振摇形成水不溶性物质，将此水不溶性物质用于注射用缓释组合物中。日本专利申请公开公报No.9-208485公开了包含从肽-蛋白质药物和EDTA形成的水溶性低的组合物的缓释制剂。

日本专利申请公开公报No.8-3055和8-217691公开了包含微胶囊的缓释制剂，该微胶囊是按如下方法得到的：将水溶性药物活性物质和水溶性多价金属盐混合，将所得的水不溶性混合物分散在可被生物降解的高分子量材料(如聚乳酸-乙醇酸共聚物)中。

另一方面，日本专利申请公开公报No.62-129226公开了透明质酸或其钠盐或Hylan使药物溶解或分散在溶液中，以达到主要取决于溶液粘度的从溶液中的连续释放。该出版物还公开了含阳离子基团的药物中，含羧基的透明质酸大分子和药物之间可出现离子交换，这种交换使药物从系统内外扩散减缓。作为利用透明质酸粘度的技术，日本专利申请公开公报No.1-287041公开了包含药物活性物质和透明质酸或其盐的适合于皮下或肌内给药的缓释制剂；日本专利申请公开公报No.2-213也公开了包含生理活性肽和透明质酸或其盐的缓释制剂。

然而，这样的利用透明质酸粘度的缓释制剂使药物活性物质从其掺入的粘性产物中快速扩散。甚至考虑到透明质酸和偶联于透明质酸粘度的阳离子药物之间的离子相互作用能力，溶出的延缓疑有不足。而且，从临床的观点看来，不仅阳离子，而且离子药物活性物质均未知有满意的缓释胃肠外制剂。特别在高水溶性离子药物活性物质的情况下，由于其高水溶性，通过利用高分子量物质的粘度延缓扩散的现有技术，不能达到满意程度的缓释。

日本专利申请公开公报No.53-18723公开了通过将胰岛素与季铵盐阳离子表面活性剂密切混合得到的一种直肠给药用组合物。

日本专利申请公开公报No.59-89619公开了一种在适合于鼻粘膜施用的液体稀释剂或载体中包含降钙素和苯扎氯铵的鼻内给药用液体药物组合物。

但是，这些公报出版物中描述的技术均针对通过直肠给药或鼻内给药改善药物的吸收，无一提及或提示涉及赋予离子复合物疏水性的药物的延缓释放。

发明内容

本发明的目的是提供离子前列腺烷酸衍生物缓释制剂，不管该离子前列腺烷酸衍生物的水溶性如何，达到临床使用满意的程度。

本发明旨在提供离子前列腺烷酸衍生物缓释制剂，此物质需要通过胃肠外途径达到缓释，先加等摩尔量的阳离子化合物到阴离子前列腺烷酸衍生物中，通过阴离子衍生物和阳离子化合物之间的离子相互作用形成水溶性小的离子复合物，以期获得阴离子前列腺烷酸衍生物的延缓释放。但是，所得的离子复合物给大鼠皮下注射，未达到满意的缓释作用。从而发现，离子前列腺烷酸衍生物的延缓溶解对于离子药物活性物质经胃肠外途径给药的缓释目的而言，是不足的。

为了进一步增加离子复合物的形成所伴随的药物活性物质的疏水性，本发明者考虑将辛醇/水分配系数作为疏水性指数。结果发现，依据阳离子化合物的种类，与离子复合物形成有关的阴离子前列腺烷酸衍生物的辛醇/水分配系数有差异，有较大分配系数的，得到较好的缓释效应。还发现，增加阳离子化合物的加入量和增加对阴离子药物活性物质的分配系数，更可增强缓释效应。而且发现这些离子复合物出乎意料地显示极好的缓释效应，如果药物活性物质是水溶性的，甚至在水中维持溶解状态，即维持水溶液状态时也是如此。

本发明者发现，通过增加离子药物活性物质疏水性所获得的离子药物活性物质的缓释是迄今未知的，且缓释技术不但可施用于胃肠外制剂，而且可有益地施用于口服制剂。基于此发现，完成了本发明。

本发明提供了一种缓释药物组合物，它包含离子前列腺素I₂衍生物以及与该离子前列腺素I₂衍生物有相反电荷并增加该离子前列腺素I₂衍生物油/水分配系数的离子化合物，所述离子化合物与离子前列腺素I₂衍生物的摩尔比在1-1000之间，其中离子前列腺素I₂衍生物是如下通式(I)表示的化合物或其盐：其中R¹表示COOR²，其中R²表示：

1)氢或药理学上可接受的阳离子；

2)-Z-Ar¹，其中Z为价键或C_tH_2t所示直链或支链亚烷基，其中t为1-6的整数，Ar¹为2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基；

3)-C_tH_2tCOOR³，其中C_tH_2t意义同上，R³为氢或药理学上可接受的阳离子；或

4)-C_tH_2tN(R⁴)₂，其中C_tH_2t意义同上，R⁴为氢或具有1-12个碳原子的直链烷基或具有3-14个碳原子的支链烷基；

A表示：

1)-(CH₂)_m-，其中m为1-3的整数；

2)-CH＝CH-CH₂-；

3)-CH₂-CH＝CH-；

4)-CH₂-O-CH₂-；

5)-CH＝CH-；

6)-O-CH₂-或

7)-C≡C-；

Y表示氢、具有1-4个碳原子的烷基、氯、溴、氟、甲酰基、甲氧基或硝基；

B表示X-C(R⁵)(R⁶)OR⁷，其中R⁵表示氢或具有1-4个碳原子的烷基；R⁷代表氢、具有1-14个碳原子的酰基、具有6-15个碳原子的芳酰基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、1-乙氧基乙基或叔丁基；X表示：

1)-CH₂-CH₂-；

2)-CH＝CH-；或

3)-C≡C-；

R⁶表示：

1)具有1-12个碳原子的直链烷基或具有3-14个碳原子的支链烷基；

2)-Z-Ar²，其中Z意义同上，Ar²为苯基、α-萘基、β-萘基或被至少一个如下基团取代的苯基：氯、溴、氟、碘、三氟甲基、具有1-4个碳原子的烷基、硝基、氰基、甲氧基、苯基或苯氧基；

3)-C_tH_2tCOR⁸，其中C_tH_2t意义同上，R⁸为具有1-6个碳原子的直链烷基，具有3-6个碳原子的支链烷基，苯基，被氯、溴、氟、碘、三氟甲基、具有1-4个碳原子的烷基、硝基、氰基、甲氧基、苯基或苯氧基中至少一个基团取代的苯基，环戊基，环己基，或被具有1-4个碳原子的1-4个直链烷基取代的环戊基或环己基；

4)-Z-R⁹，其中Z意义同上，R⁹为氢，具有3-12个碳原子的环烷基，或被1-3个C_1-5烷基取代的具有3-12个碳原子的取代环烷基；

5)-C_tH_2tCH＝C(R¹⁰)R¹¹，其中C_tH_2t意义同上，R¹⁰和R¹¹表示氢、甲基、乙基、丙基或丁基；或

6)-C_uH_2u-C≡C-R¹²，其中u为1-7的整数，C_uH_2u为直链或支链亚烷基，R¹²为具有1-6个碳原子的直链烷基；

E表示氢或OR¹³，其中R¹³为氢、具有1-12个碳原子的酰基、具有7-18个碳原子的芳酰基、具有1-12个碳原子的直链烷基，或具有3-14个碳原子的支链烷基。

本发明的缓释药物组合物特征在于加入特定的与离子前列腺烷酸衍生物相反的离子以增加离子药物活性物质的油/水分配系数，赋予其疏水性，使本发明的缓释药物组合物适合于例如注射。本发明的缓释作用借助不同于采用控制离子药物活性物质释放、使药物活性物质本身不溶解、用微囊化延缓活性物质溶解等常规技术的新方法来实现。此外，本发明的特征在于通过本发明的组合物可使缓释达到完全满意的程度，而用这些已知的方法是达不到这种程度的。

下面对本发明的缓释药物组合物作更详细的描述。

一般来说，离子前列腺烷酸衍生物指离子前列腺素A₂、B₂、C₂、D₂、E₂、F_{2 α}、G₂、H₂、I₂和J₂，这些衍生物可用于本发明而无任何特别限制，只要它们是被常规地提供用于药物治疗，并且对于口服或胃肠外给药其缓释作用是需要的。离子前列腺烷酸衍生物的优选实例为前列腺素I₂衍生物。更优选的是，离子前列腺烷酸衍生物是如下通式(I)表示的化合物或其盐：其中R¹表示COOR²，其中R²表示：

1)氢或药理学上可接受的阳离子；

2)-Z-Ar¹，其中Z为价键或C_tH_2t所示直链或支链亚烷基，其中t为1-6的整数，Ar¹为2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基；

3)-C_tH_2tCOOR³，其中C_tH_2t意义同上，R³为氢或药理学上可接受的阳离子；或

4)-C_tH_2tN(R⁴)₂，其中C_tH_2t意义同上，R⁴为氢或具有1-12个碳原子的直链烷基或具有3-14个碳原子的支链烷基；

A表示：

1)-(CH₂)_m-，其中m为1-3的整数；

2)-CH＝CH-CH₂-；

3)-CH₂-CH＝CH-；

4)-CH₂-O-CH₂-；

5)-CH＝CH-；

6)-O-CH₂-或

7)-C≡C-；

Y表示氢、具有1-4个碳原子的烷基、氯、溴、氟、甲酰基、甲氧基或硝基；

B表示X-C(R⁵)(R⁶)OR⁷，其中R⁵表示氢、具有1-4个碳原子的烷基；R⁷代表氢、具有1-14个碳原子的酰基、具有6-15个碳原子的芳酰基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、1-乙氧基乙基或叔丁基；X表示：

1)-CH₂-CH₂-；

2)-CH＝CH-；或

3)-C≡C-；

R⁶表示：

1)具有1-12个碳原子的直链烷基或具有3-14个碳原子的支链烷基；

2)-Z-Ar²，其中Z意义同上，Ar²为苯基、α-萘基、β-萘基或被至少一个如下基团取代的苯基：氯、溴、氟、碘、三氟甲基、具有1-4个碳原子的烷基、硝基、氰基、甲氧基、苯基或苯氧基；

3)-C_tH_2tCOR⁸，其中C_tH_2t意义同上，R⁸为具有1-6个碳原子的直链烷基，具有3-6个碳原子的支链烷基，苯基，被氯、溴、氟、碘、三氟甲基、具有1-4个碳原子的烷基、硝基、氰基、甲氧基、苯基或苯氧基中至少一个基团取代的苯基，环戊基，环己基，或被具有1-4个碳原子的1-4个直链烷基取代的环戊基或环己基；

4)-Z-R⁹，其中Z意义同上，R⁹为氢，具有3-12个碳原子的环烷基，或被1-3个C_1-5烷基取代的具有3-12个碳原子的取代环烷基；

5)-C_tH_2tCH＝C(R¹⁰)R¹¹，其中C_tH_2t意义同上，R¹⁰和R¹¹表示氢、甲基、乙基、丙基或丁基；或

6)-C_uH_2u-C≡C-R¹²，其中u为1-7的整数，C_uH_2u为直链或支链亚烷基，R¹²为具有1-6个碳原子的直链烷基；

E表示氢或OR¹³，其中R¹³为氢、具有1-12个碳原子的酰基、具有7-18个碳原子的芳酰基、具有1-12个碳原子的直链烷基，或具有3-14个碳原子的支链烷基。

在上述通式(I)所示化合物中，基于分子中的不对称碳，可存在旋光异构体。本发明覆盖所有d-、l-和dl异构体。

作为更佳的离子前列腺素I₂衍生物，选择稳定性很好的化合物。这样的前列腺素I₂衍生物的例子是伊洛前列素、克林前列素(Clinprost)、艾他前列素(Ataprost)、西列前列烯、纳夏前列烯(Naxaprostene)、塔前列烯(Taprostene)、西卡前列烯、皮米尔前列素(Pimilprost)、CH-169、SM-10902、CS570等，以及它们的盐和酯。较佳的例子还包括可用日本公开公报No.58-124778所述方法制备的化合物或其盐，更佳地，包括(±)-(1R^*，2R^*，3aS^*，8bS^*)-2，3，3a，8b-四氢-2-羟基-1-[(E)-(3S^*)-3-羟基-4-甲基-1-辛烯-6-炔基]-1H-环戊二烯并〔b〕苯并呋喃-5-丁酸(通用名“beraprost”)或其盐(市售beraprost的钠盐是抗血小板剂或血液流动改善剂，通用名“beraprost钠”，有时缩写为“BPS”)。

本发明中所用的离子前列腺烷酸衍生物的量无特别限制，只要在显示药理治疗效应的用量范围内。例如，BPS，其量在0.1-1,000μg范围内。按照本发明，即使物质微溶于水，通过赋予疏水性，离子前列腺烷酸衍生物也可享有易溶于水的物质同样有益的缓释作用。

用于本发明的与离子前列腺烷酸衍生物具有相反电荷并增加该衍生物疏水性的离子化合物无特别限制，但以含有高疏水性基团的物质为佳。离子化合物中存在高疏水性基团，可增加离子前列腺烷酸衍生物的疏水性。疏水性的程度可通过计算药物活性物质的油/水分配系数(即，药物活性物质在油相(如辛醇)中的浓度与药物活性物质在水相中的浓度之比)加以确定。较佳的是，当离子化合物加到离子前列腺烷酸衍生物的量使该化合物具有与该前列腺烷酸衍生物等量的电荷时，油/水分配系数与不加化合物时相比是增加的。更佳的是，当加到离子前列腺烷酸衍生物中的具有相反离子的化合物过量、产生更多电荷(如20倍于等量电荷)时，分配系数的增加大于加入等量电荷时。本发明的离子化合物中的术语“离子”用来表示化合物分子中含有一个或一个以上荷电基团。荷电基团在分子中起着亲水基团的作用。离子化合物还可含有不带电荷的其它亲水基团。较佳的是，离子状态在分子中包含一个荷电基团。拟掺入的阳离子化合物以分子中含有铵、吡啶鎓、磷鎓或硫鎓为佳，或可以其盐的形式存在。更佳的是，阳离子化合物包含上述官能团，该官能团带有至少6个碳原子的疏水性基团。这样的阳离子化合物的例子有三烷基苄基铵盐，如苄基三乙基氯化铵、苄基三丁基氯化铵等；烷基二甲基苄基铵盐，如辛基二甲基苄基氯化铵、月桂基二甲基苄基氯化铵、肉豆蔻基二甲基苄基氯化铵、硬脂酰基二甲基苄基氯化铵、苯扎氯铵(月桂基二甲基苄基氯化铵和肉豆蔻基二甲基苄基氯化铵的混合物)；苄索氯铵或其衍生物；烷基三甲基盐，如月桂基三甲基氯化铵、十六烷基三甲基氯化铵、二十二烷基三甲基氯化铵等；烷基吡啶盐，如氯化月桂基吡啶鎓、氯化十六烷基吡啶鎓等；烷基胺盐，如乙酸油胺、乙酸硬脂胺等；烷基鏻鎓盐，如氯化四丁基鏻鎓、氯化三(十六烷基)  (4-乙烯基苄基)鏻鎓，或它们的衍生物。阳离子化合物的例子包括表面活性药物，如盐酸氯丙嗪、吩噻嗪、奋乃静、马来酸奋乃静、左美丙嗪、盐酸利多卡因、盐酸美普卡因、氯化乙酰胆碱、溴化双苯酯铵(methylbenactyzium bromide)、溴地斯的明、盐酸妥拉唑林、盐酸丙米嗪、盐酸地苷帕明、盐酸阿米替林、盐酸普鲁卡因、盐酸利多卡因、盐酸辛可卡因、美普卡因、盐酸苯海拉明、马来酸氯非尼拉明、异丙海汀等。这些阳离子化合物可以是药学上可接受的盐或游离碱的形式。较佳的盐为烷基二甲基苄基铵盐、烷基吡啶盐、烷基胺盐和烷基鏻鎓盐，更佳的是烷基二甲基苄基铵盐，最佳的是苯扎氯铵。这些化合物可两种或两种以上合用。在药物活性物质是阳离子时，本发明中作为离子化合物所加的阴离子化合物以分子中含有羧基、硫酸根、磺酸根或磷酸根为佳。更佳的是，阴离子化合物含有上述带有至少6个碳原子的疏水性基团的官能团。这些阴离子化合物的例子包括高级脂肪酸，如己酸、辛酸、癸酸、月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、油酸等或其生理学上可接受的盐(如钠盐或钾盐)；硫酸烷酯，如十二烷基硫酸钠、十四烷基硫酸钠等；烷基醚硫酸盐，如POE(2)月桂基乙醚硫酸钠等；烷基烯丙基磺酸盐，如月桂基磺基乙酸钠等；烷基磺酸盐，如十二烷基苯磺酸钠等；磺基琥珀酸盐；N-乙酰氨基酸盐，如月桂酰肌氨酸钠等；烷基磷酸盐，如月桂基磷酸钠等；烷基醚磷酸盐或其游离酸；胆酸或其盐，如脱氧胆酸钠等；及二烷基磷脂酸盐，如二棕榈酰磷脂酸钠等或其游离酸。阴离子化合物较佳的为油酸钠和/或十二烷基硫酸钠。这些化合物可以两种或两种以上合用。

所加离子化合物的量无特别规定，只要化合物所加的量可一般地中和离子前列腺烷酸衍生物的电荷并增加前列腺烷酸的疏水性。离子化合物以加0.0001％-50％的量为佳，以0.001-10％为更佳，0.01-5％为最佳，均为w/w。离子化合物所加量可选择为生理上可接受量的上限显示所需缓释方式的量。所加离子化合物的量一般可按基于离子前列腺烷酸衍生物的摩尔比(电荷比)来确定，较佳为1-1,000之间。

关于本发明的缓释药物组合物的pH，其pH范围无特别限定，只要pH一般在生理学上可接受的范围内即可，但较佳为在3-8的范围内。可按本发明中所用的离子前列腺烷酸的稳定性，适当地确定pH。

本发明的缓释药物组合物可制成各种药物制剂形式，如水溶液、油性制剂、脂肪乳剂、乳剂、凝胶等，这些制剂可作为肌肉或皮下注射剂、或注射到器官的注射剂、或植入剂、或通过鼻腔、直肠、子宫、阴道、肺等的经粘膜制剂进行给药。本发明的组合物还可以口服制剂的形式给药(例如，固体制剂，如片剂、胶囊、颗粒剂或粉剂；液体制剂，如糖浆剂、乳剂或悬浮液)。特别是，注射剂是较佳的制剂形式。当组合物制成注射剂时，如果必需和愿意的话，组合物可包含已知的防腐剂、稳定剂、分散剂、pH调节剂或等渗剂。防腐剂的例子为甘油、丙二醇、苯酚、苯甲醇等。稳定剂的例子为右旋糖酐、明胶、乙酸生育酚、α-硫甘油等。分散剂的例子包括聚氧乙烯(20)山梨糖醇酐单油酸酯(吐温80)、失水山梨糖醇倍半油酸酯(Span 30)、聚氧乙烯(160)-聚氧丙烯(30)二醇(Pluronic F68)、聚氧乙烯氢化蓖麻油60等。pH调节剂的例子包括盐酸、氢氧化钠等。等渗剂的例子为葡萄糖、D-山梨醇、D-甘露糖醇等。

本发明的缓释药物组合物可以本身组合物的水溶液的形式给药，因为组合物本身显示缓释效应。但是，为了进一步增强缓释效应，可将组合物与如下添加成分一起配制：植物油，如豆油、芝麻油、山茶油、蓖麻油、花生油、菜籽油等；中级脂肪酸甘油三酯；脂肪酸酯，如油酸乙酯；聚硅氧烷衍生物等；或者，水溶性高分子量化合物，如透明质酸或其盐(重均分子量：ca.80,000-2,000,000)、羧甲基纤维素钠(重均分子量：ca.20,000-400,000)、羟丙基纤维素(2％水溶液的粘度：3-4,000cps)、祛脂胶原(atherocollagen)(重均分子量：ca.300,000)、聚乙二醇(重均分子量：ca.400-20,000)聚氧乙烯(重均分子量ca.100,000-9,000,000)、羟丙基甲基纤维素(1％水溶液的粘度：4-100,000cSt)甲基纤维素(2％水溶液粘度：15-8,000cSt)、聚乙烯醇(粘度：2-100cSt)、聚乙烯吡咯烷酮(重均分子量：25,000-1,200,000)等。

本发明的缓释药物组合物中，较佳为离子前列腺烷酸衍生物维持在溶解状态，但可为悬浮液的形式，因为对外观无特别限制。

本发明的缓释药物组合物应用的疾病无特别限制。由于前列腺素I衍生物所具有的多种治疗效应，本发明的缓释药物组合物可作为抗血栓形成药、抗高血压药用于改善外周循环，用于治疗心力衰竭、糖尿病的各种并发症、消化性溃疡、皮肤溃疡、高脂血症和哮喘等。

根据本发明缓释药物组合物或组合物中所含药物活性物质的量、疾病的种类、患者的年龄和体重、给药的频率等，可适当地选择本发明缓释药物组合物的剂量。例如，在用BPS的情况下，剂量在0.1μg-10g范围内，较佳为10μg-1g。

附图说明

图1显示在BPS的辛醇/磷酸盐缓冲液分配系数(PC)上所加阳离子化合物的比例和pH之间的关系。

图2显示试验例5中BPS的释放行为以测定实施例11-13和比较例1所得制剂的释放，试验在37℃、10ml磷酸缓冲液(pH7.4)中进行。

图3显示试验6中将实施例17和比较例4所得制剂给Wister系雄性大鼠(8周龄)背部皮下注射后血浆药物浓度的经时变化。

具体实施方式

下面用试验例、实施例和比较例对本发明作更详细的描述。

试验例1

在BPS的辛醇/磷酸盐缓冲液分配系数(PC)上所加阳离子化合物的比例和pH之间的关系

方法：

将BPS以240μg/ml的浓度溶解于pH5-8的磷酸盐缓冲液中。将各种阳离子加到混合物中，得到与BPS等量的电荷或5倍于或20倍于BPS的电荷。加与水相等体积的辛醇到混合物中，然后于37℃振摇1小时。离心后，测量药物活性物质在水相中的浓度，计算分配系数。

结果和讨论：

图1显示在BPS的辛醇/磷酸盐缓冲液分配系数(PC)上所加阳离子化合物的比例和pH之间的关系。

结果，在pH7时，苯扎氯铵加入量增加则PC增加。我们认为这是由于随着离子复合物的形成疏水程度增加，BPS分布在辛醇相中，从而当苯扎氯铵浓度变高时水相中存在的离子复合物形成的平衡移向复合物形成。关于pH，但pH升高时，酸性物质BPS的分配系数降低，但分配系数的降低被苯扎氯铵的加入所抑制。即，苯扎氯铵对BPS分配系数的效应大于高pH。加入氯化钠使溶液等渗(该溶液中包含20倍当量摩尔比的苯扎氯铵)，BPS的分配系数降低。我们相信这是由于加入氯化钠可抑制离子复合物的形成。这支持了如下结论：离子复合物的形成参与加入苯扎氯铵所达到的增加BPS分配系数的效应。

试验例2

用关于分配系数的试验评估阳离子化合物

试验了各种阳离子的效应，观察这些阳离子是否会影响BPS在辛醇/磷酸盐缓冲液(pH7)中的分配系数。

方法：

将药物活性物质以240μg/ml的浓度溶解于水相中。将各种阳离子加到溶液中，得到与该药物活性物质等量的电荷或20倍于该物质的电荷。然后进行与试验例1中同样的步骤，计算分配系数。

结果和讨论

关于各种阳离子对离子前列腺烷酸衍生物分配系数的效应，代表性的结果见表1。离子前列腺烷酸衍生物分配系数的提高见于烷基苄基铵盐(如三乙基苄基氯化铵等)、烷基三甲基铵盐(如月桂基三甲基氯化铵等)、鏻鎓盐、盐酸利多卡因和盐酸美普卡因。但是，与未加任何离子化合物的分配系数比较，加入非离子化合物失水山梨糖醇倍半油酸酯(Span 30)和阴离子化合物十二烷基硫酸钠时，BPS分配系数未见变化(数据未显示在表1中)；结果表明，对照化合物未观察到效应。再看无机盐(氯化镁)或疏水性小的化合物(盐酸精氨酸)，这些化合物可形成复合物，但不能增加BPS的疏水性。因此，未见分配系数的增加。此外，阳离子羟乙基纤维素(Kachi-sero H-60，Kao Corp.制)和硫酸鱼精蛋白不影响分配系数。可能这些化合物含有阳离子代表的亲水性基团，以致恰因分子总体上具有高亲水性，即使形成复合物，也未给药物活性物质带来疏水性。

                             表1

            所加阳离子                   BPS的PC

                                     等量     过量20倍三乙基苄基氯化铵                         -          -三丁基苄基氯化铵                         24.5       140辛基二甲基苄基氯化铵                     60.9       568月桂基二甲基苄基氯化铵                   71.2       1220肉豆蔻基二甲基苄基氯化铵                 64.5       1210十八烷基二甲基苄基氯化铵                 62.3       1350苄索氯铵                                 70.8       1180月桂基三甲基氯化铵                       83.5       985十六烷基三甲基氯化铵                     91.6       935十八烷基三甲基氯化铵                     83.4       995二十二烷基三甲基氯化铵                   59.5       -氯化月桂基吡啶鎓                         75.0       1200氯化十六烷基吡啶鎓                       77.8       1070乙酸油胺                                 30.4       473乙酸硬脂胺                               32.6       158盐酸利多卡因                             17.1       37.5盐酸美普卡因                             17.7       53.3氯化四丁基鏻鎓                                  -氯化三(十六烷基)(4-乙烯基苄基)鏻鎓              -无                                              16.2

结果揭示，具有相反电荷(如季铵或鏻鎓基)和高疏水性取代基(如6个或6个以上碳原子的疏水性基团)的化合物显示增加离子前列腺烷酸衍生物疏水性的效应。

实施例1

凝胶制剂

将0.024重量份(以下称作“份”)BPS和0.29份辛基二甲基苄基氯化铵(其摩尔量调整到相当于0.36份苯扎氯铵)溶于89.686份水，在溶液中加入10份羟丙基纤维素(商品名：HPC-M)。将混合物搅拌、充分溶胀，得到凝胶制剂。

实施例2-9

凝胶制剂

除了用表2中所示其它阳离子化合物代替实施例1中的辛基二甲基苄基氯化铵外，用类似于实施例1的方法制备具有与实施例1同样重量份的凝胶制剂。

                        表2

         实施例            阳离子化合物

            2          月桂基二甲基苄基氯化铵

            3          肉豆蔻基二甲基苄基氯化铵

            4          十八烷基二甲基苄基氯化铵

            5          月桂基三甲基氯化铵

            6          十六烷基三甲基氯化铵

            7          十八烷基三甲基氯化铵

            8          二十二烷基三甲基氯化铵

            9          苄索氯铵

比较例1-3

将0.024份BPS溶于水后，在溶液中加入10份HPC-M。然后将混合物完全溶胀，得到凝胶制剂。再分别将盐酸精氨酸和硫酸镁加到上述制剂中，得到凝胶制剂。这些制剂用作比较例(表3)。

                          表3

    比较例            1            2             3

    BPS               0.024        0.024         0.024

    盐酸精氨酸        -            0.1           -

    硫酸镁7H₂O       -            -             0.1

    HPC-M             10           10            10

    水                89.976       89.876        89.876

试验例3

使用各种阳离子的凝胶制剂的体外释放试验

对实施例1-9和比较例1-3所得的各种凝胶制剂分别作37℃、10ml磷酸盐缓冲液(pH7.4)中活性物质的释放评估。

根据结果，证实在分配系数试验(试验2)中显示增加疏水性的季铵盐延缓释放。另一方面，试验中未见硫酸镁和盐酸精氨酸有缓释作用，而它们是与被证实几乎不提高分配系数的氯化镁类似的二价无机金属盐。这些结果提示，增加分配系数和缓释效应之间具有相互关系。

实施例10

凝胶制剂

将0.024份BPS和0.02份苯扎氯铵溶于89.956份水中，然后向溶液中加入10份HPC-M。将混合物搅拌，完全溶胀成凝胶制剂。

实施例11-17

凝胶制剂

用类似于实施例10的方法制备具有表4中所示量的BPS、苯扎氯铵、HPC-M和水的凝胶制剂。

比较例4

除了不加苯扎氯铵外，用类似于实施例17的方法制备比较用的凝胶制剂。

                               表4实施例         11      12      13      14       15      16      17BPS            0.024   0.024   0.024   0.002    0.002   0.002   0.002苯扎氯铵       0.1     0.2     0.36    0.002    0.1     0.2     0.36HPC-M          10      10      10      5        5       5       5水             89.876  89.776  89.616  94.996   94.898  94.798  94.638

试验例4

所加相反离子的量对凝胶制剂释放的效应

用参考例11-13和比较例1中所得的凝胶制剂，在37℃、10ml磷酸盐缓冲液(pH7.4)中进行释放试验。

释放试验的结果见图2。结果揭示，本发明的制剂中BPS的释放与比较例相比明显地得到控制，而且释放的延缓与相反离子苯扎氯铵的加入量相关。

试验例5

大鼠体内试验中苯扎氯铵加入量的效应

分别将实施例17和比较例4所得的凝胶制剂给Wistar系雄性大鼠(8周龄)背部皮下注射。测定血浆中活性物质浓度的经时变化。

血浆浓度经时变化的结果见图3。与比较例相比，本发明的制剂(加苯扎氯铵)中活性物质血浆浓度的变化显示缓释作用。从前述体外试验结果(试验例5)中，也考虑到缓释方式受所加苯扎氯铵量的控制。

实施例18

液体制剂

在99.638份水中溶解0.002份BPS和0.36份苯扎氯铵，得到液体制剂。

比较例5

液体制剂

除了不加苯扎氯铵外，用类似于实施例18的方法制备用于对照的液体制剂。

实施例19

乳剂制剂

将0.002份BPS和0.36份苯扎氯铵溶于94.638份水后，向溶液中加入5份豆油。用微量流化床装置制备乳剂制剂(12,000psi，室温，10分钟)。

实施例20-24

乳剂制剂

用类似于实施例19的方法制备具有表5所示量的BPS、苯扎氯铵、其它添加剂(表面活性剂、油等)和水的乳剂制剂。

                       表5

实施例        20       21       22      23      24

BPS           0.002    0.002    0.002   0.002   0.002

苯扎氯铵      0.36     0.36     0.36    0.36    0.36

Pluronic F68  1.8      -        -       1.8     -

吐温80        -        1.8      -       -       1.8

豆油          10       10       -       -       -

芝麻油        -        -        5       -10     10

浓甘油        2.21     2.21     -       2.21    2.21

水加至        100      100      100     100     100

实施例25

将0.002份BPS和0.36纷纷苯扎氯铵溶于2份乙醇中后，向溶液中加入豆油，使体积为100份。从而制得油制剂。

实施例26-30

将BPS和苯扎氯铵溶于醇(乙醇、苄醇、苯甲酸苄酯)中后，向溶液中加入表6中所示量的各种油(豆油、芝麻油)，使体积为100份。从而制得油制剂。

                           表6

实施例        26      27      28      29      30

BPS           0.002   0.002   0.002   0.002   0.002

苯扎氯铵      0.36    0.36    0.36    0.36    0.36

乙醇          -       -       2       -       -

苯甲醇        2       5       -       2       5

苯甲酸苄酯    20      -       -       20      -

豆油至        100     100     -       -       -

芝麻油至      -       -       100     100     100

实施例31-34

凝胶制剂

将0.002份BPS和0.36份苯扎氯铵溶于水后，向溶液中加入凝胶基质(CMC-Na、透明质酸钠、atherocollagen、明胶)。使混合物完全溶胀，得到凝胶制剂(表7)。

                          表7

    实施例          31      32      33      34

    BPS             0.002   0.002   0.002   0.002

    苯扎氯铵        0.36    0.36    0.36    0.36

    CMC-Na          3       -       -       -

    透明质酸钠      -       2.5     -       -

    Atherocollagen  -       -       2       -

    水              96.638  97.138  97.638  89.638

实施例35-38

乳膏制剂

将0.002份BPS和0.36份苯扎氯铵溶于水后，向溶液中加入凝胶基质(HPC-M、CMC-Na、透明质酸钠、atherocollagen)。将混合物搅拌，得到乳膏制剂(表8)。

                              表8

    实施例          35      36      37      38

    BPS             0.002   0.002   0.002   0.002

    苯扎氯铵        0.36    0.36    0.36    0.36

    HPC-M           5       -       -       -

    CMC-Na          -       3       -       -

    透明质酸钠      -       -       2.5     -

    Atherocollagen  -       -       -       2

    水              74.638  76.638  77.138  77.638

    豆油            20      20      20      20

试验例6

大鼠体内试验

将实施例18和比较例5所得的液体制剂、实施例19-21所得的乳剂制剂、实施例25-28所得的油状制剂及实施例31-38所得的凝胶制剂或乳膏制剂分别给Wistar系雄性大鼠(8周龄)背部给药，测定血浆中药物浓度的经时变化。

结果揭示，各制剂通过加入相反离子获得了缓释效应。相反，一些比较例未见缓释效应。

实施例39

油状制剂

将0.024份BPS溶于2份苯甲醇，向此溶液中再加入20份苯甲酸甲酯作为增溶剂。然后，向溶液中加入0.36份苯扎氯铵，溶于其中。在溶液中加入芝麻油，使体积成为100份，得到油状制剂。

实施例40

低粘度凝胶制剂

在92.192份水中，溶解0.048份BPS、5.04份D-山梨醇、40.2份葡聚糖和0.72份苯扎氯铵，得到低粘度凝胶制剂。

实施例41

乳剂制剂

在83.076份水中溶解0.024份BPS、2份吐温80、4.54份D-山梨醇和0.36份苯扎氯铵。在溶液中加入10份芝麻油后，用一乳化器(DeBee 2000，23,000psi，二通道)将混合物乳化，得到乳剂制剂。

工业实用性

本发明用于提供缓释药物组合物，它显示极好的对离子前列腺烷酸衍生物的缓释作用，无论该离子前列腺烷酸衍生物的水溶性如何。本发明的缓释作用借助不同于包括采用延缓离子前列腺烷酸衍生物释放、使前列腺烷酸衍生物本身不溶解、通过微囊化延缓前列腺烷酸衍生物溶解等常规技术的技术来实现。本发明也用于通过本发明使缓释达到用现有技术不能达到的完全满意的程度。

本发明的药物组合物不仅以注射剂的形式，而且以包括植入剂、经粘膜和口服制剂等所有其它药物制剂的形式，可获得极好的缓释效应。

Claims (12)

1.一种缓释药物组合物，它包含离子前列腺素I₂衍生物以及与该离子前列腺素I₂衍生物有相反电荷并增加该离子前列腺素I₂衍生物油/水分配系数的离子化合物，所述离子化合物与离子前列腺素I₂衍生物的摩尔比在1-1000之间，其中离子前列腺素I₂衍生物是如下通式(I)表示的化合物或其盐：其中R¹表示COOR²，其中R²表示：

1)氢或药理学上可接受的阳离子；

2)-Z-Ar¹，其中Z为价键或C_tH_2t所示直链或支链亚烷基，其中t为1-6的整数，Ar¹为2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基；

3)-C_tH_2tCOOR³，其中C_tH_2t意义同上，R³为氢或药理学上可接受的阳离子；或

4)-C_tH_2tN(R⁴)₂，其中C_tH_2t意义同上，R⁴为氢或具有1-12个碳原子的直链烷基或具有3-14个碳原子的支链烷基；

A表示：

1)-(CH₂)_m-，其中m为1-3的整数；

2)-CH＝CH-CH₂-；

3)-CH₂-CH＝CH-；

4)-CH₂-O-CH₂-；

5)-CH＝CH-；

6)-O-CH₂-或

7)-C≡C-；

Y表示氢、具有1-4个碳原子的烷基、氯、溴、氟、甲酰基、甲氧基或硝基；

B表示X-C(R⁵)(R⁶)OR⁷，其中R⁵表示氢或具有1-4个碳原子的烷基；R⁷代表氢、具有1-14个碳原子的酰基、具有6-15个碳原子的芳酰基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、1-乙氧基乙基或叔丁基；X表示：

1)-CH₂-CH₂-；

2)-CH＝CH-；或

3)-C≡C-；

R⁶表示：

1)具有1-12个碳原子的直链烷基或具有3-14个碳原子的支链烷基；

2)-Z-Ar²，其中Z意义同上，Ar²为苯基、α-萘基、β-萘基或被至少一个如下基团取代的苯基：氯、溴、氟、碘、三氟甲基、具有1-4个碳原子的烷基、硝基、氰基、甲氧基、苯基或苯氧基；

3)-C_tH_2tCOR⁸，其中C_tH_2t意义同上，R⁸为具有1-6个碳原子的直链烷基，具有3-6个碳原子的支链烷基，苯基，被氯、溴、氟、碘、三氟甲基、具有1-4个碳原子的烷基、硝基、氰基、甲氧基、苯基或苯氧基中至少一个基团取代的苯基，环戊基，环己基，或被具有1-4个碳原子的1-4个直链烷基取代的环戊基或环己基；

4)-Z-R⁹，其中Z意义同上，R⁹为氢，具有3-12个碳原子的环烷基，或被1-3个C_1-5烷基取代的具有3-12个碳原子的取代环烷基；

5)-C_tH_2tCH＝C(R¹⁰)R¹¹，其中C_tH_2t意义同上，R¹⁰和R¹¹表示氢、甲基、乙基、丙基或丁基；或

6)-C_uH_2u-C≡C-R¹²，其中u为1-7的整数，C_uH_2u为直链或支链亚烷基，R¹²为具有1-6个碳原子的直链烷基；

E表示氢或OR¹³，其中R¹³为氢、具有1-12个碳原子的酰基、具有7-18个碳原子的芳酰基、具有1-12个碳原子的直链烷基，或具有3-14个碳原子的支链烷基。

2.如权利要求1所述的缓释药物组合物，其中按电荷比掺入基于离子前列腺素I₂衍生物的等摩尔量至该等摩尔量20倍的离子化合物。

3.如权利要求1所述的缓释药物组合物，其中离子前列腺素I₂衍生物是阴离子。

4.如权利要求3所述的缓释药物组合物，其中离子化合物是分子中含有选自铵、吡啶鎓、鏻鎓和硫鎓的基团的化合物或其盐。

5.如权利要求4所述的缓释药物组合物，其中离子化合物包含选自以下盐的至少一种：烷基二甲基苄基铵盐、烷基三甲基铵盐、烷基吡啶盐、烷基胺盐和烷基鏻盐。

6.如权利要求5所述的缓释药物组合物，其中离子化合物为苯扎氯铵。

7.如权利要求1所述的缓释药物组合物，其中离子前列腺素I₂衍生物是合成的离子前列腺素I₂衍生物。

8.如权利要求1所述的缓释药物组合物，其中前列腺素I₂衍生物是(±)-(1R^*，2R^*，3aS^*，8bS^*)-2，3，3a，8b-四氢-2-羟基-1-[(E)-(3S^*)-3-羟基-4-甲基-1-辛烯-6-炔基]-1H-环戊二烯并〔b〕苯并呋喃-5-丁酸或其盐。

9.如权利要求1所述的缓释药物组合物，其中离子前列腺素I₂衍生物是阳离子。

10.如权利要求9所述的缓释药物组合物，其中离子化合物是分子中含有羧基、硫酸根、磺酸根或磷酸根的化合物或其盐。

11.如权利要求10所述的缓释药物组合物，其中离子化合物是十二烷基硫酸钠和/或油酸钠。

12.如权利要求9所述的缓释药物组合物，其中离子前列腺素I₂衍生物是合成的离子前列腺素I₂衍生物。

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