PT1514546E

PT1514546E - Composições medicamentosas à base de sais de tiotrópio e de sais de salmeterol

Info

Publication number: PT1514546E
Application number: PT04028508T
Authority: PT
Inventors: Christel Schmelzer; Hilke Nagel
Original assignee: Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date: 2000-11-13
Filing date: 2001-11-09
Publication date: 2007-06-15
Also published as: AU2002227910B2; JP4282594B2; AU2791002A; DE50112535D1; RS20090105A; RS50286B; IL155718A0; EA200300503A1; BG107781A; DK1335728T3; NO20032111L; KR20030065509A; SK7412003A3; JP2004513146A; ZA200302921B; EE200300228A; SI1514546T1; JP2005068163A; CY1106774T1; WO2002038154A1

Description

DESCRIÇÃO

"COMPOSIÇÕES MEDICAMENTOSAS À BASE DE SAIS DE TIOTRÓPIO E DE SAIS DE SALMETEROL" A presente invenção refere-se a novas composições medicamentosas à base de sais de tiotrópio e de sais de salmeterol, a processos para a sua preparação, bem como à sua utilização na terapia de doenças das vias respiratórias.

Antecedentes da invenção 0 composto brometo de tiotrópio, um sal de tiotrópio, é conhecido do pedido de patente europeia EP 418716 AI e apresenta a seguinte estrutura química: + Me

Br

Este composto pode também designar-se pelo nome químico de brometo de (Ια, 2β, 4β,5a, 7β)-7-[(hidroxidi-2-tienilacetil)oxi]- 1 9,9-dimetil-3-oxa-9-azoniatriciclo[3.3.1.O2'4]nonano e possui valiosas propriedades farmacológicas. A designação tiotrópio deve entender-se no âmbito da presente invenção como referência ao catião livre.

Este composto, como também outros sais de tiotrópio, constitui um anticolinérgico altamente eficaz e pode por isso ser de utilidade terapêutica na terapia da asma ou da COPD (chronic obstructive pulmonary disease = doença pulmonar obstrutiva crónica) . A aplicação de sais de tiotrópio efectua-se de um modo preferido pela via inalativa. Podem neste caso empregar-se pós para inalação adequados, contidos em cápsulas apropriadas (inaletos), que se aplicam por meio de inaladores de pós adequados. Em alternativa, pode também efectuar-se uma utilização inalativa por aplicação de aerossóis para inalação adequados. Entre estes contam-se também aerossóis para inalação em forma de pó, contendo por exemplo HFA134a, HFA227 ou sua mistura como gás de arrastamento. A aplicação inalativa pode ainda efectuar-se por meio de soluções adequadas do sal de tiotrópio.

Descrição detalhada da invenção

Descobriu-se surpreendentemente que se observa um efeito terapêutico vantajoso inesperado, em especial um efeito sinérgico, no tratamento de doenças inflamatórias ou obstrutivas das vias respiratórias, quando se empregam um ou mais sais de tiotrópio (1) em combinação com um ou mais sais de salmeterol (2) . 2

Podem deste modo diminuir-se claramente, por exemplo, efeitos secundários indesejáveis, que se observam frequentemente na aplicação de β-miméticos como o salmeterol a seres humanos. Como efeitos secundários centrais dos β-miméticos referem-se por exemplo agitação geral, excitação, insónia, medo, tremura dos dedos, erupção de suor e dores de cabeça. A designação tiotrópio deve entender-se no âmbito da presente invenção como referência ao catião livre (1')· Uma referência a salmeterol deve entender-se no âmbito da presente invenção como referência à base livre (2').

As combinações de ingredientes activos de acordo com a invenção caracterizam-se ainda surpreendentemente tanto por um rápido inicio de efeito como por uma duração prolongada de acção. Isto é da maior importância para o bem-estar do doente, uma vez que, por um lado, ele sente uma rápida melhoria do seu estado após a aplicação da combinação e, por outro lado, é suficiente uma única aplicação por dia devido à prolongada duração do efeito.

Um aspecto da presente invenção refere-se a um medicamento que contém um ou mais sais de tiotrópio (1_) e um ou mais sais de salmeterol (2) , conforme o caso na forma dos seus solvatos ou hidratos, caracterizado por se tratar de um pó para inalação que contém 1 e 2 em mistura com um aditivo adequado fisiologicamente inofensivo, que apresente um tamanho médio de grão entre 10 e 150 pm. A presente invenção refere-se ainda à utilização do pó para inalação acima mencionado para a preparação de um medicamento contendo quantidades terapeuticamente eficazes de 1 e 2, para o 3 tratamento de doenças inflamatórias ou obstrutivas das vias respiratórias, em especial da asma ou da COPD.

Por sais de tiotrópio 1_ utilizáveis no âmbito da presente invenção entendem-se os compostos que, para além de tiotrópio como contra-ião (anião), contêm cloreto, brometo, iodeto, metanossulfonato, para-toluenossulfonato ou metilsulfato. No âmbito da presente invenção são preferidos entre todos os sais de tiotrópio o metanossulfonato, o cloreto, o brometo ou o iodeto, sendo particularmente importantes o metanossulfonato ou o brometo. Da maior importância, de acordo com a invenção, é o brometo de tiotrópio.

Por sais de salmeterol 2 entendem-se de acordo com a invenção sais farmacêuticamente toleráveis escolhidos de entre os sais dos ácidos clorídrico, bromídrico, sulfúrico, fosfórico, metanossulfónico, acético, fumárico, succínico, láctico, cítrico, tartárico, xinafóico ou maleico. Conforme o caso, podem também empregar-se para a preparação dos sais de salmeterol misturas dos ácidos acima mencionados. São preferidos de acordo com a invenção os sais de salmeterol 2 escolhidos de entre o grupo constituído por cloridrato, bromidrato, sulfato, fosfato e metanossulfonato. São preferidos em especial os sais de 2 escolhidos de entre cloridrato e sulfato, dos quais são preferidos em especial os sulfatos. É da maior importância, de acordo com a invenção, o salmeterol x V2 H2SO4.

Nas combinações de ingredientes activos de acordo com a invenção de 1 e 2, os componentes _1 e 2 podem estar contidos na forma dos seus enanteómeros, misturas de enanteómeros ou na forma de racematos. As proporções em que se podem empregar os dois ingredientes activos 1 e 2 nas combinações de ingredientes 4 activos de acordo com a invenção são variáveis. Os ingredientes activos 1 e 2 podem, conforme o caso, encontrar-se na forma dos seus solvatos ou hidratos. Conforme a escolha dos sais 1 ou 2 variam as proporções ponderais utilizadas no âmbito da presente invenção, devido aos diferentes pesos moleculares das várias formas de sal. As proporções ponderais a seguir indicadas tiveram por isso como base o catião tiotrópio V_ bem como a base livre do salmeterol 2' . As combinações de ingredientes activos de acordo com a invenção podem conter 1' e 2' em proporções ponderais que se situam numa gama de 1:300 a 30:1, de um modo preferido de 1:230 a 20:1, de um modo especialmente preferido de 1:150 a 10:1, de um modo especialmente preferido ainda de 1:50 a 5:1, de um modo muito preferido de 1:35 a 2:1. De acordo com a invenção, são de particular interesse os medicamentos contendo a combinação de V_ e 2^_ numa proporção ponderai na gama de 1:25 a 1:1, de um modo preferido numa gama de 1:10 a 1:2, de um modo especialmente preferido numa gama de 1:5 a 1:2,5.

Por exemplo, e sem a isso limitar o âmbito da invenção, as combinações preferidas de acordo com a invenção de 1 e 2 podem conter tiotrópio V_ e salmeterol 2/_ nas seguintes proporções ponderais: 1:40; 1:20; 1:11,1; 1:10; 1:5,6; 1:5; 1:2,8; 1:2,5; 1:1,4; 1:1,25; 1,44:1; 1,6:1. A aplicação dos medicamentos de acordo com a invenção contendo as combinações de 1 e 2 efectua-se habitualmente de modo que o tiotrópio V_ e o salmeterol 2_[_ se encontram em conjunto em dosagens de 0,01 a 10000 pg, de um modo preferido de 0,1 a 2000 pg, de um modo especialmente preferido de 1 a 1000 pg, de um modo especialmente preferido de 5 a 500 pg, de acordo com a invenção de um modo preferido de 10 a 200 pg, de um modo preferido de 20 a 100 pg, de um modo muito preferido de 30 a 70 5 pg por toma unitária. Por exemplo, as combinações de 1 e 2 de acordo com a invenção contêm uma quantidade tal de tiotrópio V_ e de salmeterol 2/_, de modo que a dosagem total por toma unitária seja de 30 pg, 35 pg, 45 pg, 55 pg, 60 pg, 65 pg, 90 pg, 105 pg, 110 pg, 140 pg ou semelhante. Nestes limites de dosagem os ingredientes activos 1' e 2' estão contidos nas proporções ponderais anteriormente descritas.

Por exemplo, e sem a isso limitar o âmbito da invenção, as combinações de 1 e 2 de acordo com a invenção podem conter quantidades tais de tiotrópio V_ e de salmeterol 2j_, que por toma unitária são aplicados 5 pg de V_ e 25 pg de 2j_, 5 pg de 1' e 50 pg de 2j_, 5 pg de V_ e 100 pg de 2j_, 5 pg de V_ e 200 pg de 2', 10 pg de V_ e 25 pg de 2j_, 10 pg de 1^ e 50 pg de 2_^, 10 pg de V_ e 100 pg de V_, 10 pg de V_ e 200 pg de 2j_, 18 pg de 1' e 25 pg de 2j_, 18 pg de V_ e 50 pg de 2j_, 18 pg de e 100 pg de 2', 18 pg de V_ e 200 pg de 2_[_, 20 pg de V_ e 25 pg de 2_[_, 20 pg de 11 e 50 pg de 2/_, 20 pg de V_ e 100 pg de 2j_, 20 pg de 1/ e 200 pg de 2j_, 36 pg de e 25 pg de 2j_, 36 pg de e 50 pg de 2', 36 pg de Γ e 100 pg de 2j_, 36 pg de V_ e 200 pg de 2j_, 40 pg de V_ e 25 pg de 2^_, 40 pg de V_ e 50 pg de 2j_, 40 pg de 1' e 100 pg de 2/_ ou 40 pg de V_ e 200 pg de 2' .

Se se empregar como a combinação de 1 e 2 de acordo com a invenção a combinação de ingredientes activos, em que 1 significa brometo de tiotrópio e em que 2 representa salmeterol x 1/2 H2SO4, as quantidades de ingredientes activos de 1' e 2' acima indicadas a titulo de exemplo aplicadas por toma unitária correspondem às seguintes quantidades de ingredientes activos de 1 e 2 aplicadas por toma unitária: 6 pg de 1 e 27,9 pg de 2, 6 pg de 1 e 55,9 pg de 2, 6 pg de 1 e 111,8 pg de 2, 6 pg de 1 e 223,6 pg de 2, 12 pg de 1 e 27,9 pg de 2, 12 pg de 1 e 55,9 pg 6 de 2, 12 μς de 1 e 111,8 pg de 2_, 12 μς de 1 e 223, 6 pg de 2_, 21,7 μς de 1 e 27,9 pg de 2, 21,7 μς de 1 e 55,9 pg de 2, 21,7 μς de 1 e 111,8 pg de 2, 21,7 μς de 1 e 223,6 pg de 2, 24,1 pg de 1 e 27,9 pg de 2, 24,1 μς de 1 e 55,9 pg de 2, 24,1 μς de 1 e 111,8 pg de 2, 24,1 pg de 1 e 223,6 pg de 2, 43,3 μς de 1 e 27,9 pg de 2, 43,3 pg de 1 e 55,9 pg de 2, 43,3 μς de 1 e 111,8 pg de 2, 43,3 μμ de 1 e 223, 6 pg de 2, 48,1 μς de 1 e 27,9 pg de 2, 4 8,1 pg de 1_ e 55,9 pg de 2, 48,1 pg de 1_ e 111,8 pg de 2 ou 48,1 pg de 1 e 223,6 pg de 2.

Se se empregar na combinação preferida de acordo com a invenção de 1 e 2, em que 2 representa salmeterol x V2 H2SO4, como 1 por exemplo o mono-hidrato de brometo de tiotrópio, correspondem as quantidades de ingredientes activos de 1' e 2' acima indicadas a titulo de exemplo aplicadas por toma unitária correspondem às seguintes quantidades de ingredientes activos de 1 e 2 aplicadas por toma unitária: 6,2 pg de 1 e 27,9 pg de 2, 6,2 pg de 1 e 55,9 pg de 2, 6,2 pg de 1_ e 111,8 pg de 2, 6,2 pg de 1 e 223,6 pg de 2, 12,5 pg de 1 e 27,9 pg de 2, 12,5 pg de 1 e 55,9 pg de 2, 12,5 pg de 1 e 111,8 pg de 2, 12,5 pg de 1 e 223,6 pg de 2, 22,5 pg de 1 e 27,9 pg de 2_, 22,5 pg de 1 e 55,9 pg de 2, 22,5 pg de 1 e 111,8 pg de 2, 22,5 pg de 1 e 223,6 pg de 2, 25 pg de 1 e 27,9 pg de 2, 25 pg de 1 e 55,9 pg de 2, 25 pg de 1 e 111,8 pg de 2, 25 pg de 1 e 223,6 pg de 2, 45 pg de 1 e 27,9 pg de 2, 45 pg de 1 e 55,9 pg de 2, 45 pg de 1 e 111,8 pg de 2, 45 pg de 1 e 223,6 pg de 2, 50 pg de 1 e 27,9 pg de 2, 50 pg de 1 e 55,9 pg de 2, 50 pg de 1 e 111,8 pg de 2 ou 50 pg de 1 e 223,6 pg de 2. A aplicação das combinações de ingredientes activos de 1 e 2 de acordo com a invenção efectua-se de um modo preferido por via inalativa. Para tal, os componentes 1 e 2 devem ser 7 preparados em formas de administração inaláveis. Como formas de administração inaláveis consideram-se de acordo com a invenção pós para inalação. Os pós para inalação de acordo com a invenção contendo a combinação de ingredientes activos de 1 e 2 podem ser constituídos por uma mistura dos ingredientes activos mencionados com aditivos fisiologicamente toleráveis. As formas de administração aplicáveis no âmbito da presente invenção são descritas detalhadamente na parte que se segue da descrição. Pós para inalação contendo as combinações de ingredientes activos de 1 e 2 de acordo com a invenção:

Os pós para inalação de acordo com a invenção podem conter 1 e 2 em mistura com aditivos adequados fisiologicamente inofensivos, que apresentem um tamanho médio de grão entre 10 e 150 pm.

Para a preparação dos pós para inalação de acordo com a invenção podem empregar-se os seguintes aditivos fisiologicamente inofensivos: monossacáridos (por exemplo glucose ou arabinose), dissacáridos (por exemplo lactose, sacarose, maltose), oligo e polissacáridos (por exemplo dextrano), poliálcoois (por exemplo sorbite, manite, xilite), sais (por exemplo cloreto de sódio, carbonato de cálcio) ou misturas deste aditivos entre si. Empregam-se de um modo preferido mono ou dissacáridos, sendo preferida a utilização de lactose ou glucose, em especial, embora não exclusivamente, na forma dos respectivos hidratos. De um modo especialmente preferido no sentido da invenção emprega-se lactose, de um muito preferido mono-hidrato de lactose, como aditivo.

Os aditivos apresentam, no âmbito dos pós para inalação de acordo com a invenção, um tamanho médio de grão entre 10 e 150 pm, de um modo especialmente preferido entre 15 e 80 pm. Conforme o caso, pode ser significativo misturar aos aditivos acima mencionados fracções de aditivos mais finas, com um tamanho médio de grão entre 1 e 9 pm. Estas últimas fracções de aditivos mais finas são também escolhidas de entre o grupo de aditivos utilizáveis acima mencionado. Finalmente, para a preparação dos pós para inalação de acordo com a invenção, mistura-se o ingrediente activo micronizados 1 e 2, de um modo preferido com um tamanho médio de grão de 0,5 a 10 pm, de um modo especialmente preferido de 1 a 6 pm, com a mistura de aditivos. Os processos para a preparação dos pós para inalação de acordo com a invenção por moagem e micronização, bem como por mistura subsequente dos componentes, são conhecidos do estado da técnica.

Os pós para inalação de acordo com a invenção podem aplicar-se por meio dos inaladores conhecidos do estado da técnica. Os pós para inalação de acordo com a invenção que para além de ^ e 2 contêm ainda um aditivo fisiologicamente inofensivo, podem aplicar-se por exemplo por meio de inaladores que doseiam uma dose unitária a partir de uma reserva através de uma câmara de medição, como descrito no documento US 4570630A, ou através de outros dispositivos operacionais, como são descritos no documento DE 3625685 A. De um modo preferido, colocam-se contudo os pós para inalação de acordo com a invenção, que para além de 1 e 2 contêm um aditivo fisiologicamente inofensivo, em cápsulas (os chamados inaletos), que se empregam em inaladores como descrito por exemplo no documento WO 94/28958. No caso de os pós para inalação de acordo com a invenção serem colocados contidos em cápsulas (inaletos), 9 acima no sentido da utilização preferencial acima referida, consideram-se quantidades de enchimento de 1 a 30 mg, de um modo preferido de 3 a 20 mg, de um modo especialmente preferido de 5 a 10 mg de pó para inalação por cápsula. Estas contêm, de acordo com a invenção, quer em conjunto quer isoladamente as dosagens já acima mencionadas para 1' e 2' por toma unitária.

Os Exemplos seguintes destinam-se a continuar a ilustrar a presente invenção.

Materiais de partida

Brometo de tiotrópio: O brometo de tiotrópio utilizado nos exemplos de formulação seguintes pode preparar-se como descrito no pedido de patente europeia EP 418716 AI.

Para a preparação dos pós para inalação de acordo com a invenção pode também empregar-se mono-hidrato de brometo de tiotrópio cristalino. Este mono-hidrato de brometo de tiotrópio cristalino pode obter-se de acordo com o processo a seguir descrito.

Num recipiente reaccional adequado colocam-se 27,5 kg de água e 15,0 kg de brometo de tiotrópio. Aquece-se a mistura a 80-90 °C e continua a agitar-se à temperatura constante até se obter uma solução límpida. Empapa-se carvão activado (0,8 kg), húmido, em 4,4 kg de água, adiciona-se esta mistura à solução contendo o brometo de tiotrópio e lava-se depois com 4,3 kg de água. A mistura assim obtida agita-se pelo menos durante 15 min a 80-90 °C e filtra-se depois através de um filtro aquecido num 10 aparelho pré-aquecido com uma manta a 70 °C. Lava-se depois o filtro com 8,6 kg de água. O filtrado arrefece-se à velocidade de 3-5 °C por 20 minutos até uma temperatura de 20-25 °C.

Continua a arrefecer-se o filtrado em banho de água fria até 10-15 °C e completa-se a cristalização continuando a agitar pelo menos durante uma hora. Isola-se o cristalizado por meio de um filtro de secagem e lavam-se os cristais isolados com 9 L de água fria (10-15 °C) e acetona fria (10-15 °C) . Os cristais obtidos secam-se a 25 °C durante 2 horas sob corrente de azoto.

Rendimento: 13,4 kg de mono-hidrato de brometo de tiotrópio (86% do teórico). 0 mono-hidrato de brometo de tiotrópio cristalino assim obtido microniza-se de acordo com processos conhecidos, de modo a preparar o ingrediente activo na forma do tamanho médio de grão que corresponde às especificações de acordo com a invenção.

Salmeterol x V2 H2SO4:

Nos casos em que se faz referência, nos exemplos de realização seguintes, a salmeterol x 1/2 H2S04, obteve-se este do seguinte modo:

Dissolve-se uma suspensão de 2,5 g (4,15 mmol) de xinafoato de salmeterol em 6 mL de etanol. Sob agitação, adiciona-se lentamente à suspensão uma solução de 0,14 mL de ácido sulfúrico a 98%. Aquece-se a 35-40 °C até dissolução completa. Em seguida, dilui-se com 10 mL de éter dietilico e evapora-se a solução de sulfato de salmeterol. O sulfato de salmeterol filtra-se durante 1,5 horas e lava-se com, respectivamente, 20 mL de etanol, acetona e éter dietilico frios. 11

Obtêm-se 1,5 g (78%) de V2 sulfato de salmeterol.

Exemplos de formulação Pós para inalação:

Componentes pg por cápsula Brometo de tiotrópio 10,8 Salmeterol x 1/2 H2S04 27,9 Lactose 4961,3 Total 5000

Componentes pg por cápsula Brometo de tiotrópio 21,7 Salmeterol x i/2 H2S04 55, 9 Lactose 4922,4 Total 5000

Componentes pg por cápsula Brometo de tiotrópio 22,5 Salmeterol x 1/2 H2S04 55, 9 Lactose 4921,6 Total 5000

Lisboa, 1 de Junho de2007 12

Claims

REIVINDICAÇÕES 1. Medicamento caracterizado por um teor em um ou mais sais de tiotrópio (1) em combinação com um ou mais sais de salmeterol (2), conforme o caso na forma dos seus enanteómeros, misturas de enanteómeros ou na forma de racematos, conforme o caso na forma dos solvatos ou hidratos, caracterizado por se tratar de um pó para inalação, que contém 1 e 2 em mistura com um aditivo adequado fisiologicamente inofensivo, que apresenta um tamanho médio de grão entre 10 e 150 pm.
2. Medicamento de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por 1^ se encontrar contido na forma de cloreto, brometo, iodeto, metanossulfonato, para-toluenossulfonato ou metilsulfato, de um modo preferido na forma de brometo.
3. Medicamento de acordo com uma das reivindicações 1 ou 2, caracterizado por 2_ ser escolhido de entre os sais dos ácidos clorídrico, bromídrico, sulfúrico, fosfórico, metanossulfónico, acético, fumárico, succinico, láctico, cítrico, xinafóico ou maleico.
4. Medicamento de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por 2_ ser escolhido de entre os sais cloridrato, bromidrato, sulfato, fosfato e metanossulfonato, de um modo preferido cloridrato e sulfato.
5. Medicamento de acordo com uma das reivindicações 1 a 4, caracterizado por a proporção ponderai do tiotrópio para 1 salmeterol 2/_ se situar numa gama de 1:300 a 30:1, de um modo preferido de 1:230 a 20:1.
6. Medicamento de acordo com uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por uma aplicação única corresponder a uma dosagem da combinação de ingredientes activos 1' e 2' de 0,001 a 1000 pg, de um modo preferido de 0,1 a 200 pg.
7. Medicamento de acordo com uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por ser um pó para inalação que contém 1 e 2 em mistura com aditivos adequados fisiologicamente inofensivos, escolhidos de entre o grupo constituído por monossacáridos, dissacáridos, oligo e polissacáridos, poliálcoois, sais ou misturas destes aditivos entre si.
8. Cápsulas caracterizadas por um teor em pó para inalação de acordo com uma das reivindicações 1 a 7.
9. Utilização de uma composição de acordo com uma das reivindicações 1 a 8 para a preparação de um medicamento para o tratamento de doenças das vias respiratórias.
10. Utilização de acordo com a reivindicação 9 para a preparação de um medicamento para o tratamento da asma ou da CODP. Lisboa, 1 de Junho de 2007 2