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CN1014789B - 取代的桥式二氮二环烷基喹诺酮羧酸的制备方法 - Google Patents

取代的桥式二氮二环烷基喹诺酮羧酸的制备方法

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CN1014789B
CN1014789B CN86106385A CN86106385A CN1014789B CN 1014789 B CN1014789 B CN 1014789B CN 86106385 A CN86106385 A CN 86106385A CN 86106385 A CN86106385 A CN 86106385A CN 1014789 B CN1014789 B CN 1014789B
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oxo
dihydro
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CN86106385A
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Pfizer Corp SRL
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Abstract

制备一类具有下式的抗菌化合物的方法，
其中R1是H，一种药物学上可接受的阳离子，或烷基；A是CH，CF，CCI或N；Y是烷基，卤烷基，环丙基，乙烯基，甲氧基，邻-甲胺，对-氟苯基，对-羟苯基或对-氨苯基；或者A是一碳原子，它与Y以及与A和Y相接连的碳和氮一起接连成为五员至七员环，环上可以是任意取代的；而且R2是一桥式二氮杂二环烷基团。

Description

本发明是关于取代的桥式二氮杂二环烷基喹诺酮羧酸及其酸性衍生物的制备方法，以及上述化合物在抗菌组合物中的应用。
自从在1963年发现了萘啶酮酸，即1，4-二氢-1-乙基-4-氧代-7-甲基-1，8-二氮杂萘-3-羧酸，目前已公布了许多介绍具有相关结构的化合物的专利和科学论文。
例如，澳大利亚专利107300揭示了具有下式的化合物
其中X可以是CF或CH，R可以是低级烷基，Z可以是如1-吡咯烷基的杂环，也可以是如2，7-二氮杂螺〔4.4〕壬-2-基的螺基。
日本专利0566219揭示了正液氧剂（norfloxacin），即1-乙基-6-氟-1，4-二氢-7-哌嗪-4-氧代-喹啉-3-羧酸，欧州专利公布78362号揭示了cipyofloxacin，即1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-6-氟-7-哌嗪喹啉-3-羧酸，以及欧州专利公布47005号揭示了类似的哌嗪喹啉，当中的第三环与喹诺酮基团的1及7位碳原子相接。日本专利公布号59219293，592041941，59204195，59137481，60023381，及60023382上揭示二氮杂二环烷氢化喹啉以及苯并噁嗪羧酸。
所有上述文献都揭示了其中各化合物的抗菌性能。
根据本发明提供具有下列化学式的抗菌化合物或它的药物上可接受的酸加成盐，
式中R1是H，它是一种药物上可接受的阳离子，R1或是（C1-C6）烷基;
A是CH，CF，CCl或N;
Y是（C1-C3）烷基，（C1-C3）卤烷基，环丙基，乙烯基，甲氧基，N-甲胺，P-氟苯基，P-羟苯基或P-氨苯基;或者
A是一碳原子，A与Y以及碳和氮（它们分别与A和Y相连）一起构成一个五员或六元环;该环可含有氧，而且其上可能已连有R’，R'是甲基或亚甲基;而且
R2是一桥式二氮杂二环烷基取代基，它们是选自。
Figure 86106385_IMG7
其中n是1，2或3;
m是1或2;
p是0或1;
Q是H，（C1-C3）烷基，（C1-C6）烷基羰基或（C1-C6）烷氧基甲氨酰。
本发明的化合物包括三环化合物，其中A是碳原子，而且A和Y与各自连接的碳和氮连成-五员或者六元环，环中可含氧，这个氧可在环的任何有利的位置上出现，但接在A上更好。当Ⅰ式的三环化合物中的R′是亚甲基时，此亚甲基连到与喹啉N原子相邻的碳上更可取。化合物（Ⅰ）当中的A和Y一起具有下式是理想的：
其中X是CH或氧，q是0或1，而z是CH2，CH（CH3）或C＝CH2。
本发明推荐的化合物是Ⅰ式化合物，当中的R1是H或一种如Na或K的药物上可接受的阳离子。
其它较好的（Ⅰ）类化合物是那些当中的Y是乙基的化合物。
特别好的化合物是下列化合物：
1-乙基-6-氟-1，4-二氢-7-（8-甲基-3，8-二氮杂二环〔3，2，1〕辛-3-基）-4-氧代-3-喹啉羧酸，
1-乙基-6-氟-1，4-二氢-7-（1，4-二氮杂二环〔3，2，2〕壬-4-基）-4-氧代-3-喹啉羧酸，
1-乙烯基-6-氟-1，4-二氢-7-（8-甲基-3，8-二氮杂二环〔3，2，1〕辛-3-基）-4-氧代-3-喹啉羧酸，
1-乙烯基-6-氟-1，4-二氢-7-（1，4-二氮杂二环〔3，2，2〕壬-4-基）-4-氧代-3-喹啉羧酸，
10-（1，4-二氮杂二环〔3，2，2〕壬-4-基）-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢（7H）-吡啶并〔1，2，3-de〕-1，4-苯并嗪-6-羧酸，
1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-7-（1，4-二氮杂二环〔3，2，2〕壬-4-基）-4-氧代-3-喹啉羧酸，
1-（2-氟乙烯基）-6-氟-1，4-二氢-7-（8-甲基-3，8-二氮杂二环〔3，2，1〕辛-3-基）-4-氧代-3-喹啉羧酸，
1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-7-（2，5-二氮杂二环〔2，2，1〕庚-2-基）-4-氧代-3-喹啉羧酸，
1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-6-（8-甲基-3，8-二氮杂二环〔3，2，1〕辛-3-基）-4-氧代-3-喹啉羧酸，
1-乙基-6，8-二氟-1，4-二氢-7-（1，4-二氮杂二环〔3，2，2〕壬-4-基）-4-氧代-3-喹啉羧酸，
1-（4-氟苯基）-6-氟-1，4-二氢-7-（1，4-二氮杂二环〔3，2，2〕壬-4-基）-4-氧代-3-喹啉羧酸，
1-甲胺基-6-氟-1，4-二氢-7-（1，4-二氮杂二环〔3，2，2〕壬-4-基）-4-氧代-3-喹啉羧酸，
1-（2-氟乙基）-6，8-二氟-1，4-二氢-7-（1，4-二氮杂二环〔3，2，2〕壬-4-基）-4-氧代-3-喹啉羧酸，
1-乙基-6-氟-1，4-二氢-7-（2，5-二氮杂二环〔2，2， 1〕庚-2-基）-4-氧代-3-喹啉羧酸，
在其中一个具体实施例里，本发明的化合物具有下式：
Figure 86106385_IMG10
或它的一种药物上可接受的酸加成盐，其中R3是H，一种药物上可接受的阳离子，或是（C1-C6）烷基;
A是CH，CF，CCl或N;
Yi是甲氧基，N-甲胺，P-氟苯基，P-羟基苯或P-氨基苯;或者
A是一碳原子，它与Y一起和与A和Y相连接的碳和氮相互接为一六员环，环中可含氧，而且它可能同R'相接，R'是甲基或亚甲基，
R4是一桥式一二氮杂二环烷基取代基，它选自下列基团：
Figure 86106385_IMG11
其中m是1或2;
n是2或3;
Q是H，（C1-C3）烷基，（C1-C6）烷氧基-羰基或（C1-C6）烷基-氨基甲酰基。
在这个具体实施例里好的化合物具有ⅠA式，当中的R3是H，A是CH，CF或N，Y是甲氧基，N-甲基氨基，P-氟基苯基，P-羟基苯基或P-氨基苯基。
其他较好的化合物具有下式
Figure 86106385_IMG12
其中的X1是CH2或氧而z1是CH2，或C＝CH2。
以上两种较好的化合物也可以有-R4基团，它们是选自下列基团：8-甲基-3，8-二氮杂二环〔3，2，1〕辛-3-基;1，4-二氮杂二环〔3，2，2〕-壬-4-基;9-甲基-3，9-二氮杂二环〔4，2，1〕壬-3-基;3，9-二氮杂二环-〔4，2，1〕壬-3-基;2，5-二氮氮二环〔2，2，1〕壬-2-基;9-甲基-3，9-二氮杂二环〔3，3，1〕-壬-3-基;2，5-二氮杂二环〔2，2，1〕庚-2-基;5-甲基-2，5-二氮杂二环〔2，2，1〕庚-2-基;1，4-二氮杂二环〔3，3，1〕壬-4-基;5-甲基-2，5-二氮杂二环〔2，2，2〕辛-2-基;以及2，5-二氮杂二环〔2，2，2〕辛-2-基。
特别好的化合物是1-甲氧基-6-氟-7-（8-甲基-3，8-二氮杂二环〔3，2，1〕辛-3-基）-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，1-甲氧基-6-氟-7-（1，4-二氮杂二环〔3，2，2〕壬-4-基）-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，1-甲氧基-6-氟-7-（2，5-二氮杂二环〔2，2，1〕庚-2-基）-1，4-二氢- 4-氧代-3-喹啉羧酸，1-甲氧基-6-氟-7-（5-甲基-2，5-二氮杂二环〔2，2，1〕-庚-2-基）-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，1-甲氧基-6-氟-7-（1，4-二氮杂二环〔3，3，1〕-壬-4-基）-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，1-甲氧基-6-氟-7-（5-甲基-2，5-二氮杂二环〔2，2，2〕辛-2-基）-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，1-甲氧基-6-氟-7-（2，5-二氮杂二环〔2，2，2〕辛-2-基）-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，1-（对-氟苯基）-6-氟-7-（1，4-二氮杂二环〔3，3，2〕壬-4-基）-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，1-（对-氟苯基）-6-氟-7-（5-甲基-2，5-二氮杂二环〔2，2，1〕庚-2-基）-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，1-（对-氟苯基）-6-氟-7-（1，4-二氮杂二环〔3，3，1〕壬-4-基）-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，1-（对-氟苯基）-6-氟-7-（5-甲基-2，5-二氮杂二环〔2，2，2〕辛-2-基）-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，1-（对-氟苯基）-6-氟-7-（2，5-二氮杂二环〔2，2，2〕辛-2-基）1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，1-甲胺-6-氟-7-（1，4-二氮杂二环〔3，2，2〕壬-4-基）-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，1-甲胺-6-氟-7-（5-甲基-2，5-二氮杂二环〔2，2，1〕庚-2-基）-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，1-甲胺-6-氟-7-（1，4-二氮杂二环〔3，3，1〕壬-4-基）-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，1-甲胺-6-氟-6-（5-甲基-2，5-二氮杂二环〔2，2，2〕辛-2-基）-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，1-甲胺-6-氟-7-（2，5-二氮杂二环〔2，2，2〕辛-2-基-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，
在另一实施例里，本发明的化合物具有下式：
或是它的一种药物上可接受的酸加成盐，当中的R5是H，一药物上可接受的阳离子，或是（C1-C6）烷基;A是CH，CF，CCl或N;Y2是（C1-C3）烷基，（C1-C3）卤烷基，环丙基或乙烯基;或者A是一碳原子，而且它是与Y2以及与A和Y2相接的碳及氮一起组成一六员环，环中可含氧，而且A也可以连接有甲基或亚甲基R’;R6是桥式一二氮杂二环烷基取代基，它是选自含有1，4-二氮杂二环〔3，2，2〕壬-4-基，1，4-二氮杂二环〔3，3，1〕壬-4-基，1，4-二氮杂二环〔4，2，2〕壬-4-基的基团，分子式如下：
Figure 86106385_IMG14
当中的Q是H，（C1-C3）烷基，（C1-C6）烷基-羰基或（C1-C6）烷氨甲酰基。在一特殊的实施例里，R5是H·IB式中具体化合物是1-乙基-6-氟-1，4-二氢-7-（1，4-二氮杂二环〔3，2，2〕壬-4-基）-4-氧代-3-喹啉羧酸，1-乙基-6-氟-1，4-二氢-7-（1，4-二氮杂二环〔3，3，1〕壬-4-基）-4-氧代-3-喹啉羧酸，1-乙基-6，8-二氟-1，4-二氢-7-（1，4-二氮杂二环〔3，2，2〕壬-4-基）-4-氧代-3-喹啉羧酸，1-乙烯基-6-氟-1，4-二氢-7-（1，4-二氮杂二环〔3，2，2〕壬-4-基） -4-氧代-3-喹啉羧酸，1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-7-（9-甲基-3，9-二氮杂二环〔4，2，1〕壬-3-基）-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸，以及10-（1，4-二氮杂二环〔3，2，2〕壬-4-基）-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-（7H）-吡啶并〔1，2，3-de〕-1，4-苯并噁嗪-6-羧酸。
在另外的实施例里，本发明的化合物具有下式：
或者它的一种药物上可接受的酸加成盐，
当中的R7是H，一种药物上可接受的阳离子，或是（C1-C6）烷基;Y3是（C1-C3）烷基或环丙基;而R8是3，8-二氮杂二环〔3，2，1〕辛-3-基，8-甲基-3，8-二氮杂二环〔3，2，1〕辛-3-基，（1s，4s）-2，5-二氮杂二环〔2，2，1〕庚-2-基，（1s，4s）-5-甲基-2，5-二氮杂二环〔2，2，1〕庚-2-基，2，5-二氮杂二环〔2，2，2〕辛-2-基，或是5-甲基-2，5-二氮杂二环〔2，2，2〕辛-2-基。在更具体实施例里，R是H和/或Y是乙基或环丙基。较好的化合物是1-乙基-6-氟-1，4-二氢-7-〔（1s，4s）-5-甲基-2，5-二氮杂二环〔2，2，1〕庚-2-基〕-4-氧代-3-喹啉羧酸，1-乙基-6-氟-1，4-二氢-7-（5-甲基-2，5-二氮杂二环〔2，2，2〕辛-2-基）-4-氧代-3-喹啉羧酸，1-乙基-6-氟-1，4-二氢-7-（3，8-二氮杂二环〔3，2，1〕辛-3-基）-4-氧代-3-喹啉羧酸，1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-7-（8-甲基-3，8-二氮杂二环〔3，2，1〕辛-3-基）-4-氧代-3-喹啉羧酸，1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-7-〔（1S，4S）-2，5- 二氮杂二环〔2，2，1〕庚-2-基〕-4-氧代-3-喹啉羧酸，1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-7-〔（1S，4S）-5-甲基-2，5-二氮杂二环〔2，2，1〕庚-2-基〕-4-氧代-3-喹啉羧酸，1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-7-2，5-二氮杂二环〔2，2，2〕辛-2-基）-4-氧代-3-喹啉羧酸，1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-7-（5-甲基-2，5-二氮杂二环〔2，2，2〕辛-2-基）-4-氧代-3-喹啉羧酸，以及1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-7-（3，8-二氮杂二环〔3，2，1〕辛-3-基）-4-氧代-3-喹啉羧酸。
由于桥环结构引起主体异构体形成，本发明的化合物都可能具有手性中心。化合物（Ⅰ）当中的R2为C时，在桥的α碳原子到N原子上有一手性中心。化合物（Ⅰ）当中的R2为d时，在桥的α碳原子到连接R与喹诺酮团基N原子上有一手性中心。这些异构体可按照R和S旋光的标准命名法来命名。本发明的化合物包括外消旋混合物及光学异构物。
本发明包括会有一种药物上可接受的载体及稀释剂的药物组成，而且包括抗菌有效剂量的Ⅰ，ⅠA，ⅠB或ⅠC式的化合物。最好药物组成含有上述具体的、较好的及特别好的化合物。
本发明还进一步提供一种对患有细菌病的动物包括人类在内进行处理的方法，其中还有给动物Ⅰ，ⅠA，ⅠB，ⅠC式的化合物以及前面已说过的药物组成的有效抗菌剂量。
本发明的化合物（Ⅰ）可以通过将Ⅱ式的化合物和RH或它的衍生物的化合物反应来制备，其中的R，R，A及Y的定义如同前面有关Ⅰ式的一样，Hal表示囟素，如氟，氯，溴。
Figure 86106385_IMG16
该反应可以在溶剂中进行，也可没有溶剂下进行，最好在高温以及足够的时间让其完全反应。反应最好在有如无机或有机碱的酸接受体存在下进行。例如碱金属或碱土金属碳酸盐或碳酸氢钠以及如三乙胺，吡啶或甲基吡啶那样的叔胺。
这一反应过程的溶剂是一些在反应条件下是非活性的，如乙腈，四氢呋喃，乙醇，氯仿，二甲亚砜（DMSO），二甲基甲酰胺，吡啶，水或它们的混合物。
这一反应的温度通常介于大约20°-150℃之间。
Ⅱ式的起始原料在本发明领域里皆知的，例如，如澳大利亚专利107300及美国专利4，382，892及4，416，884所揭示的。
R2H式的起始原料具有下面更具体的结构式：
其中的Q，m，n及P如前定义一样。
这类Ⅲ-Ⅶ式的化合物，要么是已知，要么是可用已有技术介绍的类似的方法从已知的起始原料来制得。
化合物（Ⅲ）当中的m和n各是1，而Q是甲基，化合物（Ⅲ）是根据反应程序Ⅰ由戊二酸制得。首先二溴戊二酸二乙酯是按照有机合成 （1955）合订本第三卷，623页所描述的方法通过用氢化亚硫酯处理戊二酸，移去多余的乙醇，再用溴处理，而且用过量的乙醇来终止。根据美国专利号3，947，445，在90℃二溴二酯在一个密封的高压釜里，在甲苯里同无水甲胺反应给出胺酯3。
单苯酰胺4（Ph表示苯基）是通过苯胺在回流的二甲苯里反应制得。酰亚胺5的环化是通过加热到200-210℃48小时而完成。化合物Ⅲ的7-苯基衍生物是靠用双（2-甲氧乙氧）氢化铝盐（还原铝）的还原作用而获得，其中的m和n各是1。在酸性甲醇碳原子上用钯催化剂苄基给出满意的产品。
当化合物（Ⅰ）当中的R2是从化合物Ⅲ衍生物而来，并且化合物Ⅲ中的n和m各是1以及Q是H时，可用程序Ⅰ的二溴二酯按反应程序Ⅱ的步骤获得化合物Ⅰ。
这种二酯2在回流的甲苯里同苯胺（3当量）反应得到N-苯基-2，4-二碳乙氧基氮杂环丁烷7，在催化剂移去苯基团之后，例如，用10%钯-碳（pd/c）催化剂处理8，用大约一个当量的苯甲胺作用而生成苯甲酰胺9，而且通过加热至大约200-210℃48小时环化成酰亚胺10。在用还原铝（RedAl）还原成化合物11之后，与氯甲酸乙酯起反应生成氨基甲酸酯12，再用10%钯/碳催化氢化来脱苯得到13。中间产物13同化合物Ⅱ起反应，化合物Ⅱ当中的R1是H，A和Y是和前面Ⅰ式有关的定义一样。在标准状态下，这种反应生成物在碱或酸液里水解移去乙氧羰基基团，提供出化合物Ⅰ，其中的R2是3，7-二氮杂二环〔3，1，1〕庚基（Ⅲ当中的n＝m＝1，而Q＝H）。
反应程序Ⅰ
Figure 86106385_IMG18
Figure 86106385_IMG19
对于化合物（Ⅰ），当中的R2是由Ⅳ式而来，其中的n和m都是1，Q是H或甲基，这类化合物可通过程序Ⅱ的化合物11在标准的排代反应里与化合物Ⅱ反应而制备，化合物Ⅱ当中的R1是在H，而A和Y是和前面有关化合物（Ⅰ）所规定的一样，这种生成物用如10%钯-碳催化氢化来脱苯甲基来给出化合物Ⅰ，这化合物Ⅰ中的R3是3，7-二氮杂二环〔3，1，1〕庚基。如果同甲醛和甲酸反应相应生成Q为甲基的化合物（Ⅰ）。
（Ⅲ）和（Ⅳ）式当中的n是2和m为1的化合物在英国专利No.937，183号里作了介绍。
（Ⅲ）式中n为3和m为1的化合物在美国化学会杂志75卷975页作了介绍过。
化合物（Ⅲ）可用市场有供应的庚二酸二乙酯15开始，按反应程序Ⅲ的方法来制备该化合物Ⅲ中的n为1，m为2，Q为甲基，8-甲基-3，8-二氮杂二环〔4，1，1〕辛基。这种乙酯15是用二异丙基胺锂在四氢呋喃里处理得到一个二价阴离子，它是用大约两当量的氯化苯硒来阻止反应。这形成的二烯硒化物用间过氯苯基甲酸氧化和加热以形成16（dienoatd）。单乙基胺的双重迈克尔加成反应形成氮杂环丁烷17。将17在回流温度甲苯里用叔丁醇钾进行Dieckman环化生成酮18。在碳酸氢钠溶液里18同羟基胺反应形成肟19，然后用热硫酸进行重排得到内酰胺20。理想的化合物21便用氢化铝锂（LiAlH4）还原制得。
化合物（Ⅰ）当中的R2是从化合物Ⅲ衍生而成，化合物Ⅲ当中的n是1，m是2，而Q是氢，化合物Ⅰ是按反应程序Ⅲ用苯甲胺而不是用单甲基胺同化合物16反应而形成。如同Ⅲ反应程序一样，形成8-苄基-3，8-二氮杂二环〔4，1，1〕辛烷，它是用化合物（Ⅱ）偶合的，再用催化氢化法脱去苯甲基。
按反应程序Ⅲ来制备化合物（Ⅳ），即在用氢化铝锂还原内酰胺之 前，在有氢化钠和二甲基甲酰胺存在下，用苯胺代替单甲胺和16反应，用N-苄基取代的内酰胺20同甲基碘反应来制得化合物Ⅲ，它其中的N是1，m是2，Q是甲基，3-甲基-3，8-二氮杂二环〔4，1，1〕辛烷，以催化剂氢化的脱苯作用来提供这种理想的化合物。
如前所说的N-苄基取代的内酰胺在四氢呋喃（THF）里与氢化铝锂反应制得化合物（Ⅰ），化合物（Ⅰ）当中的R2是从化合物（Ⅳ）衍生得来的，后者当中的n是1，m是2且Q是H。在该化合物里的仲胺，在和吡啶一起的一种惰性溶剂里同氯甲酸乙酯反应产生出氨基甲酸酯22
Figure 86106385_IMG20
在标准的脱苄基过程里，形成的仲胺与化合物（Ⅱ）反应，而且所获得的这一中间产物在液态酸或碱里水解，得到（Ⅰ）式的终产物，其中R是化合物（Ⅳ）衍生物得到的。
化合物（Ⅲ），当中的m和n是2，而Q是甲基。它如同反应程序Ⅳ归纳的那样是从市场供应的托品酮制备的。托品酮在碳酸氢钠里与羟胺反应生成相应的肟，经热硫酸重排生成内酰胺24，并且氢化铝锂LiAlH4在回流的四氢呋喃里把它还原成25。
Figure 86106385_IMG21
反应程序Ⅴ显示了化合物（Ⅲ）衍生物的制备过程，当中的m和n各为2。已知化合物26 2，6-环庚二烯与苄胺反应生成桥式二环酮27。有机化学杂志44卷，4285页（1979）通过肟在热硫酸里进行标准贝克曼（Beckmann）重排产生内酰，在四氢呋喃（THF）里用氢化铝锂还原成为9-苄基-3，9-二氮杂二环〔4，2，1〕壬烷29。同化合物（Ⅱ）反应和按前述那样脱苄，形成化合物（Ⅰ），当中的R2是从化合物Ⅲ衍生而来，其中的m和n各为2，Q是H。
化合物Ⅲ，其中的m和n各是2，Q是甲基，它可以按反应程序Ⅲ所说的那样来制备。程序Ⅴ中的内酰胺28是用甲基碘和氢化钠在二甲基甲酰胺里甲基化成N-甲基内酰胺30。然后在回流温度的THF里用LiAlH4还原并如前述那样脱苯生成3-甲基-3，9-二氮杂二环〔4，2，1〕壬烷。
如同前面有关反应程序Ⅱ一样，化合物29类似于化合物11，可与氯化乙基甲酸酯反应生成相应的氨甲酸酯，用催化剂氢化除去苄基，并生成的化合物与化合物（Ⅱ）反应相作用。化合物Ⅰ可有水解来制得，其中R1是产生于化合物（Ⅲ），m和n各为2，Q代表氢。
化合物Ⅲ和Ⅳ，其中的m是2，n是3，而Q是H或CH3时，它可按程序Ⅳ，Ⅴ和Ⅵ所示的来制备，而且前面所揭示用环辛二烯为起始原料如同有机化学杂志44卷4285页（1979）中描述一样操作。
Figure 86106385_IMG22
化合物（Ⅴ），其中的n是1，而Q是H，它可按美国专利3，947，445号和有机化学杂志31卷1059页（1966）中所描述的制备。化合物（Ⅰ）当中R是从化合物Ⅴ衍生的，并且化合物中的n是1和Q是甲基，化合物（Ⅰ）可用甲酸和相应以化合物（Ⅰ）的复原甲醛进行标准的甲基化制备，相应化合物（Ⅰ）当中的Q为H。
用作制备化合物Ⅴ（其中n＝2和Q是H或甲基）的方法在杂环化学11，449（1974）里已有介绍。可采用这同样的方法来制备化合物（Ⅴ），而其中的n是3，并且用庚二酸代替己二酸作为起始物质。
化合物（Ⅵ），其中的n是1和P是O，1，3-重氮二环〔2，1，1〕己烷时，它可以按反应程序Ⅶ显示的从药物化学通报22，1490（1974）描述的1-二苯甲基-3-氨-氮杂环丁烷32来制备。二胺33是靠催化氢化制得，例如32用钯/碳（10%）处理，该1，3-桥是按照澳大利亚化学杂志（Aust，J.Chem，20，1643（1967））所发表的通常方法用30%甲醛水溶液形成。
化合物（Ⅵ）（其中的n和p各是1）可以由反应程序Ⅷ中的已知化合物吡嗪基甲醇34制备。吡嗪34是用像pto催化剂催化还原成2-（2-羟甲基）-哌嗪35，如同美国3，281，423专利描述的。闭环成化合物Ⅵ是通过用亚硫酰（二）氯氯化以及用氢氧化钠溶液加热而完成的。
化合物（Ⅵ），其中的n是2，而P是0（1，3-二氮杂二环〔2，2，1〕庚烷）时，它可通过用苯胺和硼氢化钠还原活化作用从商业有供应的N-苄基吡咯烷酮37制成为1，3-二苄基-3-氨吡咯烷酮38，这像反应程序Ⅸ所显示的那样。吡咯烷是像前面所述通过催化氢化作用脱去苄基，而且39的闭环是用甲醛溶液作用成为化合物Ⅵ。
化合物（Ⅵ），其中的n是2和P是1，1，4-二氮杂二环〔3，2，1〕辛烷，在美国专利3954366号里作过介绍。
化合物（Ⅵ），当中的n是3和P是0，1，3-二氮杂二环〔3，2，1〕辛烷时，可用和反应程序Ⅸ相似的方法从商用的N-苯甲基哌啶酮制得。
化合物（Ⅵ），其中的n是3和P是1，1，4-二氮杂二环〔3，3，1〕壬烷时，可从已知的化合物3-哌啶甲酸乙酯40制得。这仲胺用溴乙酸乙酯烷化成41。这种二乙基酯用t-丁氧金属钾在甲苯里的处理成酮42，它是像过去说过的那样通过在碳酸氢钠溶液里用羟胺处理转化成肟43。肟在热硫酸里重排成内酰胺44，再用四氢化铝锂还原成化合物Ⅵ，其中的n是3和P是1。
化合物Ⅶ，其中的n是1，1，3-二氮杂二环〔2，2，2〕辛烷时，它可像在反应程序Ⅺ里所归纳的那样从商用4-氨-N-苄基哌啶45制得。苯基团是通过像用pd/c（10%）的催化剂氢化除去而成为4-氨基哌啶46。碳桥是靠用甲醛溶液处理形成碳桥成为Ⅶ。
Figure 86106385_IMG24
Figure 86106385_IMG25
化合物Ⅶ，其中的n是2，1，4-二氮杂二环〔3，2，2〕壬烷，它是在有机化合（1973）合订本第Ⅴ卷，989页及Zh.Org.Khim.，1（7），1336（1965）里介绍的。
化合物Ⅶ，其中的n是3，1，5-二氮杂二环〔4，2，2〕癸烷时，它可从商用4-氨基-N-苄基哌啶45制得，见反应程序Ⅻ。溴化胺46是靠用3-溴丙醛和硼氢化钠还原活化45而制得。通过生成加热溴化季胺48。正如先述一样通过常规脱苄形成所需的化合物（Ⅶ）。
化合物（Ⅰ），当中的Q是（C1-C3）烷基时，它可以通过用必要烷基胺来代替甲胺或用必要的醛来代替甲醛按上述的反应过程而制备。
化合物（Ⅰ），其中的Q是具有式子为-CO-O-（C1-C6）烷基的（C1-C6）烷基-羰基或具有式为-C-NH-（C1-C6）烷基的（C1-C6）烷基氨甲酸酯基，这种化合物（Ⅰ）可起原药（Prodrugs）的作用。在大约0-100℃的一种惰性溶剂里用（C1-C6）烷基氯甲酸酯或（C1-C6）烷基异氰酸盐与化合物Ⅲ至Ⅶ各物起反应制备上面所说这些化合物。
化合物（Ⅰ）的药物上可接受的酸加成盐类是以常规作法用大约一化学当量的一种药物上可接受的酸来处理一个游离硷（Ⅰ）溶液或悬浮液而制得。在分离这些盐时，采用常规的浓缩和重结晶技术。作为例证的适宜酸类是草酸、乳酸、琥珀酸、马来酸，酒石酸、柠檬酸，葡萄酸、抗坏血酸、苯甲酸、甲烷磺酸、苯丙烯酸、磷酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、磺胺酸及磺酸。
化合物（Ⅰ）的药物学上可接受的阳离子盐类可用常规方法从相应的酸制得，例如用大约一克分子当量的碱与它起反应而制得。这些阳离子盐不会对动物有机体增加化合物的毒性。适合的阳离子盐类的例子是那些像钠或钾的碱性金属，像镁或钙的碱土金属以及像二乙醇胺或N-甲基葡糖胺的铵或有机胺。
（Ⅰ）式及其药物上可接受的酸加成盐的新化合物在处理广谱性的细菌性侵染上有用，特别是处理格兰氏阳性的细菌品系更有用。
本发明的化合物可以单独施用，但通常会掺入一些按预定规律施用和按标准药物学实践而选出的药物载体。例如它们可口服或做成含有像淀粉或乳糖等形成剂的药片服用，或单装成胶囊或与成形剂相掺装成胶囊，或者做成为具有色或香的配剂或悬浮液。就动物而言，最可取的是在动物饲料或饮用水里含有5-5000ppm浓度，较理想的是25-500ppm。它们可作肠外注射，例如肌肉注射，静脉注射或皮下注射。作肠外施用，它们最好是制成灭菌水溶液形式。这些水溶液可含有其它溶质例如，有足够的盐或葡萄糖使溶液等渗。就动物而言，化合物作肌肉施用或皮下施用时可按大约0.1-50mg/公斤/天这一剂量范围使用。较好的是0.2-10mg/公斤/天。一天一次或分作每天三次使用。
本发明亦提供一些药物成份。它们包括Ⅰ式化合物的抗菌有效剂量以及和它一起的药物上可接受的稀释剂或载体。
本发明的化合物能对人施用，通过口或肠外来治理细菌性疾病，而且按大约0.1-500mg/公斤/天这一剂量水平食用，较好的是按0.5-50mg/kg/天每日一次或三次食用。作为肌肉或静脉注射，剂量水平是大约0.1-200mg/公斤/天，较好的是0.5-50mg/公斤/天。当肌肉处理时可以一次注完或分三次注完上述剂量。而静脉处理包括作吊针注射。根据施用对象的体重和状况以及所选的特殊办法的不同必定会发生各种差异，这就像在本领域专业人员所知一样。
本发明的各化合物的抗菌性是按Steer氏重复器技术试验而证明的。该技术是一种标准的体外细菌测试方法，是由E.Steer等人，在Antibiotics    and    Chemotherapy，9，307（1959）报导的。
下列实例详述本发明
实例1
1-乙基-6-氟-1，4-二氢-7-（8-甲基-3，8-二氮杂二环〔3，2，1〕辛-3-基）-4-氧代-3-喹啉羧酸
（Y＝乙基;R1＝H;A＝CH;R2＝a;n＝2;m＝1;Q＝甲基）
在通N2的并且含有1-乙基-6，7-二氟-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸（3.0克，11.9mmol）和8-甲基-3，8-二氮杂二环〔3，2，1〕辛烷二氢氯化物（4.5g，22.7mmol）15ml无水吡啶的搅拌着的悬浮液，用1，8-二氮杂二环〔5，4，0〕十一-7-烯（7.0g.4.6mmol）处理。加热混合物至80℃维持3小时，所得的溶液冷却至室温并注入50ml水。该水溶液用100ml氯仿洗涤5次。该合并的有机层用Na2SO4干燥，而且过滤并真空浓缩。所得的固体用二乙基乙醚洗涤，溶解在用1N盐酸配成的pH＝1的水中，并用氯仿洗涤之。该水层用饱和碳酸氢钠水溶液中和并用氯仿（5×100ml）萃取所得产物。该氯仿层用Na2SO4干燥，过滤及浓缩成大约25ml氯仿量。这种纯的产物用75ml二乙基乙醚沉淀成为白色固体。该固体以抽滤收集并用二乙基乙醚洗涤而产生出2.77g（65%产量）标题化合物，熔点244-245℃。
实例2
1-乙基-6，8-二氟-1，4-二氢-7-（8-甲基-3，8-二氮杂二环〔3，2，1〕辛-3-基）-4-氧代-3-喹啉羧酸（Y＝乙基;R1＝H;A＝CF;R2＝a;Q＝甲基;n＝2;m＝1）
本标题化合物是按实例一的方法用1-乙基-6，7，8-三氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸和8-甲基-3，8-二氮杂二环〔3，2，1〕辛烷二氢氯化物反应制备，熔点为215-219℃。
实例3
1-氟乙基-6，8-二氟-1，4-二氢-7-（8-甲基-3，8-二氮杂二环〔3，2，1〕辛-3-基）-4-氧代-3-喹啉羧酸（Y＝氟乙基;R1＝H;A＝CF;R2＝a;n＝2;m＝1;Q＝CH3）
本标题化合物是按实例一方法用8-甲基-3，8-二氮杂二环〔3，2，1〕辛烷二氢氯化物与1-氟乙基-6，7，8-三氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸反应制备，熔点216-219℃。
实例4
1-甲基-6-氟-1，4-二氢-7-（8-甲基-3，8-二氮杂二环〔3，2，1〕辛-3-基）-4-氧代-3-喹啉羧酸
（Y＝CH;R1＝H;A＝CH;R2＝a;n＝2;m＝1;Q＝CH3）
本标题化合物（68%产量）是按实例-方法用8-甲基-3，8-二氮杂二环〔3，2，1〕辛烷二氢氯化物与1-甲基-6，7-二氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸反应制备，熔点为251-252℃。
实例5
1-乙烯基-6-氟-1，4-二氢-7-（8-甲基-3，8-二氮杂二环〔3，2，1〕辛-3-基）-4-氧代-3-喹啉羧酸
（Y＝乙烯基;R1＝H;A＝CH;R2＝a;n＝2;m＝1;Q＝CH3）
本标题化合物（276mg，66%产量）是按实例一方法用8-甲基-3，8-二氮杂二环〔3，2，1〕辛烷二氢氯化物（471mg，2.36mmol）与1-乙烯基-6，7-二氟-4-氧-1，4-二氢喹啉-3-羧酸（296mg，1.18mmol）反应制备，熔点：225-232℃，具分解作用。
实例6
1-对-氟苯基-6-氟-1，4-二氢-7-（8-甲基-3，8-二氮杂二环〔3，2，1〕辛-3-基）-4-氧代-3-喹啉羧酸
（Y＝对-氟苯基;R1＝H;A＝CH;R2＝a;n＝2;m＝1;Q＝CH3）
在通氮的8ml干吡啶里的搅拌着的悬浮液1-对-氟苯基-6，7-二氟-4-氧-1，4-二氢-3-喹啉羧酸（39mg1.0mm0l）和8-甲基- 3，8-二氮杂二环〔3，2，1〕辛烷二氢氯化物（400mg，2.02mmol），用1，8-二氮杂二环〔5，4，0〕十一-7-烯（609mg，4.00mmol）处理。将这种混合物加热至80℃三小时，然后冷至室温并注入水25ml。这种水层用75ml氯仿萃取五次。氯仿层用Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。所得的固体用二乙基乙醚洗涤数次，并用1NHCl处理直至pH＝1为止。水液状的氯酸盐经过滤并空气干燥。从乙腈中重结晶出150ml（35%产量）的白色固体，mp.319-320℃（具分解作用）
实例7
1-乙基-6-氟-1，4-二氢-7-（1，4-二氮杂二环〔3，2，2〕壬-4-基）-4-氧代-3-喹啉羧酸
（Y＝乙基;R1＝H;A＝CH;R2＝e;n＝2）
在通N2的3ml干吡啶里，将搅拌着的悬浮液1-乙基-6，7-二氟-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸（76ml，0.302mmol）和1，4-重氮二环〔3，2，2〕壬烷（95ml，0.754mmol）加热至90℃18小时。将这混合物致室温并用50ml水稀释。该水溶液用50ml氯仿萃取两次。合并的有机层随后用水洗涤两次，在Na2SO4上干燥，过滤且真空浓缩。该固体用二乙基乙醚研磨若干次和过滤出（27mg，25%产量）-熔点为223-225℃的浅黄色固体。
实例8
1-乙基-6-氟-1，4-二氢-7-（9-甲基-3，9-二氮杂二环〔4，2，1〕壬-3-基）-4-氧代-3-喹啉羧酸
（Y＝乙基;R1＝H;A＝CH;R2＝a;n＝m＝2 Q＝CH3）
在通N2的20ml干吡啶里的，悬浮液1-乙基-6，7-二氟-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸（578mg，2.228mmol），用9-甲基-3，9-二氮杂二环〔4，2，1〕壬烷（800mg，5.71mmol）处理。其混合物加热至90℃3小时，然后冷至室温并注入水200ml。该水溶液用100ml氯仿萃 取3次。用150ml1N的盐酸洗涤该合并的氯仿抽提物两次。水萃取物用300ml氯仿洗涤一次，然后用6NNaOH调pH至6.8。这水溶液用200ml氯仿萃取3次，最后的萃取物在Na2SO4上干燥，过滤并浓缩成一浅黄色固体。该物用体积比为1∶1的二乙基乙醚洗涤和二乙基乙醚洗涤而得出453mg（53%得率）的熔点为187-188℃的浅黄色固体。
实例9
1-乙基-6，8-二氟-1，4-二氢-7-（1，4-二氮杂二环〔3，2，2〕壬-4-基）-4-氧代-3-喹啉羧酸
（Y＝乙基;R1＝H;A＝CF;R2＝d;n＝2;P＝1;Q＝H）
A.3-氧代-1，4-二氮杂二环〔3，2，2〕壬烷
在500ml浓硫酸里溶入盐酸奎宁环酮（200g，1.24摩尔）并在一极大的冰浴里把它冷至0-5℃。逐少份地在两小时加入NaN（200g，3.07摩尔），所得的混合物在0℃下搅拌4小时，随后用一升水小心且慢慢地稀释该反应混合物，并用1.5升水的NaOH（900g22.5moles）溶液慢慢使之变冷。冷后该反应混合物的pH大约为13.5，过滤所得的硫酸钠并用2升氯仿洗涤。水样上清液用2升氯仿萃取3次。合并萃取物用硫酸镁干燥，并浓缩得94.9g固体剩余物。将这种剩余物层析（2.0kg    SiO;9∶1氯仿∶甲醇）而得13.59g，白色结晶的熔点为210-211℃的标题化合物，得率为24.7%。
此外，还分离出42.9g被鉴定为2-（3，4-去氯六吡啶-1-基）醋酸酰胺的副产品，白色片状，熔点121-122℃，得率24.7%。
B.1，4-二氮杂二环〔3，2，2〕壬烷
在250ml干的四氢呋喃里拌入氢化铝锂（2.0g，51.4mmol）而且在室温下小心地整块固体的加入3-氧代-1，4-二氮杂二环〔3，2，2〕壬烷（3.6g，25.7mmol）所得混合物随后缓慢热回流20小时，反应液冷至室温并用慢慢加水2.5ml而聚冷之。过滤该盐并用总量1.0升二乙基乙 醚洗涤数次。这些洗液与上层清液合并，用硫酸镁干燥并浓缩得一微黄色油状的2.09g（64.5%得率）标题化合物。
核磁共振（13C;63MH，CDCl3）：59.11，47.97，46.67，43.67，29.43。
C.6，7，8-三氟-1-乙基-1，4-二氢-4-氧代-3-奎宁羧酸（271mg，1.0mmol溶于5ml无水吡啶里，加热至90℃。加入含有1，4-二氮杂二环〔3，2，2〕壬烷（315mg，2.5摩尔）的1ml无水吡啶，并将所得混合物加热至90℃2.5小时。随后将溶液冷至10℃使之形成一沉淀，过滤并用乙基醋酸洗涤数次，真空干燥产生103mg（27%）像黄油色的熔点为261-263℃标题化合物。
实例10
1-（2-氟乙基）-6-氟-1，4-二氢-7-（1，4-二氮杂二环〔3，2，2〕壬-4-基）-4-氧代-3-喹啉羧酸
（Y＝2-氟乙基;R1＝H;A＝CH;R2＝d;n＝2;p＝1;Q＝H）
本标题化合物按实例9用1，4-二氮杂二环〔3，2，2〕壬烷与6，7-二氟-1-（2-氟乙基）-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸反应来制备，得率为50.1%，熔点256-258℃。
实例11
1-乙烯基-6-氟-1，4-二氢-7-（1，4-二氮杂二环〔3，2，2〕-壬-4-基）-4-氧代-9-喹啉羧酸
（Y＝乙烯基;R1＝H;A＝CH;R2＝d;n＝2;p＝1;Q＝H）
本标题化合物是按实例9用1，4-二氮杂二环〔3，2，2〕壬烷与6，7-二氟-1-乙烯基-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸反应而制成得率29.6%，熔点255-257℃。
实例12
1-（4-氟苯基）-6-氟-1，4-二氢-7-（1，4-二氮杂二环〔3，2，2〕壬-4-基）-4-氧代-3-喹啉羧酸
（Y＝4-氟苯基;R1＝H;A＝CH;R2＝d;n＝2;p＝1 Q＝H）
本标题化合物按实例9用1，4-二氮杂二环〔3，2，2〕壬烷与6，7-二氟-1-（4-氟苯基）-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸反应而制得，得率为68%，熔点320℃。
核磁共振：（CDCl3及DMSOd6，250MHz）：8.60（1H，S），7.98（1H，d，J＝13H）7.54（2H，m）;7.41（2H，m）;6.28（1H，d，J＝7H），3.89（1H，m）;3.26（2H，t）;2.9-3.15（6H，m）;1.95-2.10（2H，m）;1.75-1.90（2H，m）。
实例13
1-甲基胺-6-氟-1，4-二氢-7-（1，4-二氮杂二环〔3，2，2〕壬-4-基）-4-氧代-3-喹啉羧酸
（Y＝甲基胺;R1＝H;A＝CH;R2＝d;n＝2;p＝1;Q＝H）
本标题化合物是按实例9用1，4-二氮杂二环〔3，2，2〕壬烷与6，7-二氟-1-甲基胺-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸反应而制备，得率73%，熔点245-247℃。
实例14
10-（1，4-二氮杂二环〔3，2，2〕壬-4-基）-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-（7H）-吡啶并（1，2，3-de）-1，4-苯并嗪-6-喹啉羧酸
（A-Y＝CH-O-CH2-C（CH3）H;R1＝H;R2＝d;n＝2;p＝1;Q＝H）
9，10-二氟-3-氧代-2，3-二氢-（7H）吡啶并-（1，2，3，-de）-1，4苯并噁嗪-6-羧酸（281mg.1.0mmol）溶于5ml二甲基亚砜（DMSO）里并加热至120℃，加入含有1，4-二氮杂二环〔3，2，2〕壬烷（315mg，2.5mmol）的1ml无水吡啶，并将所得混合物加热到120℃4.5 小时，随后将溶液冷至室温并注入水250ml。这种水溶液混合物用250ml氯仿萃取3次，合并氯仿萃取物进一步用1.0NHCl（250ml）萃取3次，酸性水提物相合并，用6NNaOH调pH至中性，然后再用250ml氯仿萃取3次。合并的氯仿萃取物在硫酸钠上干燥，除去溶剂得到固态剩余物，这剩余物悬浮在乙基乙酸里，过滤后用乙基乙酸酯洗涤，干燥后得到呈浅黄色固体的标题化合物，熔点230-232℃得率55mg14%）。
实例15
1-乙烯基-6-氟-7-（9-甲基-3，9-二氮杂二环〔4，2，1〕壬-3-基）-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸
（Y＝乙烯基;R1＝H;A＝CH;R2＝a;m＝n＝2 Q＝CH3）
A.9-甲基-4-氧代-3，9-二氮杂二环〔4，2，1〕壬烷
在浓硫酸（20ml）和氯仿（50ml）的混合液里溶入托品酮（5.0g，35.7mmol）并把它放入冷的冰水浴中冷至0-5℃，在15分钟里一小部分地加入NaN（5.8g，89.9mmol），所得的混合液在0℃下搅拌1小时。其后反应物小心地用50ml水稀释，并加入有效量的K2CO3固体把混合液的pH提到9.5。然后加入250ml氯仿，并将所有混合液过滤。将所有液层分离，而水层则另用250ml氯仿萃取。合并氯仿萃取物用硫酸镁干燥，浓缩得固体剩余物，它用二乙基乙醚重结晶而得3.36g（60.6%）无色针状体，熔点78-80℃的标题化合物。
B.7-甲基-3，9-二氮杂二环〔4，2，1〕壬烷
将氢化铝锂（1.56g40mmol）悬浮在75ml干的四氢呋喃里，而且将溶在20ml四氢呋喃的9-甲基-4-氧代-3，9-二氮杂二环〔4，2，1〕壬烷（3.36g，21.8mmol）在室温下逐滴加入。加热所得混合液至缓缓回流28小时。然后冷至室温并小心地加入3ml水聚冷之。将500ml二乙基乙醚加入，并过滤该混合液的固体，用硫酸镁干燥之，并浓缩而得无色油一样的标题化合物2.45g（80.3%）。
核磁共振（250MHz，DMSOdb）：4.0-4.2（2H，m）;3.45-3.6（2H，m）;3，2-3.35（2H，m）;2.84（3H，s）;1.9-2.5（6H，m）。
C.本标题化合物按实例8用9-甲基-3，9-二氮杂二环〔4，2，1〕壬烷与6，7-二氟-1-乙烯基-1，4-二氢-4-氧-3-奎宁羧酸反应而制得，得率为44.7%，熔点214-215℃。
实例16
1-甲基-6-氟-7-（9-甲基-3，9-二氮杂二环〔4，2，1〕壬-3-基）-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸（Y＝甲基;R1＝H;A＝CH;R2＝a;m＝n＝2;Q＝CH3）
本标题化合物按实例8用9-甲基-3，9-二氮杂二环〔4，2，1〕壬烷与6，7-二氟-1-甲基-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸反应而制备，得率8.5%，熔点220-222℃。
实例17
1-（2-氟乙基）-6-氟-1，4-二氢-（9-甲基-3，9-二氮杂二环〔4，2，1〕壬-3-基）-4-氧代-3-喹啉羧酸
（Y＝2-氟乙基;R1＝H;A＝CH;R2＝a;m＝n＝2;Q＝CH3）
本标题化合物是按实例8用9-甲基-3，9-二氮杂二环〔4，2，1〕壬烷与6.7-二氟-1-（2-氟乙基）-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸反应而制备，得率13%，熔点202-203℃。
实例18
1-（2-氟乙基）-6，8-二氟-1，4-二氢-7-（1，4-二氮杂二环〔3，2，2〕壬-4-基）-4-氧代-3-喹啉羧酸
（R1＝H;Y＝2氟乙基;A＝CF;R2＝d;n＝2;p＝1）
本标题化合物是按实例9用1，4-二氮杂二环〔3，2，2〕壬烷与6，7，8-三氟-1-（2-氟乙基）-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸反应而制备，得率13.8%，熔点238-239℃。
实例19
1-环丙基-6-氟-7-（1，4-二氮杂二环〔3，2，2〕-壬-4-基）-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸
（R1＝H;Y＝环丙基;A＝CH;R2＝d;n＝2;p＝1）
本标题化合物是按实例9用1，4-二氮杂二环〔3，2，2〕壬烷与6，7-二氟-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸反应而制备，得率68.4%，熔点296-297℃。
实例20
1-乙基-6-氟-7-（9-苄基-3，9-二氮杂二环〔4，2，1〕壬-3-基）-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸
（R1＝H;Y＝乙基;A＝CH;R2＝a;m＝n＝2;Q＝苯甲基）
A.本标题化合物是按实例8用9-苄基-3，9-二氮杂二环〔4，2，1〕壬烷与6，7-二氟-1-乙基-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸反应而制备，得率63%，熔点218-220℃。
1-乙基-6-氟-7-（3，9-二氮杂二环〔4，2，1〕壬-3-基）-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸
（R1＝H;Y＝乙基;A＝CH;R2＝a;m＝n＝2;Q＝H）
B.7-（9-苄基-3，9-二氮杂二环〔4，2，1〕壬-3-基）-6-氟-1-乙基-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸（963mg，2.15mmol）溶于事先HCl饱和的125ml甲醇里。在这溶液里加入1.25g10%的pd/c并用60℃的帕尔氢化器以45psi大气压的氢处理上述溶液4.5小时，该混合液随后冷至室温，并通过硅土片用催化剂过滤，滤液解吸成干置于水中（50ml）并用饱和碳酸氢钠调酸碱度至pH7.0，这个水层用200ml氯仿萃取3次，硫酸钠干燥和蒸发成一固体剩余物。这种剩余物置入小量氯仿和乙醚里，进行结晶出一种米黄色物质，将它过滤和干燥而得149mg（19.3%）本标题化合物，熔点147-150℃。
实例21
1-乙基-6-氟-7-（3-甲基-3，9-二氮杂二环〔4，2，1〕壬-9-基）-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸
（R1＝H;Y＝乙基;A＝CH;R2＝b;n＝2;Q＝CH3）
本标题化合物是按实例1用3-甲基-3，9-二氮杂二环〔4，2，1〕壬烷与6，7-二氟-1-乙基-1，4-二氢-4-氧代-3-喹啉羧酸反应而制备，得率低，只有5%，熔点234-236℃。
实例22
1-乙基-6-氟-1，4-二氢-7-（9-甲基-3，9-二氮杂二环〔3，3，1〕壬-3-基）-4-氧代-3-喹啉羧酸
（R1＝H;Y＝乙基;A＝CH;R2＝a;m＝1;n＝3;Q＝CH3）
本标题化合物（172mg，47%得率）是按实例1用9-甲基-3，9-二氮杂二环〔3，3，1〕壬烷（526mg，2.47mmol）二氢氯化物与1-以乙基-6，7-二氟-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸（250mg，0.99mmol反应而制备，熔点180-182℃。
实例23
10-（8-甲基-3，8-二氮杂二环〔3，2，1〕辛-3-基）-9-氟-3-甲基-7-氧代-2，3-二氢-（7H）-吡啶并-（1，2，3-de）-1，4苯并嗪-6-羧酸
（R1＝H;A-Y＝C-O-CH2-C（CH3）H;R2＝a;m＝1;n＝2;Q＝CH3）
9，10-二氟-3-甲基-7-氧-2，3-二氢-（7H）-吡啶并-（1，2，3-de）-1，4-苯并噁嗪-6-羧酸（425mg，1.51mmol）;8-甲基-3，8-二氮杂二环〔3，2，1〕辛烷二氢氯化物（425mg，2.14mmol），以及1，8-二氮杂二环〔5，4，0〕十一-7-烯（672mg，4.41mmol）;都溶在8ml干二甲基亚砜中。将这种反应混合物加热至80℃29小时，然后 冷至室温并注入水100ml。这一产物随后用氯仿萃取，用硫酸镁干燥，过滤蒸发使体积变小。
随后加入乙醚以便沉淀出米色结晶，它们用酸碱处理而纯化而得125mg（21%得率）奶色固体，熔点248-252℃。
实例24
1-（2-氟乙基）-6-氟-1，4-二氢-7-（8-甲基-3，8-二氮杂二环〔3，2，1〕辛-3-基）-4-氧代-3-喹啉羧酸（R1＝H;Y＝2-氟乙基;A＝CH;R2＝a;m＝1;n＝2;Q＝甲基）
本标题化合物是按实例1，8-甲基-3，8-二氮杂二环〔3，2，1〕辛烷二氢氯化物（400mg，2.0mmol）在1，8-二氮杂二环〔5，40〕十一-7-烯（610mg，4.01mmol）里和在吡啶里与1-乙基-6，7-二氢-4-氧代-1，4-二氢喹啉-3-羧酸在80℃反应3小时而制得，熔点270-273℃（盐酸盐）。
实例25
1-乙基-6-氟-1，4-二氢-7-｛（1S，4S）5-苄基-2，5-二氮杂二环〔2，2，1〕庚-2-基）｝4-氧代-3-喹啉羧酸。
（R1＝H;Y＝乙基;A＝CH;R2＝c;n＝1;Q＝苯甲基）
A.本标题化合物（70mg，33%产量）是按实例1，在80℃用（1S，4S）5-苯甲基-2，5-二氮杂二环〔2，2，1〕庚烷二氢碘化物（444mg，1.0mmol）;与1-乙基-6，7-二氟-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸在含有1，8-二氮杂二环〔4，5，0〕十一-7-烯（305mg，2.0mmol）吡啶里（5ml）反应2小时而制得，熔点为208-209℃。
1-乙基-6-氟-1，4-二氢-7-｛（1S，4S）2，5-二氮杂二环〔2，2，1〕庚-2-基）｝4-氧代-3-喹啉羧酸。
（R1＝H;Y＝乙基;A＝CH;R2＝c;n＝1;Q＝H）
B.在200ml干吡啶里，一种搅拌着的悬浮液1-乙基-6，7-二氟-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸（506mg，2.0mmol）;和（1S∶4S）-2，5-二氮杂二环〔2，2，1〕庚烷二氢氯化物（680mg，4.0mmol）;用1，8-二氮杂二环〔5，4，0〕-十一-7-烯（1.2g，8.0mmol）处理，将这种混合物加热至80℃3小时，然后冷至室温并注入水，用氯仿（3次每次50ml）萃取这水相把由这水层所得沉淀物静置，便用抽滤收集，风干并用热乙腈重结晶，获得一种米色固体，熔点283-285℃（90mg，14%得率）。
实例26
1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-7-｛（1S∶4S）2，5-二氮杂二环〔2，2，1〕庚-2-基）｝4-氧代-3-喹啉羧酸。
（R1＝H;Y＝环丙基;A＝CH;R2＝c;n＝1;Q＝H）
本标题化合物（167mg，63%）是在80℃里，由（1S∶4S）2，5-二氮氮二环〔2，2，1〕庚烷二氢氯化物（249mg，146mmol）同6，7-二氟-1-环丙基-1，4-二氢-4-氧-3-喹啉羧酸（207mg，0.78mmol）在1，8-二氮杂二环〔5，4，0〕十一-7-烯（450mg，2.96mmol）和吡啶（3ml）里反应2小时制得，熔点301-302℃，遇水分解（W/decomp），（在氯仿∶甲醇体积比为1∶1重结晶）。
实例27
1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-7-（8-甲基-3，8-二氮氮二环〔3，2，1〕辛-3-基）-4-氧代-3-喹啉羧酸。
（R1＝H;Y＝环丙基;A＝CH;R2＝a;m＝1;n＝2;Q＝甲基）
一种搅拌着的悬浮液6，7-二氢-1-环丙基-4-氧代-1，4-二氢-3-喹啉羧酸（1.5g，5.66mmol）和8-甲基-3，8-二氮杂二环〔3，2，1〕辛烷二氢氯化物（1.45g，7.32mmol）在10.0ml吡啶里用1，8-二氮杂二环〔5，4，0〕十一-7-烯（2.36g，14.9mmol）处理。该 合物加热至80℃4小时，然后冷却至室温并注入氯仿250ml。用水洗涤该氯仿层（两次200ml），硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。这种粗的米色固体溶解在热的1NHCl里，并用氯仿/甲醇（9∶1V/V）洗涤这溶液。随后用饱和碳酸氢钠水溶液碱化上述水溶液并用氯仿萃取（三次，200ml）。氯仿层用硫酸钠干燥，过滤，真空浓缩，而且用二乙烯乙醚洗涤而得1.80g（86%得率）米色固体，熔点278-279℃具分解作用。

Claims (3)

1、一种制备下式化合物或其药物上可接受的酸加成盐的方法：
Figure 86106385_IMG2
其中
R1是氢，一种药物上可接受的阳离子，或(C1-C6)烷基，
A是CH，CF或CCl，
Y是(C1-C3)烷基，(C1-C3)卤烷基，环丙基，乙烯基，N-甲胺基，对-氟苯基，或者
A是碳原子，而且它与Y以及碳和氮(它们分别与A和Y相连)构成为六员环，该环可含氧，而且可连接有甲基或亚甲基，R2是选自下列基团的桥式二氮杂二环烷基取代基：
其中n是2或3，
Q是氢，(C1-C3)烷基，本方法特征在于：将Ⅱ式化合物
Figure 86106385_IMG4
(其中R1，Y及A和上面定义的一样，Hal为卤素)同一种式R2H的化合物(其中R2定义同上)进行反应，而且任选地将所形成的式Ⅰ的化合物转化成为一种酸加成盐。
2、根据权利要求1所说的方法，其特征在于，原料化合物中Y是环丙基，R1是H，A是CH，R2是8-甲基-3，8-二氮杂二环[3，2，1]-辛-3-基，所制得的化合物是1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-7-（8-甲基-3，8-二氮杂二环[3，2，1]-辛-3-基）-4-氧代-3-喹啉羧酸，并可任选将所得产物转化为其甲磺酸盐。
3、根据权利要求1所述的方法，其特征在于，原料化合物中Y是环丙基，R1是H，A是CH，R2是5-甲基-2，5-二氮杂二环[2，2，1]-庚-2-基，所制得的化合物是1-环丙基-6-氟-1，4-二氢-7-（5-甲基-2，5-二氮杂二环[2，2，1]-庚-2-基）-4-氧代-3-喹啉羧酸，并可任选将所得产物转化为其甲磺酸盐。
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Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IN166416B (zh) * 1985-09-18 1990-05-05 Pfizer
DE3601567A1 (de) * 1986-01-21 1987-07-23 Bayer Ag 7-(azabicycloalkyl)-chinoloncarbonsaeure- und -naphthyridon-carbonsaeure-derivate
ATE58538T1 (de) * 1986-07-04 1990-12-15 Chemie Linz Gmbh 4-chinolon-3-carbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate.
US4965273A (en) * 1986-10-08 1990-10-23 Bristol-Myers Company Certain 1-tertiary-butyl-naphthyridone carboxylic acid derivatives anti-bacterial agents
WO1989000158A1 (en) * 1987-07-02 1989-01-12 Pfizer Inc. Bridged-diazabicycloalkyl quinolone carboxylic acids and esters
US4992546A (en) * 1987-07-31 1991-02-12 Warner-Lambert Company Process for preparing 6,8-diazabicyclo[3.2.2]nonane derivatives
US4968799A (en) * 1987-07-31 1990-11-06 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
US4923879A (en) * 1987-07-31 1990-05-08 Warner-Lambert Company 1,8-Naphthyridines and their use as antibacterial agents
US4933335A (en) * 1987-08-07 1990-06-12 Warner-Lambert Company Quinolones as antibacterial agents
WO1989005643A1 (en) * 1987-12-18 1989-06-29 Pfizer Inc. Heterocyclic-substituted quinoline-carboxylic acids
DE3902079A1 (de) * 1988-04-15 1989-10-26 Bayer Ag I.m. injektionsformen von gyrase-inhibitoren
US5147873A (en) * 1988-08-23 1992-09-15 Pfizer Inc. Amino-substituted bridged azabicyclic quinolone carboxylic acids and esters
WO1990002123A1 (en) * 1988-08-23 1990-03-08 Pfizer Inc. Amino-substituted bridged azabicyclic quinolone carboxylic acids and esters
US4895943A (en) * 1988-10-25 1990-01-23 Pfizer Inc. Preparation of 1,4-diazabicyclo(3.2.2)nonane
US5036153A (en) * 1989-05-11 1991-07-30 Braish Tamim F Preparation of 2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptanes and intermediates
US5214051A (en) * 1989-08-01 1993-05-25 Pfizer Inc. Thiazolyl and oxazolyl[5,4-c]piperidyl-substituted quinolone-carboxylic acid and related analogs thereof having antibacterial properties are disclosed
US5095121A (en) * 1989-09-25 1992-03-10 Pfizer Inc Process for optically active 2-alkyl-2,5-diazabicyclo(2.2.1)heptanes
US5013839A (en) * 1989-09-25 1991-05-07 Pfizer Inc. Process for optically active 2-alkyl-2,5-diazabicyclo(2.2.1) heptanes
US5157125A (en) * 1989-09-25 1992-10-20 Pfizer Inc. Optically active 2-alkyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptanes
WO1991004972A1 (en) * 1989-10-06 1991-04-18 Pfizer Inc. 1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline derivatives as selectively toxic mammalian antibacterial agents
US5385913A (en) * 1989-10-06 1995-01-31 Pfizer Inc. 1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline derivatives as selectively toxic mammalian antibacterial agents
US4992449A (en) * 1990-02-01 1991-02-12 American Cyanamid Company 7-(substituted)cycloalkylamino-1-(substituted)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids
US5580872A (en) * 1990-05-02 1996-12-03 Abbott Laboratories Quinolizinone type compounds
ES2065175T3 (es) * 1991-03-01 1995-02-01 Pfizer Derivados de 1-azabiciclo(3.2.2)nonan-3-amina.
US5235054A (en) * 1992-07-15 1993-08-10 Pfizer Inc. 3-carboxaldehyde substituted quinolines and naphthyridines
GB2291421A (en) * 1994-07-16 1996-01-24 Pfizer A process for preparing a quinoline carboxylic acid
ES2092963B1 (es) * 1995-04-12 1997-12-16 Sint Quimica Sa Procedimiento para la preparacion del acido 1-ciclopropil-6-fluoro-1, 4-dihidro-7-(1s,4s)-5-metil-2,5-diazabiciclo(2.2.1) hept-2-il)-4-oxo-3-quinolincarboxilico y sus sales.
US5929086A (en) 1996-05-10 1999-07-27 Pharmacia & Upjohn Company Topical administration of antimicrobial agents for the treatment of systemic bacterial diseases
US6056436A (en) * 1997-02-20 2000-05-02 University Of Maryland Simultaneous measurement of temperature and strain using optical sensors
WO2000066586A1 (en) * 1999-05-04 2000-11-09 Neurosearch A/S Heteroaryl diazabicycloalkanes, their preparation and use
FR2809731B1 (fr) * 2000-05-31 2002-07-19 Sanofi Synthelabo Derives de 1,4-diazabicyclo-[3.2.2] nonane-pheylisoxazole, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2809730B1 (fr) * 2000-05-31 2002-07-19 Sanofi Synthelabo Derives de 1,4-diazabicyclo[3.2.2] nonanebenzoxazole, -benzothiazole et -benzimidazole, leur preparation et leur application therapeutique
FR2809732B1 (fr) * 2000-05-31 2002-07-19 Sanofi Synthelabo DERIVES DE 4(-2-PHENYLTHIAZOL-5-yl)-1,4-DIAZABICYCLO-[3.2.2] NONANE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION ENTHERAPEUTIQUE
EP1368348B1 (en) * 2001-03-02 2005-01-19 Neurosearch A/S Novel 2,5-diazabicyclo(2.2.1)heptane derivatives
BR0314201A (pt) * 2002-09-10 2005-07-12 Pfizer Prod Inc Compostos diazabicìclicos úteis no tratamento de doenças do cns e outros distúrbios
JP4890762B2 (ja) 2002-09-25 2012-03-07 メモリー・ファーマシューティカルズ・コーポレイション インダゾール、ベンゾチアゾール、及びベンゾイソチアゾール、並びにそれらの調製及び使用
DE10312346A1 (de) * 2003-03-20 2004-09-30 Bayer Healthcare Ag Kontrolliertes Freisetzungssystem
DE10351448A1 (de) 2003-11-04 2005-06-09 Bayer Healthcare Ag Geschmackstoffhaltige Arzneimittelformulierungen mit verbesserten pharmazeutischen Eigenschaften
ES2295973T3 (es) * 2003-12-22 2008-04-16 Memory Pharmaceuticals Corporation Indoles, 1h-indazoles, 1,2-bencisoxazoles, y 1,2-bencisotiazoles, y preparacion y usos de los mismos.
SG165199A1 (en) 2004-03-25 2010-10-28 Memory Pharm Corp Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, and preparation and uses thereof
DE602005024677D1 (de) * 2004-04-22 2010-12-23 Memory Pharm Corp Indole, 1h-indazole, 1,2-benzisoxazole, 1,2-benzoisothiazole, deren herstellung und verwendungen
RU2386633C2 (ru) * 2004-05-07 2010-04-20 Мемори Фармасьютиклз Корпорейшн 1h-индазолы, бензотиазолы, 1, 2-бензоизоксазолы, 1, 2-бензоизотиазолы и хромоны и их получение и применения
DE102005055385A1 (de) * 2004-12-09 2006-06-14 Bayer Healthcare Ag Arzneimittel zur hygienischen Applikation im Ohr
KR20070087674A (ko) 2004-12-22 2007-08-28 메모리 파마슈티칼스 코포레이션 니코틴 α-７ 수용체 리간드 및 이의 제조 및 용도
US8106066B2 (en) 2005-09-23 2012-01-31 Memory Pharmaceuticals Corporation Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, pyrazolopyridines, isothiazolopyridines, and preparation and uses thereof
CA2641685A1 (en) 2006-02-10 2007-08-16 Neurosearch A/S 3-heteroaryl-3,9-diazabicyclo[3.3.1]nonane derivatives as nicotinic acetylcholine receptor agonists
EP1984366B1 (en) 2006-02-10 2010-12-15 NeuroSearch A/S 3, 9-diazabicyclo ý3.3. 1¨nonane derivatives and their use as monoamine?neurotransmitter re-uptake inhibitors
AU2007213669A1 (en) 2006-02-10 2007-08-16 Neurosearch A/S 3,9-diazabicyclo[3.3.1]nonane derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
DE102006010642A1 (de) * 2006-03-08 2007-09-27 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Arzneimittelformulierungen, enthaltend Fluorchinolone
DE102006010643A1 (de) 2006-03-08 2007-09-13 Bayer Healthcare Aktiengesellschaft Arzneimittel enthaltend Fluorchinolone
DE102007026550A1 (de) 2007-06-08 2008-12-11 Bayer Healthcare Ag Extrudate mit verbesserter Geschmacksmaskierung
DE102007055341A1 (de) 2007-11-19 2009-05-20 Bayer Animal Health Gmbh Stabilisierung öliger Suspensionen enthaltend hydrophobe Kieselsäuren
WO2009111680A1 (en) * 2008-03-07 2009-09-11 Smithline Beecham Corporation Trpv4 antagonists
KR101748891B1 (ko) * 2009-03-11 2017-06-19 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤 Ｇｓｋ-3 억제제로서의 7-시클로알킬아미노퀴놀론
CN103200930A (zh) 2010-10-12 2013-07-10 拜耳知识产权有限责任公司 非淀粉基软咀嚼品
AU2013361760B2 (en) 2012-12-19 2018-07-05 Elanco Animal Health Gmbh Tablets with improved acceptance and good storage stability
MD4291C1 (ro) * 2013-12-27 2015-02-28 Государственный Медицинский И Фармацевтический Университет "Nicolae Testemitanu" Республики Молдова Preparat medicamentos pentru tratamentul otitelor
EP4025220A4 (en) * 2019-09-06 2023-10-04 Elanco US Inc. TASTY VETERINARY MEDICINAL COMPOSITIONS IN GRANULE FORM
CN115368369A (zh) * 2022-08-16 2022-11-22 浙江国邦药业有限公司 一种甲磺酸达氟沙星脱甲基杂质的合成方法

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS53141286A (en) * 1977-05-16 1978-12-08 Kyorin Seiyaku Kk Novel substituted quinolinecarboxylic acid
US4292317A (en) * 1977-09-20 1981-09-29 Laboratorie Roger Bellon 1,4-Dihydro-quinoline-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and compositions containing them
JPS54112876A (en) * 1978-02-20 1979-09-04 Sumitomo Chem Co Ltd Preparation of 1-substituted-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline carboxylic acid derivatives
JPS5845426B2 (ja) * 1978-09-29 1983-10-08 杏林製薬株式会社 置換キノリンカルボン酸誘導体
JPS5746986A (en) * 1980-09-02 1982-03-17 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd Pyrido(1,2,3-de)(1,4)benzoxazine derivative
JPS5823382A (ja) * 1981-08-05 1983-02-12 Nec Corp コンテイギユアス・デイスク・バブル検出・消去器
JPS5823381A (ja) * 1981-08-05 1983-02-12 Nec Corp 磁気バブル検出装置
JPS58204193A (ja) * 1982-01-14 1983-11-28 Kobe Steel Ltd 表面処理鋼板
US4499091A (en) * 1982-03-31 1985-02-12 Sterling Drug Inc. 1-Amino (or substituted amino)-1,4-dihydro-4-oxo-6-fluoro-7-heterylquinoline-3-carboxylic acids and their use as antibacterial agents
DE3363711D1 (en) * 1982-03-31 1986-07-03 Sterling Drug Inc New quinolone compounds and preparation thereof
JPS58204194A (ja) * 1982-05-21 1983-11-28 Hitachi Ltd 電気ニツケルメツキ方法
JPS58219293A (ja) * 1982-06-15 1983-12-20 Chiyoda Chem Eng & Constr Co Ltd 重質油の水素化分解方法
IE55898B1 (en) * 1982-09-09 1991-02-14 Warner Lambert Co Antibacterial agents
US4665079A (en) * 1984-02-17 1987-05-12 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
JPS59137481A (ja) * 1983-01-26 1984-08-07 Hokuriku Seiyaku Co Ltd ７−ジアザビシクロアルカン置換−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸誘導体
NZ208470A (en) * 1983-07-18 1988-06-30 Abbott Lab 6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid derivatives and antibacterial compositions containing such
US4730000A (en) * 1984-04-09 1988-03-08 Abbott Laboratories Quinoline antibacterial compounds
US4571396A (en) * 1984-04-16 1986-02-18 Warner-Lambert Company Antibacterial agents
DE3576335D1 (de) * 1984-12-14 1990-04-12 Daiichi Seiyaku Co Chinolincarbonsaeure-derivate.
IL77846A (en) * 1985-03-25 1989-08-15 Warner Lambert Co Process for the preparation of 7-amino-quinolin-4-oxy-3-carboxylic acid derivatives
US4578473A (en) * 1985-04-15 1986-03-25 Warner-Lambert Company Process for quinoline-3-carboxylic acid antibacterial agents
US4684648A (en) * 1985-05-10 1987-08-04 Otsuka Pharmaceutical Company Limited Antimicrobial 1-substituted phenyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid compounds and compositions thereof
IN166416B (zh) * 1985-09-18 1990-05-05 Pfizer
US4772706A (en) * 1986-01-13 1988-09-20 Warner-Lambert Company Process for quinoline-3-carboxylic acid antibacterial agents
US4840956A (en) * 1986-02-18 1989-06-20 Warner-Lambert Company Novel disubstituted-7-pyrrolidinoquinoline antibacterial agents
DE3721745A1 (de) * 1986-07-04 1988-01-14 Lentia Gmbh Bicyclisch substituierte chinoloncarbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
ATE58538T1 (de) * 1986-07-04 1990-12-15 Chemie Linz Gmbh 4-chinolon-3-carbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate.
DE3641312A1 (de) * 1986-12-03 1988-06-09 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von chinolincarbonsaeuren
US4923879A (en) * 1987-07-31 1990-05-08 Warner-Lambert Company 1,8-Naphthyridines and their use as antibacterial agents
US4851418A (en) * 1987-08-21 1989-07-25 Warner-Lambert Company Naphthyridine antibacterial agents containing an α-amino acid in the side chain of the 7-substituent

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Publication number Publication date
EP0215650A2 (en) 1987-03-25
NO863718L (no) 1987-03-19
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DE3683711D1 (de) 1992-03-12
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SU1482531A3 (ru) 1989-05-23
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IL80033A0 (en) 1986-12-31
AU576302B2 (en) 1988-08-18
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IE58966B1 (en) 1993-12-01
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BG61091B2 (bg) 1996-10-31
AU6276886A (en) 1987-03-19
US4861779A (en) 1989-08-29
EG18184A (en) 1992-12-30
PL149987B1 (en) 1990-04-30
CA1340734C (en) 1999-09-14
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MX3751A (es) 1993-09-01
DD259190A5 (de) 1988-08-17
MA20770A1 (fr) 1987-04-01
DK445886A (da) 1987-05-27
HK132795A (en) 1995-09-01
MX173358B (es) 1994-02-23
ZW19386A1 (en) 1986-12-10

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