FI108639B - Menetelmä puhtaan sitalopraamin valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä puhtaan sitalopraamin valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI108639B FI108639B FI20010500A FI20010500A FI108639B FI 108639 B FI108639 B FI 108639B FI 20010500 A FI20010500 A FI 20010500A FI 20010500 A FI20010500 A FI 20010500A FI 108639 B FI108639 B FI 108639B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- amide
- citalopram
- cyanide
- process according
- group
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D307/87—Benzo [c] furans; Hydrogenated benzo [c] furans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Description
i 108639
Menetelmä puhtaan sitalopraamin valmistamiseksi
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää tunnetun antidepressiivisen lääkeaineen sitalopraami, 1-[3-(dimetyyliamino)propyyli]-1-(4-fluorifenyyli)-5 1,3-dihydro-5-isobentsofuraanikarbonitriili, valmistamiseksi, erityisesti menetelmää puhtaan sitalopraamin valmistamiseksi syanidivaihdon avulla.
Keksinnön tausta
Sitalopraami on tunnettu antidepressiivinen lääkeaine, joka on nyt ollut markkinoilla muutamia vuosia ja jolla on seuraava rakenne: 10 15 F (I)
Se on selektiivinen, keskushermostovaikutteinen serotoniinin (5-hydroksitryptamiini, 5-HT) takaisinoton inhibiittori, jolla on lisäksi ilmoitettu olevan vaikutuksia dementian ja aivoverisuonisairauksien hoidossa; ks. EP-A 20 474 580.
Sitalopraami tuotiin ensimmäisen kerran esille DE-patenttijulkai-,···. sussa 2 657 013, joka vastaa US-patenttijulkaisua 4 136 193. Tämä patentti- julkaisu mm. esittelee pääpiirteittäin menetelmän sitalopraamin valmistamisek-si vastaavasta 5-bromijohdannaisesta antamalla sen reagoida kupari(l)sya-’*··] 25 nidin kanssa sopivassa liuottimessa. Lisää menetelmiä sitalopraamin valmis- ’ ‘ tamiseksi vaihtamalla 5-halogeeni tai 5-CF3-(CF2)n-S02-0- syaaniryhmään on :; esitetty julkaisuissa WO 00/11 926 ja WO 00/13 648.
Muut menetelmät käsittävät
:··: 5-amido- tai 5-esteriryhmän muuntamisen 5-syaaniryhmäksi (WO
30 98/19 513), * » · • . 5-aminoryhmän muuntamisen 5-syaaniryhmäksi (WO 98/19 512), ‘ 5-formyyliryhmän muuntamisen 5-syaaniryhmäksi (WO 99/00 548), ' : 5-oksatsolinyyli- tai 5-tiatsolinyyliryhmän muuntamiseksi 5-syaani- ;···: ryhmäksi (WO 00/23 431).
35 On osoittautunut vaikeaksi valmistaa sitalopraamia vaaditun laatui sena. Julkaisujen DE 2 657 013, WO 00/11 926 ja WO 00/13 648 mukaisten 2 108639 menetelmien, jotka käsittävät 5-halogeenin vaihtamisen syaaniryhmään, kuten edellä kuvattiin, on todettu tuottavan sellaisia määriä demetyylisitalopraa-mijohdannaista, joita ei voida hyväksyä. Tämä epäpuhtaus on vaikea poistaa tavanomaisilla loppukäsittelymenettelyillä, mikä johtaa laajamittaisiin ja kallii-5 siin puhdistusprosesseihin.
Näin ollen menetelmä niiden epäpuhtauksien poistamiseksi, joita muodostuu syanidivaihtoreaktiolla, so. vaihtamalla 5-halogeeni tai vastaava 5-syaaniryhmään, tapahtuvan sitalopraamin valmistuksen aikana, on välttämätön, jotta saavutetaan sitalopraamin kaupallisesti houkuteleva tuotanto.
10 Nyt on todettu, että demetyylisitalopraamiepäpuhtaus voidaan pois taa reaktiolla amidin muodostavan ryhmän tai muun samankaltaisen ryhmän kanssa. Muodostunut amidi voidaan erottaa lopputuotteesta tavanomaisilla loppukäsittelymenettelyillä.
Keksinnön yhteenveto 15 Esillä oleva keksintö tarjoaa siis uudenlaisen menetelmän sitalo praamin valmistamiseksi, jolla on kaava I, 20 F ro •: · ·: 25 jossa menetelmässä yhdisteelle, jolla on kaava II, i'V 35 F "" 3 108639 jossa Z on jodi, bromi, kloori tai CF3-(CF2)n-S02-0-, jossa n on 0, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 tai 8, suoritetaan syanidivaihtoreaktio syanidilähteen kanssa.
Menetelmälle on tunnusomaista, että saadulle sitalopraamiraaka-tuotteelle, joka sisältää desmetyy-lisitalopraamia, jolla on kaava (III) 5 CH3
[I lo__/ H
Q
F (ΠΙ) suoritetaan mahdollisesti jokin ensipuhdistus, minkä jälkeen sitä käsitellään amidiryhmän tai amidin kaltaisen ryhmän muodostavalla aineella, joka valitaan 15 aineista, joilla on kaava (a), (b) tai (c):
Y
R—CO—X Hai—-R" R"'—SOj-Hai (a) (b) (c) 20 joissa X on halogeeni tai ryhmä O-CO-R’, Hai on halogeeni, Y on O tai S, W .M on O, N tai S ja R, R’, R” ja R’” valitaan kukin itsenäisesti ryhmästä, joka koos- ’"; ’ tuu vedystä, alkyylistä ja mahdollisesti substituoidusta a ry ylistä ja aralkyylistä; : : reaktioseokselle suoritetaan sitten happo-emäspesu ja/tai sitalo- t · ' · .* 25 praamin kiteytys ja uudelleenkiteytys muodostuneiden kaavan (IV) mukaisten ':'': amidien poistamiseksi sitalopraamiraakaseoksesta, * * · CH, NC. | 3 -·**. 30 vZi F (IV) ♦ t
; v. 35 jossa A on R-CO-, R'-CO-, R"-W-CY- tai R’"-S02-, jolloin R, R', R", R,M, W ja Y
tarkoittavat samaa kuin edellä; t . 108639 4 ja saatu sitalopraamituote mahdollisesti puhdistetaan edelleen, lop-pukäsitellään ja/tai eristetään emäksenä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävänä suolana.
Yhtenä lisäpuolenaan keksintö koskee edellä esitettyä menetelmää, 5 jossa kaavan II mukainen yhdiste on S-enantiomeeri ja saatava tuote on S-si-talopraami.
Keksinnön mukaisen menetelmän mukaan demetyylisitalopraamiepä-puhtauden, jolla on kaava III, j «yv Γ (I JP _/ h 15
F
(HI) annetaan reagoida amidiryhmän tai amidin kaltaisen ryhmän muodostavan reagenssin kanssa, jolla on kaava a, b tai c, jolloin muodostuu amidiyhdiste tai amidin kaltainen yhdiste, jolla on kaava IV, 20 CH- NC. . | 3 : 25
F
* (TV) • » jossa A on ryhmä R-CO-, R’-CO-, R”-W-CY- tai R”’-S02-, joissa R, R\ R” ja R’”, W sekä Y ovat edellä esitettyjen määritelmien mukaisia. Kaavan IV mu- .···. 30 kainen reaktiotuote voidaan poistaa happo-emäspesulla tai kiteyttämällä ja heittää pois, ja sitalopraami voidaan saada terveysviranomaisten vaatimukset : täyttävänä puhtaana tuotteena. Lisäksi reaktio voidaan toteuttaa tarkoituk- » ' : senmukaisissa olosuhteissa.
.···. Läpi koko tämän selityksen patenttivaatimukseen halogeeni tarkoit- 35 taa klooria, bromia tai jodia.
5 108639
Termi alkyyli tarkoittaa haarautunutta tai haarautumatonta alkyyli-ryhmää, kuten metyyliä, etyyliä, 1-propyyliä, 2-propyyliä, 1-butyyliä, 2-butyyliä, 2-metyyli-2-propyyliä ja 2-metyyli-1-propyyliä.
Termi aryyli tarkoittaa karbosyklistä aromaattista ryhmää, kuten fe-5 nyyliä. Aralkyyli tarkoittaa aryylialkyyliryhmää, jossa aryyli ja alkyyli ovat edellä määriteltyjä. Aryyli- ja aralkyyliryhmät voivat mahdollisesti olla substituoituja, esimerkiksi alkyyliryhmillä, jolloin muodostuu esimerkiksi tolyyliryhmä.
Syanidivaihtoreaktio on reaktio, jossa kaavan II mukaisessa yhdisteessä esiintyvä substituentti Z vaihdetaan syaaniryhmään. Syanidivaihtoreak-10 tio voidaan toteuttaa seuraavasti: - Kun Z on Br, reaktiona kupari(l)syanidin kanssa sopivassa liuotti-messa, kuten US-patenttijulkaisussa 4 136 193 on kuvattu.
- Kun Z on jodi, bromi, kloori tai CF3-(CF2)n-S02-0-, jossa n on 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 tai 8, reaktiona syanidin lähteen kanssa palladiumkatalyytin ja 15 katalyyttisen määrän Cu+:aa tai Zn2+:aa läsnä ollessa, kuten julkaisussa WO 00/13 648 on kuvattu. Edullisia syanidin lähteitä ovat KCN, NaCN ja [(Ra)4N]CN, jossa (Ra)4 tarkoittaa neljää ryhmää, jotka voivat olla samoja tai erilaisia ja valitaan vedystä ja suoraketjuisista tai haarautuneista alkyyleistä. Vaihtoehtoisesti reaktio voidaan toteuttaa Zn(CN)2:n avulla palladiumkatalyytin 20 läsnä ollessa.
Palladiumkatalyytti voi olla mikä tahansa sopiva, Pd(0):aa tai Pd(ll):ta sisältävä katalyytti, kuten Pd(PPh3)4, Pd2(dba)3l Pd(PPh)2CI2 tms. Ka-talyyttejä, reaktio-olosuhteita, Cu+:n ja Zn2+:n lähteitä jne. kuvataan tarkemmin •;;,: julkaisussa WO 00/13 648.
· · · ’ 25 Palladiumkatalysoitu prosessi on erityisesti kätevä, kun Z on Br.
- Kun Z on Cl tai Br, syanidin lähdettä käyttämällä nikkelikatalyytin läsnä ollessa, kuten julkaisussa WO 00/11 926 on kuvattu. Edullisia syanidin lähteitä ovat KCN, NaCN ja [(Ra)4N]CN, jossa (Ra)4 tarkoittaa neljää ryhmää, :"i jotka voivat olla samoja tai erilaisia ja valitaan vedystä ja suoraketjuisista tai 30 haarautuneista alkyyleistä. Reaktio voidaan mahdollisesti toteuttaa katalyytti- *· + 2+ ’ , sen määrän Cu :aa tai Zn :aa läsnä ollessa.
Nikkelikatalyytti voi olla mikä tahansa sopiva Ni(0):aa tai Ni(ll):ta sisältävä kompleksi, joka toimii katalyyttinä, kuten Ni(PPh3)3, (σ-aryyli)-Ni(PPh3)2CI tms., ja se valmistetaan edullisesti in situ. Nikkelikatalyyttejä ja * · * * ‘; 35 reaktio-olosuhteita kuvataan tarkemmin julkaisussa WO 00/11 926.
Nikkelikatalysoitu prosessi on erityisen kätevä, kun Z on Cl.
6 108639
Kaavan II mukainen välituote, jossa Z on bromi tai kloori, voidaan valmistaa vastaavasti bromi- tai klooriftalimidistä, kuten julkaisussa DE 2 657 013 on kuvattu. Yhdiste, jossa Z on jodi tai Z on CF3-(CF2)n-S02-0-, voidaan valmistaa julkaisussa WO 00/13 648 kuvatulla tavalla. Edullisesti käyte-5 tään välituotetta, jossa Z on Br.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä käytettävä amidiryhmän tai amidin kaltaisen ryhmän muodostava aine on edullisesti yhdiste, jolla on kaava a, edullisemmin happoanhydridi tai happohalogenidi, edullisimmin etikkahap-poanhydridi tai asetyylikloridi. Tätä ainetta käytetään korkeintaan 10 mooli-10 prosenttia sitalopraamin määrästä kaavan III mukaisen demetyyliepäpuhtau-den pitoisuudesta riippuen.
Syanidivaihtoreaktiosta tuloksena olevalle sitalopraamiraakatuotteelle voidaan tehdä jonkinlainen ensipuhdistus, ennen kuin sitalopraamituotteen annetaan reagoida amidiryhmän tai amidin kaltaisen ryhmän muodostavan ai-15 neen kanssa, esimerkiksi uutto, kiteytys, pesu vesipitoisen ja orgaanisen liuottimen seoksella, metallisuolojen poistamiseksi.
Happo-emäspesu voidaan toteuttaa - liuottamalla sitalopraamiraakatuote, joka käsittää kaavan IV mukaista amidia tai amidin kaltaista tuotetta sopivassa liuottimessa, esimerkiksi 20 tolueenissa, - lisäämällä sitten vesipitoista happoa, kunnes seos on hapan (esim. kunnes pH on noin 0,5 - 3, edullisemmin noin 1), ja erottamalla sitalo- ' · * praamia sisältävä vesifaasi, : - heittämällä kaavan IV mukaista amidia tai amidin kaltaista tuotetta 25 sisältävä orgaaninen faasi pois, | - tekemällä vesifaasi emäksiseksi lisäämällä emästä ja liuottamalla seos orgaaniseen liuottimeen ja - keräämällä sitten orgaaninen faasi.
Epäpuhdas sitalopraami voidaan liuottaa mihin tahansa sopivaan 30 liuottimeen, edullisesti tolueeniin.
Käytettävä happo voi olla jokin mineraalihappo, esimerkiksi HCI, HBr, H2S04 tai H3PO4, tai karboksyylihappo, kuten etikkahappo, ja käytettävä ·:·: emäs voi olla mikä tahansa sopiva emäs, edullisesti NH3 tai NaOH. Toinen or- .···. gaaninen liuotin voi olla mikä tahansa sopiva liuotin, edullisesti sama, jota käy- * · 35 tettiin happo-emäspesun ensimmäisessä vaiheessa.
» · I 7 108639
Kaavan IV mukaisen amidin tai amidin kaltaisen tuotteen ja muiden epäpuhtauksien tarkempi poisto voidaan, mikäli se on tarpeen, toteuttaa kiteyttämällä ja/tai uudelleen kiteyttämällä sitalopraamiemäs (ks. NL-patenttijulkaisu i ! 1 016 435) ja/tai kiteyttämällä ja uudelleen kiteyttämällä sitalopraamin far- 5 maseuttisesti hyväksyttävä suola.
Keksinnön yhden edullisen suoritusmuodon mukaan - 5-bromisitalopraamin annetaan reagoida edellä kuvatun kaltaisen syanidin lähteen kanssa; - tuloksena oleva sitalopraamiraakatuote eristetään emäksenä öljyn 10 muodossa; - reaktioseos pestään vesipitoisen liuottimen ja orgaanisen liuottimen seoksella, esimerkiksi H20-etyleenidiamiiniseoksen ja tolueenin seoksella tai vesipitoisen EDTA-liuoksen ja tolueenin seoksella, metallisuolan (joka on peräisin syanidin lähteestä) poistamiseksi; 15 - lisätään korkeintaan 10 mooliprosenttia etikkahappoanhydridiä; - annetaan tapahtua reaktion etikkahappoanhydridin ja demetyylisi-talopraamiepäpuhtauden välillä, joko ilman laimennusainetta tai liuottimessa; - reaktioseos tehdään happamaksi lisäämällä suolahappoa; - sitalopraamituotetta sisältävä vesifaasi erotetaan orgaanisesta 20 faasista, joka sisältää kaavan IV mukaista asetamidiepäpuhtautta (A = asetyy- li); • · - orgaaninen faasi heitetään pois; .**;* - vesifaasi tehdään emäksiseksi lisäämällä NH3:a tai NaOH:a ja : lisätään orgaanista liuotinta; 25 - orgaaninen faasi kerätään ja vapaa emäs kiteytetään; - sen jälkeen voidaan valmistaa sitalopraamin farmaseuttisesti hy-väksyttävä suola, kuten hydrobromidi tai hydrokloridi, tunnetun tekniikan mukaisin menetelmin.
·:··; Kiteisen emäksen voidaan siten antaa reagoida joko lasketun mää- .···. 30 rän kanssa happoa veteen sekoittuvassa liuottimessa, kuten asetonissa tai i · \ etanolissa, jolloin suola eristetään sen jälkeen väkevöimällä ja jäähdyttämällä, * ' tai ylimäärän kanssa happoa veteen sekoittumattomassa liuottimessa, kuten etyylieetterissä, etyyliasetaatissa tai dikloorimetaanissa, jolloin suola erottuu spontaanisti. Keksinnön mukaisella menetelmällä aikaansaatavalla sitalopraa-35 min hydrobromidilla tai hydrokloridilla on erittäin korkea puhtausaste, edullisesti yli 99,7 %, edullisimmin yli 99,8 %. Myös sitalopraamin muita suoloja, esi- i ! 8 108639 merkiksi oksalaattia, voidaan saada tällä menetelmällä erittäin puhtaassa muodossa.
Farmaseuttiset koostumukset voidaan antaa millä tahansa sopivalla tavalla ja missä tahansa sopivassa muodossa, esimerkiksi suun kautta tablet-5 tien, kapseleiden, jauheiden tai siirappien muodossa tai parenteraalisesti tavallisten steriilien liuosten muodossa, jotka soveltuvat injektoitaviksi.
Farmaseuttiset formulaatiot voidaan valmistaa alalla tavanomaisin menetelmin. Esimerkiksi tabletteja voidaan valmistaa sekoittamalla aktiivinen ainesosa tavanomaisten apu- ja/tai laimennusaineiden kanssa ja puristamalla 10 seos sen jälkeen tavanomaisessa tabletointikoneessa. Esimerkkejä apu- tai laimennusaineista ovat maissitärkkelys, perunatärkkelys, talkki, magnesium-stearaatti, gelatiini, laktoosi, kumit ja vastaavat. Mitä tahansa muutakin apu- tai lisäainetta, väriaineita, aromiainetta, säilöntäaineita jne. voidaan käyttää edellyttäen, että ne ovat aktiivisten ainesosien kanssa yhteensopivia.
15 Injektioliuoksia voidaan valmistaa liuottamalla aktiivinen ainesosa ja mahdolliset lisäaineet osaan injektoitavaksi soveltuvaa liuotinta, edullisesti steriiliä vettä, säätämällä liuoksen tilavuus halutuksi, steriloimalla liuos ja pakkaamalla se sopiviin ampulleihin tai lääkepulloihin. Voidaan lisätä mitä tahansa sopivaa, alalla tavanomaisesti käytettävää lisäainetta, kuten toonisuudensää-20 töaineita, säilöntäaineita, hapettumisenestoaineita jne.
Lopuksi todettakoon, että emäksestä on havaittu voitavan muodostaa erittäin hyviä ja stabiileja, kiinteitä formulaatioita, joilla on hyvät vapau-/·;' tusominaisuudet (ks. NL-patenttijulkaisu 1 016 435).
·'·· : Keksintöä valaistaan tarkemmin seuraavin esimerkein.
• · 25 Esimerkki 1 » ·
Puhdistamattoman sitalopraamiemäksen (1-[3-(dimetyyliamino)propyyli> • · · 1 -(4-fluorifenyyli)-1,3-dihydro-5-isobentsofuraanikarbonitriili) valmistus
Liuokseen, joka sisältää 1-[3-(dimetyyliamino)propyyli]-1-(4-fluorife-.···. nyyli)-1,3-dihydro-5-bromi-isobentsofuraania (720 g, 1,9 mol) sulfolaanissa j ’·' 30 (250 ml), lisätään Cu(l)CN:a (197 g, 2,2 mol). Sen jälkeen kun reaktioseosta : ’ : on kuumennettu 5 tuntia lämpötilassa 150 °C, lisätään sulfolaania (500 ml).
Reaktioseos jäähdytetään lämpötilaan 80 °C, jossa lisätään etyleenidiamiinia .···. (vesipit., 50 %, m/V). Lisätään tolueenia (2 I) ja erotetaan faasit. Orgaaninen : ν’, faasi pestään vielä EDTAIIa (vesipit., 500 ml, 5 %, m/V) ja vedellä (2 x 500 ml).
' ‘35 Haihtuvat aineet poistetaan orgaanisesta faasista alipaineessa. Saadaan eris- 9 108639 tetyksi 540 g epäpuhdasta sitalopraamiemästä öljynä. Puhtaus noin 85 % j HPLC:n perusteella (huipun pinta-ala).
Esimerkki 2
Sitalopraamiraakatuotteen puhdistus poistamalla 1-[3-(metyyliamino)-5 propyyli]-1 -(4-fluorifenyyli)-1,3-dihydro-5-isobentsofuraanikarbonitriili asetamidinaan
Esimerkistä 1 saatu epäpuhdas sitalopraamiemäs (324 g, 1 mol), joka sisältää noin 2,5 mooliprosenttia 1-[3-(metyyliamino)propyyli]-1-(4-fluori-fenyyli)-1,3-dihydro-5-isobentsofuraanikarbonitriiliä, liuotetaan tolueeniin (1,5 1). 10 Lisätään etikkahappoanhydridiä (10 g, 0,1 mol) ja reaktioseos kuumennetaan 30 minuutiksi lämpötilaan 60 °C. Lisätään vettä (2 I), pH säädetään arvoon 1 lisäämällä väkevää HCI:a (vesipit., 12 M) ja faasit erotetaan. Orgaaninen faasi heitetään pois ja vesifaasin pH säädetään arvoon 9 lisäämällä ammoniakkia (vesipit., 25%, m/V). Lisätään tolueenia (1,51) ja erotetaan faasit. Vesifaasi 15 heitetään pois ja orgaanisesta faasista poistetaan liuottimet alipaineessa. Saadaan eristetyksi 330 g öljyä, joka sisältää sitalopraamiraakatuotetta vapaana emäksenä ja tolueenia. 1-[3-(metyyliamino)propyyli]-1-(4-fluorifenyyli)-1,3-dihydro-5-isobentsofuraanikarbonitriilin pitoisuus on <0,1 mooliprosenttia.
•»· • ♦ I · ♦ · • · • ♦ 1 ♦ * ·
Claims (11)
1. Menetelmä sitalopraamin valmistamiseksi, jolla on kaava (I),
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että amidiryhmän tai amidin kaltaisen ryhmän muodostava aine on aine, jonka kaava on R-CO-X, jossa R ja X ovat patenttivaatimuksessa 1 esitettyjen määri-·:·*· telmien mukaisia. . 30
3. Patenttivaatimuksen 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, » ' ’ • , että amidiryhmän tai amidin kaltaisen ryhmän muodostava aine on karboksyy- ’ lihappoanhydridi tai asyylihalogenidi.
: ‘ 4. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että amidiryhmän tai amidin kaltaisen ryhmän muodostava aine on etikkahap- ‘ f I 35 poanhydridi. I 12 1 08639
5. Patenttivaatimuksen 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että amidiryhmän tai amidin kaltaisen ryhmän muodostava aine on asyyliklori-di, edullisesti asetyylikloridi.
5 L 10 \ F (D jossa menetelmässä yhdisteelle, jolla on kaava (II), 15 \ Tl 'V"A N. 20 \ ·...= F (H) ’··;1 jossa Z on jodi, bromi, kloori tai CF3-(CF2)n-S02-0-, jossa n on 0, 1, 2, 3, 4, 5, ·1 6, 7 tai 8, suoritetaan syanidivaihtoreaktio syanidilähteen kanssa, tunnet- * I · t u siitä, että saadulle sitalopraamiraakatuotteelle, joka sisältää desmetyy-25 lisitalopraamia, jolla on kaava (III) CH, Τ'ΊΗ F m suoritetaan mahdollisesti jokin ensipuhdistus, minkä jälkeen sitä käsitellään 35 amidiryhmän tai amidin kaltaisen ryhmän muodostavalla aineella, joka valitaan aineista, joilla on kaava (a), (b) tai (c): 11 1 08639 γ ! R-CO—X Hal'-'^'-W—R" R-"—SO^—Hal 5 (a) (b) (C) joissa X on halogeeni tai ryhmä O-CO-R’, Hal on halogeeni, Y on O tai S, W on O, N tai S ja R, R’, R” ja R’” valitaan kukin itsenäisesti ryhmästä, joka koostuu vedystä, alkyylistä ja mahdollisesti substituoidusta aryylistä ja aralkyylistä; 10 reaktioseokselle suoritetaan sitten happo-emäspesu ja/tai sitalo- praamin kiteytys ja uudelleenkiteytys muodostuneiden kaavan (IV) mukaisten amidien poistamiseksi sitalopraamiraakaseoksesta, 15 --/ΝχΑ
20 F (TO jossa A on R-CO-, R’-CO-, R"-W-CY- tai R"’-S02-, jolloin R, R\ R", Rm, W ja Y ttarkoittavat samaa kuin edellä; ja saatu sitalopraamituote mahdollisesti puhdistetaan edelleen, lop- • I pukäsitellään ja/tai eristetään emäksenä tai sen farmaseuttisesti hyväksyttä-'···’ 25 vänä suolana.
6. Jonkin patenttivaatimuksen 1-5 mukainen menetelmä, 5 tunnettu siitä, että Z on Br ja syanidireaktio toteutetaan reaktiona kupa- ri(l)syanidin kanssa sopivassa liuottimessa.
7. Jonkin patenttivaatimuksen 1 - 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Z on jodi, bromi, kloori tai CF3-(CF2)n-S02-0-, jossa n on 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 tai 8, ja että syanidivaihtoreaktio toteutetaan reaktiona 10 syanidilähteen kanssa palladiumkatalyytin ja katalyyttisen määrän Cu+:aa tai Zn2+:aa läsnä ollessa.
8. Jonkin patenttivaatimuksen 1 - 5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Z on jodi, bromi, kloori tai CF3-(CF2)n-S02-0-, jossa n on 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 tai 8, ja että syanidivaihtoreaktio toteutetaan Zn(CN)2:n 15 avulla palladiumkatalyytin läsnä ollessa.
9. Patenttivaatimuksen 8 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Z on Br.
10. Jonkin patenttivaatimuksen 1-5 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että Z on Cl tai Br ja että syanidivaihtoreaktio toteutetaan 20 syanidin lähteen avulla nikkelikatalyytin läsnä ollessa, mahdollisesti katalyyttisen määrän Cu+:aa tai Zn2+:aa läsnä ollessa.
• · ·!.' 11. Patenttivaatimuksen 10 mukainen menetelmä, tunnettu * · siitä, että Z on Cl. « · * · · I · » » · I * ' · • I 13 108639
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DKPA200001929 | 2000-12-22 | ||
| DK200001929 | 2000-12-22 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI20010500A0 FI20010500A0 (fi) | 2001-03-13 |
| FI108639B true FI108639B (fi) | 2002-02-28 |
Family
ID=8159922
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI20010500A FI108639B (fi) | 2000-12-22 | 2001-03-13 | Menetelmä puhtaan sitalopraamin valmistamiseksi |
| FI20011577A FI20011577A0 (fi) | 2000-12-22 | 2001-07-26 | Menetelmä puhtaan sitalopraamin valmistamiseksi |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI20011577A FI20011577A0 (fi) | 2000-12-22 | 2001-07-26 | Menetelmä puhtaan sitalopraamin valmistamiseksi |
Country Status (43)
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AR022329A1 (es) | 1999-01-29 | 2002-09-04 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida |
| DE69907037T3 (de) * | 1999-04-14 | 2010-02-18 | H. Lundbeck A/S | Verfahren zur herstellung von citalopram |
| ITMI991579A1 (it) | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| ITMI991581A1 (it) * | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| ES2169709A1 (es) | 1999-10-25 | 2002-07-01 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram |
| PL355532A1 (en) | 1999-12-28 | 2004-05-04 | H.Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| AU1858400A (en) | 1999-12-30 | 2001-07-16 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| KR100660802B1 (ko) | 2000-01-14 | 2006-12-26 | 하. 룬트벡 아크티에 셀스카브 | 5-시아노프탈리드의 제조 방법 |
| NL1017417C1 (nl) | 2000-03-03 | 2001-03-16 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
| EA200200969A1 (ru) | 2000-03-13 | 2003-02-27 | Х.Лундбекк А/С | Способ получения циталопрама |
| CA2402553A1 (en) * | 2000-03-13 | 2001-09-20 | H. Lundbeck A/S | Stepwise alkylation of 5-substituted 1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans |
| IES20010206A2 (en) | 2000-03-13 | 2002-03-06 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| HUP0300178A2 (en) | 2000-03-14 | 2003-05-28 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| IL151487A0 (en) * | 2000-03-16 | 2003-04-10 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of 5-cyano-1-(4-flourophenyl)-1,3-dihydroisobenzofurans |
| AR032455A1 (es) | 2000-05-12 | 2003-11-12 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram, un intermediario empleado en el metodo, un metodo para la preparacion del intermediario empleado en el metodo y composicion farmaceutica antidepresiva |
| IL144816A (en) | 2000-08-18 | 2005-09-25 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| CN1366526A (zh) | 2000-12-28 | 2002-08-28 | H·隆德贝克有限公司 | 纯西酞普兰的制备方法 |
| GB0105627D0 (en) * | 2001-03-07 | 2001-04-25 | Cipla Ltd | Preparation of phthalanes |
| PL372133A1 (en) * | 2001-03-09 | 2005-07-11 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of citalopram |
| US6967259B2 (en) * | 2001-09-24 | 2005-11-22 | Pharmachem Technologies Limited | Process for the preparation of Citalopram intermediate |
| KR20050043776A (ko) * | 2001-11-08 | 2005-05-11 | 세프라코 아이엔시. | 거울상 이성질체로 농축된, 시탈로프람의 데스메틸 및디데스메틸 대사물을 이용한 우울증 및 다른 중추신경계질환 치료방법 |
| AU2003222435A1 (en) * | 2002-01-07 | 2003-07-24 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Process for the preparation of 1-(3-(dimethylamino)propyl)-1-(4-fluorophenyl)- 1,3-dihydro-5-isobenzofuran carbonitrile |
| GB0204607D0 (en) * | 2002-02-27 | 2002-04-10 | Matrix Lab Ltd | Process |
| KR20050086560A (ko) * | 2002-11-15 | 2005-08-30 | 아크조 노벨 엔.브이. | 지방 니트릴용 정제/탈색 처리 방법 |
| US20050154052A1 (en) * | 2003-03-24 | 2005-07-14 | Hetero Drugs Limited | Novel crystalline forms of (s)-citalopram oxalate |
| US7019153B2 (en) * | 2003-06-10 | 2006-03-28 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Process for hydrogenolysis of [1-(3-dimethylamino)propyl)]-1-(4-fluorophenyl)-1,3-dihydro-5-halo-isobenzofuran acetamido-3-substituted-3-cephem-4-carboxylic acid |
| AU2003278409A1 (en) * | 2003-10-28 | 2005-05-19 | Krishnaji Upadhye Bhargav | Improved process for the manufacture of citalopram hydrobromide |
| CN100569765C (zh) | 2003-12-19 | 2009-12-16 | 杭州民生药业集团有限公司 | 西酞普兰中间体晶体碱 |
| TWI358407B (en) * | 2005-06-22 | 2012-02-21 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of escitalopram and orodispersibl |
| CN114763343A (zh) * | 2021-01-14 | 2022-07-19 | 浙江华海药业股份有限公司 | 一种西酞普兰或s-西酞普兰的纯化方法 |
Family Cites Families (32)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE536169C (de) * | 1926-08-21 | 1931-10-20 | British Dyestuffs Corp Ltd | Verfahren zur Gewinnung von tertiaeren aromatischen Aminen aus ihren Gemischen mit sekundaeren und primaeren aromatischen Aminen |
| US1992111A (en) * | 1931-06-20 | 1935-02-19 | Du Pont | Separation of secondary and tertiary amines |
| DE1032261B (de) * | 1955-03-08 | 1958-06-19 | Leda Chemicals Ltd | Verfahren zur Abtrennung sekundaerer Amine aus einer primaeres und sekundaeres Amin enthaltenden Mischung |
| GB1143703A (fi) | 1965-03-18 | |||
| GB1526331A (en) * | 1976-01-14 | 1978-09-27 | Kefalas As | Phthalanes |
| US4302399A (en) * | 1978-09-28 | 1981-11-24 | Dynapol | Acetylation of crude reaction products containing polymeric colorants |
| GB8419963D0 (en) | 1984-08-06 | 1984-09-12 | Lundbeck & Co As H | Intermediate compound and method |
| US4943591A (en) | 1984-10-17 | 1990-07-24 | Glaxo Group Limited | Dichloroaniline derivatives |
| DE3926765A1 (de) | 1989-08-12 | 1991-02-14 | Hoechst Ag | Verfahren zur verminderung von primaerem und sekundaerem amin in einem tertiaeren amin |
| US5296507A (en) | 1990-09-06 | 1994-03-22 | H.Lundbeck A/S | Treatment of cerbrovascular disorders |
| DK213290D0 (da) * | 1990-09-06 | 1990-09-06 | Lundbeck & Co As H | Treatment of cerebrovascular disorders |
| DE19626659A1 (de) | 1996-07-03 | 1998-01-08 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
| DE19627697A1 (de) | 1996-07-10 | 1998-01-15 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Phthaliden |
| DE69717317T2 (de) * | 1997-06-30 | 2003-10-02 | Beloit Technologies, Inc. | Verfahren und vorrichtung zum auftragen einer beschichtung auf eine bei hoher geschwindigkeit laufende papierbahn |
| AU737610B2 (en) | 1997-07-08 | 2001-08-23 | H. Lundbeck A/S | Method for the preparation of citalopram |
| UA62985C2 (en) | 1997-11-10 | 2004-01-15 | Lunnbeck As H | A method for the preparation of citalopram |
| TR200001341T2 (tr) | 1997-11-11 | 2000-11-21 | H. Lundbeck A/S | Sitalopramın hazırlandığı metot |
| ES2189502T3 (es) * | 1998-10-20 | 2003-07-01 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la prevencion de citalopram. |
| UA70979C2 (uk) | 1998-12-23 | 2004-11-15 | Х. Луннбек А/С | Спосіб одержання 5-ціанофталіду |
| AR022329A1 (es) | 1999-01-29 | 2002-09-04 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de 5-cianoftalida |
| DE69907037T3 (de) | 1999-04-14 | 2010-02-18 | H. Lundbeck A/S | Verfahren zur herstellung von citalopram |
| ITMI991579A1 (it) * | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| ITMI991581A1 (it) * | 1999-06-25 | 2001-01-15 | Lundbeck & Co As H | Metodo per la preparazione di citalopram |
| ITMI991486A1 (it) * | 1999-07-06 | 2001-01-06 | Vis Farmaceutici S P A | Processo per la sintesi di citalopram |
| ES2169709A1 (es) | 1999-10-25 | 2002-07-01 | Lundbeck & Co As H | Metodo para la preparacion de citalopram |
| US6310222B1 (en) | 1999-11-01 | 2001-10-30 | Sumika Fine Chemicals Co., Ltd. | Production method of 5-phthalancarbonitrile compound, intermediate therefor and production method of the intermediate |
| NL1017415C1 (nl) | 2000-02-24 | 2001-05-18 | Lundbeck & Co As H | Werkwijze voor de bereiding van Citalopram. |
| IES20010143A2 (en) | 2000-02-24 | 2001-07-25 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| GB0005477D0 (en) | 2000-03-07 | 2000-04-26 | Resolution Chemicals Limited | Process for the preparation of citalopram |
| GB2357762B (en) * | 2000-03-13 | 2002-01-30 | Lundbeck & Co As H | Crystalline base of citalopram |
| IL144816A (en) | 2000-08-18 | 2005-09-25 | Lundbeck & Co As H | Method for the preparation of citalopram |
| CN1366526A (zh) | 2000-12-28 | 2002-08-28 | H·隆德贝克有限公司 | 纯西酞普兰的制备方法 |
-
2001
- 2001-03-07 BR BR0106272-7A patent/BR0106272A/pt not_active Application Discontinuation
- 2001-03-07 SI SI200130238T patent/SI1181713T1/xx unknown
- 2001-03-07 SK SK4-2005A patent/SK286283B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-03-07 SG SG200504030-8A patent/SG167655A1/en unknown
- 2001-03-07 AU AU2001100405A patent/AU2001100405B4/en not_active Ceased
- 2001-03-07 AT AT01913726T patent/ATE277920T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-03-07 IL IL147226A patent/IL147226A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-03-07 TR TR2002/01166T patent/TR200201166T1/xx unknown
- 2001-03-07 CA CA002360303A patent/CA2360303C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-07 WO PCT/DK2001/000147 patent/WO2001045483A2/en active Application Filing
- 2001-03-07 PL PL353398A patent/PL205724B1/pl not_active IP Right Cessation
- 2001-03-07 SK SK1848-2001A patent/SK284428B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2001-03-07 MX MXPA01013151A patent/MXPA01013151A/es active IP Right Grant
- 2001-03-07 NL NL1017525A patent/NL1017525C1/nl not_active IP Right Cessation
- 2001-03-07 CN CNB018011225A patent/CN1282648C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-07 EP EP01913726A patent/EP1181713B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-07 EA EA200200018A patent/EA003581B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2001-03-07 PT PT01913726T patent/PT1181713E/pt unknown
- 2001-03-07 EP EP04004482A patent/EP1462447A3/en not_active Withdrawn
- 2001-03-07 DK DK01913726T patent/DK1181713T3/da active
- 2001-03-07 DE DE60105926T patent/DE60105926T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-07 JP JP2001546230A patent/JP3798982B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-07 KR KR10-2001-7016686A patent/KR100439329B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2001-03-07 AU AU39201/01A patent/AU3920101A/en active Pending
- 2001-03-07 ES ES01913726T patent/ES2228824T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-03-09 IS IS5883A patent/IS2060B/xx unknown
- 2001-03-09 HU HU0101029A patent/HU0101029D0/hu unknown
- 2001-03-12 GB GB0105983A patent/GB2357763B/en not_active Revoked
- 2001-03-12 CZ CZ2001890A patent/CZ292200B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2001-03-13 FI FI20010500A patent/FI108639B/fi not_active IP Right Cessation
- 2001-03-13 NO NO20011271A patent/NO20011271A/no not_active IP Right Cessation
- 2001-03-14 FR FR0103455A patent/FR2812877B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-15 IE IE20010254A patent/IES20010254A2/en not_active IP Right Cessation
- 2001-03-15 AR ARP010101209A patent/AR030056A1/es not_active Application Discontinuation
- 2001-03-16 GR GR20010100132A patent/GR1003874B/el not_active IP Right Cessation
- 2001-03-16 DE DE10112829A patent/DE10112829C1/de not_active Expired - Fee Related
- 2001-03-21 AT AT0020801U patent/AT4367U1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-03-22 BE BE2001/0188A patent/BE1013212A6/fr not_active IP Right Cessation
- 2001-03-22 CH CH00545/01A patent/CH691535A5/de not_active IP Right Cessation
- 2001-03-22 IT IT2001MI000602A patent/ITMI20010602A1/it unknown
- 2001-06-22 NL NL1018360A patent/NL1018360C1/nl not_active IP Right Cessation
- 2001-06-26 BE BE2001/0435A patent/BE1013213A6/fr not_active IP Right Cessation
- 2001-07-03 UA UA2002021552A patent/UA71634C2/uk unknown
- 2001-07-05 HU HU0102817A patent/HUP0102817A3/hu unknown
- 2001-07-26 FI FI20011577A patent/FI20011577A0/fi unknown
- 2001-07-27 ES ES200101762A patent/ES2170732B2/es not_active Expired - Fee Related
- 2001-09-14 SE SE0103045A patent/SE517623C2/sv not_active IP Right Cessation
- 2001-12-10 BG BG106203A patent/BG65131B1/bg unknown
- 2001-12-11 ZA ZA200110179A patent/ZA200110179B/xx unknown
- 2001-12-20 NZ NZ516298A patent/NZ516298A/xx unknown
-
2002
- 2002-01-04 HR HR20020004A patent/HRP20020004A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2002-01-08 US US10/046,126 patent/US6455710B1/en not_active Expired - Fee Related
-
2003
- 2003-02-10 HK HK03100966.7A patent/HK1048812B/zh not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI108639B (fi) | Menetelmä puhtaan sitalopraamin valmistamiseksi | |
| AU2001100399A4 (en) | Process for the preparation of pure citalopram | |
| SK285528B6 (sk) | Spôsob výroby bázy citalopramu alebo soli citalopramu | |
| AU744112B1 (en) | Process for the preparation of pure citalopram | |
| GB2359811A (en) | Purification of citalopram by acylation of the methylamino group of the desmethyl citalopram impurity & subsequent removal of the ensuing amide | |
| DK174018B1 (da) | Proces til fjernelse af desmethyl citalopram fra et citalopram produkt | |
| CH691998A5 (de) | Verfahren zur Herstellung von reinem Citalopram. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |