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WO1999000388A1 - Nouveaux derives de naphthyridine ou leurs sels - Google Patents

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Publication number
WO1999000388A1
WO1999000388A1 PCT/JP1998/002921 JP9802921W WO9900388A1 WO 1999000388 A1 WO1999000388 A1 WO 1999000388A1 JP 9802921 W JP9802921 W JP 9802921W WO 9900388 A1 WO9900388 A1 WO 9900388A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
naphthyridine
amino
methyl
acceptable salt
Prior art date
Application number
PCT/JP1998/002921
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hiroko Oka
Masashi Iida
Yoshitaka Sato
Maki Honda
Original Assignee
Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha filed Critical Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha
Priority to US09/446,452 priority Critical patent/US6294547B1/en
Priority to DE69828284T priority patent/DE69828284T2/de
Priority to AU79352/98A priority patent/AU729995B2/en
Priority to EP98929751A priority patent/EP0997462B1/en
Priority to CA002295309A priority patent/CA2295309A1/en
Priority to AT98929751T priority patent/ATE285410T1/de
Publication of WO1999000388A1 publication Critical patent/WO1999000388A1/ja

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals

Definitions

  • the present invention relates to a novel naphthyridine compound, a salt thereof, a hydrate or a solvate thereof having a tachykinins receptor antagonistic activity, in particular, a new mouth kinin A receptor (NK-2 receptor) antagonistic activity.
  • a pharmaceutical composition containing the compound containing the compound.
  • the compound of the present invention is useful as a prophylactic or therapeutic agent for diseases thought to involve tachykinin receptors, for example, asthma, bronchitis, pollakiuria, urinary incontinence, colitis.
  • Tachykinins are a general term for a group of peptides with similar structures, which are neuropeptides that are widely found in the nervous system. Tachykinins are involved in olfaction, sight, hearing, motor control, gastric motility, and regulation of salivary secretion. More recently, tachykinin has various other physiological effects, such as airway smooth muscle contraction, bladder smooth muscle contraction, intestinal smooth muscle contraction, airway hyperreactivity induction, vascular hyperpermeability, cough induction, pain relief, mucus hypersecretion, and edema induction It has also been shown to have vasodilation, vomiting induction, hyperdiuresis, anxiety symptoms, macrophage activation, and obesity cell activation.
  • tachykinin antagonists may be useful treatments for sexually transmitted diseases, rheumatoid arthritis, osteoarthritis or widely inflammation.
  • Representative tachykinins from mammals include substance P, neurokinin A and neurokinin B. There is also an N-terminal extended subtype of dieurokinin A.
  • At least three receptors are known for these three major tachykinins. Based on their relative selectivities with affinity for substance P, neurokinin A and neurokinin B, these receptors are classified as neurokinin-1 (NK-1 1), neurokinin-2 (NK-2) And neurokinin-1 (NK-3) Receptors are classified as receptors, and various physiological actions of tachykinin are expressed through these receptors. It is known that NK-2 receptor is involved in airway narrowing in asthma [Bertrand, C. eta 1., Am.
  • NK-2 receptor is also involved in airway hyperreactivity in asthma, and NK2 receptor antagonists are known to suppress it almost completely.
  • NK-2 receptor antagonists inhibit the release of chemical mediators from the lung by antigen challenge [Ciabatt on i, G. eta 1., Pharma co dyn. Ther. 328 , 357—358 (1994)], and is also known to suppress airway edema in asthma [Tousi gnant C., eta1, Br. J. Pharma col. 1 08, 38 3-386 (1 99 3)].
  • clinical studies have shown that NK1 and NK-2 receptor antagonists play a protective role against bradykinin-induced airway constriction in asthmatics [Ichinose, Meta 1.,
  • NK-2 receptor antagonists are known to be useful as preventive or therapeutic agents for asthma.
  • NK-2 receptor antagonists and NK-1 receptor antagonists are further known to be useful, for example, as antitussives in bronchitis and the like [Adv enier, C. eta 1, Eu r. J Ph a rma co l. 2 50. 1 69-17 1 (1 993)]; Yasumi tsu R. et 1., Eu r. J. Ph a rma col., 300, 2 15- 2 1 9 (1 996)].
  • NK-2 receptor antagonists are also considered to be useful as preventive and therapeutic agents for pollakiuria and urinary incontinence [Croci, T. eta1., J. Pharm.
  • NK-2 receptor has various types of pain [Santucci V., eta 1., Eur.
  • NK-1 receptor antagonists significantly suppress chemotherapeutic agents such as cisplatin, analgesics such as morphine, and various experimentally induced emesis such as X-ray irradiation.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 4-261155 describes a compound having a neurokinin receptor (particularly, NK-12 receptor) antagonistic action.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 5-140103 describes a compound having a substance P, neurokinin A or neurokinin B receptor antagonistic action.
  • these compounds have a single ring containing a nitrogen atom, the compounds of the present invention are structurally different from these compounds in that they have a naphthyridine ring as shown in the chemical formula (1) described below. It is clearly different.
  • various compounds having a naphthyridine ring are also known.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 58-573779 discloses a naphthyridine compound having an anti-vertigo effect. However, it has not been previously reported that these compounds have tachykinin receptor antagonistic activity.
  • An object of the present invention is to provide a novel naphthyridine compound, a method for producing the same, and a method for producing the same. And a pharmaceutical composition containing these as an active ingredient.
  • an object of the present invention is to provide a naphthyridine compound for use in the prevention or treatment of pathological phenomena caused by tachykinin and diseases caused by tachykinin.
  • the present inventors have found that the novel naphthyridine derivative represented by the general formula (1) and a pharmaceutically acceptable salt thereof have a tachykinin antagonistic effect, and have made the present invention Tcwk.
  • R 1 , R 2 and R 3 independently represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, a halogeno lower alkyl group, an aryl group, a heteroaryl group, a lower alkoxy group, a hydroxyl group, an amino group, a halogen atom, trifluoromethyl Protected amino group represented by the group NR a COR b (where Ra and R b independently represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group or a heteroaryl group), a lower acyloxy group, a nitro group Protected amino group represented by the following groups: cyano group, NR a R, ( Ra and R b independently represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group or a heteroaryl group), a lower alkylsulfonyl amino group, a lower alkoxycarbonyl two
  • Protected amino group represented by a methyl group, NR a COR b (where Ra and R b independently represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group or a heteroaryl group), a lower alkoxy group , nitro group, Shiano group, Amino protector represented by NRa R "(R a and independently represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, a cycloalkyl group, indicates Ariru group or Heteroariru group ), Lower alkylsulfonyl ⁇ amino group, a lower alkoxy carbonyl group, a carboxyl group, a lower Ashiru group, forces Rubamoiru group,
  • An aminocarbonyl group represented by CONRa R b (where Ra and R b independently represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group or a heteroaryl group);
  • a minocarbonyl group (where J represents a pyrrolidino group, a piperidino group, a piperazino group, a homopiperazino group or a morpholino group which may have a substituent), a lower alkylsulfonyl group, an oxo group,
  • a protected amino group represented by NR a CO ⁇ R b (where Ra and R b independently represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group or a heteroaryl group), and a hydroxy lower alkyl group May have a substituent selected from the group consisting of
  • X and Y each independently represent a methylene chain represented by 1 (CH 2 ) n-(n represents 0 to 3).
  • Z represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkenyl group, a cycloalkyl group, an aryl group, an arylalkyl group, an arylarylalkenyl group, a heteroaryl group, a heteroarylalkyl group or a heteroarylalkenyl group.
  • Each group has at least one substituent selected from the group consisting of a lower alkyl group, an aryl group, a heteroaryl group, a lower alkoxy group, a hydroxyl group, an amino group, a halogen atom and a trifluoromethyl group. Is also good.
  • A represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a lower alkoxy group.
  • R 1 , IT or R 3 independently represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, an aryl group, an amino group, an amino group, a halogen atom, or an amino-protected compound represented by NR a COR b (R a and R b are as defined above.
  • a lower alkoxycarbinole group, a carboxyl group, a carbamoyl group, a protected amino compound represented by NR a COOR b Ra and R b are as described above
  • R 1 , R 2 , and R 3 represents a lower alkyl group
  • X is one (CH2 ) a methylene chain Ru indicated 2 in, Y in one CH 2 - at the indicated Z represents a phenyl group, a chenyl group, an imidazolyl group, a pyridinyl group, a pyrimidinyl group, a pyri
  • R 1, R 2 , or R 3 in independently, a hydrogen atom, a lower alkyl group, Ariru group, Amino group, a halogen atom, NR protected amino form represented by a C0R b (R a and R "a ), A lower alkoxycarbonyl group, a carboxyl group, a carbamoyl group, a protected amino group represented by NR a C00R b ( Ra and R b are as described above), or a hydroxy lower alkyl group.
  • R 1 and R 2 , or R 2 and R 3 are combined to form a C 2 -C 5 alkylene group or a C 2- (: 5 alkenylene group, provided that the ring is When not formed, at least one of R ′, R 2 and R 3 represents a lower alkyl group), and Z represents a phenyl group and represents one, two or three substituents selected from a halogen atom.
  • A may be a hydrogen atom, a lower alkyl group of C, to C 4 or d C lower alkoxy group
  • G represents a benzoyl group, and may have one, two or three substituents selected from a halogen atom and a lower alkoxy group; Acceptable salt.
  • R ′, R 2 , and R 3 independently represent a hydrogen atom, a lower alkyl group, an aryl group, an amino group, or an amino protected form represented by NR a COR b (R a and R b are as described above. As in), lower alkoxycarbonyl group, carbamoyl group or
  • a protected amino group represented by NR a COOR b ( Ra and R b are as described above), or R 1 and R 2 , or R 2 and R 3 are bonded to form C 2 to C 5
  • Forming an alkylene group or a C 2 -C 5 alkenylene group (however, when not forming a ring, at least one of R 1 , R 2 , R ; t represents a lower alkyl group),
  • Z represents a phenylene group, may have have have a 1, 2 or 3 substituents selected from halogen atom, a is a hydrogen atom, C, of the -C 4 lower alkyl group or a ⁇ C 4
  • a physically acceptable salt is
  • R ′, R 2 , or R 3 independently represent a hydrogen atom, a lower alkyl group
  • R ′ and R 2 , or R 2 and R 3 combine to form a C 2 to C 5 alkylene group or a C 2 to C 5 alkenylene group (provided that they do not form a ring
  • At least one of R 1 , R 2 , and R 3 represents a lower alkyl group
  • Z represents a phenyl group, and has 1, 2 or 3 substituents selected from a halogen atom.
  • a is a hydrogen atom, a lower alkyl group, or -C 4 lower alkoxy groups d to d
  • G represents a Benzoiru group, a halogen atom, one to three substituents selected from lower alkoxy groups, 2 or 3 2.
  • R 1 and R 2 combine to form a C 2 to ( 5 alkylene group or a C 2 to C S alkylene group
  • R : i is a hydrogen atom, a lower alkyl group, an aryl group.
  • Amiru protector (R a and is as described above)
  • Amino protective body (R a and R b represented by or NR a COOR t) represents the street) according to the, Z a is full
  • We sulfonyl group represents, to be selected from a halogen atom may have two or three substituents
  • a is a hydrogen atom, a lower alkyl group, or d -C 4 low-grade alkoxy group -C 4
  • a medicament comprising the compound according to any one of the above items 1 to 8 or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable diluent or carrier.
  • the compound of the general formula (2) is useful as an intermediate for producing the compound of the present invention represented by the general formula (1).
  • a tachykinin receptor antagonist comprising as an active ingredient the compound according to any one of the above items 1 to 8 or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • An NK-2 receptor antagonist comprising the compound according to any one of the above items 1 to 8 or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • An agent for preventing or treating bronchitis, pollakiuria, urinary incontinence and colitis comprising the compound according to any one of the above items 1 to 8 or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • An agent for preventing or treating asthma comprising the compound according to any one of the above items 1 to 8 or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • a method for preventing or treating a disease associated with a tachykinin receptor which comprises administering a compound according to any one of the above items 1 to 8 or a pharmacologically acceptable salt thereof to a patient.
  • the compound of the present invention has an excellent tachykinin antagonism, and is useful as a tachykinin-mediated disease in mammals such as mice, rats, hamsters, egrets, cats, dogs, dogs, sheep, monkeys, and humans.
  • Respiratory diseases such as asthma, bronchitis, pneumonia, chronic obstructive pulmonary disease, bronchoconstriction, sputum, cough, urinary diseases, such as pollakiuria and urinary incontinence, cystitis, prostatitis, diseases of the central nervous system, such as , Anxiety, insomnia, depression, manic depression, eclampsia, Parkinson's disease, psychosomatic disorders, psychiatry and schizophrenia, neurodegenerative diseases, Dementia in AIDS, Alzheimer's senile dementia, Alzheimer's disease, Dunn's syndrome, Huntington's chorea, demyelinating disease, such as amyotrophic lateral sclerosis and other neurological disorders, such as diabetic, AIDS, Neuropathy due to chemotherapy and other peripheral neuropathy, and neuralgia, gastrointestinal disorders, for example, disorders of the nerves regulating the internal organs, irritable bowel syndrome, ulcerative colitis, Crohn's disease, X-ray irradiation
  • the lower alkyl group is a linear or branched alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, for example, a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group.
  • preferred groups include a methyl group and an ethyl group.
  • the cycloalkyl group represents a saturated cyclic group having 3 to 8 carbon atoms, and preferable groups include a cyclopentyl group and a cyclohexyl group.
  • a lower alkoxy group is a linear or branched chain having 1 to 4 carbon atoms. It represents a lucoxy group, and examples thereof include a methoxy group, an ethoxyquin group, an n-propoxy group, an isopropoxy group, an n-butoxy group, an isobutoxy group, and a tert-butoxy group. Of these, preferred groups include a methoxy group and an ethoxy group.
  • the halogen atom is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • the aryl group is an aryl group having 6 to 14 carbon atoms, and examples thereof include a phenyl group, a biphenyl group, a naphthyl group, an anthryl group, and a phananthryl group. Of these, preferred groups include a phenyl group and a naphthyl group.
  • heteroaryl group refers to an unsaturated 5 to 7 atom containing preferably 1 to 5 (preferably 1 to 2) hetero atoms selected from a nitrogen atom, an oxygen atom and a sulfur atom as a hetero atom. It is a member ring. Specific examples include chenyl, imidazolyl, pyridinyl, pyridiminyl, pyridazinyl and the like.
  • Examples of the lower acetyl group include a lower acryl group having 1 to 6 carbon atoms such as a formyl group, an acetyl group, a propanoyl group, a butanol group, a pentanoyl group, and a hexanoyl group.
  • alkenyl group examples include an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms such as an ethynyl group, a propenyl group, a butynyl group, a pentenyl group and a hexenyl group.
  • the Aruke two alkylene groups C 2 -C 5 can be exemplified Echiniren group, propenylene group, butyl two alkylene group, pent two lens groups, and the like to Kiseniren group.
  • the compound represented by the general formula (1) exists as a single optically active substance or a racemic form due to having an asymmetric carbon. Such compounds can be isolated in optically active or racemic forms. It is to be understood that the present invention encompasses any racemate, optically active form, or mixture thereof having NK-2 antagonism.
  • Pharmaceutically acceptable salts of the heterocyclic compounds in the present invention include salts with mineral acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, acetic acid, lactic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, cuenic acid, and ammonium salt.
  • mineral acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, acetic acid, lactic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, cuenic acid, and ammonium salt.
  • organic acids such as benzoic acid, methanesulfonic acid, and P-toluenesulfonic acid.
  • Examples of the compound represented by the general formula (1) include the following compounds.
  • R ′, R 2 , R 3 , X, Y, Z, A, and G have the same meaning as described above.
  • the naphthyridine derivative represented by the general formula (1) is subjected to a reductive amination reaction using a compound represented by the general formula (2) and an appropriate aldehyde represented by the general formula (3). Can be manufactured.
  • This reductive amination reaction is carried out by using a Lewis acid such as titanium (IV) isopropoxide, titanium (IV) chloride, boron trifluoride getyl ether complex, an acid such as acetic acid or hydrochloric acid, or a molecular sieve.
  • a Lewis acid such as titanium (IV) isopropoxide, titanium (IV) chloride, boron trifluoride getyl ether complex, an acid such as acetic acid or hydrochloric acid, or a molecular sieve.
  • a reducing agent such as sodium cyanoborohydride or sodium borohydride in the presence or absence of a dehydrating agent such as methanol, ethanol, or ethers in a solvent such as tetrahydrofuran or dichloromethane. It can be carried out under heating and reflux from 120 ° C.
  • a reduction catalyst for example, palladium carbon, Raney nickel
  • alcohol for example, methanol, ethanol, etc.
  • ethyl acetate acetic acid, etc.
  • the reaction can be performed at 100 ° C.
  • the compound represented by the general formula (1) may be represented by the general formula (1) by subjecting a ring nitrogen atom of the compound represented by the general formula (2) to an N-alkylation reaction with the compound represented by the general formula (4). Can be obtained.
  • Q is an eliminable group generally used in the N-alkylation reaction, such as a halogen atom or! ⁇ SO 20 — group (R 4 is a lower alkyl group, an aryl group or an aralkyl group) and the like.
  • This N-alkylation reaction can be carried out in the presence or absence of a base such as potassium carbonate and triethylamine in a solvent such as dimethylformamide 2-butanone or without a solvent.
  • This N-alkylation reaction can be carried out from 0 ° C. under heating to reflux.
  • the compound represented by the general formula (2) is a compound useful as an intermediate. Some of these are known compounds, and more specifically,
  • the novel compound is a compound represented by the general formula (2) except for a known compound, and is represented by the general formula (5).
  • Known compounds are described, for example, in JP-A-58-077379, J. Heterocyclic. Chem., 33, 1807 (1996), and JP-A-3-2166. , J. Chem. SoC, 708 (1964), J. Org. Chem., 289 (1966), J. Med. Chem. , 32, 1295 (11989).
  • the novel compounds represented by the general formula (5) can be prepared by the following methods (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g), (g) h) or (i).
  • R la represents a hydrogen atom, a halogen atom or a nitro group.
  • R 12 represents an amino protecting group (for example, tert-butoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, 91-fluorenylmethyloxycarbonyl group, acetyl group, formyl group, benzyl group, etc.).
  • Rl2 is as described above. That is, anthranilonitrile and N-protected piperidone are reacted in the absence of a solvent or in a solvent such as dimethylformamide or dimethylacetamide with the addition of zinc chloride and the like, and heated under reflux at 90 ° C. And a compound represented by the general formula (8).
  • R lt > represents a lower alkyl group or an aryl group.
  • 2 is as described above. That is, the compound represented by the general formula (9) and the N-protected piperidone are mixed with a solvent such as a solvent-free or alcohol (eg, methanol, ethanol, etc.), dimethylformamide, etc. Add an acid such as hydrochloric acid, or a base such as potassium hydroxide or sodium hydroxide, or a salt such as ammonium acetate or piperidine acetate, or a Lewis acid such as anhydrous aluminum chloride or titanium tetrachloride. When the reaction is carried out at 130 to 160 ° C., a compound represented by the general formula (10) can be obtained. Production method (d) aCOOH
  • R 12 is as described above. That is, a compound represented by the general formula (11) can be obtained by adding phosphorus oxychloride to anthranilic acid and N-protected piperidone and reacting the mixture under heating and reflux.
  • R 1 (:.., R ld is a hydrogen atom, a lower alkyl group as R l 2 is described in ie, a compound with N- protecting Piperi pyrrolidone represented by the general formula (1 2)
  • Acids such as sulfuric acid, acetic acid and hydrochloric acid, or bases such as potassium hydroxide and sodium hydroxide, or ammonium acetate in a solvent such as solvent-free or alcohol (for example, methanol and ethanol) and dimethylformamide.
  • a salt such as piperidine acetate or a Lewis acid such as anhydrous aluminum chloride or titanium tetrachloride is added and reacted at 130 to 160 ° C in an oil bath, the compound is represented by the general formula (13).
  • R 1 represents a lower alkyl group. 2 is as described above. That is, the compound represented by the general formula (14) and a lower halogenoalkyl group are converted into an alcohol (eg, methanol, ethanol, etc.), acetone, dimethyl
  • a solvent such as formamide
  • a base catalyst such as potassium carbonate, potassium hydroxide or sodium hydroxide
  • an acid catalyst such as sulfuric acid or hydrochloric acid under heating from room temperature to reflux
  • the compound represented by the general formula (16) By reducing the compound represented by the general formula (15), the compound represented by the general formula (16)
  • the compounds represented can be obtained.
  • a reducing agent lithium borohydride, calcium borohydride, lithium aluminum hydride or the like is used in water or an organic solvent, for example, alcohol (methanol, ethanol, etc.), ethers (tetrahydrofuran, dimethyl ether, The reaction can be carried out under heating and reflux at 178 ° C. using dioxane or toluene.
  • R le is as described above. That is, the compound represented by the general formula (17) can be obtained by reacting the compound represented by the general formula (8) with an acid halide and an acid anhydride.
  • Acid halides include acetyl chloride, acetyl bromide, butyric chloride, and acid anhydrides include acetic anhydride, trifluoroacetic anhydride, and the like.
  • Good results can be obtained by performing the reaction in the presence of a base catalyst. Examples of the base catalyst include sodium hydroxide, pyridine, triethylamine, 4-dimethylaminopyridine and the like.
  • reaction solvent no solvent or water, an organic solvent such as ethers (such as tetrahydrofuran, dimethyl ether, and dioxane), and a halogen-based solvent such as methylene chloride and chloroform are used.
  • organic solvent such as ethers (such as tetrahydrofuran, dimethyl ether, and dioxane)
  • a halogen-based solvent such as methylene chloride and chloroform
  • R lf is a hydrogen atom, an aminocarbonyl group represented by CONR a R b (R a and R b are as described above), an amino group, a lower alkyl group, an aryl group, a halogen atom, Lower alkoxycarbonyl group, carboxyl group, hydroxy lower alkyl group,
  • NR a COR Amino protector represented by b Amino protective body (R a, R "is as described above) or represented by NR a COOR b (the street R a, R h is described above) R 12 is as described above.
  • the compound represented by the general formula (19) can be obtained by subjecting the compound represented by the general formula (18) to deprotection by a conventional method such as acid or alkali hydrolysis and contact reduction. .
  • the deprotection is performed using methanol, ethanol, water, acetic acid or trifluoroacetic acid using a reduction catalyst (for example, palladium carbon, palladium black, palladium hydroxide carbon or Raney nickel).
  • a reduction catalyst for example, palladium carbon, palladium black, palladium hydroxide carbon or Raney nickel.
  • it can be carried out at room temperature to 50 ° C in a hydrogen atmosphere.
  • chloroformate chloroethyl
  • a solvent eg, dichloromethane, tetrahydrofuran, etc.
  • an alcoholic solvent eg, methanol, ethanol, etc.
  • Deprotection can also be performed by heating to reflux.
  • Rlf is as described above. That is, by reacting the compound represented by the general formula (19) with trifluoroacetic acid in a hydrogen atmosphere at room temperature to 50 ° C. using platinum oxide or the like, the compound represented by the general formula (20) is obtained. is the isolation of the product from the reaction mixture obtained by the method of c above to give a compound, solvent extraction that by the conventional method to purify, concentration, recrystallization, and chromatography may be appropriately used.
  • the salt of the compound of the present invention can be easily prepared by subjecting it to a usual salt formation reaction.
  • the compound of the present invention when used as a tachykinin receptor antagonist, it may be used alone or Suspensions, emulsions, injections, inhalants, tablets, pills, granules, fine granules, powders, capsules, oral solutions, suppositories, eye drops, eyes mixed with excipients or carriers Ointments, transdermal solutions, transdermal patches, ointments, transmucosal solutions, transmucosal patches, sprays, etc., are administered orally or parenterally. Pharmaceutically acceptable excipients such as excipients or carriers are selected, and their type and composition are determined by the administration route and administration method.
  • saccharides such as salt, glucose and mannitol are generally desirable.
  • starch, lactose, crystalline cellulose, magnesium stearate and the like are desirable.
  • the above preparations may contain auxiliaries, stabilizers, wetting agents, or emulsifiers, buffers and other commonly used additives.
  • the content of the present compound in the preparation varies depending on the preparation, it is usually 0.1 to 100% by weight, preferably 1 to 98% by weight.
  • the active ingredient is usually contained in an amount of 0.1 to 30% by weight, preferably 1 to 10% by weight.
  • oral preparations they are used in the form of tablets, capsules, powders, granules, liquids, dry syrups, etc. together with additives.
  • Capsules, tablets, granules and powders generally contain from 5 to 100% by weight, preferably from 25 to 98% by weight, of active ingredient.
  • the dosage is determined according to the age, sex, weight, symptoms, treatment purpose, etc. of the patient.
  • the therapeutic dose is usually 0.01 to 10 O mg gZk gZ days for parenteral administration.
  • it is administered in a dose of 0.01 to 500 mg / kg Z day, preferably 0.1 to 100 mg / kg Z day, in a single dose or in 2 to 4 doses.
  • Example 18 1-butyloxycarbonyl 1 0-Methoxycarbonylamino-1,2,
  • the target compound was obtained in the same manner as in Example 6. ⁇ -NMR (200 MHz FT, TMS, CD :, OD)
  • 2-t-butyloxycarbone 1 0—N-methylmethoxycano ⁇ ninoleamino — 1,2,3,4-tetrahydro-benzo [b] [1, 6] — sodium hydride of naphthyridine (0.0 Suspend 38 g, 0.95 mmo 1) in dimethylformamide (3 mL) and add 2-t-butyloxycarbonyl-2-10-methoxycarbonylylamino-1,2,3,4- Add tetrahydromonobenzo [b] [1,6] -naphthyridine (0.225 g, 0.63 mmo 1).
  • the target compound was obtained in the same manner as in Example 6.
  • Anthranilic acid (9.6 g, 70 mmo 1) and 1-benzyl-4-piperidone (13.2 g, 70 mmo 1) are suspended in phosphorus oxychloride (65.2 m 1, 70 Ommo 1). It became cloudy and was heated under reflux for 4 hours. Excess phosphorus oxychloride was distilled off, and the concentrated residue was carefully added to 28% aqueous ammonia under ice-cooling, extracted with chloroform, and washed with water.
  • Fumaric acid (45 mg, 0.39 mmo 1) was dissolved in ethanol (0.5 m 1), and 2-[(-)-4- (N-benzoyl-N-methyl) amino-3- (3,4 —Dichlorophenyl) butyl] 1,1,2,3,4,6,7,8,9-octahydrobenzo [b] [1,6] naphthyridine (204 mg, 0.39 mmol) in ethanol ( 1 ml) solution was added. One hour later, the reaction solution was concentrated under reduced pressure, and recrystallized from quenching form-jetilether to obtain the desired compound (87 mg, 35%).
  • Fumaric acid (0.067 g, 0.574 mmo 1) was dissolved in ethanol (1 mL), and 2-[(—)-4-1 (N-benzoyl-N-methyl) amino 3- (3, 4-dichlorophenyl) butyl] 1-10-methylcarbonylamino-1,2,3,
  • Purified water was added to 30 parts by weight of the present compound and 18 parts by weight of sodium chloride (100 parts by weight of glucose) to make the total amount 2000 parts by weight. After dissolving the mixture, Millipore Filter GS type (registered trademark) was added. The solution was used for sterilization filtration. Dispense 2 g of this filtrate into vials, stopper, It was tightly wound to obtain an injection containing 3 Omg of the present compound.
  • the duodenum extirpated from a male male rat rat was homogenized in 50 mM Tris-HCl buffer (pH 7.4) containing saccharose (10 mg / l) and ethylenediaminetetraacetic acid (1 mM). The homogenate was spun down at 48,000 g and 4 ° C for 20 minutes. The resulting pellet was diluted with 50 mM Tris-HCl buffer containing 10 volumes of KC1 (300 mM) and ethylenediaminetetraacetic acid (10 mM).
  • Membrane preparation (2 Omg / m 1) was added to serum albumin (1 Omg / m 1), bacitracin (40 g / m 1), leupepsin (4 zg / ml), chymosintin (50 mg g / ml), antipain (1 X 10-4M) and MnC12 (1 mM) in 5 OmM Tris-HCl buffer (PH7.4) with radioligand in the presence of drug or its solvent.
  • Phosphoramidon (1 XI0-5M) was used to suppress the degradation of neurokinin A
  • (Sat) CP-966345 (3X10-7M) was used to remove the NK-1 receptor. )
  • Each neurokini It was added 30 minutes and 20 minutes before the addition of A.
  • the contraction by neurokinin A was converted as a percentage of the maximum contraction of each sample, and the suppression rate of the drug was calculated using the contraction height of the sample to which the solvent was added as a control.
  • Methylsubstance P (IX 10-9M), a specific stimulant for the NK1 receptor, was repeatedly applied at 40-minute intervals. After the level of contraction due to methylsubstance P was constant, various concentrations of the drug were added, incubated for 35 minutes, and methylsubstance P was allowed to act again. The contraction height immediately before the addition of the drug was controlled, the inhibition rate by the drug was determined, and the 50% inhibitory concentration (IC50) of the drug was determined by linear regression. Table 3: Compounds I C50 (M) for contraction of drug by methyl substance P
  • Test example 5 Airway stenosis suppression
  • the lateral pressure of the endotracheal tube was measured as an index of airway stenosis. Spontaneous respiration was suppressed by succinylcholine administration.
  • Untreated guinea pigs were repeatedly injected intravenously with N1 elO2 eurokinin A (4-10) 2 nmo1 / kg, a NK2 receptor-specific stimulant, at 10 minute intervals. After the resulting airway constriction reaction had stabilized, the drug was administered intravenously or orally. Three minutes after intravenous administration, 50 minutes after oral administration or intraduodenal administration, N 1 elO neurokinin A (4-10) was intravenously injected again. The airway stenosis before drug administration was used as a control, and the inhibition rate by the drug was determined.
  • the sensitized guinea pigs were inhaled with an aerosol generated by an ultrasonic nebulizer of 2 mg / m 1 of antigen-ovalbumin solution for 2 minutes after intravenous administration of phosphoramidone 4.6 ⁇ 1 / kg 15 minutes after intravenous administration. Caused airway narrowing.
  • the drug or its solvent was orally administered 50 minutes before inhalation of the antigen. Eight minutes after inhalation of the antigen in the solvent-administered group, the inhibition rate in the drug-administered group was determined using airway constriction as a control.
  • Example 3 Compound 0.5 Intravenous Administration 7 0.0
  • Example 4 Compound of 1 0.5 Intravenous administration 9 7.0
  • Example 4 Compound of 3 0.5 0.5 Intravenous administration 86.2
  • Example 2 Compound of 5 8 Oral administration 6 7.2
  • the compound of the present invention showed suppression of airway narrowing at a very low dose, and was found to have a strong anti-asthmatic effect.
  • the compound according to the present invention showed no toxicity even when administered at a high dose, and had very few side effects.
  • the compound of the present invention has an excellent tachykinin receptor antagonism and is sufficiently satisfied from the viewpoint of safety.
  • the compound of the present invention was also found to have a high immediate effect in terms of onset of drug efficacy, and was also excellent in safety without denaturing the higher-order structure of organs (for example, bronchi). did.
  • a novel naphthyridine derivative for preventing or treating all tachykinin-dependent diseases such as tachykinin-related symptoms and respiratory diseases.
  • a method for producing these novel naphthyridine derivatives is provided.
  • a medicament for mammals containing the novel naphthyridine derivative of the present invention which is effective for the above-mentioned symptoms and diseases.

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Description

明 細 書 新規ナフチリジン誘導体またはその塩 技術分野
本発明は、 タキキニン （t a c h y k i n i n s ) 受容体拮抗作用、 特にニュ 一口キニン A受容体 （N K— 2受容体） 拮抗作用を有する新規なナフチリジン化 合物、 その塩、 その水和物又はその溶媒和物並びに該化合物を含有する医薬組成 物に関する。 本発明化合物は、 タキキニン受容体の関与していると考えられる疾 病、 例えば喘息、 気管支炎、 頻尿、 尿失禁、 大腸炎の予防薬または治療薬として 有用である。
背景技術
タキキニンは、 類似の構造をもつ一群のペプチドの総称であり、 これらは神経 系に広く存在する神経ペプチドである。 タキキニンは、 臭覚、 視覚、 聴覚、 運動 制御、 胃の運動性、 唾液分泌の調節に関わっている。 さらに近年タキキニンが他 の種々の生理作用、 例えば、 気道平滑筋収縮、 膀胱平滑筋収縮、 腸管平滑筋収縮、 気道過敏性誘発、 血管透過性亢進、 咳誘発、 発痛、 粘液過分泌、 浮腫誘発、 血管 拡張、 嘔吐誘発、 利尿亢進、 不安症状の誘発、 マクロファージの活性化、 肥満細 胞の活性化などをも有することが明らかとなってきた。 従って、 これらの作用が その病態に深く関与する疾患、 例えば、 喘息、 気管支炎、 肺炎、 慢性閉塞性肺疾 患、 頻尿、 尿失禁、 大腸炎、 糖尿病、 中枢性疾患、 種々の痛み、 アレルギー性疾 患、 関節リウマチ、 変形関節症あるいは広く炎症に対してタキキニン拮抗剤が有 用な治療薬となる可能性が示唆されている。 哺乳類由来の代表的なタキキニンに は、 サブスタンス P、 ニューロキニン A及びニューロキニン Bがある。 また、 二 ユーロキニン Aの N—末端伸長型のサブタイプもある。
少なくとも 3種の受容体が、 これら 3種の主要なタキキニンについて知られて いる。 サブスタンス P、 ニューロキニン A及びニューロキニン Bに親和性を有す るそれらの相対的選択性に基づいてこれら受容体は、 ニューロキニン一 1 (N K 一 1 ) 、 ニューロキニン— 2 (N K— 2 ) 及びニューロキニン一 3 (N K - 3 ) 受容体として分類され、 これら受容体を介してタキキニンの多岐にわたる多くの 生理作用が発現される。 喘息の気道狭窄には NK— 2受容体が関与していること が知られている [B e r t r a n d， C. e t a 1. , Am. J.
Phy s i o l. 26 5, L 50 7 -L 5 1 1 ( 1 9 9 3 ) ； P e r r e t t i, F. ， e t a 1. , Eu r. J. Ph a rma c o l. 273， 1 29 - 1 3 5 (1 995 ) ] 。 さらに、 喘息の気道過敏症にも NK— 2受容体が関与し、 N K 2受容体拮抗薬はそれをほぼ完全に抑制する事が知られている
[B i 0 c h o t , E. e t a 1. , B r. J. Ph a rma c o l. 1 1 4, 259— 26 1 (1 995) ] 。 また、 NK— 2受容体拮抗薬は抗原チャレンジ による肺からのケミカルメデイエ一タ一遊離を抑制し [C i a b a t t on i， G. e t a 1. , Ph a rma c o dyn. Th e r. 3 28, 357— 3 5 8 ( 1 994 ) ] 、 さらに喘息における気道浮腫をも抑制することも知られてい る [To u s i gn an t C. ， e t a 1 , B r. J . Ph a rma c o l. 1 08， 38 3 - 386 (1 99 3) ] 。 さらに臨床実験により NK 1及び N K-2受容体拮抗薬が喘息患者のブラジキニン誘発気道狭窄に対して保護的な役 割を果たすことも示されている [ I c h i n o s e， M. e t a 1. ,
Lan c e t 340, 1 248— 1 25 1 (1 9 92) ] 。
このように NK— 2受容体拮抗薬は喘息の予防または治療薬として有用である ことが知られている。 NK— 2受容体拮抗薬及び NK— 1受容体拮抗薬はさらに 例えば、 気管支炎などにおける鎮咳薬としても有用であることが知られている [Adv en i e r, C. e t a 1 , Eu r. J. Ph a rma c o l. 2 50. 1 69 - 1 7 1 (1 993) ] ； Ya s umi t s u R. e t 1. , Eu r. J. Ph a rma c o l. , 300、 2 1 5 - 2 1 9 (1 996) ] 。 また、 NK— 2受容体拮抗薬は頻尿、 尿失禁の予防及び治療薬としても有用と考 えられている [C r o c i, T. e t a 1. , J. P h a r m.
Ph a rma c o l. 4 6， 3 8 3 - 3 85 ( 1 9 94 ) ； P a 1 e a S. ， e t a 1. ， J. Pha rm. Exp. Th e r. 2 77， 7 00 - 70 5 ( 1 9 96 ) ] 。 さらに大腸炎の予防及び治療薬としても有望と考えられている [M a g g i , C. A. e t a 1. , D r u s o f t h e Fu t u r e 1 8， 1 5 5 - 1 5 8 (1 9 9 3) ] 。 また NK— 2受容体は種 種の痛み [S a n t u c c i V. ， e t a 1. , Eu r. J.
Ph a rma c o l 2 37， 1 4 3— 1 46 ( 1 9 9 3 ) ；
Wi e s e n f e l d— Ha l l i n, Z e t a 1. , Eu r. J.
Ph a rma c o l 2 5 1, 99一 1 02 ( 1 994 ) ] や炎症 [Lam F. Y. e t a l. , B r. J. Ph a rma c o l 1 1 8, 2 1 07, 2 1 1 4 ( 1 99 6 ) ] に関与し、 NK— 2受容体拮抗薬はそれらを抑制することが知 られている。 また、 不安などの中枢性疾患にも NK— 2受容体が関与することが 知られている （S. C. S t r a t t on e t a 1. , B r. J.
Ph a rma c o l. 1 1 2 (s u p p l eme n t) 49 p (1 993) 。 更 にまた、 NK— 1受容体拮抗剤がシスブラチン等の化学療法剤、 モルヒネ等の鎮 痛剤、 X線照射等種々の実験的に引き起こされた嘔吐を著しく抑制することが報 告されている [Bo un t r a, C. e t a 1. ， Eu r. J.
Ph a rma c o l. 249, R 3 -R 4 (1 993) ， T a t t e r a 1 1 , F. D. e t a 1. ， Eu r. J. Ph a rma c o l. 250, R 5 -R 6 (1 9 93) ] o
従来から、 前記各タイプのタキキニン受容体に拮抗する化合物が報告されてい る。 例えば特開平 4一 26 1 1 55号公報には、 ニューロキニン受容体 （特に N K一 2受容体） 拮抗作用を有する化合物が記載されている。 更に、 特開平 5— 1 40 1 03号公報には、 サブスタンス P、 ニューロキニン A又はニューロキニン B受容体拮抗作用を有する化合物が記載されている。 これらの化合物は窒素原子 を含む単環を有しているが本発明化合物は後述する化学式 （1) に示されるよう に、 ナフチリジン環を有している点で、 これらの化合物とは、 構造的に明瞭に異 なるものである。 一方、 ナフチリジン環を有する各種化合物も知られている。 例 えば、 特開昭 5 8 - 573 7 9公報には， 抗めまい作用を有するナフチリジン化 合物が記載されている。 しかしながら、 これらの化合物がタキキニン受容体拮抗 作用を有することは従来全く報告されていなかった。
発明の開示
本発明の目的は、 新規なナフチリジン化合物、 これらを製造するための方法お よびこれらを活性成分として含有する薬学的組成物を提供することにある。
特に、 本発明の目的は、 タキキニンによる病理学的な現象及びタキキニンによ る疾患の予防または治療に使用するためのナフチリジン化合物を提供することに ある。
本発明者らは一般式 （1) に示される新規なナフチリジン誘導体およびその薬 学的に許容し得る塩が、 タキキニン拮抗作用を有することを見いだし、 本発明を Tcwk,した。
すなわち、 次の （1) 〜 （1 5) に関する。
( 1 ) 下記一般式 （ 1 )
Figure imgf000006_0001
[式中、 R1 、 R2 及び R3 は独立に、 水素原子、 低級アルキル基、 ハロゲノ 低級アルキル基、 ァリール基、 ヘテロァリール基、 低級アルコキシ基、 水酸基、 アミノ基、 ハロゲン原子、 トリフルォロメチル基、 NRa CORb で示されるァ ミノ保護体 （ここで Ra および Rb は独立に水素原子、 低級アルキル基、 シクロ アルキル基、 ァリール基またはへテロアリール基を示す） 、 低級ァシルォキシ基、 ニトロ基、 シァノ基、 NRa R, で示されるァミノ保護体 （Ra および Rb は独 立に水素原子、 低級アルキル基、 シクロアルキル基、 ァリール基またはへテロア リール基を示す） 、 低級アルキルスルホニルァミノ基、 低級アルコキシカルボ二 ル基、 カルボキシル基、 低級ァシル基、 力ルバモイル基、 CONRa Rb で示さ れるァミノカルボニル基 （Ra および Rb は独立に水素原子、 低級アルキル基、 シクロアルキル基、 ァリ一ル基またはへテロアリール基を示す） 、 COJで示さ れるァミノカルボニル基 （Jは置換基を有していても良いピロリジノ基、 ピペリ ジノ基、 ピペラジノ基、 ホモピペラジノ基まはたモルホリノ基を示す） 、 低級ァ ルキルスルホニル基、 NRa C 00 R„ で示されるァミノ保護体 （ここで Ra お よび Rb は独立に水素原子、 低級アルキル基、 シクロアルキル基、 ァリール基ま たはへテロアリール基を示す） 、 および、 ヒドロキシル低級アルキル基からなる グループから選択されるか、 または更に R1 と R2 、 もしくは R'2 と R:i は飽和 または不飽和の炭素一炭素結合を介して環状基を形成し （ここで窒素原子、 酸素 原子及び硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を 1〜3個含んでいても良い） 、 環状 基上に低級アルキル基、 ァリール基、 ヘテロァリール基、 低級アルコキシ基、 水 酸基、 アミノ基、 ハロゲン原子、 トリフルォロメチル基、 NRa CORb で示さ れるァミノ保護体 （ここで Ra および Rb は独立に水素原子、 低級アルキル基、 シクロアルキル基、 ァリール基またはへテロアリール基を示す） 、 低級ァシルォ キシ基、 ニトロ基、 シァノ基、 NRa R„ で示されるァミノ保護体 （Ra および は独立に水素原子、 低級アルキル基、 シクロアルキル基、 ァリール基または ヘテロァリール基を示す） 、 低級アルキルスルホニルァミノ基、 低級アルコキシ カルボニル基、 カルボキシル基、 低級ァシル基、 力ルバモイル基、
CONRa Rb で示されるァミノカルボニル基 （ここで Ra および Rb は独立に 水素原子、 低級アルキル基、 シクロアルキル基、 ァリール基またはへテロァリ一 ル基を示す） 、 CO Jで示されるァミノカルボニル基 （ここで Jは置換基を有し ていても良いピロリジノ基、 ピペリジノ基、 ピペラジノ基、 ホモピペラジノ基ま たはモルホリノ基を示す） 、 低級アルキルスルホニル基、 ォキソ基、
NRa CO〇Rb で示されるァミノ保護体 （ここで Ra および Rb は独立に水素 原子、 低級アルキル基、 シクロアルキル基、 ァリール基またはへテロアリール基 を示す） 、 およびヒ ドロキシル低級アルキル基からなるグループから選択される 置換基を有していてもよい。
Xおよび Yは独立に、 一 （CH2 ) n - (nは 0〜3を示す） で表されるメチ レン鎖を示す。
Zは水素原子、 低級アルキル基、 低級アルケニル基、 シクロアルキル基、 ァリ —ル基、 ァリールアルキル基、 ァリールアルケニル基、 ヘテロァリール基、 へテ ロアリールアルキル基またはへテロアリールアルケニル基を示し、 それぞれの基 は低級アルキル基、 ァリール基、 ヘテロァリール基、 低級アルコキシ基、 水酸基、 アミノ基、 ハロゲン原子およびトリフルォロメチル基からなるグループから選択 される 1個以上の置換基を有していても良い。
Aは水素原子、 低級アルキル基または低級アルコキシ基を示す。 Gは水素原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ァリールアルキル基、 あ るいは一 C (=0) XZ、 一 C (=0) CH (R1 ) (Z) または一 C (=0) C (R1 ) (R2 ) (Z) のァシル基を示す （X， Z, R' ， R2 は前記に記載 の通りの基を示す） 。 〕
で表わされる新規ナフチリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
(2) R1 、 IT 、 又は R3 が独立に、 水素原子、 低級アルキル基、 ァリール基、 アミノ基、 ハロゲン原子、 NRa CORb で示されるァミノ保護体 （Ra および Rb は前記に記載の通り） 、 低級アルコキシカルボ二ノレ基、 カルボキシル基、 力 ルバモイル基、 NRa COORb で示されるァミノ保護体 （Ra および Rb は前 記に記載の通り） 、 またはヒ ドロキシル低級アルキル基を示すか、 または更に R' と R2 、 もしくは IT と R:i が飽和または不飽和の炭素一炭素結合を介して 環状基 （ここで窒素原子、 酸素原子及び硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を 1〜 3個含んでいても良い） を形成し （但し、 環状基を形成しない場合、 R1 、 R2 、 R3 の少くとも一つは低級アルキル基を示す） 、 Xは一 （CH2 ) 2—で示され るメチレン鎖であり、 Yは一 CH2 —で示されるメチレン鎖であり、 Zはフエ二 ル基、 チェニル基、 イミダゾリル基、 ピリジニル基、 ピリ ミジニル基、 ピリダジ ニル基、 ビフヱニル基もしくはナフチル基を示し、 低級アルキル基及びハロゲン 原子から選択される 1、 2または 3個の置換基を有していても良い、 前記 1項記 載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
(3) R1 、 R2 、 又は R3 が独立に、 水素原子、 低級アルキル基、 ァリール基、 ァミノ基、 ハロゲン原子、 NRa C0Rb で示されるアミノ保護体 （Ra および R„ は前記に記載の通り） 、 低級アルコキシカルボニル基、 カルボキシル基、 力 ルバモイル基、 NRa C00Rb で示されるァミノ保護体 （Ra および Rb は前 記に記載の通り） 、 またはヒ ドロキシル低級アルキル基を示すか、 または更に R1 と R2 、 もしくは R2 と R3 が結合して C2 〜C5 のアルキレン基、 または C2 〜(： 5 のァルケ二レン基を形成する （但し、 環を形成しない場合、 R' 、 R2 、 R3 の少くとも一つは低級アルキル基を示す） 、 Zはフエ二ル基を表し、 ハロゲン原子から選択される 1、 2または 3個の置換基を有していても良く、 A は水素原子、 C, 〜C 4 の低級アルキル基または d 〜C の低級アルコキシ基 を示し、 Gはベンゾィル基を示し、 ハロゲン原子、 低級アルコキシ基から選択さ れる 1、 2または 3個の置換基を有していても良い、 前記 1項記載の化合物また はその薬理学的に許容される塩。
(4) R' 、 R2 、 及び R3 が独立に、 水素原子、 低級アルキル基、 ァリール基、 アミノ基、 NRa CORb で示されるァミノ保護体 （Ra および Rb は前記に記 載の通り） 、 低級アルコキシカルボニル基、 力ルバモイル基または
NRa COORb で示されるァミノ保護体 （Ra および Rb は前記に記載の通り） を示すか、 または更に R1 と R2 、 もしくは R2 と R3 が結合して C2 〜C5 の アルキレン基、 または C2 〜C5 のァルケ二レン基を形成する （但し、 環を形成 しない場合、 R1 、 R2 、 R;t の少くとも 1つは低級アルキル基を示す） 、 Zは フエ二ル基を表し、 ハロゲン原子から選択される 1、 2または 3個の置換基を有 していても良く、 Aは水素原子、 C, 〜C4 の低級アルキル基または ~C4 の低級アルコキシ基を示し、 Gはベンゾィル基を示し、 ハロゲン原子、 低級アル コキシ基から選択される 1、 2または 3個の置換基を有していても良い、 前記 1 項記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
(5) R' 、 R2 、 又は R3 が独立に、 水素原子、 低級アルキル基、
NRa CORh で示されるァミノ保護体 （Ra および Rb は前記に記載の通り） または NRa COOR, で示されるァミノ保護体 （Ra および Rh は前記に記載 の通り） を示すか、 または更に R' と R2 、 もしくは R2 と R3 が結合して C2 〜C5 のアルキレン基、 または C2 〜C5 のァルケ二レン基を形成する （但し、 環を形成しない場合、 R1 、 R2 、 R3 の少くとも一つは低級アルキル基を示 す） 、 Zはフヱニル基を表し、 ハロゲン原子から選択される 1、 2または 3個の 置換基を有していても良く、 Aは水素原子、 d 〜d の低級アルキル基または 〜C4 の低級アルコキシ基を示し、 Gはベンゾィル基を示し、 ハロゲン原子、 低級アルコキシ基から選択される 1、 2または 3個の置換基を有していても良い、 前記 1項記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
(6) R1 と R2 が結合して C2 〜( 5 のアルキレン基、 または C2 〜CS のァ ルケ二レン基を形成し、 R:i が水素原子、 低級アルキル基、 ァリール基、 低級ァ ルコキンカルボニル基、 ヒ ドロキン低級アルキル基、 NRa COR,, で示される ァミル保護体 （Ra および は前記に記載の通り） または NRa COORt) で 示されるァミノ保護体 （Ra および Rb は前記に記載の通り） を示し、 Zはフヱ 二ル基を表し、 ハロゲン原子から選択されるし 2または 3個の置換基を有して いても良く、 Aは水素原子、 〜C4 の低級アルキル基または d 〜C4 の低 級アルコキシ基を示し、 Gはベンゾィル基を示し、 ハロゲン原子、 低級アルコキ シ基から選択される 1、 2または 3個の置換基を有していても良い、 前記 1項記 載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
(7) 以下の化合物から選択される 1項記載の化合物またはその薬理学的に許容 される塩。
2— [ (土） 一 4 _ (N—ベンゾィルー N—メチル） アミノー 3— (3， 4 - ジクロロフエニル） プチル] 一 1， 2， 3, 4， 6, 7， 8， 9ーォクタヒドロ 一べンゾ [b] [1， 6] ナフチリジン、 あるいはその薬理学的に許容される塩。
2— [ (土） 一 4一 （N—ベンゾィル一N—メチル） アミノー 3— （3， 4— ジクロロフエニル） プチル] 一 1， 2， 3, 4—テトラヒドローべンゾ [b] [1， 6] ナフチリジン一 1 0—カルボキサミ ド、 あるいはその薬理学的に許容 される塩。
2— [ (土） 一 4一 （N—べンゾィルー N—メチル） アミノー 3— (3， 4— ジクロロフエニル） ブチル] 一 1 0—メ トキシカルボ二ルー 1， 2， 3， 4ーテ トラヒドロ一ベンゾ [b] [1， 6] ナフチリジン、 あるいはその薬理学的に許 容される塩。
2— [ (土） 一4一 （N—べンゾィルー N—メチル） アミノー 3— （3， 4— ジクロロフヱニル） プチル] 一 1， 2， 3, 4—テトラヒドローベンゾ [b] [1， 6] ナフチリジン一 1 0—力ルボン酸、 あるいはその薬理学的に許容され る塩。
1 0—アミノー 2— [ (±) — 4— （N—べンゾィルー N—メチル） アミノー 3— （3， 4—ジクロロフエニル） ブチル] 一 1， 2， 3, 4—テトラヒドロ一 ベンゾ [b] [1， 6] ナフチリジン、 あるいはその薬理学的に許容される塩。
2— [ (土） 一 4— (N—ベンゾィルー N—メチル） アミノー 3— (3， 4— ジクロロフエニル） ブチル ] — 1 0—ヒ ドロキシメチルー 1， 2， 3, 4—テト ラヒドロ一ベンゾ [b] [1， 6] ナフチリジン、 あるいはその薬理学的に許容 される塩。
2— [ (土） 一4— (N—べンゾィルー N—メチル） アミノー 3— （3， 4一 ジクロロフエニル） ブチル] 一 1 0—ァセチルアミノー 1， 2， 3, 4ーテトラ ヒドローべンゾ [b] [1, 6] ナフチリジン、 あるいはその薬理学的に許容さ れる塩。
2— [ (土） 一4— (N—ベンゾィル一N—メチル） アミノー 3— (3， 4 - ジクロロフヱニル） ブチル] 一 1 0—フエ二ルー 1， 2， 3, 4ーテトラヒドロ 一べンゾ [b] [1， 6] ナフチリジン、 あるいはその薬理学的に許容される塩。
2— [ (±) — 4— （N—ベンゾィル一N—メチル） アミノー 3— （3， 4 - ジクロロフヱニル） ブチル] 一 1 0—メ トキシカルボニルァミノ一 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドローベンゾ [b] [1， 6] ナフチリジン、 あるいはその薬理学 的に許容される塩。
2— [ (土） 一 4一 （N—ベンゾィルー N—メチル） ァミノ一 3— (3， 4一 ジクロロフヱニル） ブチル] 一 1 0— （N—メチルー N—メ トキシカルボニル） アミノー 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドローベンゾ [b] [1， 6] ナフチリジン、 あるいはその薬理学的に許容される塩。
2— [ (土） 一 4一 （N—べンゾィルー N—メチル） アミノー 3— (3， 4— ジクロロフヱニル） ブチル ] — 1 0—クロロー 1 , 2， 3， 4—テトラヒドロ一 ベンゾ [b] [1， 6] ナフチリジン、 あるいはその薬理学的に許容される塩。
2— [ (土） 一 4— (N—ベンゾィル一N—メチル） アミノー 3— （3， 4— ジクロロフヱニル） ブチル] 一 1 0—ベンゾィルアミノー 1， 2， 3, 4—テト ラヒドロ一ベンゾ [b] [1, 6] ナフチリジン、 あるいはその薬理学的に許容 される塩。
2— [ (土） 一 4一 （N—ベンゾィルー N—メチル） アミノー 3— (3， 4一 ジクロロフエニル） ブチル] 一 1 0—ァセチルァミノ一 1， 2， 3, 4， 6， 7, 8, 9—才ク夕ヒ ドローべンゾ [b] [1, 6] ナフチリジン、 あるいはその薬 理学的に許容される塩。
2 - [ (土） 一 4— (N—ベンゾィルー N—メチル） アミノー 3— (3， 4一 口フエニル） ブチル] 一 1， 2， 3, 4， 6， 7， 8, 9—ォクタヒド 口—ベンゾ [b] [1， 6] ナフチリジン、 あるいはその薬理学的に許容される
2— [ (土） 一 4— (Ν—ベンゾィルー Ν—メチル） ァミノ一 3— (3， 4一 ジフルオロフェニル） プチル] 一 1 0—ァセチルアミノー 1， 2, 3， 4ーテト ラヒドロ一ベンゾ [b] [1, 6] ナフチリジン、 あるいはその薬理学的に許容 される塩。
(8) 以下の化合物が選択される 1項記載の化合物またはその薬理学的に許容さ れる塩。
2— [ (一） 一 4— (N—べンゾィルー N—メチル） ァミノ一 3— (3， 4— ジクロロフヱニル） プチル] 一 1， 2， 3, 4， 6， 7， 8, 9一才クタヒ ドロ 一べンゾ [b] [1， 6] ナフチリジン、 あるいはその薬理学的に許容される塩 c 2— [ (—） 一 4一 （N—べンゾィルー N—メチル） アミノー 3— （3， 4一 ジクロロフエニル） ブチル ] — 1， 2, 3， 4ーテトラヒドローベンゾ [b] [1， 6] ナフチリジン一 1 0—カルボキサミ ド、 あるいはその薬理学的に許容 される塩。
2— [ (一） 一 4— (N—ベンゾィル一N—メチル） アミノー 3— （3， 4— ジクロロフヱニル） ブチル] 一 1 0—メ トキシカルボ二ルー 1， 2， 3, 4ーテ トラヒドローべンゾ [b] [1, 6] ナフチリジン一 1 0—力ルボン酸メチルェ ステル、 あるいはその薬理学的に許容される塩。
2— [ (一） - 4 - (N—べンゾィルー N—メチル） ァミノ一 3— （3， 4 - ジクロロフエニル） ブチル ] — 1， 2, 3， 4—テトラヒドロ一ベンゾ [b] [1， 6] ナフチリジン一 1 0—力ルボン酸、 あるいはその薬理学的に許容され 皿。
1 0—ァミノ一 2— [ (― ) — 4一 （N—ベンゾィルー N—メチル） ァミノ一 3— （3， 4ージクロ口フエニル） ブチル] 一 1， 2， 3， 4—テトラヒドロー ベンゾ [b] [1, 6] ナフチリジン、 あるいはその薬理学的に許容される塩。
2— [ (一） 一 4— (N—ベンゾィル一N—メチル） アミノー 3— （3， 4— ジクロロフエニル） ブチル ] — 1 0—ヒドロキシメチルー 1， 2， 3, 4ーテト ラヒドロ一ベンゾ [b] [1， 6] ナフチリジン、 あるいはその薬理学的に許容 される塩。
2— [ (-) 一 4— (N—ベンゾィル一N—メチル） ァミノ一 3— (3， 4一 ジクロロフヱニル） ブチル ] — 1 0—ァセチルアミノー 1， 2， 3， 4ーテトラ ヒドローべンゾ [b] [1， 6] ナフチリジン、 あるいはその薬理学的に許容さ れる塩。
2一 [ (-) — 4— (N—べンゾィルー N—メチル） ァミノ一 3— （3， 4— ジクロロフヱニル） ブチル ] 一 1 0—フヱニル一 1 , 2， 3， 4ーテトラヒドロ 一べンゾ [b] [1， 6] ナフチリジン、 あるいはその薬理学的に許容される塩。
2 - [ (-) - 4 - (N—ベンゾィル一N—メチル） アミノー 3— (3， 4 - ジクロロフヱニル） ブチル ] 一 1 0—メ トキシカルボニルアミノー 1， 2, 3， 4ーテトラヒ ドロ一ベンゾ [b] [1， 6] ナフチリジン、 あるいはその薬理学 的に許容される塩。
2— [ (一） 一 4— (N—べンゾィルー N—メチル） アミノー 3— (3， 4一 ジクロロフヱニル） ブチル] ー 1 0— （N—メチル一N—メ トキシカルボニル） アミノー 1, 2， 3, 4ーテトラヒドロ一ベンゾ [b] [1， 6] ナフチリジン、 あるいはその薬理学的に許容される塩。
2一 [ (-) — 4— (N—ベンゾィル一N—メチル） アミノー 3— (3， 4— ジクロロフエニル） ブチル ] — 1 0—クロ口一 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロ一 ベンゾ [b] [1， 6] ナフチリジン、 あるいはその薬理学的に許容される塩。
2— [ (-) —4一 （N—ベンゾィルー N—メチル） ァミノ一 3— (3, 4— ジクロロフエニル） ブチル ] — 1 0—ベンゾィルアミノー 1， 2， 3, 4ーテト ラヒドローべンゾ [b] [1， 6] ナフチリジン、 あるいはその薬理学的に許容 される塩。
2— [ (― ) 一 4— (N—ベンゾィルー N—メチル） アミノー 3— (3， 4一 ジクロロフエニル） ブチル] 一 1 0—ァセチルアミノー 1， 2， 3, 4， 6, 7， 8, 9—ォクタヒドローべンゾ [b] [1， 6] ナフチリジン、 あるいはその薬 理学的に許容される塩。
2— [ (一） - 4 - (N—べンゾィルー N—メチル） アミノー 3— (3， 4— ジフルオロフェニル） ブチル] — 1, 2， 3, 4， 6, 7， 8， 9一才クタヒ ド ローべンゾ [b] [1， 6] ナフチリジン、 あるいはその薬理学的に許容される
2— [ (一） 一 4一 （Ν—ベンゾィル一Ν—メチル） ァミノ一 3— （3， 4— ジフルオロフェニル） ブチル] 一 1 0—ァセチルアミノー 1 , 2， 3， 4ーテト ラヒドロ—ベンゾ [b] [1, 6] ナフチリジン、 あるいはその薬理学的に許容 される塩。
( 9 ) 下記一般式 （ 2 )
Figure imgf000014_0001
(R1 、 R2 及び R3 は前記に記載の通り） で表される 5， 6， 7， 8—テト ラヒ ドロー 1， 6—ナフチリジンおよび下記一般式 （ 3 )
0
-X— CH— Y— N— A (3)
H j I
Z G
(X、 Y、 Z， Aおよび Gは前記に記載の通り） のアルデヒドを用いて、 還元 的アルキル化反応を行うことを含む、 前記 1〜 8項のいずれかに記載の化合物を 製造する方法。
( 9 ) 下記一般式 （ 2 )
Figure imgf000014_0002
(R1 、 R2 及び R:i は前記に記載の通り） で表される化合物を下記一般式 (4) H HX— f I H— Y—？ I一 A (4)
Z G
(Xs Y、 Z, Aおよび Gは前記に記載の通りである。 Qはハロゲン原子、 ま たは S 02 0—基であり、 R4 は低級アルキル基、 ァリール基、 トリフルォ ロメチル基等を示す） で表される化合物によって N—アルキル化することを含む、 前記 1〜 8項のいずれかに記載の化合物を製造する方法。
(8) 前記 1〜 8項いずれかに記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩、 および薬剤学的に許容される希釈剤またはキヤリァーを含む医薬。
(9) 下記一般式 （5)
Figure imgf000015_0001
(R' 、 R2 及び R3 は前記に記載の通りである。 ただし、
2—クロロー 5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロー 1， 6—ナフチリジン一 3—力 ルボン酸ェチルエステル、
5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロー 9一メチル一チェノ [3， 2—b] [1, 6] ナフチリジン、
1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドロー 1 0—フエ二ルーベンゾ [b] [1， 6] ナ フチリジン、
6， 7， 8, 9ーテトラヒ ドロ一 5—フエニル一ピリ ド [2， 3— b] [1， 6] ナフチリ ジン、
8—クロロー 1， 2， 3， 4—テトラヒドロ一 N—メチルーベンゾ [b] [ 1 , 6 ] ナフチリジン一 1 0—ァミ ン、
1， 2, 3, 4—テトラヒ ドローべンゾ [b] [1， 6] ナフチリジン一 1 0 ーァミ ン、
5， 6， 7， 8—テトラヒ ドロー 3—メチルー 1， 6—ナフチリジン、
6， 7， 8， 9ーテトラヒ ドロー 5—メチル一ピリ ド [2， 3 -b] [1, 6] ナフチリジン、
8—フルオロー 1 , 2， 3， 4—テトラヒ ドロ一ベンゾ [b] [ 1， 6] ナフ チリジン一 1 0—アミ ン、
5, 6， 7， 8—テトラヒ ドロ一 1， 6—ナフチリ ジン、
1 , 2, 3, 4ーテトラヒ ドロー 1 0—メチルーベンゾ [b] [1， 6] ナフ チリジン、
2， 3， 5， 6， 7， 8—へキサヒ ドロ一 9—メチルーチェノ [3， 2— b] [1， 6] ナフチリジン、
1， 2, 3, 4ーテトラヒ ドロ一 8—メ トキシ一 N—メチルーベンゾ [b] [1， 6] ナフチリジン一 1 0—ァミ ン、
5， 6， 7， 8—テトラヒ ドロー 4ーヒ ドロキシ一 1， 6—ナフチリジン一 3 一カルボン酸ェチルエステル、
1， 2, 3， 4ーテトラヒ ドロ一 N—メチルーベンゾ [b] [ 1， 6] ナフチ リジン一 1 0—ァミ ン、
2, 3， 4， 6, 7， 8—へキサヒ ドロ一 1 H—シクロペンタ [b] [1， 6] ナフチリジン、
8—クロロー 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドローべンゾ [b] [1， 6] ナフチ リジン一 1 0—ァミン、
5， 6, 7， 8—テトラヒ ドロ一 3—ニトロ一 1， 6—ナフチリジン、
5， 6， 7， 8—テトラヒ ドロー 9一フエ二ルーチアゾロ [4， 5— b] [ 1， 6] ナフチリジン、
8—クロ口一 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドロー 1 0—フエ二ルーベンゾ [b] [1， 6] ナフチリジン、
5， 6， 7， 8—テトラヒ ドロ一 2， 3—ジメチルー 4一フエ二ル一チエノ [2, 3 -b] [ 1 , 6] ナフチリジン、
8—フルオロー 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドロー N—メチルーベンゾ [b] [1， 6] ナフチリジン一 1 0—ァミ ン、
1， 2, 3, 4， 6， 7， 8, 9—ォクタヒ ドローべンゾ [b] [ 1, 6] ナ フチリジン、 6， 7, 8， 9—テトラヒ ドロー 5 メチルピリ ド [2， 3— b] [1, 6] ナフチリジン、 1， 2， 3, 4 テトラヒ ドロ一 8 メ トキシ一べンゾ [b] [1， 6] ナフチリジン 1 0—ァミ ン、
5, 6， 7， 8—テトラヒ ドロ一 2 メチル 1， 6 ナフチリジン、 は除く） で表される化合物。
一般式 （2) の化合物は一般式 （1) で表される本発明化合物を製造するための 中間体として有用である。
(1 3) 前記 1〜 8項のいずれかに記載の化合物またはその薬理学上許容される 塩を有効成分とするタキキニン受容体拮抗剤。
(1 4) 前記 1 ~8項のいずれかに記載の化合物またはその薬理学上許容される 塩を有効成分とする N K— 2受容体拮抗剤。
(1 5) 前記 1 ~ 8項のいずれかに記載の化合物またはその薬理学上許容される 塩を有効成分とする気管支炎、 頻尿、 尿失禁、 大腸炎の予防または治療剤。
(1 6) 前記 1〜 8項のいずれかに記載の化合物またはその薬理学上許容される 塩を有効成分とする喘息の予防または治療剤。
(1 7) 医薬の有効成分として使用するための前記 1〜8項のいずれかに記載の ィ匕合物またはその薬理学上許容される塩。
(1 8) 前記 1〜8項のいずれかに記載の化合物またはその薬理学上許容される 塩を有効成分とするタキキニン受容体拮抗剤を製造するための該化合物またはそ の塩の使用。
(1 9) 前記 1 ~ 8項のいずれかに記載の化合物またはその薬理学上許容される 塩を患者に投与することを含む、 タキキニン受容体が関与する疾患の予防もしく は治療法。
本発明化合物は優れたタキキニン拮抗作用を有しており、 哺乳動物、 例えばマ ウス、 ラッ ト、 ハムスター、 ゥサギ、 ネコ、 ィヌ、 ゥシ、 ヒッジ、 サル、 ヒ ト等 のタキキニン介在性疾患として、 呼吸器疾患、 例えば喘息、 気管支炎、 肺炎、 慢 性閉塞性肺疾患、 気管支収縮、 喀痰、 咳、 泌尿器疾患、 例えば頻尿及び尿失禁、 膀胱炎、 前立腺炎、 中枢神経系の疾患、 例えば、 不安、 不眠症、 鬱病、 躁欝病、 癇瘊、 パーキンソン病、 心身症、 精神症及び分裂症、 神経変性性疾患、 例えば、 A I D Sにおける痴呆、 アルツハイマー型の老年性痴呆、 アルツハイマー病、 ダ ゥン症候群、 ハンチントン舞踏病、 脱髄性疾患、 例えば、 筋萎縮性側策硬化症や 他の神経障害、 例えば、 糖尿病性、 A I D S、 化学療法などによる神経障害やそ の他の末梢神経障害、 及び神経痛、 消化器疾患、 例えば、 内蔵を調節する神経の 異常による疾患、 過敏性腸症候群、 潰瘍性大腸炎、 クローン病、 X線照射、 化学 療法剤、 毒物、 毒素、 妊娠、 前庭障害、 術後病、 胃腸閉塞、 胃腸運動低下、 内臓 痛、 偏頭痛、 頭蓋内圧増加、 頭蓋内圧減少又は、 各種薬物投与に伴う副作用によ り誘発される嘔吐等の嘔吐、 膠原病、 強皮症、 肝蛭感染による好酸球増多症、 循 環器疾患、 例えば、 狭心症、 高血圧、 心不全、 血栓症、 偏頭痛及びレイノ一病、 痛み侵害受容、 例えば癌およびアンギナ、 急性および慢性炎症に関連した痛み、 神経痛、 偏頭痛の痛みなどの疼痛、 アレルギー性疾患、 例えばアレルギー性鼻炎、 ァ卜ピー性皮膚炎、 蓴麻疹、 その他の湿疹様皮膚炎、 接触性皮膚炎、 過敏性疾患、 例えば植物に対する過敏性疾患、 眼科疾患、 例えば、 結膜炎、 春期カタル、 種々 の炎症性眼疾患に伴う血液 眼房水関門の破壊、 眼房内圧上昇、 縮瞳等、 炎症性 疾患、 例えば、 大腸炎、 乾せん、 結合組織炎、 関節リウマチ、 変形関節症、 腎炎、 肝炎、 骨粗しょう症、 耽溺症、 例えば、 アルコール依存症、 ストレスによる体性 疾患、 反射性交感神経ジストロフィー、 例えば、 肩 '手症候群、 気分変調、 望ま しくない免疫反応、 例えば、 移植片の拒絶、 及び免疫増強、 或いは免疫抑制に関 連した疾患、 例えば全身性紅斑性狼瘡、 多発性硬化症の治療又は予防する薬剤と して有用である。 さらにタキキニン拮抗作用が望まれるいかなる場合においても 本発明化合物は有用である。
発明を実施するための最良の形態
本発明において、 低級アルキル基としては炭素数 1〜 4の直鎖もしくは分岐鎖 のアルキル基、 例えばメチル基、 ェチル基， n—プロピル基、 イソプロピル基， n—ブチル基、 s e c —ブチル基、 t e r t —ブチル基等を挙げることができる。 これらのうち、 好ましい基としてはメチル基、 ェチル基を挙げることができる。 シクロアルキル基とは炭素数 3〜 8の飽和環状基を表し、 好ましい基としては シクロペンチル基、 シクロへキンル基を挙げることができる。
本発明において低級アルコキシ基とは炭素数 1 ~ 4の直鎖もしくは分岐鎖のァ ルコキシ基を示し、 例えばメ 卜キシ基、 エトキン基、 n—プロポキシ基、 イソプ 口ポキシ基、 n—ブトキシ基、 ィソブトキシ基、 t e r t—ブトキシ基等を挙げ ることができる。 これらのうち、 好ましい基としてはメ トキシ基、 エトキシ基を 挙げることができる。
本発明において、 ハロゲン原子はフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子およびヨウ 素原子である。
本発明においてァリール基とは、 炭素数 6〜1 4のァリール基であり、 例えば フエニル基、 ビフヱニル基、 ナフチル基、 アントリル基、 フヱナントリル基等を 挙げることができる。 これらのうち、 好ましい基としてはフエニル基、 ナフチル 基を挙げることができる。
本発明においてへテロアリール基とは、 好ましくはへテロ原子として窒素原子、 酸素原子および硫黄原子から選ばれる 1〜 5個 （好ましくは 1〜 2個） のへテロ 原子を含む不飽和の 5〜 7員環である。 具体的には、 チェニル、 ィミダゾリル、 ピリジニル、 ピリジミニル、 ピリダジニル等が挙げられる。
低級ァシル基としては、 ホルミル基、 ァセチル基、 プロパノィル基、 ブタノィ ル基、 ペンタノィル基、 へキサノィル基などの炭素数 1〜6の低級ァシル基を挙 げることができる。
アルケニル基としては、 ェチニル基、 プロぺニル基、 ブチニル基、 ペンテニル 基、 へキセニル基などの炭素数 2〜 6のアルケニル基を挙げることができる。
C 2 〜C 5 のアルキレン基としては、 エチレン基、 プロピレン基、 ブチレン基、 ペンチレン基、 へキシレン基などを挙げることができる。
C 2 〜C 5 のァルケ二レン基としては、 ェチニレン基、 プロぺニレン基、 ブチ 二レン基、 ペンテ二レン基、 へキセニレン基などを挙げることができる。
一般式 （1 ) で表される化合物は不斉炭素を有すことにより単一の光学活性体、 あるいはラセミ体として存在する。 そのような化合物は光学活性体、 またはラセ ミ体で単離され得る。 本発明が、 N K— 2拮抗作用を有する、 あらゆるラセミ体、 光学活性体又は、 それらの混合物を包含することが理解されるべきである。
本発明における複素環式化合物の薬学的に許容し得る塩としては、 塩酸、 硫酸 等の鉱酸との塩、 酢酸、 乳酸、 コハク酸、 フマル酸、 マレイン酸、 クェン酸、 安 息香酸、 メタンスルホン酸、 P— トルエンスルホン酸等の有機酸との塩等が挙げ られる。 これらの塩は常法に従い、 製造することができる。
一般式 （1 ) で表される化合物としては、 例えば以下のような化合物が挙げら れる。
(1) 2— [ (±) — 4一 （N—ベンゾィルー N—メチル） アミノー 3— (3, 4ージクロ口フエニル） ブチル ] — 1， 2， 3, 4， 6， 7, 8， 9—ォクタヒ ドローべンゾ [b] [1， 6] ナフチリジンまたはその塩。
(2) 2— {2 - [N— （2—ナフ トイル） アミノエチル] } 一 1， 2， 3, 4， 6， 7, 8， 9—ォクタヒドロ一ベンゾ [b] [1， 6] ナフチリジンまたはそ の塩。
(3) 2— { 2 - {N— [4一 （2—フエニル） キノリンカルボニル] } ァミノ ェチル } 一 1， 2, 3, 4， 6， 7, 8， 9—ォク夕ヒドローべンゾ [b] [ 1 , 6] ナフチリジンまたはその塩。
(4) 2— {3 - [N— （1一ナフトイル） ァミノプロピル] } ー 1， 2， 3， 4， 6, 7， 8， 9一才クタヒドローベンゾ [b] [1， 6] ナフチリジンまた はその塩。
(5) 2 - [ (一） 一 4一 （N—べンゾィルー N—メチル） アミノー 3— (3, 4—ジクロロフエニル） ブチル ] — 1， 2， 3, 4—テトラヒドローべンゾ [b]
[1， 6] ナフチリジン一 1 0—カルボキサミ ド、 あるいはその薬理学的に許容 される塩。
(6) 2— [ (一） 一 4— (N—ベンゾィルー N—メチル） アミノー 3— (3， 4ージクロロフヱニル） ブチル ] — 1 0—メ トキシカルボ二ルー 1， 2， 3, 4 ーテトラヒドローべンゾ [b] [1， 6] ナフチリジン、 あるいはその薬理学的 に許容される塩。
(7 ) 2 - [ (-) - 4 - (N—ベンゾィルー N—メチル） アミノー 3— (3, 4ージクロ口フエニル） プチル] 一 1， 2， 3, 4—テトラヒドローべンゾ [b] [1， 6] ナフチリジン一 1 0—力ルボン酸、 あるいはその薬理学的に許容され る塩。
(8 ) 1 0—アミノー 2— [ (—） 一 4— (N—べンゾィルー N—メチル） 了ミ ノー 3— (3, 4—ジクロロフエニル） ブチル] — 1， 2 , 3, 4—テトラヒド ローべンゾ [b] [1， 6] ナフチリジン、 あるいはその薬理学的に許容される
(9) 2— [ (-) _ 4一 （N—ベンゾィル一N—メチル） ァミノ一 3— (3, 4—ジクロロフヱニル） ブチル ] 一 1 0—ヒ ドロキシメチル一 1， 2， 3, 4一 テトラヒドローべンゾ [b] [1, 6] ナフチリジン、 あるいはその薬理学的に 許容される塩。
( 1 0) 2— [ (—） _ 4— (N—ベンゾィルー N—メチル） アミノー 3— (3, 4ージクロ口フエニル） プチル] 一 1 0—ァセチルアミノー 1， 2， 3， 4ーテ トラヒドロ一ベンゾ [b] [1， 6] ナフチリジン、 あるいはその薬理学的に許 容される塩。
(1 1) 2 - [ (一） 一 4一 （N—ベンゾィルー N—メチル） ァミノ一 3— (3, 4ージクロロフヱニル） ブチル] 一 1 0—フエ二ルー 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロ一ベンゾ [b] [1， 6] ナフチリジン、 あるいはその薬理学的に許容され る塩。
(1 2) 2— [ (一） - 4 - (N—ベンゾィルー N—メチル） アミノー 3— （3， 4ージクロ口フエニル） プチル] 一 1 0—メ トキシカルボニルアミノー 1， 2， 3, 4—テトラヒドローベンゾ [b] [1， 6] ナフチリジン、 あるいはその薬 理学的に許容される塩。
(1 3) 2 - [ (-) - 4 - (N—ベンゾィルー N—メチル） アミノー 3— (3， 4ージクロ口フエニル） ブチル] ー 1 0— （N—メチル一 N—メ トキシカルボ二 ル） アミノー 1， 2, 3， 4ーテトラヒドロ一ベンゾ [b] [1, 6] ナフチリ ジン、 あるいはその薬理学的に許容される塩。
(1 4) 2 - [ (一） 一 4一 （N—ベンゾィルー N—メチル） アミノー 3— (3, 4ージクロ口フエニル） ブチル ] — 1 0—クロロー 1， 2， 3, 4ーテトラヒド ローべンゾ [b] [1， 6] ナフチリジン、 あるいはその薬理学的に許容される
(1 5) 2— [ (一） 一 4— (N—べンゾィルー N—メチル） アミノー 3— (3, 4ージクロ口フエニル） ブチル ] — 1 0—ベンゾィルアミノー 1， 2， 3， 4一 テトラヒドローべンゾ [b] [1， 6] ナフチリジン、 あるいはその薬理学的に 許容される塩。
(1 6) 2— [ (一） 一 4一 （N—ベンゾィルー N—メチル） ァミノ一 3— (3， 4ージクロ口フエニル） ブチル ] — 1 0—ァセチルァミノ一 1， 2， 3， 4， 6， 7， 8， 9—ォクタヒドローべンゾ [b] [1， 6] ナフチリジン、 あるいはそ の薬理学的に許容される塩。
(1 7) 2— [ (一） 一 4— (N—ベンゾィル一N—メチル） ァミノ一 3— (3， 4ージフルオロフェニル） ブチル] 一 1， 2， 3， 4， 6， 7, 8, 9一ォク夕 ヒドローべンゾ [b] [1， 6] ナフチリジン、 あるいはその薬理学的に許容さ れる塩。
(1 8) 2 - [ (一） 一 4— (N—ベンゾィル一N—メチル） アミノー 3— (3， 4ージフルオロフヱニル） ブチル ] — 1 0—ァセチルアミノー 1， 2， 3， 4一 テトラヒドローべンゾ [b] [1， 6] ナフチリジン、 あるいはその薬理学的に 許容される塩。
次に本発明化合物の製造方法について説明する。 それぞれの化学式において、 R' 、 R2 、 R3 、 X、 Y、 Z、 A、 Gは前記と同じ意味を表す。
一般式 （1) で表されるナフチリジン誘導体は、 一般式 （2) で表される化合 物および一般式 （3) で表される適切なアルデヒドを用いて、 還元的アミノ化反 応を行うことによつて製造することができる。
この還元的ァミノ化反応は、 チタニウム （I V) イソプロポキシド、 チタニゥ ム （I V) クロリ ド、 ボロントリフルオリ ドジェチルエーテル錯体等のルイス酸、 酢酸、 塩酸等の酸、 あるいはモレキュラーシ一ブス等の脱水剤の存在下、 または 非存在下でシァノ水素化ホウ素ナトリウム、 水素化ホウ素ナトリウム等の還元剤 を用いて低級アルコール類例えばメタノール、 エタノール、 エーテル類例えばテ トラヒ ドロフラン、 ジクロロメタン等の溶媒中で一 2 0°Cから加熱還流下に行う ことができる。
また、 酢酸、 塩酸などの存在下、 または非存在下で、 還元触媒 （例えば、 パラ ジゥム炭素、 ラネ一ニッケルなど） をもちいて、 アルコール （例えば、 メタノ一 ノレ、 エタノールなど） 酢酸ェチル、 酢酸などの溶媒中、 水素雰囲気下で 0でから 1 0 0 °c下で反応を行うことができる。
また、 別の方法として一般式 （2) で表される化合物の環窒素原子を一般式 (4) で表される化合物によって N アルキル化反応することによつても一般式 (1) で表される化合物を得ることができる。
一般式 （4) の式中、 Qは N アルキル化反応の際に一般に用いられる脱離可 能な基、 例えばハロゲン原子または！^ SO 2 0—基 （R4 は低級アルキル基、 ァリール基またはァラルキル基など） 等である。 この N アルキル化反応は炭酸 カリウム、 トリェチルアミン等の塩基存在下あるいは非存在下でジメチルホルム アミ ドゃ 2—ブタノン等の溶媒中、 あるいは無溶媒にて行うことができる。 また、 この N アルキル化反応は 0°Cから加熱還流下に行うことができる。
一般式 （2) で表される化合物は、 中間体として有用な化合物である。 このう ちの一部は公知化合物であり、 より具体的には、
2—クロロー 5, 6, 7， 8—テトラヒ ドロー 1， 6—ナフチリジンー 3—力 ルポン酸ェチルエステル塩酸塩、
5， 6， 7， 8—テトラヒドロ一 9—メチル一チェノ [3， 2— b] [1， 6] ナフチリジン 2塩酸塩、
1， 2, 3， 4ーテトラヒ ドロー 1 0—フエ二ルーベンゾ [b] [1， 6] ナ フチリジン 2塩酸塩、
6， 7, 8, 9—テトラヒ ドロ一 5—フエ二ルーピリ ド [2， 3— b] [1， 6 ] ナフチリジン 2塩酸塩、
8—クロ口一 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロ一 N—メチルーベンゾ [b] [1， 6] ナフチリジン一 1 0—ァミ ン、
1， 2, 3, 4ーテトラヒ ドローベンゾ [b] [1， 6] ナフチリジン一 1 0 ーァミン、
5， 6， 7， 8—テトラヒ ドロ一 3 メチル 1， 6 ナフチリジン、
6， 7， 8， 9—テトラヒ ドロ一 5—メチル一ピリ ド [2， 3— b] [1， 6] ナフチリジン、
8—フルオロー 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドローべンゾ [b] [1, 6] ナフ チリジン一 1 0—ァミ ン、 5， 6， 7， 8—テトラヒ ドロー 1， 6—ナフチリジン、
1， 2, 3， 4—テトラヒ ドロ一 1 0—メチルーベンゾ [b] [1 , 6] ナフ チリジン 2塩酸塩、
2， 3， 5， 6， 7， 8—へキサヒ ドロー 9—メチルーチェノ [3, 2 - b] [ 1， 6] ナフチリジン 2塩酸塩、
1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドロ一 8—メ トキシー N—メチルーベンゾ [b] [ 1 , 6] ナフチリジン一 1 0—アミ ン、
5， 6， 7， 8—テトラヒ ドロー 4—ヒ ドロキシ一 1 , 6—ナフチリジン一 3 一力ルボン酸ェチルエステル、
6, 7， 8， 9—テトラヒ ドロ一 5—フエ二ルーピリ ド [2, 3— b] [ 1， 6] ナフチリジン、
1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドロー N—メチルーベンゾ [b] [1， 6] ナフチ リジン一 1 0—アミ ン、
5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロー 1， 6—ナフチリジン塩酸塩、
2， 3, 4, 6， 7, 8—へキサヒ ドロー 1 H—シクロペン夕 [b] [1， 6] ナフチリジン、
5， 6， 7， 8—テトラヒ ドロ一 3—メチルー 1， 6—ナフチリジン 2塩酸塩、 8—クロ口一 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロ一ベンゾ [b] [1， 6] ナフチ リジン一 1 0—ァミ ン、
5， 6， 7， 8—テトラヒ ドロ一 3—二トロ一 1， 6—ナフチリジン、
5， 6， 7, 8—テ卜ラヒ ドロ一 9—フエ二ルーチアゾロ [4， 5— b] [ 1 ,
6 ] ナフチリジン、
8—クロロー 1， 2， 3, 4ーテトラヒ ドロー 1 0—フエ二ルーベンゾ [b] [1， 6] ナフチリジン、
5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロー 2， 3—ジメチルー 4一フエ二ルーチェノ [2， 3 -b] [ 1， 6] ナフチリジン、
8—フルオロー 1， 2， 3, 4ーテトラヒ ドロー N—メチルーベンゾ [b] [1， 6] ナフチリジン一 1 0—ァミン、
1， 2, 3, 4， 6， 7, 8, 9一才クタヒ ドローベンゾ [b] [1， 6] ナ フチリジン、
6， 7， 8， 9ーテトラヒ ドロー 5—メチルピリ ド [2， 3 -b] [1， 6] ナフチリジン 2塩酸塩、 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロ一 8—メ トキシ一ベンゾ [b] [1， 6] ナフチリジン一 1 0—ァミ ン、
5， 6， 7， 8—テトラヒ ドロー 2—メチル一 1， 6—ナフチリジン、
1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロー 1 0—フエニル一ベンゾ [b] [1， 6] ナ フチリジン
は公知化合物である。
また新規化合物は一般式 （2) で表される化合物から公知化合物を除いたもの であり、 一般式 （5) で表される。 公知化合物は例えば、 特開昭 5 8 - 0 5 7 3 7 9、 J. He t e r o c y c l i c. Ch em. ， 3 3， 1 8 0 7 (1 9 9 6 ) 、 特開平 3— 2 1 6 6、 J. Ch em. S o c. ， 7 0 8 (1 9 6 4) 、 J. O r g. Ch em. ， 2 8 9 9 (1 9 6 6) 、 J. Me d. Ch em. ， 3 2， 1 2 9 5 ( 1 9 8 9 ) に記載の方法によって製造できる。 また一般式 （ 5 ) で表 される新規化合物はそれぞれそれ自体公知の以下の方法 （a) 、 （b) 、 （c) 、 (d) 、 （e) 、 （f ) 、 （g) 、 （h) 、 または （ i ) で調製することができ る。
製法 (a)
Figure imgf000025_0001
Rlaは水素原子， ハロゲン原子またはニトロ基を表す。 Rl 2はァミノ保護基 (例えば、 t e r t—ブトキシカルボニル基、 ベンジルォキシカルボニル基、 9 一フルォレニルメチルォキシカルボニル基、 ァセチル基、 ホルミル基、 ベンジル 基など） を表す。
すなわち、 一般式 （6) で表される化合物と N—保護ピペリ ドンとをジメチル ホルムアミ ドなどの溶媒中で、 酢酸アンモニゥムなどを加え、 油浴上 1 0 0— 1 3 0°Cで反応させると一般式 （7) で表される化合物を得ることができる ( 製法 (b)
Figure imgf000026_0001
Rl 2は前記に記載の通り。 すなわち、 アントラニロニトリルと N—保護ピペリ ドンとを無溶媒もしくは、 ジメチルホルムアミ ドまたはジメチルァセトアミ ドな どの溶媒中で、 塩化亜鉛などを加え、 9 0°Cから加熱還流下で反応させると一般 式 （8) で表される化合物を得ることができる。
製法 (c)
Figure imgf000026_0002
Rl t>は低級アルキル基またはァリール基を表す。 2は前記に記載の通り。 す なわち、 一般式 （9) で表される化合物と N—保護ピペリ ドンとを無溶媒もしく はアルコール （例えば、 メタノール、 エタノールなど） 、 ジメチルホルムアミ ド などの溶媒中で硫酸、 酢酸、 塩酸などの酸、 または水酸化カリウム、 水酸化ナト リウムなどの塩基、 または酢酸アンモニゥム、 ピぺリジン酢酸塩などの塩、 また は無水塩化アルミニウム、 四塩化チタンなどのルイス酸を加え、 油浴上 1 3 0〜 1 6 0°Cで反応させると一般式 （1 0) で表される化合物を得ることができる。 製法 （d) aCOOH
NH,
Figure imgf000026_0003
R12は前記に記載の通り。 すなわち、 アントラニル酸と N—保護ピペリ ドンに ォキシ塩化リンを加え、 加熱還流下反応させると一般式 （1 1 ) で表される化合 物を得ることができる。
製法 (e)
Figure imgf000027_0001
R1(:、 Rldは水素原子、 低級アルキル基を表す。 Rl 2は前記に記載の通り。 す なわち、 一般式 （1 2) で表される化合物と N—保護ピペリ ドンとを無溶媒もし くはアルコール （例えば、 メタノール、 エタノールなど） 、 ジメチルホルムアミ ドなどの溶媒中で硫酸、 酢酸、 塩酸などの酸、 または水酸化カリウム、 水酸化ナ トリゥムなどの塩基、 または酢酸ァンモニゥム、 ピぺリジン酢酸塩などの塩、 ま たは無水塩化アルミニウム、 四塩化チタンなどのルイス酸を加え、 油浴上 1 30 〜1 60°Cで反応させると一般式 （1 3) で表される化合物を得ることができる c 製法 （ f )
Figure imgf000027_0002
R1(は低級アルキル基を表す。 2は前記に記載の通り。 すなわち、 一般式 (1 4) で表される化合物と低級ハロゲノアルキル基をアルコール （例えばメタ ノール、 エタノールなど） 、 アセトン、 ジメチルホルムアミ ドなどの溶媒中で炭 酸カリウム、 水酸化カリウム、 水酸化ナトリウムなどの塩基触媒下、 または硫酸、 塩酸などの酸触媒下、 室温から加熱還流下で反応させると一般式 （1 5) で表さ れる化合物を得ることができる。
一般式 （1 5) で表される化合物を還元することによって、 一般式 （1 6) で 表される化合物を得ることができる。 例えば、 還元剤としては、 水素化ホウ素リ チウム、 水素化ホウ素カルシウムまたは水素化リチウムアルミニウムなどを、 水、 または有機溶媒中、 例えば、 アルコール （メタノール、 エタノールなど） 、 エー テル類 （テトラヒドロフラン、 ジメチルエーテル、 ジォキサンなど） 、 トルエン などを用い、 一 7 8°Cから加熱還流下で反応を行うことができる。
製法 (g)
Figure imgf000028_0001
Rl eは前記に記載の通り。 すなわち、 一般式 （8) で表される化合物を酸ハロ ゲン化物、 酸無水物を反応させることにより、 一般式 （1 7) で表される化合物 を得ることができる。 酸ハロゲン化物としては、 塩化ァセチル、 臭化ァセチル、 酪酸クロライ ドなど、 また、 酸無水物としては、 無水酢酸、 無水トリフルォロ酢 酸などが挙げられ、 一 2 0°Cから加熱還流下で行うことができる。 塩基触媒存在 下で反応を行うと良い結果が得られる。 塩基触媒としては水酸化ナトリウム、 ピ リジン、 トリェチルァミン、 4一ジメチルァミノピリジンなどが挙げられる。 反応溶媒としては無溶媒または水、 有機溶媒例えば、 エーテル類 （テトラヒドロ フラン、 ジメチルェ一テル、 ジォキサンなど） 、 ハロゲン系溶媒例えば、 塩化メ チレン、 クロ口ホルムなどが用いられる。
製法 (h)
Figure imgf000028_0002
Rl fは水素原子、 CONRa Rb で表されるァミノカルボニル基 （Ra 、 Rb は前記に記載の通り） 、 アミノ基、 低級アルキル基、 ァリール基、 ハロゲン原子、 低級アルコキシカルボニル基、 カルボキシル基、 ヒ ドロキシル低級アルキル基、
NRa CORb で示されるァミノ保護体 （Ra 、 R„ は前記に記載の通り） また は NRa COORb で表されるァミノ保護体 （Ra 、 Rh は前記に記載の通り） を表す。 R12は前記に記載の通り。
すなわち、 一般式 （1 8) で表される化合物を酸またはアルカリ加水分解、 接 触還元などの常法の脱保護を行うことにより一般式 （1 9) で表される化合物を 得ることができる。
ここで脱保護は保護基がベンジル基である場合には還元触媒 （例えばパラジゥ ム炭素、 パラジウムブラック、 水酸化パラジウム炭素またはラネ一ニッケルな ど） を用いてメタノール、 エタノール、 水、 酢酸またはトリフルォロ酢酸などで 水素雰囲気下で室温ないし 50°C下で行うことができる。 また、 クロ口ギ酸ー (クロロェチル） を用いて、 溶媒中 （例えば、 ジクロロメタン、 テトラヒドロフ ランなど） 0°Cないし加熱還流下で反応させたのち、 残渣をアルコール溶媒中 (例えば、 メタノール、 エタノールなど） 加熱還流することによつても脱保護を 行うことができる。
製法 （ i )
Figure imgf000029_0001
Rl fは前記に記載の通り。 すなわち、 一般式 （1 9) で表される化合物を酸化 白金などを用いて、 トリフルォロ酢酸などで水素雰囲気下で室温ないし 50°C下 で反応を行うことにより、 一般式 （2 0) で表される化合物を得ることができる c 上記の各製法により得た反応混合物から生成物を単離、 精製するには常法によ る溶媒抽出、 濃縮、 再結晶、 クロマトグラフィーなどが適宜用いられる。
また本発明化合物の塩は、 通常の造塩反応に付すことにより容易に作ることが できる。
本発明化合物がタキキニン受容体拮抗剤として用いられる場合は、 単独または 賦形剤あるいは担体と混合して懸濁液、 乳剤、 注射剤、 吸入剤、 錠剤、 丸剤、 顆 粒剤、 細粒剤、 散剤、 カプセル剤、 経口用液剤、 座剤、 点眼剤、 眼軟膏、 経皮用 液剤、 経皮用貼付剤、 軟膏剤、 経粘膜液剤、 経粘膜添付剤、 スプレー剤等の製剤 とし、 経口的に、 又は非経口的に投与される。 賦形剤又は担体等の添加剤として は薬剤学的に許容されるものが選ばれ、 その種類及び組成は投与経路や投与方法 によって決まる。 例えば注射剤の場合、 一般に食塩、 グルコース、 マンニ卜一ル 等の糖類が望ましい。 経口剤の場合、 でんぷん、 乳糖、 結晶セルロース、 ステア リン酸マグネシウム等が望ましい。 所望に応じて上記製剤中に助剤、 安定剤、 湿 潤剤、 又は乳化剤、 緩衝液及びその他の通常使用される添加剤が含まれていても よい。
製剤中における本化合物の含量は製剤により種々異なるが通常 0 . 1〜1 0 0 重量％好ましくは 1 ~ 9 8重量％である。 例えば注射剤の場合には、 通常 0 . 1 〜 3 0重量％、 好ましくは 1〜 1 0重量％の有効成分を含むようにすることがよ い。 経口剤の場合には、 添加剤とともに錠剤、 カプセル剤、 散剤、 顆粒剤、 液剤、 ドライシロップ剤等の形態で用いられる。 カプセル剤、 錠剤、 顆粒、 散剤は一般 に 5〜 1 0 0重量％、 好ましくは 2 5 ~ 9 8重量％の有効成分を含む。
投与量は、 患者の年令、 性別、 体重、 症状、 治療目的等により決定されるが、 治療量は通常、 非経口投与で 0 . 0 0 1 - 1 0 O m gZk gZ日であり、 経口投 与では 0 . 0 1〜5 0 O m g/k gZ日、 好ましくは 0 . l〜1 0 0 m g/k g Z日、 これを 1回で、 あるいは 2〜4回に分けて投与する。
以下に非限定的な実施例を記述して、 本発明の説明を行う。 特に断りの無い場 合次の操作法を用いた。
以下に本発明を実施例により説明する。 また本発明化合物 （1 ) の製造に用い る原料化合物の中にも新規化合物が含まれているので、 原料化合物の製造例につ いても実施例として説明する。 尚、 本発明化合物を製造する過程で必要とされる 化合物は本明細書記載の製法と同様にして常法により製造することができる。 実施例 1
2—ァミノべンズアルデヒドの合成
亜ニチオン酸ナトリウム （2 3 0 g， 1 . 3 2 m o 1 ) 及び炭酸ナトリウム ( 1 6 8 g, 1. 59 m o 1 ) の水溶液 U . 2 1 ) に、 氷冷下、 2—ニトロべ ンズアルデヒ ド （50 g， 0. 33 mo 1 ) のテトラヒ ドロフラン溶液 （0. 3 3 1 ) を内温を 1 0°C以下に保ちながら 2時間かけて滴下した。 30分後、 反応 溶液に酢酸ェチルを加えて抽出し、 水洗後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 有 機溶媒を減圧濃縮し、 黄色油状の目的化合物 （26 g、 64%) を得た。
Ή-NMR (2 0 OMH z FT, TMS, CDC 13 ) ，
6. 1 3 (2 H, b r s) ，
6. 65 ( 1 H， d， J = 8. 5 H z) ,
6. 74 ( 1 H, d t， J = 1. 0 Hz, 7. 8 H z) ,
7. 3 1 (1 H， ddd， J = 1. 6 H z, 7. 8 Hz, 8. 5 H z) ,
7. 4 7 (1 H， dd， J - 1. 6 H z, 7. 8 H z) ,
9. 8 6 ( 1 H, s) .
実施例 2
2—ペンジノ 一 1, 2, 3, 4ーテトラヒ ドロべンゾ [b] [1, 6] ナフチリ ジンの合成
2—ァミノべンズアルデヒ ド （26 g， 0. 2 1 mo 1 ) 及び 1一べンジルー 4ーピペリ ドン （ 40 g， 0. 2 1 mo 1 ) の無水エタノール （43 0 m) 溶液 に、 1 0 %水酸化力リウム /エタノール溶液 （ 1 20 m 1 ) を 1時間かけて滴下 した。 終夜撹拌した後、 反応溶液を減圧下で濃縮し、 酢酸ェチルを加えて抽出し、 水洗後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 有機溶媒を減圧下で濃縮した後、 酢酸 ェチルーイソプロピルエーテルより再結晶し、 白色の目的化合物 （3 7 g、 6 3 %) を得た。
Ή-NMR (2 0 OMH z FT, TMS, CDC 13 ) ,
2. 9 5 (2 H, t， J = 6. 1 H z) ,
3. 26 (2 H, t, J = 6. 1 Hz) ,
3. 75 (2 H, s) ，
3. 8 1 (2 H, s) ，
7. 2 4 - 7. 77 ( 9 H， c omp l e x) ,
7. 94 - 8. 0 3 (1 H， m) . 実施例 3
1， 2， 3, 4^ 6， 7—， 8， 9一才クタヒ ドロベンゾ [b] [1, 6] ナフチ リジンの合成
2—べンジルー 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロべンゾ [b] [1， 6] ナフチ リジン （8. 5 g, 3 1 mmo 1 ) のトリフルォロ酢酸 （ 1 55m 1 ) 溶液に酸 化白金 （8 5 0 mg) を加え、 50°Cで 24時間、 接触還元した。 触媒を濾過に より除き、 濾液を減圧下で濃縮し、 残渣に 6 N水酸化ナトリウムを加えて塩基性 にし、 トルエンで抽出した。 抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 有機溶媒を 減圧下で濃縮した後、 イソプロピルエーテルより再結晶し、 白色の目的化合物 (5. 3 g, 9 0%) を得た。
Ή-NMR ( 20 0 MH z FT, TMS， CDC ) ，
1. 7 1 - 1. 95 (4 H, m) ，
2 03 ( 1 H， s) ，
2 70 (2 H, b r t) ,
2 87 (4 H， b r t) ，
3 20 (2 H, t， J = 6 1 Hz)
3 94 (2 H, s) ，
6 99 ( 1 H， s) .
実施例 4
1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドロ一ベンゾ [b] [1， 6] —ナフチリジンの合成
2—ベンジルー 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロ一ベンゾ [b] [1， 6] —ナ フチリジン （4. 4 g, 1 6. 04 mmo 1) をメタノール （88m l) に溶解 し、 酢酸 （1. 84ml, 32. 08 mmo 1 ) 、 パラジウム力一ボン （440 mg) を加え、 50°Cで終夜、 接触還元を行った。 触媒を濾別した後炭酸力リウ ムで中和し、 濾過して得られる有機層を減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一 （塩化メチレン/メタノール = 30Z1〜1 0/1) で精製し、 茶色固体の目的化合物 （1. 1 g, 37. 2%) を得た。
Ή-NMR ( 200 MHz FT, TMS， C D Cし ） ，
3. 1 7 (2 H, t， J = 3. 0 H z) , 3 3 4 (2 H， t， J = 5. 8 H z) ,
4 2 2 (2 H, s) ，
7 4 2 - 7. 5 0 ( 1 H, m) ，
7 6 4 ( 1 H, d d d, J = 1 6， 6. 9， 1 6. 9 H z) ,
7 7 2 ( 1 H, b r d, ) ，
7 7 8 ( 1 H, b r s)
7 9 9 ( 1 H, d， J = 8 1 H z)
MS (FAB, m - NBA)
m/z→ l 8 5 [M+H] + .
実施例 5
2一 t一ブチルォキシ力 ボ二—ル— 1 , 2, 3, 4—テトラヒ ドローべンゾ [b] 」 1， 6] 一ナフチリジン一 1 0—カルボキサミ ドの合成
ィサチン （3. 9 9 g, 2 0 mmo 1 ) 及び 1一 t—ブチルォキシカルボニル 一 4—ピぺリ ドン （2. 9 4 g, 2 01111110 1 ) を^^ N—ジメチルホルムアミ ド （2 0m 1 ) に溶解し、 酢酸アンモニゥム （4. 6 3 g, 6 0 mmo 1 ) を加 え、 1 2 0でで 3時間撹拌した。 溶媒を減圧濃縮した後ァセトン （2 0 m l ) 、 水 （2 0m l ) を加え、 生じるスラリーを濾過して得られる固体を酢酸ェチル / へキサンで懸濁精製し、 淡茶白色の目的化合物 （3. 3 4 g, 5 0 %) を得た。 •H-NMR (2 0 OMH z FT, TMS, CDC ) ，
1. 4 7 (9 H, s) ，
3. 2 2 (2 H, t， J 6 2 H z) ,
3. 8 3 (2 H, t， J 6 2 H z) ,
4. 8 3 (2 H， s) ，
6. 2 6 (2 H, b r s) ，
7. 5 1 - 7. 6 1 ( 1 H, m) ，
7. 6 6 - 7. 7 7 ( 1 H, m) ，
7. 9 0 - 7. 9 7 ( 1 H， m) ，
8. 0 2 (1 H， d， J = 8. 1 H z)
MS (FAB, m-NB A) m/z 32 8→ [M + H] + .
実施例 6
1， 2, 3， 4—テトラヒドローべンゾ [b] [1， 6] —ナフチリジン一 1 0 一カルボキサミ ド 2塩酸塩の合成
2— t一ブチルォキシカルボ二ルー 1， 2， 3, 4ーテトラヒ ドローベンゾ [b] [1， 6] —ナフチリジン一 1 0—カルボキサミ ド （1 46mg， 0. 4 42mmo 1 ) をジォキサン （1 m l) に懸濁し、 氷冷下で 4 N—塩化水素 Zジ ォキサン （2. 2ml, 8. 83 mmo 1 ) を加え室温で 3時間撹拌した。 反応 液を濃縮し淡茶色固体の目的化合物 （1 46mg， q u an t) を得た。
Ή-NMR (20 OMH z FT, TMS， CD;i OD) ，
3. 62 - 3. 88 ( 4 H, c omp l e x) ,
4. 6 9 (2 H, s) ，
7. 87 -8. 0 1 ( 1 H， m) ,
8. 1 0-8. 26 (3 H, c omp l e x) .
MS (FAB, m - NBA)
m/z 228→ [M+H] + .
実施例 7
2 - t一ブチルォキシカルボニル一 1， 2， 3, 4—テトラヒドローべンゾ [b] [1， 6] 一ナフチリジン一 1 0—力ルボン酸の合成
ィサチン （1 4. 7 1 , 1 00 mmo 1 ) 及び 1一 t—ブチルォキシカルボ ニル一 4ーピペリ ドン （ 1 9. 93 g, 1 00 mmo 1 ) をエタノール （200 m 1 ) に溶解し、 KOH (1 2. 3 4 mg) のエタノール溶液 （50m l) を加 え、 7 0°Cで 24時間撹拌した。 溶媒を減圧濃縮した後酢酸で中和し、 生じる不 溶物をメタノールで懸濁精製し、 淡茶白色の目的化合物 （9. 5 g, 29%) を 得た。
Ή-NMR (2 0 OMH z FT, TMS, DMSO— d 6) ，
1. 4 1 (9 H, s) ，
3. 1 4 (2H， t， J = 6. 2 H z) ，
3. 7 6 (2 H, t， J = 6. 2 Hz) ， 4. 7 4 (2 H, s) ，
7. 5 6— 7. 6 8 ( 1 H, m) ，
7. 6 8 - 7. 8 0 ( 1 H, m) ,
7. 8 6 ( 1 H, d, J = 8. 4 H z) ,
7. 9 8 ( 1 H, d， J = 8. 4 H z) .
MS (FAB, m— NBA)
m/z 3 2 9→ [M + H] + .
実施例 8
2— t ブチルォキシカルボニル一 1 0—メ トキシカルボ二ルー 1， 2, 3, 4 —テトラヒ ドローべンゾ 「b] [ 1， 6] ナフチリジンの合成
2— t ブチルォキシカルボ二ルー 1， 2， 3, 4ーテトラヒドロ一ベンゾ [b] [1， 6] ナフチリジン一 1 0 カルボン酸 （5 0 0 mg， 1. 5 2 3 mmo 1 ) を N， N—ジメチルホルムァミ ド （3m l ) に溶解し、 炭酸力リウム (3 1 5. 1 mg, 2. 2 8mmo 1 ) 、 及びヨウ化メチル （0. 1 3 m l， 2, 0 6 mmo 1 ) を加え室温で終夜撹拌した。 水を加え酢酸ェチルで抽出し、 飽和 食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 有機層を減圧濃縮して得 られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （へキサン/酢酸ェチル = 1 /1 ) で精製し茶色油状の目的化合物 （4 8 7 m g， 9 3. 4 %) を得た。
'H - NMR ( 2 0 0 MH z FT, TMS, CDC 1 ) ,
1. 5 0 ( 9 H, s) ,
3. 2 4 (2 H, t， J = 6 1 H z) ,
3. 8 4 (2 H, t， J = 6 2 H z) ，
4. 0 9 (3 H, s) ,
4. 8 0 (2 H, s) ，
7. 5 0 - 7. 6 0 ( 1 H, m) ，
7. 6 7 - 7. 7 7 (1 H, m) ,
7. 7 8 - 7. 8 7 ( 1 H， m) ，
8. 0 3 ( 1 H， d， J = 8. 1 H z)
実施例 9 1 0ーメ トキシカルボ二ルー 1， 2， 3, 4ーテトラヒドローべンゾ [b] [ 1 6] —ナフチリジン 2塩酸塩の合成
実施例 6と同様にして標記化合物を得た。
Ή-NM (2 0 OMH z FT, TMS, CD., OD) ，
3. 70 - 3. 87 ( 4 H, c omp l e x) ,
4. 2 1 (3 H, s) ，
4. 77 (2 H, s) ，
7. 92 - 8. 03 ( 1 H, m) ，
8. 1 2-8. 32 (3 H, c om l e x) .
実施例 1 0
1 0—アミノー 2— t—ブチルォキシカルボ二ルー 1， 2， 3, 4ーテ卜ラヒ ド ローべンゾ [b] [1， 6] —ナフチリジンの合成
1 _ t—ブチルォキシカルボ二ルー 4—ピぺリ ドン （ 1. 69 g， 8. 46 mmo 1) 、 塩化亜鉛 (1. 50 g, 1 1. Ommo 1 ) と 2—ァミノべンゾニ トリル （1. 0 g， 8. 46 mmo 1) を混ぜ、 90 °Cで 1時間反応させた。 室 温まで冷却すると固体になるので、 トルエンを加えて砕き、 濾過する。 この固体 をクロ口ホルムに懸濁させ、 濃アンモニア水を加えて撹拌する。 クロ口ホルム溶 液をとり、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮し、 目的化合物を得た （0. 54 g, 1. 8 mmo 1， 2 1 %) 。
Ή-NMR (2 0 OMH z FT. TMS, CDC 13 )
1. 53 (9 H) ，
3. 1 0 (2 H, t, J = 5. 9 H z) ,
3. 8 0 (2 H, t, J = 5. 8 H z) ,
4. 5 3 (2 H, s, ) ,
4. 70 ( 2 H, b r. s. )
7. 35 - 7. 50 (1 H， m) ,
7. 5 5— 7. 68 ( 1 H， m) ，
7. 7 3 (1 H， d， J = 8. 3 H z) ,
7. 9 1 ( 1 H, d， J = 7. 7 H z) MS (FAB, m— NBA)
m/z→3 0 0 [M+H] +
5 9 9 [2 M + H] +
実施例 1 1
1 0—アミノー 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドローべンゾ [b] [1 , 6] —ナフ チリジン 3塩酸塩の合成
1 0—アミノー 2— t—ブチルォキシカルボ二ルー 1， 2, 3, 4ーテトラヒ ドロ一ベンゾ [b] [ 1， 6] —ナフチリジン （0. 5 3 8 g， 1. 8 0 mmo 1 ) をジォキサン （3mL) に懸濁し、 氷冷下で 4 N—塩化水素/ ジォキ サン （9mL) を加え室温で 1時間撹拌した。 反応液を濃縮し、 目的化合物を得 た （0. 5 8 5 g， q u a n t. ) 。
Ή-NMR ( 2 0 0 MH z FT、 TMS， CD3 )
3. 3 5 - 3. 4 5 ( 2 H, m) ，
3. 6 2— 3. 7 8 ( 2 H, m) ，
4. 3 5 ( 2 H, s) ，
7. 6 6 - 7. 7 6 ( 1 H, m) ，
7. 8 5— 7. 8 7 ( 1 H, m) ,
7. 9 3— 8. 0 3 ( 1 H, m) ,
8. 3 7 - 8. 4 5 ( 1 H, m) ,
MS (FAB, m— NBA)
m/z→2 0 0 [M+H] + .
実施例 1 2
2 - t一ブチルォキシカルボニル一 1 0ーヒドロキシメチルー 1， 2， 3， 4一 テ] ^ヒドローべンゾ [b] [ 1， 6] —ナフチリジンの合成
2— t一ブチルォキシカルボ二ルー 1， 2, 3， 4ーテトラヒドローベンゾ [b] [1， 6 ] —ナフチリジン一 1 0—カルボン酸メチルエステル （ 1. 1 4 g, 3. 0 5 mmo 1 ) をエタノール （3 m 1 ) に溶解し、 氷冷下水素化ホウ素 ナトリウム （1 3 8. 4 mg, 3. 6 6 mm o 1 ) を加え、 引き続き塩化カルシ ゥム （3 3 8. 5 mg, 3. 0 5 mm o 1 ) のエタノール （ 3 m 1 ) 溶液を加え、 室温で 4時間、 6 0°Cで 3時間撹拌した。 反応液に飽和塩化アンモニゥム水溶液 を加え酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥 後、 有機層を減圧濃縮して得られる残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー (へキサン/酢酸ェチル = 1/1) で精製し黄色油状の目的化合物 （442 mg, 46 %) を得た。
Ή-NMR (2 0 OMH z FT, TMS, CDC 13 ) ,
1. 49 (9 Η， s) ，
3 2 1 (2 Η, t, J 6 2 Η ζ) ,
3 8 1 (2 Η， t， J 6 2 Η ζ) ，
44. 92 ( 2 Η, s) ,
5 1 3 (2 Η, s) ,
7 50 - 7. 60 ( 1 Η, m) ,
7 63 - 7. 73 (1 Η, m) ，
7 97 - 8. 05 ( 1 Η， m) ，
88. 1 4 - 8. 22 ( 1 Η, m) .
MS (FAB, m— NBA)
m/z 3 1 5→ [M+H] + .
実施例 1 3
1 0—ヒ ドロキシメチルー 1， 2， 3， 4ーテトラヒドローベンゾ [b] [1， 61 —ナフチリジン 2ベンゼンスルホン酸塩の合成
2— t—ブチルォキシカルボ二ルー 1 0—ヒドロキンメチルー 1， 2， 3, 4 ーテトラヒドロ一ベンゾ [b] [1， 6] —ナフチリジン （202 mg， 0. 6 43 mmo 1 ) をメタノール （ 1. 3m l) に溶解し、 ベンゼンスルホン酸 1水 和物 （226. 3 mg, 1. 285 mm o 1 ) を加え 70 °Cで 3時間加熱還流し た。 室温まで冷却後、 反応液を減圧濃縮し茶色の目的化合物 （36 1. 2mg, qu an t. ) を得た。
Ή-NMR (2 0 OMH z FT, TMS, CD3 OD) ，
3. 58 - 3. 85 ( 4 H, c omp l e x) ,
4. 9 7 (2 H， s) ， 5. 2 2 (2 H, s) ，
7. 24 - 7. 45 ( 6 H, m) ，
7. 64 - 7. 80 ( 4 H， m) ，
7. 90-8. 0 1 ( 1 H, m) ，
8. 0 9 - 8. 1 6 ( 2 H, c omp l e x) ,
8. 5 9 ( 1 H, d， J = 8. 6 H z) .
MS (FAB, m - NBA)
m/z 2 1 5→ [M+H] + .
実施例 1 4
2— t一ブチルォキシカルボニル— 1 0—ァセチルァミノ 1， 2， 3， 4ーテ トラ Wローべンゾ [b] [1， 6] —ナフチリジンの合成
ピリジン （1. 0 g， 1 2. 7 mmo 1 ) に 1 0—アミノー 2— tーブチルォ キシカルボ二ルー 1， 2, 3， 4—テトラヒドローべンゾ [b] [1， 6] —ナ フチリジン （0. 7 7 g， 2. 59 mmo 1 ) を添加した。 この混合物に無水酢 酸 （0. 53 g, 5. 1 8 mmo 1 ) を加え、 7. 5時間還流した。 次いで、 水 を加えクロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を溜去した。 得られた残渣をシリカクロマトグラフィーで精製し、 目 的化合物 （0. 5 g, 1. 47 mmo 1 , 57 %) を得た。
Ή-NMR ( 2 0 0 MH z FT. TMS, CDC 13 )
1. 49 (9 H, s) ，
2. 3 6 (3 H, s) ,
3. 1 6 (2 H, t， J = 5. 9 H z) ,
3. 8 2 (2 H, t, J = 6. 2 H z) ,
4. 6 7 (2 H, s) ，
7. 4 3 - 7. 5 3 (1 H， m) ,
7. 60 -7. 7 1 ( 1 H, m) ，
7. 8 7 ( 1 H， d， J = 8. 3 H z) ,
7. 9 8 ( 1 H, d， J = 8. 4 H z) ,
MS (FAB, m-NB A) m/z→ 3 4 2 [M + H] + .
6 8 3. 6 [2M + H] +
実施例 1 5
1 0ーァセチルァミノー 1， 2， 3 4ーテトラヒドローベンゾ [b] [ 1， 6] 一ナフチリジン 2塩酸塩の合成
1 0—メチルカルボニルアミノー 2— t一ブチルォキシカルボ二ルー 1， 2,
3 , 4—テトラヒドロ一ベンゾ [b] [1， 6] —ナフチリジン （0. 5 g， 1.
4 7 mmo 1 ) をジォキサン （4. 5 m L) 、 メタノール （ 1 m L) に懸濁し、 氷冷下で 4 N一塩化水素/ ジォキサン （7. 3 5mL) を加え室温で 1. 5時間 撹拌した。 反応液を濃縮し、 目的化合物を得た （0. 3 6 9 g, q u a n t. ：) 。
'H—醒 R (2 0 OMH z FT, TMS, CD:, OD)
2. 4 4 (3 H， s) ，
3. 6 8 - 3. 8 7 ( 4 H, m) ，
4. 4 7 (2 H, s) ，
7. 9 3 - 8. 0 3 ( 1 H， m) ，
8. 1 7 - 8. 2 2 (2 H, m) ,
8. 4 5 ( 1 H, d, J = 8. 5 H z)
MS (FAB, m - NBA)
m/z→ 2 4 2 [M+H] + .
実施例 1 6
2—ベンジルー 1 0—フエ二ルー 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドローべンゾ [b] [ 1， 6] —ナフチリジンの合成
酢酸 （1 O mL) に 1 一 t一ブチルォキシカルボ二ルー 4ーピペリ ドン （1. 9 3 g, 1 0. 2 mmo 1 ) . 2—ァミノべンゾフエノン （ 2. 0 1 g, 1 0. 2 mmo 1 ) を懸濁し、 硫酸 （0. 1 mL) を加え、 1 2 0 °Cで 1時間反応させ た。 反応液を冷アンモニア水にそそぎ、 析出した結晶を水で洗浄しエタノールか ら再結晶することにより目的化合物 （2. 6 0 g, 7. 4 3mmo l ) を得た。 'H NMR (2 0 OMH z FT TMS, CDC 1 3 )
2. 8 4 (2 H， t, J = 6. 1 Η ζ) ， 3 2 8 (2 H， t, J二 6. 0 H z) ,
3 5 6 (2 H, s) ,
3 6 0 (2 H, s) ,
7 2 0 - 7. 3 7 ( 1 0 H， m)
7 4 5— 7. 5 5 ( 2 H, m) ,
7 5 7 - 7. 6 7 ( 1 H, m) ，
8 0 3 ( 1 H， d， J = 8. 4 H z) ，
MS (FAB, m-NBA)
m/z→3 5 1 [M+H] +
実施例 1 7
1 0—フエ二ルー 1， 2， 3, 4ーテトラヒ ドロ ベンゾ [b] [ 1， 6] —ナ フチリジンの合成
2—ベンジル一 1 0—フヱニルー 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドローべンゾ [b]
[ 1， 6] —ナフチリジン （ 1. 2 5 g， 3. 5 7 mmo 1 ) の酢酸 （9mL) 溶液にパラジウムブラック （1 2 5 mg) を加え、 水素雰囲気下で 9時間撹拌し た。 触媒を濾過により除き、 濾液を減圧下で濃縮し、 残渣に 1 N水酸下ナトリゥ ムを加えて塩基性にし、 ジェチルェ一テルで抽出した。 抽出液を無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥し、 溶媒を減圧下で濃縮した後ジェチルェ一テルで洗うことにより目 的化合物 （0. 4 5 g, 1. 7 5 mmo 1 , 4 9 を得た。
Ή-NMR ( 2 0 0 MH z FT、 TMS， CDC 1 3 )
3. 2 0 - 3. 3 6 (4 H， m) ，
3. 8 6 (2 H, s) ,
7. 2 1 - 7. 2 8 (3 H， m) ，
7. 3 3 - 7. 3 8 ( 2 H, m) ,
7. 4 5 - 7. 6 8 ( 1 H， m)
8. 0 4 ( 1 H, d， J = 8. 4 H z) ,
MS (FAB, m-NBA)
m/z→2 6 1 [M+H] + .
実施例 1 8 2 一ブチルォキシカルボ二ルー 1 0—メ トキシカルボニルアミノー 1， 2，
3, 4—テトラヒ ドロ一ベンゾ 「b] [ 1 , 6] —ナフチリジンの合成
2— t一ブチルォキシカルボ二ルー 1， 2， 3, 4ーテトラヒ ドローベンゾ [b] [ 1， 6] —ナフチリジン一 1 0—カルボキサミ ド （0. 5 g， 1. 5 3 mmo 1 ) をナトリウム （0. 0 7 8 g， 3. 3 7 mm o 1 ) 、 メタノール （ 3 1 mL) 溶液に加え、 臭素 （0. 2 4 5 g， 1. 5 3 mm o 1 ) を 2 5 °Cをこえ ないように滴下した。 滴下終了後、 昇温し、 3 0分間還流した。 反応液に水を加 え、 酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧濃 縮し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチル = 1 ： 1 ) で精製する事により目的化合物 （0. 4 6 g, 1. 2 8 mmo 1 , 8 4 %) を得
/ o
Ή-NMR ( 2 0 0 MH z FT、 TMS， CDC 1 3 )
1. 4 9 (9 H， s) ，
3. 2 3 (2 H, t， J = 6. 1 H z) ,
3. 8 1 (3 H， s) ，
3. 8 4 (2 H, t， J = 6. 3 H z) ，
4. 7 5 (2 H, s) ,
6. 8 5 - 7. 0 5 ( 1 H, b r. s. ) ,
7. 4 8 - 7. 5 8 (1 H， m) ，
7. 6 3— 7. 7 4 (1 H， m) ，
7. 9 0 ( 1 H, d， J = 8. 4 H z) ,
8. 0 2 ( 1 H， d， J = 8. 4 H z)
MS (FAB, m— NBA)
m/z→ 3 5 8 [M + H] + .
7 1 5 [2M+H] + .
実施例 1 9
1 0—メ トキシカルボニルァミノ 1， 2, 3, 4ーテトラヒ ドロ一ベンゾ [b]
[ 1 , 6 Ί 二ナフチリジ 2塩酸塩の合成
実施例 6と同様に目的化合物を得た。 Ή-NMR ( 2 0 0 MH z FT、 TMS， C D：, OD)
3. 6 8 - 3. 8 7 ( 4 H, m) ,
3. 9 2 (3 H, s) ，
4. 5 6 (2 H, s) ，
7. 9 0 - 8. 0 1 ( 1 H, m) ,
8. 1 5 - 8. 2 0 (2 H， m) ，
8. 3 7— 8. 4 5 ( 1 H, m)
MS (FAB, m - NBA)
m/z→2 5 8 [M + H] + .
実施例 2 0
2— t一ブチルォキシカルボ二ルー 1 0— N—メチルメ トキシカノ^ニノレァミノ — 1， 2， 3， 4ーテトラヒドローベンゾ [b] [ 1， 6] —ナフチリジンの合 水素化ナトリウム （0. 0 3 8 g， 0. 9 5 mmo 1 ) をジメチルホルムアミ ド （3 mL) に懸濁させ、 2— t一ブチルォキシカルボ二ルー 1 0—メ トキシカ ルボニルァミノ一 1， 2， 3， 4—テトラヒドロ一ベンゾ [b] [1， 6] —ナ フチリジン （0. 2 2 5 g， 0. 6 3 mmo 1 ) を加える。 3 0分間撹拌後、 ョ ゥ化メチル （0. 1 4 3 g， 1. 0 1 mmo 1 ) を加え、 一晚撹拌した。 反応液 に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧の濃縮し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （へキサン一酢酸ェチルー メタノール = 1 0 : 1 0 : 1 ) で精製する事により目的化合物 （0. 1 6 4 g， 0. 4 4 mmo 1 , 7 0 %) を得た。
Ή-NMR ( 2 0 0 MH z FT. TMS, CDC " )
1. 5 0 (9 H， s) ，
3. 2 4 ( 2 H, t, J = 6. 0 H z) ,
3. 3 1 (3 H， s) ，
3. 6 1 (2 H， s)，
3. 6 5 - 4. 1 4 (3 H, m) ，
4. 4 6— 4. 9 0 ( 2 H, c omp l e ) , 7. 4 9 - 7. 6 0 ( 1 H, m) ，
7. 6 4 - 7. 7 9 ( 2 H， m) ，
8. 0 2 - 8. 1 0 ( 1 H, m) ，
MS (FAB, m— NBA)
m/z→ 3 5 8 [M + H] + .
7 1 5 [2M+H] + .
実施例 2 1
N—メチルー 1 0—メ トキシカルボニルァミノ 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドロ 一ベンゾ [b] [1， 6] _ナフチリジン 2塩酸塩の合成
実施例 6と同様に目的化合物を得た。
Ή-NMR ( 2 0 0 MH z FT、 TMS, CD3 〇D)
3. 3 5 - 3. 5 2 (3 H， m) ，
3 6 4 - 3 9 6 (7 H, c omp l e x) ,
4 4 5 -4 7 8 (2 H， m) ，
7 9 0 - 8 0 2 ( 1 H， m) ，
8 0 5 - 8 2 0 (2 H, m) ，
8 3 6 - 8 4 5 ( 1 H, m)
MS (FAB, m— NBA)
m/z→ 2 7 2 [M+H] + .
実施例 2 2
2—ベンジル一 1 0—クロ口一 1 , 2， 3, 4ーテトラヒ ドローべンゾ [b] 「1， 6] 一ナフチリジンの合成
アントラニル酸 （9. 6 g， 7 0 mmo 1 ) , 1—ベンジルー 4ーピペリ ドン (1 3. 2 g, 7 0 mmo 1 ) をォキシ塩化燐 （6 5. 2m 1， 7 0 Ommo 1 ) に懸濁させ、 4時間加熱還流した。 過剰のォキシ塩化燐を蒸留により溜去し、 濃 縮残渣を氷冷下 2 8 %アンモニア水に注意深く加え、 クロ口ホルムで抽出し、 水 で洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 有機層を減圧濃縮して得られる残渣 をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー （へキサン /酢酸ェチル Zメ夕ノール二 30/1 0/1 ) で精製し淡黄白色の目的化合物 （ 1 3 g， 6 0%) を得た。 Ή-NMR (2 0 OMH z FT, TMS， CDC 13 ) ，
2. 90 (2 H, t， J = 6. 0 H z) ,
3. 24 (2 H， t， J = 6. 0 H z) ,
3. 8 2 (2 H, s) ，
3. 9 3 (2 H, s) ，
7. 27 - 7. 46 ( 5 H, m) ,
7. 50 -7. 6 1 ( 1 H, m) ,
7. 64 - 7. 74 ( 1 H， m) ,
7. 9 6— 8. 03 (1 H, m) ，
8. 1 2 -8. 20 ( 1 H, m) .
MS (FAB, m-NB A)
m/z 309， 3 1 1→ [M+H] + .
実施例 23
1 0 クロロー _ 1，—2， 3, 4 テトラヒ ドローべンゾ [ b ]— [ 1， 6] ナフ チリジンの合成
2—べンジルー 1 0 クロ口一 1， 2， 3， 4 テトラヒ ドローべンゾ [b] [1， 6] ナフチリジン （1. 54 g, 5mmo 1 ) を塩化メチレンに溶解し、 氷冷下 1 クロ口ェチルクロ口ホルメート （ 0. 8 1ml， 7. 5mmo l) を 加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応液を濃縮して得られる残渣にメタノール （2 0 ml) を加え 8 0 °Cで 1時間加熱還流した。 反応液を濃縮し、 1 N—水酸化力 リゥム水溶液を加え塩化メチレンで抽出した。 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後有機 層を減圧濃縮して得られる残渣をジェチルェ一テル/へキサンで懸濁精製して淡 黄白色の目的化合物 （656. 4 mg, 60%) を得た。
•H-NMR ( 2 0 0 MHz FT, TMS, CDC ) ，
3. 08 - 3. 1 8 (2 H, m) ,
3. 23 - 3. 3 3 (2 H, m) ，
4. 23 (2 H, s) ，
7. 50— 7. 6 0 ( 1 H, m) ，
7. 6 3— 7. 73 ( 1 H， m) , 7. 9 5 - 8. 0 2 ( 1 H, m) ，
8. 1 1 - 8. 1 8 ( 1 H, m) .
MS (FAB, m NBA)
m/z 2 1 9， 2 2 1→ [M + H] + .
実施例 2 4
2 - [ (-） - 4 - (N—ベンゾィルー N—メチル） アミノー 3— （3， 4ージ クロ口フエニル） ブチル] 一 1， 2， 3, 4， 6， 7, 8, 9一才クタ ドロー ベンゾ [b] [1， 6] ナフチリジンの合成
(-) 一 4— (N—ベンゾィル一N—メチル） アミノー 3— (3， 4ージクロ ロフヱニル） ブタナ一ル （ 6 7 5 mg， 1. 9 mm o 1 ) のメタノール （ 6 m 1 ) 溶液に 2—ベンジル一 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロベンゾ [b] [1, 6] ナ フチリジン （ 5 4 5 mg， 2. 9mmo l) を加え、 3時間撹拌した後、 シァノ 水素化ほう素ナトリウム （3 8 3 mg， 6. 1 mmo 1 ) のテトラヒ ドロフラン (6m l) 溶液を加え、 終夜撹拌した。 1 N水酸化ナ卜リウムを加え、 酢酸ェチ ルで抽出し、 蒸留水、 飽和食塩水で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 有機溶媒を減圧濃縮して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー (クロ口ホルム/メタノール = 1 0 0 ： 1→3 0 ： 1 ) で精製し、 目的化合物 (2 0 4 mg, 2 0%) を得た。
Ή-NMR (2 0 OMH z FT, TMS, CDC ) ，
1. 4 - 4. 2 ( 2 2 H, c omp l e x) ,
6. 7 -7. 5 (9 H, c omp l e x) .
MS (FAB, m - NBA)
m/z 5 2 2, 5 2 4→ [M + H] + .
実施例 2 5
2 - [ (-) - 4 - (N—べンゾィルー N—メチル） アミノー 3— (3， 4ージ クロ口フエニル） ブチル] 一 1， 2， 3, 4， 6， 7, 8, 9一ォク夕ヒ ドロー ベンゾ [b] [1， 6] ナフチリジン フマル酸塩の合成
フマル酸 （4 5mg， 0. 3 9mmo 1 ) をエタノール （0. 5 m 1 ) に溶解 し、 2— [ (―) - 4 - (N—ベンゾィルー N—メチル） アミノー 3— (3， 4 —ジクロロフヱニル） ブチル] 一 1， 2， 3， 4， 6， 7， 8， 9—ォクタヒ ド ローべンゾ [b] [1， 6] ナフチリジン （204 mg， 0. 3 9mmo l ) の エタノール （1 m l) 溶液を加えた。 1時間後、 反応溶液を減圧下濃縮し、 ク口 口ホルム一ジェチルェ一テルより再結晶し、 目的化合物 （87mg， 35%) を 得た。
Ή-NMR (20 OMH z FT, TMS, CDC 13 ) ,
1. 7— 4. 2 (22 Η, c omp l e x) ,
6. 68 (2 Η, s) ，
6. 9-7. 7 (8H， c omp l e x) .
MS (FAB, m - NBA)
m/z 5 22, 524, 5 26→ [M+H] + .
実施例 26
2 - [ (-) - 4 - (N—べンゾィルー N—メチル） ァミノ一 3— （3， 4—ジ クロロフヱニル） ブチル， 一 1 0—メチルカルボニルアミノー 1， 2， 3， 4 - テトラヒ ドロ一ベンゾ [b] [1， 6] ナフチリジンの合成
1 0—メチルカルボニルアミノー 1， 2， 3， 4—ベンゾ [b] [1， 6] - ナフチリジン （0. 28 1 g， 1. 1 6 mmo 1 ) のテトラヒ ドロフラン (5 mL) ， ジメチルスルホキシド （lmL) 溶液に （一） 一4一 （N—べンゾ ィル一 N—メチル） アミノー 3— （3， 4—ジクロロフヱニル） ブチルベンゼン スルホネート （0. 57 g， 1. 1 6 mmo 1 ) 、 トリエチルァミ ン （0. 1 3 g， 1. 28 mmo 1 ) を加え室温で 5時間撹拌後、 7 0 °Cで 4時間撹拌した。 反応液に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 酢酸ェチル層を無水硫酸ナトリウムで 乾燥し、 減圧濃縮し、 残渣をシリカゲルクロマトグラフィー （クロ口ホルムーメ タノ一ル =30 ： 1) で精製する事により目的化合物 （0. 393 g， 0. 68 3 mmo 1 , 5 9 %) を得た。
Ή-NMR (2 0 OMH z FT, TMS, CDC )
1. 20 -4. 1 0 (1 9 H， c omp l e x) ,
6. 70— 7. 90 (1 OH, c om l e x) ,
7. 99 ( 1 H, b r. d. ) , 8. 1 2 ( 1 H， b s. ) ，
MS (FAB, m— NBA)
m/z→ 5 7 5， 577 [M + H] + .
実施例 27
2— [ (—） 一 4— (N—べンゾィルー N—メチル） アミノー 3— （3， 4—ジ クロ口フエニル） ブチル， - 1 0—メチルカルボニルアミノー 1， 2， 3， 4— テト—ラヒ ドロ一ベンゾ [b] [1—， _ _] ナフチリジン フマル酸塩の合成
フマル酸 （0. 067 g, 0. 574 mmo 1 ) をエタノール （1 mL) に溶 解し、 2— [ (—） ー4一 （N—べンゾィルー N—メチル） アミ ノー 3— (3， 4ージクロロフヱニル） ブチル] 一 1 0—メチルカルボニルアミノー 1， 2， 3，
4—テトラヒ ドロ一ベンゾ [b] [1， 6] ナフチリジン （0. 330 g， 0.
57 4 mmo 1 ) のエタノール （2mL) 溶液に加えた。 1時間後、 反応溶液を 減圧下濃縮し、 目的化合物 （0. 267 g) を得た。
Ή-NMR ( 2 00 MHz FT、 TMS, CD;) OD)
2. 02 - 4. 06 ( 1 9 H, c om l e x) ,
6. 72 (2 H， s) ，
6. 92 - 7. 23 ( 2 H, c om l e x) ,
7. 28 - 7. 82 (8 H， c omp l e x) ,
7. 87 - 8. 05 ( 2 H, c omp l e x) ,
MS (FAB, m - NBA)
m/z→ 5 7 5， 577 [M+H] + .
実施例 28
2 - [ (一） 一 4一 (N—べンゾィルー N—メチル） アミノー 3— (3, 4—ジ クロロフヱニル） ブチル] 一 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドローべンゾー 「bl [K 6] ナフチリジン一 1 0—カルボキサミ ドの合成
実施例 26と同様にして標記化合物を得た。
Ή-NMR ( 2 00 MH z FT, TMS, C D C 1：. ) ,
1. 2 1 -4. 1 0 (1 6 H， c omp l e x) ,
6. 27— 7. 58 ( 1 1 H, c omp l e x) , 7. 66 ( 1 H， b r s) ，
7. 8 3 ( 1 H, d， J = 8. 1 H z) ,
7. 98 ( 1 H, d， J = 8. 4 H z) .
MS (FAB, m-NB A)
m/z 5 6 1, 5 63→ [M+H] + .
実施例 29
2 - [ (-) 一 4一 （N—ベンゾィル一N—メチル） ァミノ 3 (3, 4一ジ クロ口フエニル) ブチル_— 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドローベンゾ一 [b]
[1， 6] ナフチリジン一 1 0—カルボキサミ ド フマル酸塩の合成
実施例 2 7と同様にして標記化合物を得た。
1 H-NMR ( 200 MHz FT, TMS, CD:i OD) ，
1. 28— 4. 1 8 (1 6 H， c omp l e x) ,
6. 7 1 (2 H, s) ,
6. 7 1 -8. 02 (1 2 H， c omp l e x) .
MS (FAB, m - NBA)
m/z 5 6 1, 563→ [M+H] + .
実施例 30
2— [ (一） ー4一 （N—ベンゾィル一N—メチル） ァミノ一 3— (3， 4ージ クロロフヱニル） ブチル] 一 1 0—メ 二ルー 1， 2, 3, 4ーテト ラヒ ドローべンゾー [b] [1， 6] ナフチリジンの合成
実施例 26と同様にして標記化合物を得た。
Ή-NMR ( 200 MHz FT, TMS, CDC 13 ) ，
1. 60 -4. 0 1 (1 6 H， c omp l e x) ,
4. 06 (3 H, s) ，
6. 72 - 8. 08 ( 1 H, c omp l e x) .
MS (FAB, m-NB A)
m/z 5 7 6， 578→ [M+H] I .
実施例 3 1
2 - [ (-) - 4 - (N—ベンゾィルー N—メチル） ァミノ (3, 4一ジ クロロフヱニル） ブチル， 一 ] 0—メ トキシカルボ二ルー 1， 2， 3， 4ーテト ラヒ ドローべンゾー [b] [1， 6] ナフチリジン フマル酸塩の合成
実施例 27と同様にして標記化合物を得た。
Ή-NMR (20 OMH z FT, TMS， CD;, 〇D) ，
1. 60-4. 20 (1 9 H, c omp l e x) ,
6. 72 (2 H, s) ，
6. 85— 8. 05 ( 1 2 H, c omp l e x) .
MS (FAB, m NBA)
m/z 57 6, 578→ [M + H] + .
実施例 32
2 [ (— ) - 4 (N—ベンゾィルー N—メチル） アミノー 3— (3， 4—ジ クロロフヱニル） ブチル] 一 1， 2， 3, 4—テトラヒ ド —べ ゾ一 _「bl [1， 6] ナフチリジン一 1 0—力ルボン酸の合成
2— [ (—） 一4一 （N—べンゾィルー N—メチル） アミノー 3— （3， 4一 ジクロロフエニル） ブチル] — 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドローべンゾー [b] [1， 6] ナフチリジン一 1 0—力ルボン酸メチルエステル （ 1 66. 6 mg, 0. 289 mmo 1 ) をメタノール （5m l) に溶解し、 氷冷下 1 N—水酸化ナ トリウム水溶液を加え、 室温で 2時間、 70°Cで 3時間撹拌した。 室温まで放冷 した後、 2 M—蓚酸水溶液を加え、 塩化メチレンで抽出した。 無水硫酸ナトリゥ ムで乾燥後有機層を減圧濃縮し、 黄色固体の目的化合物 （97 mg， 58. 4%) を得た。
MS (FAB, m - NBA)
m/z 56 2, 564→ [M + H] + .
実施例 3 3
2— [ (― ) — 4— (N—ベンゾィル一N—メチル） ァミノ一 3— (3， 4—ジ クロロフヱニル） ブチル] 一 1， 2， 3, 4—テトラヒ ドローべンゾー
[1, 6] ナフチリジン一 1 0—カルボン酸 フマル酸塩の合成
実施例 27と同様にして標記化合物を得た。
'H-NMR ( 200 MH z FT, TMS, CD;) 0D) ， 1. 8 0 - 4. 6 0 ( 1 6 H, c omp l e x) ,
6. 7 5 (2 H, s) ，
6. 7 0— 8. 1 0 ( 1 2 H, c om l e x) .
MS (E S I )
m/z 5 6 2, 5 6 4， 5 6 6→ [M + H] + .
実施例 3 4
1 0 -ァミノ— 2— [ (-) ー 4一 (N—べンゾィルー N—メチル） アミノー 3 一 （3， 4ージクロ口フエニル） ブチル ] — 1， 2， 3, 4ーテ卜ラヒ ドローべ ンゾ [b] [1， 6] ナフチリジンの合成
実施例 2 6と同様にして標記化合物を得た。
Ή-NMR (2 0 OMH z FT, TMS, CD C 1 )
1. 2 5 - 4. 1 0 (1 6 H， c omp l e x) ,
4. 5 8 (2 H, b r. s. ) ,
7. 0 8 - 7. 5 0 ( 9 H， c omp l e x) ,
7. 5 0 - 7. 0 9 ( 2 H, m) ，
7. 8 6 - 8. 0 4 (1 H, m) ,
MS (FAB, m-NB A)
m/z→5 3 3， 5 3 5 [M + H] + .
実施例 3 5
1 0 -ァミノ— 2 - [ (一） 一 4一 （N—べンゾィルー N—メチル） アミノー 3 一—（3， _4—ジクロロフエニル） ブチル ] — 1， 2, 3， 4ーテトラヒ ドローべ ンゾ [b] [_ !_, 6] ナフチリジン フマル酸塩の合成
実施例 2 7と同様にして標記化合物を得た。
Ή-NMR ( 2 0 0 MH z FT, TMS, CD:, OD)
1. 7 0 - 3. 8 9 ( 1 6 H， c omp l e x) ,
6. 7 1 (2 H, s) ，
6. 9 1 — 7. 2 0 (2 H, c omp l e x) ,
7. 3 5 - 7. 8 0 (8 H， c omp l e x) ,
7. 8 2 - 7. 8 8 ( 1 H, m) , 8. 3 4 ( 1 H, b r. d. )
MS (FAB, m - NBA)
m/z→5 3 3， 5 3 5 [M+H] + .
実施例 3 6
2 - [ (-) - 4 - (N—ベンゾィル一N—メチル） アミノー 3— (3， 4—ジ クロ口フエニル） ブチル ] — 1 0—ヒ ドロキシメチル一 1， 2， 3， 4—一テト ヒドロ一ベンゾー [bl [1 , 6] ナフチリジンの合成
実施例 2 6同様にして標記化合物を得た。
Ή-NMR (2 0 OMH z FT, TMS, CDC 1 3 ) ，
1. 2 5 - 4. 2 8 ( 1 6 H, c omp l e x) ,
5. 0 3 (2 H, s) ，
6. 7 1 - 7. 7 5 (1 0 H， c omp l e x) .
7. 9 9 ( 1 H, b r d)
8. 1 7 (1 H, b r d) .
MS (E S I )
m/z 5 4 8, 5 5 0, 5 5 2→ [M + H] + .
実施例 3 7
2 - [ (-） — 4 - (N—ベンゾィル一N—メチル） アミノー 3— （3， 4—ジ クロ口フエニル） ブチル] 一 1 0—ヒ ドロキシメチルー 1，_ 2， 3, 4ーテトラ ヒ ドローべンゾ一 [b] [1， 6] ナフチリジン フマル酸塩の合成
実施例 2 7と同様にして標記化合物を得た。
Ή-NMR (2 0 OMH z FT, TMS, CO, OD) ,
1. 7 0 - 5. 1 2 ( 1 9 H, c omp l e x) ,
6. 7 2 (2 H, s) ，
6. 8 0 - 7. 9 0 ( 1 0 H， c omp l e x) .
7. 9 5 ( 1 H, b r d) ,
8. 2 7 ( 1 H, b r d) .
MS (FAB, m NBA)
m/z 5 4 8, 5 5 0→ [M+H] I . 実施例 3 8
2— [ (― ) — 4— (N—べンゾィルー N—メチル) アミノー 3— (_3_, 4—ジ クロロフヱニル） ブチル] 一 1 0—フエ二ルー 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドロー ベンゾ [b] [1, 6] ナフチリジンの合成
実施例 2 6と同様にして標記化合物を得た。
Ή-NMR (2 0 OMH z FT、 TMS， CDC 13 )
1. 5 9 - 3. 9 5 ( 1 6 H, c omp l e x) ,
6. 6 0 - 7. 6 9 ( 1 6 H, c om l e x) ,
8. 0 3 ( 1 H, b r. s. )
MS (FAB, m - NBA)
m/z→ 5 9 4， 5 9 6 [M + H] + .
実施例 3 9
2 - 「 （一） 一 4— (N—ベンゾィル一N—メチル） アミノー 3— （3， 4—ジ クロ口フエニル） ブチル， 一 1 0—フエ二ルー 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロー ベンゾ [b] [1, 6] ナフチリジン フマル酸塩の合成
実施例 2 7と同様にして標記化合物を得た。
Ή-NMR ( 2 0 0 MHz FT、 TMS, CD3 OD)
1. 5 0 - 3. 8 5 ( 1 6 H, c om l e x) ,
6. 7 1 (2 H， s) ，
6. 80— 7. 7 8 ( 1 6 H， c omp l e x) ,
7. 99 ( 1 H, b r. d. )
MS (FAB, m - NBA)
m/z→ 5 9 4, 5 9 6 [M+H] + .
実施例 40
2 - [ (-) - 4 - (N—ベンゾィルー N—メチル） アミノー 3— （3, 4—ジ クロロフヱニル） ブチル， 一 1 0——メ トキシカルボニルァミノ二 1， 2」 3， 4 ーテトラヒ ドローベンゾ [b] [1， 6] ナフチリ ジンの合成
実施例 2 6と同様に標記化合物を得た。
Ή-NMR ( 2 0 0 MH z FT. TMS, CDC 1 ) 1. 1 8 - 3. 83 (1 9 H, c omp l e x) ,
6. 72 - 7. 73 ( 1 0 H, c omp l e x) ,
7. 86 ( 1 H, b r. d. ) ,
8. 00 ( 1 H, b r. d. )
MS (FAB, m - NBA)
m/z→5 9 1， 5 93 [M+H] + .
実施例 4 1
2— [ (一） 一4— (N—ベンゾィルー N—メチル） ァミノ 3 (3, 4ージ クロ口フエニル） ブチル] 一 1 0—メ トキシカルボニルアミノー 1， 2， 3, 4 ーテトラヒ ドロ一ベンニノ" [b]_ [ 1 , 6] ナフチリジン フマル酸塩の合成 実施例 27と同様にして標記化合物を得た。
Ή-NMR ( 200 MHz FT、 TMS, CD;« OD)
0. 84 -4. 1 7 (1 9 H， c omp l e x) ,
6. 72 (2 H, s) ，
6. 93— 8. 08 ( 1 2 H, c omp l e x) ,
MS (FAB, m NBA)
m/ z→ 59 1 , 5 93 [M+H] + .
実施例 42
2 - [ (-) - 4 - (N—ベンゾィルー N—メチル） アミノー 3— (3， 4ージ クロ口フエニル） ブチル Ί_一 1 0— （Ν—メチルー Ν—メ トキシカルボニル） ァ ミノー 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドローベンゾ 「b] [1， 6] ナフチリジンの 合成
実施例 2 6と同様にして標記化合物を得た。
Ή-NMR ( 200 MH z FT. TMS, CDC 13 )
1. 65 - 3. 90 ( 22 H, c omp l e x) ,
7. 05— 7. 67 (1 1 H， c omp l e x) ,
8. 04 ( 1 H， b r. d. ) ,
MS (FAB, m - NBA)
m/z→ 6 05， 6 0 7 [M + H] + . 実施例 43
2— [ (一） 一 4 (N—べンゾィルー N—メチル） ァミノ一 3— (3， 4ージ クロロフヱニル） ブチル Ί — 1 0 Γ (Ν—メチルー Ν—メ トキシカルボニル） ァ ミノ一 1， 2， 3」 4ーテトラヒ ドローベンゾ [b] [1， 6] ナフチリジン フマル酸塩の合成
実施例 27と同様にして標記化合物を得た。
Ή-NMR ( 2 00 MHz FT、 TMS， CD3 〇D)
0. 82 - 3. 88 ( 22 H, c omp l e x) ,
6. 7 4 (2 H, s) ，
6. 9 6 - 7. 86 ( 1 1 H, c omp l e x) ,
8. 02 ( 1 H, b r. d. )
MS (FAB, m - NBA)
m/z→ 6 0 5， 607 [M + H] + ·
実施例 44
2— [ (— ) ー4一 (N—べンゾィルー N—メチル） アミノー 3— (3， 4ージ クロロフヱニル） ブチル ] 一 1 0—クロロー 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドローべ ンゾー [b] [1， 6] ナフチリジンの合成
実施例 26と同様にして標記化合物を得た。
Ή-NMR (2 0 OMH z FT, TMS, CDC " ) ，
1. 6 0 - 4. 1 0 ( 1 6 H, c om l e x) ,
6. 7 2 - 7. 50 (8 H， c omp l e x) .
7. 5 5 - 7. 64 (1 H， m) ，
7. 6 5 - 7. 80 (1 H， m) ,
8. 0 0 ( 1 H, d， J = 8. 0 H z) ,
8. 1 8 ( 1 H, d d, J = 1. 2, 8 4 Hz)
MS (FAB, m NBA)
m/z 552, 554, 556 [M+H] + .
実施例 4 5
2— [ (一） 一 4一 （N—ベンゾィル一N—メチル） ァミノ一 3— （3， 4—ジ クロ口フエニル） ブチル 1 — 1 0—クロロー 1， 2， 3， tテト ヒ ドローべ ンゾ— [b] [ 1， 6] ナフチリジン フマル酸塩の合成
実施例 2 7と同様にして標記化合物を得た。
Ή-NMR (2 0 OMH z FT, TMS, CD;, OD) ，
1. 5 0 -4. 1 2 ( 1 6 H, c om l e x) ,
6. 7 3 (2 H, s) ，
6. 8 0 - 8. 3 5 (1 2 H， c omp l e x) .
MS (FAB, m-NBA)
m/z 5 5 2， 5 5 4, 5 5 6→ [M + H] + .
実施例 4 6
1 0—ベンゾィルアミノー 2— 「 （一） 一 4— (N—べンゾゴルー^—メチル） アミノー 3— (3, 4—ジクロロフエニル） ブチル Ί 一 1， 2, 3, 4—テトラ ヒ ドローべンゾー [b] [ 1， 6] ナフチリジンの合成
実施例 2 6と同様にして標記化合物を得た。
'H-NMR (2 0 OMH z FT, TMS, CDC 13 ) ,
1. 4 0 -4. 1 0 (1 6 Η， c omp l e x) ,
6. 6 8 - 8. 6 0 (1 8 Η， c omp l e x) .
MS (FAB, m-NBA)
m/z 6 3 7, 6 3 9→ [M+H] + .
実施例 4 7
1 0—ベンゾィルァミノ一 2— [ (—） 一 4一 (N—べンゾィルー N—メチル) アミノー 3— (3， 4ージクロ口フエニル） ブチル， 一 1， 2, 3, 4ーテトラ ヒ ドローべンゾー [b] [1， 6] ナフチリジン フマル酸塩の合成
実施例 2 7と同様にして標記化合物を得た。
Ή-NMR ( 2 0 0 MHz FT, TMS, CD3 OD) ，
1. 5 0 -4. 1 0 (1 6 H， c omp l e x) ,
6. 7 1 (2 H, s) ，
6. 8 0 - 8. 1 8 ( 1 7 H, c omp l e x) .
MS (FAB, m-NBA) mZz 6 3 7， 6 3 9→ [M+H] + .
実施例 4 8
1 0ーァセチルァミノー 2― [ (一） 一4— (N—ベンゾィル一N—メチル） ァ ミノー 3— （ 3， 4ージクロロフヱニル） ブチルユ ー 1， 2， 3, 4， 6， — 7 , 8， 9一才ク夕ヒ ドローべンゾー [b] [1, 6] ナフチリジンの合成
実施例 2 6と同様にして標記化合物を得た。
Ή-NMR ( 2 0 0 MHz FT, TMS, CDC 13 ) ，
1. 6 0— 4. 1 5 (2 7 H, c omp l e x) ,
6. 7 0 - 7. 5 0 ( 9 H, c omp l e x) .
MS (FAB, m NBA)
m/z 5 7 9， 5 8 1→ [M + H] + .
実施例 4 9
1 0—ァセチルァミノー 2— [ (—） 一 4— (N—べンゾィルー N—メチル） ァ ミノー 3— （ 3， 4ージクロ口フエニル） ブチル] 一 1， 2， 3， 4, 6, 7, 8， 9—ォクタヒ ドロ一ベンゾー [b] [1, 6 ] ナフチリジン—フマル酸塩の 合成
実施例 2 7と同様にして標記化合物を得た。
Ή-NMR (2 0 OMH z FT, TMS, CD., OD) ,
1. 6 5— 2. 0 0 ( 4 H, m) ，
2. 0 2 - 4. 0 0 ( 2 3 H, c omp l e x) ,
6. 6 7 (2 H， s) ，
6. 9 0— 7. 6 0 ( 8 H， c omp l e x) .
MS (FAB, m-NB A)
mZz 5 79, 5 8 1— [M+H] + .
実施例 5 0
注射剤の製造
本化合物 3 0重量部、 食塩 1 8重量部 （グルコース 1 0 0重量部） に精製水を 加え全量を 2 0 0 0重量部としてこれを溶解後、 ミ リポアフィルター GSタイプ (登録商標） を用いて除菌ろ過した。 このろ液 2 gをバイアル瓶に分注、 打栓、 巻締し、 3 Omgの本化合物を含む注射剤を得た。
実施例 5 1
錠剤の製造
本化合物を 1 0重量部、 馬れいしよでんぷん 30重量部、 結晶乳糖 1 5 0重量 部、 結晶セルロース 1
0 8重量部及びステアリン酸マグネシウム 2重量部を V型混合機で混合し、 1錠 6 Omgで打錠し、 1錠あたり 2 m gの本化合物を含有する錠剤とした。
以下に試験例を挙げて、 本化合物の生理活性について具体的に説明する。
試験例 1
NK— 2受容体結合試験
フイ ツシャ一系雄性ラッ トより摘出した十二指腸をサッカロース （l O Omg / 1 ) とエチレンジアミン四酢酸 （1 mM) を含む 5 0 mMトリス塩酸緩衝液 (pH 7. 4 ) 中でホモジナイズし、 得られたホモジネートを 4 8, 0 0 0 g及 び 4°Cで 2 0分間遠沈した。 得られたペレツ トを 1 0容量の KC 1 ( 3 0 0 mM) 及びェチレンジアミン四酢酸 ( 1 0 mM) を含む 5 0 mMトリス塩酸緩衝液
(pH7. 4 ) で 3回洗浄した後、 得られた膜標品を 1 0容量の 5 0 mMトリス 塩酸緩衝液 （PH7. 4) に懸濁して、 用時まで一 8 0°Cで保存した。 膜標品 (2 Omg/m 1 ) をゥシ血清アルブミ ン （ 1 Omg/m 1 ) 、 バシトラシン (4 0〃 g/m 1 ) 、 ロイペプシン （4 zg/ml ) 、 キモス夕チン （5 0〃 g /m l) 、 アンチパイン （1 X 1 0- 4M) および Mn C 12 ( 1 mM) を含む 5 OmMトリス塩酸緩衝液 （PH7. 4) 中にて、 薬物もしくはその溶媒共存下で 放射性リガンドである 125 I—ニューロキニン A (1 X 1 0 -9M) と室温で 9 0 分間ィンキュベ一トした。 反応液をポリエチレンィミン （0. 1 で前処理し た GEZBフィルタ一を用いて吸引濾過し、 さらに、 MnC 12 ( 1 mM) を含 む 5 OmMトリス塩酸緩衝液 （pH 7. 4) 3 m 1で洗浄した後、 フィルタ一中 の放射活性をガンマ一カウンタ一により測定した。 なお、 N l elOニューロキニ ン A ( 4— 1 0 ) (3 x 1 0 -6M) 存在下における放射活性を非特異的結合とし、 薬物による特異的結合の抑制率を溶媒の場合をコントロールとして求め、 直線回 帰により薬物の 5 0 %抑制濃度 （ I C50) を求めた。 結果を表 1に示した。
表 1 ：薬物の放射性ニューロキニン Aの結合に対する I C50 化合物 I C50 (M)
実施例 25の化合物 5 6 X 1 0-8
実施例 2 9の化合物 5 9 X 1 0-8
実施例 3 1の化合物 9 6 X 1 0 -8
実施例 33の化合物 9 4 X 1 0 -8
実施例 37の化合物 9 0 X 1 0 - 8
実施例 27化合物 1 8 X 1 0 - 8
実施例 39の化合物 7 0 X 1 0 - 8
実施例 4 1の化合物 3 0 X 1 0-8
実施例 43の化合物 6 6 X 1 0—8 表 1から明らかなように本発明による化合物は、 ニューロキニン Aの NK— 2 受容体への結合を極めて低い濃度で抑制し、 NK - 2受容体への内因性刺激物質 結合の強力な抑制作用を有することが判明した。
試験例 2
NK— 2受容体拮抗作用
ハートレー系雄性モルモッ 卜を頭部打撲及び脱血により致死させ、 気管を摘出 した。 その気管の切片 5個を連結した標本を作製し、 95%02 +5%C02の 混合ガスを通気させた 37での r e b s-He n s e l e i t液を含む内容積 1 5 m 1の ma g u n u s槽内に張力 0. 5 g重で懸垂した。 なお、 内因性のプ ロスタグランデインの関与を除くためにインドメ夕シン （5 X 1 0- 6M) を含む k r eb s— h e n s e l e i t液を用いた。 メサコリンにより各々の標本の最 大収縮を確認後、 薬物もしくはその溶媒を加え 1 1 0分間インキュベートし、 二 ユーロキニン A (1 X 1 0-9M) を作用させた。 なお、 ニューロキニン Aの分解 を抑制するためにフォスフオラミ ドン （1 X I 0-5M) を、 NK— 1受容体の関 与を除くために （土） CP— 9 6 345 ( 3 X 1 0 -7M) を、 各々ニューロキニ ン A添加 30分及び 20分前に添加した。 ニューロキニン Aによる収縮は、 各々 の標本の最大収縮に対する割合として換算後、 溶媒を加えた標本の収縮高をコン トロールとして薬物による抑制率を求めた。
結果を表 2に示した。
表 2 ：薬物によるニューロキニン Aによる収縮の抑制 化合物 濃度 （M) 抑制率 （％)
実施例 25の化合物 5 X 1 0 -9 8 9. 1 表 2から明らかなように本発明による化合物は、 極めて低い濃度で強いニュー ロキニン Aによる収縮の抑制作用を示し、 本化合物が極めて強力な NK— 2受容 体拮抗作用を有することが判明した。
試験例 3
NK— 1受容体拮抗作用
ハ一トレー系雄性モルモッ トを頭部打撲及び脱血により致死させ、 回腸を摘出 した。 長さ約 3 cmの標本を作製し、 95%02 + 5 %C02 の混合ガスを通気 させた 3 7。Cの k r e b s— h e n s e l e i t液を含む内容積 1 5 m 1の ma g u n u s槽内に張力 0. 5 g重で懸垂した。 なお、 内因性のァセチルコリ ン及びプロスタグランディ ンの関与を除くために、 アト口ピン （ 1 X 1 0-6M) 及びィンドメ夕シン （5 X 1 0 -6M) を含む k r e b s— h e n s e l e i t液 を用いた。 NK 1受容体の特異的剌激薬であるメチルサブスタンス P (I X 1 0-9M) を 40分間隔で繰り返し作用させた。 メチルサブスタンス Pによる収 縮高が一定した後、 種々の濃度の薬物を加え 35分間インキュベートし、 再度メ チルサブスタンス Pを作用させた。 薬物を加える直前の収縮高をコントロールし、 薬物による抑制率を求め、 直線回帰により薬物の 50%抑制濃度 （I C50) を求 めた。 表 3 ：薬物のメチルサブスタンス Pによる収縮に対する I C50 化合物 I C50 (M)
実施例 25の化合物 4. 7 X 1 0-7 表 3から明らかなように本発明による化合物は、 N K— 2受容体拮抗作用に併 せて NK— 1受容体拮抗作用も有することが判明した。
試験例 4
NK— 3受容体拮抗作用
ハー卜レー系雄性モルモッ トを頭部打撲及び脱血により致死させ、 回腸を摘出 した。 長さ約 3 cmの標本を作製し、 95%02 十 5%C02 の混合ガスを通気 させた 37 Cの k r e b s— h e n s e l e i t液を含む内容積 1 5m 1の ma g u n u s槽内に張力 0. 5 g重で懸垂した。 なお、 内因性のァセチルコリ ン及びプロスタグランディンの関与を除くために、 アト口ピン （1 X 1 0-6M) 及びィンドメタシン （5 X 1 0 - 6M) を含む k r e b s— h e n s e l e i t液 を用いた。 NK 3受容体の特異的刺激薬であるセンクタィド （1 X 1 0-9M) を 50分間隔で繰り返し作用させた。 センクタィ ドによる収縮高が一定した後、 種 種の濃度の薬物を加え 35分間インキュベートし、 再度センクタィ ドを作用させ た。 薬物を加える直前の収縮高をコントロールとし、 薬物による抑制率を求め、 直線回帰により薬物の 50 %抑制濃度 （ I C50) を求めた。
結果を表 4に示した。
表 4 ：薬物のセンクタイ ドによる収縮に対する I C 50 化合物 I C50 (M)
実施例 25の化合物 1. 8 X 1 0-7 表 4から明らかなように本発明による化合物は、 NK— 3受容体拮抗作用も有 することが判明した。
試験例 5 気道狭窄抑制作用
無処置ハートレ一系雄性モルモッ ト及び 1 4〜2 1 日前にォブアルブミ ン 3 0 0 mg/k gの皮下投与により能動感作したハートレー系雄性モルモッ トを用い た。 ペントバルビタールでモルモッ トを麻酔し気管内にチューブを揷管して、 人 ェ呼吸器により 1 O m l /k g、 6 0回/分で陽圧呼吸させた。 気管内チューブ の側圧を気道狭窄の指標として測定した。 サクシニルコリン投与により自発呼吸 は抑制した。 無処置モルモッ 卜には NK 2受容体特異的刺激薬である N 1 elO二 ユーロキニン A (4 - 1 0) 2 nmo 1 /k gを 1 0分間隔で繰り返し静脈内に 注射した。 生じる気道狭窄反応が安定した後、 薬物を静脈内投与もしくは経口投 与した。 静脈内投与 3分後、 経口投与もしくは十二指腸内投与 5 0分後に再度 N 1 elOニューロキニン A (4 - 1 0) を静脈内に注射した。 薬物投与前の気道 狭窄をコントロールとし、 薬物による抑制率を求めた。
能動感作したモルモッ 卜にはフォスフオラミ ドン 4. 6 βταο 1 /k g静脈内 投与 1 5分後、 抗原ォブアルブミン溶液 2 mg/m 1の超音波ネブライザ一によ り発生させたエアゾルを 2分間吸入させて気道狭搾を惹起させた。 薬物もしくは その溶媒は抗原吸入 5 0分前に経口投与した。 溶媒投与群の抗原吸入より 8分後、 気道狭搾をコントロールとして、 薬物投与群の抑制率を求めた。
結果を表 5に示した。
表 5 ：薬物の NK— 2受容体刺激および抗原吸入による気道狭窄の抑制率 化合物 投与用量 投与方法 抑制率 （％)
( zmol/kg) NK 2受容体刺激—抗原吸入 実施例 2 5のイ 1ト^ "物 J 1 静脈内投与 9 4. 2
宝 ^施h例 | リ 2 Q (D\ 1し^i& 1m J 0 リ 静脈内 与 1 0 0. 0
宝 ^施JVi例 ι ？ ί 1 のィ i卜し^ tn ϊ·物 1 j 1 静脈内投与 1 0 0 0
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10 9 7の 1し α *物ク j 0 π 0リ
実施例 3 9の化合物 0. 5 静脈内投与 7 0. 0
実施例 4 1の化合物 0. 5 静脈内投与 9 7. 0
実施例 4 3の化合物 0. 5 静脈内投与 8 6. 2
実施例 2 5の化合物 8 経口投与 6 7. 2
15 実施例 2 9の化合物 8 経口投与 4 3. 5
実施例 3 1の化合物 8 経口投与 5 3. 5
実施例 2 7の化合物 8 経口投与 8 1. 5
実施例 4 1の化合物 5 十二指腸内投与 6 2. 0
実施例 2 5の化合物 1 0 経口投与 5 4. 1
20
表 5から明らかなように本発明化合物は極めて低用量で気道狭搾の抑制を示し、 強力な抗喘息作用を有することが判明した。
試験例 6
マウスにおける毒性作用
5 本発明化合物の毒性について調べた。 表 6 ：薬物静脈内投与による毒性 化合物 投与用量 （ z m o 1 / k g )
実施例 2 5の化合物 2 2 し
6 5 4ttし
実施例 2 7の化合物 6 5 toし 表 6から明らかなように本発明による化合物は、 高用量の投与によっても毒性 を示さず、 極めて副作用が少ない化合物であることが判明した。
上記の通り本発明化合物は優れたタキキニン受容体拮抗作用を有し、 かつ安全 性の点からも十分満足されるものである。 また、 本発明化合物は上記の作用の他 に、 薬効発現の上で即効性が高いものであり、 かつ臓器 （例えば気管支） の高次 構造も変性せずに安全性に優れていることも確認した。
産業上の利用の可能性
本発明によれば、 タキキニンが関与する諸症状、 呼吸器疾患など全てのタキキ ニン依存性の疾患の予防または治療するための新規なナフチリジン誘導体が提供 される。 また、 本発明によればこれら新規なナフチリジン誘導体を製造するため の方法が提供される。 さらに、 本発明によれば前記症状及び疾患に有効な本発明 の新規なナフチリジン誘導体を含む哺乳動物の医薬が提供される。

Claims

請求の範囲
1. 下記一般式 （ 1 )
Figure imgf000065_0001
[式中、 R' 、 R2 、 及び R3 は独立に、 水素原子、 低級アルキル基、 ハロゲ ノ低級アルキル基、 ァリール基、 ヘテロァリール基、 低級アルコキシ基、 水酸基、 アミノ基、 ハロゲン原子、 トリフルォロメチル基、 NRa COR„ で示されるァ ミノ保護体 （ここで Ra および Rb は独立に水素原子、 低級アルキル基、 シクロ アルキル基、 ァリール基またはへテロアリール基を示す） 、 低級ァシルォキシ基、 ニトロ基、 シァノ基、 NRa Rh で示されるァミノ保護体 （Ra および Rh は独 立に水素原子、 低級アルキル基、 シクロアルキル基、 ァリール基またはへテロア リール基を示す） 、 低級アルキルスルホニルァミノ基、 低級アルコキシカルボ二 ル基、 カルボキシル基、 低級ァシル基、 力ルバモイル基、 CONRa Rb で示さ れるァミノカルボニル基 （ここで Ra および Rb は独立に水素原子、 低級アルキ ル基、 シクロアルキル基、 ァリール基またはへテロアリール基を示す） 、 COJ で示されるアミノカルボニル基 （ここで Jは置換基を有していても良いピロリジ ノ基、 ピペリジノ基、 ピペラジノ基、 ホモピペラジノ基またはモルホリノ基を示 す） 、 低級アルキルスルホニル基、 NRa C 00 R„ で示されるァミノ保護体 (ここで Ra および Rt) は独立に水素原子、 低級アルキル基、 シクロアルキル基、 ァリール基またはへテロアリール基を示す） 、 および、 ヒドロキシル低級アルキ ル基からなるグループから選択される力、、 または更に R1 と R2 、 もしくは Ra と R:i は飽和または不飽和の炭素一炭素結合を介して環状基を形成し （ここで窒 素原子、 酸素原子、 硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を 1〜 3個含んでいても良 い） 、 環状基上に低級アルキル基、 ァリール基、 ヘテロァリール基、 低級アルコ キシ基、 水酸基、 アミノ基、 ハロゲン原子、 トリフルォロメチル基、 NRa CO Rb で示されるァミノ保護体 （ここで Ra および Rb は独立に水素原子、 低級ァ ルキル基、 シクロアルキル基、 ァリール基またはへテロァリ一ル基を示す） 、 低 級ァシルォキシ基、 ニトロ基、 シァノ基、 NRa R„ で示されるァミノ保護体
(Ra および Rb は独立に水素原子、 低級アルキル基、 シクロアルキル基、 ァリ —ル基またはへテロアリール基を示す） 、 低級アルキルスルホニルァミノ基、 低 級アルコキシカルボニル基、 カルボキシル基、 低級ァシル基、 力ルバモイル基、 CONRa で示されるァミノカルボニル基 （ここで Ra および Rb は独立に 水素原子、 低級アルキル基、 シクロアルキル基、 ァリール基またはへテロアリー ル基を示す） 、 CO Jで示されるァミノカルボニル基 （ここで Jは置換基を有し ていても良いピロリジノ基、 ピペリジノ基、 ピペラジノ基、 ホモピペラジノ基ま たはモルホリノ基を示す） 、 低級アルキルスルホニル基、 ォキソ基、 NRa CO OR, で示されるァミノ保護体 （ここで Ra および Rt, は独立に水素原子、 低級 アルキル基、 シクロアルキル基、 ァリール基またはへテロアリール基を示す） 、 およびヒドロキシノレ低級了ルキル基からなるグループから選択される置換基を有 していてもよい。
Xおよび Yは独立に、 一 （CH2 ) n— （nは 0~3を示す） で表されるメチ レン鎖を示す。
Zは水素原子、 低級アルキル基、 低級アルケニル基、 シクロアルキル基、 ァリ —ル基、 ァリールアルキル基、 ァリールアルケニル基、 ヘテロァリール基、 へテ ロアリールアルキル基またはへテロァリ一ルァルケ二ル基を示し、 それぞれの基 は低級アルキル基、 ァリール基、 ヘテロァリール基、 低級アルコキシ基、 水酸基、 アミノ基、 ハロゲン原子および卜リフルォロメチル基からなるグループから選択 される 1個以上の置換基を有していても良い。
Aは水素原子、 低級アルキル基または低級アルコキシ基を示す。
Gは水素原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ァリールアルキル基、 あ るいは一 C (=0) XZ、 一 C (=0) CH (R1 ) (Z) または C (=0) C (R1 ) (R2 ) (Z) のァシル基を示す （X， Z， R1 ， R2 は前記に記載 の通りの基を示す） 。 〕
で表わされる新規ナフチリジン誘導体またはその薬理学的に許容される塩。
2. R' 、 R2 、 又は R3 が独立に、 水素原子、 低級アルキル基、 ァリール基、 アミノ基、 ハロゲン原子、 NRa COR,, で示されるァミノ保護体 （Ra および Rb は前記に記載の通り） 、 低級アルコキシカルボニル基、 カルボキシル基、 力 ルバモイル基、 NRa CO OR,, で示されるァミノ保護体 （Ra および Rb は前 記に記載の通り） 、 またはヒドロキシル低級アルキル基を示すか、 または更に R1 と R2 、 もしくは R2 と R3 が飽和または不飽和の炭素一炭素結合を介して 環状基 （ここで窒素原子、 酸素原子、 硫黄原子から選ばれたヘテロ原子を 1〜3 個含んでいても良い） を形成する （但し、 環状基を形成しない場合、 R1 、 R2 、 R3 の少くとも一つは低級アルキル基を示す） 、 Xは一 （CH2 ) 2 一で示され るメチレン鎖であり、 Yは一 CH2 —で示されるメチレン鎖であり、 Zはフエ二 ル基、 チェニル基、 イミダゾリル基、 ピリジニル基、 ピリミジニル基、 ピリダジ ニル基、 ビフヱニル基もしくはナフチル基を示し、 低級アルキル基及びハロゲン 原子から選択される 1、 2または 3個の置換基を有していても良い、 請求の範囲 1記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
3. R1 、 R2 、 又は R3 が独立に、 水素原子、 低級アルキル基、 ァリール基、 アミノ基、 ハロゲン原子、 NRa CORu で示されるァミノ保護体 （Ra および
Rb は前記に記載の通り） 、 低級アルコキシカルボニル基、 カルボキシル基、 力 ルバモイル基、 NRa COORb で示されるァミノ保護体 （Ra および Rb は前 記に記載の通り） 、 またはヒドロキシル低級アルキル基を示すか、 または更に R1 と R2 、 もしくは R2 と R3 が結合して C2 ~C5 のアルキレン基、 または C2 〜C5 のァルケ二レン基を形成する （但し、 環を形成しない場合、 R1 ， R2 ， R3 の少くとも一つは低級アルキル基を示す） 、 Zはフ 二ル基を表し、 ハロゲン原子から選択される 1、 2または 3個の置換基を有していても良く、 A は水素原子、 C, 〜C の低級アルキル基または C, 〜C4 の低級アルコキシ基 を示し、 Gはベンゾィル基を示し、 ハロゲン原子、 低級アルコキシ基から選択さ れる 1、 2または 3個の置換基を有していても良い、 請求の範囲 1記載の化合物 またはその薬理学的に許容される塩。
4. R1 、 R2 、 及び R3 が独立に、 水素原子、 低級アルキル基、 ァリ一ル基、 アミノ基、 NRa CORb で示されるァミノ保護体 （Ra および は前記に記 載の通り） 、 低級アルコキシカルボニル基、 力ルバモイル基または NRa C 0 O R„ で示されるァミノ保護体 （Ra および Rb は前記に記載の通り） を示すか、 または更に R1 と R2 、 もしくは R2 と R3 が結合して C2 〜Cr, の アルキレン基、 または C2 〜Cr> のァルケ二レン基を形成する （但し、 環を形成 しない場合、 R1 、 R2 、 R! の少くとも 1つは低級アルキル基を示す） 、 Zは フヱニル基を表し、 ハロゲン原子から選択される 1、 2または 3個の置換基を有 していても良く、 Aは水素原子、 〜C の低級アルキル基または C, 〜(： 4 の低級アルコキシ基を示し、 Gはベンゾィル基を示し、 ハロゲン原子、 低級アル コキシ基から選択される 1、 2または 3個の置換基を有していても良い、 請求の 範囲 1記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
5. R' 、 R2 、 又は R3 が独立に、 水素原子、 低級アルキル基、
NRa CORb で示されるァミノ保護体 （Ra および Rb は前記に記載の通り） または NRa COORb で示されるァミノ保護体 （Ra および Rb は前記に記載 の通り） を示すか、 または更に R1 と R2 、 もしくは R2 と R3 が結合して C2 〜C5 のアルキレン基、 または C2 〜C5 のァルケ二レン基を形成する （但し、 環を形成しない場合、 R' 、 R2 、 R3 の少くとも一つは低級アルキル基を示 す） 、 Zはフヱニル基を表し、 ハロゲン原子から選択される 1、 2または 3個の 置換基を有していても良く、 Aは水素原子、 C, 〜C 4 の低級アルキル基または C, 〜C の低級アルコキシ基を示し、 Gはベンゾィル基を示し、 ハロゲン原子、 低級アルコキシ基から選択される 1、 2または 3個の置換基を有していても良い、 請求の範囲 1記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
6. R1 と R2 が結合した C2 〜C5 のアルキレン基、 または C2 〜C5 のァ ルケ二レン基を形成し、 R3 が水素原子、 低級アルキル基、 ァリール基、 低級ァ ルコキシカルボニル基、 ヒドロキシ低級アルキル基、 NRa CORb で示される ァミノ保護体 （Ra および Rh は前記に記載の通り） または NRa COORb で 示されるァミノ保護体 （Ra および Rb は前記に記載の通り） を示し、 Zはフエ 二ル基を表し、 ハロゲン原子から選択される 1、 2または 3個の置換基を有して いても良く、 Aは水素原子、 C, 〜Cd の低級アルキル基または C , 〜(： の低 級アルコキシ基を示し、 Gはベンゾィル基を示し、 ハロゲン原子、 低級アルコキ シ基から選択される 1， 2または 3個の置換基を有していても良い、 請求の範囲 1記載の化合物またはその薬理学的に許容される塩。
7. 以下の化合物から選択される請求の範囲 1記載の化合物またはその薬理学 的に許容される塩。
2— [ (土） 一4— (N—ベンゾィル一N—メチル） ァミノ一 3— （3， 4一 ジクロロフエニル） ブチル] — 1， 2， 3， 4, 6， 7, 8, 9一才クタヒ ドロ 一べンゾ [b] [1， 6] ナフチリジン、 あるいはその薬剤学的に許容される塩。
2— [ (土） ー4一 （N—ベンゾィル一N—メチル） ァミノ一 3— (3， 4一 ジクロロフエニル） ブチル ] — 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドローべンゾ [b] [1, 6] ナフチリジン— 1 0—カルボキサミ ド、 あるいはその薬剤学的に許容 される塩。
2— [ (土） 一 4— (N—ベンゾィルー N—メチル） ァミノ一 3— （3， 4一 ジクロロフエニル） ブチル ] — 1 0—メ トキシカルボ二ルー 1， 2， 3, 4ーテ トラヒドローべンゾ [b] [1， 6] ナフチリジン、 あるいはその薬理学的に許 容される塩。
2— [ (±) — 4一 （N—ベンゾィルー N—メチル） ァミノ一 3— (3， 4— ジクロロフエニル） ブチル] 一 1， 2， 3, 4—テトラヒドローべンゾ [b] [1， 6] ナフチリジン一 1 0—力ルボン酸、 あるいはその薬理学的に許容され る塩。
1 0—アミノー 2— [ (土） 一 4— (N—ベンゾィル一N—メチル） アミノー 3— ( 3， 4—ジクロロフエニル） ブチル] 一 1， 2， 3， 4—テトラヒドロー ベンゾ [b] [1， 6] ナフチリジン、 あるいはその薬理学的に許容される塩。
2 - [ (土） 一 4— (N—ベンゾィル一N—メチル） アミノー 3— (3， 4— ジクロロフエニル） ブチル] 一 1 0—ヒドロキシメチルー 1， 2， 3， 4ーテト ラヒドローべンゾ [b] [1， 6] ナフチリジン、 あるいはその薬理学的に許容 される塩。
2— [ (土） 一 4— (N—ベンゾィル一N—メチル） アミノー 3— (3， 4一 ジクロロフエニル） ブチル ] 一 1 0—ァセチルアミノー 1, 2， 3, 4—テトラ ヒドローべンゾ [b] [1， 6] ナフチリジン、 あるいはその薬理学的に許容さ れる塩。 2— [ (土） 一 4— (N—ベンゾィル一N—メチル） アミノー 3— (3， 4— ジクロロフエニル） ブチル ] — 1 0—フエ二ルー 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロ 一べンゾ [b] [1， 6] ナフチリジン、 あるいはその薬理学的に許容される塩。
2— [ (土） 一 4— (N—ベンゾィル一N—メチル） アミノー 3— （3， 4 - ジクロロフエニル） ブチル ] 一 1 0—メ トキシカルボニルァミノ一 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドロ一ベンゾ [b] [1， 6] ナフチリジン、 あるいはその薬理学 的に許容される塩。
2 - [ (土） 一 4— (N—ベンゾィルー N—メチル） アミノー 3— (3， 4一 ジクロロフヱニル） プチル] — 1 0— (N—メチルー N—メ トキシカルボニル） アミノー 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロ一ベンゾ [b] [1， 6] ナフチリジン、 あるいはその薬理学的に許容される塩。
2— [ (土） 一 4— (N—ベンゾィル一N—メチル） アミノー 3— （3， 4— ジクロロフエニル） ブチル] 一 1 0—クロ口一 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロ一 ベンゾ [b] [1, 6] ナフチリジン、 あるいはその薬理学的に許容される塩。
2— [ (±) —4— (N—ベンゾィル一N—メチル） アミノー 3— (3， 4一 ジクロロフエニル） ブチル] 一 1 0—べンゾィルァミノ一 1， 2， 3， 4—テト ラヒドロ一ベンゾ [b] [1， 6] ナフチリジン、 あるいはその薬理学的に許容 される塩。
2 - [ (土） 一 4— (N—べンゾィルー N—メチル） アミノー 3— (3， 4一 ジクロロフエニル） ブチル ] 一 1 0—ァセチルアミノー 1， 2， 3， 4， 6， 7， 8， 9一才クタヒドロ一ベンゾ [b] [1， 6] ナフチリジン、 あるいはその薬 理学的に許容される塩。
2 - [ (土） 一 4— (N—べンゾィルー N—メチル） アミノー 3— （3， 4— ジフルオロフヱニル） ブチル ] — 1， 2， 3, 4， 6， 7， 8， 9一才クタヒド ローべンゾ [b] [1， 6] ナフチリジン、 あるいはその薬理学的に許容される
2— [ (土） 一 4— (Ν—ベンゾィル一Ν—メチル） アミノー 3— (3， 4— ジフルオロフヱニル） ブチル ] — 1 0—ァセチルアミノー 1， 2， 3, 4ーテト ラヒ ドロ一ベンゾ [b] [1， 6] ナフチリジン、 あるいはその薬理学的に許容 される塩。
8. 以下の化合物から選択される請求の範囲 1記載の化合物またはその薬理学 的に許容される塩。
2— [ (一） 一 4— (N—べンゾィルー N—メチル） アミノー 3— (3， 4一 ジクロロフエニル） プチル] — 1， 2, 3， 4， 6， 7, 8, 9—ォクタヒドロ 一べンゾ [b] [1， 6] ナフチリジン、 あるいはその薬理学的に許容される塩 c 2— [ (-) —4一 （N—べンゾィルー N—メチル） アミノー 3— (3， 4一 ジクロロフヱニル） ブチル ] 一 1， 2， 3， 4ーテトラヒドローベンゾ [b] [1, 6] ナフチリジン一 1 0—カルボキサミ ド、 あるいはその薬理学的に許容 される塩。
2— [ (一） 一 4一 （N—ベンゾィル一N—メチル） アミノー 3— （3， 4一 ジクロロフエニル） ブチル ] 一 1 0—メ トキシカルボ二ルー 1， 2， 3， 4ーテ トラヒドロ一ベンゾ [b] [1， 6] ナフチリジン、 あるいはその薬理学的に許 容される塩。
2— [ (一） 一 4一 （N—ベンゾィル一N—メチル） アミノー 3— （3， 4一 ジクロロフエニル） ブチル ] — 1， 2， 3, 4ーテトラヒドローベンゾ [b] [1， 6] ナフチリジン一 1 0—力ルボン酸、 あるいはその薬理学的に許容され
1 0—アミノー 2— [ (一） 一 4一 （N—ベンゾィル一N—メチル） アミノー 3— ( 3， 4—ジクロロフエニル） ブチル] 一 1， 2， 3， 4ーテトラヒドロー ベンゾ [b] [1, 6] ナフチリジン、 あるいはその薬理学的に許容される塩。
2一 [ (-) 一 4— (N—ベンゾィル一N—メチル） アミノー 3— (3， 4— ジクロロフエニル） ブチル ] — 1 0—ヒドロキシメチルー 1 , 2， 3, 4—テト ラヒドローべンゾ [b] [1， 6] ナフチリジン、 あるいはその薬理学的に許容 される塩。
2— [ (-) 一 4— (N—べンゾィルー N—メチル） アミノー 3— （3， 4— ジクロロフエニル） ブチル ] — 1 0—ァセチルアミノー 1， 2， 3， 4ーテトラ ヒドロ一ベンゾ [b] [1, 6] ナフチリジン、 あるいはその薬理学的に許容さ れる塩。 2 - [ (一） 一 4— (N—ベンゾィルー N—メチル） ァミノ一 3— (3， 4一 ジクロロフエニル） ブチル] 一 1 0—フヱニルー 1， 2， 3, 4ーテトラヒドロ 一べンゾ [b] [1， 6] ナフチリジン、 あるいはその薬理学的に許容される塩。
2— [ (一） 一 4一 （N—ベンゾィル一N—メチル） アミノー 3— （3， 4一 ジクロロフエニル） ブチル ] 一 1 0—メ トキシカルボニルァミノ一 1， 2， 3， 4ーテトラヒドローベンゾ [b] [1， 6] ナフチリジン、 あるいはその薬理学 的に許容される塩。
2— [ (一） 一 4— (N—ベンゾィル一N—メチル） ァミノ一 3— （3， 4一 ジクロロフヱニル） ブチル] ー 1 0— （N—メチルー N—メ 卜キシカルボニル） アミノー 1， 2， 3, 4ーテトラヒ ドローベンゾ [b] [1， 6] ナフチリジン、 あるいはその薬理学的に許容される塩。
2— [ (一） - 4 - (N—べンゾィルー N—メチル） ァミノ一 3— （3， 4一 ジクロロフエニル） ブチル] 一 1 0—クロロー 1， 2， 3， 4—テトラヒドロー ベンゾ [b] [1， 6] ナフチリジン、 あるいはその薬理学的に許容される塩。
2— [ (—） 一 4一 （N—べンゾィルー N—メチル） アミノー 3— (3， 4一 ジクロロフヱニル） ブチル ] 一 1 0—ベンゾィルアミノー 1， 2， 3， 4—テト ラヒドローべンゾ [b] [1， 6] ナフチリジン、 あるいはその薬理学的に許容 される塩。
2— [ (—） 一 4一 （N—ベンゾィル一N—メチル） アミノー 3— （3， 4一 ジクロロフヱニル） ブチル ] 一 1 0—ァセチルアミノー 1， 2， 3, 4, 6， 7， 8， 9一才クタヒドロ一ベンゾ [b] [1， 6] ナフチリジン、 あるいはその薬 理学的に許容される塩。
2— [ (—） 一 4一 （N—ベンゾィル一N—メチル） ァミノ一 3— （3， 4一 ジフルオロフヱニル） ブチル] ー 1， 2， 3, 4, 6， 7, 8， 9—ォクタヒド ローべンゾ [b] [1， 6] ナフチリジン、 あるいはその薬理学的に許容される
2— [ (― ) 一 4一 （N—ベンゾィル一N—メチル） アミノー 3— （3， 4一 ジフルオロフェニル） ブチル] 一 1 0—ァセチルアミノー 1， 2， 3, 4—テト ラヒドローべンゾ 「b] [1， 6] ナフチリジン、 あるいはその薬理学的に許容 される塩。
9. 下記一般式 （2)
Figure imgf000073_0001
(R1 、 R2 及び R3 は前記に記載の通り） で表される 5， 6， 7, 8—テトラ ヒドロー 1， 6—ナフチリジンおよび下記一般式 （3) o.
^-X— CH— Y— N— A (3)
H
G
(X、 Y、 Z， Aおよび Gは前記に記載の通り） のアルデヒドを用いて、 還元的 アルキル化反応を行うことを含む、 請求の範囲 1〜 8のいずれかに記載の化合物 を製造する方法。
1 0. 下記一般式 （ 2 )
Figure imgf000073_0002
(R1 、 R2 及び R3 は前記に記載の通り） で表される化合物を下記一般式 （4)
-CH— Y— N— A (4)
H H Ζ G
(Χ、 Υ、 Ζ， Αおよび Gは前記に記載の通りである。 Qはハロゲン原子、 また は SO, 0—基であり、 R4 は低級アルキル基、 ァリール基、 トリフルォロ メチル基を示す） で表される化合物によって N—アルキル化することを含む、 得 られる請求の範囲 1〜 8のいずれかに記載の化合物を製造する方法。
1 1. 請求の範囲 1〜 8いずれか記載の化合物またはその薬理学的に許容され る塩、 および薬剤学的に許容される希釈剤またはキヤリア一を含む医薬。
1 2. 下記一般式 （ 5 )
(5)
Figure imgf000074_0001
(R1 、 R2 及び R3 は前記に記載の通りである。 ただし、
2—クロロー 5， 6， 7， 8—テトラヒ ドロー 1， 6—ナフチリジン一 3—力 ルボン酸ェチルエステル、
5, 6， 7， 8—テトラヒ ドロー 9ーメチルーチェノ [3， 2 -b] [ 1， 6] ナフチリジン、
1 , 2， 3， 4ーテトラヒ ドロ一 1 0—フエ二ルーベンゾ [b] [ 1 , 6] ナ フチリジン、
6， 7， 8， 9ーテトラヒ ドロ一 5—フエ二ルーピリ ド [2， 3 - b] [1， 6] ナフチリジン、
8—クロロー 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドロー N—メチルーベンゾ [b] [1 , 6] ナフチリジン一 1 0—アミン、
1 , 2， 3， 4—テトラヒ ドロ一ベンゾ [b] [1， 6] ナフチリジン一 1 0 ーァミ ン、
5， 6, 7， 8—テトラヒ ドロー 3—メチルー 1， 6—ナフチリジン、
6， 7， 8， 9—テトラヒ ドロ一 5—メチル一ピリ ド [2， 3— b] [1， 6] ナフチリジン、
8—フルオロー 1， 2， 3, 4ーテトラヒ ドローベンゾ [b] [1， 6] ナフ チリジン一 1 0—ァミン、
5， 6， 7， 8—テトラヒ ドロー 1， 6—ナフチリジン、
1， 2， 3, 4ーテトラヒ ドロ一 1 0—メチルーベンゾ [b] [1， 6] ナフ チリジン、
2, 3, 5， 6, 7, 8—へキサヒ ドロー 9ーメチルーチェノ [3， 2 - b] [ 1 , 6] ナフチリジン、
1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドロー 8—メ トキシー Ν—メチル一ベンゾ [b] [1， 6] ナフチリジン一 1 0—ァミ ン、
5, 6， 7， 8—テトラヒ ドロー 4ーヒ ドロキシー 1， 6—ナフチリジン一 3 一力ルボン酸ェチルエステル、
1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロー N—メチル一ベンゾ [b] [ 1， 6] ナフチ リジン一 1 0—ァミン、
2， 3， 4， 6， 7， 8—へキサヒ ドロ一 1 H—シクロペンタ [b] [ 1 , 6] ナフチリジン、
8—クロロー 1 , 2， 3, 4—テトラヒ ドロ一ベンゾ [b] [ 1， 6] ナフチ リジン一 1 0—ァミ ン、
5， 6， 7, 8—テトラヒ ドロー 3—二トロー 1， 6—ナフチリジン、
5， 6， 7， 8—テトラヒ ドロー 9一フエ二ルーチアゾロ [4, 5— b] [ 1 ,
6] ナフチリジン、
8—クロロー 1， 2， 3， 4—テトラヒ ドロ一 1 0—フエ二ルーベンゾ [b] [1， 6] ナフチリジン、
5, 6， 7, 8—テトラヒ ドロー 2, 3—ジメチルー 4一フエ二ル一チエノ [2， 3 -b] [1, 6] ナフチリジン、
8—フルオロー 1， 2， 3， 4ーテトラヒ ドロ一 N—メチルーベンゾ [b] [1， 6] ナフチリジン一 1 0—ァミ ン、
1， 2, 3, 4， 6， 7， 8， 9ーォクタヒ ドロ一ベンゾ [b] [1， 6] ナ フチリジン、
6， 7， 8， 9ーテトラヒ ドロー 5—メチルピリ ド [2， 3 -b] [1， 6] ナフチリジン、
1 , 2, 3, 4ーテトラヒ ドロー 8—メ トキシ一べンゾ [b] [1, 6] ナフ チリジン一 1 0—アミン、
5, 6， 7， 8—テトラヒ ドロー 2—メチルー 1， 6—ナフチリジン、 は除く） で表される化合物。
1 3. 請求の範囲 1 ~ 8のいずれかに記載の化合物またはその薬理学上許容さ れる塩を有効成分とするタキキニン受容体拮抗剤。
1 4 . 請求の範囲 1〜 8のいずれかに記載の化合物またはその薬理学上許容さ れる塩を有効成分とする N K— 2受容体拮抗剤。
1 5 . 請求の範囲 1〜8のいずれかに記載の化合物またはその薬理学上許容さ れる塩を有効成分とする気管支炎、 頻尿、 尿失禁、 大腸炎の予防または治療剤。
1 6 . 請求の範囲 1〜8のいずれかに記載の化合物またはその薬理学上許容さ れる塩を有効成分とする喘息の予防または治療剤。
1 7 . 医薬の有効成分として使用するための請求の範囲 1〜8のいずれかに記 載の化合物またはその薬理学上許容される塩。
1 8 . 請求の範囲 1〜8のいずれかに記載の化合物またはその薬理学上許容さ れる塩を有効成分とするタキキニン受容体拮抗剤を製造するための該化合物また はその塩の使用。
1 9 . 請求の範囲 1〜8のいずれかに記載の化合物またはその薬理学上許容さ れる塩を患者に投与することを含む、 タキキニン受容体が関与する疾患の予防も しくは治療法。
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