UA71898C2 - Sustained release drug delivery system - Google Patents

Description

Опис винаходу

Даний винахід стосується медицини, а саме системи для уповільненого виділення ліківд, що включає 2 внутрішній центральний елемент або резервуар, що містить активний агент для одержання бажаного локального або системного чи фармакологічного результату; перший шар, який є проникним для проходження крізь нього ефективного агента; другий шар, що містить непроникний полімер і принаймні один непроникний (екранований) диск, практично непроникний для проходження ефективного агента; і третій шар, проникний для проходження крізь нього ефективного агента. Перший шар покриває принаймні частину внутрішнього центрального елемента.

Другий шар покриває принаймні частину першого покривного шару і внутрішнього центрального елемента; однак принаймні мала частина першого покривного шару або внутрішнього центрального елемента є непокритою другим покривним шаром. Третій покривний шар практично повністю покриває перший покривний шар і другий покривний шар. Частина першого покривного шару, яка є непокритою другим покривним шаром, створює можливість проходження агента у третій покривний шарі, таким чином дозволяючи його контрольоване 72 вивільнення.

За останні роки було розроблено різні ліки, призначені для лікування багатьох розладів та захворювань.

Однак у багатьох випадках такі ліки не можна вводити ні оральним, ані внутрішньовенним шляхом без ризику різних шкідливих побічних ефектів.

Наприклад, введений внутрішньовенним шляхом ганцикловір (ЗСУ) є ефективним для лікування ретиниту (СМУ) у хворих на СНІД, але його токсичність щодо кісткового мозку обмежує його корисність. Захворюваність нейтропенією (абсолютна кількість нейтрофілів «1000) у разі лікування шляхом внутрішньовенного введення

ССМ складає від ЗО до 5095. Тривала підтримувальна терапія з використанням СМ є необхідною для запобігання прогресуванню або рецидиву захворювання, але, незважаючи на підтримувальну терапію, від 30 до 50956 хворих відчувають рецидив хвороби під час лікування. До інших проблем, пов'язаних із системним с 22 введенням ССУ, належать ризик виникнення сепсису, зумовленого постійним застосуванням петель-катетерів і Ге) неможливістю отримувати паралельне лікування зидовудином (А72Т), який відзначається тривалою дією і здатністю покращувати імунну функцію у хворих на СНІД.

Ін'єкції ОСМ у склисте тіло (від 200 до 40Омкг) у разі введення його один-два рази на тиждень призвели до тимчасового послаблення ретиниту (СМУ) у хворих на СНІД. Ін'єкції ОСМ у склисте тіло можуть створити більш со 30 високу концентрацію медикаменту у внутрішньоочній тканині, ніж системна терапія, і зменшити рівень Ге»! захворюваності нейтропенією. Поточне лікування ретиниту (СММ) у хворих на СНІД є вочевидь квазіоптимальним. Ганцикловір є вірустатичним, і, таким чином, для інгібування захворювання необхідно со проводити підтримувальне введення медикаменту. «--

Через ризик, пов'язаний із застосуванням деяких ліків, дослідники розробили системи введення таких ліків,

Зо призначені для полегшення лікування цих розладів та захворювань. У багатьох випадках ці системи - забезпечують таку швидкість вивільнення ліків, яка зменшує кількість випадків виникнення шкідливих побічних ефектів.

Одним з таких засобів є призначена для орального введення пілюля або капсула, що містить лікувальний « препарат, інкапсулований у різні шари композиції, яка розчиняється протягом певного періоду часу у травному З 70 шляху, забезпечуючи, таким чином, поступове або повільне вивільнення медикаменту у систему. с Системи іншого типу для контрольованого введення таких ліків створюють шляхом покривання лікувального з» медикаменту полімером, проникним для проходження крізь нього медикаменту з одержанням потрібного ефекту.

Такі пристрої є, зокрема, придатними для лікування конкретної локальної ділянки організму хворого без піддання впливу медикаменту усього організму цього хворого. Перевага цього засобу полягає у тому, що 45 будь-які побічні ефекти медикаменту можна звести до мінімуму. 7 Подібні системи є, зокрема, придатними для лікування очних захворювань. Переваги введення лікувального - медикаменту на зовнішню поверхню ока описано у патенті США Мо4,014,335, виданому Агпоїд. Агпоїд наводить описи різних вставлень в очі, котрі діють як відклад або резервуар із медикаментом для повільного вивільнення со лікувального медикаменту в утворену сльозою плівку протягом тривалого часу. Ці імплантати виготовляють із (Те) 20 біологічно інертних гнучких полімерів, що не викликають алергії і не розчиняються у рідкій фазі сльози. Для введення цих систем в дію з метою лікування очні імплантати розміщують у сліпому мішечку між склерою очного со яблука і повікою, забезпечуючи введення медикаменту у тканину ока.

Виготовлені з полімерів пристрої що є нерозчинними у рідкій фазі сльози, зберігають свою форму та цілісність під час проходження необхідного курсу лікування, правлячи за резервуар із лікувальним

Медикаментом, призначений для введення лікувального медикаменту в око та обволікання тканин зі швидкістю,

ГФ) на яку не впливає розчинення або ерозія полімеру. По закінченні потрібного курсу лікування пристрій видаляють зі сліпого мішечка. о Пристрій іншого типу, що використовують для уповільненого вивільнення лікувального медикаменту на зовнішню поверхню ока і описаний у патенті США Мо3,416,530, виготовляють із великою кількістю капілярних 60 отворів, що створюють зв'язок між зовнішньою частиною пристрою і внутрішньою камерою, зазвичай відокремленою мембраною з полімеру. У той час як такі капілярні отвори у цій конструкції є ефективними для вивільнення в око деяких ліків, вони суттєво ускладнюють виготовлення пристрою, оскільки у крупносерійному виробництві з використанням різних типів полімерів тяжко контролювати розмір цих отворів.

В іншому пристрої, описаному у патенті США Моз3,618,604, не використовують такі капілярні отвори, а замість бо цього вивільнення медикаменту забезпечують шляхом дифузії крізь полімерну мембрану. Пристрій в оптимальному варіанті його реалізації, описаний у цьому патенті, включає герметичний резервуар, що містить лікувальний препарат у внутрішній камері. Проте, як це описано у патенті США Мо4,014,335, з такими пристроями пов'язані певні проблеми, такі як утруднене герметизування мембрани з метою створення резервуара. Крім того, стресові напруження та деформації що їх набувають стінки мембрани через деформування під час її виготовлення для таких пристроїв, можуть призвести до розриву резервуара і витоку медикаменту.

Інший подібний пристрій, описаний у патенті США Мо4,014,335, включає складений з трьох шарів ламінант (клейке покриття), що має пару окремих і відокремлених у просторі стінок (першої та третьої), виготовлених з матеріалу, нерозчинного у рідкій фазі сльози, причому одну з стінок виготовляють з матеріалу, призначеного 7/0 для вивільнення лікувального медикаменту, проникного для проходження крізь нього лікувального медикаменту, а іншу стінку виготовляють з матеріалу, непроникного для проходження крізь нього лікувального медикаменту.

Описані вище системи та пристрої призначені для забезпечення уповільненого вивільнення лікувальних ліків, ефективних для лікування хворих на потрібному локальному або системному рівні з метою одержання певних фізіологічних або фармакологічних результатів. Однак існує багато переваг, пов'язаних з їх використанням, /5 Включаючи той факт, що одержання потрібної швидкості вивільнення медикаменту є набагато складнішим.

Потреба у кращій системі є особливо важливою для лікування ретиниту (СММ).

Найбільш близькою до системи, що заявляється, є система для уповільненого вивільнення медичних ліків, що описана у патенті США Мо5,378,475, опубл. 1995р., що включає перший шар, практично непроникний для проходження ефективного агента, і другий шар, проникний для проходження крізь нього ефективного агента. У 2о Цій системі перший шар покриває принаймні частину внутрішнього центрального елемента; однак принаймні мала частина внутрішнього центрального елемента є непокритою першим покривним шаром. Другий покривний шар практично повністю покриває перший покривний шар і непокриту частину внутрішнього центрального елемента. Частина внутрішнього центрального елемента, яка є непокритою другим покривним шаром, створює можливість проходження агента у другому покривному шарі і, таким чином, його контрольованого вивільнення. с

У той час як пристрої, описані у патенті США Мо5,378,475, дозволяють розв'язати більшість згаданих проблем у зв'язку із введенням ліків, ці пристрої і спосіб їх виготовлення все ж мають недоліки. Зокрема, полімери, і) придатні для покриття внутрішнього центрального елемента, часто бувають відносно м'якими, через що виникають деякі ускладнення технологічного характеру щодо виготовлення однорідних плівок. Це, зокрема, стосується спроб покриття тіл несферичної форми із кромками (наприклад, тіла циліндричної форми). У такому со зо випадку потрібно застосовувати відносно товсті плівки, здатні утворювати нерозривні покриття. Таким чином, спостерігається тенденція до виготовлення більш товстих систем, ніж це потрібно, як наслідок виникнення б» потреби у товщині, достатньої для герметизації країв внутрішнього центрального елемента. со

Проблема розміру системи є надзвичайно важливою у конструкціях систем, призначених для імплантації у просторово обмежені ділянки тіла, такі як око. Системи, що мають великі розміри, потребують більш складного -- хірургічного втручання, як під час проведення імплантації, так і під час видалення. Крім того, надмірна ї- кількість полімеру, потрібного для створення однорідного покриття, призводить до зменшення потенційного об'єму імплантату і, таким чином, обмежує кількість лікувального медикаменту, яку можна вводити.

Отже, у розглянутій галузі залишається актуальною потреба у покращенні конструкції і способу виготовлення систем, що забезпечують можливість уповільненого вивільнення лікувального медикаменту в організм хворого з «

Метою одержання бажаного локального або системного чи фармакологічного ефекту, зокрема, для лікування в с очей.

Отже, головною задачею цього винаходу є створення системи для контрольованого та уповільненого ;» вивільнення медичного медикаменту, яка має малі розміри та придатна для імплантації у просторово обмежені ділянки тіла.

Іншою задачею цього винаходу є створення системи з уповільненим виділенням активного агента для -І лікування ока, придатного для безпосередньої імплантації у склисте тіло ока. Було несподівано виявлено, що системи згідно з винаходом винаходу здатні забезпечувати уповільнене контрольоване вивільнення різних - композицій з метою лікування ока без ризику виникнення шкідливих побічних ефектів. о Крім того, задачею цього винаходу є максимальне збільшення кількості лікувального медикаменту, що 5ор Міститься у імплантованій в око системі, за умови зменшення до мінімуму його розмірів, з метою збільшення ік тривалості дії імплантату. с Ще однією задачею цього винаходу є створення системи введення лікувальних ліків в око, яку можна було б застосувати до внутрішньоочної лінзи, призначеної для запобігання запаленню або подальшому помутнінню склистого тіла.

Система в одному з варіантів реалізації включає внутрішній центральний елемент або резервуар, що містить активний агент для одержання потрібного результату. Крім того, пристрій включає перший покривний шар. (Ф, Перший покривний шар є проникним для проходження крізь нього агента. Крім того, пристрій включає другий ка покривний шар, який містить принаймні один непроникний диск та непроникний полімер. Другий покривний шар є практично непроникним для проходження агента і покриває частину першого покривного шару і внутрішнього бо центрального елемента. Другий покривний шар блокує проходження агента з внутрішнього центрального елемента з тих боків, де він контактує із першим покривним шаром. Решта внутрішнього центрального елемента, що не є блокованою, дозволяє контрольованій кількості агента з внутрішнього центрального елемента переходити до першого покривного шару і через перехідний канал у другому покривному шарі - у третій покривний шар. Третій покривний шар є проникним для проходження крізь нього агента і практично повністю 65 перекриває другий покривний шар. Другий покривний шар, розташований між внутрішнім центральним елементом і третім покривним шаром, що дає можливість контролювати швидкість, з якою агент проникає крізь третій покривний шар.

Система для уповільненого виділення ліків згідно з винаходом має малі розміри, що дозволяє імплантувати її у просторово обмежені ділянки тіла з меншим хірургічним втручанням, зокрема в око. Крім того, в системі згідно з винаходом можна розмістити більшу кількість медикаменту, що збільшує тривалість лікувального ефекту імплантованої системи.

Об'єктом даного винаходу є також спосіб лікування захворювань.

Найбільш близьким по технічній суті та досягаемому результату до способу, що заявляється, є спосіб лікування очних захворювань, описаний у патенті 05 5378475, опубл. 1995р. Відомий спосіб включає 7/0 імплантацію системи для уповільненого вивільнення ліків, яка має розміри придатні для внутрішньоочної імплантації і включає внутрішній центральний елемент або резервуар, який містить ефективну для одержання бажаного локального, або системного, або фармакологічного результату кількість активного агента, перший непроникний для активного агента покривний шар, який перекриває принаймні частину згаданого внутрішнього центрального елемента, що забезпечує можливість контрольованого та уповільненого вивільнення агента, та /5 другий, проникний для агента, покривний шар.

Недоліком відомого способу є ризик побічних ефектів, обумовлених розмірами та конструкцією відомої системи та недостатня тривалість дії активного агента.

Задачею винаходу є розробка способу лікування організму ссавця, наприклад, людини, з метою одержання бажаного локального або системного чи фармакологічного результату з мінімальним ризиком побічних ефектів.

Спосіб включає розміщення системи введення ліків згідно з винаходом шляхом уповільненого вивільнення у тій ділянці організму, в якій є необхідність у такому вивільненні агента, а також створення можливості проходження агента крізь третій шар до ділянки організму, що потребує лікування.

В результаті здійснення способу згідно з винаходом вдається звести до мінімуму ризик виникнення ускладнень та побічних ефектів при хірургічній імплантації системи для уповільненого виділення ліків. сч

Виходячи зі згаданого вище, а також з урахуванням інших задач, переваг, характерних ознак та аспектів цього винаходу, які стануть очевидними з наведеного нижче тексту та креслень, природу винаходу можна більш і) чітко зрозуміти з посиланням на детальний опис цього винаходу та додані пункти формули винаходу.

На Фіг.1 у збільшеному вигляді зображено один з варіантів реалізації системи для уповільненого вивільнення введених ліків і показано внутрішній центральний елемент, перший покривний шар, другий со зо покривний шар та третій покривний шар.

На Фіг2А у збільшеному вигляді зображено непроникний полімер. На Фіг2Б у збільшеному вигляді Ме зображено другий покривний шар, включаючи непроникну плівку та непроникний диск. со

Автори цього винаходу винайшли систему та спосіб її виготовлення, придатну для контрольованого та уповільненого вивільнення активного агента з метою одержання бажаного локального або системного чи -- фармакологічного результату. Зокрема, було виявлено, що при герметизації принаймні однієї поверхні ї- непроникним диском можна використовувати тонкіші покриття. Ця перевага полягає у тому, що забезпечується можливість створення тонкіших і коротших пристроїв, ніж ті, які можна було б створити іншим способом. Інша перевага полягає у тому, що оскільки немає потреби у тому, щоб використовуваний для виготовлення непроникного диска матеріал був пластичним (для полегшення процесу покривання криволінійної поверхні), « замість такого матеріалу можна використовувати відносно твердий матеріал, що у свою чергу полегшує 7- с створення однакових та рівномірно розташованих каналів дифузії.

Й Система, згідно з винаходом, включає внутрішній центральний елемент або резервуар, що містить активний а агент для одержання потрібного результату. Крім того, система включає перший покривний шар, другий покривний шар та третій покривний шар. Перший покривний шар, який є проникним для проходження крізь нього ефективного агента, повністю перекриває внутрішній центральний елемент. Другий покривний шар перекриває -І лише частину першого покривного шару і внутрішнього центрального елемента і є непроникним для проходження крізь нього агента. Третій покривний шар повністю перекриває перший покривний шар та другий - покривний шар і є проникним для проходження крізь нього агента. Частина першого покривного шару і о внутрішнього центрального елемента, яка є непокритою другим покривним шаром, що створює можливість проходження агента крізь третій покривний шар. Зокрема, другий покривний шар розташований між внутрішнім і, центральним елементом і третім покривним шаром у такий спосіб, що він блокує проходження агента крізь с суміжні частини третього покривного шару, контролюючи, таким чином, швидкість проходження агента.

На Фіг.1 показано один з варіантів реалізації системи для уповільненого вивільнення введених ліків згідно з винаходом. Хоча система, зображена на Фіг.1, має циліндричну форму, вона може бути будь-якої форми.

Система включає внутрішній центральний елемент або резервуар 5, проникний покривний шар 10, який є проникним для проходження крізь нього агента у центральному елементі або резервуарі, непроникний (Ф, покривний шар 15, який є непроникним для проходження крізь нього агента у центральному елементі або ка резервуарі 5, а також проникний покривний шар 20, який є проникним для проходження крізь нього агента у центральному елементі або резервуарі 5. Другий шар включає непроникний полімер 17 і диски 18 та 19 по краях бо Чентрального елемента циліндричної форми. На Фіг.1 додатково показано шовний кінець 30.

На Фіг2А та 2Б показано тільки другий покривний шар і проілюстровано переваги, пов'язані із використанням непроникних дисків як частини другого шару. На Фіг. 2А показано непроникний полімерний шар 17, який є тонким і перекриває краї внутрішнього центрального елемента. Перекриті тонким шаром краї 31 створюють потенційну можливість витоку ефективного агента. 65 На Фіг.2Б показано переваги застосування непроникних дисків. Другий покривний шар містить непроникний полімер 17 і непроникні диски 18 та 19 по краях центрального елемента циліндричної форми. Непроникний диск

18 містить канал дифузії. Непроникні диски 18 та 19 запобігають витоку ефективного агента крізь тонкі краї 31 непроникного полімеру.

Винахід також стосується способу лікування організму ссавця з метою одержання потрібного локального або системного фізіологічного чи фармакологічного результату. Спосіб включає введення системи уповільненого вивільнення ліків в організм ссавця і створення можливості для агента, ефективного для одержання потрібного локального або системного результату, проходити крізь третій шар і вступати в контакт із організмом ссавця.

Термін "уведення" у цьому описі означає розміщення, вставлення, ін'єкцію, імплантацію або будь-які інші засоби забезпечення впливу системи на організм ссавця. Шлях уведення залежить від багатьох факторів, 7/0 Включаючи тип реакції організму або лікування, тип агента та оптимально вибрана ділянка введення.

Пристрої у певних варіантах реалізації є придатними для забезпечення контрольованого та уповільненого вивільнення агентів, ефективних для одержання бажаного локального або системного чи фармакологічного результату стосовно принаймні таких сфер: лікування первинних ракових пухлин, (наприклад, гліобластоми); хронічні болі; артрит; зумовлені ревматизмом хворобливі стани; гормональна недостатність, наприклад, діабет ув та карликовість; зміни імунної відповіді, наприклад, для запобігання відторгненню трансплантата і для лікування раку. Можна запобігти й багатьом іншим хворобливим станам і лікувати їх, використовуючи систему для введення ліків згідно з винаходом. Такі хворобливі стани відомі фахівцям. Для осіб, які не є фахівцями у цій галузі, автори наводять посилання на Соодтап апа Сіїтап, Те Ріагтасоіодіса! Вазіз ої Тнегареціїсв. ВІЙ

Ед., Регдатоп Ргезв, МУ, 1990, і Кетіпдіоп'є РіпагтасецшіїсаІ! Зсіепсев, 18(й Еда., Маск Рибіїзпіпд Со., Еавіет,

РА, 1990; на обидві ці праці наведено посилання у цьому тексті.

Крім того, системи є придатними для лікування ссавців, заражених СНІД та спорідненими зі СНІД інфекціями, такими як інфекції цитомегаловірусу, токсоплазмоз, Рпештосувзіїв сагіпії та міжклітинні Мусорасіегіит амішт.

Системи є, зокрема, придатними для лікування очних захворювань, таких як глаукома, проліферативна вітреоретинопатія, діабетична ретинопатія, увеїт та кератит. Системи є також цілюм придатними для сч використання в якості очного пристрою для лікування ссавців, що страждають на цитомегаловірусний ретиніт, о коли такий пристрій хірургічним шляхом імплантують у склисте тіло ока.

Як описано вище, внутрішній центральний елемент або резервуар містить агент, ефективний для одержання потрібного локального або системного фізіологічного чи фармакологічного результату. У системах цього винаходу використовують агенти таких класів: анестетики і болезаспокійливі агенти, такі як лідокаїн та со зо споріднені сполуки і бензодіазепам та споріднені сполуки; протиракові агенти, такі як 5-флюороурацил, адріаміцин та споріднені сполуки; протизапальні агенти, такі як б-манозафосфат; протигрибкові агенти, такі як Ме флуконазол та споріднені сполуки; противірусні агенти, такі як тризодіумфосфомоноформат, трифтортимідин, со ацикловір, ганцикловір, ОСІ та АТ; агенти, що перешкоджають транспортуванню/рухливості клітин, такі як колхіцин, вінкристин, цитохалазин В та споріднені сполуки; протиглаукомні препарати, такі як бета-блокатори: --

Зв ТИМОЛО, бетаксолоатеналол тощо; модифікатори імунної реакції, такі як мурамілдипептид та споріднені сполуки; ї- пептиди та білки, такі як циклоспорин, інсулін, гормони росту, інсулін-залежний фактор росту, синтезовані способом термічного шоку білки та споріднені сполуки; стероїдні сполуки, такі як дексаметазон, преднізолон та споріднені сполуки; стероїди з низькою розчинністю, такі як флуоцинолонацетонід та споріднені сполуки; інгібітори вуглекислого газу. «

Крім згаданих вище агентів, придатними для введення в око та тканини є також і інші агенти, що з с обволікають його, з метою одержання локального або системного фізіологічного чи позитивного . фармакологічного результату. Прикладами таких агентів є нейропротектанти, наприклад, німодипін та споріднені и?» сполуки; антибіотики, наприклад, тетрациклін, хлортетрациклін, бакітрацин, неоміцин, поліміксин, граміцидін, окситетрациклін, хлорамфенікол, гентаміцин та еритроміцин; бактерициди, наприклад, сульфонаміди, бульфацетамід, сульфаметизол та сульфізоксазол; противірусні агенти, включаючи ідоксуридин; а також інші -І бактерицидні агенти, наприклад, нітрофуразон та пропіонат натрію; антиалергетики, наприклад, антазолін, метапірилін, хлорфенірамін, піриламін та профенпіридамін; протизапальні агенти, наприклад, гідрокортизон, - гідрокортизонацетат, дексаметазон 21-фосфат, флуоцинолон, медризон, метилпреднізолон, преднізолон

Го! 21-фосфат, преднізолонацетат, фторметалон, бетаметазон та тримінолон; протизастійні агенти, наприклад, 5о фенілефрин, нафазолін та тетрагідразолін; міотичні засоби та засоби проти холінестерази, наприклад, ік пілокарпін, есеринсапіцилат, карбахол, діїізопропілфторфосфат, фосфолінйод та демекарійбромід; засоби для с розширення зіниць, наприклад, атропінсульфат, циклопентолат, гоматропін, скополамін, тропікамід, еукатропін та гідроксіамфетамін; симпатоміметичні засоби, наприклад, епінефрин; а також проліки, наприклад, ті, що їх описано у ЮОевідп ої Ргод гдз за редакцією Напз Випадаага, ЕІвеміег Зсіепійіс Рибіїзпіпд Со., Амстердам, дво 1985р. Аналогічним чином можна навести посилання на будь-який стандартний фармацевтичний посібник, наприклад, Кетіпдіоп'з Ріпагтасеціїса| Зсіепсев, з метою ідентифікації інших агентів.

Ф) Для реалізації цього винаходу на практиці застосовують будь-яку фармацевтично прийнятну форму такої ка сполуки, тобто вільну основу або її фармацевтично прийнятну сіль чи естер. До фармацевтично прийнятних солей належать, наприклад, сульфат, лактат, ацетат, стеарат, гідрохлорид, тартрат, мале ат і т.п.. во Для створення систем згідно з винаходом використовують найрізноманітніші полімери. Необхідно лише, щоб вони були інертними, неімунногенними і мали потрібну проникність.

До матеріалів, потенційно придатних для створення системи, відносяться природні або синтетичні речовини, які є біологічно сумісними із рідинами організму і очними тканинами, а також практично нерозчинними у рідинах організму, з якими речовина входитиме у контакт. Слід уникати застосування швидкорозчинних речовин або 65 речовин, що відзначаються високим ступенем розчинності у очних рідинах, оскільки розчинення стінки може впливати на стабільність вивільнення медикаменту, а також на здатність системи залишатися на своєму місці протягом тривалого часу.

До природних або синтетичних речовин, що є біологічно сумісними із рідинами організму та очними тканинами, а також практично нерозчинними у рідинах організму, з якими речовина буде контактувати, належать, крім іншого, полівінілацетат, поперечно зв'язаний полівініловий спирт, поперечно зв'язаний полівінілбутират, сополімер етиленетилакрилат, поліетилгексисакрилат, полівінілхлорид, полівінілацетали, пластифікований сополімер етиленвінілацетат, полівініловий спирт, полівінілацетат, сополімер етиленвінілхлорид, полівінілові естери, полівінілбутират, полівінілформал, поліаміди, поліметилметакрилат, полібутилметакрилат, пластифікований полівінілхлорид, пластифікований нейлон, пластифікований м'який нейлон, пластифікований /0 Поліетилен терефталат, природний каучук, поліізопрен, поліїззобутилен, полібутадієн, поліетилен, політетрафторетилен, полівініліденхлорид, поліакрилонітрил, поперечно зв'язаний полівінілпіролідон, політрифторхлоретилен, хлоринований поліетилен, полі(1,4-ізопропілідендифеніленкарбонат), вініліденхлорид, сополімер акрилонітрил, сополімер вінілхлориддіетилфумерал, силіконові еластомери, зокрема застосовувані у медицині різновиди полідиметилсилоксанів, етилен-пропіленовий еластомер, силікон-карбонатні сополімери, /5 бополімер вініліденхлорид-вінілхлорид, сополімер вінілхлорид-акрилонітрил та сополімер вініліден хлорид-акрилонітрид.

Зокрема, другий шар системи згідно з винаходом виготовляють із будь-яких перелічених полімерів або будь-якого іншого полімеру, який є біологічно сумісним із рідинами організму та очними тканинами, практично нерозчинним у рідинах організму, з якими речовина буде контактувати, і практично непроникним для проходження ефективного агента. Термін "непроникний" у цьому описі означає те, що шар перешкоджатиме проходженню ефективного агента зі швидкістю, необхідною для одержання потрібного локального або системного фізіологічного чи фармакологічного результату.

Другий шар слід добирати таким чином, щоб він був непроникним, як описано вище, для проходження агента з внутрішнього центрального елемента назовні до прилеглих частин другого покривного шару. Мета полягає у с блокуванні проходження агента до цих частин і, таким чином, у контролюванні вивільнення агента з пристрою о для введення лікувального медикаменту.

Хімічний склад другого шару, представленого, наприклад, полімером, слід добирати таким чином, щоб забезпечити можливість описаного вище контрольованого вивільнення. Оптимальний склад другого шару буде змінюватись залежно від таких факторів, як активний агент, потрібна швидкість контрольованого введення та со зо спосіб введення. Ідентичність активного агента є важливою, оскільки розмір молекули, зокрема, є вирішальним для визначення швидкості вивільнення агента у другий шар. б»

Диск є практично непроникним для проходження ефективного агента і перекриває частину внутрішнього со центрального елемента, не перекритого непроникною плівкою другого покривного шару. Як зображено на Фіг.2Б, диск перекриває краї внутрішнього центрального елемента та створює можливість застосування над внутрішнім (87 з5 центральним елементом тонкішого однорідного покриття з непроникної плівки, ніж це можна було бдопустити за М. інших умов. В одному з варіантів реалізації винаходу непроникна плівка повністю перекриває внутрішній центральний елемент та диски. Вивільнення медикаменту відбувається через його проходження крізь отвір у диску (див. Фіг2Б) або через отвір у непроникній плівці. Фізичні властивості полімеру, що його використовують для виготовлення диска, добирають з урахуванням його здатності витримувати послідовні стадії « обробки (наприклад, термообробку) без утворення небажаної деформації отвору. Полімер для виготовлення з с непроникної плівки добирають з урахуванням зручності виконання процесу покриття внутрішнього центрального

Й елемента. До речовин, придатних для виготовлення диска, належать Тефлон, полікарбонат, и?» поліметилметакрилат, поліетиленовий спирт, високоякісні сорти етиленвінілацетату (вміст вінілу 995) та полівініловий спирт.

Оскільки другий покривний шар є практично непроникним для проходження ефективного агента, тільки -І частина внутрішнього центрального елемента або резервуара і перший покривний шар можуть бути перекритими другим покривним шаром. Залежно від потрібної швидкості введення медикаменту пристрою, - другий покривний шар може покривати тільки малу частину площі поверхні внутрішнього центрального елемента о з метою досягнення більш високих швидкостей вивільнення ефективного агента, або може покривати більші 5о частини площі поверхні внутрішнього центрального елемента з метою підтримання більш повільного і, вивільнення ефективного агента. с Принаймні 5095 площі поверхні можуть бути перекритими другим покривним шаром. Для підтримання більш повільного вивільнення можуть бути перекритими принаймні 7595 площі поверхні. Для забезпечення ще більш повільного вивільнення можуть бути перекритими принаймні 9595 площі поверхні. 5Б Таким чином, будь-яка частина площі поверхні першого покривного шару та внутрішнього центрального елемента можуть бути перекритими другим покривним шаром майже на 10095 (але не повністю), доти, поки не (Ф) буде досягнуто потрібної швидкості вивільнення агента. ка Другий шар, включаючи непроникну плівку та непроникний диск, розташовують у будь-якому місці над внутрішнім центральним елементом та першим покривним шаром, включаючи, крім іншого, верхню поверхню, бр нижню поверхню або будь-який бік першого покривного шару та внутрішнього центрального елемента. Крім того, він може бути розташований на верхній поверхні та на боці, або на нижній поверхні та на боці, або на верхній поверхні та нижній поверхні, або на протилежних боках, або на верхній поверхні, нижній поверхні чи боках у будь-якому сполученні.

Перший та третій шари системи згідно з винаходом повинні бути біологічно сумісними із рідинами організму бд5 таочними тканинами, практично нерозчинними у рідинах організму, з якими речовина буде контактувати, а також проникними для проходження крізь них агента або фармацевтичної композиції, ефективної для одержання потрібного результату.

Ефективний агент дифундує у напрямку ділянки із нижчим хімічним потенціалом, тобто у напрямку до зовнішньої поверхні системи. Біля зовнішньої поверхні системи знову встановлюється рівновага. Якщо умови на обох боках третього покривного шару залишаються стабільними, згідно із законом дифузії Піка встановлюватиметься стабільний потік ефективного агента. Швидкість проходження медикаменту крізь речовину внаслідок дифузії зазвичай залежить від розчинності медикаменту, що міститься в ній, а також від товщини стінки. З цього виходить, що вибір відповідних речовин для виготовлення стінки буде залежати від конкретного використовуваного медикаменту. 70 Швидкість дифузії ефективного агента крізь полімерний шар цього винаходу визначають шляхом дослідження за допомогою дифузора, виконуваного в умовах поглинання. За підсумками дослідження з використанням дифузора, виконаного в умовах поглинання, концентрація лікувального медикаменту у камері рецептора практично дорівнює нулю порівняно з високою концентрацією у камері донора. За таких умов швидкість лікувального вивільнення медикаменту визначають за формулою: олдеу(рек АС де О - кількість вивільнюваного медикаменту, Ї - час, ОО - коефіцієнт дифузії, К - коефіцієнт розподілу, А - площа поверхні, ОС - різниця концентрацій медикаменту по різні боки від мембрани, айп- товщина мембрани.

У разі, коли агент дифундує крізь шар через заповнені водою пори, явище розподілу не спостерігається.

Таким чином, К можна вивести з цього рівняння. В умовах поглинання, якщо вивільнення з боку донора є дуже повільним, значення ОС є практично сталою і дорівнює концентрації у відділенні донора. Швидкість вивільнення, таким чином, стає залежною від площі поверхні (А), товщини (й) та коефіцієнта дифузії (0) мембрани. У конструкції системи згідно з винаходом розмір (отже, і площа поверхні) залежить головним чином від розміру ефективного агента.

Отак, значення проникності одержують з тангенса кута нахилу графіка залежності О від часу. Проникність Р сч ов є зв'язаною із коефіцієнтом дифузії О таким рівнянням: рР-(К-буП і)

По встановленні проникності для покриття, проникного для проходження крізь нього агента, визначають площу поверхні агента що має бути перекритою покриттям, непроникним для проходження агента. Це виконують шляхом поступового можливого зменшення площі поверхні доти, поки не досягають потрібної со зо Швидкості вивільнення.

Типові мікропористі речовини, придатні для використання у якості першого та третього покривного шару, б» описано, наприклад, у патенті США Мо4,014,335, на який у всій його цілісності у цьому описі наведено со посилання. До цих речовин належать поперечно зв'язаний полівініловий спирт, поліолефіни або полівінілхлориди або поперечно зв'язані желатини; регенерована, нерозчинна, стійка до ерозії целюлоза, -- з5 ацильована целюлоза, естерифіковані целюлози, ацетатпропіонат целюлози, ацетатбутират целюлози, ча ацетатфталат целюлози, ацетатдіетиламіноацетат целюлози; поліуретани, полікарбонати та мікропористі полімери, створювані шляхом сумісного осадження полікатіону та зміненого поліаніоном нерозчинного колагену.

Перевагу віддають поперечно зв'язаному полівініловому спирту. Третій покривний шар вибирають таким чином, щоб уповільнити вивільнення агента з внутрішнього центрального елемента до контактування його з організмом « 70 ссавця, наприклад, людини. Для третього покривного шару не обов'язково мати властивості, що забезпечують в с поступове або контрольоване вивільнення агента у біологічне середовище, однак переважно вибирають такий

Й третій покривний шар, що він також має цю властивість або характеристику. а Системи згідно з винаходом виготовляють за допомогою різноманітних способів, наприклад, шляхом одержання ефективної кількості агента і стискання цього агента до набуття ним потрібної форми. Перший покривний шар наносять після набуття форми. Перший покривний шар наносять шляхом устромлення пристрою -І один або декілька разів у розчин, що містить потрібний полімер. Як один із варіантів, перший шар наносять шляхом кроплення, обприскування, нанесення щіткою або іншими засобами покривання зовнішньої поверхні - пристрою розчином полімеру. У разі застосування розчину полівінілового спирту з метою одержання другого о покривного шару потрібну товщину одержують шляхом нанесення декількох шарів. Кожне покриття висушують перед нанесенням наступного покриття. Після цього всього пристрій нагрівають, регулюючи проникність і, зовнішнього покриття. с Непроникний диск наносять безпосередньо на перший шар перед його покриттям непроникним полімерним шаром. У випадку застосування центрального елемента циліндричної форми непроникною плівкою обгортають центральний елемент за дисками, що їх застосовують з одного або з обох країв. Отже, другий покривний шар ов Включає як непроникну плівку, так і непроникні диски. Завдяки герметизації принаймні однієї поверхні непроникним диском з'являється можливість використання тонкіших шарів. Перевага полягає у можливості

Ф) виготовлення тонкіших і коротших пристроїв, ніж ті, що їх довелося б виготовляти за інших умов. ка Непроникний полімерний шар повинен бути достатньо товстим для запобігання вивільненню лікувального медикаменту через нього, за винятком не перекритої ділянки (дифузійний шар або канал проходження). З бо урахуванням необхідності мінімізації розміру імплантатів, товщина шару непроникної плівки, таким чином, може становити від 0,01 до 2 міліметрів, в оптимальному варіанті від 0,01 до не більш як 0,5 міліметрів.

Непроникний диск також повинен бути достатньо товстим для запобігання вивільненню медикаменту крізь нього за умов специфічного виготовлення мембрани або каналу проходження. З урахуванням необхідності мінімізації розміру імплантатів, товщини непроникного диска становлять від 0,01 до 2 міліметрів, в 65 оптимальному варіанті від 0,01 до не менш як 1 міліметра.

Після нанесення на систему другого покривного шару, включаючи непроникні диски (диск), наносять третій покривний шар. Третій шар наносять шляхом устромлення пристрою один або декілька разів у розчин, що містить потрібний полімер. Як один із варіантів, третій покривний шар наносять шляхом кроплення, обприскування, нанесення щіткою або іншими засобами покриття зовнішньої поверхні системи розчином полімеру. У разі застосування розчину полівінілового спирту з метою одержання третього покривного шару, потрібну товщину одержують шляхом нанесення декількох шарів. Кожне покриття висушують перед нанесенням наступного покриття. Після цього всього пристрій нагрівають, регулюючи проникність зовнішнього покриття.

Наведений вище опис технологи виготовлення системи згідно з винаходом має ілюстративний характер, і його не слід вважати таким, що яким-небудь чином обмежує обсяг цього винаходу, оскільки фахівцям добре відомі 7/о різні фармацевтичні композиції. Зокрема, способи виготовлення системи залежать від ідентичності активного агента та вибраних полімерів. Отримавши активний агент, склад першого шару, другого шару (плівка та диск) та третього шару, фахівець може без ускладнень виготовляти систему згідно з винаходом з використанням стандартної технології створення покриття.

Спосіб для лікування організму ссавця з метою одержання бажаного локального або системного чи 7/5 фармакологічного результату включає введення системи для уповільненого вивільнення згідно з винаходом в організм ссавця, а також створення можливості проходження агента крізь систему для безпосереднього контакту з організмом ссавця.

Систему для вивільнення в організм лікувальних ліків цього винаходу вводять в організм ссавця будь-яким шляхом введення, відомим фахівцям. До таких шляхів введення належать внутрішньоочний, оральний, підшкірний, внутрішньом'язовий, внутрішньочеревний, інтраназальний, крізьшкірний і т.п. Крім того, вводять один або декілька пристроїв, при цьому одночасно в внутрішньому центральному елементі використовують декілька агентів.

Система введення лікувальних ліків цього винаходу є, зокрема, придатною для безпосередньої імплантації у склисте тіло ока та для застосування до внутрішньоочних лінз. с

Ці способи введення і технологія їх реалізації є добре відомими широкому колу фахівців. Технологію реалізації наведено у Кетіпдіюоп'з Рпагтасеціїса! Зсіепсев. і)

Систему для вивільнення лікувальних ліків вводять на достатньо тривалий період часу і за таких умов, які дозволяють забезпечити можливість лікування згаданих хворобливих станів.

Для локалізованого вивільнення ліків систему згідно з винаходом хірургічним шляхом імплантують у саму со зо ділянку дії або біля неї. Це стосується системи згідно з винаходом, яку використовують для лікування очних захворювань, первинних пухлин, пов'язаних із ревматизмом та артритом хворобливих станів, а також хронічного б» болю. со

У разі системного медичного лікування систему імплантують під шкіру, в м'язи або у черевну порожнину. Це стосується випадків, коли пристрої призначені для забезпечення тривалого підтримання потрібних концентрацій -- зв У системі і уникнення передчасного метаболізму. Крім того, подібні пристрої вводять оральним шляхом. ї-

В одному з варіантів реалізації цього винаходу виготовляють систему для лікування ока, що містить як ефективний агент ганцикловір у кількості, ефективній для запобігання розмноження вірусу. Такі системи використовують для ефективної боротьби та інгібування репродукції цитомегаловірусного ретиніту, імплантуючи їх у склисте тіло ока хірургічним способом. Подібні системи можуть залишатися у склистому тілі постійно після « 0 завершення лікування. Оптимальна кількість ганцикловіру, використовуваного у таких пристроях, складає від в с близько 0,01мг до близько 4О0мг. У кращому варіанті такі пристрої містять від близько 15мг до близько ЗОмг ганцикловіру. Такі оптимальні порядки кількостей забезпечують уповільнене вивільнення ганцикловіру на період з від декількох годин до більш як двох років. Оптимальним першим покриттям є полівініловий спирт. Оптимальним непроникним диском є отефлон або етилвініловий спирт. Оптимальним непроникним полімером є етиленвінілацетат. Оптимальним третім покривним шаром є полівініловий спирт. Якщо таку систему -І виготовляють для імплантації у склисте тіло ока, бажано, щоб розміри пристрою не перевищували приблизно 7 міліметрів у будь-якому напрямку. Отже, пристрій циліндричної форми, зображений на Фіг.1, в оптимальному - варіанті не повинен мати висоту, більшу 7 міліметрів і діаметр, більший З міліметрів. Оптимальна товщина

Го! першого покривного шару складає від близько 0,05 до близько 0,5 міліметрів. Оптимальна товщина другого 5р покривного шару складає від близько 0,1 до близько 1,0 міліметра. Оптимальна товщина третього покривного се) шару складає від близько 0,1 до близько 2,0 міліметрів. с В іншому варіанті реалізації цього винаходу виготовляють систему для лікування ока, яка містить як ефективний агент німодипін. Як показано у наведених далі за текстом прикладах, такі системи використовують для забезпечення довготривалого уповільненого вивільнення німодипіну протягом декількох років. Оптимальна ов Кількість німодипіну, використовуваного у таких системах, складає від 2 до 15мг. У кращому варіанті такі системи містять приблизно 10-15мг. Подібні оптимальні порядки кількостей забезпечують уповільнене

Ф) вивільнення німодипіну впродовж періоду понад 10 років. Оптимальними речовинами є полівініловий спирт як ка перший шар, один із країв пристрою циліндричної форми, перекритий диском з етиленвінілацетату (990), і інший край, який є неперекритим, етиленвінілацетат (1995) як непроникний полімерний шар, що перекриває боки бор циліндра, і край, загерметизований диском, а також третій шар, силіконовий, що перекриває цілу конструкцію.

Оптимальна товщина першого шару складає від 0,05 до 0,2 міліметра. Оптимальна товщина непроникного полімерного шару складає від 0,05 до 0,15 міліметра, в оптимальному варіанті 0,75 міліметрів. Оптимальна товщина диска складає від 0,05 до 2 міліметрів, а оптимальна товщина третього шару складає від 0,1 до 0,5 міліметра. 65 В іншому варіанті реалізації цього винаходу виготовляють систему для лікування ока, що містить як ефективний агент флюоцинолонацетонід. Як показано у наведених далі прикладах, такі системи використовують для забезпечення уповільненого вивільнення флюоцинолонацетоніду протягом декількох років. Оптимальна кількість флюоцинолонацетоніду, використовуваного у таких системах, складає від 2 до 15мг. У кращому варіанті такі пристрої містять приблизно від 5 до 1Омг. Подібні оптимальні порядки кількостей забезпечують уповільнене вивільнення флюоцинолонацетоніду на період у З роки. Максимальний зовнішній діаметр системи складає 2мм, а довжина - 5мм.

Оптимальними речовинами є полівініловий спирт як перший шар, один із країв пристрою циліндричної форми перекритий диском з етиленвінілацетату (990), і інший є неперекритим, етиленвінілацетат (1995) як непроникний полімерний шар, що перекриває боки циліндра, і край, загерметизований диском, а також третій шар, 70 полівініловий спирт, що перекриває цілу конструкцію. Оптимальна товщина першого шару складає від 0,05 до

О,2мм. Товщина непроникного полімерного шару змінюється від 0,05 до 0,15мм і в оптимальному варіанті складає 0, 075мм. Оптимальна товщина диска складає від 0,05 до 2мм, а оптимальна товщина третього шару складає від 0,1 до О0,бмм.

У той час як згадані вище варіанти реалізації цього винаходу описано з погляду на оптимальні діапазони 7/5 Кількості ефективного агента, а також на оптимальні товщини оптимального першого та другого покриття, ці оптимальні параметри жодним чином не обмежують обсягу цього винаходу. Як це вочевидь зрозуміло для фахівців, оптимальні кількості речовин і розміри системи залежать від способу введення, використовуваного ефективного агента, використовуваних полімерів, потрібної швидкості вивільнення і т.п. Аналогічним чином, реальні швидкості та тривалість вивільнення залежать від багатьох факторів, крім перелічених вище, таких як 2о стан захворювання, від якого лікують, вік та загальний стан здоров'я хворого, шлях введення, а також інших факторів, вочевидь зрозумілих для фахівців у цій галузі.

На підставі наведеного вище опису фахівець у цій галузі може без ускладнень оцінити суттєві характерні ознаки цього винаходу, а також без відхилення від його обсягу та суті може вносити різні зміни та/або створювати різні модифікації цього винаходу, пристосовуючи його до різних способів використання і до різних сч ов Умов. Як такі, ці зміни та/або модифікації мають існувати належним чином, за правом справедливості і з наміром їх використання в рамках повної серії еквівалентів наведених нижче пунктів формули винаходу. і)

Claims (36)

Формула винаходу с 30

1. Система для уповільненого вивільнення ліків, що включає внутрішній центральний елемент або резервуар, Ф який містить ефективну для одержання бажаного локального, або системного, або фармакологічного результату со кількість активного агента, перший покривний шар, який перекриває принаймні частину згаданого внутрішнього центрального елемента, що забезпечує можливість контрольованого та уповільненого вивільнення агента, та - 35 другий покривний шар, яка відрізняється тим, що вказаний перший шар є проникним для проходження крізь їч- Нього згаданого агента, а другий покривний шар є непроникним для проходження крізь нього згаданого ефективного агента і перекриває принаймні 5095 внутрішнього центрального елемента та/або першого покривного шару, де принаймні мала частина внутрішнього центрального елемента або першого покривного шару є непокритою згаданим другим покривним шаром та згаданий другий покривний шар включає непроникну « плівку і принаймні один непроникний диск, який виготовлено з іншого матеріалу або який має істотно більшу з с твердість, товщину, піддатливість або реакцію на твердіння при термообробці, ніж згадана непроникна плівка, причому вказана система додатково містить третій покривний шар, який є проникним для проходження крізь :з» нього згаданого ефективного агента, де згаданий третій покривний шар практично повністю перекриває другий покривний шар і непокриту частину першого покривного шару або внутрішнього центрального елемента.

2. Система за п. 1, яка відрізняється тим, що згаданий третій покривний шар містить полівініловий спирт. -І

3. Система за п. 2, яка відрізняється тим, що згаданий другий покривний шар містить етиленвінілацетат.

4. Система за п. 3, яка відрізняється тим, що згаданий перший покривний шар містить полівініловий спирт.

- 5. Система за п. 4, яка відрізняється тим, що згаданим ефективним агентом є ганцикловір або оо флюоцинолонацетонід.

6. Система за п. 1, яка відрізняється тим, що згаданим ефективним агентом є німодипін. іс)

7. Система за п. 1, яка відрізняється тим, що третій покривний шар містить силікон. со

8. Система за п. 1, яка відрізняється тим, що згаданим ефективним агентом є стероїд.

9. Система за п. 1, яка відрізняється тим, що згаданим ефективним агентом є нейропротектант.

10. Система для уповільненого вивільнення ліків, що включає внутрішній центральний елемент або резервуар, який містить кількість активного агента, ефективну для одержання бажаного локального або системного, або фармакологічного результату, перший покривний шар, який перекриває принаймні частину (Ф) згаданого внутрішнього центрального елемента, що забезпечує можливість контрольованого та уповільненого ГІ вивільнення агента, та другий покривний шар, яка відрізняється тим, що перший полімерний шар є проникним для проходження крізь нього згаданого агента, а другий полімерний покривний шар є непроникним для бо проходження крізь нього згаданого ефективного агента і перекриває принаймні 5095 внутрішнього центрального елемента та/або першого покривного шару, де принаймні мала частина внутрішнього центрального елемента або першого покривного шару є непокритою згаданим другим покривним шаром та згаданий другий покривний шар включає непроникну плівку і принаймні один непроникний диск, який виготовлено з іншого матеріалу або який має істотно більшу твердість, товщину, піддатливість або реакцію на твердіння при термообробці, ніж де Згадана непроникна плівка, причому вказана система додатково містить третій полімерний покривний шар, який є проникним для проходження крізь нього згаданого ефективного агента, де згаданий третій покривний шар практично повністю перекриває другий покривний шар і непокриту частину першого покривного шару або внутрішнього центрального елемента, в результаті чого вказаний агент має можливість контрольованого проходження крізь третій покривний шар.

11. Система за п. 10, яка відрізняється тим, що згаданий третій покривний шар містить полівініловий спирт.

12. Система за п. 11, яка відрізняється тим, що згаданий другий покривний шар містить етиленвінілацетат.

13. Система за п. 12, яка відрізняється тим, що згаданий перший покривний шар містить полівініловий спирт.

14. Система за будь-яким з пп. 10-13, яка відрізняється тим, що згаданим ефективним агентом є флюоцинолонацетонід, німодипін або ганцикловір. 70

15. Система за п. 11, яка відрізняється тим, що згаданий ефективний агент є вибраним з групи, яка складається з болезаспокійливих агентів, протиракових агентів, протизапальних агентів, протигрибкових агентів, противірусних агентів, агентів, що перешкоджають траспортуванню/рухливості клітин, протиглаукомних ліків, модифікаторів імунної реакції, гормонів росту, стероїдних сполук, інгібіторів карбоангідрази.

16. Система за п. 10, яка відрізняється тим, що згадані перший та третій покривні шари містять полівініловий спирт.

17. Система за п. 10, яка відрізняється тим, що згаданий третій покривний шар містить силікон.

18. Система за п. 10, яка відрізняється тим, що згаданий другий покривний шар містить етиленвінілацетат.

19. Система за п. 10, яка відрізняється тим, що згадана непроникна плівка виготовлена з композиції, яка відрізняється від вказаного непроникного диска.

20. Система за п. 10, яка відрізняється тим, що згаданий другий покривний шар повністю покриває внутрішній елемент та перший покривний шар за винятком отвору каналу дифузії.

21. Система за п. 10, яка відрізняється тим, що згаданий непроникний диск є твердішим за вказану непроникну плівку.

22. Система за п. 10, яка відрізняється тим, що згаданим ефективним агентом є ганцикловір або сч ов З-фторурацил.

23. Система за п. 10, яка відрізняється тим, що згаданим ефективним агентом є слабкорозчинний стероїд. (8)

24. Система за п. 23, яка відрізняється тим, що вказаним слабкорозчинним стероїдом є флюоцинолонацетонід.

25. Система за п. 10, яка відрізняється тим, що згаданим ефективним агентом є нейропротектант. со зо

26. Система за п. 25, яка відрізняється тим, що згаданим нейропротектантом є німодипін.

27. Система для уповільненого вивільнення ліків, що включає внутрішній центральний елемент або Ме резервуар, який містить ефективну для одержання бажаного локального або системного, або фармакологічного со результату кількість активного агента, перший покривний шар, який перекриває принаймні частину згаданого внутрішнього центрального елемента, що забезпечує можливість контрольованого та уповільненого вивільнення (87 зв агента, та другий покривний шар, який відрізняється тим, що перший полімерний шар є проникним для ча проходження крізь нього згаданого агента, яким є ганцикловір, а другий полімерний покривний шар є непроникним для проходження крізь нього згаданого ефективного агента і перекриває принаймні 50 90 внутрішнього центрального елемента та/або першого покривного шару, де принаймні мала частина внутрішнього центрального елемента або першого покривного шару є непокритою згаданим другим покривним шаром та « згаданий другий покривний шар включає непроникну плівку і принаймні один непроникний диск, який в с виготовлено з іншого матеріалу або який має істотно більшу твердість, товщину, піддатливість або реакцію на Й твердіння при термообробці, ніж згадана непроникна плівка, причому вказана система додатково містить третій а полімерний покривний шар, який є проникним для проходження крізь нього згаданого ефективного агента, де згаданий третій покривний шар практично повністю перекриває другий покривний шар і непокриту частину першого покривного шару або внутрішнього центрального елемента, в результаті чого вказаний агент має -І можливість контрольованого проходження крізь третій покривний шар.

28. Система за п. 27, яка відрізняється тим, що згадані перший та третій покривні шари містять - полівініловий спирт. Го!

29. Система за п. 27, яка відрізняється тим, що згаданий третій покривний шар містить силікон.

30. Система за п. 27, яка відрізняється тим, що згаданий другий покривний шар містить етиленвінілацетат. се) З1.

Система за п. 27, яка відрізняється тим, що згадана непроникна плівка виготовлена з композиції, яка с відрізняється від вказаного непроникного диска.

32. Система за п. 27, яка відрізняється тим, що згаданий другий покривний шар повністю покриває внутрішній елемент та перший покривний шар за винятком отвору каналу дифузії.

33. Система за п. 27, яка відрізняється тим, що згаданий непроникний диск є твердішим за вказану непроникну плівку. Ф)

34. Спосіб лікування захворювань очей, що включає імплантацію системи для уповільненого вивільнення ка активного агента у склисте тіло ока та уповільнене вивільнення вказаного активного агента, який відрізняється тим, що імплантують систему, визначену у будь-якому з пп. 1-33. 60

35. Спосіб за п. 34, який відрізняється тим, що вказаний агент призначений для лікування одного або більше захворювань, вибраних з групи, яка включає глаукому, проліферуючу вітреоретинопатію, діабетичну ретинопатію, увеїт та кератит.

36. Спосіб за п. 34, який відрізняється тим, що агент являє собою флуоцинолонацетонід, німодипін або ганцикловір. б5 Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2005, М 1, 15.01.2005. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України.

с о с Фо с «- і - ші с ;»

-І - (ее) о 50 ІЧ е)

Ф) іме) 60 б5