UA71634C2

UA71634C2 - Спосіб одержання чистого циталопраму

Info

Publication number: UA71634C2
Application number: UA2002021552A
Authority: UA
Inventors: Марко Вілла; Федеріко Сброджіо; Роберт Дансер
Original assignee: Х. Луннбек А/С; X. Луннбек A/C
Priority date: 2000-12-22
Filing date: 2001-07-03
Publication date: 2004-12-15
Also published as: GB2357763A; HUP0102817A2; GR1003874B; HRP20020004A2; ITMI20010602A1; NZ516298A; IES20010254A2; EP1181713A2; DE60105926T2; HK1048812A1; ZA200110179B; FI108639B; ATE277920T1; MXPA01013151A; DE10112829C1; SE0103045L; SK18482001A3; NO20011271D0; IS5883A; CZ292200B6

Abstract

(I) (II) Цей винахід стосується способу одержання та очищення циталопраму формули (І), за яким сполуку формули (II), у якій Z означає йод, бром, хлор або CF3-(CF2)n-SO2-O-, n дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8, піддають реакції ціанідного обміну з ціанідним джерелом; отриманий сирий продукт - циталопрам, необов'язково, піддають деякому первісному очищенню і потім обробляють агентом, що здатний утворювати амідну або подібну амідній групу; потім реакційну суміш піддають промиванню кислотою/основою та/або кристалізації і перекристалізації циталопраму для видалення амідів, що утворилися, із сирої суміші циталопраму; і одержаний продукт - циталопрам, необов'язково, додатково очищають, обробляють та/або виділяють у вигляді основи або її фармацевтично прийнятної солі.

Description

Опис винаходу

Цей винахід відноситься до способу одержання добре відомого антидепресивного лікарського засобу 2 циталопраму, 1-ІЗ-«(диметиламіно)пропіл/)-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідро-5-ізобензофуранкарбонітрилу, зокрема, способу одержання чистого циталопраму за допомогою ціанідного обміну.

Циталопрам являє собою добре відомий антидепресивний лікарський засіб, який представлений на ринку протягом декількох років і має наступну структуру: нс "дж - о і І)

Він є селективним інгібітором зворотного захоплення серотоніну (5-гідрокситриптаміну; 5-НТ) центральної дії, який, як було додатково встановлено, є ефективним при лікуванні деменції та цереброваскулярних порушень, див. ЕР-А-474580.

Уперше циталопрам був описаний у ОЕ 2 657 013, що відповідає патенту США 4 136 193. Дана патентна публікація, серед іншого, розкриває в загальних рисах спосіб одержання циталопраму з відповідного 5-бром-похідного за допомогою реакції з ціанідом одновалентної міді в придатному розчиннику. Крім того, способи одержання циталопраму за допомогою заміни 5-галогену або 5-СЕ 3-(СІ2)4и-5025-О-ціаногрупою описані в УМО 0011926 і УУО 0013648. с 29 Інші способи включають: Ге)

Перетворення 5-амідо- або 5-складноефірної групи в 5-ціаногрупу (МУО 9819513).

Перетворення 5-аміногрупи в 5-ціаногрупу (М/О 9819512).

Перетворення 5-форміл-групи в 5-ціаногрупу (УУХО 9900548).

Перетворення 5-оксазолініл- або 5-тіазолініл-групи в 5-ціаногрупу (МУО 0023431). З

Виявилося, що важко виробляти циталопрам необхідної якості. Було знайдено, що способи за ОЕ 2 657 013, со

МО 0011926 і МО 0013648, що містять описану вище заміну 5-галогену ціаногрупою, дають похідне десметилциталопраму в неприйнятних кількостях. Цю домішку важко видалити за допомогою звичайних о процедур переробки, що приводить до трудомістких і дорогих способів очищення. «--

Таким чином, для створення промислово привабливого виробництва циталопраму необхідним є спосіб видалення домішок, які утворюються в ході одержання циталопраму за реакцією ціанідного обміну, тобто заміни в 5-галогену або чогось аналогічного на 5-ціано.

Зараз знайдено, що домішка десметилциталопраму може бути вилучена за реакцією з амідоутворюючою групою або аналогічною групою. Отриманий амід може бути відділений від кінцевого продукту « загальноприйнятими способами обробки. З 50 Відповідно, цей винахід надає новий спосіб одержання циталопраму формули с . Ме

ОДА

-І з в, (22) о) 70 (0.

Т» за яким сполуку формули ІІ : вона

Ф) » в, 60 (1), в якій 7 означає йод, бром, хлор або СЕ 3-(СЕ2)1-505-О-, п дорівнює 0, 1, 2, З, 4, 5, 6, 7 або 8, піддають реакції ціанідного обміну з ціанідним джерелом; отриманий сирий продукт - циталопрам, необов'язково, піддають деякому первісному очищенню і потім обробляють агентом, який здатний утворювати амідну або аналогічну амідній групу, обраним з агентів формул бо (а), (Б) або (с):

к-с0-х (а)

Й її

На! м - В" (Б) к"-80;--Наї (с) де Х означає галоген або групу О-СО-К", Наї! означає галоген, У означає О або 5, МУ означає 0, М або 5 і кожний з К, КУ, К" і К" є незалежно обраним з групи, що складається з водню, алкілу, необов'язково заміщеного арилу або аралкілу; потім реакційну суміш піддають промиванню кислотою/основою та/або кристалізації і перекристалізації циталопраму для видалення із сирого циталопраму амідів, що утворилися; та одержаний продукт - циталопрам, необов'язково, додатково очищають, обробляють та/або виділяють у Вигляді основи або її фармацевтично прийнятної солі.

Відповідно до додаткового аспекту винахід стосується вищевказаного способу, у якому сполука формули ІІ є 5-енантіомером і одержаний продукт є есциталопрамом.

Згідно з ще одним аспектом цей винахід стосується антидепресивної фармацевтичної композиції, яка містить циталопрам, одержаний за способом винаходу. с

Відповідно до способу винаходу домішку десметилциталопраму формули ЇЇ сн, о

Мо во «

В, їй (Се) (І) - піддають реакції з реагентом, що здатний утворювати амідну або аналогічну амідній групу, формули (а), (Б) їх або (с), з утворенням амідної або аналогічної амідній сполуки формули ІМ: н

Ме Її з «

Фі й А. - с . :» с (ІМ), - де А означає групу КА-СО-, К-СО-, К"-М/-СУ- або К"-5О»2-,де К, КУ, К" і К", МУ і У є такими, як визначено - вище. Реакційний продукт формули ІМ може бути вилучений промиванням кислотою/основою або кристалізацією і відкинутий, а циталопрам може бути одержаний у вигляді чистого продукту, що задовольняє вимогам служби

Ме, охорони здоров'я. Крім того, реакція може здійснюватися в звичайних умовах. оо 50 Усюди в даному описі та формулі винаходу галоген означає хлор, бром або йод.

Термін "алкіл" означає розгалужену або нерозгалужену алкільну групу, таку як метил, етил, 1-пропіл,

Т» 2-пропіл, 1-бутил, 2-бутил, 2-метил-2-пропіл і 2-метил-1-пропіл.

Термін "арил" означає карбоциклічну ароматичну групу, таку як феніл. Аралкіл означає арилалкільну групу, у якій арил і алкіл є такими, як визначено вище. Арильна і аралкільна групи, необов'язково, можуть бути 2о заміщені, наприклад, алкільними групами, з утворенням, наприклад, толілу.

ГФ) Реакція ціанідного обміну є реакцією, у якій замісник 7 у сполуці формули ІІ замінюється ціаногрупою.

Реакція ціанідного обміну може здійснюватися: де коли 7 означає Вг, за реакцією з ціанідом одновалентної міді в придатному розчиннику, як описано в патенті США Мо4 136 193; 60 коли 72 означає йод, бром, хлор або СЕ3-(СЕ2)и-305-0-, Н дорівнює 0,1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8, за реакцією з ціанідним джерелом у присутності паладієвого каталізатора і каталітичної кількості Си" або 7п2", як описано в УМО 0013648. Кращими ціанідними джерелами є КСМ, Масм або ((К2)АМ)СМ, де (К2)/ означає чотири групи, які можуть бути однаковими або різними та обрані з водню і лінійного або розгалуженого алкілу. в Альтернативно, реакція може здійснюватися з 2п(СМ)» у присутності паладієвого каталізатора.

Паладієвим каталізатором може бути будь-який придатний каталізатор, що містить Ра(0) або Рак), такий як

РЯ(РРНз)4, Раз(авба)з, РЯ(РРА)ЬСІ» тощо. Каталізатори, реакційні умови, джерела Си" та 7п?" і тан. додатково описані в МО 0013648.

Спосіб, де каталізатором є паладій, є, зокрема, зручним, коли 7 означає Вг.

Коли 7 означає СІ або Вг, з ціанідним джерелом у присутності нікелевого каталізатора, як описано в МО 0011926. Кращими ціанідними джерелами є КСМ, Масм або (К2)иМ)СМ, де (К2); означає чотири групи, які можуть бути однаковими або різними та обрані з водню і лінійного або розгалуженого алкілу. Реакція може необов'язково здійснюватися в присутності каталітичної кількості Си" або 7п2",

Нікелевим каталізатором може бути будь-який придатний комплекс, який містить Мі(0) або МІі(ІЇ), що діє як 70 каталізатор, такий як Мо(РРА 3з)3, (с-арил)-М(РРИз)»СІ тощо, і переважно готується іп з8йи. Нікелеві каталізатори і реакційні умови додатково описані в МО 0011926.

Спосіб, де каталізатором є нікель, є, зокрема, зручним, коли 7 означає СІ.

Проміжна сполука формули ІІ, де 7 означає бром або хлор, може бути отримана з бром- та хлорфталіду, відповідно, як описано в ОЕ 2 657 013. Сполука, де 7 означає йод або 7 означає СЕ 3-(СЕг»2)1-305-0-, може бути 75 одержана, як описано в УУХО 0013648. Переважно використовують проміжну сполуку, де 7 означає Вг.

Агентом, що утворює амідну або аналогічну амідній групу, який використовують за способом згідно з винаходом, переважно є сполука формули (а), бажано ангідрид карбонової кислоти або галогенід карбонової кислоти, найбільше переважно, оцтовий ангідрид або ацетилхлорид. Даний агент використовують у кількості до 1Омоль/мольн.оо кількості циталопраму в залежності від вмісту десметил-домішки формули ПІ.

Сирий продукт - циталопрам, отриманий за реакцією ціанідного обміну, може піддаватися деякому початковому очищенню перед тим, як продукт-циталопрам піддається реакції з агентом, що утворює амідну або аналогічну амідній групу, наприклад, за допомогою екстракції, кристалізації, промивання сумішшю водного та органічного розчинника для видалення солей металів.

Промивання кислотою/основою може здійснюватися за допомогою: с розчинення сирого продукту-циталопраму, що містить амідний або аналогічний амідному продукт формули о

ІМ, у придатному розчиннику, наприклад, толуолі, наступного додавання водної кислоти доти, доки суміш не стане кислою (наприклад, доти, доки рН не буде близько 0,5-3, більш переважно, біля 1), і відділення водної фази, що містить циталопрам, відкидання органічної фази, що містить амідний або аналогічний амідному продукт формули М, і « наступного підлужування водної фази додаванням основи і розчинення суміші в органічному розчиннику. со

Наступного збору органічної фази.

Сирий циталопрам може бути розчинений в будь-якому придатному розчиннику, переважно, толуолі. со

Використовуваною кислотою може бути будь-яка неорганічна кислота, наприклад, НСІ, НВг, Н.ьзО, або «-

НзРО,), або карбонова кислота, така як оцтова кислота, і використовуваною основою може бути будь-як

Зо придатна основа, переважно МНз або Маон. Другим органічним розчинником може бути будь-який придатний в. розчинник, переважно такий же, як і той, що використовувався на першій стадії промивання кислотою/основою.

Подальше видалення амідного або аналогічного амідному продукту формули ІМ і інших домішок, при необхідності, може здійснюватися кристалізацією та/або перекристалізацією основи циталопраму (див. « голландський патент Мо1016435) та/або кристалізацією і перекристалізацією фармацевтично прийнятної солі циталопраму. о) с Відповідно до одного з кращих варіантів здійснення винаходу: "» 5-бромциталопрам піддають взаємодії з ціанідним джерелом, як описано вище; " сирий циталопрам, який утворюється, виділяють у вигляді основи в формі масла; реакційну суміш промивають сумішшю водного розчинника та органічного розчинника, наприклад, сумішшю НоО/етилендіамін і толуолу або водним розчином ЕОТА (ЕДТОК) і толуолу для видалення солі металу - (що походить з ціанідного джерела); - додають до 1Омоль/мольн.бо оцтового ангідриду; дають можливість протікати реакції між оцтовим ангідридом і домішкою десметилциталопраму, або в чистому

Ме вигляді, або в розчиннику; со 20 реакційну суміш підкислюють додаванням соляної кислоти; водну фазу, що містить продукт-дциталопрам, відокремлюють від органічної фази, що містить ацетамідну ї» домішку формули ІМ (А-ацетил); органічну фазу відкидають; водну фазу підлужують додаванням МН» або Маосон і додають органічний розчинник; 29 органічну фазу збирають і вільну основу кристалізують;

ГФ! після цього фармацевтично прийнятна сіль циталопраму, така як гідробромід або гідрохлорид, може бути одержана за відомими з рівня техніки способами. ю Так, кристалічна основа може піддаватися взаємодії або з розрахованою кількістю кислоти у здатному змішуватися з водою розчиннику, такому як ацетон або етанол, з наступним виділенням солі концентруванням і 60 охолодженням, або з надлишком кислоти у нездатному змішуватися з водою розчиннику, такому як діетиловий ефір, етилацетат або дихлорометан, з безпосереднім виділенням солі. Гідробромід або гідрохлорид циталопраму, одержаний за способом винаходу, має дуже високу чистоту, переважно, більше 99,7905 чистоти, найбільше переважно, вище 99,8956 чистоти. Інші солі циталопраму, наприклад, оксалат, можуть також бути одержані даним способом у дуже чистій формі. бо Фармацевтичні композиції винаходу можуть бути введені будь-яким придатним способом у будь-якій придатній формі, наприклад, перорально у формі таблеток, капсул, порошків або сиропів, або парентерально у формі звичайних стерильних розчинів для ін'єкцій.

Фармацевтичні готові форми винаходу можуть одержуватися загальноприйнятими в даній області способами. Наприклад, таблетки можуть бути одержані змішуванням активного інгредієнта зі звичайними ад'ювантами та/або розріджувачами і наступним пресуванням суміші в звичайній таблетувальній машині. До прикладів ад'ювантів або розріджувачів належать кукурудзяний крохмаль, картопляний крохмаль, тальк, стеарат магнію, желатин, лактоза, камеді тощо. Будь-які інші ад'юванти або добавки, барвники, ароматизатори, консерванти тощо можуть використовуватися, за умови, що вони сумісні з активними інгредієнтами.

Розчини для ін'єкцій можуть бути одержані розчиненням активного інгредієнта і можливих добавок у частині 7/0 розчинника для ін'єкції, переважно стерильній воді, доведенням розчину до необхідного об'єму, стерилізацією розчину і заповненням їм придатних пляшечок або ампул. Можуть додаватися будь-які придатні добавки, які звичайно використовуються в даній області, такі як тонізуючі агенти, консерванти, антиоксиданти тощо.

Нарешті, знайдено, що основа може бути сформована в дуже гарні і стабільні тверді готові форми з гарними характеристиками вивільнення (див. голландський патент Мо1016435).

Винахід далі ілюструється наступними прикладами.

Приклад 1

Одержання сирого циталопраму у вигляді основи (1-І(З--диметиламіно)-пропіл|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідро-5-ізобензофуранкарбонітрил)

СсцщО)СсМ (197г, 2,2мМоль) додають до розчину (1-І(З--диметиламіно)пропілІ|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідро-5-бромізобензофурану (720г, 1,бмоль) у сульфолані (25О0мл). Після нагрівання реакційної суміші до 1507С протягом 5 годин додають сульфолан (500мл). Реакційну суміш охолоджують до 80"С і додають етилендіамін (водн., 5095 мас/об.). Додають толуол (2л) і розділяють фази.

Потім органічну фазу промивають ЕДТОК (водн., 50О0мл, 59омас/об.) і водою (2х50Омл). Леткі речовини з с органічної фази видаляють у вакуумі.

Виділяють 540г сирої основи циталопраму у вигляді масла. Чистота приблизно 8595 за даними НРІ С (ВЕРХ) о (площа піка).

Приклад 2:

Очищення сирого циталопраму видаленням «І 1-ІЗ-(метиламіно)пропіл)-1-(4-фторфеніл)-1,3-дипдро-5-ізобензофуранкарбонітрилу у вигляді його ацетаміду

Сирий циталопрам у вигляді основи з приклада 1 (324г, тїмоль) з вмістом приблизно 2,5мольн.Уб/моль о 1-(З-«метиламіно)пропіл/|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідро-5-ізобензофуранкарбонітрилу розчиняють у толуолі (1,5л). Ге)

Додають оцтовий ангідрид (10г, О,Тмоль) і реакційну суміш нагрівають до 607"С протягом 30 хвилин. Додають воду (2л), рН доводять до 1 додаванням концентрованої НОСІ (водн., 12М) і розділяють фази. Органічну фазу - Відкидають, а рН водної фази доводять до 9 додаванням аміаку (водн., 2596мас/об.). Додають толуол (1,5л) і ча фази розділяють. Водну фазу відкидають і розчинники видаляють з органічної фази у вакуумі. Відокремлюють з виходом ЗЗОг масло, яке містить сиру вільну основу циталопраму, і толуол. Вміст 1-(З-(метиламіно)пропіл|-1-(4-фторфеніл)-1,3-дигідро-5-ізобензофуранкарбонітрилу складає менше 0,190 моль/моль. « - с

Claims

Формула винаходу ;»

1. Спосіб одержання циталопраму формули М - шо) - Ше ще я о тТ-- ї» Е за яким сполуку формули ІІ Ж у "(0 Ще М ГФ) | (в) - юю я 60 4 І; п- Е в якій 7 означає йод, бром, хлор або СЕ 3-(СЕ2)1-505-О-, п дорівнює 0, 1, 2, З, 4, 5, 6, 7 або 8, піддають реакції ціанідного обміну з ціанідним джерелом; бо одержаний сирий продукт - циталопрам, необов'язково, піддають деякому первісному очищенню і потім обробляють агентом, який здатний утворювати амідну або аналогічну амідній групу, вибраним з агентів формул (а), (Б) або (с): к- с0--хМ,(а) ч ; (в) На! Ши (ит еЕ" - - 0 - 51 , (с) 70 де Х означає галоген або групу О-СО-К", Наї! означає галоген, У означає О або 5, МУ означає 0, М або 5 і кожний з К, КУ, К" і Кк" є незалежно вибраним з групи, що складається з водню, алкілу, необов'язково заміщеного арилу або аралкілу; потім реакційну суміш піддають промиванню кислотою/основою та/або кристалізації і перекристалізації циталопраму для видалення із суміші сирого циталопраму амідів, що утворилися; та 75 одержаний продукт - циталопрам, необов'язково, додатково очищають, обробляють та/або виділяють у вигляді основи або її фармацевтично прийнятної солі.

2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що агентом, який здатний утворювати амідну або аналогічну амідній групу, є агент формули К-СО-Х, у якій К і Х мають значення, як визначено в п. 1.

3. Спосіб за п. 2, який відрізняється тим, що агентом, який здатний утворювати амідну або аналогічну амідній Трупу, Є ангідрид карбонової кислоти або ацилгалогенід.

4. Спосіб за п. 3, який відрізняється тим, що агентом, який здатний утворювати амідну або аналогічну амідній групу, є ангідрид оцтової кислоти.

5. Спосіб за п. 3, який відрізняється тим, що агентом, який здатний утворювати амідну або аналогічну амідній групу, є ацилхлорид, переважно, ацетилхлорид. сч

6. Спосіб за будь-яким з пп. 1-5, який відрізняється тим, що 7 означає В, а ціанідну реакцію здійснюють за реакцією з ціанідом одновалентної міді в придатному розчиннику. (о)

7. Спосіб за будь-яким з пп. 71 - 5, який відрізняється тим, що 7 означає йод, бром, хлор або СЕа3-(СЕо)0-505-0-, п дорівнює 0, 1, 2, З, 4, 5, 6, 7 або 8, і реакцію ціанідного обміну здійснюють за реакцією з ціанідним джерелом у присутності паладієвого каталізатора і каталітичної кількості Си" або 7п27. «г зо

8. Спосіб за будь-яким з пп. 1-5, який відрізняється тим, що 7 означає йод, бром, хлор або СЕз3-(Ст2)п-505-0-, п дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8, і реакцію ціанідного обміну здійснюють з 7п(СМ)» у о присутності паладієвого каталізатора. Ге

9. Спосіб за п. 8, який відрізняється тим, що 7 означає Вг.

10. Спосіб за будь-яким з пп. 1-5, який відрізняється тим, що 7 означає СІ або Вг, і реакцію ціанідного (87 обміну здійснюють з ціанідним джерелом у присутності нікелевого каталізатора, необов'язково, у присутності ї- каталітичної кількості Си" або 7п7.

11. Спосіб за п. 10, який відрізняється тим, що 7 означає СІ. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних « мікросхем", 2004, М 12, 15.12.2004. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і-й с науки України. . а -І - (е)) о 50 ГТ» (Ф) ко бо б5