CZ277825B6 - Substituted bridged diazabicycloalkyl quinolonecarboxylic acids, process of their preparation and pharmaceutical compositions in which they are contained - Google Patents
Substituted bridged diazabicycloalkyl quinolonecarboxylic acids, process of their preparation and pharmaceutical compositions in which they are contained Download PDFInfo
- Publication number
- CZ277825B6 CZ277825B6 CS866678A CS667886A CZ277825B6 CZ 277825 B6 CZ277825 B6 CZ 277825B6 CS 866678 A CS866678 A CS 866678A CS 667886 A CS667886 A CS 667886A CZ 277825 B6 CZ277825 B6 CZ 277825B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- hinf
- diazabicyclo
- saur
- ecol
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 28
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 25
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 78
- -1 methoxy, N-methylamino, p-fluorophenyl Chemical group 0.000 claims abstract description 26
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims abstract description 11
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims abstract description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims abstract description 6
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims abstract description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 20
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 5
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 125000006583 (C1-C3) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 7
- 229920002554 vinyl polymer Chemical group 0.000 abstract description 4
- UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N cyclohexatrienamine Chemical group NC1=CC=C=C[CH]1 UKJLNMAFNRKWGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 241001077878 Neurolaena lobata Species 0.000 description 82
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 80
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 40
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000047 product Substances 0.000 description 23
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 14
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 13
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 12
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 11
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 11
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 10
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 10
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- MHFJYVWFBPABTI-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-6,7-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(F)C=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 MHFJYVWFBPABTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 8
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 7
- FTTATHOUSOIFOQ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4,6,7,8,8a-octahydropyrrolo[1,2-a]pyrazine Chemical compound C1NCCN2CCCC21 FTTATHOUSOIFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 6
- ZCYXXKJEDCHMGH-UHFFFAOYSA-N nonane Chemical compound CCCC[CH]CCCC ZCYXXKJEDCHMGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N normal nonane Natural products CCCCCCCCC BKIMMITUMNQMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- XJKNACDCUAFDHD-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonane Chemical compound C1CC2CCN1CCN2 XJKNACDCUAFDHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004777 2-fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KNEXGVPHPGXAGF-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6,7-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(F)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 KNEXGVPHPGXAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEYIOFYFCUOKDL-UHFFFAOYSA-N 1-ethenyl-6,7-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN(C=C)C2=C1 HEYIOFYFCUOKDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UBGCCYGMLOBJOJ-UHFFFAOYSA-N 7-(1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonan-4-yl)-1-ethyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCN2CCC1CC2 UBGCCYGMLOBJOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZHFGWIOLVRSZNQ-UHFFFAOYSA-N 8-chloro-1-cyclopropyl-6,7-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=C(Cl)C(F)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 ZHFGWIOLVRSZNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XNZIHVKLRKGFBS-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1NCC2CCC1N2C XNZIHVKLRKGFBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NRCDIJJTFDJACX-UHFFFAOYSA-N 9-methyl-4,9-diazabicyclo[4.2.1]nonane Chemical compound C1CNCC2CCC1N2C NRCDIJJTFDJACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 3
- PIDOCGDMKRSJMT-RSLHMRQOSA-N (1s,4s)-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptane;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1N[C@@H]2CN[C@H]1C2 PIDOCGDMKRSJMT-RSLHMRQOSA-N 0.000 description 2
- ALRZZABRVIYCNY-BETUJISGSA-N 1-cyclopropyl-6-fluoro-7-[(1s,5r)-8-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl]-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C([C@H]1CC[C@@H](C2)N1C)N2C(C(=CC=1C(=O)C(C(O)=O)=C2)F)=CC=1N2C1CC1 ALRZZABRVIYCNY-BETUJISGSA-N 0.000 description 2
- CHAMGYZQVLLZHI-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-7-(1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonan-4-yl)-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(N3C4CCN(CC4)CC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 CHAMGYZQVLLZHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZXJFGRQQQDFKM-UHFFFAOYSA-N 1-ethenyl-6-fluoro-7-(8-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C=CN1C=C(C(O)=O)C(=O)C(C=C2F)=C1C=C2N(C1)CC2CCC1N2C MZXJFGRQQQDFKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKKUVCHFRDLBHN-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-6,7,8-trifluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(F)C(F)=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 FKKUVCHFRDLBHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZNZXELIYKDHAJA-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-6-fluoro-7-(8-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1C(N2C)CCC2CN1C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(CC)C2=C1 ZNZXELIYKDHAJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YCAZALSUJDPQPP-UHFFFAOYSA-N 4-oxo-3h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C(=O)O)C=NC2=C1 YCAZALSUJDPQPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZBGVFPLTIBCTRU-UHFFFAOYSA-N 6,7-difluoro-1-(2-fluoroethyl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN(CCF)C2=C1 ZBGVFPLTIBCTRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHJRWNMTTJCQGO-UHFFFAOYSA-N 6,7-difluoro-1-methyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(F)C=C2N(C)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 DHJRWNMTTJCQGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVSHGBHPPSHNCA-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-1-(2-fluoroethyl)-7-(8-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FCCN1C=C(C(O)=O)C(=O)C(C=C2F)=C1C=C2N(C1)CC2CCC1N2C IVSHGBHPPSHNCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSANRFVFCNMTII-UHFFFAOYSA-N 7-(1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonan-4-yl)-1-ethenyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC=1C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN(C=C)C2=CC=1N1CCN2CCC1CC2 BSANRFVFCNMTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PJYFVHIXGYHIGD-UHFFFAOYSA-N 7-(1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonan-4-yl)-6,8-difluoro-1-(2-fluoroethyl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC=1C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN(CCF)C2=C(F)C=1N1CCN2CCC1CC2 PJYFVHIXGYHIGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKTYNDUTDZWGMO-UHFFFAOYSA-N 7-(1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonan-4-yl)-6-fluoro-1-(methylamino)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C2N(NC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCN2CCC1CC2 FKTYNDUTDZWGMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 2
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N nalidixic acid Chemical compound C1=C(C)N=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N pimelic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC(O)=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QQXLDOJGLXJCSE-KNVOCYPGSA-N tropinone Chemical compound C1C(=O)C[C@H]2CC[C@@H]1N2C QQXLDOJGLXJCSE-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 2
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- DWGZFVFPZSVCJJ-UHFFFAOYSA-N 1,3-diazabicyclo[3.2.1]octane Chemical compound C1C2CCN1CNC2 DWGZFVFPZSVCJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYPUYWSDUIENGC-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazabicyclo[3.3.1]nonane Chemical compound C1N2CCCC1NCC2 NYPUYWSDUIENGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGROAZHAWDEUDB-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.2.2]decane Chemical compound C1CC2CCN1CCCN2 BGROAZHAWDEUDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYNRLLUJZOUMQL-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[2.2.2]octan-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CN2C(=O)CC1CC2 SYNRLLUJZOUMQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLEGMEBCXGDFQT-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidin-2-one Chemical compound O=C1CCCCN1CC1=CC=CC=C1 MLEGMEBCXGDFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUBDLZGUSSWQSS-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpiperidin-4-amine Chemical compound C1CC(N)CCN1CC1=CC=CC=C1 YUBDLZGUSSWQSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZLPUVYSLZYCNH-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-6,8-difluoro-7-(8-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1C(N2C)CCC2CN1C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(CC)C2=C1F PZLPUVYSLZYCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKCIAQPGRBXAHO-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-6-fluoro-7-(4-methyl-4,9-diazabicyclo[4.2.1]nonan-9-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1CN(C)CC2CCC1N2C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(CC)C2=C1 ZKCIAQPGRBXAHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQUQHIFQRKPXQT-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-6-fluoro-7-(9-methyl-4,9-diazabicyclo[4.2.1]nonan-4-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1CC(N2C)CCC2CN1C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(CC)C2=C1 HQUQHIFQRKPXQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOQQVKDBGLYPGH-UHFFFAOYSA-N 2-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C(C(=O)O)=CC2=C1 XOQQVKDBGLYPGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMDQWHCTODNNLT-UHFFFAOYSA-N 2h-1,2-benzoxazine-3-carboxylic acid Chemical class C1=CC=C2ONC(C(=O)O)=CC2=C1 ZMDQWHCTODNNLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWPQTFXULUUCGD-UHFFFAOYSA-N 3,4,5,7,8,9,10,10a-octahydropyrido[1,2-a][1,4]diazepine Chemical compound C1CCN=CC2CCCCN21 KWPQTFXULUUCGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFPCKNVBSYLJHT-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.C1N(C)CC2CCC1N2 CFPCKNVBSYLJHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLRPLOMLCUJBET-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-4,9-diazabicyclo[4.2.1]nonane Chemical compound C1N(C)CCC2CCC1N2 NLRPLOMLCUJBET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKWVLYMQJIWVOB-UHFFFAOYSA-N 4-oxa-1-azatricyclo[7.3.1.05,13]trideca-5,7,9(13),11-tetraene-11-carboxylic acid Chemical compound C1COC2=CC=CC3=C2N1C=C(C(=O)O)C3 CKWVLYMQJIWVOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZPBLDGLXNWULB-UHFFFAOYSA-N 6,7,8-trifluoro-1-(1-fluoroethyl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(F)C(F)=C2N(C(F)C)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 PZPBLDGLXNWULB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRBQJNAQTNYREQ-UHFFFAOYSA-N 6,7,8-trifluoro-1-(2-fluoroethyl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN(CCF)C2=C1F KRBQJNAQTNYREQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWCWKPZDWFXAFG-UHFFFAOYSA-N 6,7-difluoro-1-(4-fluorophenyl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(F)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1=CC=C(F)C=C1 RWCWKPZDWFXAFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZNHZZMWSTZJCW-UHFFFAOYSA-N 6,7-difluoro-1-(methylamino)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(F)C=C2N(NC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 UZNHZZMWSTZJCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URJLZNXCWLEREY-UHFFFAOYSA-N 6,7-difluoro-4-oxo-1h-quinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CNC2=C1 URJLZNXCWLEREY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIZLICKRCDETKA-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-1-(2-fluoroethyl)-7-(9-methyl-4,9-diazabicyclo[4.2.1]nonan-4-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C2)N(C)C1CCN2C(C(=C1)F)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2CCF BIZLICKRCDETKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PZVYAIIEIVMFHO-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-1-(4-fluorophenyl)-7-(8-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound CN1C(C2)CCC1CN2C(C(=CC=1C(=O)C(C(O)=O)=C2)F)=CC=1N2C1=CC=C(F)C=C1 PZVYAIIEIVMFHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYSFFCMYORSLNB-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-1-methyl-7-(8-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound CN1C=C(C(O)=O)C(=O)C(C=C2F)=C1C=C2N(C1)CC2CCC1N2C IYSFFCMYORSLNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZCIVPXIPPLIFB-UHFFFAOYSA-N 6-fluoro-1-methyl-7-(9-methyl-4,9-diazabicyclo[4.2.1]nonan-4-yl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1CC(C2)N(C)C1CCN2C(C(=C1)F)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C CZCIVPXIPPLIFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXURVGFLFRPDCF-UHFFFAOYSA-N 7-(1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonan-4-yl)-1-ethyl-6,8-difluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCN2CCC1CC2 OXURVGFLFRPDCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MTUOLPZBNHSKRD-UHFFFAOYSA-N 7-(1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonan-4-yl)-6-fluoro-1-(2-fluoroethyl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound FC=1C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN(CCF)C2=CC=1N1CCN2CCC1CC2 MTUOLPZBNHSKRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPRZPTIWPFZPEH-UHFFFAOYSA-N 7-(1,4-diazabicyclo[3.2.2]nonan-4-yl)-6-fluoro-1-(4-fluorophenyl)-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(N3C4CCN(CC4)CC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1=CC=C(F)C=C1 QPRZPTIWPFZPEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHZDPJRHQVYKPA-UHFFFAOYSA-N 7-(2-aza-5-azoniabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl)-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylate Chemical compound C12=CC(N3C4CC(NC4)C3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 LHZDPJRHQVYKPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEACPZKTKUGRCF-UHFFFAOYSA-N 7-(4,9-diazabicyclo[4.2.1]nonan-4-yl)-1-ethyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1CC(N2)CCC2CN1C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(CC)C2=C1 ZEACPZKTKUGRCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALBSHLLFKPNOJO-UHFFFAOYSA-N 7-(9-benzyl-4,9-diazabicyclo[4.2.1]nonan-4-yl)-1-ethyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N(C1)CCC2CCC1N2CC1=CC=CC=C1 ALBSHLLFKPNOJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VFOKZJNICLTVKA-UHFFFAOYSA-N 7-fluoro-2-methyl-6-(8-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-3-yl)-10-oxo-4-oxa-1-azatricyclo[7.3.1.05,13]trideca-5(13),6,8,11-tetraene-11-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=CN2C(C)CO3)=O)=C2C3=C1N1CC(N2C)CCC2C1 VFOKZJNICLTVKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFNWMZRPXFBZPX-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octane Chemical compound C1NCC2CCC1N2C OFNWMZRPXFBZPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXQURXQKPABSJY-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-4,9-diazabicyclo[4.2.1]nonane Chemical compound C1NCCC2C(C)CC1N2 ZXQURXQKPABSJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPLMTUXXQQUKDH-UHFFFAOYSA-N 9-methyl-4,9-diazabicyclo[4.2.1]nonan-3-one Chemical compound C1NC(=O)CC2CCC1N2C ZPLMTUXXQQUKDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOEGBPUYOICZJC-UHFFFAOYSA-N C(C)N1CC(C(C2=CC(=C(C=C12)N1C2CNC(C1)C2)F)=O)C(=O)O Chemical compound C(C)N1CC(C(C2=CC(=C(C=C12)N1C2CNC(C1)C2)F)=O)C(=O)O IOEGBPUYOICZJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000588697 Enterobacter cloacae Species 0.000 description 1
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- LHTQDTMHCMHYPJ-UHFFFAOYSA-N FC(C)N1C=C(C(C2=CC(=C(C(=C12)F)C1C2CCC(CN1)N2C)F)=O)C(=O)O Chemical compound FC(C)N1C=C(C(C2=CC(=C(C(=C12)F)C1C2CCC(CN1)N2C)F)=O)C(=O)O LHTQDTMHCMHYPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000606768 Haemophilus influenzae Species 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005909 Kieselgur Substances 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- 241000588915 Klebsiella aerogenes Species 0.000 description 1
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588772 Morganella morganii Species 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- QQXLDOJGLXJCSE-UHFFFAOYSA-N N-methylnortropinone Natural products C1C(=O)CC2CCC1N2C QQXLDOJGLXJCSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588652 Neisseria gonorrhoeae Species 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588777 Providencia rettgeri Species 0.000 description 1
- 241000588778 Providencia stuartii Species 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 241000607715 Serratia marcescens Species 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000193985 Streptococcus agalactiae Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 229940092559 enterobacter aerogenes Drugs 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000003784 fluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(F)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940047650 haemophilus influenzae Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- NOAADQGAIOTYSP-UHFFFAOYSA-N heptane;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CCCCCCC NOAADQGAIOTYSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGZLFTWMCMEEJR-UHFFFAOYSA-N heptane;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCCCC KGZLFTWMCMEEJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000687 hydroquinonyl group Chemical group C1(O)=C(C=C(O)C=C1)* 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- KWKAKUADMBZCLK-UHFFFAOYSA-N methyl heptene Natural products CCCCCCC=C KWKAKUADMBZCLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940076266 morganella morganii Drugs 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N n-Octanol Natural products CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000210 nalidixic acid Drugs 0.000 description 1
- OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N norfloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001180 norfloxacin Drugs 0.000 description 1
- KIMVTSGNCBGHES-UHFFFAOYSA-N octane;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CCCCCCCC KIMVTSGNCBGHES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- CUSKCFNSNZPXTB-UHFFFAOYSA-N piperidine;quinoline Chemical class C1CCNCC1.N1=CC=CC2=CC=CC=C21 CUSKCFNSNZPXTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N quinaldic acid Chemical compound C1=CC=CC2=NC(C(=O)O)=CC=C21 LOAUVZALPPNFOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/08—Bridged systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Materials For Photolithography (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
Substituované přemostěné diazabicykloalkylchinolonkarboxylové kyseliny, způsob výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
Oblast techniky
Vynález se týká substituovaných přemostěných diazabicykloalkylchinolonkarboxylových kyselin a derivátů těchto kyselin, antibakteriálních prostředků obsahujících zmíněné sloučeniny a způsobu použití těchto sloučenin.
Dosavadní stav techniky
Od zavedení nalidixové kyseliny, tj. 1,4-dihydro-l-ethyl-4-oxo-7-methyl-l,8-naftyridin-3-karboxylové kyseliny, v roce 1963 byl publikován značný počet patentů a vědeckých prací zabývajících se sloučeninami majícími příbuznou strukturu.
Tak například v australském patentovém spisu č. 107 300 jsou popsány sloučeniny obecného vzorce
ve kterém
X může znamenat skupinu CF nebo CH,
R může znamenat nižší alkylovou skupinu a
Z může znamenat heterocyklický zbytek, jako zbytek 1-pyrrolidinylový, nebo spiro-skupinu, jako skupinu
2,7-diazaspiro[4,4]-non-2-ylovou. 3
V japonském patentovém spisu č. 056219 je popsán norfloxacin, tj. l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-piperazino-4- *.
-oxochinolin-3-karboxylová kyselina, zveřejněná evropská patentová přihláška č. 78362 popisuje ciprofloxacin, tj. 1-cyklopropyl-l,4-dihydro-4-oxo-6-fluor-7-piperazinochinolin-3-karboxylovou kyselinu a ve zveřejněné evropské patentové přihlášce č. 47005 jsou popsány obdobné piperr *nochinoliny, v nichž třetí kruh spojuje uhlíkové atomy v polohách 1 a 7 chinolového zbytku. Diazabicykloalkan-hydrochinoliny a benzoxazinkarboxylové kyseliny jsou popsány ve zveřejněných japonských patentových přihláškách č. 59219293, 59204194, 59204195, 59137481, 60023381 a 60023382.
Pro popisované sloučeniny jsou ve shora citovaných pracích vesměs udávány antibakteriální účinky.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu jsou substituované přemostěné diazabicykloalkylchinolonkarboxylové kyseliny obecného vzorce I
Y ve kterém
R1 znamená atom vodíku, farmaceuticky upotřebitelný kation nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
A znamená skupinu CH, CF nebo CC1,
Y představuje alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, cyklopropylovou skupinu, vinylovou skupinu, N-methylaminoskupinu nebo p-fluorfenylovou skupinu nebo
A znamená uhlík a společně se zbytkem Y a uhlíkovým atomem, na něž jsou A a Y navázány, tvoří šestičlenný kruh, který může obsahovat kyslík a může být na něj navázán zbytek R' představující methylovou skupinu, a r2 představuje diazabicykloalkylový substituent s můstkem, vybraný ze skupiny zahrnující zbytky vzorců a) až e)
(e) kde n má hodnotu 2 nebo 3 a
Q znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami. ·
Předmětem vynálezu je rovněž způsob výroby substituovaných přemostěných diazabicykloalkylchinolonkarboxylových kyselin obecného vzorce I, přičemž se sloučenina obecného vzorce II
ve kterém
R1, A a Y mají shora uvedený význam, a
Hal představuje atom halogenu, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce
R2H ve kterém
R ma shora uvedený význam, a výsledná sloučenina obecného vzorce I se popřípadě převede na adiční sůl s kyselinou.
Podstatu vynálezu tvoří rovněž farmaceutický prostředek s antibakteriálním účinkem, přičemž jako svou účinnou složku obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I nebo její adiční sůl s kyselinou, přijatelnou z farmaceutického hlediska.
Výhodnými sloučeninami podle vynálezu jsou ty látky obecného vzorce I, v němž R1 představuje atom vodíku nebo farmaceuticky upotřebitelný kationt, jako kationt sodný nebo draselný.
Dalšími výhodnými sloučeninami obecného vzorce I jsou ty látky, v nichž Y znamená ethylovou skupinu.
Konkrétními výhodnými sloučeninami jsou následující látky:
l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(8-methyl-3,8-diazabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina, l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(1,4-diazabicyklo-[3,2,2]non-4yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina, l-vinyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(8-methyl-3,8-diazabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina, l-vinyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(1,4-diazabicyklo-[3,2,2]non-4-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina,
10-(1,4-diazabicyklo[3,2,2]non-4-yl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro(7H)-pyrido[l,2,3-de]-l,4-benzoxazin-6-karboxylová kyselina, l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(1,4-diazabicyklo[3,2,2]non-4-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxyklová kyselina,
1-(2-fluorethyl)-6-fluor-1,4-dihydro-7-(8-methyl-3,8-diazabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxyklová kyselina, l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(2,5-diazabicyklo-[2,2,1]— hept-2-yl)-4-oxo-3-c.hinolinkarboxylová kyselina, l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-6-(8-methyl-3,8-diazabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina, l-ethyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(1,4-diazabicyklo-[3,2,2]non-4-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina,
1-(4-fluorfenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-7-(1,4-diazabicyklo[3,2,2]non-4-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina, l-methylamino-6-fluor-1,4-dihydro-7-(1,4-diazabicyklo-[3,2,2]non-4-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxyklová kyselina,
1—(2-fluorethyl)-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(1,4-diazabicyklo[3,2,2]non-4-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina a l-ethyl-6-fluor-1,3-dihydro-7-(2,5-diazabicyklo[2,2,1]-hept-2-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina.
CZ 277S25 B6
Vzhledem ke struktuře, v níž se vyskytují můstky, mohou sloučeniny podle vynálezu obsahovat chirální centra, což vede ke « > w 9 vzniku stereoisomeru. Sloučeniny obecného vzorce I, v nemz R představuje zbytek c, mají centrum chirality na uhlíkovém atomu v poloze alfa k atomu dusíku, z něhož vychází můstek. Sloučeniny obecného vzorce I, ve kterem R představuje zbytek d, mají centrum chirality na uhlíkovém atomu v alfa-poloze k dusíkovému atomu spojujícímu zbytek R2 s chinolonovým seskupením. Tyto stereoisomery je možno v souladu se standardní nomenklaturou označovat s ohledem na smysl otáčení R a S. Do rozsahu sloučenin podle vynálezu spadají jak racemické směsi, tak i jednotlivé optické isomery.
Vynález dále popisuje farmaceutické prostředky obsahující farmaceuticky upotřebitelný nosič nebo ředidlo a sloučeninu obecného vzorce I, v antibakteriálně účinném množství. Tyto farmaceutické prostředky obsahují s výhodou shora jmenované konkrétní, výhodné a zvláště výhodné sloučeniny.
Vynález rovněž popisuje způsob ošetřování živočichů, včetně člověka, trpících bakteriální chorobou, který spočívá v aplikaci antibakteriálně účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo shora definovaného farmaceutického prostředku.
Sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu je možno připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce II
Hal co, (II) ve kterém
R1, A a Y mají význam jako v obecném vzorci I a
Hal představuje atom halogenu, jako fluoru, chloru nebo bromu, se sloučeninou obecného vzorce
ve kterém
R ma význam ]ako v obecnem vzorci I, nebo s jejím derivátem.
Reakci je možno uskutečnit v přítomnosti nebo nepřítomnosti rozpouštědla, s výhodou při zvýšené teplotě, přičemž se pracuje po dobu postačující k prakticky úplnému proběhnutí reakce. Reakce podle vynálezu se s výhodou provádí v přítomnosti akceptoru kyseliny, jako anorganické nebo organické báze, například uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalické zeminy, nebo terciárního aminu, jako triethylaminu, pyridinu nebo pikolinu.
Jako rozpouštědla lze k této reakci používat rozpouštědla nereaktivní za reakčních podmínek, jako acetontril, tetrahydrofuran, ethanol, chloroform, dimethylsulfoxid, dimethylformamid, pyridin, vodu nebo .jejich směsi.
Reakční teplota se obvykle pohybuje v rozmezí zhruba od 20 °C do 150 °C.
Výchozí látky obecného vzorce II jsou v oboru známé a jsou popsány například v australském patentovém spisu č. 107300 a v amerických patentových spisech č. 4 382 892 a 4 416 884.
O
Výchozí látky obecného vzorce RH je možno popsat následujícími konkrétními obecnými vzorci III až VII
(VI) (VII) v nichž
Q a n mají shora uvedený význam.
Sloučeniny obecných vzorců III až VII jsou buď známé nebo je · lze vyrobit metodami analogickými metodám posaným v literatuře pro přípravu známých výchozích látek.
Sloučeniny obecného vzorce III, v němž n má hodnotu 3, jsou popsány v J. Amer. Chem. Soc., 75, 975 (1953).
Způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce V, ve kterém n má hodnotu 2 a Q představuje atom vodíku nebo methylovou skupinu, jsou popsány v Heterocyclic Chem., 11, 449 (1974). Tytéž metody je možno používat k přípravě sloučenin obecného vzorce V, kde n má hodnotu 3 s tím, že se jako výchozí materiál použije namísto adipové kyseliny pimelová.
Sloučeninu obecného vzorce VI, ve kterém n má hodnotu 3 a p má hodnotu 0, tj. 1,3-diazabicyklo[3,2,1]oktan, je možno připravit z komerčně dostupného N-benzylpiperidonu stejným způsobem, jaký je uveden v reakčním schématu IX.
Sloučenina obecného vzorce VI, ve kterém n má hodnotu 3 a p má hodnotu 1, tj. 1,4-diazabicyklo[3,3,l]nonan, se připravuje ze známého ethylesteru nipekotinové kyseliny 40 postupem podle reakčního schématu X.
Reakční schéma X
(44)
Sloučenina obecného vzorce VII, v němž n má hodnotu 2, tj.
1.4- diazabicyklo[3,2,2]nonan, je popsána v ORg. Syn. Coll. sv. V 989 (1973) a Zh. Org. Khirn., 1 (7), 1336 (1965).
Sloučeninu obecného vzorce VII, v němž n má hodnotu 3, tj.
1.5- diazabicyklo[4,2,2]dekan, je možno připravit z komerčně dostupného 4-amino-N-benzylpiperidinu 45 postupem podle reakčniho schématu XII:
Reakčni schéma XII
(48)
Farmaceuticky upotřebitelné adiční soli sloučenin obecného vzorce I s kyselinami se připravují běžným způsobem tak, že se k roztoku nebo suspenzi volné báze obecného vzorce I přidá cca jeden chemický ekvivalent farmaceuticky upotřebitelné kyseliny. Vzniklé soli se pak izolují za použití běžných zahušůovacích a krystalizačních technik. Jako příklady vhodných kyselin k přípravě solí se uvádějí kyselina octová, kyselina mléčná, kyselina jantarová, kyselina maleinová, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina glukonová, kyselina askorbová, kyselina benzoová, kyselina methansulfonová, kyselina skořicová, kyselina fumarová, kyselina fosfoncvá, kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina jcdovodíková, kyselina sulfamová a sulfonové kyseliny.
Farmaceuticky upotřebitelné kationické soli sloučenin obecného vzorce I je možno připravit běžnými metodami z příslušných kyselin, například reakcí s cca ekvimolárním množstvím báze. Tyto katiotické soli nezvyšují toxicitu základní sloučeniny pro organismus živočicha. Jako příklady vhodných kationických solí se uvádějí soli s alkalickými kovy, jako sodík . nebo draslík, soli s kovy alkalických'zemin, jako je hořčík nebo vápník, jakož i soli amonné a soli s organickými aminy, jako je diethanolamin a N-methylglukamin.
Nové sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami jsou užitečné při léčbě bakteriálních infekcí způsobených širokou paletou bakterií, zejména při léčbě infekcí způsobených grampositivními bakteriálními kmeny.
Sloučeniny podle vynálezu je možno aplikovat samotné, obecně se však podávají ve směsi s farmaceutickým nosičem vybraným s přihlédnutím k zamýšlenému způsobu podání a standardní farmaceutické praxi. Tak například lze tyto látky aplikovat orálně ve formě tablet, obsahujících jako plnidla například škrob nebo laktosu, nebo ve formě kapslí, kde jsou obsaženy buď samotné nebo ve směsi s nosnými či pomocnými látkami, nebo ve formě elixírů či suspenzí obsahujících barviva nebo chuťové přísady. V případě aplikace zvířatům se tyto látky s výhodou přidávají do krmivá pro zvířata nebo do napájecí vody v koncentraci od 5 do 5000 ppm, s výhodou od 25 do 500 ppm. Sloučeniny podle vynálezu lze rovněž podávat parenterálními injekcemi, například intramuskulárními, intravenosními nebo subkutánními inj ekcemi. K parenterálnímu podání se popisované sloučeniny s výhodou používají ve formě sterilního vodného roztoku obsahujícího další rozpustné látky, například sůl nebo glukosu k isotonické úpravě roztoku. Ve veterinární medicíně je možno sloučeniny podle vynálezu aplikovat intramuskulárně nebo subkutánně v denních dávkách pohybujících se zhruba od 0,1 do 50 ml/kg, s výhodou od 0,2 do 10 mg/kg, kteroužto celkovou dávku je možno podávat jednorázově nebo ve dvou až třech dílčích dávkách.
Vynález rovněž popisuje farmaceutické prostředky obsahujícíc antibakteriálně účinné množství sloučeniny obecného vzorce I spolu s farmaceuticky upotřebitelným ředidlem nebo nosičem.
Sloučeniny podle vynálezu je možno aplikovat pacientům v humánní medicíně k léčbě bakteriálních chorob buď orální nebo parenterální cestou, a to při orálním podání v dávkách pohybujících se zhruba od 0,1 do 500 mg/kg/den, s výhodou od 0,5 do 50 mg/kg/den, přičemž tuto celkovou dávku je možno podávat jednorázově nebo ve dvou až třech dílčích dávkách. V případě intramuskulárního nebo intravenosního podávání se dávkování pohybuje zhruba od 0,1 do 200 mg/kg/den, s výhodou od 0,5 do 50 mg/kg/den. Zatímco intramuskulární aplikace se může provádět jednorázově nebo ve dvou až třech dílčích dávkách, intravenosní podání je možno provádět kontinuálně. Jak je v daném oboru známé, vyskytnou se nutně odchylky od shora uvedených údajů, závisející na hmotnosti a vztahu ošetřovaného pacienta a na konkrétním zvoleném způsobu podání.
Antibakteriální aktivita sloučenin podle vynálezu byla prokázána standardním testem bakteriální účinnosti in vitro, za použití metody, kterou popsali E. Steers a spol., Antibiotics and Chemotherapy, 9, 307 (1959).
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje..
Příklad 1 l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(8-methyl-3,8-diazabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina (Y = ethyl, R1 = H, A = CH, R2 = a, n = 2, m = 1, Q = methyl)
K míchané suspenzi 3,0 g (11,9 mmol) l-ethyl-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny a 4,5 g (22,7 mmol) 8-methyl-3,8-diazabicyklo[3,2,1]-oktan-dihydrocholoridu v 15 ml suchého pyridinu se pod dusíkem přidá 7,0 g (4,6 mmol) 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enu a směs se 3 hodiny zahřívá na 80 ’C. Výsledný roztok se ochladí na teplotu místnosti a vylije se do 50 ml vody. Vodný roztok se promyje pětkrát vždy 100 ml chloroformu. Spojené organické fáze se vysuší síranem sodným a po filtraci se zahustí ve vakuu. Pevný zbytek se promyje diethyletherem, rozpustí se ve vodě okyselené IN kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 a roztok se promyje chloroformem. Vodná vrstva se neutralizuje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a produkt se extrahuje pětkrát vždy 100 ml chloroformu. Chloroformová vrstva se vysuší síranem sodným a po filtraci se zahustí zhruba na objem 25 ml. Přidáním 75 ml diethyletheru se vysráží čistý produkt ve formě bílé pevné látky, která se odsaje a promyje se diethyletherem. Získá se 2,77 g (výtěžek 65 %) sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 244 až 245 °C.
Příklad 2 l-ethyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(8-methyl-3,8-diazabicyklo- [3.2.1] okt-3-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina (Y = ethyl, R1 = H, A = CF, R2 = a, Q = methyl, n = 2, m = 1)
Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem podle příkladu 1 reakcí l-ethyl-6,7,8-trifluor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny s 8-methyl-3,8-diazabicyklo- [3.2.1] oktan-dihydrochloridem. Produkt taje při 215 až 219 °C.
Příklad 3
1-fluorethyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(8-methyl-3,8-diazabicyklo[3,2,l]okt-2-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxyklová kyselina (Y = fluorethyl, R1 = H, A = CF, R2 = a, n = 2, m = 1, Q = CH3)
Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem podle příkladu 1, reakcí.. 1-fluorethyl-6,7,8-trifluor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny s 8-methyl-3,8-diazabicyklo[3,2,l]okta-dihydrochloridem. Produkt taje při 216 až 219 °C.
Příklad 4 l-methyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(8-methyl-3,8-diazabicyklo- [3,2,1]okt-3-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina (Y = CH3, R1 = H, A = CH, R2 = a, n = 2, m = 1, Q = CH3)
Sloučenina uvedená v názvu se připraví ve výtěžku 68 % postupem podle příkladu 1 reakcí l-methyl-6,7-difluor-4-oxo-l,4 -dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny s 8-methyl-3,8-diazabicyklo[3,2,ljoktan-dihydrochloridem. Produkt taje při 251 až 252 °C.
Příklad 5 l-vinyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(8-methyl-3,8-diazabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina (Y = vinyl, R1 = H, A = CH, R2 = a, Q = methyl, n = 2, m = 1, Q = ch3)
Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem podle příkladu 1 reakcí 296 mg (1,18 mmol) l-vinyl-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny se 471 mg(2,36 mmol)-8-methyl-3,8-diazabicyklo[3,2,1]oktan-dihydrochloridu. Produkt tající za rozkladu při 225 až 232 °C rezultuje ve výtěžku 276 mg (66 %).
Příklad 6
1-p-fluorfenyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(8-methyl-3,8-diazabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina (Y = p-fluorfenyl, R1 = H, A = CH, R2 = a, n = 2, m = 1, Q = CH3
K míchané suspenzi 319 mg (1,0 mmol) 1-p-f luorfeny.*. 6,7-difluor-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolin- karboxylové kyseliny a 400 mg (2,02 mmol) 8-methyl-3,8-diazabicyklo[3,2,l]oktan-dihydrochloridu v 8 ml suchého pyridinu se pod dusíkem přidá 609 mg (4,00 mmol)1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-en. Reakční směs se 3 hodiny zahřívá na 80 ’C, pak se ochladí na teplotu místnosti, vylije se do 25 ml vody a vodná vrstva se extrahuje pětkrát vždy 75 ml chloroformu. Chloroformová vrstva se vysuší síranem sodným a po filtraci se zahustí ve vakuu. Pevný zbytek Se několikrát promyje diethyletherem a pak se k němu přidává 1N kyselina chlorovodíková až do hodnoty pH 1. Ve vodě nerozpustný hydrochlorid se odfiltruje a vysuší se na vzduchu. Po překrystalování z acetonitrilu se získá 150 mg (výtěžek 35 %) bílé pevné látky tající za rozkladu při 319 až 320 °C.
Příklad 7 l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(1,4-diazabicyklo-[3,2,2]non-4-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina (Y = ethyl, R1 = H, A = CH, R2 = e, n = 2)
Míchaná suspenze 76 mg (0,302 mmol) l-ethyl-6,7-difluor-4-oxo-1,4~dihydro-3“Chinolinkarboxylové kyseliny a 95 mg (0,754 mmol) 1,4-diazabicyklo[3,2,2]nonanu ve 3 ml suchého pyridinu se pod dusíkem 18 hodin zahřívá na 90 °C. Směs se ochladí na teplotu místnosti, zředí se 50 ml vody a vodný roztok se extrahuje dvakrát vždy 50 ml chloroformu. Spojené organické vrstvy se dvakrát promyjí vodou, vysuší se síranem sodným a po filtraci se zahustí ve vakuu. Pevný zbytek se několikrát trituruje s diethyletherem a produkt se odfiltruje. Získá se 27 mg (výtěžek 25 %) světle žluté pevné látky o teplotě táni 223 až 225 °C.
Příklad 8 l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(9-methyl-3,9-diazabicyklo[4,2,1] non-3-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina (Y = ethyl, R1 = H, A = CH, R2 = a, n = m = 2, Q = CH3)
K suspenzi 578 mg (2,28 mmol) l-ethyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny ve 20 ml suchého pyridinu se pod dusíkem přidá 800 mg (5,71 mmol)9-methyl-3,9-diazabicyklo-[4,2,l]nonanu. Směs se 3 hodiny zahřívá na 90 °C, pak se ochladí na teplotu místnosti a vylije se do 200 ml vody. Vodný roztok se extrahuje třikrát vždy 100 ml chloroformu a spójené chloroformové extrakty se promyjí dvakrát vždy 150 ml 1N kyseliny chlorovodíkové. Vodné extrakty se jednou promyjí 300 ml chloroformu a pak se jejich pH 6N hydroxidem sodným upraví na hodnotu 6,8. Vodný roztok se extrahuje třikrát vždy 200 ml chloroformu. Tyto finální chloroformové extrakty se vysuší síranem sodným a po filtraci se zahustí. Získaný světle žlutý pevný materiál se promyje směsí stejných dílů diethyletheru a ethylacetátu, čímž se získá 453 mg (výtěžek 53 %) světle žlutého pevného produktu o teplotě tání 187 až 188 °C.
Příklad 9 l-ethyl-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(1,4-diazabicyklo.[ 3,2,2]non-4-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina (Y = ethyl, R1 = H, A = CF, R2 = d, n = 2, p = 1, Q = H)
A. 3-oxo-l,4-diazabicyklo[3,2}2Jnonan
200 g (1,24 mol) chinuklidon-hydrochloridu se rozpustí v 500 ml koncentrované kyseliny sírové a ve velmi velké chladicí lázni naplněné vodou s ledem se ochladí na 0 až 5 °C. K roztoku se během 2 hodin po malých dávkách přidá 200 g natriumazidu (3,07 mol) a výsledná směs se 4 hodiny míchá při teplotě 0 ’C. Reakční směs se pak pomalu a opatrně zředí 1 litrem vody, načež se k ní pomalu přidá roztok 900 g (22,5 mol) hydroxidu sodného v 1,5 litru vody. Po tomto přidání má reakční směs pH zhruba 13,5. Vyloučený síran sodný se odfiltruje a promyje se 2 litry chloroformu. Vodná vrstva nad usazeninou se extrahuje třikrát vždy 2 litry chloroformu. Spojené extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zahustí se na 94,9 g pevného zbytku, který po chromatografii na 2,0 kg silikagelu, za použití směsi chloroformu a methanolu (9 : 1) jako elučního činidla poskytne 13,59 g (výtěžek 7,8 %) sloučeniny uvedené v názvu, rezultující ve formě bílých krystalů o teplotě tání 210 až 211 °C.
Kromě toho se izoluje 42,9 g (výtěžek 24,7 %) vedlejšího produktu indentifikovaného jako 2-(3,4-dehydropiperidin-l-yl)acetamid. Tento materiál se. získá ve formě bílých destičkových krystalů tajících při 121 až 122 ’C.
B. 1,4-diazabicyklo[3,2,2]nonan
2,0 g (51,4 mmol) lithiumaluminiumhydridu se suspenduje ve 250 ml suchého tetrahydrofuranu a k suspenzi se při teplotě místnosti v jediné dávce opatrně přidá 3,6 g (25,7 mmol) pevného 3-oxo-l,4-diazabicyklo[3r2,2Jnonanu. Výsledná směs se 20 hodin mírně zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí na teplotu místnosti a pomalu se k ní přidá 2,5 ml vody. Vyloučené soli se odfiltrují a několikrát se promyjí celkem 1,0 litru diethyletheru. Tyto promývací kapaliny se spojí s kapalinou nad usazeninou, vysuší se síranem hořečnatým a' zahustí se. Získá se 2,09 g (64,5 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě světle žlutého oleje.
NMR (13C, 63 MHz, deuterochlorofcrm): 59,11, 47,97, 46,67, 43,67, 29,43.
C. 271 mg (1,0 mmol) 6,7,8-trifluor-l-ethyl-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny se rozpustí v 5 ml suchého pyridinu, roztok se zahřeje na 90 ’C, přidá se k němu 315 mg (2,5 mmol) 1,4-diazabicyklo[3,2,2]nonanu v 1 ml suchého pyrydinu a výsledná směs se 2,5 hodiny zahřívá na 90 °C. Reakční roztok se ochladí na 10 °C, přičemž se z něj vyloučí sraženina, která se odfiltruje, několikrát se promyje ethylacetátem a vysuší se ve vakuu. Získá se 103 mg (27 %) sloučeni; v uvedené v názvu, ve formě krémově zbarvené pevné látky o teplotě tání 261 až 263 ’C.
Příklad 10
1-(2-fluorethyl)-6-fluor-1,4-dihydro-7-(1,4-diazabicyklo[3,2,2]— non-4-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina (Y = 2-fluorethyl, R1 = H, A = CH, R2 = d, n = 2, p = 1, Q = H)
Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem podle příkladu 9 reakcí 6,7-difluor-l-(2-fluorethyl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny s 1,4-diazobicyklo[3, 2,2Jnonanem. Produkt tající při 256 až 258 °C rezultuje ve výtěžku 50,1 % teorie.
Příklad 11 l-vinyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(1,4-diazabicyklo[3,2,2]non-4-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina (Y = vinyl, R1 = H, A = CH, R2 = d, n = 2, p = 1, Q = H)
Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem podle příkladu 9 reakcí 6,7-difluor-l-vinyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny s 1,4-diazabicyklo[3,2,2jnonanem. Produkt tající při 255 až 257 ’C rezultuje ve výtěžku 49,6 %.
Příklad 12
1-(4—fluorfenyl)-6-fluor-1,4-dihydro-7-(1,4-diazabicyklo[3,2,2]non-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina (Y = 4-fluorfenyl, R1 = H, A = CH, R2 = d, n = 2, ,p = 1, Q = H)
Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem podle příkladu 9 reakcí 6,7-difluor-1-(4-fluorfenyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny s 1,4-diazabicyklo[3,2,2]nonanem. Produkt rezultující ve výtěžku 68 % taje při 320 °C.
NMR (deuterochloroform a perdeuterodimethylsufoxid, 250 MHz): 8,60 (1H, s), 7,98 (1H, d, J = 13 Hz), 7,54 (2H, m), 7,41 (2H, m), 6,28 (1H, d, J = 7 Hz), 3,89 (1H, m), 3,26 (2H, t), 2,9-3,15 (6H, m), 1,95-2,10 (2H, m), 1,75-1,90 (2H, m).
Příklad 13 l-methylamino-6-fluor-1,4-dihydro-7-(1,4-diazabicyklo[3,2,2]non-4-y1)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina (Y = methylaminoskupina, R1 = H, A = CH, R2 = d, n = 2, p = 1, Q = H)
Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem pod^e příkladu 9 reakcí 6,7-difluor-l-methylamino-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny s 1,4-diazabicyklo[3,2,2]nonanem. Produkt o teplotě tání 245 až 247 C rezultuje ve výtěžku 73 %.
Příklad 14
10-(1,4-diazabicyklo[3,2,2]non-4-yl)-9-fluor-3-methyl-7-oxo
-2,3-dihydro-7(H)-pyrido(1,2,3-de)-1,4-benzoxazin-6-karboxylová kyselina (A-Y = CH-O-CH2-C(CH3)H, R1 = H, A = CH, R2 = d, n = 2, p = 1, Q = H) .281 mg (1,0 mmol) 9,10-difluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-(7H)-pyrido(1,2,3-de)-1,4-benzoxazin-6-karboxylové kyseliny se rozpustí v 5 ml dimethylsulfoxidu, roztok se zahřeje na 120 °c, přidá se k němu 315 mg (2,5 mmol) 1,4-diazabicyklo[3,2,2Jnonanu v 1 ml suchého pyridinu a výsledná směs se 4,5 hodiny zahřívá na 120 °C. Reakční roztok se ochladí na teplotu místnosti a vylije se do 250 ml vody. Vodná směs se extrahuje třikrát vždy 250’ ml chloroformu a spojené chloroformové extrakty se třikrát extrahují 1,ON kyselinou chlorovodíkovou (250 ml). Kyselé vodné extrakty se spojí, 6N hydroxidem sodným se zneutralizují na pH 7,0 a extrahují se třikrát vždy 250 ml chloroformu. Spojené chloroformové extrakty se vysuší síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Pevný zbytek se suspenduje v ethylacetátu,.suspenze se zfiltruje, zbytek na filtru se promyje ethylacetátem a vysuší se. Získá se 55 mg (výtěžek (14 %) sloučeniny uvedené v názvu, ve formě světle žluté pevné látky o teplotě tání 230 až 232 °C.
Příklad 15 l-vinyl-6-fluor-7-(9-methyl-3,9-diazabicyklo[4,2,1]-non-3-yl)-1,4-dihydro-4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina
Y = vinyl, R1 = H, A = CH, R2 = a, m = n = 2, Q = CH3)
A. 9-methyl-4-oxo-3,9-diazabicyklo[4,2,l]nonan
5,0 g (35,97 mmol) tropinonu se rozpustí ve směsi 20 ml koncentrované kyseliny sírové a 50 ml chloroformu, roztok se v účinné chladicí lázni tvořené vodou s ledem ochladí na 0 až 5 °C a během 15 minut se k němu po malých dávkách přidá 5,8 g (89,9 mmol) azidu sodného. Výsledná směs se 1 hodinu míchá při teplotě 0 °C, načež se opatrně zředí 50 ml vody a přidáním pevného uhličitanu draselného se její pH zvýší na 9,5. Po přidání 250 ml chloroformu se celá směs zfiltruje, vrstvy se oddělí a vodná vrstva se extrahuje 250 ml chloroformu. Spojené chloroformové extrakty se vysuší síranem hořečnatým a zahustí se. Pevný zbytek poskytne po překrystalování z diethyletheru 3,36 g (60,6 %) sloučeniny uvedené v názvu odstavce A, ve formě bezbarvých jehliček tajících při 78 až 80 °C.
B. 7-methyl-3,9-diazabicyklo[4,2,1]nonan
1,56 g (40 mmol) lithiumaluminiumhydridu se suspenduje v 75 ml suchého tetrahydrofuranu a k suspenzi se při teplotě místnosti přikape roztok 3,36 g (21,8 mmol) 9-methyl-4-oxo-3,9-diazabicyklo-[4,2,l]nonanu ve 20 ml tetrahydrofuranu. Výsledná směs se 28 hodin zahřívá k mírnému varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí na teplotu místnosti a opatrně a pomalu se k ní přidají 3 ml vody. Po přidání 500 ml diethyletheru se reakční směs filtrací zbaví pevných podílů, filtrát se vysuší síranem horečnatým a zahustí se. Získá se 2,45 g (80,3 %) sloučeniny uvedené v názvu odstavce B, ve formě bezbarvého oleje.
NMR (250 MHz, perdeuterodimethylsulfoxid):
4,0-4,2 (2H, m), 3,45-3,6 (2h, m) , 3,2-3,35 (2H, m), 2,84 (3h, s), 1,9-2,5 (6H, m) .
C. Sloučenina uvedená v názvu tohoto příkladu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 8 reakcí 6,7-difluor-1-vinyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny s 9-methyl-3,9-diazabicyklo[4,2,ljnonanem. Produkt o teplotě tání 214 až 215 ’C rezultuje ve výtěžku 44,7 %.
Příklad 16 l-methyl-6-fluor-7-(9-methyl-3,9-diazabicyklo-[4,2,1]non-3-yl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina (Y = methyl, R1 = H, A = CH, R2 = a, m = n = 2, Q = CH3)
Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem podle příkladu 8 reakcí 6,7-difluor-l-methyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny s 9-methyl-3,9-diazabicyklo[4,2,l]nonanem. Produkt o teplotě tání 220 až 222 °C rezultuje ve výtěžku 8,5 %.
Příklad 17 l-(2-fluorethyl)-6-fluor-1,4-dihydro-7-(9-methyl-3,9-diazabicyklo [ 4 ,2,1]non-3-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina (Y = 2-fluorethyl, R1 = H, A = CH, R2 = a, m = n = 2, Q = CH3)
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 8 reakcí 6,7-difluor-1-(2-fluorethyl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny s 9-methyll-3,9-diazabicyklo[4,2,l]nonanem. Produkt o teplotě tání 202 až 203 “C rezultuje ve výtěžku 13 %.
Příklad 18
1-(2-fluorethyl)-6,8-difluor-1,4-dihydro-7-(1,4-diazabicyklo[3,2,2]non-4-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina (R1 = Η, Y = 2-fluorethyl, A = CF, R2 = d, n = 2, p = 1)
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem podle příkladu 9 reakcí 6,7,8-trifluor-1-(2-fluorethyl)-l,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny s 1,4-diazabicyklo[3,2,2]nonanem. Produkt o teplotě tání 238 až 239 °C rezultuje ve výtěžku 13,8 %.
Přiklad 19 l-cyklopropyl-6-fluor-7-(1,4-diazabicyklo[3,2,2]-non-4-yl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina (R1 = Η, Y = 2-fluorethyl, A = CF, R2 = d, n = 2, p = 1)
Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem jako v příkladu 9 reakcí 6,7-difluor-l-cyklopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny s 1,4-diazabicyklo[3,2t2]nonanem. Produkt tající při 296 až 297 °C rezultuje ve výtěžku 68,4 %.
Příklad 20 l-ethyl-6-fluor-7-(9-benzyl-3,9-diazabicyklo-[4,2,l]non-3-yl)-l,4 -dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina (R1 = Η, Y = ethyl, A = CH, R2 = a, m = n = 2, Q = benzyl)
A. Sloučenina uvedená v názvu se připraví analogickým postupem podle příkladu 8 reakcí 6,7-difluor-l-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny s 9-benzyl-3,9-diazabicyklo[4,2,1]nonanem. Produkt tající při 218 až 228 °C rezultuje ve výtěžku
%.
l-ethyl-6-fluor-7-(3,9-diazabicyklo[4,2,1]non-3-yl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylóvá kyselina (R1 = Η, Y = ethyl, A = CH, R2 = a, m = n = 2, Q = H)
B. 963 mg (2,15 mmol) 7-(9-benzyl-3,9-diazabicyklo[4,2,1]non-3-yl)-6-fluor-l-ethyl-1,4-dihydro~4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny se rozpustí ve 125 ml methylanolu, která byl předem nasycen chlorovodíkem. K roztoku se přidá 1,25 g 10% paladia na uhlí a směs se 4,5 hodiny hydrogenuje v Parrově aparatuře při teplotě 60 °C za tlaku vodíku 315 kPa. Reakční směs se ochladí na teplotu místnosti a katalyzátor se odfiltruje přes vrstvu křemeliny. Filtrát se odpaří k suchu, odparek se vyjme 50 ml vody a pH roztoku se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného upraví na hodnotu 7,0. Vodná fáze se extrahuje třikrát vždy
200 ml chloroformu, extrakt se vysuší síranem sodným a odpaří se. Pevný zbytek se vyjme malým množstvím chloroformu a etheru.
Z roztoku vykrystalizuje špinavě bílý materiál, který se odfiltruje a po vysušení poskytne 149 mg (19,3 %) sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 147 až 150 °C.
Příklad 21 l-ethyl-6-fluor-7-(3-methyl-3,9-diazabicyklo[4,2,1]-non-9-yl)1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina (R1 = Η, Y = ethyl, A = CH, R2 = b, n = 2, Q = CH3)
Sloučenina uvedená v názvu se připraví v nízkém výtěžku (5 %) postupem podle příkladu 1 reakcí 6,7-difluor-l-ethyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny s 3-methyl-3,9-diazabicyklo[4,2,l]nonanem. Produkt taje při 234 až 236 ’C.
Příklad 22.
l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(9-methyl-3,9-diazabicyklo[3,2,1]non-3-yl)-4-oxo-3-chnilinkarboxylová kyselina (R1 = Η, Y = ethyl, A = CH, R2 = a, m = 1, n = 3, Q = CH3)
Sloučenina uvedená v názvu se připraví ve výtěžku 172 mg (47 %) postupem podle příkladu 1 reakcí 250 mg (0,99 mmol) l-ethyl-6,7-difluor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny s 526 mg (2,47 mmol) 9-methyl-3,9-diazabicyklo[3,2,1]-nonanem ve formě dihydrochloridu. Produkt taje při 180 až 182 °C.
Příklad 23
10-(8-methyl-3,8-diazabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-9-fluor-3-methyl-7-OXO-2,3—dihydro-(7H)-pyrido-(1,2,3-de)-1,4-benzoxazin-6-karboxylová kyselina (R1 = Η, A-Y = C-O-CH2-C(CH3)H, R2 = a, m = 1, n = 2, Q = methyl)
V 8,0 ml suchého dimethylsulfoxidu se rozpustí 425 mg (1,51 mmol) 9,10-difluor-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-(7H)-pyrido-(1,2,3-de)-l,4-benzoxazin-6-karboxylové kyseliny, 425 mg (2,14 mmol) 8-methyl-3,8-diazabicyklo[3,2,1]oktan-dihydrochloridu a 672 mg (4,41 mmol) 1,8-diazabicyklo[5,4,0]-undec-7-enu. Reakční směs se 29 hodin zahřívá na 80 °C, pak se ochladí a vylije se do 100 ml vody. Produkt se extrahuje chloroformem, extrakt se vysuší síranem sodným, zfiltruje se a odpaří se na malý objem.
Přidáním etheru se vysráží béžové zbarvené krystaly, z nichž se po vyčištění působením nejprve kyseliny a pak báze získá 125 mg (výtěžek 21 %) krémově zbarvené pevné látky o teplotě tání 248 až 252 °C.
Příklad 24
1-(2-fluorethyl)-6-fluor-1,4-dihydro-7-(8-methyl-3,8-diazabicyklo [3,2,1]okt-3-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina (R1 = Η, Y = 2-fluorethyl, A = CH, R2 = a, m = 1, n = 2, Q = methyl)
Sloučenina uvedená v názvu se ve výtěžku 288 mg (52 %) připraví analogickým postupem jako v příkladu 1 reakcí 363 mg (1,34 mmol) l-ethyl-6,7-difluor-4-oxo-l,4-dihydrochinolin-3-karboxylové kyseliny se 400 mg (2,0 mmol) 8-methyl-3,8-diazabicyklo[3,2,1]oktan-dihydrochloridu v 610 mg (4,01 mmol)
1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enu a 4,0 ml pyridinu. Reakce se provádí 3 hodiny při teplotě 80 °C. Výsledný produkt rezultující ve formě hydrochloridu taje při 270 až 273 °C.
Příklad 25 l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-/(1S,4S)-5-benzyl-2,5-diazabicyklo[2,2,1]hept-2-yl)/-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina (R1 = Η, Y = ethyl, A = CH, R2 = c, n = 1, Q = benzyl)
A. Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem podle příkladu 1 reakcí 126 mg (0,5 mmol) l-ethyl-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny se 444 mg (1,0 mmol) (lS,4S)-5-benzyl-2,5-diazabicyklo[2,2,l]heptan-dihydrojodidu v 350 mg (2,0 mmol) 1,8-diazabicyklo[4,5,0]undec-7--enu a 5 ml pyridinu. Reakce se provádí 2 hodiny při teplotě 80 °C. Produkt o teplotě tání 208 až 209 °C rezultuje ve výtěžku 70 mg (33 %).
l-ethyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-/(1S,4S)-2,5-diazabicyklo[2,2,1]hept-2-yl)/-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina (R1 = Η, Y = ethyl, A = CH, R2 = c, n = 1, Q = H)
B. K míchané suspenzi 506 mg (2,0 mmol) l-ethyl-6,7-difluor-4-oxo-1,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové kyseliny a 680 mg (4,0 mmol) (1S,4S)-2,5-diazabicyklo[2,2,1Jheptan-dihydrochloridu ve 20 ml suchého pyridinu se přidá 1,2 g (8,0 mmol)
1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enu. Směs se 3 hodiny zahřívá na 80 ’C, pak se ochladí na teplotu místnosti a vylije se do vody. Vodná fáze se extrahuje třikrát vždy 50 ml chloroformu. Z vodné fáze se stáním vysráží produkt, který se odsaje, vysuší na vzduchu a překrystaluje z horkého acetonitrilu. Získá se 90 mg (14 %) špinavě bílé pevné látky o teplotě tání 283 až 285 °C.
Příklad 26 l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7/(1S,4S)-2,5-diazabicyklo [2,2,l]hept-2-yl)/-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina (R1 = Η, Y = cyklopropyl, A = CH, R2 = c, n = 1, Q = H)
Sloučenina uvedená v názvu se připraví ve výtěžku 167 mg (63 %) reakcí 207 mg (0,78 mmol) 6,7-difluor-l-cyklopropyl-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové kyseliny s 249 mg (1,46 mmol) (1S,4S)-2,5-diazabicyklo[2,2,1]heptan-dihydrochloridu ve 450 mg (2,96 mmol) 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enu a 3 ml pyridinu. Reakce se provádí 2 hodiny při teplotě 80 ’C. Produkt taje po překrystalování ze směsi stejných objemových dílů chloroformu a methanolu za rozkladu při 301 až 302 °C.
Příklad 27 l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-(8-methyl-3,8-diazabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová kyselina (R1 = Η, Y = cyklopropyl, A=CH, R2 = a, m = 1, n = 2, Q = methyl)
K míchané suspenzi 1,5 g (5,66 mmol) 6,7-difluor-l-cyklopropyl-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinarboxylové kyseliny a 1,45 g (7,32 mmol) 8-methyl-3,8-diazabicyklo[3,2,1]oktan-dihydro-. chloridu v 10,0 ml pyridinu se přidá 2,26 g (14,9 mmol) 1,8-diazabicyklo[5,4,0]-undec-7-enu. Reakční směs se na 4 hodiny zahřívá na 80 °C, pak se ochladí na teplotu místnosti a vylije se do 250 ml chloroformu. Chloroformová vrstva se promyje dvakrát vždy 200 ml vody, vysuší se síranem sodným, zfiltruje se a zahustí se ve vakuu. Surový špinavě bílý pevný materiál se rozpustí za záhřevu v IN kyselině chlorovodíkové a roztok se promyje směsí chloroformu a methanolu v objemovém poměru 9 : 1. Vodný roztok se zalkalizuje nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se třikrát vždy 200 ml chloroformu. Chloroformová vrstva se vysuší síranem sodným, zfiltruje se, zahustí se ve vakuu a produkt se promyje diethyletherem. Získá se 1,80 g (výtěžek 86 %) špinavě bílé pevné látky tající za rozkladu při 278 až 279 C.
Příklad 28
Kyselina l-cyklopropyl-6-fluor-1,4-dihydro-7-/(1S:4S)-5-methyl-2,5-diazabicyklo[2,2,1]hept-2-yl/-4-oxo-3-chinolinkarboxylová (R1 = Η, Y = cyklopropyl, A=CH, R2 = c, n=l, Q = CH3)
K míchané suspenzi 2,20 g, 8.,3 mmol kyseliny
6,7-difluor-l-cyklopropyl-4-oxo-l,4-dihydro-3-chinolinkarboxylové a 1,83 g, 9,96 mmol (1S:4S)-5-methyl-2,5-diazabicyklo[2,2,1]heptandihydrochloridu (1,2 ekvivalentu) ve 25 ml pyridinu se přidá 3,02 g, 19,92 mmol, 2,4 ekvivalentu 1,8-azabicyklo[5,4,0]undec-7-enu. Reakční směs se zahřívá 2 hodiny na 80 °C. Vznikne sraženina a směs se zchladí na teplotu místnosti. Pevný produkt se oddělí filtrací za odsávání, promyje se absolutním ethanolem, suší se na vzduchu, čímž se získá ve výtěžku 81 % celkem 2,39 g bílé pevné látky s teplotou tání 255 až 276 °C za rozkladu. Methansulfonát byl vytvořen tak, že 2,39 g, 6,69 mmol výsledné látky bylo uvedeno do suspenze ve 20 ml destilované vody a pak bylo přidáno 642 mg, 6,69 mmol, 1 ekvivalent kyseliny methansulfonové. Výsledný roztok byl vlit do 300 ml absolutního ethanolu a zchlazen na 2 hodiny na 0 ’C. Krystalky byly odfiltrovány za odsávání a sušeny na vzduchu za získání 2,79 g čistě bílé látky (výtěžek 92 %) s teplotou tání 337 až 339 °C za rozkladu.
Analýza pro cigH20FN3°3 . CH3SO3H . 1,5 H20
Vypočteno C 50,00 H 5,21 N 8,75 %
Nalezeno C 50,07 H 5,41 N 8,75 %
Příklad 29
Kyselina l-cyklopropyl-6-fluor-8-chlor-l,4-dihydro-7-/(1S:4S)-5-methyl-2,5-diazabicyklo[2,2,l]hept-2-yl/-4-oxo-3- __________ chino1inkarboxy1ová (R1 = Η, Y = cyklopropyl, A = CC1, R2 = c, Q = CH3)
Směs 1,0 g, 3,34 mmol kyseliny 8-chlor-l-cyklopropyl-6,7-difluor-l,4-dihydro-4-oxó-3-chinolinkarboxylové, 1,08 g, 5,87 mmol (1S:4S)-5-methyl-2,5-diazabicyklo[2,2,1Jheptanhydrochloridu (1,75 ekvivalentu) a 1,78 g, 11,7 mmol, 3,5 ekvivalentu l,8-azabicyklo[5,4,0]undec-7-enu v 15 ml bezvodého dimethylsulfoxidu se zahřívá 24 hodin na teplotu 100 °C, pak se směs zchladí na teplotu, místnosti a dělí mezi 100 ml směsi chloroformu a vody v objemovém poměru 1:1. Vodná vrstva se upraví na pH 7 přidáním 1 M kyseliny chlorovodíkové a pak na pH 8 nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Vodná vrstva se extrahuje 2x 100 ml chloroformu, organické extrakty se slijí a extrahují 1N kyselinou chlorovodíkovou až do pH 1 a výsledná kyselá vodná fáze se opět extrahuje 2 x 100 ml chloroformu a alkalizuje na pH 8 vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného. Požadovaný produkt se pak extrahuje 2 x 100 ml chloroformu. Chloroformová vrstva se vysuší bezvodým síranem sodným, zfiltruje a odpaří ve vakuu, čímž se získá žlutý olej, který se smísí s 2 ml chloroformu a přidá se 25 ml diethyléteru k vysrážení produktu ve formě 645 mg žluté pevné látky s teplotou tání 175 až 177 °C. Výtěžek je 48 % teoretického množství.
Analýza: pro C19H19C1FN3O3.1/4 H20
Vypočteno C 57,65 H 4,93 N 10,62 %
Nalezeno C 57,71 H 4,95 N 10,20 %
Příklad 30
Kyselina l-cyklopropyl-6-fluor-8-chlor-l,4-dihydro-7-(8-methyl-3,8-azabicyklo[3,2,1]okt-3-yl)-4-oxo-3-chinolinkarboxylová (R1 = Η, Y = cyklopropyl, A = CC1, R2 = a, m = 1, n = 2, Q = CH3)
Směs 300 mg, 1,00 mmol kyseliny 8-chlor-l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro-4-oxo-3-chinolinkarboxylové, 342 mg, 1,7 mmol, 1,7 ekvivalentu 3-methyl-3,8-diazabicyklo[3,2,1] oktandihydrochloridu a 582 mg, 3,83 mmol 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enu v 5 ml bezvodého dimethylformamidu se zahřívá 18 hodin na teplotu 85 °C, pak se směs zchladí na teplotu místnosti; a rozpouštědlo se odpaří za velmi nízkého tlaku. Odparek se rozpustí ve 20 ml směsi chloroformu a vody v objemovém poměru 1 : 1 a pH se upraví na 8 přidáním 1 N hydroxidu sodného. Produkt se extrahuje 3 x 25 ml chloroformu a pak se chloroformová vrstva extrahuje 3 x 25 ml 1 N kyseliny chlorovodíkové a výsledný vodný roztok se zpětně extrahuje 2 x 25 ml chloroformu. Kyselý vodný roztok se alkalizuje 1N hydroxidem sodným na pH 8 a pak se extrahuje 3 x 25 ml chloroformu. Chloroformový extrakt se vysuší bezvodým síranem sodným, zfiltruje a odpaří na žlutý olej. Při přidání diethyléteru vznikne ve výtěžku 12,5 % celkem 51 mg pevně sraženiny s teplotou tání 225 až 227 °C za rozkladu.
Molekulová hmotnost pro C20H21C1FN3°3
Vypočteno: 405,1256
Nalezeno·: 405,1291
Příklad 31
Kyselina l-cyklopropyl-6-fluor-8-chlor-l,4-dihydro-7-/(1S:4S)-2,5-diazabicyklo[2,2,l]hept-2-yl/-4-oxo-3-chinolinkarboxylová (R1 = Η, Y = cyklopropyl, A = CC1, R2 = c, Q = H)
K míchané suspenzi 300 mg, 1,0 mmol kyseliny 8-chlor-l-cyklopropyl-6,7-difluor-1,4-dihydro4-oxo-3-chinolinkarboxylové a 391 mg, 1,7 mmol (lS:4S)-2,5-diazabicyklo[2,2,l]heptandihydrochloridu v 10 ml bezvodého dimethylsulfoxidu se přidá 516 mg, 3,4 mmol 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undec-7-enu. Pak se reakční směs 4 hodiny zahřívá na teplotu 100 °C, načež se zchladí na teplotu místnosti. Pak se reakční směs dělí mezi chloroform a vodu. Vodná vrstva se upraví na pH 7,5 přidáním 1N kyseliny chlorovodíkové a požadovaný produkt, který se vysráží jako špinavě bílá pevná látka se oddělí filtrací za odsávání a pak suší na vzduchu. Ve výtěžku 45 % se tímto způsobem získá 169 mg produktu s teplotou tání 239 až 239,5 °C za rozkladu.
Hmotové spektrum pro C18H15C1FN3°3
Vypočteno: 377,0942
Nalezeno: 377,0951
Účinnost sloučenin z jednotlivých příkladů proti různým bakteriálním kmenům byla zkoušena při různém zředění těchto látek. Získané výsledky jsou uvedeny v následujících tabulkách.
Názvy baktérií úplný název zkratka
| Staphylococcus aureus | 01A005 01A052 01A110 01A400 01A487 | Saur |
| Staphylococcus epidermidis | 01B087 01B111 01B258 | Sepi |
| Streptococcus faecalis | 02A006 | Stfa |
| Streptococcus pyogenes | 02C054 02C203 | Stpy |
| Streptococcus agalactiae | 02J006 | Stag |
| Escherichia coli | 51A125 51A129 51A266 51A470 | Ecoli |
| Pseudomonas aeruginosa | 52A104 | Pseu |
| - | 52A663 | |
| Klebsiella pneumoniae | 53A009 53A031 | Klpn |
| Klebsiella oxvtoca | 53D024 | Klox |
| Pasturella multocida | 59A001 | Past |
| Serratia marcescens | 63A017 | Serr |
| Neisseria gonorrhoeae | 66C000 | Neis |
| Enterobacter aerogenes | 67A040 | Enta |
| Enterobacter cloacae | 67B009 | Entc |
| Providencia stuartii | 77A013 | Pros |
| Providencia rettgeri | 77C025 | Pror |
| Morganella morganii | 97A001 | Morg |
| Haemophilus influenzae | 54A012 | Hinf |
účinnost proti jednotlivým bakteriím je stanovena v μ9/ιη1. NT = test nebo nebyl proveden
CP-71755
O O
Příklad 1
| Saur | 005 | 0,10 | Past | 001 | 0,05 |
| Saur | 052 | 0,10 | Serr | 017 | 0,78 |
| Saur | 110 | 0,10 | Neis | 000 | 0,10 |
| Saur | 400 | 0,05 | Enta | 040 | 0,78 |
| Entc | 009 | 0,78 | |||
| Sepi | 087 | 0,10 | |||
| Sepi | 111 | 0,10 | Pros | 013 | 1,56 |
| Sepi | 126 | 0,10 | Pror | 025 | 1,56 |
| Morg | 001 | 0,39 | |||
| Stf a | 006 | 0,39 | |||
| Stpy | 054 | 0,20 | Hinf | 036 | |
| Stpy | 203 | 0,39 | Hinf | 038 | 0,10 |
| Stag | 006 | 1,56 | Hinf | 042 | 0,05 |
| Hinf | 051 | 0,10 | |||
| Hinf | 012 | 0,05 | |||
| Ecol | 125 | 0,39 | Hinf | 078 | 0,05 |
| Ecol | 129 | 0,39 | Hinf | 081 | 0,05 |
| Ecol | 266 | 0,39 | Hinf | 070 | 0,05 |
| Ecol | 470 | <0,025 |
| Pseu | 104 | 3,12 |
| Pseu | 663 | 6,25 |
| Klpn | 009 | 0,79 |
| Klpn | 031 | 0,78 |
| Klox | 024 | 0,70 |
CP-72056
Příklad 2
| Saur | 005 | 0,39 | Past | 001 | 0,10 |
| Saur | 052 | 0,39 | Serr | 017 | 0,78 |
| Saur | 110 | 0,39 | Neis | 000 | 0,20 |
| Saur | 400 | 0,39 | Enta | 040 | 0,78 |
| Entc | 009 | 3,12 | |||
| Sepi | 087 | 0,39 | |||
| Sepi | 111 | 0,39 | Pros | 013 | 3,12 |
| Sepi | 126 | 0,39 | Pror | 025 | 3,12 |
| Morg | 001 | 0,78 | |||
| Stf a | 006 | 3,12 | |||
| Stpy | 054 | 1,56 | Hinf | 036 | |
| Stpy | 203 | 6,25 | Hinf | 038 | NT |
| Stag | 006 | 25 | Hinf | 042 | NT |
| Hinf | 051 | NT | |||
| Hinf | 012 | NT | |||
| Ecol | 125 | 0,39 | Hinf | 078 | NT |
| Ecol | 129 | 0,78 | Hinf | 081 | NT |
| Ecol | 266 | 0,39 | Hinf | 070 | NT |
| Ecol | 470 | 0,05 |
| Pseu | 104 | 6,25 |
| Pseu | 663 | 25 |
| Klpn | 009 | 0,78 |
| Klpn | 031 | 1,56 |
| Klox | 024 | 0,39 |
CP-73188
Příklad 4
| Saur | 005 | 0,39 | Past | 001 | 0,20 |
| Saur | 052 | 0,39 | Serr | 017 | 3,12 |
| Saur | 110 | 0,39 | Neis | 000 | 1,56 |
| Saur | 400 | 0,20 | Enta | 040 | 1,56 |
| Entc | 009 | 1,56 | |||
| Sepi | 007 | 0,39 | |||
| Sepi | 111 | 0,20 | Pros | 013 | 6,25 |
| Sepi | 126 | 0,20 | Pror | 025 | 3,12 |
| Morg | 001 | 0,78 | |||
| Stfa | 006 | 1,56 | |||
| Stpy | 054 | 0,78 | Hinf | 036 | |
| Stpy | 203 | 3,12 | Hinf | 038 | 0,39 |
| Stag | 006 | 6,25 | Hinf | 042 | 0,20 |
| Hinf | 051 | 0,39 | |||
| Hinf | 012 | 0,39 | |||
| Ecol | 125 | • 0,78 | Hinf | 078 | 0,20 |
| Ecol | 129 | 1,56 | Hinf | 001 | 0,39 |
| Ecol | 226 | 0,78 | Hinf | 070 | 0,39 |
| Ecol | 470 | 0,20 |
| Pseu | 104 | 12,5 |
| Pseu | 663 | 25 |
| Klpn | 009 | 3,12 |
| Klpn | 031 | 3,12 |
| Klox | 024 | 1,56 |
CP-73211
Příklad 5
| Saur | 005 | 0,78 | Past | 001 | NT |
| Saur | 052 | 0,78 | Serr | 017 | 1,56 |
| Saur | 110 | 0,39 | Neis | 000 | 0,39 |
| Saur | 400 | 0,39 | Enta | 040 | 0,78 |
| Entc | 009 | 3,12 | |||
| Sepi | 087 | 0,78 | |||
| Sepi | 111 | 0,78 | Pros | 013 | 3,12 |
| Sepi | 126 | 0,39 | Pror | 025 | 3,12 |
| Morg | 001 | 0,78 | |||
| Stf a | 006 | 3,12 | |||
| Stpy | 054 | 0,78 | Hinf | 036 | |
| Stpy | 203 | 3,12 | Hinf | 038 | NT |
| Stag | 006 | 6,25 | Hinf | 042 | NT |
| Hinf | 051 | NT | |||
| Hinf | 012 | NT | |||
| Ecol | 125 | 0,39 | Hinf | 078 | NT. |
| Ecol | 129 | 0,78 | Hinf | 001 | NT |
| Ecol | 266 | 0,39 | Hinf | 070 | NT |
| Ecol | 470 | 0,20 |
| Pseu | 104 | 3/12 |
| Pseu | 663 | 6,25 |
| Klpn | 009 | 1,56 |
| Klpn | 031 | 1,56 |
| Klox | 024 | 0,78 |
CP—73283
Příklad 6
| Saur | 005 | 0,78 | Past | 001 | 0,10 |
| Saur | 052 | 0,39 | Serr | 017 | 3,12 |
| Saur | 110 | 0,39 | Neis | 000 | 0,20 |
| Saur | 400 | 0,39 | Enta | 040 | 0,78 |
| Entc | 009 | 3,12 | |||
| Sepi | 078 | 0,39 | |||
| Sepi | 111 | 0,39 | Pros | 013 | 6,25 |
| Sepi | 126 | 0,39 | Pror | 025 | 25 |
| Morg | 001 | 1,56 | |||
| Stf a | 006 | 6,25 | |||
| Stpy | 054 | 0,78 | Hinf | 036 | |
| Stpy | 203 | 0,78 | Hinf | 038 | NT |
| Stag | 006 | 6,25 | Hinf | 042 | NT |
| Hinf | 051 | NT | |||
| Hinf | 012 | NT | |||
| Ecol | 125 | 0,78 | Hinf | 078 | NT |
| Ecol | 129 | 1,56 | Hinf | 081 | NT |
| Ecol | 266 | 0,78 | Hinf | 070 | NT |
| Ecol | 470 | <0,025 |
Pseu 104 12,5
Pseu 663 25
| Klpn 009 | 0,78 |
| Klpn 031 | 0,78 |
| Klox 024 | 0,39 |
CP-73719
O O
Příklad 3
| Saur | 005 | 1,56 |
| Saur | 052 | 1,56 |
| Saur | 110 | 1,56 |
| Saur | 400 | <0,025 |
| Sepi | 007 | 0,78 |
| Sepi | 111 | 0,39 |
| Sepi | 126 | 0,39 |
| Stf a | 006 | 3,12 |
| Stpy | 054 | 0,39 |
| Stpy | 203 | 0,39 |
| Stag | 006 | 6,25 |
| Ecol | 125 | 0,39 |
| Ecol | 129 | 0,78 |
| Ecol | 266 | 0,39 |
| Ecol | 470 | <0,025 |
| Pseu | 104 | 3,12 |
| Pseu | 663 | 12,5 |
| Klpn | 009 | 0,78 |
| Klpn | 031 | 0,78 |
| Klox | 024 | 0,78 |
Past 0010,05
Serr 0173,12
Neis 0000,10
Enta 0400,78
Entc 0091,56
Pros 0133,12
Pror 0253,12
Morg 0010,78
Hinf 036
Hinf 0380,05
Hinf 0420,05
Hinf 0510,05
Hinf 0120,05
Hinf 0780,05
Hinf 0810,05
Hinf 0700,05
CP-73476-1
Příklad 24
| Saur | 005 | 0,39 | Past | 001 | NT |
| Saur | 052 | 0,18 | Serr | 017 | 0,78 |
| Saur | 110 | 0,10 | Neis | 000 | 0,10 |
| Saur | 400 | 0,10 | Enta | 040 | 0,78 |
| Entc | 009 | 0,78 | |||
| Sepi | 087 | 0,10 | |||
| Sepi | 111 | 0,10 | Pros | 013 | 0,78 |
| Sepi | 126 | 0,10 | Pror | 025 | 0,78 |
| Morg | 001 | 0,20 | |||
| Stfa | 006 | 0,39 | |||
| Stpy | 054 | 0,05 | Hinf | 036 | |
| Stpy | 203 | 0,10 | Hinf | 038 | NT |
| Stag | 006 | 0,78 | Hinf | 042 | NT |
| Hinf | 051 | NT | |||
| Hinf | 012 | NT | |||
| Ecol | 125 | 0,10 | Hinf | 078 | NT |
| Ecol | 129 | 0,10 | Hinf | 081 | NT |
| Ecol | 266 | 0,10 | Hinf | 078 | NT |
| Ecol | 470 | <0,025 |
| Pseu | 104 | 3,12 |
| Pseu | 663 | 6,25 |
| Klpn | 009 | 0,39 |
| Klpn Klox | 031 024 | 0,39 |
31.
CP-73994
Příklad 25A
| Saur | 005 | 12,5 | Klpn | 009 | 12,5 |
| Saur | 052 | 1,56 | Klpn | 031 | 12,5 |
| Saur | 110 | 12,5 | Klox | 024 | 50 |
| Saur | 400 | 1,56 | |||
| Past | 001 | 0,39 | |||
| Sepi | 087 | 0,78 | Serr | 017 | 25 |
| Sepi | 111 | 3,12 | Neis | 000 | 0,39 |
| Sepi | 126 | 3,12 | Enta | 040 | 12,5 |
| Entc | 009 | 12,5 | |||
| Stfa | 006 | 50 | |||
| Stpy | 054 | NT | Pros | 013 | 50 |
| Stpy | 203 | 50 | Pror | 025 | 50 |
| Stag | 006 | >50 | Morg | 001 | 12,5 |
| Ecol | 125 | 12,5 | Hinf | 036 | |
| Ecol | 129 | 25 | Hinf | 038 | NT |
| Ecol | 266 | 12,5 | Hinf | 042 | NT |
| Ecol | 470 | 0,20 | Hinf | 051 | NT |
| Hinf | 012 | NT | |||
| Hinf | 078 | NT | |||
| Pseu | 104 | >50 | Hinf | 081 | NT |
| Pseu | 663 | >50 | Hinf | 070 | NT |
CP-74239
O O
Příklad 25B
| Saur | 005 | 3,12 | Past | 001 | 0,05 |
| Saur | 052 | 3,12 | Ser | 017 | 0,78 |
| Saur | 110 | 3,12 | Neis | 000 | 0,10 |
| Saur | 400 | 3,12· | Enta | 048 | 0,39 |
| Entc | 009 | 12,5 | |||
| Sepi | 087 | 1,56 | |||
| Sepi | 111 | 0,78 | Pros | 013 | 3,12 |
| Sepi | 126 | 1,56 | Pror | 025 | 0,39 |
| Morg | 001 | 0,10 | |||
| Stfa | 006 | 12,5 | |||
| Stpy | 054 | 0,78 | Hinf | 036 | |
| stpy | 203 | 1,56 | Hinf | 038 | NT |
| Stag | 006 | 50 | Hinf | 042 | NT |
| Hinf | 051 | NT | |||
| Hinf | 012 | NT | |||
| Ecol | 125 | 0,39 | Hinf | 078 | NT |
| Ecol | 129 | 0,39 | Hinf | 081 | NT |
| Ecol | 266 | 0,39 | Hinf | 070 | NT |
| Ecol | 470 | 0,05 |
| Pseu | 104 | 0,78 |
| Pseu | 663 | 3,12 |
| Klpn | 009 | 0,78 |
| Klpn | 031 | 0,78 |
| Klox | 024 | 0,78 |
CP-74416
Příklad 26
| Saur | 005 | 1,56 | Past | 001 | NT |
| Saur | 052 | 1,56 | Serr | 017 | 0,20 |
| Saur | 110 | 1,56 | Neis | 000 | <0,025 |
| Saur | 400 | 0,78 | Enta | 040 | 0,10 |
| Entc | 009 | 1,56 | |||
| Sepi | 087 | 0,78 | |||
| Sepi | 111 | 0,39 | Pros | 013 | 0,39 |
| Sepi | 126 | 0,39 | Pror | 025 | 0,20 |
| Morg | 001 | <0,025 | |||
| Stfa | 006 | 1,56 | |||
| Stpy | 054 | 0,20 | Hinf | 036 | |
| Stpy | 203 | 0,39 | Hinf | 038 | NT |
| Stag | 006 | 12,5 | Hinf | 042 | NT |
| Hinf | 051 | NT | |||
| Hinf | 012 | NT | |||
| Ecol | 125 | 0,05 | Hinf | 078 | NT |
| Ecol | 129 | 10 | Hinf | 081 | NT |
| Ecol | 266 | 0,05 | Hinf | 070 | NT |
| Ecol | 470 | <0,025 |
| Pseu | 104 | 0,10 |
| Pseu | 663 | 0,39 |
| Klpn | 009 | 0,10 |
| Klpn | 031 | 0,10 |
| Klox | 024 | 0,05 |
CP-74667
Příklad 27
| Saur | 005 | 0,-10 | Past | 001 | <0,025 |
| Saur | 052 | 0,10 | Serr | 017 | 0,39 |
| Saur | 110 | 0,10 | Neis | 000 | <0,025 |
| Saur | 400 | 0,05 | Enta | 040 | 0,18 |
| Entc | 009 | 0,20 | |||
| Sepi | 007 | 0,10 | |||
| Sepi | 111 | 0,10 | Pros | 013 | 0,78 |
| Sepi | 126 | 0,05 | Pror | 025 | 0,78 |
| Morg | 001 | 0,20 | |||
| Stfa | 006 | 0,20 | |||
| Stpy | 054 | 0,10 | Hinf | 036 | |
| Stpy | 203 | 0,20 | Hinf | 038 | |
| Stag | 006 | 1,56 | Hinf | 042 | |
| Hinf | 051 | ||||
| Hinf | 012 | ||||
| Ecol | 125 | 0,05 | Hinf | 078 | |
| Ecol | 129 | 0,18 | Hinf | 081 | |
| Ecol | 266 | 0,10 | Hinf | 078 | |
| Ecol | 470 | <0,025 |
| Pseu | 104 | 1,56 |
| Pseu | 663 | 3,12 |
| Klpn | 009 | 0,20 |
| Klpn | 031 | ' 0,20 |
| Klox | 024 | 0,10 |
CP-73049
Příklad 7
| Saur | 005 | 0,10 | Past | 001 | <0,025 |
| Saur | 052 | 0,10 | Serr | 017 | 0,39 |
| Saur | 110 | 0,10 | Neis | 000 | <0,025 |
| Saur | 400 | 0,05 | Enta | 040 | 0,10 |
| Entc | 009 | 0,39 | |||
| Sepi | 087 | 0,05 | |||
| Sepi | 111 | <0,025 | Pros | 013 | 0,78 |
| Sepi | 126 | <0,025 | Pror | 025 | 0,39 |
| Morg | 001 | 0,39 | |||
| Stfa | 006 | 0,39 | |||
| Stpy | 054 | 0,39 | Hinf | 036 | |
| Stpy | 203 | 0,39 | Hinf | 038 | <0,025 |
| Stag | 006 | 1,56 | Hinf | 042 | <0,025 |
| Hinf | 051 | <0,025 | |||
| Hinf | 012 | <0,025 | |||
| Ecol | 125 | 0,05 | Hinf | 078 | <0,025 |
| Ecol | 129 | 0,10 | Hinf | 081 | <0,025 |
| Ecol | 266 | 0,05 | Hinf | 070 | <0,025 |
| Ecol | 470 | <0,025 |
| Pseu | 104 | 0,78 |
| Pseu | 663 | 1,56 |
| Klpn | 009 | 0,20 |
| Klpn | 031 | 0,20 |
| Klox | 024 | 0,05 |
CP-73212
Příklad 8
| Saur | 005 | 0,78 | Past | 001 | 0,10 |
| Saur | 052 | 0,78 | Serr | 017 | 3,12 |
| Saur | 110 | 0,39 | Neis | 000 | 0,39 |
| Saur | 400 | 0,39 | Enta | 040 | 1,56 |
| Entc | 009 | 3,12 | |||
| Sepi | 007 | 0,39 | |||
| Sepi | 111 | 0,39 | Pros | 013 | 6,25 |
| Sepi | 126 | 0,39 | Pror | 025 | 12,5 |
| Morg | 001 | 3,12 | |||
| Stfa | 006 | 3,12 | |||
| Stpy | 054 | 1,56 | Hinf | 036 | |
| Stpy | 203 | 6,25 | Hinf | 038 | 0,20 |
| Stag | 006 | 25 | Hinf | 042 | 0,20 |
| Hinf | 051 | 0,20 | |||
| Hinf | 012 | 0,20 | |||
| Ecol | 125 | 0,78 | Hinf | 078 | 0,20 |
| Ecol | 129 | 1,56 | Hinf | 081 | 0,20 |
| Ecol | 266 | 0,78 | Hinf | 078 | 0,20 |
| Ecol | 470 | 0,05 |
| Pseu | 104 | 12,5 |
| Pseu | 663 | 25 |
| Klpn | 009 | 1,56 |
| Klpn | 031 | 3,12 |
| Klox | 024 | 1,56 |
CP-73734
Příklad 9
| Saur | 005 | 0,10 | Past | 001 | <0,025 |
| Saur | 052 | 0,10 | Serr | 017 | 0,39 |
| Saur | 110 | 0,05 | Neis | 000 | <0,025 |
| Enta | 040 | 0,05 | |||
| Entc | 009 | 0,39 | |||
| Sepi | 087 | 0,05 | |||
| Sepi | 111 | 0,05 | Pros | 013 | 0,78 |
| Sepi | 126 | 0,05 | Pror | 025 | 0,39 |
| Morg | 001 | <0,025 | |||
| Stfa | 006 | 0,78 | |||
| Stpy | 054 | 0,10 | Hinf | 036 | |
| Stpy | 203 | 0,20 | Hinf | 038 | NT |
| Stag | 006 | 3,12 | Hinf | 042 | NT |
| Hinf | 051 | NT | |||
| Hinf | 012 | NT | |||
| Ecol | 125 | <0,025 | Hinf | 078 | NT |
| Ecol | 129 | 0,05 | Hinf | 081 | NT |
| Ecol | 266 | <0,025 | Hinf | 070 | NT |
| Ecol | 470 | <0,025 | |||
| Pseu | 104 | 0,78 | |||
| Pseu | 663 | 3,12 |
| Klpn | 009 | 0,10 |
| Klpn | 031 | 0,10 |
| Klox | 024 | <0,02 |
CP-73735
Příklad 10
| Saur | 005 | 0,78 | Past | 001 | <0,025 |
| Saur | 052 | 0,78 | Serr | 017 | 0,78 |
| Saur | 110 | 0,78 | Neis | 000 | <0,025 |
| Saur | 400 | 0,20 | Enta | 040 | 0,39 |
| Entc | 009 | 0,78 | |||
| Sepi | 087 | 0,20 | |||
| Sepi | 111 | 0,10 | Pros | 013 | 3,12 |
| Sepi | 126 | 0,20 | Pror | 025 | 0,39 |
| Marg | 001 | 0,10 | |||
| Stfa | 006 | 1,56 | |||
| Stpy | 054 | 0,05 | Hinf | 036 | |
| Stpy | 203 | 0,10 | Hinf | 038 | NT |
| Stag | 006 | 6,25 | Hinf | 042 | NT |
| Hinf | 051 | NT | |||
| Hinf | 012 | NT | |||
| Ecol | 125 | 0,20 | Hinf | 078 | NT |
| Ecol | 129 | 0,78 | Hinf | 081 | NT |
| Ecol | 266 | 0,20 | Hinf | 070 | NT |
| Ecol | 470 | <0,025 |
| Pseu | 104 | 1,56 |
| Pseu | 663 | 1,56 |
| Klpn | 009 | 0,70 |
| Klpn | 031 | 0,78 |
| Klox | 024 | 0,39 |
CP-73736
Příklad 11
| Saur | 005 | 0,10 | Past' | 001 | <0,025 |
| Saur | 052 | 0,05 | Serr | 017 | 0,28 |
| Saur | 110 | 0,05 | Neis | 000 | <0,025 |
| Saur | 400 | 0,05 | Enta | 040 | <0,025 |
| Entc | 009 | 0,20 | |||
| Sepi | 087 | 0,05 | |||
| Sepi | 111 | 0,05 | Pros | 013 | 0,20 |
| Sepi | 126 | 0,05 | Pror | 025 | 0,05 |
| Morg | 001 | <0,025 | |||
| Stfa | 006 | 0,20 | |||
| Stpy | 054 | 0,05 | Hinf | 036 | |
| Stpy | 203 | 0,20 | Hinf | 038 | NT |
| Stag | 006 | 1,56 | Hinf | 042 | NT |
| Hinf | 051 | NT | |||
| Hinf | 012 | NT | |||
| Ecol | 125 | <0,025 | Hinf | 078 | NT |
| Ecol | 129 | <0,025 | Hinf | 081 | NT |
| Ecol | 266 | <0,025 | Hinf | 070 | NT |
| Ecol | 470 | <0,025 |
| Pseu | 104 | 0,20 |
| Pseu | 662 | 0,78 |
| Klpn | 009 | <0,025 |
| Klpn | 031 | 0,05 |
| Klox | 024 | <0,025 |
CP-73737
Příklad 12
| Saur | 005 | 0,39 | Klpn | 009 | 0,20 |
| Saur | 052 | 0,20 | Klpn, | 031 | 0,39 |
| Saur | 110 | 0,20 | Κίοχ | 024 | 0,39 |
| Saur | 400 | 0,20 | |||
| Past | 001 | <0,025 | |||
| Sepi | 087 | 0,20 | Serr | 017 | 6,25 |
| Sepi | 111 | 0,39 | Neis | 000 | <0,025 |
| Sepi | 126 | 0,39 | Enta | 040 | 0,20 |
| Entc | 009 | 0,78 | |||
| Stfa | 006 . | 3,12 | |||
| Stpy | 054 | 0,78 | Pros | 013 | 3,12 |
| Stpy | 203 | 1,56 | Pror | 025 | 12,5 |
| Stag | 006 | 1,56 | Morg | 001 | 1,56 |
| Ecol | 125 | 0,20 | Hinf | 036 | |
| Ecol | 129 | 0,39 | Hinf | 038 | NT |
| Ecol- | 266 | 0,20 | Hinf | 042 | NT |
| Ecol | 470 | <0,025 | Hinf | 051 | NT |
| Hinf | 012 | NT | |||
| Hinf | 078 | NT | |||
| Pseu | 104 | 3,12 | Hinf | 081 | NT |
| Pseu | 663 | 1,56 | Hinf | 070 | NT |
CP-73738
Příklad 13
| Saur | 005 | 0,78 | Past | 001 | <0,025 |
| Saur | 052 | 0,78 | Serr | 017 | 1,56 |
| Saur | 110 | 0,78 | Neis | 000 | <0,025 |
| Saur | 400 | 0,39 | Enta | 040 | 0,39 |
| Entc | 009 | 1,56 | |||
| Sepi | 087 | 0,39 | |||
| Sepi | 111 | 0,20 | Pros | 013 | 3.12 |
| Sepi | 126 | 0,20 | Pror | 025 | 0,39 |
| Morg | 001 | 0,10 | |||
| Stfa | 006 | 1,56 | |||
| Stpy | 054 | 0,20 | Hinf | 036 | |
| Stpy | 203 | 0,39 | Hinf | 038 | NT |
| Stag | 006 | 6,25 | Hinf | 042 | NT |
| Hinf | 051 | NT | |||
| Hinf | 012 | NT | |||
| Ecol | 125 | 0,20 | Hinf | 078 | NT |
| Ecol | 129 | 0,39 | Hinf | 081 | NT |
| Ecol | 266 | 0,20 | Hinf | 070 | NT |
| Ecol | 470 | - <0,025 |
| Pseu | 104 | 0,78 |
| Pseu | 663 | 1,56 |
| Klpn | 009 | 0,78 |
| Klpn | 031 | 0,39 |
| Klox | 024 | 0,39 |
CP-73739
Příklad 14
| Saur | 005 | 1,56 | Past | 001 | <0,025 |
| Saur | 052 | 0,78 | Serr | 017 | 1,56 |
| Saur | 110 | 0,78 | Neis | 000 | <0,025 |
| Saur | 400 | 0,39 | Enta | 040 | 0,39 |
| Entc | 009 | 1,56 | |||
| Sepi | 087 | 0,39 | |||
| Sepi | 111 | 0,20 | Pros | 013 | 3,12 |
| Sepi | 126 | 0,39 | Pror | 025 | 1,56 |
| Morg | 001 | 0,10 | |||
| Stfa | 006 | 1,56 | |||
| Stpy | 054 | 0,28 | Hinf | 036 | |
| Stpy | 203 | 0,39 | Hinf | 038 | NT |
| Stag | 006 | 6,25 | Hinf | 042 | NT |
| Hinf | 051 | NT | |||
| Hinf | 012 | NT | |||
| Ecol | 125 | 0,20 | Hinf | 078 | NT |
| Ecol | 129 | 0,39 | Hinf | 081 | NT |
| Ecol | 266 | 0,20 | Hinf | 070 | NT |
| Ecol | 470 | <0,025 |
| Pseu | 104 | 1,56 |
| Pseu | 663, | 6,25 |
| Klpn | 009 | 0,39 |
| Klpn | 031 ' | 0,39 |
| Klox | 024 | 0,39 |
CP-73265
Příklad 15
| Saur | 005 | 1,56 | Past | 001 | 0,10 |
| Saur | 052 | 1,56 | Serr | 017 | 3,12 |
| Saur | 110 | 1,56 | Neis | 000 | 0,20 |
| Saur | 400 | 1,56 | Enta | 040 | 0,78 |
| Entc | 009 | 12,5 | |||
| Sepi | 087 | 0.78 | |||
| Sepi | 111 | θ'78 | Pros | 013 | 6,25 |
| Sepi | 126 | 6,25 | Pror | 025 | 6,25 |
| Morg | 001 | 1,56 | |||
| Stf a | 006 | 12,5 | |||
| Stpy | 054 | 3,12 | Hinf | 036 | |
| Stpy | 203 | 25 | Hinf | 038 | 0,20 |
| Stag | 006 | 25 | Hinf | 042 | 0,20 |
| Hinf | 051 | 0,20 | |||
| Hinf | 012 | 0,20 | |||
| Ecol | 125 | 0,39 | Hinf | 078 | 0,20 |
| Ecol | 129 | 1,56 | Hinf | 081 | 0,20 |
| Ecol | 266 | 0,78 | Hinf | 070 | 0,20 |
| Ecol | 470 - | 0,10 |
| Pseu | 104 | 6,25 |
| Pseu | 663 | 12,5 |
| Klpn | 009 | 1,56 |
| Klpn | 031 | 1,56 |
| Klox | 024 | 0,78 |
CP-73327
Příklad 16
| Saur | 005 | 1,56 | Past | 001 |
| Saur | 052 | 1,56 | Serr | 017 |
| Saur | 110 | 1,56 | Neis | 000 |
| Saur | 400 | 1,56 | Enta | 040 |
| Entc | 009 | |||
| Sepi | 087 | 1,56 | ||
| Sepi | 111 | 0,78 | Pros | 013 |
| Sepi | 126 | 0,78 | Pror | 025 |
| Morg | 001 | |||
| Stfa | 006 | 25 | ||
| Stpy | 054 | 6,25 | Hinf | 036 |
| Stpy | 203 | 12,5 | Hinf | 038 |
| Stag | 006 | 50 | Hinf | 042 |
| Hinf | 051 | |||
| Hinf | 012 | |||
| Ecol | 125 | 3,12 | Hinf | 078 |
| Ecol | 129 | 6,25 | Hinf | 081 |
| Ecol | 266 | 3,12 | Hinf | 070 |
| Ecol | 470 | 0,39 |
12,5
1,56
6,25
12,5
12,5
1,56
0,78
0,39
0,39
0,39
1,56
1,56
| Pseu | 104 | 25 |
| Pseu | 663 | 50 |
| Klpn | 009 | 6,25 |
| Klpn | 031 | 6,25 |
| Klox | 024 | 3,12 |
CP-73326
Příklad 17
| Saut | 005 | 1,56 | Past | 001 | 0,20 |
| Saur | 052 | 1,56 | Serr | 017 | 3,12 |
| Saur | 110 | 0,78 | Neis | 000 | 0,78 |
| Saur | 400 | 0,78 | Enta | 040 | 3,12 |
| Entc | 009 | 6,25 | |||
| Sepi | 087 | 0,78 | |||
| Sepi | 111 | 0,39 | Pros | 013 | 6,25 |
| Sepi | 126 | 0,78 | Pror | 025 | 6,25 |
| Morg | 001 | 3,12 | |||
| Stfa | 006 | 6,25 | |||
| Stpy | 054 | 1,56 | Hinf | 036 | |
| Stpy | 203 | 3,12 | Hinf | 038 | 0,20 |
| Stag | 006 | 25 | Hinf | 042 | 0,20 |
| Hinf | 051 | 0,20 | |||
| Hinf | 012 | 0,20 | |||
| Ecol | 125 | 1,56 | Hinf | 078 | 0,20 |
| Ecol | 129 | 1,56 | Hinf | 081 | 0,20 |
| Ecol | 266 | 0,78 | Hinf | 070 | 0,20 |
| Ecol | 470 | 0,10 |
| Pseu | 104 | 12,5 |
| Pseu | 663 | 25 |
| Klpn | 009 | 3,12 |
| Klpn | 031 | 3,12 |
| Klcx | 024 | 3,12 |
CP-74142
Příklad 18
| Saur | 005 | 3,12 | Past | 001 | 0,10 |
| Saur | 052 | 1,56 | Serr | 017 | 1,56 |
| Saur | 110 | 3,12 | Neis | 000 | 0,10 |
| Saur | 400 | 0,78 | Enta | 040 | 0,78 |
| Entc | 009 | 3,12 | |||
| Sepi | 087 | 0,39 | |||
| Sepi | 111 | 0,39 | Pros | 013 | 6,25 |
| Sepi | 126 | 0,39 | Pror | 025 | 1,56 |
| Morg | 001 | 0,20 | |||
| Stfa | 006 | 6,25 | |||
| Stpy | 054 | NT | Hinf | 036 | |
| Stpy | 203 | 1,56 | Hinf | 038 | NT |
| Stag | 006 | 25 | Hinf | 042 | NT |
| Hinf | 051 | NT | |||
| Hinf | 012 | NT | |||
| Ecol | 125 | 0,39 | Hinf | 078 | NT |
| Ecol | 129 | 0,78 | Hinf | 081 | NT |
| Ecol | 266 | 0,78 | Hinf | 070 | NT |
| Ecol | 470 | 0,10 |
| Pseu | 104 | 3,12 |
| Pseu | 663 | 6,25 |
| Klpn | 009 | 1,56 |
| Klpn | 031 | 1,56 |
| Klox | 024 | 0,78 |
CP-74376
Příklad 19
| Saur | 005 | <0,05 | Past | 001 | <0,025 |
| Saur | 052 | <0,025 | Serr | 017 | 0,05 |
| Saur | 110 | <0,025 | Neis | 000 | <0,025 |
| Saur | 400 | <0,025 | .Enta | 040 | <0,025 |
| Entc | 009 | 0,10 | |||
| Sepi | 007 | <0,025 | |||
| Sepi | 111 | <0,025 | Pros | 013 | 0,20 |
| Sepi | 126 | <0,025 | Pror | 025 | 0,10 |
| Morg | 001 | <0,025 | |||
| Stfa | 006 | 0,10 | |||
| Stpy | 054 | <0,025 | Hinf | 036 | |
| Stpy | 203 | <0,025 | Hinf | 038 | NT |
| Stag | 006 | 0,20 | Hinf | 042 | NT |
| Hinf | 051 | NT | |||
| Hinf | 012 | NT | |||
| Ecol | 125 | <0,025 | Hinf | 078 | NT |
| Ecol | 129 | <0,025 | Hinf | 081 | NT |
| Ecol | 266 | <0,025 | Hinf | 070 | NT |
Pseu 104 0,20
Pseu 663 0,39
Klpn 009 <0,025
Klpn 03.1 <0,025
Klox 024 <0,025
CP-74097
OH
Příklad 20B
| Saur | 005 | 3,12 | Past | 001 | 0,20 |
| Saur | 052 | 3,12 | Serr | 017 | 3,12 |
| Saur | 110 | 3,12 | Neis | 000 | 0,39 |
| Saur | 400 | 1,56 | Enta | 040 · | 3,12 |
| Entc | 009 | 3,12 | |||
| Sepi | 087 | 0,78 | |||
| Sepi | 111 | 0,78 | Pros | 013 | 12,5 |
| Sepi | 126 | 0,78 | Pror | 025 | 6,25 |
| Morg | 001 | 0,78 | |||
| Stfa | 006 | 6,25 | |||
| Stpy | 054 | 0,78 | Hinf | 036 | |
| Stpy | 203 | 1,56 | Hinf | 038 | NT |
| Stag | 006 | 25 | Hinf | 042 | NT |
| Hinf | 051 | NT | |||
| Hinf | 012 | NT | |||
| Ecol | 125 | 0,78 | Hin | 078 | NT |
| Ecol | 129 | 1,56 | Hin | 081 | NT |
| Ecol | 266 | 0,78 | Hin | 070 | NT |
| Ecol | 470 | 0,10 |
Pseu 1046,25
Pseu 66325
Klpn 0093,12
Klpn 0313,12
Klox 0243,12
CP-74002
Příklad 21
| Saur | 005 | 1,56 | Past | 001 | 0,20 |
| Saur | 052 | 1,56 | Serr | 017 | 6,25 |
| Saur | 110 | 1,56 | Neis | 000 | 0,39 |
| Saur | 400 | 1,56 | Enta | 040 | 6,25 |
| Entc | 009 | >12,5 ' | |||
| Sepi | 087 | 1,56 | |||
| Sepi | 111 | 3,12 | Pros | 013 | >12,5 |
| Sepi | 126 | 1,56 | Pror | 025 | >12,5 |
| Morg | 001 | 3,12 | |||
| Stfa | 006 | >12,5 | |||
| Stpy | 054 | 12,5 | Hinf | 036 | |
| Stpy | 203 | >12,5 | Hinf | 038 | NT |
| Stag | 006 | >12,5 | Hinf | 042 | NT |
| Hinf | 051 | NT | |||
| Hinf | 012 | NT | |||
| Ecol | 125 | 1,56 | Hinf | 078 | NT |
| Ecol | 129 | 3,12 | Hinf | 081 | NT |
| Ecol | 266 | 1,56 | Hinf | 070 | NT |
| Ecol | 470 | <0,025 |
| Pseu | 104 | >12,5 |
| Pseu | 663 | >12,5 |
| Klpn | 009 | 6,25 |
| Klpn | 031 | 3,12 |
| Klox | 024 | 3,12 |
CP-74863
Příklad 22
| Saur | 005 | 0,20 | Past | 001 | <0,025 |
| Saur | 052 | 0,20 | Serr | 017 | 0,39 |
| Saur | 110 | 0,20 | Neis | 000 | 0,05 |
| Saur | 400 | 0,10 | Enta | 040 | 0,39 |
| Entc | 009 | 0,78 | |||
| Sepi | 087 | 0,10 | |||
| Sepi | 111 | 0,10 | Pros | 013 | 1,56 |
| Sepi | 126 | 0,10 | Pror | 025 | 0,78 |
| Morg | 001 | 0,10 | |||
| Stfa | 006 | 1,56 | |||
| Stpy | 054 | 0,20 | Hinf | 036 | |
| Stpy | 203 | 0,39 | Hinf | 038 | NT |
| Stag | 006 | 6,25 | Hinf | 042 | NT |
| Hinf | 051 | NT | |||
| Hinf | 012 | NT | |||
| Ecol | 125 | 0,10 | Hinf | 078 | NT |
| Ecol | 129 | 0,39 | Hinf | 081 | BT |
| Ecol | 266 | 0,20 | Hinf | 070 | NT |
| Ecol | 470 | 0,10 |
| Pseu | 104 | 3,12 |
| Pseu | 663 | 3,12 |
| Klpn | 009 | 0,39 |
| Klpn | 031 | 0,39 |
| Klox | 024 | 0,20 |
PATENTOVÉ NÁROKY
Claims (8)
1. Substituované přemostění diazabicykloalkylchinolinkarboxylové kyseliny obecného vzorce I
C
II ve kterém
R1 znamená atom vodíku, farmaceuticky upotřebitelný kation nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,
A znamená skupinu CH, CF nebo CC1,
Y představuje alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, halogenalkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, cyklopropylovou skupinu, vinylovou skupinu, N-methylaminoskupinu nebo p-fluorfenylovou skupinu nebo
A znamená uhlík a společně se zbytkem Y a uhlíkovým a dusíkovým atomem, na něž jsou A a Y navázány, tvoří šestičlenný kruh, který může obsahovat kyslík a může být na něj navázán zbytek R'představující methylovou skupinu, a
R2 představuje diazabicykloalkylový substituent s můstkem, vybraný ze skupiny zahrnující zbytky vzorců a) až e)
Q (a)
CZ 277825 Ββ (□) (e) kde n má hodnotu 2 nebo 3 a znamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 3 atomy uhlíku, a jejich farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami.
2. Farmaceutický prostředek s antibakteriálním účinkem, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 nebo její adiční sůl s kyselinou, přijatelnou z farmaceutického hlediska.
3. Způsob výroby substituovaných přemostěných diazabicykloalkylchinolonkarboxylových kyselin obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II (II) ve kterém
R1, A a Y mají shora uvedený význam a
Hal představuje atom halogenu, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce ve kterém má shora uvedený význam a výsledná sloučenina obecného vzorce I se popřípadě převede na adiční sůl s kyselinou.
4. Způsob podle bodu 3, vyznačující se tím, že se užije výchozích látek obecného vzorce II, v němž R1 znamená atom vodíku, A znamená skupinu CH a Y znamená isopropyl a sloučenin obecného vzorce R2H v němž R2 znamená 1S,4S-2,5-d.iazabicyklo[2.2.1Jhept-2-yl.
5. Způsob podle bodu 3, vyznačující se tím, že se užije výchozích látek obecného vzorce II, v němž R1 znamená atom vodíku, A znamená skupinu CH a Y znamená isopropyl a sloučenin obecného vzorce R2H, v němž R2 znamená 1S,4S-5-methyl-2,5-diazabicyklo- [2.2.1] hept-2-yl.
6. Způsob podle bodu 3, vyznačující se tím, že se užije výchozích látek obecného vzorce II, v němž R1 znamená atom vodíku, A znamená skupinu CH a Y znamená isopropyl a sloučenin obecného vzorce R2H, v němž R2 znamená 8-methyl-3,8-diazabicyklo- [3.2.1] okt-3-yl.
7. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se užije výchozích látek obecného vzorce II, v němž R1 znamená atom vodíku, A znamená skupinu CH a Y znamená isopropyl a sloučenin obecného vzorce R2H, v němž Rz znamená 2,5-diazabicyklo[2.2.2]okt-2-yl.
8. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se užije výchozích látek obecného vzorce II, v němž R znamena atom vodíku, A znamená skupinu CH a Y znamená isopropyl a sloučenin obecného p o vzorce R H, v němž R‘ znamená 3,8-diazabicyklo[3.2.l]okt-3-yl.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US77747185A | 1985-09-18 | 1985-09-18 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ667886A3 CZ667886A3 (en) | 1993-02-17 |
| CZ277825B6 true CZ277825B6 (en) | 1993-06-16 |
Family
ID=25110350
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS866678A CZ277825B6 (en) | 1985-09-18 | 1986-09-16 | Substituted bridged diazabicycloalkyl quinolonecarboxylic acids, process of their preparation and pharmaceutical compositions in which they are contained |
Country Status (42)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US4861779A (cs) |
| EP (1) | EP0215650B1 (cs) |
| JP (1) | JPH0798819B2 (cs) |
| KR (1) | KR870000961B1 (cs) |
| CN (1) | CN1014789B (cs) |
| AT (1) | ATE72245T1 (cs) |
| AU (1) | AU576302B2 (cs) |
| BG (2) | BG49275A3 (cs) |
| CA (1) | CA1340734C (cs) |
| CY (1) | CY1774A (cs) |
| CZ (1) | CZ277825B6 (cs) |
| DD (1) | DD259190A5 (cs) |
| DE (2) | DE3683711D1 (cs) |
| DK (1) | DK171276B1 (cs) |
| EG (1) | EG18184A (cs) |
| ES (1) | ES2001428A6 (cs) |
| FI (1) | FI87565C (cs) |
| GR (1) | GR862363B (cs) |
| HK (1) | HK132795A (cs) |
| HU (1) | HU200462B (cs) |
| IE (1) | IE58966B1 (cs) |
| IL (1) | IL80033A (cs) |
| IN (1) | IN166416B (cs) |
| LU (1) | LU90356I2 (cs) |
| MA (1) | MA20770A1 (cs) |
| MW (1) | MW5886A1 (cs) |
| MX (1) | MX173358B (cs) |
| MY (1) | MY102518A (cs) |
| NO (1) | NO170335C (cs) |
| NZ (1) | NZ217614A (cs) |
| OA (1) | OA08410A (cs) |
| PH (2) | PH24048A (cs) |
| PL (1) | PL149987B1 (cs) |
| PT (1) | PT83388B (cs) |
| SG (1) | SG28094G (cs) |
| SK (1) | SK278605B6 (cs) |
| SU (1) | SU1482531A3 (cs) |
| UA (1) | UA6340A1 (cs) |
| YU (1) | YU45024B (cs) |
| ZA (1) | ZA867063B (cs) |
| ZM (1) | ZM8586A1 (cs) |
| ZW (1) | ZW19386A1 (cs) |
Families Citing this family (59)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IN166416B (cs) * | 1985-09-18 | 1990-05-05 | Pfizer | |
| DE3601567A1 (de) * | 1986-01-21 | 1987-07-23 | Bayer Ag | 7-(azabicycloalkyl)-chinoloncarbonsaeure- und -naphthyridon-carbonsaeure-derivate |
| ATE58538T1 (de) * | 1986-07-04 | 1990-12-15 | Chemie Linz Gmbh | 4-chinolon-3-carbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate. |
| US4965273A (en) * | 1986-10-08 | 1990-10-23 | Bristol-Myers Company | Certain 1-tertiary-butyl-naphthyridone carboxylic acid derivatives anti-bacterial agents |
| WO1989000158A1 (en) * | 1987-07-02 | 1989-01-12 | Pfizer Inc. | Bridged-diazabicycloalkyl quinolone carboxylic acids and esters |
| US4992546A (en) * | 1987-07-31 | 1991-02-12 | Warner-Lambert Company | Process for preparing 6,8-diazabicyclo[3.2.2]nonane derivatives |
| US4968799A (en) * | 1987-07-31 | 1990-11-06 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
| US4923879A (en) * | 1987-07-31 | 1990-05-08 | Warner-Lambert Company | 1,8-Naphthyridines and their use as antibacterial agents |
| US4933335A (en) * | 1987-08-07 | 1990-06-12 | Warner-Lambert Company | Quinolones as antibacterial agents |
| WO1989005643A1 (en) * | 1987-12-18 | 1989-06-29 | Pfizer Inc. | Heterocyclic-substituted quinoline-carboxylic acids |
| DE3902079A1 (de) * | 1988-04-15 | 1989-10-26 | Bayer Ag | I.m. injektionsformen von gyrase-inhibitoren |
| US5147873A (en) * | 1988-08-23 | 1992-09-15 | Pfizer Inc. | Amino-substituted bridged azabicyclic quinolone carboxylic acids and esters |
| WO1990002123A1 (en) * | 1988-08-23 | 1990-03-08 | Pfizer Inc. | Amino-substituted bridged azabicyclic quinolone carboxylic acids and esters |
| US4895943A (en) * | 1988-10-25 | 1990-01-23 | Pfizer Inc. | Preparation of 1,4-diazabicyclo(3.2.2)nonane |
| US5036153A (en) * | 1989-05-11 | 1991-07-30 | Braish Tamim F | Preparation of 2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptanes and intermediates |
| US5214051A (en) * | 1989-08-01 | 1993-05-25 | Pfizer Inc. | Thiazolyl and oxazolyl[5,4-c]piperidyl-substituted quinolone-carboxylic acid and related analogs thereof having antibacterial properties are disclosed |
| US5095121A (en) * | 1989-09-25 | 1992-03-10 | Pfizer Inc | Process for optically active 2-alkyl-2,5-diazabicyclo(2.2.1)heptanes |
| US5013839A (en) * | 1989-09-25 | 1991-05-07 | Pfizer Inc. | Process for optically active 2-alkyl-2,5-diazabicyclo(2.2.1) heptanes |
| US5157125A (en) * | 1989-09-25 | 1992-10-20 | Pfizer Inc. | Optically active 2-alkyl-2,5-diazabicyclo[2.2.1]heptanes |
| WO1991004972A1 (en) * | 1989-10-06 | 1991-04-18 | Pfizer Inc. | 1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline derivatives as selectively toxic mammalian antibacterial agents |
| US5385913A (en) * | 1989-10-06 | 1995-01-31 | Pfizer Inc. | 1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline derivatives as selectively toxic mammalian antibacterial agents |
| US4992449A (en) * | 1990-02-01 | 1991-02-12 | American Cyanamid Company | 7-(substituted)cycloalkylamino-1-(substituted)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolinecarboxylic acids |
| US5580872A (en) * | 1990-05-02 | 1996-12-03 | Abbott Laboratories | Quinolizinone type compounds |
| ES2065175T3 (es) * | 1991-03-01 | 1995-02-01 | Pfizer | Derivados de 1-azabiciclo(3.2.2)nonan-3-amina. |
| US5235054A (en) * | 1992-07-15 | 1993-08-10 | Pfizer Inc. | 3-carboxaldehyde substituted quinolines and naphthyridines |
| GB2291421A (en) * | 1994-07-16 | 1996-01-24 | Pfizer | A process for preparing a quinoline carboxylic acid |
| ES2092963B1 (es) * | 1995-04-12 | 1997-12-16 | Sint Quimica Sa | Procedimiento para la preparacion del acido 1-ciclopropil-6-fluoro-1, 4-dihidro-7-(1s,4s)-5-metil-2,5-diazabiciclo(2.2.1) hept-2-il)-4-oxo-3-quinolincarboxilico y sus sales. |
| US5929086A (en) | 1996-05-10 | 1999-07-27 | Pharmacia & Upjohn Company | Topical administration of antimicrobial agents for the treatment of systemic bacterial diseases |
| US6056436A (en) * | 1997-02-20 | 2000-05-02 | University Of Maryland | Simultaneous measurement of temperature and strain using optical sensors |
| WO2000066586A1 (en) * | 1999-05-04 | 2000-11-09 | Neurosearch A/S | Heteroaryl diazabicycloalkanes, their preparation and use |
| FR2809731B1 (fr) * | 2000-05-31 | 2002-07-19 | Sanofi Synthelabo | Derives de 1,4-diazabicyclo-[3.2.2] nonane-pheylisoxazole, leur preparation et leur application en therapeutique |
| FR2809730B1 (fr) * | 2000-05-31 | 2002-07-19 | Sanofi Synthelabo | Derives de 1,4-diazabicyclo[3.2.2] nonanebenzoxazole, -benzothiazole et -benzimidazole, leur preparation et leur application therapeutique |
| FR2809732B1 (fr) * | 2000-05-31 | 2002-07-19 | Sanofi Synthelabo | DERIVES DE 4(-2-PHENYLTHIAZOL-5-yl)-1,4-DIAZABICYCLO-[3.2.2] NONANE, LEUR PREPARATION ET LEUR APPLICATION ENTHERAPEUTIQUE |
| EP1368348B1 (en) * | 2001-03-02 | 2005-01-19 | Neurosearch A/S | Novel 2,5-diazabicyclo(2.2.1)heptane derivatives |
| BR0314201A (pt) * | 2002-09-10 | 2005-07-12 | Pfizer Prod Inc | Compostos diazabicìclicos úteis no tratamento de doenças do cns e outros distúrbios |
| JP4890762B2 (ja) | 2002-09-25 | 2012-03-07 | メモリー・ファーマシューティカルズ・コーポレイション | インダゾール、ベンゾチアゾール、及びベンゾイソチアゾール、並びにそれらの調製及び使用 |
| DE10312346A1 (de) * | 2003-03-20 | 2004-09-30 | Bayer Healthcare Ag | Kontrolliertes Freisetzungssystem |
| DE10351448A1 (de) | 2003-11-04 | 2005-06-09 | Bayer Healthcare Ag | Geschmackstoffhaltige Arzneimittelformulierungen mit verbesserten pharmazeutischen Eigenschaften |
| ES2295973T3 (es) * | 2003-12-22 | 2008-04-16 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Indoles, 1h-indazoles, 1,2-bencisoxazoles, y 1,2-bencisotiazoles, y preparacion y usos de los mismos. |
| SG165199A1 (en) | 2004-03-25 | 2010-10-28 | Memory Pharm Corp | Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, and preparation and uses thereof |
| DE602005024677D1 (de) * | 2004-04-22 | 2010-12-23 | Memory Pharm Corp | Indole, 1h-indazole, 1,2-benzisoxazole, 1,2-benzoisothiazole, deren herstellung und verwendungen |
| RU2386633C2 (ru) * | 2004-05-07 | 2010-04-20 | Мемори Фармасьютиклз Корпорейшн | 1h-индазолы, бензотиазолы, 1, 2-бензоизоксазолы, 1, 2-бензоизотиазолы и хромоны и их получение и применения |
| DE102005055385A1 (de) * | 2004-12-09 | 2006-06-14 | Bayer Healthcare Ag | Arzneimittel zur hygienischen Applikation im Ohr |
| KR20070087674A (ko) | 2004-12-22 | 2007-08-28 | 메모리 파마슈티칼스 코포레이션 | 니코틴 α-７ 수용체 리간드 및 이의 제조 및 용도 |
| US8106066B2 (en) | 2005-09-23 | 2012-01-31 | Memory Pharmaceuticals Corporation | Indazoles, benzothiazoles, benzoisothiazoles, benzisoxazoles, pyrazolopyridines, isothiazolopyridines, and preparation and uses thereof |
| CA2641685A1 (en) | 2006-02-10 | 2007-08-16 | Neurosearch A/S | 3-heteroaryl-3,9-diazabicyclo[3.3.1]nonane derivatives as nicotinic acetylcholine receptor agonists |
| EP1984366B1 (en) | 2006-02-10 | 2010-12-15 | NeuroSearch A/S | 3, 9-diazabicyclo ý3.3. 1¨nonane derivatives and their use as monoamine?neurotransmitter re-uptake inhibitors |
| AU2007213669A1 (en) | 2006-02-10 | 2007-08-16 | Neurosearch A/S | 3,9-diazabicyclo[3.3.1]nonane derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors |
| DE102006010642A1 (de) * | 2006-03-08 | 2007-09-27 | Bayer Healthcare Aktiengesellschaft | Arzneimittelformulierungen, enthaltend Fluorchinolone |
| DE102006010643A1 (de) | 2006-03-08 | 2007-09-13 | Bayer Healthcare Aktiengesellschaft | Arzneimittel enthaltend Fluorchinolone |
| DE102007026550A1 (de) | 2007-06-08 | 2008-12-11 | Bayer Healthcare Ag | Extrudate mit verbesserter Geschmacksmaskierung |
| DE102007055341A1 (de) | 2007-11-19 | 2009-05-20 | Bayer Animal Health Gmbh | Stabilisierung öliger Suspensionen enthaltend hydrophobe Kieselsäuren |
| WO2009111680A1 (en) * | 2008-03-07 | 2009-09-11 | Smithline Beecham Corporation | Trpv4 antagonists |
| KR101748891B1 (ko) * | 2009-03-11 | 2017-06-19 | 교린 세이야꾸 가부시키 가이샤 | Ｇｓｋ-3 억제제로서의 7-시클로알킬아미노퀴놀론 |
| CN103200930A (zh) | 2010-10-12 | 2013-07-10 | 拜耳知识产权有限责任公司 | 非淀粉基软咀嚼品 |
| AU2013361760B2 (en) | 2012-12-19 | 2018-07-05 | Elanco Animal Health Gmbh | Tablets with improved acceptance and good storage stability |
| MD4291C1 (ro) * | 2013-12-27 | 2015-02-28 | Государственный Медицинский И Фармацевтический Университет "Nicolae Testemitanu" Республики Молдова | Preparat medicamentos pentru tratamentul otitelor |
| EP4025220A4 (en) * | 2019-09-06 | 2023-10-04 | Elanco US Inc. | TASTY VETERINARY MEDICINAL COMPOSITIONS IN GRANULE FORM |
| CN115368369A (zh) * | 2022-08-16 | 2022-11-22 | 浙江国邦药业有限公司 | 一种甲磺酸达氟沙星脱甲基杂质的合成方法 |
Family Cites Families (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS53141286A (en) * | 1977-05-16 | 1978-12-08 | Kyorin Seiyaku Kk | Novel substituted quinolinecarboxylic acid |
| US4292317A (en) * | 1977-09-20 | 1981-09-29 | Laboratorie Roger Bellon | 1,4-Dihydro-quinoline-3-carboxylic acid derivatives, process for their preparation and compositions containing them |
| JPS54112876A (en) * | 1978-02-20 | 1979-09-04 | Sumitomo Chem Co Ltd | Preparation of 1-substituted-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoline carboxylic acid derivatives |
| JPS5845426B2 (ja) * | 1978-09-29 | 1983-10-08 | 杏林製薬株式会社 | 置換キノリンカルボン酸誘導体 |
| JPS5746986A (en) * | 1980-09-02 | 1982-03-17 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | Pyrido(1,2,3-de)(1,4)benzoxazine derivative |
| JPS5823382A (ja) * | 1981-08-05 | 1983-02-12 | Nec Corp | コンテイギユアス・デイスク・バブル検出・消去器 |
| JPS5823381A (ja) * | 1981-08-05 | 1983-02-12 | Nec Corp | 磁気バブル検出装置 |
| JPS58204193A (ja) * | 1982-01-14 | 1983-11-28 | Kobe Steel Ltd | 表面処理鋼板 |
| US4499091A (en) * | 1982-03-31 | 1985-02-12 | Sterling Drug Inc. | 1-Amino (or substituted amino)-1,4-dihydro-4-oxo-6-fluoro-7-heterylquinoline-3-carboxylic acids and their use as antibacterial agents |
| DE3363711D1 (en) * | 1982-03-31 | 1986-07-03 | Sterling Drug Inc | New quinolone compounds and preparation thereof |
| JPS58204194A (ja) * | 1982-05-21 | 1983-11-28 | Hitachi Ltd | 電気ニツケルメツキ方法 |
| JPS58219293A (ja) * | 1982-06-15 | 1983-12-20 | Chiyoda Chem Eng & Constr Co Ltd | 重質油の水素化分解方法 |
| IE55898B1 (en) * | 1982-09-09 | 1991-02-14 | Warner Lambert Co | Antibacterial agents |
| US4665079A (en) * | 1984-02-17 | 1987-05-12 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
| JPS59137481A (ja) * | 1983-01-26 | 1984-08-07 | Hokuriku Seiyaku Co Ltd | ７−ジアザビシクロアルカン置換−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸誘導体 |
| NZ208470A (en) * | 1983-07-18 | 1988-06-30 | Abbott Lab | 6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-quinoline-3-carboxylic acid derivatives and antibacterial compositions containing such |
| US4730000A (en) * | 1984-04-09 | 1988-03-08 | Abbott Laboratories | Quinoline antibacterial compounds |
| US4571396A (en) * | 1984-04-16 | 1986-02-18 | Warner-Lambert Company | Antibacterial agents |
| DE3576335D1 (de) * | 1984-12-14 | 1990-04-12 | Daiichi Seiyaku Co | Chinolincarbonsaeure-derivate. |
| IL77846A (en) * | 1985-03-25 | 1989-08-15 | Warner Lambert Co | Process for the preparation of 7-amino-quinolin-4-oxy-3-carboxylic acid derivatives |
| US4578473A (en) * | 1985-04-15 | 1986-03-25 | Warner-Lambert Company | Process for quinoline-3-carboxylic acid antibacterial agents |
| US4684648A (en) * | 1985-05-10 | 1987-08-04 | Otsuka Pharmaceutical Company Limited | Antimicrobial 1-substituted phenyl-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid compounds and compositions thereof |
| IN166416B (cs) * | 1985-09-18 | 1990-05-05 | Pfizer | |
| US4772706A (en) * | 1986-01-13 | 1988-09-20 | Warner-Lambert Company | Process for quinoline-3-carboxylic acid antibacterial agents |
| US4840956A (en) * | 1986-02-18 | 1989-06-20 | Warner-Lambert Company | Novel disubstituted-7-pyrrolidinoquinoline antibacterial agents |
| DE3721745A1 (de) * | 1986-07-04 | 1988-01-14 | Lentia Gmbh | Bicyclisch substituierte chinoloncarbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| ATE58538T1 (de) * | 1986-07-04 | 1990-12-15 | Chemie Linz Gmbh | 4-chinolon-3-carbonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate. |
| DE3641312A1 (de) * | 1986-12-03 | 1988-06-09 | Bayer Ag | Verfahren zur herstellung von chinolincarbonsaeuren |
| US4923879A (en) * | 1987-07-31 | 1990-05-08 | Warner-Lambert Company | 1,8-Naphthyridines and their use as antibacterial agents |
| US4851418A (en) * | 1987-08-21 | 1989-07-25 | Warner-Lambert Company | Naphthyridine antibacterial agents containing an α-amino acid in the side chain of the 7-substituent |
-
1986
- 1986-08-18 IN IN740/DEL/86A patent/IN166416B/en unknown
- 1986-08-19 US US06/898,473 patent/US4861779A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-19 US US06/898,458 patent/US4775668A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-08-28 MW MW58/86A patent/MW5886A1/xx unknown
- 1986-09-03 ZM ZM85/86A patent/ZM8586A1/xx unknown
- 1986-09-12 DE DE8686307045T patent/DE3683711D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-12 EP EP86307045A patent/EP0215650B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-12 DE DE1996175019 patent/DE19675019I2/de active Active
- 1986-09-12 AT AT86307045T patent/ATE72245T1/de active
- 1986-09-15 EG EG580/86A patent/EG18184A/xx active
- 1986-09-15 IL IL80033A patent/IL80033A/xx not_active IP Right Cessation
- 1986-09-16 CZ CS866678A patent/CZ277825B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1986-09-16 ES ES8601935A patent/ES2001428A6/es not_active Expired
- 1986-09-16 GR GR862363A patent/GR862363B/el unknown
- 1986-09-16 PT PT83388A patent/PT83388B/pt unknown
- 1986-09-16 SK SK6678-86A patent/SK278605B6/sk unknown
- 1986-09-16 CA CA000518238A patent/CA1340734C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-16 PL PL1986261410A patent/PL149987B1/pl unknown
- 1986-09-17 CN CN86106385A patent/CN1014789B/zh not_active Expired
- 1986-09-17 NZ NZ217614A patent/NZ217614A/xx unknown
- 1986-09-17 MA MA20998A patent/MA20770A1/fr unknown
- 1986-09-17 FI FI863756A patent/FI87565C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-09-17 MX MX003751A patent/MX173358B/es unknown
- 1986-09-17 NO NO863718A patent/NO170335C/no not_active IP Right Cessation
- 1986-09-17 IE IE247986A patent/IE58966B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-09-17 ZW ZW193/86A patent/ZW19386A1/xx unknown
- 1986-09-17 HU HU863976A patent/HU200462B/hu unknown
- 1986-09-17 YU YU1617/86A patent/YU45024B/xx unknown
- 1986-09-17 SU SU864028142A patent/SU1482531A3/ru active
- 1986-09-17 OA OA58953A patent/OA08410A/xx unknown
- 1986-09-17 UA UA4028142A patent/UA6340A1/uk unknown
- 1986-09-17 ZA ZA867063A patent/ZA867063B/xx unknown
- 1986-09-17 AU AU62768/86A patent/AU576302B2/en not_active Expired
- 1986-09-17 DD DD86294486A patent/DD259190A5/de unknown
- 1986-09-17 DK DK445886A patent/DK171276B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-09-17 KR KR1019860007855A patent/KR870000961B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1986-09-18 JP JP61220819A patent/JPH0798819B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-09-18 PH PH34266A patent/PH24048A/en unknown
- 1986-09-18 BG BG076465A patent/BG49275A3/xx active Active
-
1987
- 1987-08-25 MY MYPI87001447A patent/MY102518A/en unknown
-
1988
- 1988-02-16 US US07/157,182 patent/US5091383A/en not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-07-11 PH PH38922A patent/PH25338A/en unknown
-
1992
- 1992-03-17 BG BG096080A patent/BG61091B2/bg unknown
-
1994
- 1994-02-22 SG SG28094A patent/SG28094G/en unknown
-
1995
- 1995-08-24 HK HK132795A patent/HK132795A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-10-20 CY CY177495A patent/CY1774A/xx unknown
-
1999
- 1999-02-24 LU LU90356C patent/LU90356I2/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ277825B6 (en) | Substituted bridged diazabicycloalkyl quinolonecarboxylic acids, process of their preparation and pharmaceutical compositions in which they are contained | |
| US4571396A (en) | Antibacterial agents | |
| HU208130B (en) | Process for producing 7-(1-pyrrolidinyl)-3-quinoline and naphthyridinecarboxylic acid derivatives and antibacterial agents and fodder additives comprising such compounds | |
| CS246065B2 (en) | Method of new 7-substituted cyclic aminonaphthyridine-,quinoline-and benzoxazinecarboxylic acids production | |
| JP2003048890A (ja) | キノロン−およびナフチリドン−カルボン酸誘導体類 | |
| JPH0587077B2 (cs) | ||
| DE3601567A1 (de) | 7-(azabicycloalkyl)-chinoloncarbonsaeure- und -naphthyridon-carbonsaeure-derivate | |
| US4923879A (en) | 1,8-Naphthyridines and their use as antibacterial agents | |
| SK280877B6 (sk) | Deriváty kyseliny chinolónkarboxylovej a naftyridónkarboxylovej, spôsob ich výroby, liečivá tieto látky obsahujúce a ich použitie | |
| US4962108A (en) | Antibacterial quinoline compounds | |
| US4992546A (en) | Process for preparing 6,8-diazabicyclo[3.2.2]nonane derivatives | |
| AU668286B2 (en) | Diazabicyclo(4.3.0)nonane and (3.3.0)octane heterocycles | |
| US4968799A (en) | Antibacterial agents | |
| RU2094432C1 (ru) | Спиросоединение или его соли, способ его получения и фармацевтическая композиция на его основе, обладающая противомикробной активностью | |
| IE19970856A1 (en) | 7-(1-Pyrrolidinyl)-3-quinolone and naphthyridone carboxylic acid derivatives, method for their preparation and for substituted mono- and bicyclic pyrrolidine intermediates, and their antibacterial and feed additive compositions | |
| JPH08253480A (ja) | １，６−ナフチリドンカルボン酸誘導体 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20050916 |