EA002162B1 - Способ лечения организма млекопитающего, способ обеспечения регулируемого и длительного введения средства, устройство доставки для длительного высвобождения лекарственного препарата - Google Patents

Abstract

Предоставлены способ и устройство для лечения организма млекопитающего для получения желаемого местного или системного физиологического или фармакологического эффекта. Способ включает введение устройства доставки для длительного высвобождения лекарственного препарата в организм млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, в область, в которой желательно высвобождение эффективного средства, и предоставление эффективному средству возможности регулируемым путем пройти через устройство, включающее внутренний сердечник или резервуар, содержащий эффективное средство, первый слой покрытия, проницаемый для прохождения эффективного средства, второй слой покрытия, по существу, непроницаемый для прохождения эффективного средства, и третий слой покрытия, проницаемый для прохождения эффективного средства; первый слой покрытия покрывает, по меньшей мере, часть внутреннего сердечника, второй слой покрытия покрывает, по меньшей мере, часть первого слоя покрытия и внутреннего сердечника, однако, по меньшей мере, небольшая часть первого слоя покрытия или внутреннего сердечника не покрыта вторым слоем покрытия, второй слой покрытия включает непроницаемую пленку и, по меньшей мере, один непроницаемый диск, третий слой покрытия, по существу, полностью покрывает второй слой покрытия и непокрытую часть первого слоя покрытия или внутреннего сердечника.

Description

Область изобретения

Настоящее изобретение относится к новому устройству доставки для длительного высвобождения лекарственных препаратов, включающему внутренний сердечник или резервуар, содержащий средство, эффективное в получении желаемого местного или системного физиологического или фармакологического эффекта; первое покрытие, которое проницаемо для прохождения эффективного средства; второе покрытие, содержащее непроницаемый полимер и, по меньшей мере, один непроницаемый диск, по существу, непроницаемый для прохождения эффективного средства; и третье покрытие, проницаемое для прохождения эффективного средства. Первое покрытие покрывает, по меньшей мере, часть внутреннего сердечника. Второе покрытие покрывает, по меньшей мере, часть первого слоя покрытия и внутреннего сердечника; однако, вторым слоем покрытия не покрыта, по меньшей мере, небольшая часть первого слоя покрытия или внутреннего сердечника. Третий слой покрытия, по существу, полностью покрывает первый слой покрытия и второй слой покрытия. Часть первого слоя покрытия, которая не покрыта вторым слоем покрытия, обеспечивает возможность прохождения средства в третий слой покрытия, обеспечивая таким образом возможность регулируемого высвобождения.

Предшествующий уровень техники

В течение многих лет были разработаны различные лекарственные препараты, способствующие лечению широкого разнообразия недомоганий и заболеваний. Однако во многих случаях такие препараты нельзя вводить орально или внутривенно без риска различных повреждающих побочных эффектов.

Например, внутривенное введение ганцикловира (ОСУ) эффективно при лечении ретинита, вызванного цитомегаловирусом (СМУ) у больных СПИДом, но возможность его применения ограничивает токсическое действие на костный мозг. Частота нейтропении (абсолютное количество нейтрофилов <1000) во время внутривенной терапии ОСУ составляет от 30 до 50%. Для предотвращения прогрессирования или рецидива этого заболевания необходима продолжительная поддерживающая терапия ОСУ, но несмотря на поддерживающую терапию, у 30-50% пациентов во время лечения возникает рецидив. Другие проблемы, связанные с системным введением ОСУ, включают риск сепсиса, связанный с постоянными вводимыми катетерами и невозможность одновременного получения терапии зидовудином (ΑΖΤ), который, как было показано, продлевает жизнь и улучшает иммунную функцию у пациентов со СПИДом.

Внутривенные инъекции ОСУ в дозе от 200 до 400 мкг, вводимые один или два раза в 1 неделю, привели к временной ремиссии ретини та, вызванного СМУ у больных СПИДом. Инъекции ОСУ в стекловидное тело могут обеспечить более высокую внутриглазную концентрацию препарата, чем системная терапия, и снизить частоту нейтропении. Очевидно, что современное лечение ретинита, вызванного СМУ, далеко от оптимального. Ганцикловир представляет собой вирустатический препарат и поэтому ингибирование заболевания требует поддерживающего введения препарата.

Ввиду факторов риска, которые представляют определенные препараты, исследователи разработали устройства для введения таких препаратов для помощи в лечении этих недомоганий и заболеваний. Многие из этих устройств обеспечивают скорость высвобождения, которая снижает частоту повреждающих побочных эффектов.

Одно из таких устройств доставки представляет собой орально вводимую пилюлю или капсулу, которая содержит препарат, инкапсулированный внутри различных слоев композиции, которая растворяется в течение периода времени в пищеварительном тракте, обеспечивая таким образом возможность постепенного или медленного высвобождения препарата в устройство.

Другой тип устройства для регуляции введения таких препаратов изготовлен с помощью покрытия препарата полимерным материалом, проницаемым для прохождения препарата, с целью получения желаемого эффекта. Такие устройства пригодны, в частности, для лечения пациента в определенной локальной области без необходимости подвергать весь организм пациента воздействию препарата. Это имеет преимущество, потому что можно свести к минимуму любые возможные побочные эффекты препарата.

Такие устройства особенно подходят для лечения недугов, поражающих глаз. Преимущества введения препарата на наружную поверхность глаза раскрыты в патенте США № 4014335, выданном Ατηοΐά. Ατηοΐά описывает различные глазные вкладыши, которые действуют в качестве депо или резервуара препарата для медленного высвобождения препарата в слезную пленку в течение продолжительных периодов времени. Эти вкладыши изготовлены из гибкого полимерного материала, который является биологически инертным, не аллергогенным и нерастворимым в слезной жидкости. Для запуска лечебных программ этих устройств глазные вкладыши помещаются в замкнутое пространство между склерой глазного яблока и глазным веком для введения препарата в глаз.

Устройства, изготовленные из полимерных материалов, которые нерастворимы в слезной жидкости, удерживают свою форму и целостность в течение курса необходимой терапии для того, чтобы служить в качестве резервуара препарата для постоянного введения препарата в глаз и окружающие ткани со скоростью, на которую не влияет растворение или эрозия полимерного материала. После завершения желаемой программы лечения устройство удаляется из замкнутого пространства.

Другой тип устройства, используемого для длительного высвобождения препарата на наружную поверхность глаза, описанный в патенте США N 3416530, изготовлен с множеством капиллярных каналов, которые создают сообщение между наружной поверхностью устройства и внутренней камерой, в целом ограниченной от полимерной мембраны. Хотя эти капиллярные каналы в этой конструкции эффективны для высвобождения определенных препаратов на глаз, они дополнительно значительно усложняют изготовление устройства, потому что трудно регулировать размер этих каналов при крупномасштабном производстве с использованием различных полимеров.

В другом устройстве, описанном в патенте США № 3618604, не используются такие капиллярные каналы, а вместо этого оно обеспечивает высвобождение препарата путем диффузии через полимерную мембрану. В предпочтительном варианте реализации, раскрытом в этом патенте, устройство включает герметичный контейнер, имеющий препарат во внутренней камере. Тем не менее, как описано в патенте США № 4014335, при использовании таких устройств были выявлены определенные проблемы, такие как трудная задача герметизации краев мембраны для образования контейнера. Кроме того, давление и механическое напряжение, воздействующие на стенки мембраны в результате деформации во время изготовления этих устройств, могут вызвать разрыв резервуара и утечку из него.

Другое такое устройство, описанное в патенте США № 4014335, включает трехслойный ламинант, имеющий пару отдельных и разделенных первой и третьей стенок, изготовленных из материала, не растворимого в слезной жидкости, с одной стенкой, изготовленной из высвобождающего препарат материала, проницаемого для прохождения препарата, и другой стенкой, изготовленной из материала, непроницаемого для прохождения препарата.

Описанные выше системы и устройства предназначены для обеспечения длительного высвобождения препаратов, эффективных при лечении пациентов на желаемом местном или системном уровне, для получения определенных физиологического или фармакологического эффектов. Однако существует много недостатков, связанных с их применением, включая тот факт, что часто трудно получить желаемую скорость высвобождения препарата. Необходимость в лучшем устройстве высвобождения особенно существенна при лечении ретинита, вызванного СМУ.

Перед разработкой настоящего изобретения было разработано новое устройство доставки с продолжительным высвобождением, которое облегчило многие из указанных выше проблем, связанных с доставкой препарата. Устройство, которое раскрыто в патенте США № 5378475, включало первое покрытие, по существу, непроницаемое для прохождения эффективного средства, и второе покрытие, проницаемое для прохождения эффективного средства. В этом устройстве первое покрытие покрывало, по меньшей мере, часть внутреннего сердечника; однако, по меньшей мере, небольшая часть внутреннего сердечника не покрыта первым слоем покрытия. Второй слой покрытия, по существу, полностью покрывает первый слой покрытия и непокрытую часть внутреннего сердечника. Часть внутреннего сердечника, которая не покрыта вторым слоем покрытия, обеспечивает возможность прохождения средства во второй слой покрытия, позволяя таким образом обеспечить регулируемое высвобождение.

Хотя устройства, описанные в патенте США № 5378475, решают многие из указанных выше проблем, относящихся к доставке препарата, устройства и способ изготовления устройств не лишены проблем. В частности, полимеры, подходящие для покрытия внутреннего сердечника, часто относительно мягкие и могут возникнуть технические трудности при производстве однородных пленок. Это особенно справедливо при попытке покрытия не сферических корпусов с краями (таких, как корпуса, имеющие цилиндрическую форму). В таком случае для достижения непрерывных покрытий должны применяться относительно толстые пленки. Таким образом, из-за толщины, необходимой для герметизации концов внутреннего сердечника, устройство имеет тенденцию быть больше, чем необходимо.

Проблема размера устройства крайне важна при конструировании устройств для имплантации в ограниченные анатомические пространства, такие как глаз. Более крупные устройства и для имплантации, и для удаления требуют более сложной хирургической операции. Кроме того, дополнительный полимер, требуемый для достижения равномерного покрытия, уменьшает потенциальный объем имплантата и, следовательно, ограничивает количество препарата, которое может быть доставлено.

В результате всего сказанного выше остается необходимость в улучшении конструкции и способа изготовления устройств, которые обеспечивают продолжительное высвобождение препарата пациенту для получения желаемого местного или системного физиологического или фармакологического эффекта, особенно для глазного применения.

Сущность изобретения

Поэтому первостепенной задачей настоящего изобретения является предоставление уст ройства, подходящего для регулируемого и длительного высвобождения композиции, эффективной в получении желаемого местного или системного физиологического или фармакологического эффекта.

В одном варианте реализации устройство включает внутренний сердечник или резервуар, который содержит средство, эффективное при получении желаемого эффекта. Устройство, кроме того, включает первый слой покрытия. Первый слой покрытия проницаем для прохождения средства. Кроме того, устройство включает второй слой покрытия, который включает, по меньшей мере, один непроницаемый диск и непроницаемый полимер. Второй слой покрытия, по существу, непроницаем для прохождения средства и покрывает часть первого слоя покрытия и внутренний сердечник. Второй слой покрытия блокирует прохождение средства из внутреннего сердечника с тех сторон, где он контактирует с первым слоем покрытия. Остающаяся часть внутреннего сердечника, которая не блокирована, обеспечивает возможность прохождения регулируемого количества средства из внутреннего сердечника в первый слой покрытия через канал во втором слое покрытия в третий слой покрытия. Третий слой покрытия проницаем для прохождения средства и покрывает, по существу, весь второй слой покрытия. Второй слой покрытия расположен между внутренним сердечником и третьим слоем покрытия для регуляции скорости, с которой средство проникает через третий слой покрытия.

Другой задачей настоящего изобретения является предоставление способа лечения организма млекопитающего, например, человека, для получения желаемого местного или системного физиологического, или фармакологического эффекта. Способ включает размещение устройства доставки для длительного высвобождения лекарственного препарата в области, в которой желательно высвобождение средства, и предоставление возможности средству пройти через третье покрытие к желаемой области лечения.

Другой задачей настоящего изобретения является предоставление глазного устройства, подходящего для прямой имплантации в стекловидное тело глаза. К удивлению обнаружено, что такие устройства настоящего изобретения обеспечивают продолжительное регулируемое высвобождение различных композиций для лечения глаза без риска повреждающих побочных эффектов.

Другой задачей настоящего изобретения является доведение до максимума количества препарата, содержащегося во внутриглазном устройстве, в то же время сводя к минимуму его размер для удлинения продолжительности нахождения имплантата.

Другой задачей настоящего изобретения является предоставление глазного устройства для доставки, которое может наноситься на внутриглазной хрусталик для предотвращения воспаления или помутнения задней капсулы.

При указанных выше, а также других задачах, преимуществах, признаках и аспектах изобретения природа изобретения может быть более понятна при ссылке на подробное описание изобретения и прилагаемую формулу изобретения.

Краткое описание чертежей

Фиг. 1 представляет собой увеличенный вид одного варианта реализации устройства доставки для длительного высвобождения препарата, показывающий внутренний сердечник, первый слой покрытия, второй слой покрытия и третий слой покрытия.

Фиг. 2А представляет собой увеличенный вид непроницаемого полимера.

Фиг. 2В представляет собой увеличенный вид второго слоя покрытия, включающего непроницаемую пленку и непроницаемый диск.

Подробное описание предпочтительных вариантов реализации изобретения Более конкретно, авторы настоящего изобретения открыли устройство и способ его изготовления, который пригоден для регулируемого и длительного высвобождения средства, эффективного при получении желаемого местного или системного физиологического или фармакологического эффекта. В частности, было обнаружено, что с помощью герметизации, по меньшей мере, одной поверхности непроницаемым диском можно использовать более тонкие покрытия. Это имеет преимущество обеспечения возможности изготовления более тонких и более коротких устройств, чем это возможно другими способами. Еще одно преимущество состоит в том, что поскольку материал, используемый для изготовления непроницаемого диска не должен быть ковким (для облегчения покрытия изогнутой поверхности), вместо этого могут использоваться относительно твердые материалы для облегчения создания однородных диффузионных каналов.

Устройство включает внутренний сердечник или резервуар, который содержит средство, эффективное при получении желаемого эффекта. Устройство, кроме того, включает первый слой покрытия, второй слой покрытия и третий слой покрытия. Первый слой покрытия, который проницаем для прохождения эффективного средства, может полностью покрывать внутренний сердечник. Второй слой покрытия покрывает только часть первого слоя покрытия, а внутренний сердечник непроницаем для прохождения средства. Третий слой покрытия покрывает весь первый слой покрытия и второй слой покрытия и проницаем для прохождения средства. Часть первого слоя покрытия и внутреннего сердечника, которая не покрыта вторым слоем покрытия, облегчает прохождение средства через третий слой покрытия. В частности, второй слой покрытия расположен между внутренним сердечником и третьим слоем покрытия так, что он блокирует прохождение средства через прилегающие части третьего слоя покрытия, регулируя таким образом скорость прохождения средства.

На фиг. 1 показан один вариант реализации устройства доставки для длительного высвобождения лекарственных препаратов настоящего изобретения. Хотя устройство, показанное на фиг. 1, имеет цилиндрическую форму, устройство может иметь любую форму. Устройство включает внутренний сердечник или резервуар 5, проницаемое покрытие 10, которое проницаемо для прохождения средства в сердечнике или резервуаре, непроницаемое покрытие 15, которое непроницаемо для прохождения средства в сердечнике или резервуаре 5, и проницаемое покрытие 20, которое проницаемо для прохождения средства в сердечнике или резервуаре 5. Второе покрытие включает непроницаемый полимер 17, диски 18 и 19 на концах цилиндрического сердечника. На фиг. 1 , кроме того, показан свободный конец нити 30.

На фиг. 2А и 2В показан только второй слой покрытия и иллюстрируются преимущества, связанные с использованием непроницаемых дисков в качестве части второго слоя. На фиг. 2А показан непроницаемый полимерный слой 17, тонко покрывающий края внутреннего сердечника. Покрытые тонким слоем края 31 создают возможность утечки эффективного средства.

На фиг. 2В показаны преимущества использования непроницаемых дисков. Второй слой покрытия содержит непроницаемый полимер 17 и непроницаемые диски 18 и 19 на концах цилиндрического сердечника. Непроницаемый диск 18 содержит диффузионный канал. Непроницаемые диски 18 и 19 предотвращают утечку эффективного средства через тонкие края 31 непроницаемого полимера.

Изобретение, кроме того, относится к способу лечения организма млекопитающего для получения желаемого местного или системного физиологического или фармакологического эффекта. Способ включает введение в организм млекопитающего реализации устройства доставки для длительного высвобождения лекарственных препаратов и предоставление возможности средству, эффективному в получении желаемого местного или системного эффекта, пройти через третье покрытие для контакта с организмом млекопитающего. Используемый здесь термин введение обозначает размещение, вставление, инъекцию, имплантацию или любое другое средство для обеспечения контакта устройства с организмом млекопитающего. Путь введения зависит от множества факторов, включая тип реакции или лечения, тип средства и предпочтительный участок введения.

Устройства в определенных вариантах реализации могут применяться при обеспечении регулируемого и длительного высвобождения средств, эффективных в получении желаемого местного или системного физиологического или фармакологического эффекта, относящегося, по меньшей мере, к следующим областям: лечение первичных раковых опухолей (например, глиобластомы); хронической боли; артрита; ревматических заболеваний; гормональной недостаточности, такой как диабет и карликовость; и модификация иммунной реакции, такой как при предотвращении отторжения трансплантата и при лечении рака. С использованием устройства для доставки лекарственных препаратов настоящего изобретения можно также предотвращать и лечить множество других патологических состояний. Такие патологические состояния известны обычным специалистам в этой области. Для специалистов в этой области можно сослаться на публикации Сообщай и Сйшаи, Тйс Р11агтасо1ощеа1 Ваз1з о! Тйегареибсз, 8'¹' Еб., Ретдашои Ргезз, ΝΥ, 1990; и Кет1пд1оп'з РйаттасеиИса1 8с1епсез, 18⁴¹¹ Еб., Маск РиЬйзЫпд Со., Еаз1оп, РА, 1990; которые обе включены сюда в качестве ссылки.

Кроме того, устройства пригодны для использования в лечении организмов млекопитающих, инфицированных ВИЧ и связанными с ВИЧ оппортунистическими инфекциями, такими как цитомегаловирусные инфекции, токсоплазмоз, рпеитосузбз саппи и тусоЬас1етшт аушт т1егсе11и1ат.

Устройства особенно пригодны для лечения глазных заболеваний, таких как глаукома, пролиферативная витреоретинопатия, диабетическая ретинопатия, увеит и кератит. Устройства также особенно пригодны для использования в качестве глазного устройства при лечении организмов млекопитающих, страдающих цитомегаловирусным ретинитом, при котором устройство хирургическим путем имплантируется внутрь стекловидного тела глаза.

Как описано выше, внутренний сердечник или резервуар содержит средство, эффективное при получении желаемого местного или системного физиологического, или фармакологического эффекта. В устройства настоящего изобретения могут быть включены следующие классы средств: анестетики и обезболивающие средства, такие как лидокаин и родственные соединения, и бензодиазепам, и родственные соединения; противораковые средства, такие как 5-фторурацил, адриамицин и родственные соединения; противовоспалительные средства, такие как 6-маннозофосфат; противогрибковые средства, такие как флюконазол и родственные соединения; противовирусные средства, такие как тринатрийфосфомоноформат, трифтортимидин, ацикловир, ганцикловир, ΌΌΙ и ΑΖΤ; средства, тормозящие клеточный транспорт/подвижность клеток, такие как колхицин, винкристин, цитохалазин В и родственные соединения; препараты против глаукомы, такие как бетаблокаторы: тимолол, бетаксолол, атенолол и т.д.; модификаторы иммунологического ответа, такие как мурамилдипептид и родственные соединения; пептиды и белки, такие как циклоспорин, инсулин, гормоны роста, относящийся к инсулину фактор роста, белки теплового шока и родственные соединения; стероидные соединения, такие как дексаметазон, преднизолон и родственные соединения; стероиды с низкой растворимостью, такие как флюоцинолон ацетонид и родственные соединения; и ингибиторы угольного ангидрида.

В дополнение к указанным выше средствам для создания местного или системного физиологического или фармакологического благоприятного эффекта для введения в глаз и окружающие его ткани пригодны другие средства. Примеры таких средств включают нейропротекторы, такие как нимодипин и родственные соединения; антибиотики, такие как тетрациклин, хлортетрациклин, бацитрацин, неомицин, полимиксин, грамицидин, окситетрациклин, хлорамфеникол, гентамицин и эритромицин; антибактериальные средства, такие как сульфониламиды, сульфацетамид, сульфаметизол и сульфисоксазол; противовирусные средства, включая идоксуридин, и другие антибактериальные средства, такие как нитрофуразон и пропионат натрия; противоаллергические средства, такие как антазолин, метапирилин, хлорфенирамин, пириламин и профенпиридамин; противовоспалительные средства, такие как гидрокортизон, гидрокортизон ацетат, дексаметазон 21-фосфат, флюоцинолон, медризон, метилпреднизолон, преднизолон 21-фосфат, преднизолон ацетат, фторметалон, бетаметазон и триминолон; противоотечные средства, такие как фенилэфрин, нафазолин и тетрагидразолин; мистические и антихолинэстеразные средства, такие как пилокарпин, эзерин салицилат, карбахол, диизопропилфторфосфат, иодфос-фолин и демекарий бромид; мидриатические средства, такие как атропин сульфат, циклопентолат, гоматропин, скополамин, тропикамид, эукатропин и гидроксиамфетамин; симпатомиметические средства, такие как эпинефрин, и пролекарства, такие как соединения, описанные в Эемдп оГ Ртобтидк, под редакцией Напк Випб-даагб, Екеу1ег 8с1епЦПс РиЫЫипд Со., Атйетбат, 1985. И снова для идентификации других средств можно сослаться на любой стандартный фармацевтический учебник, такой как КеттдФп'к Рйагтасеибса1 8с1епсек.

В практике настоящего изобретения может применяться любая фармацевтически приемлемая форма такого соединения, т. е. его свободное основание или фармацевтически приемлемая соль, или сложный эфир. Фармацевтически приемлемые соли включают, например, сульфат, лактат, ацетат, стеарат, гидрохлорид, тартрат, малеат и им подобные.

Для изготовления устройств настоящего изобретения может использоваться большое количество полимеров. Единственным требованием является то, чтобы они были инертными, не иммуногенными и имели желаемую проницаемость.

Материалы, которые могут подойти для изготовления устройства, включают, естественно встречающиеся или синтетические материалы, которые биологически совместимы с биологическими жидкостями и глазными тканями, и по существу не растворимы в биологических жидкостях, с которыми материал вступит в контакт. Следует избегать использования быстро растворяющихся материалов или материалов, обладающих высокой растворимостью в глазных жидкостях, поскольку растворение стенки повлияло бы на постоянство высвобождения препарата, а также на способность устройства оставаться на месте в течение длительного периода времени.

Естественно встречающиеся или синтетические материалы, которые биологически совместимы с биологическими жидкостями и глазными тканями, и по существу не растворимы в биологических жидкостях, с которыми материал вступит в контакт, включают, но не ограничиваются, поливинилацетат, поперечносшитый поливиниловый спирт, поперечносшитый поливинилбутират, сополимер этилена с этилакрилатом, полиэтилгексилакрилат, поливинилхлорид, поливинилацетали, пластифицированный сополимер этилена с винилацетатом, поливиниловый спирт, поливинилацетат, сополимер этилена с винилхлоридом, поливиниловые сложные эфиры, поливинилбутират, поливинилформаль, полиамиды, полиметилметакрилат, полибутилметакрилат, пластифицированный поливинилхлорид, пластифицированный нейлон, пластифицированный мягкий нейлон, пластифицированный полиэтилентерефталат, естественный каучук, полиизопрен, полиизобутилен, полибутадиен, полиэтилен, политетрафтор-этилен, поливинилиденхлорид, полиакрилонитрил, поперечно-сшитый поливинилпирролидон, политрифторхлорэтилен, хлорированный полиэтилен, поли(1,4'-изопропилидендифениленкарбонат), винилиденхлорид, акрилонитриловый сополимер, сополимер винилхлорида с диэтилфумералом, силиконовые каучуки, особенно полидиметилсилоксаны медицинского сорта, этиленпропиленовый каучук, сополимеры силикона с карбонатами, сополимер винилиденхлорида с винилхлоридом, сополимер винилхлорида с акрилонитрилом и сополимер винилиденхлорида с акрилонитридом.

В частности, второй слой устройства настоящего изобретения может быть изготовлен из любого из перечисленных выше полимеров, или из любого другого полимера, который явля11 ется биологически совместимым с биологическими жидкостями и глазными тканями, по существу, нерастворим в биологических жидкостях, с которыми материал вступит в контакт, и по существу непроницаем для прохождения эффективного средства. Используемый здесь термин непроницаемый обозначает, что слой не даст эффективному средству проходить со скоростью, требуемой для получения желаемого местного или системного физиологического, или фармакологического эффекта.

Второй слой должен отбираться так, чтобы быть непроницаемым, как описано выше, для прохождения средства из внутреннего сердечника наружу в прилегающие части второго слоя покрытия. Целью является блокировать прохождение средства в эти части и, следовательно, регулировать высвобождение средства наружу из устройства для доставки препарата.

Состав второго слоя, например, полимера, должен отбираться так, чтобы обеспечить возможность описанного выше регулируемого высвобождения. Предпочтительный состав второго слоя будет изменяться в зависимости от таких факторов как активное средство, желаемая скорость регуляции и способ введения. Важна идентичность активного средства, поскольку размер молекулы, например, имеет решающее значение в определении скорости высвобождения средства во второй слой.

Диск, по существу, непроницаем для прохождения эффективного средства и может покрывать часть внутреннего сердечника, не покрытую непроницаемой пленкой второго слоя покрытия. Как показано на фиг. 2В, диск может покрывать края внутреннего сердечника и обеспечивает возможность нанесения на внутренний сердечник более тонкого однородного покрытия непроницаемой пленки, чем это было бы возможно иным образом. В одном варианте реализации непроницаемая пленка может полностью покрывать внутренний сердечник и диски. Высвобождение препарата может происходить по каналу через отверстие в диске (см. фиг.2В) или отверстие в непроницаемой пленке. Физические свойства полимера, используемого для диска, можно выбрать на основании их способности выдержать последующие этапы обработки (такие как вулканизация) без возникновения деформации отверстия. Полимер для непроницаемой пленки можно отобрать на основании легкости покрытия внутреннего сердечника. Возможные материалы для диска включают тефлон, поликарбонат, полиметилметакрилат, полиэтиленовый спирт, высокие сорта этиленвинилацетата (содержание винила 9%) и поливиниловый спирт.

Поскольку второй слой покрытия, по существу, непроницаем для прохождения эффективного средства, только часть внутреннего сердечника или резервуара и первого слоя покрытия может быть покрыта вторым слоем покрытия. В зависимости от желаемой скорости доставки устройства, второй слой покрытия может покрывать только небольшую часть площади поверхности внутреннего сердечника для более высоких скоростей высвобождения эффективного средства или может покрывать большие части площади поверхности внутреннего сердечника для более медленных скоростей высвобождения эффективного средства.

Вторым слоем покрытия может быть покрыто, по меньшей мере, 50% площади поверхности. Для более медленных скоростей высвобождения может быть покрыто, по меньшей мере, 75% площади поверхности. Для даже более медленных скоростей высвобождения может быть покрыто, по меньшей мере, 95% площади поверхности.

Таким образом, пока получается желаемая скорость высвобождения средства, вторым слоем покрытия может быть покрыта любая часть площади поверхности первого слоя покрытия и внутреннего сердечника, достигающая, но не включающая 100%.

Второе покрытие, включая непроницаемую пленку и непроницаемый диск, может быть расположено в любом месте по внутреннему сердечнику и первому слою покрытия, включая, но не ограничиваясь, верхнюю поверхность, нижнюю поверхность или любую боковую поверхность первого слоя покрытия и внутреннего сердечника. Кроме того, оно может быть на верхней и боковой поверхности или нижней и боковой поверхности, или на верхней и нижней поверхности, или на противоположных боковых поверхностях, или на любой комбинации верхней, нижней или боковых поверхностей.

Первый и третий слой устройства настоящего изобретения должны быть биологически совместимы с биологическими жидкостями и глазными тканями, по существу нерастворимыми в биологических жидкостях, с которыми материал вступит в контакт, и проницаемыми для прохождения средства или композиции, эффективных в получении желаемого эффекта.

Эффективное средство диффундирует в направлении более низкого химического потенциала, т.е. по направлению к наружной поверхности устройства. На наружной поверхности устройства снова устанавливается равновесие. При поддержании постоянства условий по обе стороны третьего слоя покрытия, в соответствии с законом диффузии Фика, будет установлен стационарный поток эффективного средства. Скорость прохождения препарата через материал путем диффузии, в целом, зависит от растворимости препарата в нем, а также от толщины стенки. Это значит, что отбор соответствующих материалов для изготовления стенки будет зависеть от конкретного препарата, который предполагается использовать.

Скорость диффузии эффективного средства через полимерный слой настоящего изобре13 тения можно определить посредством исследований диффузионной ячейки, проводимых в условиях погружения. При исследованиях диффузионной ячейки, проводимых в условиях погружения, по сравнению с высокой концентрацией в донорском отсеке, концентрация препарата в рецепторном отсеке, по существу, равна нулю. В этих условиях скорость высвобождения препарата выражается уравнением ρ/ί=(Ό·Κ·Ά·ΌΟ)/Η, где О представляет собой количество высвобождаемого препарата, ΐ представляет собой время, Ό представляет собой коэффициент диффузии, К представляет собой коэффициент распределения, А представляет собой площадь поверхности, ДС представляет собой разность концентрации препарата по обе стороны мембраны и 11 представляет собой толщину мембраны.

В случае, когда средство диффундирует через слой по каналам, заполненным водой, феномен распределения отсутствует. Таким образом, К может быть исключен из уравнения. В условиях погружения, если высвобождение из донорской стороны очень медленное, величина ДС, по существу, постоянная и равна концентрации в донорском отсеке. Поэтому скорость высвобождения становится зависимой от площади поверхности (А), толщины (1) и коэффициента диффузии (Ό) мембраны. В конструкции устройства настоящего изобретения размер (и поэтому площадь поверхности) зависит главным образом от размера эффективного средства.

Таким образом, величины проницаемости могут быть получены по углу наклона кривой на графике динамики 0. Проницаемость Р может быть связана с коэффициентом диффузии Ό с помощью уравнения

Ρ=(Κ·Ό)/1

После установления проницаемости покрытия, проницаемого для прохождения средства, можно определить площадь поверхности средства, которая должна быть покрыта покрытием, непроницаемым для прохождения средства. Это делается с помощью прогрессивного уменьшения доступной площади поверхности до тех пор, пока не будет получена желаемая скорость высвобождения.

Примерами микропористых материалов, пригодных для использования в качестве первого и третьего слоев покрытия, являются материалы, описанные в патенте США № 4014335, который полностью включен сюда в виде ссылки. Эти материалы включают поперечносшитый поливиниловый спирт, полиолефины или поливинилхлориды, или поперечно-сшитые желатины; регенерированную, нерастворимую, не подвергающуюся эрозии целлюлозу, ацилированную целлюлозу, эстерифицированные целлюлозы, ацетатпропионат целлюлозы, ацетатбутират целлюлозы, ацетатфталат целлюло зы, ацетатдиэтиламиноацетат целлюлозы; полиуретаны, поликарбонаты и микропористые полимеры, образованные с помощью соосаждения поликатионного и полианионного модифицированного нерастворимого коллагена. Предпочтителен поперечно-сшитый поливиниловый спирт. Третий слой покрытия отбирается с тем, чтобы замедлить высвобождение средства из внутреннего сердечника в контакт с организмом млекопитающего, например, человека. Третий слой покрытия должен обеспечить постепенное высвобождение или регуляцию высвобождения средства в биологическую среду, однако третий слой покрытия может быть преимущественно выбран для того, чтобы также обладать этим свойством или признаком.

Устройства настоящего изобретения могут быть изготовлены с использованием широкого многообразия способов, таких как с помощью получения эффективного количества средства и сжатия средства до желаемой формы. После придания формы может наноситься первый слой покрытия. Первый слой покрытия может наноситься с помощью погружения устройства один или более раз в раствор, содержащий желаемый полимер. Первое покрытие может необязательно наноситься с помощью капания, распыления, щетки или других средств покрытия наружной поверхности устройства раствором полимера. При использовании раствора поливинилового спирта для получения второго слоя покрытия желаемая толщина может быть получена с помощью нанесения нескольких покрытий. Каждое покрытие может сушиться перед нанесением следующего покрытия. Наконец, для подбора проницаемости наружного покрытия устройство может нагреваться.

Непроницаемый диск может накладываться непосредственно на первый слой перед покрытием слоем непроницаемого полимера. В случае цилиндрического сердечника непроницаемая пленка может наворачиваться вокруг сердечника после наложения дисков на один или оба конца. Таким образом, второй слой покрытия включает и непроницаемую пленку, и непроницаемые диски. С помощью герметизации непроницаемым диском, по меньшей мере, одной поверхности могут использоваться более тонкие слои. Это имеет преимущество обеспечения возможности изготовления более тонких и коротких устройств, чем возможно при использовании других способов.

Слой непроницаемого полимера должен быть достаточно толстым, чтобы предотвратить высвобождение препарата через него, за исключением непокрытой области (диффузионный слой или канал). Вследствие желательности сведения к минимуму размера имплантатов, толщина слоя непроницаемой пленки может поэтому составлять от 0,01 до 2 мм, предпочтительно, от 0,01 до менее чем 0,5 мм.

Непроницаемый диск должен также быть достаточно толстым, чтобы предотвратить высвобождение через него препарата, оставляя в то же самое время специально изготовленную мембрану или канал. Вследствие желательности сведения к минимуму размера имплантатов, толщина непроницаемого диска может составлять от 0,01 до 2 мм, предпочтительно, от 0,01 до менее чем 1 мм.

После наложения на устройство второго слоя покрытия, включая непроницаемый диск (диски), может накладываться третий слой покрытия. Третий слой покрытия может накладываться с помощью погружения устройства один или более раз в раствор, содержащий желаемый полимер. Третье покрытие может необязательно наноситься с помощью капания, распыления, щетки или других средств покрытия наружной поверхности устройства раствором полимера. При использовании раствора поливинилового спирта для получения третьего слоя покрытия желаемая толщина может быть получена с помощью нанесения нескольких покрытий. Каждое покрытие может сушиться перед нанесением следующего покрытия. Наконец, для подбора проницаемости наружного покрытия устройство может нагреваться.

Приведенное выше описание того, как изготовить устройство настоящего изобретения, является просто иллюстративным и ни в коей мере не должно рассматриваться как ограничивающее диапазон притязаний изобретения, поскольку специалистам в этой области хорошо известны различные композиции. В частности, способы изготовления устройства зависят от идентичности активного средства и выбранного полимера. При наличии активного средства, композиции первого покрытия, второго покрытия (пленки и диска) и третьего покрытия специалист в этой области может легко изготовить устройства настоящего изобретения с использованием обычных методик покрытия.

Способ лечения организма млекопитающего для получения желаемого местного или системного физиологического или фармакологического эффекта включает введение в организм млекопитающего устройства доставки для длительного высвобождения лекарственных препаратов настоящего изобретения и предоставление возможности средству пройти через устройство для вступления в непосредственный контакт с организмом млекопитающего.

Устройство для доставки лекарственных препаратов настоящего изобретения может вводиться в организм млекопитающего любым путем введения, известным в этой области. Такие пути введения включают внутриглазной, оральный, подкожный, внутримышечный, внутрибрюшинный, интраназальный, кожный и им подобные. Кроме того, в одно и то же время может вводиться одно или более устройств, или во внутренний сердечник может быть включено несколько средств.

Устройство для доставки лекарственных препаратов настоящего изобретения особенно подходит для непосредственной имплантации в стекловидное тело глаза и для нанесения на внутриглазной хрусталик.

Обычным специалистам в этой области хорошо известны способы введения и методика их приготовления. Методики их приготовления изложены в руководстве Кеттдои'к Рйагтасеибеа1 8с1епсе§.

Устройство для доставки лекарственных препаратов может вводиться на достаточный период времени и в условиях, обеспечивающих возможность лечения имеющегося патологического состояния.

Для локализованной доставки лекарственных препаратов устройства могут хирургическим путем имплантироваться в участок действия или около него. Это относится к устройствам настоящего изобретения, используемым при лечении глазных заболеваний, первичных опухолей, ревматических и суставных поражений, и хронической боли.

Для системного облегчения устройства могут имплантироваться подкожно, внутримышечно или внутрибрюшинно. Это относится к случаям, когда устройства должны в течение продолжительного времени обеспечить системный уровень препарата и избежать его преждевременного метаболизма. Кроме того, такие устройства могут вводиться орально.

В одном варианте реализации изобретения может быть изготовлено глазное устройство, содержащее в качестве эффективного средства ганцикловир в эффективном количестве для предотвращения репликации вируса. Такие устройства могут использоваться для эффективной борьбы и ингибирования репродукции цитомегаловирусного ретинита при хирургической имплантации в стекловидное тело глаза. Такие устройства могут оставаться в стекловидном теле постоянно после завершения лечения. Предпочтительное количество ганцикловира, используемого в этих устройствах, находится в диапазоне от приблизительно 0,01 мг до приблизительно 40 мг. Более предпочтительно, такие устройства содержат от приблизительно 15 мг до приблизительно 30 мг ганцикловира. Эти предпочтительные диапазоны могут обеспечить продолжительное высвобождение ганцикловира в течение периода от нескольких часов до более, чем двух лет. Предпочтительное первое покрытие представляет собой поливиниловый спирт. Предпочтительный непроницаемый диск представляет собой тефлон или этилвиниловый спирт. Предпочтительный непроницаемый полимер представляет собой этиленвинилацетат. Предпочтительный третий слой покрытия представляет собой поливиниловый спирт. Когда такие устройства изготавливаются для имплан17 тации внутрь стекловидного тела глаза, предпочтительно, чтобы устройство не превышало в любом направлении приблизительно 7 мм. Так, цилиндрическое устройство, показанное на фиг.1, должно предпочтительно не превышать 7 мм в высоту или 3 мм в диаметре. Предпочтительная толщина первого слоя покрытия находится в диапазоне от приблизительно 0,05 до приблизительно 0,5 мм. Предпочтительная толщина второго слоя покрытия находится в диапазоне от приблизительно 0,1 до приблизительно 1,0 мм. Предпочтительная толщина третьего слоя покрытия находится в диапазоне от приблизительно 0,1 до приблизительно 2,0 мм.

В другом варианте реализации изобретения может быть изготовлено глазное устройство, содержащее в качестве эффективного средства нимодипин. Как далее показано в следующих примерах, такие устройства могут использоваться для обеспечения длительного продолжительного высвобождения нимодипина в течение нескольких лет. Предпочтительное количество нимодипина, используемое в этих устройствах, находится в диапазоне от 2 до 15 мг. Более предпочтительно, такие устройства содержат приблизительно 10-15 мг. Эти предпочтительные диапазоны могут обеспечить продолжительное высвобождение нимодипина в течение периода, превышающего 10 лет. Предпочтительные материалы включают в качестве первого слоя поливиниловый спирт, один конец цилиндрического устройства, покрытый диском из этиленвинилацетата (9%), а другой непокрытый, причем этиленвинилацетат (19%) в качестве непроницаемого полимерного слоя покрывает боковые поверхности цилиндра, а конец герметизирован диском, а третий слой, силиконовый, покрывает всю сборную конструкцию. Предпочтительная толщина первого слоя находится в диапазоне от 0,05 до 0,2 мм. Предпочтительная толщина непроницаемого полимерного слоя находится в диапазоне от 0,05 до 0,15 мм, предпочтительно, она составляет 0,75 мм. Предпочтительная толщина диска находится в диапазоне от 0,05 до 2 мм, а предпочтительная толщина третьего слоя находится в диапазоне от 0,1 до 0,5 мм.

В другом варианте реализации изобретения может изготавливаться глазное устройство, содержащее в качестве эффективного средства флюоцинолон ацетонид. Как далее показано в следующих примерах, такие устройства могут использоваться для обеспечения длительного высвобождения флюоцинолона ацетонида в течение нескольких лет. Предпочтительное количество флюоцинолона ацетонида, используемого в этих устройствах, находится в диапазоне от 2 до 15 мг. Более предпочтительно, такие устройства содержат приблизительно от 5 до 10 мг флюоцинолона ацетонида. Эти предпочтительные диапазоны могут обеспечить продолжительное высвобождение флюоцинолона ацето нида в течение периода 3 лет. Общий диаметр устройства составляет 2 мм, а длина равна 5 мм.

Предпочтительные материалы включают в качестве первого слоя поливиниловый спирт, один конец цилиндрического устройства покрыт диском из этиленвинилацетата (9%), а другой непокрыт, причем этиленвинилацетат (19%) в качестве непроницаемого полимерного слоя покрывает боковые поверхности цилиндра, а конец герметизирован диском, а третий слой из поливинилового спирта покрывает всю сборную конструкцию. Предпочтительная толщина первого слоя находится в диапазоне от 0,05 до 0,2 мм. Толщина непроницаемого полимерного слоя может находиться в диапазоне от 0,05 до 0,15 мм и предпочтительно составляет 0,75 мм. Предпочтительная толщина диска находится в диапазоне от 0,05 до 2 мм, а предпочтительная толщина третьего слоя находится в диапазоне от 0,1 до 0,5 мм.

Хотя описанные выше варианты реализации изобретения описаны с точки зрения предпочтительных диапазонов количества эффективного средства и предпочтительной толщины предпочтительного первого и второго покрытия, эти предпочтения ни в коей мере не предназначены для ограничения изобретения. Как легко поймет специалист в этой области, предпочтительные количества, материалы и размеры зависят от способа введения, используемого эффективного средства, используемого полимера, желаемой скорости высвобождения и им подобным. Аналогичным образом, реальные скорости высвобождения и длительность высвобождения зависят от различных факторов, кроме указанных выше, таких как подвергаемое лечению патологическое состояние, возраст и состояние пациента, путь введения, а также другие факторы, которые будут совершенно очевидны для специалистов в этой области.

Из предшествующего описания средний специалист в этой области может легко установить существенные характеристики настоящего изобретения и, не отходя от его сущности и объема притязаний, может внести различные изменения и/или модификации изобретения для того, чтобы приспособить его к различным видам и условиям использования. Эти изменения и/или модификации как таковые соответствующим образом, равноправно и преднамеренно должны находиться в пределах полного диапазона равнозначности следующей формулы изобретения.

Claims (28)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Способ лечения организма млекопитающего для получения желаемого местного или системного физиологического или фармакологического эффекта, включающий введение устройства доставки для длительного высвобождения лекарственного препа19 рата в организм млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, причем указанное устройство доставки включает:

   (1) внутренний сердечник или резервуар, содержащий эффективное количество средства для получения желаемого местного или системного физиологического или фармакологического эффекта, (2) первый слой покрытия, проницаемый для прохождения указанного средства, причем первый слой покрытия покрывает, по меньшей мере, часть внутреннего сердечника, который обеспечивает регуляцию и продолжительное высвобождение средства, (3) второй слой покрытия, по существу, непроницаемый для прохождения указанного средства, и второй слой покрытия покрывает, по меньшей мере, 50% внутреннего сердечника и/или первого слоя покрытия, в котором, по меньшей мере, небольшая часть внутреннего сердечника или первого слоя покрытия не покрыта вторым слоем покрытия и второй слой покрытия содержит непроницаемую пленку и, по меньшей мере, один непроницаемый диск, изготовленный из другого материала или имеющий существенно более высокую жесткость, толщину, ковкость или реакцию на вулканизацию, чем указанная непроницаемая пленка, и (4) третий слой покрытия, проницаемый для прохождения указанного средства, причем третий слой покрытия, по существу, полностью покрывает второй слой покрытия и непокрытую часть первого слоя покрытия или внутреннего сердечника, посредством чего указанное средство способно регулируемым образом пройти через указанный третий слой покрытия.
2. 2. Способ лечения организма млекопитающего по п.1, в котором указанный третий слой покрытия включает поливиниловый спирт.
3. 3. Способ лечения организма млекопитающего по п.2, в котором указанный второй слой покрытия включает этиленвинилацетат.
4. 4. Способ лечения организма млекопитающего по п.3, в котором указанный первый слой покрытия включает поливиниловый спирт.
5. 5. Способ лечения организма млекопитающего по п. 1 , в котором указанное эффективное средство включает флюоцинолон ацетонид, нимодипин или ганцикловир.
6. 6. Способ лечения организма млекопитающего по поводу цитомегаловирусного ретинита, включающий введение устройства доставки для длительного высвобождения лекарственного препарата в организм млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, причем указанное устройство доставки включает:

   (1) внутренний сердечник или резервуар, содержащий эффективное количество ганцикловира, эффективное для получения желаемого местного или системного физиологического или фармакологического эффекта, (2) первый слой покрытия, проницаемый для прохождения указанного средства, причем первый слой покрытия, по существу, полностью покрывает внутренний сердечник, (3) второй слой покрытия, по существу, непроницаемый для прохождения указанного ганцикловира, и указанный второй слой покрытия покрывает, по меньшей мере, 50% внутреннего сердечника и/или первого слоя покрытия, причем, по меньшей мере, небольшая часть внутреннего сердечника или первого слоя покрытия не покрыта вторым слоем покрытия, причем второй слой покрытия содержит непроницаемую пленку и, по меньшей мере, один непроницаемый диск, изготовленный из другого материала или имеющий существенно более высокую жесткость, толщину, ковкость или реакцию на вулканизацию, чем указанная непроницаемая пленка, и (4) третий слой покрытия, проницаемый для прохождения указанного ганцикловира, причем третий слой покрытия, по существу, полностью покрывает второй слой покрытия и непокрытую часть первого слоя покрытия или внутреннего сердечника, посредством чего указанный ганцикловир способен регулируемым образом пройти через третий слой покрытия.
7. 7. Способ обеспечения регулируемого и длительного введения средства, эффективного для получения желаемого местного или системного физиологического или фармакологического эффекта, включающий хирургическую имплантацию устройства доставки для длительного высвобождения лекарственного препарата в желаемый участок, причем указанное устройство доставки лекарственного препарата включает:

   (1) внутренний сердечник или резервуар, содержащий эффективное количество средства, эффективного для получения желаемого местного или системного физиологического или фармакологического эффекта, (2) первый слой покрытия, проницаемый для прохождения указанного средства, причем первый слой покрытия покрывает, по меньшей мере, часть внутреннего сердечника, который обеспечивает регуляцию и продолжительное высвобождение средства, (3) второй слой покрытия, по существу, непроницаемый для прохождения указанного средства, и второй слой покрытия покрывает, по меньшей мере, 50% внутреннего сердечника и/или первого слоя покрытия, причем, по меньшей мере, небольшая часть внутреннего сердечника или первого слоя покрытия не покрыта вторым слоем покрытия и второй слой покрытия содержит непроницаемую пленку и, по меньшей мере, один непроницаемый диск, изготовленный из другого материала или имеющий существенно более высокую жесткость, толщи ну, ковкость или реакцию на вулканизацию, чем указанная непроницаемая пленка, и (4) третий слой покрытия, проницаемый для прохождения указанного средства, причем третий слой покрытия, по существу, полностью покрывает второй слой покрытия и непокрытую часть первого слоя покрытия или внутреннего сердечника, посредством чего указанное средство способно регулируемым образом пройти через указанный третий слой покрытия.
8. 8. Способ по п.7, в котором указанное устройство хирургически имплантируется внутрь стекловидного тела глаза.
9. 9. Способ по п.7, в котором указанные первый и третий слои покрытия включают поливиниловый спирт.
10. 10. Способ по п.7, в котором указанный третий слой покрытия представляет собой силикон.
11. 11. Способ по п.9, в котором указанный второй слой покрытия включает этиленвинилацетат.
12. 12. Способ по п.11, в котором указанное эффективное средство представляет собой ганцикловир или 5-фторурацил.
13. 13. Способ по п.11, в котором указанное эффективное средство представляет собой стероид с низкой растворимостью.
14. 14. Способ по п.13, в котором указанный стероид с низкой растворимостью представляет собой флюоцинолон ацетонид.
15. 15. Способ по п.11, в котором указанное эффективное средство представляет собой нейропротектор.
16. 16. Способ по п. 15, в котором указанный нейропротектор представляет собой нимодипин.
17. 17. Устройство доставки для длительного высвобождения лекарственного препарата, включающее:

    (A) внутренний сердечник или резервуар, содержащий эффективное количество средства, эффективного для получения желаемого местного или системного физиологического или фармакологического эффекта, (B) первый слой покрытия, проницаемый для прохождения указанного средства, причем первый слой покрытия покрывает, по меньшей мере, часть внутреннего сердечника, который обеспечивает регуляцию и продолжительное высвобождение средства, (C) второй слой покрытия, непроницаемый для прохождения указанного средства, и покрывающий, по меньшей мере, 50% внутреннего сердечника и/или первого слоя покрытия, причем, по меньшей мере, небольшая часть внутреннего сердечника или первого слоя покрытия не покрыта вторым слоем покрытия и второй слоя покрытия включает непроницаемую плен ку и, по меньшей мере, один непроницаемый диск, изготовленный из другого материала или имеющий существенно более высокую жесткость, толщину, ковкость или реакцию на вулканизацию, чем указанная непроницаемая пленка, и (Ό) третий слой покрытия, проницаемый для прохождения указанного эффективного средства, причем третий слой покрытия, по существу, полностью покрывает второй слой покрытия и непокрытую часть первого слоя покрытия или внутреннего сердечника.
18. 18. Устройство доставки для длительного высвобождения лекарственного препарата по п.17, в котором указанный третий слой покрытия включает поливиниловый спирт.
19. 19. Устройство доставки для длительного высвобождения лекарственного препарата по п.18, в котором указанный второй слой покрытия включает этиленвинилацетат.
20. 20. Устройство доставки для длительного высвобождения лекарственного препарата по п.19, в котором указанный первый слой покрытия включает поливиниловый спирт.
21. 21. Устройство доставки для длительного высвобождения лекарственного препарата по п.20, в котором указанное эффективное средство представляет собой ганцикловир или флюоцинолон ацетонид.
22. 22. Устройство доставки для длительного высвобождения лекарственного препарата по п.17, в котором указанное эффективное средство представляет собой нимодипин.
23. 23. Устройство доставки для длительного высвобождения лекарственного препарата по п.17, в котором третий слой покрытия включает силикон.
24. 24. Способ лечения организма млекопитающего по п.1, в котором указанная непроницаемая пленка изготовлена из композиции, отличной от указанного непроницаемого диска.
25. 25. Способ лечения организма млекопитающего по п. 1 , в котором указанный второй слой покрытия покрывает весь внутренний сердечник и первый слой покрытия, за исключением отверстия диффузионного канала.
26. 26. Способ лечения организма млекопитающего по п.1, в котором указанный непроницаемый диск жестче, чем указанная непроницаемая пленка.
27. 27. Устройство доставки для длительного высвобождения лекарственного препарата по п.17, в котором указанное эффективное средство представляет собой стероид.
28. 28. Устройство доставки для длительного высвобождения лекарственного препарата по п.17, в котором указанное эффективное средство представляет собой нейропротектор.