JPH0597845A - 縮合ジアゼピノン及びこれらの化合物を含む薬剤 - Google Patents
縮合ジアゼピノン及びこれらの化合物を含む薬剤Info
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- JPH0597845A JPH0597845A JP4089174A JP8917492A JPH0597845A JP H0597845 A JPH0597845 A JP H0597845A JP 4089174 A JP4089174 A JP 4089174A JP 8917492 A JP8917492 A JP 8917492A JP H0597845 A JPH0597845 A JP H0597845A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【目的】 アルツハイマー病、パーキンソン病、徐脈及
び徐脈型不整脈治療用縮合ジアゼピノンの提供。 【構成】 一般式Ｉにより表される新規な縮合ジアゼピ
ノン。 （式中、Ｂは次式により表される２価の基の一つを表
し、 且つＸは＝ＣＨ- 、ｌ、ｍ及びｎは１〜４の整数、Ｒ1
〜Ｒ7 は水素原子又はアルキル基を示す。
び徐脈型不整脈治療用縮合ジアゼピノンの提供。 【構成】 一般式Ｉにより表される新規な縮合ジアゼピ
ノン。 （式中、Ｂは次式により表される２価の基の一つを表
し、 且つＸは＝ＣＨ- 、ｌ、ｍ及びｎは１〜４の整数、Ｒ1
〜Ｒ7 は水素原子又はアルキル基を示す。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規な縮合ジアゼピノ
ン、それらの調製法及び中枢神経系の疾患を治療し、脳
の血流を促進するためのこれらの化合物を含む薬剤に関
する。
ン、それらの調製法及び中枢神経系の疾患を治療し、脳
の血流を促進するためのこれらの化合物を含む薬剤に関
する。
【０００２】
【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】抗潰瘍
性及び胃液分泌の抑制効果を有する縮合ジアゼピノン
は、欧州特許出願第39519 号及び同第57428 号明細書並
びに米国特許第3660380 号、同第3691159号、同第42139
84 号、同第4213985 号、同第4210648 号、同第4410527
号、同第4424225 号、同第4424222 号及び同第4424226
号明細書から既に知られている。縮合ジアゼピノンに
関して、欧州特許出願第156191号( 米国特許第4550107
号) 及び欧州特許出願第312895号明細書は、上記の刊行
物の化合物と較べて全く異なる薬理学的性質、即ち心拍
数に対する有利な効果がアルキルアミノアシル基または
ジアルキルアミノアシル基を導入することにより誘導し
得ることを記載している。これは欧州特許出願第213293
号、同第254955号、同第273239号、同第306698号、ドイ
ツ特許出願第3800986 号、同第3802334 号、同第381944
4 号、同第3820346 号及び同第3820345 号明細書の化合
物にも当てはまる。これらの刊行物の化合物は、心拍数
に対するそれらの有利な効果のために、また胃液分泌及
び唾液分泌に対する抑制効果の欠如並びに散瞳効果の欠
如に鑑みて、ヒト及び家畜の医療に於いて徐脈及び徐脈
型不整脈を治療するための迷走神経ペースメーカーとし
て使用するのに適する。欧州特許出願第402734号明細書
は、中枢神経系の疾患を治療し、脳の血流を促進するた
めの薬剤として縮合ジアゼピノンを記載している。これ
らの薬剤は老人医学に於ける使用に適し、また片頭痛を
治療するのに適する。その特許に記載された幾つかの化
合物は良好なCNS 有効性を示し、それ故、中枢神経系の
疾患、特にアルツハイマー病を治療するのに使用し得
る。従来誘導された構造−活性関係式によれば、側鎖中
の末端の塩基性Ｎ原子の存在は、高いＭ2 選択性を有す
るムスカリン様拮抗薬に必須であることが知られている
（米国特許第4550107 号、欧州特許出願第402734号明細
書及びEngel ら著、J.Med.Chem.32:1718(1989)を参照の
こと) 。
性及び胃液分泌の抑制効果を有する縮合ジアゼピノン
は、欧州特許出願第39519 号及び同第57428 号明細書並
びに米国特許第3660380 号、同第3691159号、同第42139
84 号、同第4213985 号、同第4210648 号、同第4410527
号、同第4424225 号、同第4424222 号及び同第4424226
号明細書から既に知られている。縮合ジアゼピノンに
関して、欧州特許出願第156191号( 米国特許第4550107
号) 及び欧州特許出願第312895号明細書は、上記の刊行
物の化合物と較べて全く異なる薬理学的性質、即ち心拍
数に対する有利な効果がアルキルアミノアシル基または
ジアルキルアミノアシル基を導入することにより誘導し
得ることを記載している。これは欧州特許出願第213293
号、同第254955号、同第273239号、同第306698号、ドイ
ツ特許出願第3800986 号、同第3802334 号、同第381944
4 号、同第3820346 号及び同第3820345 号明細書の化合
物にも当てはまる。これらの刊行物の化合物は、心拍数
に対するそれらの有利な効果のために、また胃液分泌及
び唾液分泌に対する抑制効果の欠如並びに散瞳効果の欠
如に鑑みて、ヒト及び家畜の医療に於いて徐脈及び徐脈
型不整脈を治療するための迷走神経ペースメーカーとし
て使用するのに適する。欧州特許出願第402734号明細書
は、中枢神経系の疾患を治療し、脳の血流を促進するた
めの薬剤として縮合ジアゼピノンを記載している。これ
らの薬剤は老人医学に於ける使用に適し、また片頭痛を
治療するのに適する。その特許に記載された幾つかの化
合物は良好なCNS 有効性を示し、それ故、中枢神経系の
疾患、特にアルツハイマー病を治療するのに使用し得
る。従来誘導された構造−活性関係式によれば、側鎖中
の末端の塩基性Ｎ原子の存在は、高いＭ2 選択性を有す
るムスカリン様拮抗薬に必須であることが知られている
（米国特許第4550107 号、欧州特許出願第402734号明細
書及びEngel ら著、J.Med.Chem.32:1718(1989)を参照の
こと) 。
【０００３】
【課題を解決するための手段】驚くことに、ジアゼピノ
ン環のアミノ窒素に結合された側鎖の末端の塩基性窒素
原子をアシル化することにより、高い親和性を有するＭ
2 選択性のムスカリン様拮抗薬を得ることができること
が見出された。また、本発明の“カルボキサミド”は、
従来記載されたＭ2 選択性拮抗薬と較べてかなり良好な
Ｍ2 ／Ｍ1 比を示す。即ち、新規化合物はＭ1 レセプタ
ーに対するよりもＭ2 レセプターに対してかなり有利な
結合親和性の比を示す。本発明の化合物は、それらのＭ
2 選択性に鑑みて、ヒト及び家畜の医療に於いて徐脈及
び徐脈型不整脈を治療するのに使用し得る。これらの化
合物は、脳の血流に対するそれらの有利な効果に鑑み
て、老人医学に於ける使用に特に適し、また片頭痛を治
療するのに特に適する。動物( ラット) 実験で見られた
ように、それらは老齢の動物の学習能力を高める。本発
明の新規な縮合ジアゼピノンは、或る場合には、非常に
脂質親和性であり、それ故、良好な脳有効性(cerebro-a
vailability)に必須の前提条件を満たす。同時に、この
高い脂質親和性は、血液レベルの迅速な低下を生じ、こ
れは心拍数に影響しないことを意味する。有利なCNS 浸
透を有すると同時にＭ2 ／Ｍ1 選択性を有するＭ2 選択
性の拮抗薬は、中枢神経系の疾患、特にアルツハイマー
病を治療するのに特に適する。本発明の縮合ジアゼピノ
ンは一般式Ｉを有する。
ン環のアミノ窒素に結合された側鎖の末端の塩基性窒素
原子をアシル化することにより、高い親和性を有するＭ
2 選択性のムスカリン様拮抗薬を得ることができること
が見出された。また、本発明の“カルボキサミド”は、
従来記載されたＭ2 選択性拮抗薬と較べてかなり良好な
Ｍ2 ／Ｍ1 比を示す。即ち、新規化合物はＭ1 レセプタ
ーに対するよりもＭ2 レセプターに対してかなり有利な
結合親和性の比を示す。本発明の化合物は、それらのＭ
2 選択性に鑑みて、ヒト及び家畜の医療に於いて徐脈及
び徐脈型不整脈を治療するのに使用し得る。これらの化
合物は、脳の血流に対するそれらの有利な効果に鑑み
て、老人医学に於ける使用に特に適し、また片頭痛を治
療するのに特に適する。動物( ラット) 実験で見られた
ように、それらは老齢の動物の学習能力を高める。本発
明の新規な縮合ジアゼピノンは、或る場合には、非常に
脂質親和性であり、それ故、良好な脳有効性(cerebro-a
vailability)に必須の前提条件を満たす。同時に、この
高い脂質親和性は、血液レベルの迅速な低下を生じ、こ
れは心拍数に影響しないことを意味する。有利なCNS 浸
透を有すると同時にＭ2 ／Ｍ1 選択性を有するＭ2 選択
性の拮抗薬は、中枢神経系の疾患、特にアルツハイマー
病を治療するのに特に適する。本発明の縮合ジアゼピノ
ンは一般式Ｉを有する。
【０００４】
【化６】
【０００５】（式中、Ｂは次式により表される２価の基
の一つを表し、
の一つを表し、
【０００６】
【化７】
【０００７】且つＸ、ｌ、ｍ、ｎ及びＲ1 〜Ｒ7 は以下
に定義されるとおりであり、Ｘは=CH-基であり、または
Ｂが２価の基（Ｓ）を表す場合には、Ｘはまた窒素原子
を表してもよく、ｌは整数１、２または３を表し、ｍは
整数１または２を表し、ｎは整数１〜４を表し、Ｒ1 は
水素原子または直鎖もしくは分岐Ｃ1-6 アルキル基を表
し、Ｒ2 は水素原子；直鎖もしくは分岐Ｃ1-8 アルキル
基；直鎖もしくは分岐Ｃ4- 6 アルケニル基；必要により
Ｃ1-3 アルキル基により置換されていてもよいＣ3- 7 シ
クロアルキル基；アダマンチル基；必要により１個また
は２個のメチル基もしくはメトキシ基またはハロゲン原
子により置換されていてもよいフェニル基；または必要
により芳香族基でメチル基もしくはメトキシ基またはハ
ロゲン原子により置換されていてもよいアルキレン部分
中に１〜３個の炭素原子を有するフェニルアルキル基を
表し、Ｒ3 及びＲ4 は、同じであってもよく、また異な
っていてもよく、水素原子もしくはハロゲン原子または
メチル基、エチル基、メトキシ基もしくはエトキシ基を
表し、Ｒ5 は水素原子もしくは塩素原子またはメチル基
を表し、Ｒ6 及びＲ7 は、同じであってもよく、また異
なっていてもよく、水素原子またはＣ1-3 アルキル基を
表すが、Ｒ7 は更にハロゲン原子を表してもよい）。
に定義されるとおりであり、Ｘは=CH-基であり、または
Ｂが２価の基（Ｓ）を表す場合には、Ｘはまた窒素原子
を表してもよく、ｌは整数１、２または３を表し、ｍは
整数１または２を表し、ｎは整数１〜４を表し、Ｒ1 は
水素原子または直鎖もしくは分岐Ｃ1-6 アルキル基を表
し、Ｒ2 は水素原子；直鎖もしくは分岐Ｃ1-8 アルキル
基；直鎖もしくは分岐Ｃ4- 6 アルケニル基；必要により
Ｃ1-3 アルキル基により置換されていてもよいＣ3- 7 シ
クロアルキル基；アダマンチル基；必要により１個また
は２個のメチル基もしくはメトキシ基またはハロゲン原
子により置換されていてもよいフェニル基；または必要
により芳香族基でメチル基もしくはメトキシ基またはハ
ロゲン原子により置換されていてもよいアルキレン部分
中に１〜３個の炭素原子を有するフェニルアルキル基を
表し、Ｒ3 及びＲ4 は、同じであってもよく、また異な
っていてもよく、水素原子もしくはハロゲン原子または
メチル基、エチル基、メトキシ基もしくはエトキシ基を
表し、Ｒ5 は水素原子もしくは塩素原子またはメチル基
を表し、Ｒ6 及びＲ7 は、同じであってもよく、また異
なっていてもよく、水素原子またはＣ1-3 アルキル基を
表すが、Ｒ7 は更にハロゲン原子を表してもよい）。
【０００８】上記の一般式Ｉの好ましい化合物は、Ｘが
窒素原子であり、Ｂが２価の基（Ｓ）であり、ｌが数２
であり、ｍが数１であり、ｎが数３または４を表し、Ｒ
1 が直鎖Ｃ1-4 アルキル基であり、Ｒ2 が分岐Ｃ4-6 ア
ルキル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロ
ペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、メ
チルシクロペンチル基、メチルシクロヘキシル基、メチ
ルシクロヘプチル基またはアダマンチル基であり、Ｒ3
及びＲ4 が水素原子を表し、またはこれらの基の一つが
メチル基またはハロゲン原子を表し、置換基-(CH2)n -N
Ｒ1-CO- Ｒ2 がピペリジニル環の４位に結合されている
化合物である。特に好ましい化合物は、Ｒ1 がエチル基
を表す化合物である。分岐したアルキル基またはアルケ
ニル基の例は、１−メチル−エチル基、１，１−ジメチ
ル−エチル基、１，１−ジメチル−プロピル基、１，１
−ジメチル−ブチル基、１，１，３−トリメチル−ブチ
ル基、１−エチル−１−メチル−エチル基、１−エチル
−１−メチル−プロピル基、１−エチル−１−メチル−
ブチル基、１−エチル−１，３−ジメチル−ブチル基、
１−プロピル−１−メチル−エチル基、１−プロピル−
１−メチル−プロピル基、１−プロピル−１−メチル−
ブチル基、１−エチル−エチル基、１，１−ジエチル−
エチル基、１，１−ジエチル−プロピル基、１，１−ジ
メチル−ブチル基及び１，１−ジメチル−３−ブテニル
基を含む。また、本発明は、無機または有機の酸、例え
ば塩酸、臭化水素酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、リ
ンゴ酸、クエン酸、酒石酸との酸付加塩に関する。本発
明によれば、一般式Ｉの新規なアシル化ジアゼピノン
は、下記の方法により得られる。 a)一般式II：
窒素原子であり、Ｂが２価の基（Ｓ）であり、ｌが数２
であり、ｍが数１であり、ｎが数３または４を表し、Ｒ
1 が直鎖Ｃ1-4 アルキル基であり、Ｒ2 が分岐Ｃ4-6 ア
ルキル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロ
ペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、メ
チルシクロペンチル基、メチルシクロヘキシル基、メチ
ルシクロヘプチル基またはアダマンチル基であり、Ｒ3
及びＲ4 が水素原子を表し、またはこれらの基の一つが
メチル基またはハロゲン原子を表し、置換基-(CH2)n -N
Ｒ1-CO- Ｒ2 がピペリジニル環の４位に結合されている
化合物である。特に好ましい化合物は、Ｒ1 がエチル基
を表す化合物である。分岐したアルキル基またはアルケ
ニル基の例は、１−メチル−エチル基、１，１−ジメチ
ル−エチル基、１，１−ジメチル−プロピル基、１，１
−ジメチル−ブチル基、１，１，３−トリメチル−ブチ
ル基、１−エチル−１−メチル−エチル基、１−エチル
−１−メチル−プロピル基、１−エチル−１−メチル−
ブチル基、１−エチル−１，３−ジメチル−ブチル基、
１−プロピル−１−メチル−エチル基、１−プロピル−
１−メチル−プロピル基、１−プロピル−１−メチル−
ブチル基、１−エチル−エチル基、１，１−ジエチル−
エチル基、１，１−ジエチル−プロピル基、１，１−ジ
メチル−ブチル基及び１，１−ジメチル−３−ブテニル
基を含む。また、本発明は、無機または有機の酸、例え
ば塩酸、臭化水素酸、硫酸、フマル酸、マレイン酸、リ
ンゴ酸、クエン酸、酒石酸との酸付加塩に関する。本発
明によれば、一般式Ｉの新規なアシル化ジアゼピノン
は、下記の方法により得られる。 a)一般式II：
【０００９】
【化８】
【００１０】（式中、Ｘ、Ｂ、ｌ、ｍ、ｎ及びＲ1 は先
に定義されたとおりである）の塩基置換縮合ジアゼピノ
ンを一般式III ： Ｒ2 −ＣＯ−ＯＨ (III) （式中、Ｒ2 は先に定義されたとおりである）のカルボ
ン酸、またはその反応性誘導体と反応させることによる
方法。一般式III のカルボン酸の反応性誘導体の例は、
そのエステル、例えばメチルエステル、エチルエステル
またはベンジルエステル、チオエステル、例えばメチル
チオエステルまたはエチルチオエステル、ハロゲン化
物、例えば酸塩化物、その酸無水物及びイミダゾリドを
含む。その反応は、溶媒、例えば塩化メチレン、クロロ
ホルム、四塩化炭素、エーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、ベンゼン、トルエン、アセトニトリルまた
はジメチルホルムアミド中で、必要により酸活性剤また
は脱水剤の存在下で、例えばエチルクロロホルメート、
塩化チオニル、三塩化リン、五酸化リン、Ｎ，Ｎ’−ジ
シクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘ
キシルカルボジイミド／Ｎ−ヒドロキシスクシンイミ
ド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルイミダゾールもしくはＮ，
Ｎ’−チオニルジイミダゾールまたはトリフェニルホス
フィン／四塩化炭素の存在下で、また必要により無機塩
基、例えば炭酸ナトリウムまたは三級有機塩基、例えば
トリエチルアミンもしくはピリジン（これらは同時に溶
媒として使用し得る）の存在下で、-25 〜150 ℃の温
度、好ましくは-10 ℃〜使用される溶媒の沸騰温度の温
度で都合よく行われる。また、その反応は溶媒を使用し
ないで行われてもよく、更に反応中に生成される水は共
沸蒸留により、例えば水分離器を使用してトルエンと共
に加熱することにより、または硫酸マグネシウムもしく
はモレキュラーシーブの如き乾燥剤の添加により分離さ
れてもよい。例えば、その反応は、酸ハロゲン化物を用
いてエーテル、トルエン、塩化メチレン等の如き不活性
溶媒中で、-50 ℃〜反応混合物の沸点の温度、好ましく
は０℃〜50℃の温度で、好ましくはハロゲン化水素結合
剤、例えば三級アミン、炭酸ナトリウムまたは炭酸カル
シウムの存在下で行うことができる。一般式IIの遊離ア
ミンが使用し得るだけでなく、その塩（それから、アミ
ンが添加される補助塩基によりその場で遊離される）が
使用し得る。その反応は、例えば、イミダゾリドまたは
カルボジイミドの存在下でキシレンの如き高沸点溶媒中
で還流温度で行われてもよい。 b)一般式IV：
に定義されたとおりである）の塩基置換縮合ジアゼピノ
ンを一般式III ： Ｒ2 −ＣＯ−ＯＨ (III) （式中、Ｒ2 は先に定義されたとおりである）のカルボ
ン酸、またはその反応性誘導体と反応させることによる
方法。一般式III のカルボン酸の反応性誘導体の例は、
そのエステル、例えばメチルエステル、エチルエステル
またはベンジルエステル、チオエステル、例えばメチル
チオエステルまたはエチルチオエステル、ハロゲン化
物、例えば酸塩化物、その酸無水物及びイミダゾリドを
含む。その反応は、溶媒、例えば塩化メチレン、クロロ
ホルム、四塩化炭素、エーテル、テトラヒドロフラン、
ジオキサン、ベンゼン、トルエン、アセトニトリルまた
はジメチルホルムアミド中で、必要により酸活性剤また
は脱水剤の存在下で、例えばエチルクロロホルメート、
塩化チオニル、三塩化リン、五酸化リン、Ｎ，Ｎ’−ジ
シクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘ
キシルカルボジイミド／Ｎ−ヒドロキシスクシンイミ
ド、Ｎ，Ｎ’−カルボニルイミダゾールもしくはＮ，
Ｎ’−チオニルジイミダゾールまたはトリフェニルホス
フィン／四塩化炭素の存在下で、また必要により無機塩
基、例えば炭酸ナトリウムまたは三級有機塩基、例えば
トリエチルアミンもしくはピリジン（これらは同時に溶
媒として使用し得る）の存在下で、-25 〜150 ℃の温
度、好ましくは-10 ℃〜使用される溶媒の沸騰温度の温
度で都合よく行われる。また、その反応は溶媒を使用し
ないで行われてもよく、更に反応中に生成される水は共
沸蒸留により、例えば水分離器を使用してトルエンと共
に加熱することにより、または硫酸マグネシウムもしく
はモレキュラーシーブの如き乾燥剤の添加により分離さ
れてもよい。例えば、その反応は、酸ハロゲン化物を用
いてエーテル、トルエン、塩化メチレン等の如き不活性
溶媒中で、-50 ℃〜反応混合物の沸点の温度、好ましく
は０℃〜50℃の温度で、好ましくはハロゲン化水素結合
剤、例えば三級アミン、炭酸ナトリウムまたは炭酸カル
シウムの存在下で行うことができる。一般式IIの遊離ア
ミンが使用し得るだけでなく、その塩（それから、アミ
ンが添加される補助塩基によりその場で遊離される）が
使用し得る。その反応は、例えば、イミダゾリドまたは
カルボジイミドの存在下でキシレンの如き高沸点溶媒中
で還流温度で行われてもよい。 b)一般式IV：
【００１１】
【化９】
【００１２】（式中、Ｘ及びＢは先に定義されたとおり
である）のジアゼピノンを一般式Ｖ：
である）のジアゼピノンを一般式Ｖ：
【００１３】
【化１０】
【００１４】（式中、ｌ、ｍ、ｎ、Ｒ1 及びＲ2 は先に
定義されたとおりであり、且つＮｕは離核性の基(nucle
ofugicgroup) 即ち脱離基を表す）のカルボン酸誘導体
でアシル化することによる方法。一般式IVの化合物と一
般式Ｖの酸誘導体の反応は既知の方法で行われる。脱離
基Ｎｕは、それが結合されているカルボニル基と一緒に
反応性カルボン酸誘導体を形成する基である。反応性カ
ルボン酸誘導体の例は、酸ハロゲン化物、エステル、酸
無水物または混合酸無水物（これらは、例えば、相当す
る酸（Ｎｕ＝ＯＨ）の塩と酸塩化物例えば、オキシ塩化
リン、ジリン酸テトラクロリドまたはクロロギ酸エステ
ルから生成される）、またはＮ−アルキル−２−アシル
オキシピリジニウム塩（これは、一般式Ｖ（Ｎｕ＝Ｏ
Ｈ）の化合物をＮ−アルキル−２−ハロピリジニウム塩
と反応させる場合に生成される）を含む。
定義されたとおりであり、且つＮｕは離核性の基(nucle
ofugicgroup) 即ち脱離基を表す）のカルボン酸誘導体
でアシル化することによる方法。一般式IVの化合物と一
般式Ｖの酸誘導体の反応は既知の方法で行われる。脱離
基Ｎｕは、それが結合されているカルボニル基と一緒に
反応性カルボン酸誘導体を形成する基である。反応性カ
ルボン酸誘導体の例は、酸ハロゲン化物、エステル、酸
無水物または混合酸無水物（これらは、例えば、相当す
る酸（Ｎｕ＝ＯＨ）の塩と酸塩化物例えば、オキシ塩化
リン、ジリン酸テトラクロリドまたはクロロギ酸エステ
ルから生成される）、またはＮ−アルキル−２−アシル
オキシピリジニウム塩（これは、一般式Ｖ（Ｎｕ＝Ｏ
Ｈ）の化合物をＮ−アルキル−２−ハロピリジニウム塩
と反応させる場合に生成される）を含む。
【００１５】その反応は、無機の強酸、特にジクロロリ
ン酸の混合酸無水物を用いて行われることが好ましい。
その反応は、必要により酸結合剤（プロトンアクセプタ
ー）の存在下で行われてもよい。好適なプロトンアクセ
プターの例は、アルカリ金属の炭酸塩または炭酸水素
塩、例えば炭酸ナトリウムまたは炭酸水素カリウム；三
級有機アミン、例えばピリジン、トリエチルアミン、エ
チルジイソプロピルアミン、４−（ジメチルアミノ）ピ
リジン；または水素化ナトリウムである。その反応は-2
5 ℃〜130 ℃の温度で不活性溶媒中で行われる。不活性
溶媒の例は、塩素化脂肪族炭化水素、例えば塩化メチレ
ン、１，２−ジクロロエタン；開放鎖エーテルまたは環
状エーテル、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ランまたは１，４−ジオキサン；芳香族炭化水素、例え
ばベンゼン、トルエン、キシレン、ｏ−ジクロロベンゼ
ン；極性の非プロトン性溶媒、例えばアセトニトリル、
ジメチルホルムアミドまたはヘキサメチルリン酸トリア
ミド；またはこれらの混合物を含む。反応時間は、使用
される一般式Ｖのアシル化剤の種類及び量に応じて、15
分〜80時間の範囲である。一般式Ｖの化合物を純粋な形
態で調製することは必要ではない。その代わり、それら
は反応混合物中で既知の方法でその場で生成されてもよ
い。
ン酸の混合酸無水物を用いて行われることが好ましい。
その反応は、必要により酸結合剤（プロトンアクセプタ
ー）の存在下で行われてもよい。好適なプロトンアクセ
プターの例は、アルカリ金属の炭酸塩または炭酸水素
塩、例えば炭酸ナトリウムまたは炭酸水素カリウム；三
級有機アミン、例えばピリジン、トリエチルアミン、エ
チルジイソプロピルアミン、４−（ジメチルアミノ）ピ
リジン；または水素化ナトリウムである。その反応は-2
5 ℃〜130 ℃の温度で不活性溶媒中で行われる。不活性
溶媒の例は、塩素化脂肪族炭化水素、例えば塩化メチレ
ン、１，２−ジクロロエタン；開放鎖エーテルまたは環
状エーテル、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロフ
ランまたは１，４−ジオキサン；芳香族炭化水素、例え
ばベンゼン、トルエン、キシレン、ｏ−ジクロロベンゼ
ン；極性の非プロトン性溶媒、例えばアセトニトリル、
ジメチルホルムアミドまたはヘキサメチルリン酸トリア
ミド；またはこれらの混合物を含む。反応時間は、使用
される一般式Ｖのアシル化剤の種類及び量に応じて、15
分〜80時間の範囲である。一般式Ｖの化合物を純粋な形
態で調製することは必要ではない。その代わり、それら
は反応混合物中で既知の方法でその場で生成されてもよ
い。
【００１６】こうして得られた一般式Ｉの塩基は、続い
てその酸付加塩に変換されてもよく、また、酸付加塩が
得られる場合には、それらは遊離塩基またはその他の薬
理学上許される酸付加塩に変換されてもよい。本発明の
一般式Ｉの新規な縮合ジアゼピノンは、２個までの独立
のキラル炭素原子を含む。アシル化三環式化合物それ自
体は別のキラル要素と見做すことができ、これは二つの
鏡像の対称形態で生じることがある。三環式化合物の性
質は、この中心にある反転のエネルギーバリヤーが、個
々の異性体が室温で安定であり、しかも単離し得る程に
高いか否かを決める。Ｘが窒素原子であり、且つジアゼ
ピノン環に隣接する位置が未置換である一般式Ｉの化合
物に於いて、必要とされる活性化エネルギーは、ジアス
テレオマーが最早検出できず、室温で単独で分取により
単離されるような程度に低下されることがわかった。こ
うして、本発明の一般式Ｉの新規な縮合ジアゼピノン
は、３個までの独立のキラル要素を含み、その一つは周
囲温度で或る状況下で構造上安定ではない。それ故、こ
の種の化合物は多数のジアステレオマー形態で生じるこ
とがあり、且つ／または鏡像体（＋）形態及び（−）形
態として生じることがある。本発明は個々の異性体を含
むだけでなく、これらの混合物を含む。ジアステレオマ
ーは、それらの異なる物理化学的性質に基いて分離で
き、例えば、適当な溶媒による分別再結晶、高速液体ク
ロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィーまたはガ
スクロマトグラフィーにより分離し得る。
てその酸付加塩に変換されてもよく、また、酸付加塩が
得られる場合には、それらは遊離塩基またはその他の薬
理学上許される酸付加塩に変換されてもよい。本発明の
一般式Ｉの新規な縮合ジアゼピノンは、２個までの独立
のキラル炭素原子を含む。アシル化三環式化合物それ自
体は別のキラル要素と見做すことができ、これは二つの
鏡像の対称形態で生じることがある。三環式化合物の性
質は、この中心にある反転のエネルギーバリヤーが、個
々の異性体が室温で安定であり、しかも単離し得る程に
高いか否かを決める。Ｘが窒素原子であり、且つジアゼ
ピノン環に隣接する位置が未置換である一般式Ｉの化合
物に於いて、必要とされる活性化エネルギーは、ジアス
テレオマーが最早検出できず、室温で単独で分取により
単離されるような程度に低下されることがわかった。こ
うして、本発明の一般式Ｉの新規な縮合ジアゼピノン
は、３個までの独立のキラル要素を含み、その一つは周
囲温度で或る状況下で構造上安定ではない。それ故、こ
の種の化合物は多数のジアステレオマー形態で生じるこ
とがあり、且つ／または鏡像体（＋）形態及び（−）形
態として生じることがある。本発明は個々の異性体を含
むだけでなく、これらの混合物を含む。ジアステレオマ
ーは、それらの異なる物理化学的性質に基いて分離で
き、例えば、適当な溶媒による分別再結晶、高速液体ク
ロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィーまたはガ
スクロマトグラフィーにより分離し得る。
【００１７】一般式Ｉの化合物のラセミ体は既知の方法
により開裂でき、例えば、（＋）もしくは（−）酒石酸
の如き光学活性の酸または（＋）もしくは（−）ジアセ
チル酒石酸、（＋）もしくは（−）モノメチル酒石酸エ
ステルの如きその誘導体または（＋）ショウノウスルホ
ン酸を使用して開裂し得る。鏡像体分離の通常の方法に
よれば、一般式Ｉの化合物のラセミ体は等モル量で溶媒
中で上記の光学活性の酸の一つと反応させられ、得られ
た結晶性のジアステレオマー塩がそれらの異なる溶解性
に基いて分離される。この反応は、あらゆる種類の溶媒
中で行い得るが、但し溶媒が塩の溶解度に充分大きな差
異を示すことを条件とする。メタノール、エタノールま
たはこれらの混合物、例えば50:50 の容積比の混合物を
使用することが好ましい。次いで、光学活性の塩の夫々
が水に溶解され、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムの
如き塩基で中和され、このようにして相当する遊離化合
物が（＋）形態または（−）形態で得られる。唯一の鏡
像体または一般式Ｉの二つの光学活性ジアステレオマー
化合物の混合物は、上記の合成方法が唯一の相当する鏡
像体を用いて行われる場合に得られる。一般式IIの出発
化合物は、以下のようにして調製し得る。例えば、一般
式VI：
により開裂でき、例えば、（＋）もしくは（−）酒石酸
の如き光学活性の酸または（＋）もしくは（−）ジアセ
チル酒石酸、（＋）もしくは（−）モノメチル酒石酸エ
ステルの如きその誘導体または（＋）ショウノウスルホ
ン酸を使用して開裂し得る。鏡像体分離の通常の方法に
よれば、一般式Ｉの化合物のラセミ体は等モル量で溶媒
中で上記の光学活性の酸の一つと反応させられ、得られ
た結晶性のジアステレオマー塩がそれらの異なる溶解性
に基いて分離される。この反応は、あらゆる種類の溶媒
中で行い得るが、但し溶媒が塩の溶解度に充分大きな差
異を示すことを条件とする。メタノール、エタノールま
たはこれらの混合物、例えば50:50 の容積比の混合物を
使用することが好ましい。次いで、光学活性の塩の夫々
が水に溶解され、炭酸ナトリウムまたは炭酸カリウムの
如き塩基で中和され、このようにして相当する遊離化合
物が（＋）形態または（−）形態で得られる。唯一の鏡
像体または一般式Ｉの二つの光学活性ジアステレオマー
化合物の混合物は、上記の合成方法が唯一の相当する鏡
像体を用いて行われる場合に得られる。一般式IIの出発
化合物は、以下のようにして調製し得る。例えば、一般
式VI：
【００１８】
【化１１】
【００１９】（式中、ｎ及びＲ1 は先に定義されたとお
りである）の（アミノアルキル）ピリジン（この種の化
合物は文献により知られており、また、或る場合には商
業上得ることができる）が既知の方法でtert. ブトキシ
カルボニル化され、こうして一般式VII ：
りである）の（アミノアルキル）ピリジン（この種の化
合物は文献により知られており、また、或る場合には商
業上得ることができる）が既知の方法でtert. ブトキシ
カルボニル化され、こうして一般式VII ：
【００２０】
【化１２】
【００２１】の化合物を生成する。既知の方法によるこ
れらの化合物の接触水素化、例えば、エタノール性塩酸
溶液中で触媒として酸化白金(IV)を使用する水素化(F.
F.Blicke ら、J.Org.Chemistry26:3258(1961)を参照の
こと) 、または氷酢酸中、酸化白金(IV)の存在下の水素
化( W.F.Minor ら、J.Med.Pharm.Chem.5:96,105ff(196
2) 及びA.H.Sommers ら、J.Amer.Chem.Soc.75:57,58ff
(1953)を参照のこと) は、一般式VIII：
れらの化合物の接触水素化、例えば、エタノール性塩酸
溶液中で触媒として酸化白金(IV)を使用する水素化(F.
F.Blicke ら、J.Org.Chemistry26:3258(1961)を参照の
こと) 、または氷酢酸中、酸化白金(IV)の存在下の水素
化( W.F.Minor ら、J.Med.Pharm.Chem.5:96,105ff(196
2) 及びA.H.Sommers ら、J.Amer.Chem.Soc.75:57,58ff
(1953)を参照のこと) は、一般式VIII：
【００２２】
【化１３】
【００２３】の化合物を生じ、続いてこの種の化合物は
一般式IX：
一般式IX：
【００２４】
【化１４】
【００２５】（式中、Ｘ、Ｂ及びｍは先に定義されたと
おりであり、且つHal は塩素原子、臭素原子またはヨウ
素原子を表す)のハロアシル化合物と反応させられる。
このアミノ化は、不活性溶媒中で-10 ℃〜溶媒の沸騰温
度の温度で、好ましくは少なくとも２モルの一般式VIII
の二級アミンを用いて、または１〜２モルの一般式VIII
の二級アミンと補助塩基を用いて行われる。溶媒の例
は、塩素化脂肪族炭化水素、例えば塩化メチレン、クロ
ロホルムまたはジクロロエタン；開放鎖エーテルまたは
環状エーテル、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロ
フランまたはジオキサン；芳香族炭化水素、例えばベン
ゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼンまたはピリ
ジン；アルコール、例えばエタノールまたはイソプロパ
ノール；ケトン、例えばアセトン；アセトニトリル、ジ
メチルホルムアミドまたは１，３−ジメチル−２−イミ
ダゾリジノンを含む。補助塩基の例は、三級有機塩基、
例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ジエ
チルアニリン、ピリジン及び４−（ジメチルアミノ）ピ
リジン、または無機塩基、例えばアルカリ金属またはア
ルカリ土類金属の炭酸塩もしくは炭酸水素塩、水酸化物
または酸化物を含む。所望により、その反応はアルカリ
金属ヨウ化物の添加により促進し得る。このようにし
て、一般式Ｘ：
おりであり、且つHal は塩素原子、臭素原子またはヨウ
素原子を表す)のハロアシル化合物と反応させられる。
このアミノ化は、不活性溶媒中で-10 ℃〜溶媒の沸騰温
度の温度で、好ましくは少なくとも２モルの一般式VIII
の二級アミンを用いて、または１〜２モルの一般式VIII
の二級アミンと補助塩基を用いて行われる。溶媒の例
は、塩素化脂肪族炭化水素、例えば塩化メチレン、クロ
ロホルムまたはジクロロエタン；開放鎖エーテルまたは
環状エーテル、例えばジエチルエーテル、テトラヒドロ
フランまたはジオキサン；芳香族炭化水素、例えばベン
ゼン、トルエン、キシレン、クロロベンゼンまたはピリ
ジン；アルコール、例えばエタノールまたはイソプロパ
ノール；ケトン、例えばアセトン；アセトニトリル、ジ
メチルホルムアミドまたは１，３−ジメチル−２−イミ
ダゾリジノンを含む。補助塩基の例は、三級有機塩基、
例えばトリエチルアミン、Ｎ−メチルピペリジン、ジエ
チルアニリン、ピリジン及び４−（ジメチルアミノ）ピ
リジン、または無機塩基、例えばアルカリ金属またはア
ルカリ土類金属の炭酸塩もしくは炭酸水素塩、水酸化物
または酸化物を含む。所望により、その反応はアルカリ
金属ヨウ化物の添加により促進し得る。このようにし
て、一般式Ｘ：
【００２６】
【化１５】
【００２７】（式中、基Ｂ、Ｘ、Ｒ1 並びにｍ及びｎは
先に定義されたとおりである）の化合物が得られ、これ
からそのtert. ブトキシカルボニル基が既知の方法で、
例えば氷酢酸中で臭化水素酸を使用して開裂され、それ
により一般式IIの化合物を生成する。式III の活性カル
ボン酸は、文献により知られている方法により反応混合
物中で適当に得られる。一般式IVのジアゼピノンは文献
により知られている( 欧州特許出願第39519 号、同第57
428 号、ドイツ特許第1179943 号及び同第1204680 号明
細書、F.Hunzicker ら、Arzneim.Forsch.13:324(1963)
を参照のこと) 。一般式Ｖ（式中、Ｎｕはアルコキシ基
を表す）のカルボン酸誘導体は、一般式VIIIの置換ピペ
リジンを、必要により追加の補助塩基、例えばトリエチ
ルアミン、または触媒、例えばトリトン(Triton)Ｂを使
用して、相当するハロアルカン酸エステルと反応させる
ことにより得られる。得られたエステルを、例えば、水
酸化バリウム溶液を使用してケン化することにより、一
般式Ｖ（式中、Ｎｕはヒドロキシ基を表す）のカルボン
酸が得られる。次いで、このようにして得られたカルボ
ン酸は、その他の離核性の基を有する誘導体、例えば式
Ｖの酸ハロゲン化物を調製するための出発物質として利
用できる。更に、本発明は、一種以上の一般式Ｉの縮合
ジアゼピノンまたはその生理学上許される塩を含む製薬
組成物に関する。この目的のために、一般式Ｉの化合物
は既知の方法で通常の製薬製剤、例えば溶液、座薬、単
純錠剤もしくは被覆錠剤、カプセルまたは輸注液中に混
入し得る。毎日の投与量は、所望の結果を得るために、
一般に体重１kg当たり0.02〜５mg、好ましくは体重１kg
当たり0.02〜2.5mg 、更に特別に体重１kg当たり0.05〜
1.0mg であり、必要により数回、好ましくは１〜３回の
単一投与の形態で投与される。
先に定義されたとおりである）の化合物が得られ、これ
からそのtert. ブトキシカルボニル基が既知の方法で、
例えば氷酢酸中で臭化水素酸を使用して開裂され、それ
により一般式IIの化合物を生成する。式III の活性カル
ボン酸は、文献により知られている方法により反応混合
物中で適当に得られる。一般式IVのジアゼピノンは文献
により知られている( 欧州特許出願第39519 号、同第57
428 号、ドイツ特許第1179943 号及び同第1204680 号明
細書、F.Hunzicker ら、Arzneim.Forsch.13:324(1963)
を参照のこと) 。一般式Ｖ（式中、Ｎｕはアルコキシ基
を表す）のカルボン酸誘導体は、一般式VIIIの置換ピペ
リジンを、必要により追加の補助塩基、例えばトリエチ
ルアミン、または触媒、例えばトリトン(Triton)Ｂを使
用して、相当するハロアルカン酸エステルと反応させる
ことにより得られる。得られたエステルを、例えば、水
酸化バリウム溶液を使用してケン化することにより、一
般式Ｖ（式中、Ｎｕはヒドロキシ基を表す）のカルボン
酸が得られる。次いで、このようにして得られたカルボ
ン酸は、その他の離核性の基を有する誘導体、例えば式
Ｖの酸ハロゲン化物を調製するための出発物質として利
用できる。更に、本発明は、一種以上の一般式Ｉの縮合
ジアゼピノンまたはその生理学上許される塩を含む製薬
組成物に関する。この目的のために、一般式Ｉの化合物
は既知の方法で通常の製薬製剤、例えば溶液、座薬、単
純錠剤もしくは被覆錠剤、カプセルまたは輸注液中に混
入し得る。毎日の投与量は、所望の結果を得るために、
一般に体重１kg当たり0.02〜５mg、好ましくは体重１kg
当たり0.02〜2.5mg 、更に特別に体重１kg当たり0.05〜
1.0mg であり、必要により数回、好ましくは１〜３回の
単一投与の形態で投与される。
【００２８】前記のように、一般式Ｉの塩基置換縮合ジ
アゼピノン及びその酸付加塩は有益な性質を有する。こ
うして、それらは心臓Ｍ2 レセプターに対する有利な選
択性を有し、それ故、ヒト及び家畜の両方の医療に於い
て徐脈及び徐脈型不整脈を治療するための迷走神経ペー
スメーカーとして使用し得る。血管の収縮の原因である
脳底動脈中のムスカリン様レセプターがＭ2 型のもので
あることは、van Charldorp 及びvan Zwieten によりな
された研究により知られている(K.J.van Charldorpの論
文、“Characterisation ofMuscarinic Receptors in t
he Vascular System",Amsterdam1988;K.J.van Charldor
p、D.Davidesko 及びP.A.van Zwieten,Eur.J.Pharmaco
l.150:197-199(1988);K.J.van Charldorp 及びP.A.van
Zwieten,Naunyn Schmiedeberg's Arch.Pharmacol.339:4
03-408(1989)を参照のこと) 。それ故、Ｍ2 拮抗薬は脳
血管を弛緩し、それにより血流を増大することが予想し
得る。こうして、脳血管中に検出し得るムスカリン様レ
セプターの抑制は狭搾の防止及び脳血流の動脈硬化によ
り誘発される疾患の改善または正常化をもたらす。本発
明の新規化合物は、脳血流の動脈硬化により誘発される
疾患を改善または正常化するのに特に適する。幾つかの
一般式Ｉの化合物は、それらの高い脂質親和性のため
に、良好なＣＮＳ有効性を示し、それ故、中枢神経系の
疾患、特にアルツハイマー病の治療に更に適する。アル
ツハイマー型の老人性痴呆に於いて、特に海馬及び皮質
突起中のコリン作用性ニューロンの退化は神経伝達物質
アセチルコリンの減少された放出をもたらす。次いで、
シナプス前部のオートレセプターの遮断は負のフィード
バック機構（神経伝達物質がこれを未だ無傷のニューロ
ンに付与する）を中断し、それによりアセチルコリンの
増大された放出を生じ、その結果、シナプス後部のレセ
プターの刺激を生じる(D.C.Mash,D.L.Flynn 及びL.T.Po
tter,Science228:115-117(1985);E.K.Perry ら、Can.J.
Neurol.Sci.13:521-527(1986);M.Sarterら、TINS11:13-
17(1988)を参照のこと) 。それ故、これらの化合物は老
人医学に於ける使用に適し、学習能力及び注意能力をか
なり改善する。
アゼピノン及びその酸付加塩は有益な性質を有する。こ
うして、それらは心臓Ｍ2 レセプターに対する有利な選
択性を有し、それ故、ヒト及び家畜の両方の医療に於い
て徐脈及び徐脈型不整脈を治療するための迷走神経ペー
スメーカーとして使用し得る。血管の収縮の原因である
脳底動脈中のムスカリン様レセプターがＭ2 型のもので
あることは、van Charldorp 及びvan Zwieten によりな
された研究により知られている(K.J.van Charldorpの論
文、“Characterisation ofMuscarinic Receptors in t
he Vascular System",Amsterdam1988;K.J.van Charldor
p、D.Davidesko 及びP.A.van Zwieten,Eur.J.Pharmaco
l.150:197-199(1988);K.J.van Charldorp 及びP.A.van
Zwieten,Naunyn Schmiedeberg's Arch.Pharmacol.339:4
03-408(1989)を参照のこと) 。それ故、Ｍ2 拮抗薬は脳
血管を弛緩し、それにより血流を増大することが予想し
得る。こうして、脳血管中に検出し得るムスカリン様レ
セプターの抑制は狭搾の防止及び脳血流の動脈硬化によ
り誘発される疾患の改善または正常化をもたらす。本発
明の新規化合物は、脳血流の動脈硬化により誘発される
疾患を改善または正常化するのに特に適する。幾つかの
一般式Ｉの化合物は、それらの高い脂質親和性のため
に、良好なＣＮＳ有効性を示し、それ故、中枢神経系の
疾患、特にアルツハイマー病の治療に更に適する。アル
ツハイマー型の老人性痴呆に於いて、特に海馬及び皮質
突起中のコリン作用性ニューロンの退化は神経伝達物質
アセチルコリンの減少された放出をもたらす。次いで、
シナプス前部のオートレセプターの遮断は負のフィード
バック機構（神経伝達物質がこれを未だ無傷のニューロ
ンに付与する）を中断し、それによりアセチルコリンの
増大された放出を生じ、その結果、シナプス後部のレセ
プターの刺激を生じる(D.C.Mash,D.L.Flynn 及びL.T.Po
tter,Science228:115-117(1985);E.K.Perry ら、Can.J.
Neurol.Sci.13:521-527(1986);M.Sarterら、TINS11:13-
17(1988)を参照のこと) 。それ故、これらの化合物は老
人医学に於ける使用に適し、学習能力及び注意能力をか
なり改善する。
【００２９】脳血流に対する有利な効果を実証するため
に、以下の試験を行った。Ａ．ムスカリン様レセプターへの結合の研究 雄のウィスター(Wistar)ラット(Chbb:THOM系、体重180
〜220g) を首の背部に一撃を加えて殺した。脳皮質、心
臓及び唾液腺を取り出し、洗浄し、60g の回転の最高速
度でウルトラ−タラックス(Ultra-Turrax)装置を使用し
て20倍の容積のHEPES 緩衝液(20 ミリモルの４−（２−
ヒドロキシエチル）−１−ピペラジノ−エタンスルホン
酸、100 ミリモルの塩化ナトリウム。10ミリモルの塩化
マグネシウム、pH7.5)中で均質化した。均質化した物質
を、組織の最初の量に基いて1:500 に希釈した。結合試
験のために、１nMの［3H］ピレンゼピン(3.22TBq/ ミリ
モル)(これは皮質のＭ1 レセプターに結合する) 及び心
臓と唾液腺に結合するための0.3nM の［3H］NMS(3H-N-
メチルスコポラミン)(2.64TBq/ミリモル) を周囲温度
で、［3H］ピレンゼピンについて90分間、［3H］NMS に
ついて40分間にわたって、夫々の場合、心臓、唾液腺及
び皮質の試料(0.5ml) 当たり0.35mg、0.30mg及び0.20mg
のタンパク質と共にインキュベートした。タンパク質濃
度をロウリィ(Lowry) らの方法(J.Biol.Chem.93:265)に
より測定した。インキュベーションを、スカトロン・セ
ル・ハーベスター(Skatron Cell Harvester)を使用して
ガラス繊維フィルターによる高速濾過により終了した。
２回洗浄（液体約３mlで10秒間)した後、フィルターを
空気中で乾燥し、ミニバイアルに充填し、４mlのシンチ
レーション液と共に一夜振とうし、パッカード(Packar
d)460C 装置を使用して45〜50％の効率でもってシンチ
レーションを計測した。全ての試験を３回行った。非特
異的な結合を、（−）−３−キヌクリジニル−ベンジレ
ート１μM の存在下に於ける放射能と定義した。結合デ
ータをコンピューター補助の非線形の最小自乗曲線フィ
ッティング法(G.Heinzel著、“Pharmacokinetics durin
g Drug Development:Data Analysis and Evaluation Te
chniques" 、G.Bozler及びJ.M.van Rossum(Gustav-Spri
nger-Verlag)編集、207 頁、1982年) により分析した。
解離定数KiをCheny 及びPrusoff(Biochem.Pharmacol.2
2:3099(1973))に従ってIC50値から計算した。結果を表
１に示す。
に、以下の試験を行った。Ａ．ムスカリン様レセプターへの結合の研究 雄のウィスター(Wistar)ラット(Chbb:THOM系、体重180
〜220g) を首の背部に一撃を加えて殺した。脳皮質、心
臓及び唾液腺を取り出し、洗浄し、60g の回転の最高速
度でウルトラ−タラックス(Ultra-Turrax)装置を使用し
て20倍の容積のHEPES 緩衝液(20 ミリモルの４−（２−
ヒドロキシエチル）−１−ピペラジノ−エタンスルホン
酸、100 ミリモルの塩化ナトリウム。10ミリモルの塩化
マグネシウム、pH7.5)中で均質化した。均質化した物質
を、組織の最初の量に基いて1:500 に希釈した。結合試
験のために、１nMの［3H］ピレンゼピン(3.22TBq/ ミリ
モル)(これは皮質のＭ1 レセプターに結合する) 及び心
臓と唾液腺に結合するための0.3nM の［3H］NMS(3H-N-
メチルスコポラミン)(2.64TBq/ミリモル) を周囲温度
で、［3H］ピレンゼピンについて90分間、［3H］NMS に
ついて40分間にわたって、夫々の場合、心臓、唾液腺及
び皮質の試料(0.5ml) 当たり0.35mg、0.30mg及び0.20mg
のタンパク質と共にインキュベートした。タンパク質濃
度をロウリィ(Lowry) らの方法(J.Biol.Chem.93:265)に
より測定した。インキュベーションを、スカトロン・セ
ル・ハーベスター(Skatron Cell Harvester)を使用して
ガラス繊維フィルターによる高速濾過により終了した。
２回洗浄（液体約３mlで10秒間)した後、フィルターを
空気中で乾燥し、ミニバイアルに充填し、４mlのシンチ
レーション液と共に一夜振とうし、パッカード(Packar
d)460C 装置を使用して45〜50％の効率でもってシンチ
レーションを計測した。全ての試験を３回行った。非特
異的な結合を、（−）−３−キヌクリジニル−ベンジレ
ート１μM の存在下に於ける放射能と定義した。結合デ
ータをコンピューター補助の非線形の最小自乗曲線フィ
ッティング法(G.Heinzel著、“Pharmacokinetics durin
g Drug Development:Data Analysis and Evaluation Te
chniques" 、G.Bozler及びJ.M.van Rossum(Gustav-Spri
nger-Verlag)編集、207 頁、1982年) により分析した。
解離定数KiをCheny 及びPrusoff(Biochem.Pharmacol.2
2:3099(1973))に従ってIC50値から計算した。結果を表
１に示す。
【００３０】Ｂ．中枢活性の研究 原理：アレコリンは中枢活性成分及び末梢活性成分の両
方を有する。末梢（低血圧）効果はＮ−メチルスコポラ
ミンにより遮断され、その結果、アレコリンの中枢（高
血圧）効果のみが生じる。脳有効性の抗ムスカリン物質
(antimuscarinics) がこの中枢効果を遮断する。方法 ：体重300gの雄のラットをウレタン(1.2g/kg) で腹
腔内(i.p.)麻酔した。気管をインキュベートし、動物を
空気／酸素混合物で呼吸させた（１分間で80回の呼吸)
。頸動脈のカニューレ挿入後に血圧を圧力記録計( ベ
ル・アンド・ハウエル(Bell and Howell) 型4-327-I)に
より記録する。試験物質を頸静脈を通して投与する(0.5
モル/kg)。試験の開始前に、動物にＮ−メチル−スコポ
ラミン0.5mg/kgを与える。アレコリンを15分間隔で投与
する(0.3mg/kg の投与量) 。二つの比較値の後に、次の
アレコリンの投与の５分前に試験物質を次第に増加する
投与量で注射する。得られた結果を平均開始値と比較
し、抑制率（％）として測定した。表２は、アレコリン
試験で実測された値を含む。
方を有する。末梢（低血圧）効果はＮ−メチルスコポラ
ミンにより遮断され、その結果、アレコリンの中枢（高
血圧）効果のみが生じる。脳有効性の抗ムスカリン物質
(antimuscarinics) がこの中枢効果を遮断する。方法 ：体重300gの雄のラットをウレタン(1.2g/kg) で腹
腔内(i.p.)麻酔した。気管をインキュベートし、動物を
空気／酸素混合物で呼吸させた（１分間で80回の呼吸)
。頸動脈のカニューレ挿入後に血圧を圧力記録計( ベ
ル・アンド・ハウエル(Bell and Howell) 型4-327-I)に
より記録する。試験物質を頸静脈を通して投与する(0.5
モル/kg)。試験の開始前に、動物にＮ−メチル−スコポ
ラミン0.5mg/kgを与える。アレコリンを15分間隔で投与
する(0.3mg/kg の投与量) 。二つの比較値の後に、次の
アレコリンの投与の５分前に試験物質を次第に増加する
投与量で注射する。得られた結果を平均開始値と比較
し、抑制率（％）として測定した。表２は、アレコリン
試験で実測された値を含む。
【００３１】Ｃ．モーリス水迷路（Morris Mater Maze)
に於ける記憶に関する効果 R.G.M.MorrisによりLearn Motive12:239-249(1981)に記
載された水迷路を使用して、そこに記載された試験法を
使用して試験を行った。最初の日に、生後24ケ月であ
り、それ故学習能力の損なわれたラット( グループ当た
りｎ＝７）に皮下経路により化合物Ｄ0.2mg/kgを与え、
一方、これらの動物の別のグループに生理食塩液(s.c.)
を与えた。これらのグループを４日間にわたってモーリ
ス水迷路中で観察した。図１に示された曲線の経路によ
り明らかであるように、化合物Ｄの投与は、年齢のため
に学習能力が損なわれ、生理食塩液のみで措置された動
物と較べて改善された記憶性能をもたらす。こうして、
例えば、２日目に、潜伏期間を約50％減少した。４日目
に、物質Ｄで治療された動物は、生理食塩液のみで措置
された若齢のラットの対照グループ（グループ当たりｎ
＝７）と同じレベルに達した。本発明のＭ2 拮抗薬のこ
の効果は驚くべきである。何となれば、Ｍ1 選択性拮抗
薬ピレンゼピンの投与後に、学習能力及び記憶性能の低
下が観察されたからである(A.J.Hunter 及びF.F.Robert
s,Pharmacol.Biochem.and Behavior30巻、519-523(198
8) 、標題“The effects of pirenzepin on spatial le
arning in the Morris Water Maze")。スコポラミンま
たはアトロピンの如き非選択性物質の投与後の同様の負
の観察がまたA.J.Hunter、F.F.Roberts及びC.A.Tutty
著、Br.J.Pharmacol.87:41P(1986);R.J.Sutherland、I.
Q.Wishaw及びJ.C.Regehr著、J.Comp.Physiol.Psychol.9
6:563-573(1982) 並びにI.Q.Wishaw著、Behav.Neurosc
i.99:979-1005(1985)により報告されている。
に於ける記憶に関する効果 R.G.M.MorrisによりLearn Motive12:239-249(1981)に記
載された水迷路を使用して、そこに記載された試験法を
使用して試験を行った。最初の日に、生後24ケ月であ
り、それ故学習能力の損なわれたラット( グループ当た
りｎ＝７）に皮下経路により化合物Ｄ0.2mg/kgを与え、
一方、これらの動物の別のグループに生理食塩液(s.c.)
を与えた。これらのグループを４日間にわたってモーリ
ス水迷路中で観察した。図１に示された曲線の経路によ
り明らかであるように、化合物Ｄの投与は、年齢のため
に学習能力が損なわれ、生理食塩液のみで措置された動
物と較べて改善された記憶性能をもたらす。こうして、
例えば、２日目に、潜伏期間を約50％減少した。４日目
に、物質Ｄで治療された動物は、生理食塩液のみで措置
された若齢のラットの対照グループ（グループ当たりｎ
＝７）と同じレベルに達した。本発明のＭ2 拮抗薬のこ
の効果は驚くべきである。何となれば、Ｍ1 選択性拮抗
薬ピレンゼピンの投与後に、学習能力及び記憶性能の低
下が観察されたからである(A.J.Hunter 及びF.F.Robert
s,Pharmacol.Biochem.and Behavior30巻、519-523(198
8) 、標題“The effects of pirenzepin on spatial le
arning in the Morris Water Maze")。スコポラミンま
たはアトロピンの如き非選択性物質の投与後の同様の負
の観察がまたA.J.Hunter、F.F.Roberts及びC.A.Tutty
著、Br.J.Pharmacol.87:41P(1986);R.J.Sutherland、I.
Q.Wishaw及びJ.C.Regehr著、J.Comp.Physiol.Psychol.9
6:563-573(1982) 並びにI.Q.Wishaw著、Behav.Neurosc
i.99:979-1005(1985)により報告されている。
【００３２】上記の方法を使用して、例えば、下記の化
合物を調査した。Ａ＝５，11−ジヒドロ−11−［［４−
［３−［（２，２−ジメチル−１−オキソブチル）−エ
チルアミノ］プロピル］−１−ピペリジニル］アセチ
ル］−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ベンゾジ
アゼピン−６−オン、Ｂ＝５，11−ジヒドロ−［［４−
［３−［（２，２−ジメチル−１−オキソペンチル）−
エチルアミノ］−プロピル］−１−ピペリジニル］アセ
チル］−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ベンゾ
ジアゼピン−６−オン、Ｃ＝５，11−ジヒドロ−11−
［［４−［４−［（２，２−ジメチル−１−オキソペン
チル）−エチルアミノ］ブチル］−１−ピペリジニル］
アセチル］−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ベ
ンゾジアゼピン−６−オン、Ｄ＝５，11−ジヒドロ−８
−クロロ−11−［［４−［３−［（２，２−ジメチル−
１−オキソペンチル）−エチルアミノ］プロピル］−１
−ピペリジニル］アセチル］−６Ｈ−ピリド［２，３−
ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６−オン、Ｅ＝５，
11−ジヒドロ−８−メチル−11−［［４−［３−
［（２，２−ジメチル−１−オキソプロピル）−エチル
アミノ］プロピル］−１−ピペリジニル］アセチル］−
６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピ
ン−６−オン、Ｆ＝５，11−ジヒドロ−11−［［４−
［３−［（２，２−ジメチル−１−オキソプロピル）−
エチルアミノ］プロピル］−１−ピペリジニル］アセチ
ル］−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ベンゾジ
アゼピン−６−オン Ｇ＝５，11−ジヒドロ−８−メチル−11−［［４−［３
−［（２，２−ジメチル−１−オキソブチル）エチルア
ミノ］プロピル］−１−ピペリジニル］アセチル］−６
Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン
−６−オン。
合物を調査した。Ａ＝５，11−ジヒドロ−11−［［４−
［３−［（２，２−ジメチル−１−オキソブチル）−エ
チルアミノ］プロピル］−１−ピペリジニル］アセチ
ル］−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ベンゾジ
アゼピン−６−オン、Ｂ＝５，11−ジヒドロ−［［４−
［３−［（２，２−ジメチル−１−オキソペンチル）−
エチルアミノ］−プロピル］−１−ピペリジニル］アセ
チル］−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ベンゾ
ジアゼピン−６−オン、Ｃ＝５，11−ジヒドロ−11−
［［４−［４−［（２，２−ジメチル−１−オキソペン
チル）−エチルアミノ］ブチル］−１−ピペリジニル］
アセチル］−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ベ
ンゾジアゼピン−６−オン、Ｄ＝５，11−ジヒドロ−８
−クロロ−11−［［４−［３−［（２，２−ジメチル−
１−オキソペンチル）−エチルアミノ］プロピル］−１
−ピペリジニル］アセチル］−６Ｈ−ピリド［２，３−
ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６−オン、Ｅ＝５，
11−ジヒドロ−８−メチル−11−［［４−［３−
［（２，２−ジメチル−１−オキソプロピル）−エチル
アミノ］プロピル］−１−ピペリジニル］アセチル］−
６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピ
ン−６−オン、Ｆ＝５，11−ジヒドロ−11−［［４−
［３−［（２，２−ジメチル−１−オキソプロピル）−
エチルアミノ］プロピル］−１−ピペリジニル］アセチ
ル］−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ベンゾジ
アゼピン−６−オン Ｇ＝５，11−ジヒドロ−８−メチル−11−［［４−［３
−［（２，２−ジメチル−１−オキソブチル）エチルア
ミノ］プロピル］−１−ピペリジニル］アセチル］−６
Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン
−６−オン。
【００３３】これらの化合物を下記の既知物質と比較し
た。Ｈ＝11−［［２−［（ジエチルアミノ）メチル］−
１−ピペリジニル］アセチル］−５，11−ジヒドロ−６
Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン
−６−オン（米国特許第4550107 号明細書を参照のこ
と) Ｉ＝11−［［４−［４−（ジエチルアミノ）ブチル］−
１−ピペリジニル］アセチル］−５，11−ジヒドロ−６
Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン
−６−オン（欧州特許出願第312895号明細書を参照のこ
と) 欧州特許出願第402734号から、Ｊ＝５，11−ジヒドロ−
11−［１−オキソ−６−（１−ピペリジニル）−４−ヘ
キシン−１−イル］−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］
［１，４］ベンゾジアゼピン−６−オン Ｋ＝（±）−９−クロロ−11−［［２−［（ジエチルア
ミノ）メチル］−１−ピペリジニル］−アセチル］−
５，11−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，
４］ベンゾジアゼピン−６−オン Ｌ＝５，11−ジヒドロ−11−［［［２−［２−［（ジプ
ロピルアミノ）メチル］−１−ピペリジニル］エチル］
アミノ］カルボニル］−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］
［１，４］ベンゾジアゼピン−６−オンメタンスルホネ
ート Ｍ＝５，11−ジヒドロ−11−［［３−［３−（１−ピペ
リジニル）−１−プロピル］−１−ピペリジニル］カル
ボニル］−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ベン
ゾジアゼピン−６−オン Ｎ＝４，９−ジヒドロ−３−メチル−４−［［４−［３
−（１−ピペリジニル）−１−プロピル］−１−ピペリ
ジニル］アセチル］−10Ｈ−チエノ［３，４−ｂ］
［１，５］ベンゾジアゼピン−10−オン Ｏ＝５，11−ジヒドロ−11−［１−オキソ−６−（１−
ピペリジニル）−１−ヘキシル］−６Ｈ−ピリド［２，
３−ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン−10−オンＰ＝
４，９−ジヒドロ−３−メチル−４−［６−（ヘキサヒ
ドロ−１Ｈ−１−アゼピニル）−１−オキソ−４−ヘキ
シン−１−イル］−10Ｈ−チエノ［３，４−ｂ］［１，
５］ベンゾジアゼピン−10−オン Ｑ＝11−［４−［３−［（ジエチルアミノ）メチル］−
４−モルホリニル］−１−オキソ−１−ブチル］−５，
11−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］
ベンゾジアゼピン−６−オン Ｒ＝５，11−ジヒドロ−11−［［［２−（１−メチル−
２−ピロリジニル）−エチル］−メチルアミノ］アセチ
ル］−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ベンゾジ
アゼピン−６−オン Ｓ＝５，11−ジヒドロ−11−［［［２−（１−メチル−
ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−アゼピニル）−エチル］メチ
ルアミノ］アセチル］−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］
［１，４］ベンゾジアゼピン−６−オン。
た。Ｈ＝11−［［２−［（ジエチルアミノ）メチル］−
１−ピペリジニル］アセチル］−５，11−ジヒドロ−６
Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン
−６−オン（米国特許第4550107 号明細書を参照のこ
と) Ｉ＝11−［［４−［４−（ジエチルアミノ）ブチル］−
１−ピペリジニル］アセチル］−５，11−ジヒドロ−６
Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン
−６−オン（欧州特許出願第312895号明細書を参照のこ
と) 欧州特許出願第402734号から、Ｊ＝５，11−ジヒドロ−
11−［１−オキソ−６−（１−ピペリジニル）−４−ヘ
キシン−１−イル］−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］
［１，４］ベンゾジアゼピン−６−オン Ｋ＝（±）−９−クロロ−11−［［２−［（ジエチルア
ミノ）メチル］−１−ピペリジニル］−アセチル］−
５，11−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，
４］ベンゾジアゼピン−６−オン Ｌ＝５，11−ジヒドロ−11−［［［２−［２−［（ジプ
ロピルアミノ）メチル］−１−ピペリジニル］エチル］
アミノ］カルボニル］−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］
［１，４］ベンゾジアゼピン−６−オンメタンスルホネ
ート Ｍ＝５，11−ジヒドロ−11−［［３−［３−（１−ピペ
リジニル）−１−プロピル］−１−ピペリジニル］カル
ボニル］−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ベン
ゾジアゼピン−６−オン Ｎ＝４，９−ジヒドロ−３−メチル−４−［［４−［３
−（１−ピペリジニル）−１−プロピル］−１−ピペリ
ジニル］アセチル］−10Ｈ−チエノ［３，４−ｂ］
［１，５］ベンゾジアゼピン−10−オン Ｏ＝５，11−ジヒドロ−11−［１−オキソ−６−（１−
ピペリジニル）−１−ヘキシル］−６Ｈ−ピリド［２，
３−ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン−10−オンＰ＝
４，９−ジヒドロ−３−メチル−４−［６−（ヘキサヒ
ドロ−１Ｈ−１−アゼピニル）−１−オキソ−４−ヘキ
シン−１−イル］−10Ｈ−チエノ［３，４−ｂ］［１，
５］ベンゾジアゼピン−10−オン Ｑ＝11−［４−［３−［（ジエチルアミノ）メチル］−
４−モルホリニル］−１−オキソ−１−ブチル］−５，
11−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］
ベンゾジアゼピン−６−オン Ｒ＝５，11−ジヒドロ−11−［［［２−（１−メチル−
２−ピロリジニル）−エチル］−メチルアミノ］アセチ
ル］−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ベンゾジ
アゼピン−６−オン Ｓ＝５，11−ジヒドロ−11−［［［２−（１−メチル−
ヘキサヒドロ−１Ｈ−２−アゼピニル）−エチル］メチ
ルアミノ］アセチル］−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］
［１，４］ベンゾジアゼピン−６−オン。
【００３４】結果を下記の表１及び表２に示す。
【００３５】
【表１】
【００３６】
【表２】 生体内（ラット）のＣＮＳ浸透 物質 血圧のアレコリンにより誘発される増加のED50［mg/kg ］低下 Ａ 4.5 Ｂ 1.3 Ｃ 2.0 Ｄ 5.0 Ｅ 2.8 Ｆ 6.5 Ｇ 5.1 Ｈ >10.0 Ｋ >10.0 Ｌ >10.0 Ｏ >10.0
【００３７】表１に示されるように、特定の化合物Ａ〜
Ｇは10〜35の範囲の優れたＭ1/Ｍ2 選択性を示す。この
比は、特定の化合物が高度に選択性であり、それ故、Ｍ
1 レセプターが影響されない投与量で脳中のシナプス前
部のＭ2 レセプターを遮断し得ることを示す。対照的
に、比較物質Ｈ〜Ｓは、6.6 未満の選択性の比でもっ
て、ほどほどに目立つＭ1/Ｍ2 選択性を示すにすぎな
い。これらの選択性の値の比較は、一般式Ｉの新規なジ
アゼピノンが比較物質よりはるかに優れていることを示
す。ＣＮＳ疾患を治療するための化合物の適性に必須の
前提条件は、これらの物質の脳有効性である。ＣＮＳ浸
透を実証するための上記の試験モデルは、物質Ａ〜Ｇが
アレコリン媒介中枢効果を抑制し得ることを明らかに示
す（表２を参照のこと）。この知見は良好なＣＮＳ有効
性のみに基いて説明し得る。対照的に、10mg/kg より大
きいＥＤ50値( 静脈内投与、i.v.) を有する試験した比
較物質Ｈ、Ｋ、Ｌ及びＯはアレコリンにより生じる血圧
の増加に効果を有していなかった。これは、これらの化
合物が中枢神経系中へのかなり悪い浸透性を有すること
を明らかに示す。以下の実施例は本発明を説明すること
を目的とする。
Ｇは10〜35の範囲の優れたＭ1/Ｍ2 選択性を示す。この
比は、特定の化合物が高度に選択性であり、それ故、Ｍ
1 レセプターが影響されない投与量で脳中のシナプス前
部のＭ2 レセプターを遮断し得ることを示す。対照的
に、比較物質Ｈ〜Ｓは、6.6 未満の選択性の比でもっ
て、ほどほどに目立つＭ1/Ｍ2 選択性を示すにすぎな
い。これらの選択性の値の比較は、一般式Ｉの新規なジ
アゼピノンが比較物質よりはるかに優れていることを示
す。ＣＮＳ疾患を治療するための化合物の適性に必須の
前提条件は、これらの物質の脳有効性である。ＣＮＳ浸
透を実証するための上記の試験モデルは、物質Ａ〜Ｇが
アレコリン媒介中枢効果を抑制し得ることを明らかに示
す（表２を参照のこと）。この知見は良好なＣＮＳ有効
性のみに基いて説明し得る。対照的に、10mg/kg より大
きいＥＤ50値( 静脈内投与、i.v.) を有する試験した比
較物質Ｈ、Ｋ、Ｌ及びＯはアレコリンにより生じる血圧
の増加に効果を有していなかった。これは、これらの化
合物が中枢神経系中へのかなり悪い浸透性を有すること
を明らかに示す。以下の実施例は本発明を説明すること
を目的とする。
【００３８】
【実施例】実施例１ ５，11−ジヒドロ−11−［［４−［３−［（２，２−ジ
メチル−１−オキソブチル）−エチルアミノ］−プロピ
ル］−１−ピペリジニル］アセチル］−６Ｈ−ピリド
［２，３−ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６−オン テトラヒドロフラン20mlに溶解した２，２−ジメチル酪
酸クロリド1.48g(0.01モル) を周囲温度で攪拌しながら
テトラヒドロフラン150 ml中の５，11−ジヒドロ−11−
［［４−［３−（エチルアミノ）プロピル］−１−ピペ
リジニル］アセチル］−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］
［１，４］ベンゾジアゼピン−６−オン4.2g(0.01 モ
ル) 及びトリエチルアミン２mlの溶液に滴下して添加す
る。反応を完結するために、その溶液を50℃で更に１時
間攪拌する。冷却後、沈澱したトリエチルアミン塩酸塩
を濾別し、水流ポンプによる減圧下でロータリー・エバ
ポレーターを使用して濾液を蒸発、乾燥する。それを精
製するために、残渣を酢酸エチルに溶解する。酢酸エチ
ル溶液を10％の塩酸で２回抽出し、有機相を分離し、水
相を濃アンモニアの添加によりアルカリ性にする。次い
で水相を酢酸エチルで２回抽出する。有機相を硫酸ナト
リウムで乾燥し、減圧で蒸発、乾燥する。得られた残渣
を酢酸エチル中で蒸解することによりそれを結晶化す
る。融点136 〜138℃の無色の結晶を得る。 収量：2.4g( 理論値の46.2％) 。実施例２ ５，11−ジヒドロ−11−［［４−［３−［（ベンゾイ
ル）エチルアミノ］プロピル］−１−ピペリジニル］ア
セチル］−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ベン
ゾジアゼピン−６−オン二塩酸塩 実施例１と同様にして５，11−ジヒドロ−11−［［４−
［３−（エチルアミノ）プロピル］−１−ピペリジニ
ル］アセチル］−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，
４］ベンゾジアゼピン−６−オンと安息香酸クロリドか
ら調製した。その遊離塩基を酢酸エチルに溶解し、二塩
酸塩をエーテル性塩酸の添加により沈澱させる。所望の
化合物をエタノールによる再結晶により62％の収率で得
る。融点152 〜154 ℃( エタノールで再結晶) の無色の
結晶。
メチル−１−オキソブチル）−エチルアミノ］−プロピ
ル］−１−ピペリジニル］アセチル］−６Ｈ−ピリド
［２，３−ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６−オン テトラヒドロフラン20mlに溶解した２，２−ジメチル酪
酸クロリド1.48g(0.01モル) を周囲温度で攪拌しながら
テトラヒドロフラン150 ml中の５，11−ジヒドロ−11−
［［４−［３−（エチルアミノ）プロピル］−１−ピペ
リジニル］アセチル］−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］
［１，４］ベンゾジアゼピン−６−オン4.2g(0.01 モ
ル) 及びトリエチルアミン２mlの溶液に滴下して添加す
る。反応を完結するために、その溶液を50℃で更に１時
間攪拌する。冷却後、沈澱したトリエチルアミン塩酸塩
を濾別し、水流ポンプによる減圧下でロータリー・エバ
ポレーターを使用して濾液を蒸発、乾燥する。それを精
製するために、残渣を酢酸エチルに溶解する。酢酸エチ
ル溶液を10％の塩酸で２回抽出し、有機相を分離し、水
相を濃アンモニアの添加によりアルカリ性にする。次い
で水相を酢酸エチルで２回抽出する。有機相を硫酸ナト
リウムで乾燥し、減圧で蒸発、乾燥する。得られた残渣
を酢酸エチル中で蒸解することによりそれを結晶化す
る。融点136 〜138℃の無色の結晶を得る。 収量：2.4g( 理論値の46.2％) 。実施例２ ５，11−ジヒドロ−11−［［４−［３−［（ベンゾイ
ル）エチルアミノ］プロピル］−１−ピペリジニル］ア
セチル］−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ベン
ゾジアゼピン−６−オン二塩酸塩 実施例１と同様にして５，11−ジヒドロ−11−［［４−
［３−（エチルアミノ）プロピル］−１−ピペリジニ
ル］アセチル］−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，
４］ベンゾジアゼピン−６−オンと安息香酸クロリドか
ら調製した。その遊離塩基を酢酸エチルに溶解し、二塩
酸塩をエーテル性塩酸の添加により沈澱させる。所望の
化合物をエタノールによる再結晶により62％の収率で得
る。融点152 〜154 ℃( エタノールで再結晶) の無色の
結晶。
【００３９】実施例３ ５，11−ジヒドロ−11−［［４−［３−［（４−メトキ
シベンゾイル）エチルアミノ］プロピル］−１−ピペリ
ジニル］アセチル］−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］
［１，４］ベンゾジアゼピン−６−オン二塩酸塩 実施例１と同様にして５，11−ジヒドロ−11−［［４−
［３−（エチルアミノ）プロピル］−１−ピペリジニ
ル］アセチル］−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，
４］ベンゾジアゼピン−６−オンと４−メトキシ安息香
酸クロリドから調製した。その遊離塩基を酢酸エチルに
溶解し、二塩酸塩をエーテル性塩酸の添加により沈澱さ
せる。所望の化合物をエタノールによる再結晶により81
％の収率で得る。 融点163 〜165 ℃( エタノールで再結晶) の無色の結
晶。実施例４ ５，11−ジヒドロ−11−［［４−［３−［（３，４−ジ
メトキシベンゾイル）エチルアミノ］−プロピル］−１
−ピペリジニル］アセチル］−６Ｈ−ピリド［２，３−
ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６−オン二塩酸塩 実施例１と同様にして５，11−ジヒドロ−11−［［４−
［３−（エチルアミノ）プロピル］−１−ピペリジニ
ル］アセチル］−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，
４］ベンゾジアゼピン−６−オンと３，４−ジメトキシ
安息香酸クロリドから調製した。その遊離塩基を酢酸エ
チルに溶解し、二塩酸塩をエーテル性塩酸の添加により
沈澱させる。 収率：理論値の78％ 融点160 〜162 ℃( エタノールで再結晶) の無色の結
晶。実施例５ ５，11−ジヒドロ−11−［［４−［３−［（フェニルア
セチル）エチルアミノ］−プロピル］−１−ピペリジニ
ル］アセチル］−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，
４］ベンゾジアゼピン−６−オン二塩酸塩 実施例１と同様にして５，11−ジヒドロ−11−［［４−
［３−（エチルアミノ）プロピル］−１−ピペリジニ
ル］アセチル］−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，
４］ベンゾジアゼピン−６−オンとフェニルアセチルク
ロリドから調製した。その遊離塩基を、溶離剤として酢
酸エチル／メタノール(98:2)の混合物を使用してシリカ
ゲル( メルク社、30〜60μm ) によるクロマトグラフィ
ーにより精製し、次いでエーテル性塩酸で処理すること
により二塩酸塩に変換する。 収率：理論値の24％ 融点149 〜152 ℃( エタノールで再結晶) の無色の結
晶。
シベンゾイル）エチルアミノ］プロピル］−１−ピペリ
ジニル］アセチル］−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］
［１，４］ベンゾジアゼピン−６−オン二塩酸塩 実施例１と同様にして５，11−ジヒドロ−11−［［４−
［３−（エチルアミノ）プロピル］−１−ピペリジニ
ル］アセチル］−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，
４］ベンゾジアゼピン−６−オンと４−メトキシ安息香
酸クロリドから調製した。その遊離塩基を酢酸エチルに
溶解し、二塩酸塩をエーテル性塩酸の添加により沈澱さ
せる。所望の化合物をエタノールによる再結晶により81
％の収率で得る。 融点163 〜165 ℃( エタノールで再結晶) の無色の結
晶。実施例４ ５，11−ジヒドロ−11−［［４−［３−［（３，４−ジ
メトキシベンゾイル）エチルアミノ］−プロピル］−１
−ピペリジニル］アセチル］−６Ｈ−ピリド［２，３−
ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６−オン二塩酸塩 実施例１と同様にして５，11−ジヒドロ−11−［［４−
［３−（エチルアミノ）プロピル］−１−ピペリジニ
ル］アセチル］−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，
４］ベンゾジアゼピン−６−オンと３，４−ジメトキシ
安息香酸クロリドから調製した。その遊離塩基を酢酸エ
チルに溶解し、二塩酸塩をエーテル性塩酸の添加により
沈澱させる。 収率：理論値の78％ 融点160 〜162 ℃( エタノールで再結晶) の無色の結
晶。実施例５ ５，11−ジヒドロ−11−［［４−［３−［（フェニルア
セチル）エチルアミノ］−プロピル］−１−ピペリジニ
ル］アセチル］−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，
４］ベンゾジアゼピン−６−オン二塩酸塩 実施例１と同様にして５，11−ジヒドロ−11−［［４−
［３−（エチルアミノ）プロピル］−１−ピペリジニ
ル］アセチル］−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，
４］ベンゾジアゼピン−６−オンとフェニルアセチルク
ロリドから調製した。その遊離塩基を、溶離剤として酢
酸エチル／メタノール(98:2)の混合物を使用してシリカ
ゲル( メルク社、30〜60μm ) によるクロマトグラフィ
ーにより精製し、次いでエーテル性塩酸で処理すること
により二塩酸塩に変換する。 収率：理論値の24％ 融点149 〜152 ℃( エタノールで再結晶) の無色の結
晶。
【００４０】実施例６ ５，11−ジヒドロ−11−［［４−［３−［（アセチル）
エチルアミノ］プロピル］−１−ピペリジニル］アセチ
ル］−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ベンゾジ
アゼピン−６−オン 実施例１と同様にして５，11−ジヒドロ−11−［［４−
［３−（エチルアミノ）プロピル］−１−ピペリジニ
ル］アセチル］−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，
４］ベンゾジアゼピン−６−オンと塩化アセチルから理
論値の56％の収率で調製した。 融点178 〜180 ℃( 酢酸エチルで再結晶) の無色の結
晶。実施例７ ５，11−ジヒドロ−11−［［４−［３−［（２，２−ジ
メチル−１−オキソ−プロピル）エチルアミノ］プロピ
ル］−１−ピペリジニル］アセチル］−６Ｈ−ピリド
［２，３−ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６−オン 実施例１と同様にして５，11−ジヒドロ−11−［［４−
［３−（エチルアミノ）プロピル］−１−ピペリジニ
ル］アセチル］−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，
４］ベンゾジアゼピン−６−オンとピバル酸クロリドか
ら理論値の61％の収率で調製した。 融点154 〜155 ℃( 酢酸エチルで再結晶) の無色の結
晶。実施例８ ５，11−ジヒドロ−11−［［２−［２−［（ベンゾイ
ル）メチルアミノ］エチル］−１−ピペリジニル］アセ
チル］−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ベンゾ
ジアゼピン−６−オン 11−（クロロアセチル）−５，11−ジヒドロ−６Ｈ−ピ
リド［２，３−ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６−
オン9.5g(0.033モル) 、２−［２−［（ベンゾイル）メ
チルアミノ］エチル］−ピペリジン9.8g(0.04 モル) 、
炭酸ナトリウム4.2g(0.04 モル) 及びアセトニトリル30
0 mlの混合物を10時間還流させる。次いでその反応混合
物を濾過し、濾液を減圧で蒸発、乾燥する。得られた粗
生成物を、溶離剤として塩化メチレン／メタノール／シ
クロヘキサン／アンモニア／酢酸エチル=68:15:15:2:50
0 の混合物を用いてシリカゲル( ベーカー社、30〜60μ
m) によるクロマトグラフィーにより精製する。 融点115 〜130 ℃の無色の結晶。 収量：3.8g( 理論値の25％)
エチルアミノ］プロピル］−１−ピペリジニル］アセチ
ル］−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ベンゾジ
アゼピン−６−オン 実施例１と同様にして５，11−ジヒドロ−11−［［４−
［３−（エチルアミノ）プロピル］−１−ピペリジニ
ル］アセチル］−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，
４］ベンゾジアゼピン−６−オンと塩化アセチルから理
論値の56％の収率で調製した。 融点178 〜180 ℃( 酢酸エチルで再結晶) の無色の結
晶。実施例７ ５，11−ジヒドロ−11−［［４−［３−［（２，２−ジ
メチル−１−オキソ−プロピル）エチルアミノ］プロピ
ル］−１−ピペリジニル］アセチル］−６Ｈ−ピリド
［２，３−ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６−オン 実施例１と同様にして５，11−ジヒドロ−11−［［４−
［３−（エチルアミノ）プロピル］−１−ピペリジニ
ル］アセチル］−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，
４］ベンゾジアゼピン−６−オンとピバル酸クロリドか
ら理論値の61％の収率で調製した。 融点154 〜155 ℃( 酢酸エチルで再結晶) の無色の結
晶。実施例８ ５，11−ジヒドロ−11−［［２−［２−［（ベンゾイ
ル）メチルアミノ］エチル］−１−ピペリジニル］アセ
チル］−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ベンゾ
ジアゼピン−６−オン 11−（クロロアセチル）−５，11−ジヒドロ−６Ｈ−ピ
リド［２，３−ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６−
オン9.5g(0.033モル) 、２−［２−［（ベンゾイル）メ
チルアミノ］エチル］−ピペリジン9.8g(0.04 モル) 、
炭酸ナトリウム4.2g(0.04 モル) 及びアセトニトリル30
0 mlの混合物を10時間還流させる。次いでその反応混合
物を濾過し、濾液を減圧で蒸発、乾燥する。得られた粗
生成物を、溶離剤として塩化メチレン／メタノール／シ
クロヘキサン／アンモニア／酢酸エチル=68:15:15:2:50
0 の混合物を用いてシリカゲル( ベーカー社、30〜60μ
m) によるクロマトグラフィーにより精製する。 融点115 〜130 ℃の無色の結晶。 収量：3.8g( 理論値の25％)
【００４１】実施例９ ５，11−ジヒドロ−11−［［４−［３−［（２，２−ジ
メチル−１−オキソペンチル）エチルアミノ］プロピ
ル］−１−ピペリジニル］アセチル］−６Ｈ−ピリド
［２，３−ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６−オン 実施例１と同様にして５，11−ジヒドロ−11−［［４−
［３−（エチルアミノ）プロピル］−１−ピペリジニ
ル］アセチル］−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，
４］ベンゾジアゼピン−６−オンと２，２−ジメチル吉
草酸クロリドから理論値の62％の収率で調製した。 融点138 〜140 ℃( ジエチルエーテルで再結晶)の無色
の結晶。実施例10 ５，11−ジヒドロ−８−クロロ−11−［［４−［３−
［（２，２−ジメチル−１−オキソプロピル）エチルア
ミノ］プロピル］−１−ピペリジニル］アセチル］−６
Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン
−６−オン 実施例１と同様にして５，11−ジヒドロ−８−クロロ−
11−［［４−［３−（エチルアミノ）プロピル］−１−
ピペリジニル］アセチル］−６Ｈ−ピリド［２，３−
ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６−オンとピバル酸
クロリドから理論値の77％の収率で調製した。 融点168 〜170 ℃( 酢酸エチルで再結晶) の無色の結
晶。実施例11 ５，11−ジヒドロ−８−クロロ−11−［［４−［３−
［（２，２−ジメチル−１−オキソブチル）−エチルア
ミノ］プロピル］−１−ピペリジニル］アセチル］−６
Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン
−６−オン 実施例１と同様にして５，11−ジヒドロ−８−クロロ−
11−［［４−［３−（エチルアミノ）プロピル］−１−
ピペリジニル］アセチル］−６Ｈ−ピリド［２，３−
ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６−オンと２，２−
ジメチル酪酸クロリドから理論値の36％の収率で調製し
た。 融点173 〜174 ℃( ジイソプロピルエーテルで再結晶)
の無色の結晶。
メチル−１−オキソペンチル）エチルアミノ］プロピ
ル］−１−ピペリジニル］アセチル］−６Ｈ−ピリド
［２，３−ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６−オン 実施例１と同様にして５，11−ジヒドロ−11−［［４−
［３−（エチルアミノ）プロピル］−１−ピペリジニ
ル］アセチル］−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，
４］ベンゾジアゼピン−６−オンと２，２−ジメチル吉
草酸クロリドから理論値の62％の収率で調製した。 融点138 〜140 ℃( ジエチルエーテルで再結晶)の無色
の結晶。実施例10 ５，11−ジヒドロ−８−クロロ−11−［［４−［３−
［（２，２−ジメチル−１−オキソプロピル）エチルア
ミノ］プロピル］−１−ピペリジニル］アセチル］−６
Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン
−６−オン 実施例１と同様にして５，11−ジヒドロ−８−クロロ−
11−［［４−［３−（エチルアミノ）プロピル］−１−
ピペリジニル］アセチル］−６Ｈ−ピリド［２，３−
ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６−オンとピバル酸
クロリドから理論値の77％の収率で調製した。 融点168 〜170 ℃( 酢酸エチルで再結晶) の無色の結
晶。実施例11 ５，11−ジヒドロ−８−クロロ−11−［［４−［３−
［（２，２−ジメチル−１−オキソブチル）−エチルア
ミノ］プロピル］−１−ピペリジニル］アセチル］−６
Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン
−６−オン 実施例１と同様にして５，11−ジヒドロ−８−クロロ−
11−［［４−［３−（エチルアミノ）プロピル］−１−
ピペリジニル］アセチル］−６Ｈ−ピリド［２，３−
ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６−オンと２，２−
ジメチル酪酸クロリドから理論値の36％の収率で調製し
た。 融点173 〜174 ℃( ジイソプロピルエーテルで再結晶)
の無色の結晶。
【００４２】実施例12 ５，11−ジヒドロ−８−クロロ−11−［［４−［３−
［（２，２−ジメチル−１−オキソペンチル）−エチル
アミノ］プロピル］−１−ピペリジニル］アセチル］−
６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピ
ン−６−オン 実施例１と同様にして５，11−ジヒドロ−８−クロロ−
11−［［４−［３−（エチルアミノ）プロピル］−１−
ピペリジニル］アセチル］−６Ｈ−ピリド［２，３−
ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６−オンと２，２−
ジメチル吉草酸クロリドから理論値の70％の収率で調製
した。 融点172 〜173 ℃( 酢酸エチルで再結晶) の無色の結
晶。実施例13 ５，11−ジヒドロ−８−クロロ−11−［［４−［３−
［（シクロプロピルカルボニル）−エチルアミノ］プロ
ピル］−１−ピペリジニル］アセチル］−６Ｈ−ピリド
［２，３−ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６−オン 実施例１と同様にして５，11−ジヒドロ−８−クロロ−
11−［［４−［３−（エチルアミノ）プロピル］−１−
ピペリジニル］アセチル］−６Ｈ−ピリド［２，３−
ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６−オンとシクロプ
ロパンカルボン酸クロリドから理論値の76％の収率で調
製した。 融点136 〜138 ℃( ジエチルエーテル／酢酸エチルで再
結晶) の無色の結晶。実施例14 ５，11−ジヒドロ−８−メチル−11−［［４−［３−
［（２，２−ジメチル−１−オキソプロピル）−エチル
アミノ］プロピル］−１−ピペリジニル］アセチル］−
６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピ
ン−６−オン 実施例１と同様にして５，11−ジヒドロ−８−メチル−
11−［［４−［３−（エチルアミノ）プロピル］−１−
ピペリジニル］アセチル］−６Ｈ−ピリド［２，３−
ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６−オンとピバル酸
クロリドから理論値の23％の収率で調製した。 融点177 〜179 ℃( アセトニトリルで再結晶) の無色の
結晶。
［（２，２−ジメチル−１−オキソペンチル）−エチル
アミノ］プロピル］−１−ピペリジニル］アセチル］−
６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピ
ン−６−オン 実施例１と同様にして５，11−ジヒドロ−８−クロロ−
11−［［４−［３−（エチルアミノ）プロピル］−１−
ピペリジニル］アセチル］−６Ｈ−ピリド［２，３−
ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６−オンと２，２−
ジメチル吉草酸クロリドから理論値の70％の収率で調製
した。 融点172 〜173 ℃( 酢酸エチルで再結晶) の無色の結
晶。実施例13 ５，11−ジヒドロ−８−クロロ−11−［［４−［３−
［（シクロプロピルカルボニル）−エチルアミノ］プロ
ピル］−１−ピペリジニル］アセチル］−６Ｈ−ピリド
［２，３−ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６−オン 実施例１と同様にして５，11−ジヒドロ−８−クロロ−
11−［［４−［３−（エチルアミノ）プロピル］−１−
ピペリジニル］アセチル］−６Ｈ−ピリド［２，３−
ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６−オンとシクロプ
ロパンカルボン酸クロリドから理論値の76％の収率で調
製した。 融点136 〜138 ℃( ジエチルエーテル／酢酸エチルで再
結晶) の無色の結晶。実施例14 ５，11−ジヒドロ−８−メチル−11−［［４−［３−
［（２，２−ジメチル−１−オキソプロピル）−エチル
アミノ］プロピル］−１−ピペリジニル］アセチル］−
６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピ
ン−６−オン 実施例１と同様にして５，11−ジヒドロ−８−メチル−
11−［［４−［３−（エチルアミノ）プロピル］−１−
ピペリジニル］アセチル］−６Ｈ−ピリド［２，３−
ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６−オンとピバル酸
クロリドから理論値の23％の収率で調製した。 融点177 〜179 ℃( アセトニトリルで再結晶) の無色の
結晶。
【００４３】実施例15 ５，11−ジヒドロ−９−クロロ−11−［［４−［３−
［（２，２−ジメチル−１−オキソペンチル）−エチル
アミノ］プロピル］−１−ピペリジニル］アセチル］−
６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピ
ン−６−オン 実施例１と同様にして５，11−ジヒドロ−９−クロロ−
11−［［４−［３−（エチルアミノ）プロピル］−１−
ピペリジニル］アセチル］−６Ｈ−ピリド［２，３−
ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６−オンと２，２−
ジメチル吉草酸クロリドから調製した。溶離剤として酢
酸エチル／アンモニア(10:0.1)の混合物を使用してシリ
カゲル( メルク社、30〜60μm ) によるクロマトグラフ
ィーにより精製を行った。 収率：理論値の48％ 融点150 〜152 ℃( ジエチルエーテルで再結晶)の無色
の結晶。実施例16 ５，11−ジヒドロ−９−クロロ−11−［［４−［３−
［（２，２−ジメチル−１−オキソブチル）−エチルア
ミノ］プロピル］−１−ピペリジニル］アセチル］−６
Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン
−６−オン 実施例１と同様にして５，11−ジヒドロ−９−クロロ−
11−［［４−［３−（エチルアミノ）プロピル］−１−
ピペリジニル］アセチル］−６Ｈ−ピリド［２，３−
ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６−オンと２，２−
ジメチル酪酸クロリドから調製した。その塩基を、酢酸
エチル／アンモニア(10:0.1)の混合物を使用してシリカ
ゲル( メルク社、30〜60μm ) によるクロマトグラフィ
ーにより精製した。 収率：理論値の54％ 融点123 〜125 ℃( ジエチルエーテルで再結晶)の無色
の結晶。実施例17 ５，11−ジヒドロ−８−メチル−11−［［４−［３−
［（２，２−ジメチル−１−オキソブチル）エチルアミ
ノ］プロピル］−１−ピペリジニル］アセチル］−６Ｈ
−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン−
６−オン 実施例１と同様にして５，11−ジヒドロ−８−メチル−
11−［［４−［３−（エチルアミノ）プロピル］−１−
ピペリジニル］アセチル］−６Ｈ−ピリド［２，３−
ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６−オンと２，２−
ジメチル酪酸クロリドから調製した。溶離剤として酢酸
エチル／アンモニア(10:0.1)の混合物を使用してシリカ
ゲル( ベーカー社、30〜60μm ) によるクロマトグラフ
ィーにより精製を行った。 収率：理論値の41％ 融点97〜99℃( 酢酸エチルで再結晶) の無色の結晶。
［（２，２−ジメチル−１−オキソペンチル）−エチル
アミノ］プロピル］−１−ピペリジニル］アセチル］−
６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピ
ン−６−オン 実施例１と同様にして５，11−ジヒドロ−９−クロロ−
11−［［４−［３−（エチルアミノ）プロピル］−１−
ピペリジニル］アセチル］−６Ｈ−ピリド［２，３−
ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６−オンと２，２−
ジメチル吉草酸クロリドから調製した。溶離剤として酢
酸エチル／アンモニア(10:0.1)の混合物を使用してシリ
カゲル( メルク社、30〜60μm ) によるクロマトグラフ
ィーにより精製を行った。 収率：理論値の48％ 融点150 〜152 ℃( ジエチルエーテルで再結晶)の無色
の結晶。実施例16 ５，11−ジヒドロ−９−クロロ−11−［［４−［３−
［（２，２−ジメチル−１−オキソブチル）−エチルア
ミノ］プロピル］−１−ピペリジニル］アセチル］−６
Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン
−６−オン 実施例１と同様にして５，11−ジヒドロ−９−クロロ−
11−［［４−［３−（エチルアミノ）プロピル］−１−
ピペリジニル］アセチル］−６Ｈ−ピリド［２，３−
ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６−オンと２，２−
ジメチル酪酸クロリドから調製した。その塩基を、酢酸
エチル／アンモニア(10:0.1)の混合物を使用してシリカ
ゲル( メルク社、30〜60μm ) によるクロマトグラフィ
ーにより精製した。 収率：理論値の54％ 融点123 〜125 ℃( ジエチルエーテルで再結晶)の無色
の結晶。実施例17 ５，11−ジヒドロ−８−メチル−11−［［４−［３−
［（２，２−ジメチル−１−オキソブチル）エチルアミ
ノ］プロピル］−１−ピペリジニル］アセチル］−６Ｈ
−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン−
６−オン 実施例１と同様にして５，11−ジヒドロ−８−メチル−
11−［［４−［３−（エチルアミノ）プロピル］−１−
ピペリジニル］アセチル］−６Ｈ−ピリド［２，３−
ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６−オンと２，２−
ジメチル酪酸クロリドから調製した。溶離剤として酢酸
エチル／アンモニア(10:0.1)の混合物を使用してシリカ
ゲル( ベーカー社、30〜60μm ) によるクロマトグラフ
ィーにより精製を行った。 収率：理論値の41％ 融点97〜99℃( 酢酸エチルで再結晶) の無色の結晶。
【００４４】実施例18 ５，11−ジヒドロ−８−メチル−11−［［４−［３−
［（２，２−ジメチル−１−オキソペンチル）エチルア
ミノ］プロピル］−１−ピペリジニル］アセチル］−６
Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン
−６−オン 実施例１と同様にして５，11−ジヒドロ−８−メチル−
11−［［４−［３−（エチルアミノ）プロピル］−１−
ピペリジニル］アセチル］−６Ｈ−ピリド［２，３−
ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６−オンと２，２−
ジメチル吉草酸クロリドから調製した。溶離剤として酢
酸エチル／アンモニア(10:0.1)の混合物を使用してシリ
カゲル( ベーカー社、30〜60μm ) によるクロマトグラ
フィーにより精製を行った。 収率：理論値の28％ 融点83〜85℃( 酢酸エチルで再結晶) の無色の結晶。実施例19 ５，11−ジヒドロ−８−クロロ−11−［［４−［３−
［（２，２−ジメチル−１−オキソ−４−ペンテン−１
−イル）エチルアミノ］プロピル］−１−ピペリジニ
ル］アセチル］−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，
４］ベンゾジアゼピン−６−オン 実施例１と同様にして２，２−ジメチル−４−ペンテン
酸クロリドと５，11−ジヒドロ−８−クロロ−11−
［［４−［３−（エチルアミノ）プロピル］−１−ピペ
リジニル］アセチル］−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］
［１，４］ベンゾジアゼピン−６−オンから調製した。
溶離剤として酢酸エチル／メタノール／シクロヘキサン
／アンモニア=8:1:1:0.1の混合物を使用してシリカゲル
( ベーカー社、30〜60μm ) によるクロマトグラフィー
により精製を行った。 収率：理論値の88％ 融点157 〜158 ℃( ジエチルエーテルで再結晶)の無色
の結晶。
［（２，２−ジメチル−１−オキソペンチル）エチルア
ミノ］プロピル］−１−ピペリジニル］アセチル］−６
Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン
−６−オン 実施例１と同様にして５，11−ジヒドロ−８−メチル−
11−［［４−［３−（エチルアミノ）プロピル］−１−
ピペリジニル］アセチル］−６Ｈ−ピリド［２，３−
ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６−オンと２，２−
ジメチル吉草酸クロリドから調製した。溶離剤として酢
酸エチル／アンモニア(10:0.1)の混合物を使用してシリ
カゲル( ベーカー社、30〜60μm ) によるクロマトグラ
フィーにより精製を行った。 収率：理論値の28％ 融点83〜85℃( 酢酸エチルで再結晶) の無色の結晶。実施例19 ５，11−ジヒドロ−８−クロロ−11−［［４−［３−
［（２，２−ジメチル−１−オキソ−４−ペンテン−１
−イル）エチルアミノ］プロピル］−１−ピペリジニ
ル］アセチル］−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，
４］ベンゾジアゼピン−６−オン 実施例１と同様にして２，２−ジメチル−４−ペンテン
酸クロリドと５，11−ジヒドロ−８−クロロ−11−
［［４−［３−（エチルアミノ）プロピル］−１−ピペ
リジニル］アセチル］−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］
［１，４］ベンゾジアゼピン−６−オンから調製した。
溶離剤として酢酸エチル／メタノール／シクロヘキサン
／アンモニア=8:1:1:0.1の混合物を使用してシリカゲル
( ベーカー社、30〜60μm ) によるクロマトグラフィー
により精製を行った。 収率：理論値の88％ 融点157 〜158 ℃( ジエチルエーテルで再結晶)の無色
の結晶。
【００４５】実施例20 ５，11−ジヒドロ−８−クロロ−11−［［４−［３−
［（シクロヘキシルカルボニル）−エチルアミノ］プロ
ピル］−１−ピペリジニル］アセチル］−６Ｈ−ピリド
［２，３−ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６−オン 実施例１と同様にして５，11−ジヒドロ−８−クロロ−
11−［［４−［３−（エチルアミノ）プロピル］−１−
ピペリジニル］アセチル］−６Ｈ−ピリド［２，３−
ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６−オンとシクロヘ
キサンカルボン酸クロリドから調製した。溶離剤として
酢酸エチル／メタノール／シクロヘキサン／アンモニア
=8:1:1:0.1の混合物を使用してシリカゲル( ベーカー
社、30〜60μm ) によるクロマトグラフィーにより精製
を行った。 収率：理論値の70％ 融点162 〜163 ℃( ジエチルエーテルで再結晶)の無色
の結晶。実施例21 ５，11−ジヒドロ−８−クロロ−11−［［４−［３−
［（１−オキソペンチル）エチルアミノ］プロピル］−
１−ピペリジニル］アセチル］−６Ｈ−ピリド［２，３
−ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６−オン 実施例１と同様にして５，11−ジヒドロ−８−クロロ−
11−［［４−［３−（エチルアミノ）プロピル］−１−
ピペリジニル］アセチル］−６Ｈ−ピリド［２，３−
ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６−オンと吉草酸ク
ロリドから調製した。溶離剤として酢酸エチル／メタノ
ール／シクロヘキサン／アンモニア=8:1:1:0.1の混合物
を使用してシリカゲル( ベーカー社、30〜60μm ) によ
るクロマトグラフィーにより精製を行った。 収率：理論値の73％ 融点150 〜152 ℃( ジエチルエーテルで再結晶)の無色
の結晶。
［（シクロヘキシルカルボニル）−エチルアミノ］プロ
ピル］−１−ピペリジニル］アセチル］−６Ｈ−ピリド
［２，３−ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６−オン 実施例１と同様にして５，11−ジヒドロ−８−クロロ−
11−［［４−［３−（エチルアミノ）プロピル］−１−
ピペリジニル］アセチル］−６Ｈ−ピリド［２，３−
ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６−オンとシクロヘ
キサンカルボン酸クロリドから調製した。溶離剤として
酢酸エチル／メタノール／シクロヘキサン／アンモニア
=8:1:1:0.1の混合物を使用してシリカゲル( ベーカー
社、30〜60μm ) によるクロマトグラフィーにより精製
を行った。 収率：理論値の70％ 融点162 〜163 ℃( ジエチルエーテルで再結晶)の無色
の結晶。実施例21 ５，11−ジヒドロ−８−クロロ−11−［［４−［３−
［（１−オキソペンチル）エチルアミノ］プロピル］−
１−ピペリジニル］アセチル］−６Ｈ−ピリド［２，３
−ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６−オン 実施例１と同様にして５，11−ジヒドロ−８−クロロ−
11−［［４−［３−（エチルアミノ）プロピル］−１−
ピペリジニル］アセチル］−６Ｈ−ピリド［２，３−
ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６−オンと吉草酸ク
ロリドから調製した。溶離剤として酢酸エチル／メタノ
ール／シクロヘキサン／アンモニア=8:1:1:0.1の混合物
を使用してシリカゲル( ベーカー社、30〜60μm ) によ
るクロマトグラフィーにより精製を行った。 収率：理論値の73％ 融点150 〜152 ℃( ジエチルエーテルで再結晶)の無色
の結晶。
【００４６】実施例22 ５，11−ジヒドロ−８−クロロ−11−［［４−［３−
［（１−オキソブチル）エチルアミノ］プロピル］−１
−ピペリジニル］アセチル］−６Ｈ−ピリド［２，３−
ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６−オン 実施例１と同様にして５，11−ジヒドロ−８−クロロ−
11−［［４−［３−（エチルアミノ）プロピル］−１−
ピペリジニル］アセチル］−６Ｈ−ピリド［２，３−
ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６−オンと酪酸クロ
リドから調製した。実施例21と同様にしてシリカゲルに
よるクロマトグラフィーにより精製した。 収率：理論値の75％ 融点152 〜154 ℃( ジエチルエーテルで再結晶)の無色
の結晶。実施例23 ５，11−ジヒドロ−８−クロロ−11−［［４−［３−
［（１−オキソプロピル）エチルアミノ］プロピル］−
１−ピペリジニル］アセチル］−６Ｈ−ピリド［２，３
−ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６−オン 実施例１と同様にして５，11−ジヒドロ−８−クロロ−
11−［［４−［３−（エチルアミノ）プロピル］−１−
ピペリジニル］アセチル］−６Ｈ−ピリド［２，３−
ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６−オンとプロピオ
ン酸クロリドから調製した。実施例21と同様にしてシリ
カゲルによるクロマトグラフィーにより精製した。 収率：理論値の77％ 融点141 〜143 ℃( ジエチルエーテルで再結晶)の無色
の結晶。実施例24 ５，11−ジヒドロ−11−［［４−［３−［（１−オキソ
プロピル）エチルアミノ］プロピル］−１−ピペリジニ
ル］アセチル］−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，
４］ベンゾジアゼピン−６−オン 実施例１と同様にして５，11−ジヒドロ−11−［［４−
［３−（エチルアミノ）プロピル］−１−ピペリジニ
ル］アセチル］−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，
４］ベンゾジアゼピン−６−オンとプロピオン酸クロリ
ドから調製した。実施例21と同様にしてシリカゲルによ
るクロマトグラフィーにより精製した。 収率：理論値の50％ 融点123 〜125 ℃( ジエチルエーテルで再結晶)の無色
の結晶。
［（１−オキソブチル）エチルアミノ］プロピル］−１
−ピペリジニル］アセチル］−６Ｈ−ピリド［２，３−
ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６−オン 実施例１と同様にして５，11−ジヒドロ−８−クロロ−
11−［［４−［３−（エチルアミノ）プロピル］−１−
ピペリジニル］アセチル］−６Ｈ−ピリド［２，３−
ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６−オンと酪酸クロ
リドから調製した。実施例21と同様にしてシリカゲルに
よるクロマトグラフィーにより精製した。 収率：理論値の75％ 融点152 〜154 ℃( ジエチルエーテルで再結晶)の無色
の結晶。実施例23 ５，11−ジヒドロ−８−クロロ−11−［［４−［３−
［（１−オキソプロピル）エチルアミノ］プロピル］−
１−ピペリジニル］アセチル］−６Ｈ−ピリド［２，３
−ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６−オン 実施例１と同様にして５，11−ジヒドロ−８−クロロ−
11−［［４−［３−（エチルアミノ）プロピル］−１−
ピペリジニル］アセチル］−６Ｈ−ピリド［２，３−
ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６−オンとプロピオ
ン酸クロリドから調製した。実施例21と同様にしてシリ
カゲルによるクロマトグラフィーにより精製した。 収率：理論値の77％ 融点141 〜143 ℃( ジエチルエーテルで再結晶)の無色
の結晶。実施例24 ５，11−ジヒドロ−11−［［４−［３−［（１−オキソ
プロピル）エチルアミノ］プロピル］−１−ピペリジニ
ル］アセチル］−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，
４］ベンゾジアゼピン−６−オン 実施例１と同様にして５，11−ジヒドロ−11−［［４−
［３−（エチルアミノ）プロピル］−１−ピペリジニ
ル］アセチル］−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，
４］ベンゾジアゼピン−６−オンとプロピオン酸クロリ
ドから調製した。実施例21と同様にしてシリカゲルによ
るクロマトグラフィーにより精製した。 収率：理論値の50％ 融点123 〜125 ℃( ジエチルエーテルで再結晶)の無色
の結晶。
【００４７】実施例25 ５，11−ジヒドロ−11−［［４−［３−［（１−オキソ
ブチル）エチルアミノ］プロピル］−１−ピペリジニ
ル］アセチル］−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，
４］ベンゾジアゼピン−６−オン 実施例１と同様にして５，11−ジヒドロ−11−［［４−
［３−（エチルアミノ）プロピル］−１−ピペリジニ
ル］アセチル］−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，
４］ベンゾジアゼピン−６−オンと酪酸クロリドから調
製した。実施例21と同様にしてシリカゲルによるクロマ
トグラフィーにより精製した。 収率：理論値の61％ 融点174 〜175 ℃( ジエチルエーテルで再結晶)の無色
の結晶。実施例26 ５，11−ジヒドロ−11−［［４−［３−［（１−オキソ
ペンチル）エチルアミノ］プロピル］−１−ピペリジニ
ル］アセチル］−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，
４］ベンゾジアゼピン−６−オン 実施例１と同様にして５，11−ジヒドロ−11−［［４−
［３−（エチルアミノ）プロピル］−１−ピペリジニ
ル］アセチル］−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，
４］ベンゾジアゼピン−６−オンと吉草酸クロリドから
調製した。実施例21と同様にしてシリカゲルによるクロ
マトグラフィーにより精製した。 収率：理論値の64％ 融点167 〜168 ℃( ジエチルエーテルで再結晶)の無色
の結晶。
ブチル）エチルアミノ］プロピル］−１−ピペリジニ
ル］アセチル］−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，
４］ベンゾジアゼピン−６−オン 実施例１と同様にして５，11−ジヒドロ−11−［［４−
［３−（エチルアミノ）プロピル］−１−ピペリジニ
ル］アセチル］−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，
４］ベンゾジアゼピン−６−オンと酪酸クロリドから調
製した。実施例21と同様にしてシリカゲルによるクロマ
トグラフィーにより精製した。 収率：理論値の61％ 融点174 〜175 ℃( ジエチルエーテルで再結晶)の無色
の結晶。実施例26 ５，11−ジヒドロ−11−［［４−［３−［（１−オキソ
ペンチル）エチルアミノ］プロピル］−１−ピペリジニ
ル］アセチル］−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，
４］ベンゾジアゼピン−６−オン 実施例１と同様にして５，11−ジヒドロ−11−［［４−
［３−（エチルアミノ）プロピル］−１−ピペリジニ
ル］アセチル］−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，
４］ベンゾジアゼピン−６−オンと吉草酸クロリドから
調製した。実施例21と同様にしてシリカゲルによるクロ
マトグラフィーにより精製した。 収率：理論値の64％ 融点167 〜168 ℃( ジエチルエーテルで再結晶)の無色
の結晶。
【００４８】実施例27 ５，11−ジヒドロ−８−クロロ−11−［［４−［３−
［（１−メチルシクロヘキシルカルボニル）エチルアミ
ノ］プロピル−１−ピペリジニル］アセチル］−６Ｈ−
ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６
−オン テトラヒドロフラン20ml中の１−メチルシクロヘキサン
カルボン酸313mg(2.2ミリモル) 及びＮ，Ｎ’−カルボ
ニルジイミダゾール340mg(3.0 ミリモル) の溶液を攪拌
しながら45℃に１時間加熱する。次いで５，11−ジヒド
ロ−８−クロロ−［［４−［３−［（エチルアミノ）−
プロピル］−１−ピペリジニル］アセチル］−６Ｈ−ピ
リド［２，３−ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６−
オン920mg(２ミリモル）を添加し、その反応混合物を45
℃で更に２時間攪拌する。反応が終了した後、反応混合
物を飽和塩化ナトリウム溶液に注ぎ、有機相を分離し、
減圧で蒸発、乾燥する。得られた残渣を水と酢酸エチル
の間で分配し、次いで酢酸エチル相を減圧で蒸発させ
る。得られた粗生成物を、酢酸エチル／メタノール／ア
ンモニア（9:1:0.1)からなる混合物を使用してクロマト
グラフィーによりシリカゲル( ベーカー社、30〜60μm
) で精製する。所望の化合物を130mg の収量(理論値の
11％) で無定形生成物として得る。 薄層クロマトグラムのＲf 値：0.4(TLC プレート：メル
ク社によりつくられたシリカゲル；溶離剤：塩化メチレ
ン／シクロヘキサン／メタノール／アンモニア=680:15
0:150:20)。実施例28 ５，11−ジヒドロ−８−クロロ−11−［［４−［３−
［（トリシクロ［３，３，１，１3,7 ］デシル−１−カ
ルボニル）エチルアミノ］プロピル］−１−ピペリジニ
ル］アセチル］−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，
４］ベンゾジアゼピン−６−オン 実施例１と同様にして５，11−ジヒドロ−８−クロロ−
11−［［４−［３−（エチルアミノ）プロピル］−１−
ピペリジニル］アセチル］−６Ｈ−ピリド［２，３−
ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６−オンとトリシク
ロ［３，３，１，１3,7 ］デカン−１−カルボン酸クロ
リドから理論値の20％の収率で調製した。溶離剤として
酢酸エチル／シクロヘキサン／メタノール／アンモニア
=80:10:10:1 の混合物を使用してシリカゲル( ベーカー
社) によるクロマトグラフィーにより精製した。 薄層クロマトグラムのＲf 値：0.65(TLCプレート：メル
ク社によりつくられたシリカゲル；溶離剤：塩化メチレ
ン／シクロヘキサン／メタノール／アンモニア=680:15
0:150:20)。
［（１−メチルシクロヘキシルカルボニル）エチルアミ
ノ］プロピル−１−ピペリジニル］アセチル］−６Ｈ−
ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６
−オン テトラヒドロフラン20ml中の１−メチルシクロヘキサン
カルボン酸313mg(2.2ミリモル) 及びＮ，Ｎ’−カルボ
ニルジイミダゾール340mg(3.0 ミリモル) の溶液を攪拌
しながら45℃に１時間加熱する。次いで５，11−ジヒド
ロ−８−クロロ−［［４−［３−［（エチルアミノ）−
プロピル］−１−ピペリジニル］アセチル］−６Ｈ−ピ
リド［２，３−ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６−
オン920mg(２ミリモル）を添加し、その反応混合物を45
℃で更に２時間攪拌する。反応が終了した後、反応混合
物を飽和塩化ナトリウム溶液に注ぎ、有機相を分離し、
減圧で蒸発、乾燥する。得られた残渣を水と酢酸エチル
の間で分配し、次いで酢酸エチル相を減圧で蒸発させ
る。得られた粗生成物を、酢酸エチル／メタノール／ア
ンモニア（9:1:0.1)からなる混合物を使用してクロマト
グラフィーによりシリカゲル( ベーカー社、30〜60μm
) で精製する。所望の化合物を130mg の収量(理論値の
11％) で無定形生成物として得る。 薄層クロマトグラムのＲf 値：0.4(TLC プレート：メル
ク社によりつくられたシリカゲル；溶離剤：塩化メチレ
ン／シクロヘキサン／メタノール／アンモニア=680:15
0:150:20)。実施例28 ５，11−ジヒドロ−８−クロロ−11−［［４−［３−
［（トリシクロ［３，３，１，１3,7 ］デシル−１−カ
ルボニル）エチルアミノ］プロピル］−１−ピペリジニ
ル］アセチル］−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，
４］ベンゾジアゼピン−６−オン 実施例１と同様にして５，11−ジヒドロ−８−クロロ−
11−［［４−［３−（エチルアミノ）プロピル］−１−
ピペリジニル］アセチル］−６Ｈ−ピリド［２，３−
ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６−オンとトリシク
ロ［３，３，１，１3,7 ］デカン−１−カルボン酸クロ
リドから理論値の20％の収率で調製した。溶離剤として
酢酸エチル／シクロヘキサン／メタノール／アンモニア
=80:10:10:1 の混合物を使用してシリカゲル( ベーカー
社) によるクロマトグラフィーにより精製した。 薄層クロマトグラムのＲf 値：0.65(TLCプレート：メル
ク社によりつくられたシリカゲル；溶離剤：塩化メチレ
ン／シクロヘキサン／メタノール／アンモニア=680:15
0:150:20)。
【００４９】実施例29 ５，11−ジヒドロ−11−［［４−［４−［（２，２−ジ
メチル−１−オキソプロピル）−エチルアミノ］ブチ
ル］−１−ピペリジニル］アセチル］−６Ｈ−ピリド
［２，３−ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６−オン 実施例１と同様にして５，11−ジヒドロ−11−［［４−
［４−（エチルアミノ）ブチル］−１−ピペリジニル］
アセチル］−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ベ
ンゾジアゼピン−６−オンとピバル酸クロリドから理論
値の62％の収率で調製した。 融点206 〜207 ℃( 酢酸エチルで再結晶) の無色の結
晶。実施例30 ５，11−ジヒドロ−11−［［４−［４−［（シクロプロ
ピルカルボニル）−エチルアミノ］ブチル］−１−ピペ
リジニル］アセチル］−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］
［１，４］ベンゾジアゼピン−６−オン 実施例１と同様にして５，11−ジヒドロ−11−［［４−
［４−（エチルアミノ）ブチル］−１−ピペリジニル］
アセチル］−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ベ
ンゾジアゼピン−６−オンとシクロプロパンカルボン酸
クロリドから理論値の67％の収率で調製した。 融点202 〜204 ℃( 酢酸エチルで再結晶) の無色の結
晶。実施例31 ５，11−ジヒドロ−11−［［４−［４−［（２，２−ジ
メチル−１−オキソブチル）−エチルアミノ］ブチル］
−１−ピペリジニル］アセチル］−６Ｈ−ピリド［２，
３−ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６−オン 実施例１と同様にして５，11−ジヒドロ−11−［［４−
［４−（エチルアミノ）ブチル］−１−ピペリジニル］
アセチル］−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ベ
ンゾジアゼピン−６−オンと２，２−ジメチル酪酸クロ
リドから理論値の64％の収率で調製した。 融点153 〜155 ℃( ジエチルエーテルで再結晶)の無色
の結晶。
メチル−１−オキソプロピル）−エチルアミノ］ブチ
ル］−１−ピペリジニル］アセチル］−６Ｈ−ピリド
［２，３−ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６−オン 実施例１と同様にして５，11−ジヒドロ−11−［［４−
［４−（エチルアミノ）ブチル］−１−ピペリジニル］
アセチル］−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ベ
ンゾジアゼピン−６−オンとピバル酸クロリドから理論
値の62％の収率で調製した。 融点206 〜207 ℃( 酢酸エチルで再結晶) の無色の結
晶。実施例30 ５，11−ジヒドロ−11−［［４−［４−［（シクロプロ
ピルカルボニル）−エチルアミノ］ブチル］−１−ピペ
リジニル］アセチル］−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］
［１，４］ベンゾジアゼピン−６−オン 実施例１と同様にして５，11−ジヒドロ−11−［［４−
［４−（エチルアミノ）ブチル］−１−ピペリジニル］
アセチル］−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ベ
ンゾジアゼピン−６−オンとシクロプロパンカルボン酸
クロリドから理論値の67％の収率で調製した。 融点202 〜204 ℃( 酢酸エチルで再結晶) の無色の結
晶。実施例31 ５，11−ジヒドロ−11−［［４−［４−［（２，２−ジ
メチル−１−オキソブチル）−エチルアミノ］ブチル］
−１−ピペリジニル］アセチル］−６Ｈ−ピリド［２，
３−ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６−オン 実施例１と同様にして５，11−ジヒドロ−11−［［４−
［４−（エチルアミノ）ブチル］−１−ピペリジニル］
アセチル］−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ベ
ンゾジアゼピン−６−オンと２，２−ジメチル酪酸クロ
リドから理論値の64％の収率で調製した。 融点153 〜155 ℃( ジエチルエーテルで再結晶)の無色
の結晶。
【００５０】実施例32 ５，11−ジヒドロ−11−［［４−［４−［（２，２−ジ
メチル−１−オキソペンチル）−エチルアミノ］ブチ
ル］−１−ピペリジニル］アセチル］−６Ｈ−ピリド
［２，３−ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６−オン 実施例１と同様にして５，11−ジヒドロ−11−［［４−
［４−（エチルアミノ）ブチル］−１−ピペリジニル］
アセチル］−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ベ
ンゾジアゼピン−６−オンと２，２−ジメチル吉草酸ク
ロリドから理論値の69％の収率で調製した。 融点168 〜169 ℃( 酢酸エチルで再結晶) の無色の結
晶。実施例33 ５，11−ジヒドロ−11−［［４−［４−［（３，４−ジ
メトキシベンゾイル）−エチルアミノ］ブチル］−１−
ピペリジニル］アセチル］−６Ｈ−ピリド［２，３−
ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６−オン 実施例１と同様にして５，11−ジヒドロ−11−［［４−
［４−（エチルアミノ）ブチル］−１−ピペリジニル］
アセチル］−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ベ
ンゾジアゼピン−６−オンと３，４−ジメトキシ安息香
酸クロリドから理論値の67％の収率で調製した。 融点132 〜135 ℃( 酢酸エチルで再結晶) の無色の結
晶。実施例34 ５，11−ジヒドロ−８−クロロ−11−［［４−［４−
［（２，２−ジメチル−１−オキソプロピル）エチルア
ミノ］ブチル］−１−ピペリジニル］アセチル］−６Ｈ
−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン−
６−オン 実施例１と同様にして５，11−ジヒドロ−８−クロロ−
11−［［４−［４−（エチルアミノ）ブチル］−１−ピ
ペリジニル］アセチル］−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］
［１，４］ベンゾジアゼピン−６−オンとピバル酸クロ
リドから理論値の55％の収率で調製した。 融点205 〜207 ℃( 酢酸エチルで再結晶) の無色の結
晶。
メチル−１−オキソペンチル）−エチルアミノ］ブチ
ル］−１−ピペリジニル］アセチル］−６Ｈ−ピリド
［２，３−ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６−オン 実施例１と同様にして５，11−ジヒドロ−11−［［４−
［４−（エチルアミノ）ブチル］−１−ピペリジニル］
アセチル］−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ベ
ンゾジアゼピン−６−オンと２，２−ジメチル吉草酸ク
ロリドから理論値の69％の収率で調製した。 融点168 〜169 ℃( 酢酸エチルで再結晶) の無色の結
晶。実施例33 ５，11−ジヒドロ−11−［［４−［４−［（３，４−ジ
メトキシベンゾイル）−エチルアミノ］ブチル］−１−
ピペリジニル］アセチル］−６Ｈ−ピリド［２，３−
ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６−オン 実施例１と同様にして５，11−ジヒドロ−11−［［４−
［４−（エチルアミノ）ブチル］−１−ピペリジニル］
アセチル］−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ベ
ンゾジアゼピン−６−オンと３，４−ジメトキシ安息香
酸クロリドから理論値の67％の収率で調製した。 融点132 〜135 ℃( 酢酸エチルで再結晶) の無色の結
晶。実施例34 ５，11−ジヒドロ−８−クロロ−11−［［４−［４−
［（２，２−ジメチル−１−オキソプロピル）エチルア
ミノ］ブチル］−１−ピペリジニル］アセチル］−６Ｈ
−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン−
６−オン 実施例１と同様にして５，11−ジヒドロ−８−クロロ−
11−［［４−［４−（エチルアミノ）ブチル］−１−ピ
ペリジニル］アセチル］−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］
［１，４］ベンゾジアゼピン−６−オンとピバル酸クロ
リドから理論値の55％の収率で調製した。 融点205 〜207 ℃( 酢酸エチルで再結晶) の無色の結
晶。
【００５１】実施例35 ５，11−ジヒドロ−８−クロロ−11−［［４−［４−
［（２，２−ジメチル−１−オキソペンチル）エチルア
ミノ］ブチル］−１−ピペリジニル］アセチル］−６Ｈ
−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン−
６−オン 実施例１と同様にして５，11−ジヒドロ−８−クロロ−
11−［［４−［４−（エチルアミノ）ブチル］−１−ピ
ペリジニル］アセチル］−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］
［１，４］ベンゾジアゼピン−６−オンと２，２−ジメ
チル吉草酸クロリドから理論値の60％の収率で調製し
た。 融点149 〜151 ℃( 酢酸エチルで再結晶) の無色の結
晶。実施例36 ４，９−ジヒドロ−３−メチル−４−［［４−［３−
［（２，２−ジメチル−１−オキソブチル）−エチルア
ミノ］プロピル］−１−ピペリジニル］アセチル］−10
Ｈ−チエノ［３，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン
−10−オン 実施例１と同様にして４，９−ジヒドロ−３−メチル−
４−［［４−［３−（エチルアミノ）プロピル］−１−
ピペリジニル］アセチル］−10Ｈ−チエノ［３，４−
ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−10−オンと２，２−
ジメチル酪酸クロリドから理論値の19％の収率で調製し
た。 融点207 〜208 ℃( アセトニトリルで再結晶) の無色の
結晶。実施例37 ４，９−ジヒドロ−３−メチル−４−［［４−［３−
［（２，２−ジメチル−１−オキソプロピル）−エチル
アミノ］プロピル］−１−ピペリジニル］アセチル］−
10Ｈ−チエノ［３，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピ
ン−10−オン 実施例１と同様にして４，９−ジヒドロ−３−メチル−
４−［［４−［３−（エチルアミノ）プロピル］−１−
ピペリジニル］アセチル］−10Ｈ−チエノ［３，４−
ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−10−オンとピバル酸
クロリドから理論値の29％の収率で調製した。 融点188 〜189 ℃( アセトニトリルで再結晶) の無色の
結晶。
［（２，２−ジメチル−１−オキソペンチル）エチルア
ミノ］ブチル］−１−ピペリジニル］アセチル］−６Ｈ
−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン−
６−オン 実施例１と同様にして５，11−ジヒドロ−８−クロロ−
11−［［４−［４−（エチルアミノ）ブチル］−１−ピ
ペリジニル］アセチル］−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］
［１，４］ベンゾジアゼピン−６−オンと２，２−ジメ
チル吉草酸クロリドから理論値の60％の収率で調製し
た。 融点149 〜151 ℃( 酢酸エチルで再結晶) の無色の結
晶。実施例36 ４，９−ジヒドロ−３−メチル−４−［［４−［３−
［（２，２−ジメチル−１−オキソブチル）−エチルア
ミノ］プロピル］−１−ピペリジニル］アセチル］−10
Ｈ−チエノ［３，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン
−10−オン 実施例１と同様にして４，９−ジヒドロ−３−メチル−
４−［［４−［３−（エチルアミノ）プロピル］−１−
ピペリジニル］アセチル］−10Ｈ−チエノ［３，４−
ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−10−オンと２，２−
ジメチル酪酸クロリドから理論値の19％の収率で調製し
た。 融点207 〜208 ℃( アセトニトリルで再結晶) の無色の
結晶。実施例37 ４，９−ジヒドロ−３−メチル−４−［［４−［３−
［（２，２−ジメチル−１−オキソプロピル）−エチル
アミノ］プロピル］−１−ピペリジニル］アセチル］−
10Ｈ−チエノ［３，４−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピ
ン−10−オン 実施例１と同様にして４，９−ジヒドロ−３−メチル−
４−［［４−［３−（エチルアミノ）プロピル］−１−
ピペリジニル］アセチル］−10Ｈ−チエノ［３，４−
ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−10−オンとピバル酸
クロリドから理論値の29％の収率で調製した。 融点188 〜189 ℃( アセトニトリルで再結晶) の無色の
結晶。
【００５２】実施例38 ５，11−ジヒドロ−11−［［４−［２−［（ベンゾイ
ル）メチルアミノ］エチル］−１−ピペリジニル］アセ
チル］−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ベンゾ
ジアゼピン−６−オン 実施例１と同様にして５，11−ジヒドロ−11−［［４−
［２−（メチルアミノ）エチル］−１−ピペリジニル］
アセチル］−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ベ
ンゾジアゼピン−６−オンと塩化ベンゾイルから理論値
の80％の収率で調製した。 融点120 〜122 ℃( 酢酸エチルで再結晶) の無色の結
晶。実施例39 ５，11−ジヒドロ−11−［［４−［［（アセチル）メチ
ルアミノ］メチル］−１−ピペリジニル］アセチル］−
６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピ
ン−６−オン 実施例１と同様にして５，11−ジヒドロ−11−［［４−
［（メチルアミノ）メチル］−１−ピペリジニル］アセ
チル］−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ベンゾ
ジアゼピン−６−オンと塩化アセチルから理論値の83％
の収率で調製した。 融点242 〜243 ℃( 酢酸エチルで再結晶) の無色の結
晶。実施例40 ３−クロロ−４−［［４−［３−［（２，２−ジメチル
−１−オキソプロピル）エチルアミノ］プロピル］−１
−ピペリジニル］アセチル］−１−メチル−１，４，
９，10−テトラヒドロピロロ［３，２−ｂ］［１，５］
ベンゾジアゼピン−10−オン 実施例１と同様にして３−クロロ−４−［［４−［３−
（エチルアミノ）プロピル］−１−ピペリジニル］アセ
チル］−１−メチル−１，４，９，10−テトラヒドロピ
ロロ［３，２−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−10−
オンとピバル酸クロリドから理論値の42％の収率で調製
した。 融点150 〜151 ℃( 酢酸エチルで再結晶) の無色の結
晶。
ル）メチルアミノ］エチル］−１−ピペリジニル］アセ
チル］−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ベンゾ
ジアゼピン−６−オン 実施例１と同様にして５，11−ジヒドロ−11−［［４−
［２−（メチルアミノ）エチル］−１−ピペリジニル］
アセチル］−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ベ
ンゾジアゼピン−６−オンと塩化ベンゾイルから理論値
の80％の収率で調製した。 融点120 〜122 ℃( 酢酸エチルで再結晶) の無色の結
晶。実施例39 ５，11−ジヒドロ−11−［［４−［［（アセチル）メチ
ルアミノ］メチル］−１−ピペリジニル］アセチル］−
６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピ
ン−６−オン 実施例１と同様にして５，11−ジヒドロ−11−［［４−
［（メチルアミノ）メチル］−１−ピペリジニル］アセ
チル］−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ベンゾ
ジアゼピン−６−オンと塩化アセチルから理論値の83％
の収率で調製した。 融点242 〜243 ℃( 酢酸エチルで再結晶) の無色の結
晶。実施例40 ３−クロロ−４−［［４−［３−［（２，２−ジメチル
−１−オキソプロピル）エチルアミノ］プロピル］−１
−ピペリジニル］アセチル］−１−メチル−１，４，
９，10−テトラヒドロピロロ［３，２−ｂ］［１，５］
ベンゾジアゼピン−10−オン 実施例１と同様にして３−クロロ−４−［［４−［３−
（エチルアミノ）プロピル］−１−ピペリジニル］アセ
チル］−１−メチル−１，４，９，10−テトラヒドロピ
ロロ［３，２−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−10−
オンとピバル酸クロリドから理論値の42％の収率で調製
した。 融点150 〜151 ℃( 酢酸エチルで再結晶) の無色の結
晶。
【００５３】実施例41 ６，11−ジヒドロ−11−［［４−［３−［（２，２−ジ
メチル−１−オキソペンチル）エチルアミノ］プロピ
ル］−１−ピペリジニル］アセチル］−５Ｈ−ピリド
［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン 実施例１と同様にして６，11−ジヒドロ−11−［［４−
［３−（エチルアミノ）プロピル］−１−ピペリジニ
ル］アセチル］−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，
５］ベンゾジアゼピン−５−オンと２，２−ジメチル吉
草酸クロリドから理論値の44％の収率で調製した。 薄層クロマトグラムのＲf 値：0.6 (TLCプレート：メル
ク社によりつくられたシリカゲル；溶離剤：塩化メチレ
ン／シクロヘキサン／メタノール／アンモニア=6.8:1.
5:1.5:0.2) 。実施例42 ５，11−ジヒドロ−８−クロロ−11−［［４−［３−
［（２，２−ジメチル−１−オキソペンチル）−エチル
アミノ］プロピル］−１−ピペリジニル］アセチル］−
６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピ
ン−６−オン テトラヒドロフラン50ml中の２，２−ジメチル吉草酸0.
52g(４ミリモル）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル0.54g(４ミリモル）の溶液に、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘ
キシルカルボジイミド0.82g(４ミリモル）を０℃で攪拌
しながら添加する。その混合物を同温度で更に30分間攪
拌し、次いで５，11−ジヒドロ−８−クロロ−11−
［［４−［３−［（エチルアミノ) プロピル］−１−ピ
ペリジニル］アセチル］−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］
［１，４］ベンゾジアゼピン−６−オン1.8 g(４ミリモ
ル）を添加する。その混合物を周囲温度で更に12時間攪
拌する。生成したジシクロヘキシル尿素を吸引濾過によ
り除去し、濾液を減圧で蒸発、乾燥する。残渣を、溶離
剤として酢酸エチル／メタノール／シクロヘキサン／ア
ンモニア=8:1:1:0.1の混合物を使用してシリカゲル( ベ
ーカー社) によるクロマトグラフィーにより精製する。
融点172 〜173 ℃( 酢酸エチルで再結晶) の無色の結晶
を得る。収量：160mg ＝理論値の７％。その物理化学デ
ータ及び分光分析データによれば、その物質は実施例12
により得られた物質と完全に同一である。
メチル−１−オキソペンチル）エチルアミノ］プロピ
ル］−１−ピペリジニル］アセチル］−５Ｈ−ピリド
［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン−５−オン 実施例１と同様にして６，11−ジヒドロ−11−［［４−
［３−（エチルアミノ）プロピル］−１−ピペリジニ
ル］アセチル］−５Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，
５］ベンゾジアゼピン−５−オンと２，２−ジメチル吉
草酸クロリドから理論値の44％の収率で調製した。 薄層クロマトグラムのＲf 値：0.6 (TLCプレート：メル
ク社によりつくられたシリカゲル；溶離剤：塩化メチレ
ン／シクロヘキサン／メタノール／アンモニア=6.8:1.
5:1.5:0.2) 。実施例42 ５，11−ジヒドロ−８−クロロ−11−［［４−［３−
［（２，２−ジメチル−１−オキソペンチル）−エチル
アミノ］プロピル］−１−ピペリジニル］アセチル］−
６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピ
ン−６−オン テトラヒドロフラン50ml中の２，２−ジメチル吉草酸0.
52g(４ミリモル）及び１−ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル0.54g(４ミリモル）の溶液に、Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘ
キシルカルボジイミド0.82g(４ミリモル）を０℃で攪拌
しながら添加する。その混合物を同温度で更に30分間攪
拌し、次いで５，11−ジヒドロ−８−クロロ−11−
［［４−［３−［（エチルアミノ) プロピル］−１−ピ
ペリジニル］アセチル］−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］
［１，４］ベンゾジアゼピン−６−オン1.8 g(４ミリモ
ル）を添加する。その混合物を周囲温度で更に12時間攪
拌する。生成したジシクロヘキシル尿素を吸引濾過によ
り除去し、濾液を減圧で蒸発、乾燥する。残渣を、溶離
剤として酢酸エチル／メタノール／シクロヘキサン／ア
ンモニア=8:1:1:0.1の混合物を使用してシリカゲル( ベ
ーカー社) によるクロマトグラフィーにより精製する。
融点172 〜173 ℃( 酢酸エチルで再結晶) の無色の結晶
を得る。収量：160mg ＝理論値の７％。その物理化学デ
ータ及び分光分析データによれば、その物質は実施例12
により得られた物質と完全に同一である。
【００５４】実施例43 ５，11−ジヒドロ−11−［［３−［３−［（ベンゾイ
ル）メチルアミノ］プロピル］−１−ピペリジニル］ア
セチル］−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ベン
ゾジアゼピン−６−オン 実施例８と同様にして11−（クロロアセチル）−５，11
−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ベ
ンゾジアゼピン−６−オンと３−［３−［（ベンゾイ
ル）メチルアミノ］プロピル］ピペリジンから調製し
た。溶離剤として塩化メチレン／メタノール=99:1 の混
合物を使用してシリカゲルによるクロマトグラフィーに
より精製を行う。 収率：理論値の43％ 融点172 〜173 ℃の無色の結晶。実施例44 ５，11−ジヒドロ−11−［［３−［３−［（アセチル）
メチルアミノ］プロピル］−１−ピペリジニル］アセチ
ル］−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ベンゾジ
アゼピン−６−オン 実施例８と同様にして11−（クロロアセチル）−５，11
−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ベ
ンゾジアゼピン−６−オンと３−［３−［（アセチル）
メチルアミノ］プロピル］ピペリジンから調製した。溶
離剤として次第に増加する量のメタノールを添加した塩
化メチレンを使用してシリカゲル（ベーカー社）による
クロマトグラフィーにより精製を行う。 収率：理論値の23％ 融点170 〜172 ℃の無色の結晶。実施例45 ５，11−ジヒドロ−11−［［４−［３−［（２，２−ジ
メチル−１−オキソペンチル）アミノ］プロピル］−１
−ピペリジニル］アセチル］−６Ｈ−ピリド［２，３−
ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６−オン 実施例１と同様にして５，11−ジヒドロ−11−［［４−
（３−アミノプロピル）−１−ピペリジニル］アセチ
ル］−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ベンゾジ
アゼピン−６−オンと２，２−ジメチル吉草酸クロリド
から理論値の64％の収率で調製した。 融点150 〜152 ℃の無色の結晶( 酢酸エチルで再結晶)
。
ル）メチルアミノ］プロピル］−１−ピペリジニル］ア
セチル］−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ベン
ゾジアゼピン−６−オン 実施例８と同様にして11−（クロロアセチル）−５，11
−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ベ
ンゾジアゼピン−６−オンと３−［３−［（ベンゾイ
ル）メチルアミノ］プロピル］ピペリジンから調製し
た。溶離剤として塩化メチレン／メタノール=99:1 の混
合物を使用してシリカゲルによるクロマトグラフィーに
より精製を行う。 収率：理論値の43％ 融点172 〜173 ℃の無色の結晶。実施例44 ５，11−ジヒドロ−11−［［３−［３−［（アセチル）
メチルアミノ］プロピル］−１−ピペリジニル］アセチ
ル］−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ベンゾジ
アゼピン−６−オン 実施例８と同様にして11−（クロロアセチル）−５，11
−ジヒドロ−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ベ
ンゾジアゼピン−６−オンと３−［３−［（アセチル）
メチルアミノ］プロピル］ピペリジンから調製した。溶
離剤として次第に増加する量のメタノールを添加した塩
化メチレンを使用してシリカゲル（ベーカー社）による
クロマトグラフィーにより精製を行う。 収率：理論値の23％ 融点170 〜172 ℃の無色の結晶。実施例45 ５，11−ジヒドロ−11−［［４−［３−［（２，２−ジ
メチル−１−オキソペンチル）アミノ］プロピル］−１
−ピペリジニル］アセチル］−６Ｈ−ピリド［２，３−
ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６−オン 実施例１と同様にして５，11−ジヒドロ−11−［［４−
（３−アミノプロピル）−１−ピペリジニル］アセチ
ル］−６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ベンゾジ
アゼピン−６−オンと２，２−ジメチル吉草酸クロリド
から理論値の64％の収率で調製した。 融点150 〜152 ℃の無色の結晶( 酢酸エチルで再結晶)
。
【００５５】実施例46 ５，10−ジヒドロ−５−［［４−［３−［（２，２−ジ
メチル−１−オキソペンチル）エチルアミノ］プロピ
ル］−１−ピペリジニル］アセチル］−11Ｈ−ジベンゾ
［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−11−オン 実施例１と同様にして５，10−ジヒドロ−５−［［４−
（３−エチルアミノ］プロピル］−１−ピペリジニル］
アセチル］−11Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジア
ゼピン−11−オンから調製した。溶離剤として酢酸エチ
ル／アンモニア(10:0.1)の混合物を使用してシリカゲル
( メルク社、30〜60μm ) によるクロマトグラフィーに
より精製を行う。 収率：理論値の53％ 融点124 〜126 ℃の無色の結晶( ジエチルエーテルで再
結晶) 。 薄層クロマトグラムのＲf 値：0.5 (TLCプレート：メル
ク社によりつくられたシリカゲル；溶離剤：塩化メチレ
ン／シクロヘキサン／メタノール／アンモニア=6.8:1.
5:1.5:0.2) 。
メチル−１−オキソペンチル）エチルアミノ］プロピ
ル］−１−ピペリジニル］アセチル］−11Ｈ−ジベンゾ
［ｂ，ｅ］［１，４］ジアゼピン−11−オン 実施例１と同様にして５，10−ジヒドロ−５−［［４−
（３−エチルアミノ］プロピル］−１−ピペリジニル］
アセチル］−11Ｈ−ジベンゾ［ｂ，ｅ］［１，４］ジア
ゼピン−11−オンから調製した。溶離剤として酢酸エチ
ル／アンモニア(10:0.1)の混合物を使用してシリカゲル
( メルク社、30〜60μm ) によるクロマトグラフィーに
より精製を行う。 収率：理論値の53％ 融点124 〜126 ℃の無色の結晶( ジエチルエーテルで再
結晶) 。 薄層クロマトグラムのＲf 値：0.5 (TLCプレート：メル
ク社によりつくられたシリカゲル；溶離剤：塩化メチレ
ン／シクロヘキサン／メタノール／アンモニア=6.8:1.
5:1.5:0.2) 。
【００５６】以下の実施例は幾つかの製薬投与形態の調
製を示す。実施例Ｉ ５，11−ジヒドロ−11−［［４−［３−［（２，２−ジ
メチル−１−オキソブチル）エチルアミノ］プロピル］
−１−ピペリジニル］アセチル］−６Ｈ−ピリド［２，
３−ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６−オン５mgを
含む錠剤 組成： １個の錠剤は下記の成分を含む。 調製の方法 10％の粘質物をジャガイモ澱粉から加熱することにより
調製する。活性物質、ラクトース及び残りのジャガイモ
澱粉を一緒に混合し、1.5mm のメッシュスクリーンを通
して上記の粘質物でグラニュール化する。グラニュール
を45℃で乾燥し、再度同スクリーンにすり込み、ステア
リン酸マグネシウムと混合し、圧縮して錠剤を形成す
る。 錠剤の重量：220mg パンチ：９mm。実施例II ５，11−ジヒドロ−11−［［４−［３−［（２，２−ジ
メチル−１−オキソブチル）エチルアミノ］プロピル］
−１−ピペリジニル］アセチル］−６Ｈ−ピリド［２，
３−ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６−オン５mgを
含む被覆錠剤 実施例Ｉにより調製した錠剤を、既知の方法により、実
質的に糖とタルクからなる被覆物で被覆する。仕上げ被
覆錠剤を蜜蝋で磨く。 被覆錠剤の重量：300mg 。実施例III ５，11−ジヒドロ−11−［［４−［４−［（２，２−ジ
メチル−１−オキソペンチル）エチルアミノ］ブチル］
−１−ピペリジニル］アセチル］−６Ｈ−ピリド［２，
３−ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６−オン二塩酸
塩10mgを含むアンプル 組成： １個のアンプルは下記の成分を含む。 活性物質 10.0mg 塩化ナトリウム 8.0mg 蒸留水 1mlにする量調製の方法 活性物質及び塩化ナトリウムを蒸留水に溶解し、次いで
特定の容積にする。その溶液を滅菌濾過し、１mlのアン
プルに移す。滅菌：120 ℃で20分間。
製を示す。実施例Ｉ ５，11−ジヒドロ−11−［［４−［３−［（２，２−ジ
メチル−１−オキソブチル）エチルアミノ］プロピル］
−１−ピペリジニル］アセチル］−６Ｈ−ピリド［２，
３−ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６−オン５mgを
含む錠剤 組成： １個の錠剤は下記の成分を含む。 調製の方法 10％の粘質物をジャガイモ澱粉から加熱することにより
調製する。活性物質、ラクトース及び残りのジャガイモ
澱粉を一緒に混合し、1.5mm のメッシュスクリーンを通
して上記の粘質物でグラニュール化する。グラニュール
を45℃で乾燥し、再度同スクリーンにすり込み、ステア
リン酸マグネシウムと混合し、圧縮して錠剤を形成す
る。 錠剤の重量：220mg パンチ：９mm。実施例II ５，11−ジヒドロ−11−［［４−［３−［（２，２−ジ
メチル−１−オキソブチル）エチルアミノ］プロピル］
−１−ピペリジニル］アセチル］−６Ｈ−ピリド［２，
３−ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６−オン５mgを
含む被覆錠剤 実施例Ｉにより調製した錠剤を、既知の方法により、実
質的に糖とタルクからなる被覆物で被覆する。仕上げ被
覆錠剤を蜜蝋で磨く。 被覆錠剤の重量：300mg 。実施例III ５，11−ジヒドロ−11−［［４−［４−［（２，２−ジ
メチル−１−オキソペンチル）エチルアミノ］ブチル］
−１−ピペリジニル］アセチル］−６Ｈ−ピリド［２，
３−ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６−オン二塩酸
塩10mgを含むアンプル 組成： １個のアンプルは下記の成分を含む。 活性物質 10.0mg 塩化ナトリウム 8.0mg 蒸留水 1mlにする量調製の方法 活性物質及び塩化ナトリウムを蒸留水に溶解し、次いで
特定の容積にする。その溶液を滅菌濾過し、１mlのアン
プルに移す。滅菌：120 ℃で20分間。
【００５７】実施例IV ５，11−ジヒドロ−８−クロロ−11−［［４−［３−
［（２，２−ジメチル−１−オキソ−ペンチル）エチル
アミノ］プロピル］−１−ピペリジニル］アセチル］−
６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピ
ン−６−オン20mgを含む座薬 組成： １個の座薬は下記の成分を含む。 活性物質 20.0mg 座薬物質（例えば、ワイトプソル(Witepsol)W45(商標)) 1680.0mg 1700.0mg 調製の方法 微細な粉末の活性物質を、40℃に冷却した溶融座薬物質
中に懸濁させる。その物質を、わずかに冷却した座薬金
型に37℃で注入する。 座薬の重量 1.7g。実施例Ｖ ５，11−ジヒドロ−11−［［４−［４−［（２，２−ジ
メチル−１−オキソ−ペンチル）エチルアミノ］ブチ
ル］−１−ピペリジニル］アセチル］−６Ｈ−ピリド
［２，３−ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６−オン
を含むドロップ 組成： 100 mlのドロップ溶液は下記の成分を含む。 メチルｐ−ヒドロキシベンゾエート 0.035g プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート 0.015g アニス油 0.05g メントール 0.06g 純粋エタノール 10.0g 活性物質 0.5g ナトリウムシクラメート 1.0g グリセロール 15.0g 蒸留水 100 mlにする量調製の方法 活性物質及びナトリウムシクラメートを水約70mlに溶解
し、グリセロールを添加する。ｐ−ヒドロキシベンゾエ
ート、アニス油 及びメントールをエタノールに溶解
し、この溶液を攪拌しながら水溶液に添加する。最後
に、その溶液を水で100 mlにし、濾過して懸濁粒子を除
去する。
［（２，２−ジメチル−１−オキソ−ペンチル）エチル
アミノ］プロピル］−１−ピペリジニル］アセチル］−
６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピ
ン−６−オン20mgを含む座薬 組成： １個の座薬は下記の成分を含む。 活性物質 20.0mg 座薬物質（例えば、ワイトプソル(Witepsol)W45(商標)) 1680.0mg 1700.0mg 調製の方法 微細な粉末の活性物質を、40℃に冷却した溶融座薬物質
中に懸濁させる。その物質を、わずかに冷却した座薬金
型に37℃で注入する。 座薬の重量 1.7g。実施例Ｖ ５，11−ジヒドロ−11−［［４−［４−［（２，２−ジ
メチル−１−オキソ−ペンチル）エチルアミノ］ブチ
ル］−１−ピペリジニル］アセチル］−６Ｈ−ピリド
［２，３−ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６−オン
を含むドロップ 組成： 100 mlのドロップ溶液は下記の成分を含む。 メチルｐ−ヒドロキシベンゾエート 0.035g プロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート 0.015g アニス油 0.05g メントール 0.06g 純粋エタノール 10.0g 活性物質 0.5g ナトリウムシクラメート 1.0g グリセロール 15.0g 蒸留水 100 mlにする量調製の方法 活性物質及びナトリウムシクラメートを水約70mlに溶解
し、グリセロールを添加する。ｐ−ヒドロキシベンゾエ
ート、アニス油 及びメントールをエタノールに溶解
し、この溶液を攪拌しながら水溶液に添加する。最後
に、その溶液を水で100 mlにし、濾過して懸濁粒子を除
去する。
【００５８】
【図１】モーリス水迷路試験で本発明の化合物を投与し
たラットで観察された結果を示すグラフである。
たラットで観察された結果を示すグラフである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 471/04 １２１ 8415−4Ｃ 471/14 １０２ 8415−4Ｃ 487/04 １５２ 7019−4Ｃ 495/04 １０８ 7329−4Ｃ 495/14 Ｅ 7329−4Ｃ (72)発明者 ヴオルフハルト エンゲル ドイツ連邦共和国 ヴエー7950 ビベラツ ハ １ モーツアルトシユトラーセ 13 (72)発明者 クラウス ルドルフ ドイツ連邦共和国 ヴエー7950 ビベラツ ハ １ マルクトプラツツ 38 (72)発明者 ヘンリー ドーツ ドイツ連邦共和国 ヴエー7951 ヴアルト ハウゼン ホルンシユタインヴエーク ７ (72)発明者 ハーラルト ツイーグラー ドイツ連邦共和国 ヴエー7950 ビベラツ ハ １ ギンシユテルハルデ ５ (72)発明者 ミハエル エンツエロート ドイツ連邦共和国 ヴエー7951 ヴアルト ハウゼン セバスチヤン ザイラー シユ トラーセ 20
Claims (9)
- 【請求項１】 一般式Ｉにより表される縮合ジアゼピノ
ン及び無機または有機の酸とのこれらの塩。 【化１】 （式中、 Ｂは次式により表される２価の基の一つを表し、 【化２】 且つＸ、ｌ、ｍ、ｎ及びＲ1 〜Ｒ7 は以下に定義される
とおりであり、 Ｘは=CH-基であり、またはＢが２価の基（Ｓ）を表す場
合には、Ｘはまた窒素原子を表してもよく、 ｌは数１、２または３を表し、 ｍは数１または２を表し、 ｎは数１、２、３または４を表し、 Ｒ1 は水素原子または直鎖もしくは分岐Ｃ1-6 アルキル
基を表し、 Ｒ2 は水素原子；直鎖もしくは分岐Ｃ1-8 アルキル基；
直鎖もしくは分岐Ｃ4- 6 アルケニル基；必要によりＣ
1-3 アルキル基により置換されていてもよいＣ3- 7 シク
ロアルキル基；アダマンチル基；必要により１個または
２個のメチル基もしくはメトキシ基またはハロゲン原子
により置換されていてもよいフェニル基；または必要に
より芳香族基でメチル基もしくはメトキシ基またはハロ
ゲン原子により置換されていてもよいアルキレン部分中
に１〜３個の炭素原子を有するフェニルアルキル基を表
し、 Ｒ3 及びＲ4 は、同じであってもよく、また異なってい
てもよく、水素原子もしくはハロゲン原子またはメチル
基、エチル基、メトキシ基もしくはエトキシ基を表し、 Ｒ5 は水素原子もしくは塩素原子またはメチル基を表
し、 Ｒ6 及びＲ7 は、同じであってもよく、また異なってい
てもよく、水素原子またはＣ1-3 アルキル基を表すが、
Ｒ7 は更にハロゲン原子を表してもよい）。 - 【請求項２】Ｘが窒素原子であり、 Ｂが２価の基（Ｓ）であり、 ｌが数２であり、 ｍが数１であり、 ｎが数３または４を表し、 Ｒ1 が直鎖Ｃ1-4 アルキル基であり、 Ｒ2 が分岐Ｃ4-6 アルキル基、シクロプロピル基、シク
ロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シ
クロヘプチル基、メチルシクロペンチル基、メチルシク
ロヘキシル基、メチルシクロヘプチル基またはアダマン
チル基であり、Ｒ3 及びＲ4 が水素原子を表し、または
これらの基の一つがメチル基またはハロゲン原子を表
し、置換基-(CH2)n -NＲ1-CO- Ｒ2 がピペリジニル環の
４位に結合されている請求項１に記載の一般式Ｉの縮合
ジアゼピノン及び無機または有機の酸とのその塩。 - 【請求項３】 Ｒ1 がエチル基を表す請求項２に記載の
一般式Ｉの縮合ジアゼピノン及び無機または有機の酸と
のその塩。 - 【請求項４】５，11−ジヒドロ−11−［［４−［３−
［（２，２−ジメチル−１−オキソブチル）−エチルア
ミノ］プロピル］−１−ピペリジニル］アセチル］−６
Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン
−６−オン、 ５，11−ジヒドロ−［［４−［３−［（２，２−ジメチ
ル−１−オキソペンチル）−エチルアミノ］プロピル］
−１−ピペリジニル］アセチル］−６Ｈ−ピリド［２，
３−ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６−オン、 ５，11−ジヒドロ−11−［［４−［４−［（２，２−ジ
メチル−１−オキソペンチル）−エチルアミノ］ブチ
ル］−１−ピペリジニル］アセチル］−６Ｈ−ピリド
［２，３−ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６−オ
ン、 ５，11−ジヒドロ−８−クロロ−11−［［４−［３−
［（２，２−ジメチル−１−オキソペンチル）エチルア
ミノ］プロピル］−１−ピペリジニル］アセチル］−６
Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン
−６−オン、 ５，11−ジヒドロ−８−メチル−11−［［４−［３−
［（２，２−ジメチル−１−オキソプロピル）エチルア
ミノ］プロピル］−１−ピペリジニル］アセチル］−６
Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン
−６−オン、 ５，11−ジヒドロ−11−［［４−［３−［（２，２−ジ
メチル−１−オキソプロピル）エチルアミノ］プロピ
ル］−１−ピペリジニル］アセチル］−６Ｈ−ピリド
［２，３−ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピン−６−オン
及び５，11−ジヒドロ−８−メチル−11−［［４−［３
−［（２，２−ジメチル−１−オキソブチル）−エチル
アミノ］プロピル］−１−ピペリジニル］アセチル］−
６Ｈ−ピリド［２，３−ｂ］［１，４］ベンゾジアゼピ
ン−６−オン 並びに無機または有機の酸とのこれらの塩である請求項
１に記載の一般式Ｉの化合物。 - 【請求項５】 無機または有機の酸と請求項１〜４に記
載の化合物の生理学上許される塩。 - 【請求項６】 少なくとも一種の請求項１〜４に記載の
縮合ジアゼピノンまたは請求項５に記載の生理学上許さ
れる塩を、通常の担体及び／または賦形剤と一緒に含む
ことを特徴とする製薬製剤。 - 【請求項７】 脳の血流の動脈硬化により誘発される疾
患の治療または中枢神経系の疾患の治療のための製薬組
成物を調製するための請求項１〜５に記載の縮合ジアゼ
ピノンの使用。 - 【請求項８】 学習能力を高め、記憶を改善するための
製薬組成物を調製するための請求項１〜５及び７に記載
の縮合ジアゼピノンの使用。 - 【請求項９】a)一般式II： 【化３】 （式中、Ｘ、Ｂ、ｌ、ｍ、ｎ及びＲ1 は請求項１に定義
されたとおりである）の塩基置換縮合ジアゼピノンを溶
媒中で反応混合物の沸騰温度までの温度で一般式III ： Ｒ2 −ＣＯ−ＯＨ (III) （式中、Ｒ2 は請求項１に定義されたとおりである）の
カルボン酸、またはその反応性誘導体と反応させ、また
は b)一般式IV： 【化４】 （式中、Ｘ及びＢは請求項１に定義されたとおりであ
る）のジアゼピノンを溶媒中で一般式Ｖ： 【化５】 （式中、ｌ、ｍ、ｎ、Ｒ1 及びＲ2 は請求項１に定義さ
れたとおりであり、且つＮｕは離核性の基を表す）のカ
ルボン酸誘導体と反応させ、 続いて、所望により、得られた一般式Ｉの化合物をそれ
らのジアステレオマーまたは鏡像体形態に分離し、且つ
／または得られた塩を遊離塩基に変換し、且つ／または
得られた遊離塩基をその酸付加塩、更に特別に無機また
は有機の酸とそれらの生理学上許される塩に変換するこ
とを特徴とする請求項１〜５に記載の一般式Ｉの新規な
縮合ジアゼピノンの調製法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4112014A DE4112014A1 (de) | 1991-04-12 | 1991-04-12 | Kondensierte diazepinone, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende mittel zur behandlung von erkrankungen des zentralnervensystems und zur foerderung der cerebralen durchblutung |
| DE41120140 | 1991-04-12 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0597845A true JPH0597845A (ja) | 1993-04-20 |
Family
ID=6429483
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4089174A Pending JPH0597845A (ja) | 1991-04-12 | 1992-04-10 | 縮合ジアゼピノン及びこれらの化合物を含む薬剤 |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
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