UA73804C2

UA73804C2 - Anticholinergic agents being used as medicaments, a method for the preparation thereof and a pharmaceutical composition

Info

Publication number: UA73804C2
Application number: UA2003054186A
Authority: UA
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date: 2000-10-14
Filing date: 2001-09-28
Publication date: 2005-09-15
Also published as: EP1382606A3; CA2425557A1; SA01220414B1; JP2004511557A; EE200300151A; WO2002032899A1; TR200400376T4; MY127144A; BR0114635A; ZA200302914B; DK1325001T3; BG66225B1; SI1325001T1; TWI306098B; ATE259805T1; UY26958A1; NO20031693D0; ECSP034542A; NO20031693L; PE20020433A1

Description

Опис винаходу

Даний винахід стосується нових антихолінергічних засобів загальної формули І вай х: щк

А о. ро "б ь у якій А, Х і залишки В", 2, КЗ, К7, В», 5 Її Кк" можуть мати вказані у формулі винаходу й у подальшому описі значення, способу їх одержання, а також їх застосування як лікарських засобів.

Застосування антихолінергічних засобів доцільно з терапевтичної точки зору при багатьох захворюваннях. т При цьому особливо слід зазначити, наприклад, терапію астми або ХОЗЛ (хронічне обструктивне захворювання легень). Для лікування подібних захворювань у УУО 92/16528 були запропоновані антихолінергічні засоби, основу молекули яких утворює скопіновий, тропеноловий або ж тропіновий скелет.

Покладена в основу заявленого в МУО 92/16528 винаходу задача полягала у тому, щоб запропонувати сполуки, які мають антихолінергічну активність, що характеризуються дією, яка зберігається впродовж тривалого періоду часу. Для вирішення цієї задачі в УУО 92/16528 минулого запропоновані серед інших бензилові ефіри скопіну, тропенолу або ж тропіну.

Для медикаментозної терапії хронічних захворювань часто бажано мати у своєму розпорядженні лікарські засоби, які мають тривалу дію. За рахунок цього, як правило, вдається протягом тривалого проміжку часу забезпечити підтримання в організмі необхідної для досягнення терапевтичного ефекту концентрації діючої с 29 речовини без необхідності надмірно частого повторного введення лікарського засобу. В іншому ж введення Го) діючої речовини з меншою періодичністю в значній мірі сприяє хорошому самопочуттю пацієнта. Найбільш бажано при цьому мати у своєму розпорядженні лікарський засіб, який дозволяв б досягати потрібного терапевтичного ефекту при його однократному введенні в день (тобто лікарський засіб, розрахований на однократний прийом на день). Перевага, пов'язана із застосуванням лікарського препарату тільки один раз на З день, полягає в зручності подібної схеми лікування для пацієнта завдяки порівняно швидкому його звиканню до о регулярного прийому медикаменту у певний період доби.

До призначеної для введення в організм діючої речовини, щоб її можна було використовувати як медикамент, со розрахований на однократне застосування на день, пред'являються особливі вимоги. З одного боку, необхідна Го) дія повинна наставати порівняно швидко після введення лікарського засобу, ефективність якої в ідеальному випадку повинна зберігатися по можливості на постійному рівні протягом наступного досить тривалого проміжку - часу. З іншого боку, тривалість дії лікарського засобу не повинна істотно перевищувати одну добу. В ідеальному випадку діюча речовина повинна мати такий профіль дії, щоб можна було цілеспрямовано керувати процесом одержання розрахованого на однократне введення в день лікарського засобу, що містить діючу « й речовину в терапевтично оптимальних дозах. -о

Було встановлено, що описані в УМО 92/16528 бензилові ефіри скопіну, тропенолу або ж тропіну не с задовольняють подібним підвищеним вимогам. Ці сполуки, оскільки їх дія зберігається протягом винятково з тривалого періоду часу, що значно перевищує вказаний вище проміжок часу, який становить приблизно одну добу, не придатні для їх терапевтичного застосування як медикаменти, розрахованих на один прийом на день.

Виходячи з вищевикладеного, в основу даного винаходу була покладена задача запропонувати нові -1 395 антихолінергічні засоби, які завдяки їх профілю дії дозволяли б одержувати на їх основі лікарські препарати, розраховані на однократне введення на день. Ще одна задача винаходу полягала в тому, щоб запропонувати (95) сполуки з дією, яка порівняно швидко наступає. Задача винаходу полягала також у тому, щоб запропонувати со сполуки, ефективність яких зберігалася б після швидкого настання їх дії по можливості на постійному рівні протягом наступного досить тривалого проміжку часу. Інша задача винаходу полягала в тому, щоб (ав) 50 запропонувати сполуки, тривалість дії яких при їх застосуванні в терапевтично оптимальних дозах не

І» перевищувала б істотно період часу, що дорівнює приблизно одній добі. Крім цього задача винаходу полягала також у тому, щоб запропонувати сполуки з таким профілем дії, який дозволяв би ефективно регулювати їх терапевтичну дію (тобто їх терапевтичний ефект повинен виявлятися повною мірою без побічної дії, яка полягає в накопиченні сполуки в організмі пацієнта).

При створенні винаходу несподівано було встановлено, що вказані вище задачі вдається вирішити за (Ф) допомогою сполук загальної формули 1, у яких залишок В" не означає гідроксигрупу. г Відповідно до цього в даному винаході пропонуються сполуки загальної формули 1. си ЗМ

А 9; (о) в т Г- І. 65 у якій

А означає залишок із двома зв'язками, вибраний із групи, яка включає хи и

Х означає однозарядний аніон,

В ї В? означають С.-Су-алкіл, який необов'язково може бути заміщений гідроксигрупою або галогеном,

З, 7, в ї 2? мають ідентичні або різні значення і являють собою водень, С .-Суалкіл, С4-С,алкілоксигрупу, гідроксигрупу, СЕз, СМ, МО» або галоген,

В означає водень, С.і-Сдалкіл, С.-Слалкілоксигрупу, С.і-Слалкіленгалоген, галоген-С--С.алкілоксигрупу,

С.-Слалкілен-ОН, СЕз, - С.-С.алкілен-С.і-С.алкілоксигрупу, -0-СОС.-Слалкіл, -0-СОС.-С.алкілгалоген, 70 -0-СОСЕ» або галоген, при цьому в тому випадку, якщо А представляє собою залишок Мч то н, н,

В ї 2 означають метил,

З, 87, В і 25 означають водень, а

В не може означати водень.

Переважні сполуки загальної формули 1, у яких А означає залишок із двома зв'язками, вибраний із групи, яка включає щ ,чщ

Х означає однозарядний аніон, вибраний із групи, яка включає хлорид, бромід, метилсульфат, 4-толуолсульфонат і метансульфонат, переважно бромід,

В! в: мають ідентичні або різні значення і являють собою залишок, вибраний із групи, яка включає метил, етил, н-пропіл і ізопропіл, при цьому такий залишок необов'язково може бути заміщений гідроксигрупою або с 29 фтором, переважно незаміщений метил, Ге)

З, 27, в і 29 мають ідентичні або різні значення і являють собою, водень, метил, етил, метилоксигрупу, етилоксигрупу, гідроксигрупу, фтор, хлор, бром, СМ, СЕз або МО» і '/ означає водень, метил, етил, метилоксигрупу, етилоксигрупу, -СНо-Е, -СНО-СНо-Е, -0-СНо-Е, « -0-сСнН.-СНО-Р, -СНо.ОН, -СНоАСНООН, СЕз, -«СНу--ОМе, -СН.СНО-ОМе, -СНО-ОБ -СНо-СНо-ОБї -0-СоМе, -0-СОБЕї, -0О-СОСЕ», -0-СОСЕ»з, фтор, хлор або бром. о

Більш переважні сполуки загальної формули 1, у яких А означає залишок із двома зв'язками, вибраний із со групи, яка включає со 0, . с, ї-

Х означає однозарядний аніон, вибраний із групи, яка включає хлорид, бромід і метансульфонат, переважно бромід,

В' їв: мають ідентичні або різні значення і являють собою залишок, вибраний із групи, яка включає метил і етил, при цьому такий залишок необов'язково може бути заміщений гідроксигрупою або фтором, переважно « 70 незаміщений метил, в с З, 27, в і 29 мають ідентичні або різні значення і являють собою, водень, метил, етил, метилоксигрупу, ц етилоксигрупу, гідроксигрупу, фтор, хлор або бром і ,» В" означає водень, метил, етил, метилоксигрупу, етилоксигрупу, СЕз, або фтор.

Відповідно до винаходу переважними є також сполуки загальної формули 1, у яких А означає залишок із двома зв'язками, вибраний із групи, яка включає і95) Х: означає бромід,

Го! В її 22 мають ідентичні або різні значення і являють собою залишок, вибраний із групи, яка включає метил і о 50 етил, переважно метил, | | що 23, в", КЗ ї КУ мають ідентичні або різні значення і являють собою, водень, метил, метилоксигрупу, хлор «з» або фтор і

ВЕ" означає водень, метил або фтор.

Особливо переважними є відповідно до винаходу сполуки загальної формули 1, у яких А означає залишок із двома зв'язками, вибраний із групи, яка включає

ГФ) с і ж ;

НЯ нон

Іо) Х означає бромід,

В її 82 мають ідентичні або різні значення і являють собою метил або етил, переважно метил, 60 З, 87, в і 25 мають ідентичні або різні значення і являють собою водень або фтор, переважно водень, і

В" означає водень, метил або фтор, переважно метил або фтор, найбільш переважно метил.

Об'єктом винаходу є відповідні сполуки формули Х, представлені за певних умов у вигляді окремих оптичних ізомерів, сумішей окремих енантіомерів або рацематів.

У сполуках загальної формули 1 кожний із залишків 23, в, ві в, якщо вони не означають водень, може бо знаходитися в орто-, мета- або пара-положенні відносно місця приєднання до групи "-С-В "". Якщо ні один із залишків КУ, В", 5 і 25 не означає водень, то ВЗ і В? переважно приєднані в пара-положенні, а ВК" і В переважно приєднані в орто- або мета-положенні, найбільш переважно в .мета- положенні. Якщо ж один із залишків ВЗ і 27 і один із залишків Е. і 29 означає водень, то відповідний інший залишок переважно приєднаний у мета- або пара-положенні, найбільш переважно в пара-положенні. Якщо ні один із залишків ВЗ ввів не означає водень, то особливо переважні відповідно до винаходу сполуки загальної формули 1, у котрих залишки

З, 7, в? ї 25 мають ідентичне значення.

Особливо переважними є відповідно до винаходу сполуки загальної формули 1, у яких складноефірний замісник в біциклічному атомі азоту має а-конфігурацію. Такі сполуки відповідають загальній формулі 1-9, в. К х у- /н

А ох /0 5 й

В В гл

Особливе значення мають відповідно до винаходу наступні сполуки: - метобромід тропенолового ефіру 2,2-дифенілпропіонової кислоти, - метобромід скопінового ефіру 2,2-дифенілпропіонової кислоти, - метобромід скопінового ефіру 2-фтор-2,2-дифенілоцтової кислоти, - метобромід тропенолового ефіру 2-фтор-2,2-дифенілоцтової кислоти.

У контексті даного опису під алкільними групами маються на увазі, якщо не вказано інше, розгалужені і нерозгалужені алкільні групи з 1-4 атомами вуглецю. Як приклад можна назвати метил, етил, пропіл або бутил. сч ря Для позначення подібних груп, тобто метилу, етилу, пропілу або ж бутилу, у деяких випадках використовуються також відповідні для них скорочені назви Ме, ЕЇ, Ргор або Ви. Якщо не вказане інше, то в поняття "пропіл" і (о) "бутил" включені також усі можливі ізомерні форми кожного з таких залишків. Так, наприклад, у поняття "пропіл" включений н-пропіл і ізопропіл, а в поняття "бутил" включений ізобутил, втор-бутил, трет-бутил і т.д.

Під алкіленовими групами маються на увазі, якщо не вказано інше, розгалужені і нерозгалужені алкільні - 20 містки з двома зв'язками і з 1-4 атомами вуглецю. Як приклад при цьому можна назвати метилен, етилен, пропілен або бутилен. (ав)

Алкіленгалогеновими групами позначаються, якщо не вказано інше, розгалужені і нерозгалужені алкільні со містки з двома зв'язками і з 1-4 атомами вуглецю, одно-, дво- або тризаміщені, переважно однозаміщені, галогеном. Аналогічним способом алкілен-ОН-групи являють собою, якщо не вказано інше, розгалужені і (зе) з нерозгалужені алкільні містки з двома зв'язками і з 1-4 атомами вуглецю, одно-, дво- або тризаміщені, М переважно однозаміщені, гідроксигрупою.

Під алкілоксигрупами маються на увазі, якщо не вказано інше, розгалужені і нерозгалужені алкільні групи з 1-4 атомами вуглецю, приєднані через атом кисню. Як приклад при цьому можна назвати метилокси-, етилокси-, пропілокси- або бутилоксигрупу. У деяких випадках для позначення таких груп, тобто метилокси-, етилокси-, « 20 пропілокси- або ж бутилоксигрупи, використовуються також відповідні для них скорочення Мео-, Е-, Ргоро- -в або Ви-. Якщо не вказано інше, то в поняття "пропілоксигрупа" і "бутилоксигрупа" включені також усі можливі с ізомерні форми кожного з таких залишків. Так, наприклад, у поняття "пропілоксигрупа" включені :з» н-пропілоксигрупа і ізопропілоксигрупа, у поняття "бутилоксигрупа" включені ізобутилоксигрупа, втор-бутилоксигрупа, трет-бутилоксигрупа і т.д. У деяких випадках у даному описі замість позначення "алкілоксигрупа" використовується також еквівалентне до нього поняття "алкоксигрупа". Відповідно до цього для -1 що позначення таких груп, як метилокси-, етилокси-, пропілокси- або ж бутилоксигрупа, у деяких випадках використовуються еквівалентні для них поняття метокси-, етокси-, пропокси- або бутоксигрупа. (95) Алкіленалкілоксигрупи являють собою, якщо не вказано інше, розгалужені і нерозгалужені алкільні містки з со двома зв'язками і з 1-4 атомами вуглецю, одно-, дво- або тризаміщені, переважно однозаміщені, 5р Злкілоксигрупою. (ав) Під -0-СО-алкільними групами маються на увазі, якщо не вказано інше, розгалужені і нерозгалужені алкільні

Т» групи з 1-4 атомами вуглецю, приєднані через складноефірну групу. При цьому алкільні групи безпосередньо приєднані до вуглецю карбонілу складноефірної групи. Аналогічним способом трактується і поняття "-0-СО-алкілгалогенова група". Група -0-СО-СЕз являє собою трифторацетат. 5 Галоген у контексті даного винаходу являє собою фтор, хлор, бром або йод. Якщо не вказано інше, то фтор і бром є переважними галогенами. Група СО являє собою карбонільну групу. (Ф) Запропоновані у винаході сполуки частково можна одержувати, як це більш докладно описано нижче,

Ге аналогічно до уже відомих з рівня техніки методів (схема 1). Похідні карбонової кислоти формули З відомі з рівня техніки або їх можна одержувати за відомими з рівня техніки методами синтезу. Якщо з рівня техніки во відомі тільки відповідним чином заміщені карбонові кислоти, то сполуки формули З можна також безпосередньо одержувати з них шляхом каталізованою кислотою або основою етерифікації відповідними спиртами або шляхом галогенування відповідними галогенувальними агентами. б5

Схема 1 « т в! А ау їж й в як х

Ре ро С уУ н н н

А он А о. ро А о. до 70 2 « 1

Складні ефіри загальної формули 4 одержують виходячи зі сполук формули 2 їх взаємодією з похідними карбонової кислоти формули З, у яких К означає, наприклад, хлор або С.-С,алкілоксигрупу. Якщо К являє собою С.-С.алкілоксигрупу, то таку взаємодію можна проводити, наприклад, у розплаві натрію при підвищеній температурі, переважно при приблизно 50-1502С, найбільш переважно при приблизно 90-1009С, і при 75 зниженому тиску, переважно при тиску менше 500мбар, найбільш переважно менше 75мбар. В іншому варіанті замість похідних формули 3, у яких К являє собою С.-С,алкілоксигрупу, можна також використовувати відповідні хлорангідриди кислот (К означає СІ).

Отримані таким шляхом сполуки формули 4 взаємодією зі сполуками формули В 2-Х, у яких В? і Х можуть мати вказані вище значення, можна перевести в необхідні сполуки формули 1. Цю стадію синтезу також можна проводити аналогічно до розглянутих у УХО 92/16528 прикладів синтезу.

Альтернативно до представленого на схемі 1 методу синтезу сполук формули 4 похідні формули 4, у яких азотвмісний біцикл являє собою похідне скопіну, можна одержувати окисленням (епоксидуванням) сполук формули 4, у яких азотвмісний біцикл являє собою залишок тропенілу. З цією метою відповідно до винаходу можна використовувати наступний підхід. Сполуку формули 4, у якій А являє собою -СН-СН-, суспендують у с полярному органічному розчиннику, переважно в розчиннику, вибраному з групи, яка включає о

М-метил-2-піролідон (М-МП), диметилацетамід і диметилформамід, переважно диметилформамід, і потім отриману суспензію нагрівають до температури порядку 30-902С, переважно 40-702С. Після цього додають прийнятний окисник і перемішують при постійній температурі протягом 2-8год, переважно 3-бгод. Як окисник переважно використовувати пентоксид ванадію в суміші з НО», найбільш переважно комплекс Н»аОо-сечовина в - сполученні з пентоксидом ванадію. Наступну переробку реакційної суміші проводять звичайним способом. о

Продукт залежно від його тенденції до кристалізації можна очищати кристалізацією або хроматографією.

В іншому варіанті сполуки формули 4, у яких Б означає галоген, можна також одержувати за методом, со проілюстрованим нижче на схемі 2. со

Схема 2 в у -

М М рт ря

А (е; (в) А о. (9)

БО РО іх з в он се т І с» - с 5 4 (В/ - галоген) "» Відповідно до цього методу бензилові ефіри формули 5 переводять із застосуванням прийнятних " галогенувальних агентів у сполуки формули 4, у яких КБ" означає галоген. Реакція галогенування, проведена відповідно до схеми 2, досить добре відома з рівня техніки.

Бензилові ефіри формули 5 одержують за відомими або аналогічно до відомих з рівня техніки методів (див., - наприклад, УУО 92/16528).

Га Очевидно, що в реакції, проілюстрованій на схемі 1, важливе значення мають проміжні продукти загальної формули 4. Відповідно до цього ще одним об'єктом даного винаходу є проміжні сполуки формули 4 (ее) ' в о 50 М

Й чн

Т» А о. 20 г, т Сх

Кк ві 4

ГФ) у якій

А означає залишок із двома зв'язками, вибраний із групи, яка включає о ких 2 Го нон 60 В" означає С.-Суалкіл, який необов'язково може бути заміщений гідроксигрупою або галогеном, 23, 7, 5 і 29 мають ідентичні або різні значення і являють собою, водень, С 1-С;алкіл, Сі-С.алкілоксигрупу, гідроксигрупу, СЕз, СМ, МО» або галоген і

В означає водень, С.і-Сдалкіл, С.-Слалкілоксигрупу, С.і-Слалкіленгалоген, галоген-С--С.алкілоксигрупу, 65 С.-С.-алкілен-ОН, | СЕз, -С4-Слалкілен-Сі-С;.алкілоксигрупу, -0-СОС.-Суалкіл, -0-СОС.-С.алкілгалоген, -0-СОСЕз або галоген, при цьому в тому випадку, якщо А являє собою залишок с К ,то н, н,

В" означає метил, 23, 27, В і 25 означають водень, а

В не може означати н-пропіл.

Переважні при цьому ті сполуки загальної формули 4, у яких А означає залишок із двома зв'язками, вибраний із групи, яка включає 09 х и хи 6-6. 0-0 і ; н, н, нн нон

В" являє собою залишок, вибраний із групи, яка включає метил, етил, н-пропіл і ізопропіл, при цьому такий залишок необов'язково може бути заміщений гідроксигрупою або фтором, переважно являє собою незаміщений метил, й й й Бр. й

ВЗ, 7, ВЗ ї К9 мають ідентичні або різні значення і являють собою, водень, метил, етил, метилоксигрупу, етилоксигрупу, гідроксигрупу, фтор, хлор, бром, СМ, СЕз або МО» і

В означає водень, метил, етил, метилоксигрупу, етилоксигрупу, -СНо-Е, -СНо-СНо-Е, -О-СН»-Е, -0-сСнН.-СНО-Р, -СНо.ОН, -СНоАСНООН, СЕз, -«СН».ОМе, -СН.СНО-ОМе, -СНО-ОБ -СНо-СНо-ОБї -0-СоМе, -0-СОБЕЇ, -0О-СОСЕЗ, -0-СОСЕЗ, фтор, хлор або бром.

Більш переважні ті сполуки загальної формули 4, у яких А означає залишок із двома зв'язками, вибраний із групи, яка включає ща чщ 272 нон й Ге

В являє собою залишок, вибраний із групи, яка включає метил і етил, при цьому такий залишок о необов'язково може бути заміщений гідроксигрупою або фтором, переважно являє собою незаміщений метил, 23, 87, в ї 29 мають ідентичні або різні значення і являють собою, водень, метил, етил, метилоксигрупу, етилоксигрупу, гідроксигрупу, фтор, хлор або бром і

В означає водень, метил, етил, метилоксигрупу, етилоксигрупу, СЕз, або фтор. «

Відповідно до винаходу особливо переважними є сполуки загальної формули 4, у яких о

А означає залишок із двома зв'язками, вибраний із групи, яка включає

М Ми (ее) 6-60, і ,

Н.Н, нн но'н со

В" являє собою залишок, вибраний із групи, яка включає метил і етил, переважно метил, 23, 27, Во і У мають ідентичні або різні значення і являють собою, водень, метил, метилоксигрупу, хлор - або фтор і

ВЕ" означає водень, метил або фтор.

Найбільш переважними є відповідно до винаходу сполуки загальної формули 4, у яких А означає залишок із « двома зв'язками, вибраний із групи, яка включає -о хі б-с і - , с В нич :з» В" являє собою метил або етил, переважно метил,

З, в, в ї 5 мають ідентичні або різні значення і являють собою, водень або фтор, переважно водень, і

В означає водень, метил або фтор, переважно метил або фтор, найбільш переважно метил. -і У проміжних сполуках формули 4 аналогічно до сполук загальної формули 1 кожний із залишків КЗ, В", с К5 р, якщо вони не означають водень, також може знаходитися в орто-, мета- або пара-положенні відносно со місця приєднання до групи "-С-ОН". Якщо ні один із залишків В З, 27, 25 і 25 не означає водень, то ВЗ і 5 переважно приєднані в пара-положенні, а КЕ" і 29 переважно приєднані в орто- або мета-положенні, найбільш (ав) переважно в мета-положенні. Якщо ж один із залишків Б і В" і один із залишків 2? і КЗ? означає водень, то

ГТ» відповідний інший залишок переважно приєднаний у мета- або пара-положенні, найбільш переважно в пара-положенні. Якщо ні один із залишків З, 87, 5 і К5 не означає водень, то особливо переважні відповідно до винаходу проміжні сполуки загальної формули 4, у яких залишки КУ, В", 2? і 2? мають ідентичні значення.

Нижче даний винахід пояснюється на прикладах синтезу. Очевидно, що такі приклади мають винятково ілюстративний характер і служать лише для пояснення принципів, які покладені в основі винаходу, не іФ) обмежуючи його обсяг розглянутими в наступному описі як приклади конкретними варіантами його здійснення. ко Приклад 1: Метобромід скопінового ефіру 2,2-дифенілпропіонової кислоти

Ме, я, Ме в;

М, 7 «ку о. 2о

Ме. -ЖО ші 1.1: Хлорангідрид 2,2-дифенілпропіонової кислоти За б5 но й й . й

До суспензії з 25,0г (0,11 моля) 2,2-дифенілпропіонової кислоти, 10О0мл дихлорметану і 4 крапель диметилформаміду при 202С по краплях повільно додають 52,08г (0,33 моля) оксалілхлориду. Далі суміш перемішують протягом год при 202С і протягом 0О,5год при 502С. Після цього розчинник відганяють і отриманий залишок без додаткового очищення використовують на наступній стадії. 1.2: Скопіновий ефір 2,2-дифенілпропіонової кислоти 4а

Отриманий на стадії 1.1 залишок розчиняють у 100мл дихлорметану і при 409С по краплях змішують з розчином 51,45г (0,33 моля) скопіну в 200мл дихлорметану. Отриману суспензію перемішують протягом 24год при 409С, після чого утворений осад відокремлюють вакуум-фільтрацією і фільтрат піддають кислотній екстракції спочатку водою, а потім водною соляною кислотою. Значення рН об'єднаних водних фаз 70 встановлюють на лужне за допомогою водного розчину карбонату натрію, екстрагують дихлорметаном, органічну фазу сушать над Ма»5О,), упарюють досуха і з залишку осаджують гідрохлорид. Продукт очищають перекристалізацією з ацетонітрилу.

Вихід: 20,85г (47905 від теорії).

ТШХ: КеЕзначення: 0,24 (система розчинників: втор-бутанол/"мурашина кислота/вода в співвідношенні 75 75:15:10).

Ілл 203-20496. 1.3: Метобромід скопінового ефіру 2,2-дифенілпропіонової кислоти 11,98г (0,033 моля) сполуки 4а об'єднують при 202С з 210мл ацетонітрилу, 7Омл дихлорметану і 20,16г (0,1 моля) 46,9296-ного бромметану в ацетонітрилі і залишають стояти протягом З днів. Після цього розчин упарюють досуха і залишок перекристалізовують з ізопропанолу.

Вихід: 11,34г (7595 від теорії).

Ілл 208-20926.

СодНовМОзХВг (458,4).

Елементний аналіз: розраховано: С (62,89) Н (6,16) М(3,06) с виявлено: С (62,85) Н (6,12) М (3,07) о

Приклад 2: Метобромід скопінового ефіру 2-фтор-2,2-дифенілоцтової кислоти

Ммеук/е ве ос де н «І 0.0 о

Е с оо я 2.1: Скопіновий ефір бензилової кислоти ба (зе)

Одержання скопінового ефіру бензилової кислоти відоме з рівня техніки й описане в УУО 92/16528. м 2.2: Скопіновий ефір 2-фтор-2.2-дифенілоцтової кислоти 4р 2,66бг (0,02 моля) трифториду диметиламіносірки охолоджують у їОмл дихлорметану до 029 і по краплях додають розчин 5,48г (0,015 моля) скопінового ефіру бензилової кислоти 5а у 100мл дихлорметану. Далі перемішують протягом ЗОхв при 02С і протягом ЗОхв при 2020. Після цього розчин при охолодженні змішують з « 0 Водою, додають Мансо» (до рН 7-8) і органічну фазу відокремлюють. Водну фазу екстрагують дихлорметаном, у с об'єднані органічні фази промивають водою, сушать над Ма»ЗО, і упарюють досуха. З залишку осаджують гідрохлорид і перекристалізовують з ацетонітрилу. з Вихід: 6,90г (8595 від теорії). іл 227-23096. 2.3: Метобромід скопінового ефіру 2-фтор-2,2-дифенілоцтової кислоти -І 2,88г (0,0078 моля) вільної основи скопінового ефіру бензилової кислоти піддають хімічному перетворенню аналогічно до стадії 1.3. Продукт очищають перекристалізацією з ізопропанолу. і Вихід: 2,62г (7390 від теорії).

Го! ТШХ: КЕзначення: 0,31 (система розчинників аналогічна до стадії 1.2). їлл 130-13426. о Приклад 3: Метобромід тропенолового ефіру 2,2-дифенілпропіонової кислоти

Їх» Ме, т /ме в " ще о ко 3.1: Метиловий ефір 2.2-дифенілпропіонової кислоти Зр

До суспензії 50,8г (0,225 моля) 2,2-дифенілпропіонової кислоти і 200мл ацетонітрилу при 209 по краплях 60 додають 37,60г (0,247 моля) ДБУ. До отриманого розчину далі по краплях протягом ЗО0хв додають 70,10г (0,494 моля) метилиодиду. Після цього перемішують протягом ночі при 20 «С. На завершення розчинник випарюють, залишок екстрагують діетиловим ефіром/водою, органічну фазу промивають водою, сушать над Ма»зОу) сушать і упарюють досуха.

Вихід: 48,29г в'язкого залишку ЗЬ (8995 від теорії). бо 3.2: Тропеноловий ефір 2.2-дифенілпропіонової кислоти 4с 4,80г (0,02 моля) метилового ефіру 2,2-дифенілпропіонової кислоти Зб, 2,78г (0,02 моля) тропенолу і 0,046г натрію нагрівають у вигляді розплаву протягом 4год при тиску 75мбар на киплячій водяній бані при помірному струшуванні. Після охолодження натрієві залишки розчиняють ацетонітрилом, розчин упарюють досуха і залишок екстрагують дихлорметаном/водою. Органічну фазу промивають водою, сушать над Мо95О, і упарюють досуха. З залишку сполуку 4с осаджують у вигляді гідрохлориду, який перекристалізовують з ацетону.

Вихід: 5,13Зг (6790 від теорії).

ТШХ: КЕзначення: 0,28 (система розчинників: втор-бутанол/"мурашина кислота/вода в співвідношенні 75:15:10). їлл 134-13596. 70 3.3: Метобромід тропенолового ефіру 2,2-дифенілпропіонової кислоти 2,20г (0,006 моля) сполуки 4с піддають хімічному перетворенню аналогічно до прикладу 1, стадія 1.3.

Утворені кристали відокремлюють вакуум-фільтрацією, промивають дихлорметаном, сушать і на завершення перекристалізовують з метанолу/діетилового ефіру.

Вихід: 1,84г (66905 від теорії).

ТШХ: КЕзначення: 0,11 (система розчинників аналогічно до стадії 1.2). дл 222-22396.

СодНовМО»ХВг (442 4).

Елементний аналіз: розраховано: С (65,16) Н (6,38) М(3,17) виявлено: С (65,45) Н (6,29) М(З3,16)

Приклад 4: Метобромід тропенолового ефіру 2-фтор-2.2-біс(3.4-дифторфеніл)оптової кислоти ме, «ме в " о. ло в ХО о й «АХ, (8) 4.12: Етиловий ефір 3.3.4.4'-тетрафторбензилової кислоти Зс Реактив Грин'яра одержують з 2,24г (0,092 моля) магнієвої стружки, декількох дрібок йоду і 17,80г (0,092 моля) 1-бром-3,4-дифторбензолу в 100мл ТГФ при 502С. Після завершення додавання галогеніду суміш перемішують ще протягом години. Отриманий таким - шляхом реактив Грин'яра при 10-15 «С по краплях додають до 18,81г (0,088 моля) етилового ефіру о

З,4-дифторфенілгліоксилової кислоти в ВОмл ТГФ і отриману суміш перемішують протягом 2год при 520. Після цього білу суспензію для переробки зливають на суміш льоду із сірчаною кислотою, екстрагують етилацетатом, со органічну фазу промивають водою, сушать над МазО, і упарюють досуха. Сирий продукточищають колонковою (се хроматографією (розчинник: толуол).

Вихід: 10,80г масла (3895 від теорії). в 4.2: Тропеноловий ефір 3.3.4.4-тетрафторбензилової кислоти 5р 4,27г (0,013 моля) етилового ефіру 3,3'4,4"-тетрафторбензилової кислоти Зс, 1,81г (0,013 моля) тропенолу і 0,03г натрію нагрівають у вигляді розплаву протягом 4год при тиску 75мбар на киплячій водяній бані при « помірному струшуванні. Після охолодження натрієві залишки розчиняють ацетонітрилом, розчин упарюють - 70 досуха і залишок екстрагують дихлорметаном/водою. Органічну фазу промивають водою, сушать над Моз, і с упарюють досуха. Отриманий залишок змішують з діетиловим ефіром/петролейним ефіром (у співвідношенні з» 1:9), відокремлюють вакуум-фільтрацією і промивають.

Вихід: 2,50г (46905 від теорії).

ТШХ: КеЕзначення: 0,29 (система розчинників: втор-бутанол/"мурашина кислота/вода в співвідношенні 7Б15:10). -І дл 147-14896. (95) 4.3: Тропеноловий ефір 2-фтор-2,2-біс(3.4-дифторфеніл)оцтової кислоти 4а 2,66г (0,012 моля) трифториду біс(2-метоксіетил)аміносірки додають до 1Омл дихлорметану і протягом 20хв

Со при 15-202С; по краплях змішують з розчином 0,01 моля сполуки 56 у бомл дихлорметану. Після цього протягом (ав) 20 20год перемішують при кімнатній температурі, охолоджують до 02С і при інтенсивному перемішуванні обережно

Т» змішують з ЗВОмл води. Потім значення рН встановлюють на 8, обережно додаючи водний розчин Мансо з, органічну фазу відокремлюють, водну фазу повторно екстрагують дихлорметаном, об'єднані органічні фази промивають водою, сушать над МазО, і упарюють досуха. На завершення осаджують гідрохлорид і перекристалізовують з ацетонітрилу/діетилового ефіру. Вихід: 2,60г білих кристалів (5790 від теорії).

Іл. 23396. (Ф) 4.4: Метобромід тропенолового ефіру 2-фтор-2,2-біс(3,4-дифторфеніл)оцтової кислоти ко 2,20г (0,0052 моля) 4а піддають хімічному перетворенню аналогічно до прикладу 1, стадія 1.3. Утворені кристали відокремлюють вакуум-фільтрацією, промивають дихлорметаном, сушать і на завершення во перекристалізовують з метанолу/діетилового ефіру.

Вихід: 1,95г (7290 від теорії).

ТШХ: КеЕзначення: 0,17 (система розчинників: н-бутанол/вода/мурашина кислота (конц.)/ацетон/дихлорметан у співвідношенні 36:15:15:15:5).

Ілл 24726. 65 СозНаї ЕБМО»хХВг (518,3).

Елементний аналіз: розраховано: С (53,30) Н (4,08) М (2,70)

виявлено: С (53,22) Н (4,19) М(2,69)

Приклад 5: Етилбромід скопінового ефіру 2,2-дифенілпропіонової кислоти

Метт ниме Вс й щі. ху н о 40 1,81г (0,005 моля) сполуки 4а об'єднують при 202С з З5мл ацетонітрилу і 1,64г (0,015 моля) етилброміду і залишають стояти протягом З днів. Після цього розчин упарюють досуха і залишок перекристалізовують з етанолу.

Вихід: 1,38г (58905 від теорії).

Іпл: 208-20926. 12 ТШХ: КЕзначення: 0,33 (система розчинників аналогічно до стадії 1.2).

Ідл: 210-21126.

СоБНзоМО»зхХВг (472,42);

Елементний аналіз: розраховано: С (63,56) Н (6,40) М (2,96) виявлено: С (63,49) Н (6,24) М(2,88)

Приклад 6: Метобромід скопінового ефіру 2-фтор-2,2-біс(3.4-дифторфеніл)оцтової кислоти

Ме ие Ве" о. ро с п, є (о)

МОХ, 6.1: Скопіновий ефір 3,34 ,4"-тетрафторбензилової кислоти 5с 3,61г (0,011 моля) етилового ефіру 3,3'4,4"-тетрафторбензилової кислоти Зс, 1,71г (0,011 моля) скопіну і «Е зо 0,0Зг натрію нагрівають у вигляді розплаву протягом 4год при тиску 75мбар на киплячій водяній бані при помірному струшуванні. Після охолодження натрієві залишки розчиняють ацетонітрилом, розчин упарюють о досуха і залишок екстрагують дихлорметаном/водою. Органічну фазу промивають водою, сушать над Мо5оО, і со упарюють досуха. Отриманий залишок змішують з діетиловим ефіром/петролейним ефіром (у співвідношенні 1:9), відокремлюють вакуум-фільтрацією і промивають. і

Вихід: 1,75г (36905 від теорії). ї-

Ілл: 178-17996, 6.2: Скопіновий ефір 2-фтор-2.2-біс(3.4-дифторфеніл)оцтової кислоти де

О,бмл (0,0033 моля) трифториду біс(2-метоксіетил)аміносірки піддають взаємодії з 1,2г (0,0028 моля) сполуки 5с аналогічно до прикладу 4, стадія 4.3. «

Вихід: 1,15г безбарвного масла 01 (9595 від теорії). шщ с 6.3: Метобромід скопінового ефіру 2-фтор-2,2-біс(3,4-дифторфеніл)оцтової кислоти й 1,15г (0,0026 моля) сполуки 4е і 1,5г (0,0079 моля) 50956-ного розчину метилброміду піддають хімічному «» перетворенню аналогічно до прикладу 1, стадія 1.3. Утворені кристали відокремлюють вакуум-фільтрацією, промивають дихлорметаном, сушать і на завершення перекристалізовують з ацетону.

Вихід: 0,88г (63905 від теорії). -І ТШХ: КеЕзначення: 0,27 (система розчинників: н-бутанол/вода/мурашина кислота (конц.)/ацетон/дихлорметан у співвідношенні 36:15:15:15:5). о дл: 21296. (Фе) СозНаї ЕБМОзХВг (535,33). о 50 Приклад 7: Метобромід тропенолового ефіру 2-фтор-2,2-біс(4-фторфеніл)оптової кислоти мех куме В їз» їж н 0. -0 в

ФО,

Ф, 7.1: Метиловий ефір 4.4-дифторбензилової кислоти За ко 7.1.1:4 4-дифторбензилова кислота

До розчину 49,99г (1,25 моля) МаОН-таблеток у ЗООмл води при температурі приблизно 1002С по краплях 60 додають розчин 24,62г (0,1 моля) 4,4"-дифторбензилу в 250мл діоксану і перемішують протягом 2год. Після цього більшу частину діоксану відганяють і водний розчин, що залишився, екстрагують дихлорметаном. При підкисленні цього водного розчину сірчаною кислотою випадає осад, який відокремлюють вакуум-фільтрацією, промивають і сушать. Фільтрат екстрагують дихлорметаном, органічну фазу сушать над Ма»2О4 і упарюють досуха. 65 Вихід: 25,01г (9595 від теорії).

Ілл: 133-136260.

7.1.2: Метиловий ефір 4,4-дифторбензилової їсислоти

До свіжоприготовленого з 2,17г (0,095 моля) натрію і 200мл етанолу розчину етаноляту натрію при 20 «С додають 25,0г (0,095 моля) 4,4"-дифторбензилової кислоти і перемішують протягом З год. Після цього розчин упарюють досуха, залишок розчиняють у ДМФ, при 2022 по краплях змішують з 22,57г (0,16 моля) метилиодиду і перемішують протягом 24 год. Переробку й очищення проводять аналогічно до сполуки Зб.

Вихід: 21,06г (8095 від теорії). 7.2: Тропеноловий ефір 4,4"-дифторбензилової кислоти 5а 11,13г (0,04 моля) метилового ефіру 4,4'--дифторбензилової кислоти За і 5,57г (0,04 моля) тропенолу 70 піддають взаємодії з 0,09г натрію аналогічно до прикладу З, стадія 3.2. Продукт перекристалізовують з ацетонітрилу.

Вихід: 10,43г (6295 від теорії).

Ідл: 233-23590. 7.3: Тропеноловий ефір 2-фтор-2.2-біс(4-фторфеніл)оцтової кислоти 4ї 2,94г (0,013 моля) трифториду біс(2-метоксіетил)аміносірки аналогічно до прикладу 4, стадія 4.3, піддають взаємодії з З,85г (0,01 моля) сполуки 5а у ї100мл дихлорметану. Продукт перекристалізовують у вигляді його гідрохлориду з ацетонітрилу.

Вихід: 2,93г (69905 від теорії). 7.4: Метобромід тропенолового ефіру 2-фтор-2,2-біс(4-фторфеніл)оцтової кислоти 2,бг (0,0067 моля) сполуки 41 і 1,9г (0,0079 моля) 50956-ного розчину метилброміду піддають хімічному перетворенню аналогічно до прикладу 1, стадія 1.3. Утворені кристали відокремлюють вакуум-фільтрацією, промивають дихлорметаном, сушать і на завершення перекристалізовують з метанолу/діетилового ефіру.

Вихід: 2,82г білих кристалів (87905 від теорії).

ТШХ: КЕеЕзначення: 0,55 (система розчинників: відповідно до прикладу 1, стадія 1.2). Ге

Ідл: 230-231 20. о

С23Но2зЕзМО»хХВг (482,34).

Елементний аналіз: розраховано: С (57,27) Н (4,81) М(2,90) виявлено: С (57,15) Н (4,84) М(2,96)

Приклад 8: Метобромід скопінового ефіру 2-фтор-2.2-біс(4-фторфеніл)оцтової кислоти «І

Ме, ким Ве о не (ее) о но дах й

Е с С Е - 8.1: Скопіновий ефір 4,4"-дифторбензилової кислоти бе 4,22г (0,01 моля) тропенолового ефіру 4,4-дифторбензилової кислоти 5а суспендують у ВОмл ДМФ. Далі при внутрішній температурі порядку 402С додають розчин 2,57г (0,0273 моля) НоО»о-сечовини в 20мл води, а також «

О,2г (0,0011 моля) оксиду ванадію(М) і перемішують протягом 4,5год при 60 2С. Після охолодження до 20 С - 70 утворений осад відокремлюють вакуум-фільтрацією, значення рН фільтрату встановлюють на З за допомогою 4. с соляної кислоти і змішують з Ма»ЗоОв, розчиненим у воді. Отриманий у результаті зелений розчин упарюють з досуха і залишок екстрагують дихлорметаном/водою. Значення рН кислої водної фази встановлюють на лужне за допомогою Ма»СО»з, після чого екстрагують дихлорметаном, органічну фазу сушать над Ма 550, і концентрують. Після цього при температурі близько 15923 додають 0,5мл ацетилхлориду і перемішують протягом - 15 1,5 год. Після екстракції О0,Тн. соляною кислотою значення рН водної фази встановлюють на лужне, екстрагують дихлорметаном, органічну фазу сушать над Ма»5О, і упарюють досуха. З залишку осаджують гідрохлорид і (95) потім перекристалізовують з метанолу/діетилового ефіру. со Вихід: 3,61г білих кристалів (78905 від теорії).

Ідл: 243-24426. («в») 20 8.2: Скопіновий ефір 2-фтор-2.2-біс(4-фторФеніл)оцтової кислоти 449

Т» 1,48г (0,0067 моля) трифториду біс(2-метоксіетил)аміносірки піддають взаємодії аналогічно до прикладу 4, стадія 4.3, з 2,0г (0,005 моля) сполуки бе у вОмл дихлорметану. Продукт перекристалізовують у вигляді його гідрохлориду з етанолу.

Вихід: 2,07г (94965 від теорії).

Ідл: 238-23920. (Ф) 8.3: Метобромід скопінового ефіру 2-фтор-2.2-біс(4-фторфеніл)оцтової кислоти ко 1,6г (0,004 моля) сполуки 44 і 1,14г (0,0079 моля) 5096-ного розчину метилброміду піддають хімічному перетворенню аналогічно до прикладу 1, стадія 1.3. Утворені кристали відокремлюють вакуум-фільтрацією, бо промивають дихлорметаном, сушать і на завершення перекристалізовують з ацетонітрилу.

Вихід: 1,65г білих кристалів (6195 від теорії).

ТШХ: КЕеЕзначення: 0,25 (система розчинників: відповідно до прикладу 1, стадія 1.2).

Ідл: 213-21426.

Со3НозЕзМОзхХВг (498,34). 65 Елементний аналіз: розраховано: С (55,43) Н (4,65) М(2,81) виявлено: С (54,46) Н (4,67) М(2,80)

Приклад 9: Метобромід тропенолового ефіру 2-фтор-2,2-дифенілоцтової кислоти

Ме, «Ме В " 2 емо 9.1: Тропеноловий ефір бензилової кислоти 5

Тропеноловий ефір бензилової кислоти, а також спосіб його одержання відомі з УУО 92/16528. то 9.2: Тропеноловий ефір 2-фтор-2,2-дифенілоцтової кислоти Ап 15,866мл (0,086 моля) трифториду біс(2-метоксіетил)аміносірки піддають взаємодії аналогічно до прикладу 4, стадія 4.3, з 25г (0,072 моля) сполуки 5ї у 48й0мл хлороформу. Продукт перекристалізовують у вигляді його гідрохлориду з ацетону.

Вихід: 18,6г білих кристалів (6790 від теорії). 19 яд: 181-1825С. 9.3: Метобромід тропенолового ефіру 2-фтор-2,2-дифенілоцтової кислоти 11,12г (0,032 моля) сполуки 4П ї 18,23г (0,096 моля) 50956-ного розчину метилброміду піддають хімічному перетворенню аналогічно до прикладу 1, стадія 1.3. Утворені кристали перекристалізовують з ацетонітрилу. 20 Вихід: 11,91г білих кристалів (8395 від теорії).

ТШХ: КЕеЕзначення: 0,4 (система розчинників: відповідно до прикладу 4, стадія 4.4). пл: 238-239960.

С2з3НоБЕМО»хВг (446,36).

Елементний аналіз: розраховано: С (61,89) Н (5,65) М(3,14) сч 25 виявлено: С (62,04) Н (5,62) М(З3,17)

Приклад 10: Метобромід тропенолового ефіру 2-фтор-2,2-(3-хлорфеніл)оцтової кислоти о

Мел ле во " о ло в 30 «кусу ав) 10.1: Метиловий ефір 3.3--дихлорбензилової кислоти Зе со 10.1.1:3,3'-дихлорбензил со

У реакційну посудину при кімнатній температурі завантажують 100мл етанолу і додають 50,0г (0,356 моля) 35 З-хлорбензальдегіду і 4,54г (0,018 моля) броміду З-етил-5-(2-гідроксіетил)-4-метилтіазолію. Після цього по - краплях додають 10,7г (0,11 моля) триетиламіну. Потім протягом Згод кип'ятять зі зворотним холодильником і упарюють досуха. Залишок розчиняють у етилацетаті й екстрагують водою, піросульфітом натрію у воді і розчином Ма»СО»з. Після сушіння над Мо5О ; упарюють досуха. Отриманий продукт перекристалізовують з « ізопропанолу і петролейного ефіру. З т0 Вихід: 13,2г білих кристалів (1395 від теорії). с дл: 69-705С. :з» 13,0г отриманого таким шляхом ацилоїну при кімнатній температурі розчиняють у 460мл ацетонітрилу, додають 0,0867г окситрихлориду ванадіюсУ) і вводять кисень. Після закінчення 1,5год розчин упарюють досуха, екстрагують етилацетатом і водою, а також розчином Ма»СОз, сушать над Мо5О, і упарюють досуха. Отриманий -1 395 залишок виділяють перемішуванням з петролейним ефіром/етилацетатом (у співвідношенні 95:5).

Вихід: 12,59г жовтих кристалів (97905 від теорії). (95) Ідл: 116-117290, со 10.1.2:3,3'-дихлорбензилова кислота

У реакційну посудину при інтенсивному перемішуванні в киплячій водяній бані завантажують 51,45г (1,286 50 й й й (ав) моля) гідроксиду натрію в 1О00О0мл води, після чого по краплях додають розчин 28,5г (0,102 моля)

І» 3,3і-дихлорбензилу в 7О0Омл діоксану і потім перемішують протягом 1 год. Після охолодження діоксан випарюють, залишок розбавляють водою й екстрагують діетиловим ефіром. Значення рН органічної фази встановлюють на кисле, після чого її екстрагують дихлорметаном, сушать над Мо5О), і упарюють досуха.

Вихід: 32,7г ( 7195 від теорії). 10.1.3: Метиловий ефір 3.3'-дихлорбензилової кислоти

ГФ) З 100мл етанолу і 1,97г (0,0855 моля) натрію готують розчин етаноляту натрію, до якого потім по краплях з додають 26,6бг (0,0855 моля) 3,3'-дихлорбензилової кислоти в 5О0мл етанолу. Після цього перемішують протягом 4год при кімнатній температурі. Після відгону розчинника залишок розчиняють у 150мл ДМФ, по краплях во додають 24,27г (0,171 моля) метилйиодиду і потім перемішують протягом наступних 24 год. Далі при охолодженні льодом по краплях додають З0Омл води і 200мл діетилового ефіру, фази розділяють, водну фазу екстрагують діетиловим ефіром, після чого органічні фази промивають розчином БіагбОз і струшують з водою до нейтральної реакції. Після сушіння над Ма»5О, упарюють досуха. Вихід: 22,91г жовтого масла (8290 від теорії).

Ю.2.: Тропеноловий ефір 3,3і-дихлорбензилової кислоти бод 22,9г (0,074 моля) метилового ефіру б 3,3--дихлорбензилової кислоти Зе, 15,37г (0,11 моля) тропенолу і 0,17г натрію нагрівають у вигляді розплаву протягом 4год при тиску 75мбар на киплячій водяній бані при помірному струшуванні. Після охолодження натрієві залишки розчиняють ацетонітрилом, розчин упарюють досуха і залишок екстрагують дихлорметаном/водою. Органічну фазу промивають водою, сушать над Мао5О, і упарюють досуха. Продукт перекристалізовують у вигляді його гідрохлориду з ацетонітрилу.

Вихід: 16,83г білих кристалів (5095 від теорії).

Ілл: 184-185260. 10.3: Тропеноловий ефір 2-фтор-2.2-біс(З-хлорфеніл)оцтової кислоти 4Ї 1,48г (0,0067 моля) трифториду біс(2-метоксіетил)аміносірки додають до 1О0мл дихлорметану і протягом 20хв при 15-202С7 по краплях змішують з розчином 2,09г сполуки 5д у ббмл дихлорметану. Далі протягом 20год 70 перемішують при кімнатній температурі, охолоджують до 09С і при інтенсивному перемішуванні обережно змішують з 8Омл води. Після цього значення рН установлюють на 8, обережно додаючи водний розчин

Мансо»з, органічну фазу відокремлюють, водну фазу повторно екстрагують дихлорметаном, об'єднані органічні фази промивають водою, сушать над Мо5зО, і упарюють досуха. На завершення осаджують гідрохлорид і потім перекристалізовують з ацетонітрилу/діетилового ефіру.

Вихід: 1,20г білих кристалів (5395 від теорії).

Ілл: 136-13726. 10.4: Метобромід тропенолового ефіру 2-фтор-2,2-біс(З-хлорфеніл)оцтової кислоти 1,0г (0,002 моля) сполуки 4п піддають хімічному перетворенню аналогічно до прикладу 1, стадія 1.3.

Вихід: 0,82г білих кристалів (8095 від теорії).

ТШХ: КеЕзначення: 0,14 (система розчинників: н-бутанол/вода/мурашина кислота (конц.)/ацетон/дихлорметан у співвідношенні 36:15:15:15:5).

Ілл: 180-18126. Ге!

СозНозСі2ЕМО»хХВг (515,25). о

Сполуки загальної формули 1, мають, як було встановлено, широкі можливості для застосування з терапевтичною метою, відповідно мають високий терапевтичний потенціал. Особливо при цьому слід відзначити переважну можливість застосування запропонованих у винаході сполук формули 1, завдяки їх фармацевтичній дії як антихолінергічних засобів. Як приклад застосування сполук за винаходом в цих цілях можна назвати « терапію астми або ХОЗЛ (хронічне обструктивне захворювання легень). Сполуки загальної формули 1 можуть о також застосовуватися для лікування пов'язаних із блукаючим нервом (вагальних) синусових брадикардій і для лікування порушень серцевого ритму. У цілому запропоновані у винаході сполуки придатні також для лікування г) спазмів, наприклад, у шлунково-кишковому тракті з досягненням відповідного терапевтичного ефекту. с

Запропоновані у винаході сполуки можуть використовуватися також для лікування спазмів у сечовивідних шляхах, а також, наприклад, больових відчуттів при менструації. Серед представлених вище як прикладу і - показань особливе значення надається застосуванню запропонованих у винаході сполук формули 1 у терапії астми і ХОЗЛ.

Сполуки загальної формули 1 можна застосовувати індивідуально або вв сполученні з іншими « запропонованими у винаході діючими речовинами формули 1. За певних умов сполуки загальної формули 1 можна також застосовувати в сполученні з іншими фармакологічно активними діючими речовинами. При цьому т с мова насамперед йде про бетаміметики, протиалергічні засоби, антагоністи фактора активації тромбоцитів ч (РАРГ), антагоністи лейкотриєну і кортикостероїди, а також про різні сполучення таких діючих речовин. -» Як приклад бетаміметиків, які відповідно до винаходу можна використовувати в сполученні зі сполуками формули 1, можна назвати сполуки, вибрані з групи, яка включає бамбутерол, бітолтерол, карбутерол, кленбутерол, фенотерол, формотерол, гексопреналін, ібутерол, пірбутерол, прокатерол, репротерол, - салметерол, сульфонтерол, тербуталін, толубутерол, о 4-гідрокси-7-(2-42-113-(2-фенілетокси)пропіл|Ісульфоніл)іетил|амінозетил1І-2(ЗН)-бензотіазолон, 1-(2-фтор-4-гідроксифеніл)-2-І4-(1-бензимідазоліл)-2-метил-2-бутиламіно|етанол, со 1-(3--4-метоксибензиламіно)-4-гідроксифенілд|-2-І(4-(1-бензимідазоліл)-2-метил-2-бутиламіно|етанол, о 50 1-(2Н-5-гідрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-ілІ-2-І3-(4-М,М-диметиламінофеніл)-2-метил-2-пропіламіно|етанол, 1-(2Н-5-гідрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-іл|-2-(3-(4-метоксифеніл)-2-метил-2-пропіламіно|)етанол, ї» 1-(2Н-5-гідрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-іл|-2-(3-(4-н-бутилоксифеніл)-2-метил-2-пропіламіно|)етанол, 1-(2Н-5-гідрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-іл|-2-14-І3-(4-метоксифеніл)-1,2,4-триазол-3-іл|-2-метил-2-бутила міно)етанол, 5-гідрокси-8-(1-гідрокси-2-ізопропіламінобутил)-2Н-1,4-бензоксазин-3-(4Н)-он, 1-(4-аміно-3-хлор-5--трифторметилфеніл)-2-трет-бутиламіно)етанол і

Ге! 1-(4-етоксикарбониламіно-3-ціано-5-фторофеніл)-2-(трет-бутиламіно)етанол, за певних умов у вигляді їх рацематів, їх енантіомерів, їх діастереомерів, а також за певних умов їх фармакологічно прийнятних де кислотно-адитивних солей і гідратів. Як бетаміметики більш переважно застосовувати в сполученні з запропонованими у винаході сполуками формули 1 діючі речовини, вибрані з групи, яка включає фенотерол, 60 формотерол, салметерол, 1-(3--4-метоксибензиламіно)-4-гідроксифенілд|-2-І(4-(1-бензимідазоліл)-2-метил-2-бутиламіно|етанол, 1-(2нН-5-гідрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-іл1-2-(3-(4-ЇЧ.Ч-диметиламінофеніл)-2-метил-2-пропіламіно|етанол ; 1-(2Н-5-гідрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-іл|-2-(3-(4-метоксифеніл)-2-метил-2- -пропіламіно) етанол, 1-(2Н-5-гідрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-іл|-2-(3-(4-н-бутилоксифеніл)-2-метил-2-пропіламіно|)етанол, 65 /1-(2Н-5-гідрокси-3-оксо-4Н-1,4-бензоксазин-8-іл|-2-14-(3-(4-метоксифеніл)-1,2,4-триазол-3-іл|-2-метил-2-бутила міно)етанол, за певних умов у вигляді їх рацематів, їх енантіомерів, їх діастереомерів, а також за певних умов їх фармакологічно прийнятних кислотно-адитивних солей і гідратів. Серед вказаних вище бетаміметиків особливо переважними є сполуки формотерол і салметерол, за певних умов у вигляді їх рацематів, їх енантіомерів, їх діастереомерів, а також за певних умов їх фармакологічно прийнятних кислотно-адитивних солей і гідратів. Відповідно до винаходу переважними кислотно-адитивними солями бетаміметиків є солі, вибрані з групи, яка включає гідрохлорид, гідробромід, сульфат, фосфат, фумарат, метансульфонат і ксинафоат. У випадку салметеролу переважними його солями є гідрохлорид, сульфат і ксинафоат, з яких найбільш переважні сульфати і ксинафоати. Відповідно до винаходу особливо переважні салметеролх1/2Н5504 і ксинафоат салметеролу. У випадку формотеролу переважними його солями є гідрохлорид, сульфат і фумарат, /0 З 'яких найбільш переважні гідрохлорид і фумарат. Відповідно до винаходу особливо переважний фумарат формотеролу.

У контексті даного винаходу під кортикостероїдами, які за певних умов можна застосовувати в сполученні зі сполуками формули 1, маються на увазі сполуки, вибрані з групи, яка включає флунісолід, беклометазон, триамцинолон, будесонід, флутиказон, мометазон, циклесонід, рофлепонід, ЗУУ 215864, КК 592, 5Т-126 і /5 дексаметазон. Переважні згідно із даним винаходом кортикостероїди вибрані з групи, яка включає флунісолід, беклометазон, триамцинолон, будесонід, флутиказон, мометазон, циклесонід і дексаметазон, серед яких найбільш переважні будесонід, флутиказон, мометазон і циклесонід, насамперед будесонід і флутиказон. У деяких випадках у даному описі замість поняття "кортикостероїди" використовується також лише поняття "стероїди". При згадуванні в даному описі стероїдів маються на увазі також солі або похідні, які можуть бути утворені зі стероїдів. Як приклад подібних можливих солей або похідних можна назвати натрієві солі, сульфобензоати, фосфати, ізонікотинати, ацетати, пропіонати, дигідрофосфати, пальмітати, півалати або фуроати. За певних умов кортикостероїди можуть бути також представлені у вигляді їх гідратів.

У контексті даного винаходу під агоністами допаміну, які за певних умов можна застосовувати в сполученні зі сполуками формули 1, маються на увазі сполуки, вибрані з групи, яка включає бромокриптин, каберголін, сч ов альфа-дигідроергокриптин, лісурід, перголід, праміпексол, роксіндол, ропінірол, таліпексол, тергурід і віозан. Переважними згідно із даним винаходом агоністами допаміну, придатними для застосування в сполученні (8) зі сполуками формули 1, є праміпексол, таліпексол і віозан, з яких найбільш переважним є праміпексол. Під вказаними вище агоністами допаміну в контексті даного винаходу маються на увазі також їх можливі фармакологічно прийнятні кислотно-адитивні солі і за певних умов їх гідрати. Під фізіологічно сумісними «г зо Ккисплотно-адитивними солями, які можуть бути утворені з вищеописаних агоністов допаміну, маються на увазі, наприклад, фармацевтично прийнятні солі, вибрані із солей соляної кислоти, бромистоводневої кислоти, о сірчаної кислоти, фосфорної кислоти, метансульфонової кислоти, оцтової кислоти, фумарової кислоти, янтарної Фу кислоти, молочної кислоти, лимонної кислоти, винної кислоти і малеїнової кислоти.

Як приклад протиалергічних засобів, які відповідно до винаходу можуть використовуватися в сполученні зі ме)

Зв сполуками формули 1, можна назвати епінастин, цетиризин, азеластин, фексофенадін, левокабастин, ї- лоратадин, мізоластин, кетотифен, емедастин, диметинден, клемастин, баміпін, цексхлорфенірамін, фенірамін, доксиламін, хлорфеноксамін, дименгідринат, дифенгидрамін, прометазин, ебастин, деслоратидин і меклозин.

Переважні протиалергічні засоби, які згідно із даним винаходом можна використовувати в сполученні із запропонованими в ньому сполуками формули 1, вибрані з групи, яка включає епінастин, цетиризин, азеластин, « фексофенадін, левокабастин, лоратадин, ебастин, деслоратидин і мізоластин, з яких особливо переважні з с епінастин і деслоратидин. Під вказаними вище протиалергічними засобами в контексті даного винаходу маються на увазі також їх можливі фармакологічно прийнятні кислотно-адитивні солі. з Як приклад РАР-антагоністів, які відповідно до винаходу можна використовувати в сполученні зі сполуками формули 1, можна назвати 4-(2-хлорфеніл)-9-метил-2-І3-(4-морфолініл)-З-пропанон-1-іл|-6Н-тієно|3,2-1(11,2,4)гриазоло|4,3-а||/1,4)діазепі -і Н, 6-(2-хлорфеніл)-8,9-дигідро-1-метил-8-(4-морфолініл)карбоніл|-4Н,7Н-циклопента-|4,5Ігієно|3,2-П(1,2,гриазо о ло|4,3-а)11,41 діазепін.

Го! Якщо сполуки формули | передбачається застосовувати в сполученні з іншими діючими речовинами, то найбільш переважними для використання в подібних комбінаціях сполуками серед їх вказаних вище класів є о стероїди або бетаміметики. При цьому особливе значення надається застосуванню запропонованих у винаході ї» сполук у сполученні з бетаміметиками, насамперед з бетаміметиками пролонгованої дії. До особливо переважного слід віднести комбінації запропонованих у винаході сполук формули 1 із салметеролом або формотеролом, при цьому комбінація з формотеролом є найбільш переважною. 5Б Як приклад придатних для введення сполук формули і лікарських форм можна назвати таблетки, капсули, супозиторії, розчини і т.д. Особливе значення має введення запропонованих у винаході сполук шляхом інгаляції

Ф) (насамперед при лікуванні астми або ХОЗЛ). На частку фармацевтично активної(-их) сполуки(-к) у таких ка лікарських формах повинно припадати в кожному випадку від 0,05 до УОмас. 95, переважно від 0,1 до 5Омас. 95, від загальної маси препарату. Відповідні таблетки можна виготовляти, наприклад, змішуванням діючої речовини бо або діючих речовин з відомими допоміжними речовинами, наприклад інертними розріджувачами, такими як карбонат кальцію, фосфат кальцію або лактоза, розпушувачами, такими як кукурудзяний крохмаль або альгінова кислота, зв'язуючими, такими як крохмаль або желатин, змащувальними речовинами, такими як стеарат магнію або тальк, і/або засобами для забезпечення депо-ефекту, такими як карбоксиметилцелюлоза, ацетатфталат целюлози або полівінілацетат. Таблетки можуть також складатися з декількох шарів. 65 Відповідним чином можна виготовляти драже, наносячи на отримані аналогічно до таблеток ядра покриття зі звичайно застосовуваних у цих цілях матеріалів, наприклад колідону або шелаку, гуміарабіку, тальку, діоксиду титану або цукру. Для забезпечення ефекту або для уникнення несумісності ядра драже можна також виготовляти багатошаровими. Так само й оболонка драже також може складатися для забезпечення депо-ефекту з декількох шарів, при цьому можна використовувати допоміжні речовини, вказані вище для таблеток.

До складу мікстур на основі запропонованих у винаході діючих речовин, відповідно комбінацій діючих речовин додатково можуть входити також підсолоджувальна речовина, така як сахарин, цикламат, гліцерин або цукор, а також поліпшувач смаку, наприклад ароматизатор, такий як ванілін або апельсиновий екстракт. Крім цього мікстури можуть містити суспендувальні допоміжні речовини або загусники, такі як 7/0 натрійкарбоксиметилцелюлоза, змочувачі, наприклад продукти конденсації жирних спиртів з етиленоксидом, або захисні речовини, такі як п-гідроксибензоати.

Розчини одержують за відомою технологією, наприклад з додаванням агентів, які надають ізотонічність, консервантів, таких як и-гідроксибензоати, або стабілізаторів, таких як лужнометалеві солі етилендіамінтетроцтової кислоти, і при необхідності з застосуванням емульгаторів і/або диспергаторів, при /5 цьому, наприклад, при застосуванні води як розріджувача при необхідності можна використовувати органічні розчинники як гідротропні солюбілізатори, відповідно допоміжний розчинник, і розливають по пляшках для ін'єкцій, ампулах або пляшках для інфузії.

Капсули, які містять одну або декілька діючих речовин, відповідно комбінації діючих речовин, можна виготовляти, наприклад, змішуванням діючих речовин з інертними носіями, такими як лактоза або сорбіт, і Включенням отриманої суміші в желатинові капсули.

Відповідні супозиторії можна виготовляти, наприклад, змішуванням з передбаченими для цієї мети носіями, такими як нейтральні жири або поліетиленгліколь, відповідно їх похідні.

Як приклад допоміжних речовин, що використовують при приготуванні лікарських форм, можна назвати воду, фармацевтично прийнятні, (нешкідливі) органічні розчинники, такі як парафіни (наприклад фракції мінерального сч об масла), олії рослинного походження (наприклад арахісова або кунжутна олія), моно- або поліфункціональні спирти (наприклад етанол або гліцерин), носії, такі як природне борошно гірських порід (наприклад каолін, і) глиноземи, тальк, крейда), синтетичне борошно гірських порід (наприклад високодисперсна кремнієва кислота і силікати), цукри (наприклад тростинний, молочний і виноградний цукор), емульгатори (наприклад лігнін, сульфітний щолок, метилцелюлоза, крохмаль і полівінілпіролідон) і змащувальні речовини (наприклад стеарат «г зо магнію, тальк, стеаринова кислота і лаурилсульфат натрію).

Введення здійснюють за звичайною методикою, при цьому при терапії астми або ХОЗЛ переважне о інгаляційне введення. со

У випадку перорального введення відповідні таблетки можуть, як очевидно, крім вищевказаних носіїв містити також добавки, такі, наприклад, як цитрат натрію, карбонат кальцію і дикальційфосфат, разом з різноманітними ме)

Ззб5 наповнювачами, такими як крохмаль, переважно картопляний крохмаль, желатин і т.п. Крім цього при ї- виробництві таблеток можуть використовуватися також змащувальні речовини, такі як стеарат магнію, лаурилсульфат натрію і тальк. У випадку водних суспензій діючі речовини крім вищеописаних допоміжних речовин можна також змішувати з різного роду поліпшувачами смаку або барвниками.

Призначувана доза запропонованих у винаході сполук істотно залежить, як очевидно, від шляху введення і « захворювання, яке підлягає лікуванню. При інгаляції виражений ефект від застосування сполук формули 1 з с виявляється вже при їх введенні в дозах, що знаходяться у мікрограмовому діапазоні. Однак сполуки формули 1 доцільно застосовувати й у дозах, які перевищують мікрограмовий діапазон. При цьому відповідна доза може, ;» наприклад, знаходитися в грамовому діапазоні. Запропоновані у винаході сполуки можна застосовувати в більш високих дозах насамперед при їх введенні відмінним від інгаляції шляхом (наприклад у дозах, що становлять від 1 до 1000Омг, але не обмежених лише вказаними межами). -І Нижче винахід проілюстрований на прикладах, у яких представлені склади деяких лікарських форм і які не обмежують його обсяг. о Приклади фармацевтичних композицій о А) Таблетки о щ з о 111 воомо іме)

Тонкоподрібнену діючу речовину змішують з лактозою і частиною від усієї передбаченої кількості во кукурудзяного крохмалю. Отриману суміш просіюють, після чого її зволожують розчином полівінілпіролідону у воді, місять, гранулюють у вологому стані і сушать. Отриманий гранулят разом з іншою кількістю кукурудзяного крохмалю і стеаратом магнію просіюють і змішують між собою. З отриманої суміші пресують таблетки потрібних форми і розмірів.

Б) Таблетки бо Компонент Вміст із розрахунку на одну таблетку лою й й й й що п. й

Тонкоподрібнену діючу речовину змішують з частиною від усієї передбаченої кількості кукурудзяного крохмалю, лактозою, мікрокристалічною целюлозою і полівінілпіролідоном, отриману суміш просіюють і разом з іншою кількістю кукурудзяного крохмалю і води переробляють у гранулят, який сушать і просіюють. Далі додають натрійкарбоксиметилкрохмаль і стеарат магнію, перемішують і з отриманої суміші пресують таблетки потрібних розмірів.

В) Розчин в ампулах й вода з розрахунку на одну ін'єкцію! Бмл

Діючу речовину при власному значенні рН або при необхідності при рН від 5,5 до 6,5 розчиняють у воді і змішують із хлоридом натрію як агентом, який надає ізотонічність. Отриманий розчин фільтрують у непірогенних умовах і фільтрат в асептичних умовах розфасовують в ампули, які потім стерилізують і запаюють. Такі ампули сч можуть містити 5мг, 25мг і 5Омг діючої речовини.

Г) Дозований аерозоль ШИ монофтортрихлорметан і ш в дифтордихлорметан у співвідношенні 2:3)до 1О0Омас.9о ав)

Суспензію заливають у звичайний аерозольний балончик, обладнаний дозувальним клапаном. Порція со суспензії яка видається за однократне натискання на такий клапан, переважно становить 5Омкл. При с необхідності діючу речовину можна вводити й у більш високих дозах (наприклад 0,02мас. 9б). і -

Д) Розчини (мметосмл! фумарат формотеролу / 333,Змг « о Едтк -; с Не (Ін) до рн ЗА ;» " Розчин такої сполуки можна готувати за звичайною технологією.

Е) Порошок для інгаляції - сю фумарат формотеролу (ее)

Порошок для інгаляції вказаного складу одержують за звичайною технологією змішуванням окремих о компонентів. «з»

Ж) Порошок для інгаляції ШІ ря

ГФ) Порошок для інгаляції вказаного складу одержують за звичайною технологією змішуванням окремих компонентів. іме)

Claims

60 Формула винаходу

1. Сполуки загальної формули 1 б5

1 1 в: - ЖЕ - Н А о о 5 4 Е Е 7 в Е Е 3 у якій А означає залишок із двома зв'язками, вибраний із групи, яка включає Ні хх Н он Х означає однозарядний аніон, В! її 82 мають ідентичні або різні значення і являють собою залишок, вибраний із групи, яка включає метил, етил, н-пропіл і ізопропіл, при цьому такий залишок необов'язково може бути заміщений гідроксигрупою або сч ов фтором, о 23, 27, Во і У мають ідентичні або різні значення і являють собою водень, метил, етил, метилоксигрупу, етилоксигрупу, гідроксигрупу, фтор, хлор, бром, СМ, СЕз або МО», і В означає метил, етил, метилоксигрупу, етилоксигрупу, -СНО-Е, -СНО-СНо-Е, -0О-СНО-Е, -0О-СНО-СНО-Е, -СнН.-оН, -СНо-СНо-ОН, СЕ», -СН»-ОМе, -«СНо-СНо-ОМе, -СНО-ОБ, -«СНо-СНо-ОБЕ, -О-СОМе, -О-СОКЇ, -О-СОСГ», «І фтор, хлор або бром, (ав) необов'язково у вигляді окремих оптичних ізомерів, сумішей окремих енантіомерів або рацематів.

2. Сполуки загальної формули 1 за п. 1, у якій г) Х переважно вибирають із групи, яка включає хлорид, бромід, метилсульфат, 4-толуолсульфонат і с метансульфонат. Зо

3. Сполуки загальної формули 1 за п. 1 або п. 2, у якій ї- А означає залишок із двома зв'язками, вибраний із групи, яка включає стс і М « з НН Н ен - Х "означає однозарядний аніон, вибраний із групи, яка включає хлорид, бромід і метансульфонат, . "» В' їв: мають ідентичні або різні значення і являють собою залишок, вибраний із групи, яка включає метил і етил, при цьому такий залишок необов'язково може бути заміщений гідроксигрупою або фтором, З, 7, во ї 9 мають ідентичні або різні значення і являють собою водень, метил, етил, метилоксигрупу, -і етилоксигрупу, гідроксигрупу, фтор, хлор або бром, і о В" означає метил, етил, метилоксигрупу, етилоксигрупу, СЕз або фтор, необов'язково у вигляді окремих оптичних ізомерів, сумішей окремих енантіомерів або рацематів. со

4. Сполуки загальної формули 1 за будь-яким з пп. 1 - 3, у якій о 20 А означає залишок із двома зв'язками, вибраний із групи, яка включає Ї» х Й Ні Н он Х 7" означає бромід, Ф) В її 22 мають ідентичні або різні значення і являють собою залишок, вибраний із групи, яка включає метил і ка етил, 23, 7, 5 і 29 мають ідентичні або різні значення і являють собою водень, метил, метилоксигрупу, хлор або бо фтор, і В" означає метил або фтор, необов'язково у вигляді окремих оптичних ізомерів, сумішей окремих енантіомерів або рацематів.

5. Сполуки загальної формули 1 за будь-яким з пп. 1-4, у якій А означає залишок із двома зв'язками, вибраний із групи, яка включає б5

Я о Н ан Х означає бромід, В її 82 мають ідентичні або різні значення і являють собою метил або етил, ВЗ, ВУ, ВЗ і ЕХ мають ідентичні або різні значення і являють собою водень або фтор, і 70 В" означає метил або фтор, необов'язково у вигляді окремих оптичних ізомерів, сумішей окремих енантіомерів або рацематів.

6. Застосування сполуки загальної формули 1 за будь-яким з пп.1-5 як лікарського засобу.

7. Застосування сполуки загальної формули 1 за будь-яким з пп. 1-5 для одержання лікарського засобу, призначеного для лікування астми, хронічного обструктивного захворювання легень (ХОЗЛ), вагальних /5 бинусових брадикардій, порушень серцевого ритму, спазмів у шлунково-кишковому тракті, спазмів у сечовивідних шляхах і при больових відчуттях при менструації.

8. Застосування сполуки загальної формули 1 за п. 7 для одержання лікарського засобу, призначеного для лікування астми або ХОЗЛ.

9. Фармацевтична композиція, яка містить як діючу речовину одну або декілька сполук загальної формули 1 го За будь-яким з пп.1-5 або їх фізіологічно прийнятні солі, необов'язково в сполученні із звичайними допоміжними речовинами і/або носіями.

10. Фармацевтична композиція за п. 8, яка відрізняється тим, що вона разом з однією або декількома сполуками формули 1 містить також принаймні ще одну діючу речовину, вибрану з групи, яка включає бетаміметики, протиалергічні засоби, антагоністи фактора активації тромбоцитів, антагоністи лейкотриєну і сч стероїди.

, .

11. Спосіб одержання сполуки загальної формули 1 (о) 1 1 в: - ЖЕ - « Н | «в) (ее) А о о (зе) 5 4 і - Е Е 7 в Е З Е е « у якій А, Хі залишки В", К2, КЗ, 7, В», 29 ї К" можуть мати вказані в пп. 1-5 значення, який відрізняється - с тим, що на першій стадії сполуку загальної формули З Е "З и? дб 5 4 КК Е -і 7 в Е (95) Е З бо у якій залишки КЗ, В", ВК, б Її / можуть мати вказані в пп. 1-5 значення, а Б означає хлор або ав | 20 С.-С алкілоксигрупу, піддають взаємодії зі сполукою формули 2 1 2 їз» Кк ЇМ г Н 9) А Он у якій А і 2! можуть мати вказані в пп. 1-5 значення, з одержанням сполуки формули 4 60 б5

1 4 Ж ІЧ

Н А о о 5 4 Е Е 7 в й з Е у якій А і залишки КК", КЗ, 7, В», К5 і В" можуть мати вказані в пп. 1-5 значення, і потім цю сполуку взаємодією зі сполукою формули вх, у якій В2 і Х можуть мати вказані в пп. 1-5 значення, піддають кватернізації до сполуки формули 1.

Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2005, М 9, 15.09.2005. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України.

с о

«

о с со і - ші с ;»

-І (95) (ее) о 50 с»

Ф) іме)

60 б5