UA67736C2 - Похідні гемцитабіну, спосіб їх одержання та фармацевтична композиція на їх основі - Google Patents

Abstract

Винахід стосується ефірів або амідів гемцитабіну, де 3'- і/або 5'-ОН група і/або N4 -аміногрупа є похідними С18- і/або C20-насиченої або мононенасиченої ацильної групи; переважно ацильну групу вибирають з олеоїлу, елаїдоїлу, цис-ейкозеноїлу і трансейкозеноїлу. Ефіри й аміди гемцитабіну використовують як протиракові і противірусні агенти.

Description

Опис винаходу

Цей винахід стосується до визначених 2'2'-дифтор-дезоксицитидинових (гемцитабінових) похідних 2 насичених і мононенасичених жирних кислот із довгим ланцюгом і фармацевтичними композиціями, які містять їх. Гемцитабін має формулу:

МН,

З но о о

Е

Е он

Гемцитабін представляє собою нуклеозидний аналог, який у дослідженнях іп мійго і іп мімо показав активність при лікуванні неопластичних станів. (Мем апіісапсег адепів, М/еівзв еї аі, Сапсег СпетоїПегару апа

Віоіодісаї Кезропзе Моайеге Аппицуа! 16, едйоге Ріпедо, Гопдо апа Спарпег, 1996. ЕІвеміег Зсіепсе В.М.,

Зирріетепі (0 Бетіпагз іп Опсоіоду, Мої.22, Мо 4, Зиррі.11, 1995, еайоге МУагрго еї аїЇ. Септсігаріпе

Нуагоспіогіде: Зіайв ої Ргесіїпісаї Зіцаіев). При клінічних випробуваннях гемцитабіну також спостерігається с

Вигідний ефект. У цих дослідженнях як клінічні, так і побічні впливи гемцитабіну є високо залежними.

Гемцитабін активується всередині клітини дезоксицитидінкіназою до його активної форми: - трифосфату о гемцитабіну (аРасСтР). Паралельно з цим дезоксицитидіндезаміназа інактивує гемцитабін до відповідної похідної урацилу (неактивного).

Заявники зненацька виявили, що визначені похідні жирних кислот гемцитабіну характеризуються цілком Ге) 3о зміненою фармакокінетикою і розподілом у тканинах. Це відбувається особливо у випадку злоякісних захворювань КЕ5 (ретікулоендотеліальної системи), легень, підшлункової залози, кишечника, стравоходу, Ше матки, яєчників, молочної залози і при меланомі. ча

Сполуки даного винаходу представлені формулою 1:

МН, - (Се) ай

А. | « о з ВО Її 2 о. с Е ;» що й

Ф (І) -| де Кі, К» і Кз, незалежно вибирають із водню і С18 і С20 насичених і мононенасичених ацильних груп, за - умови, що К., КЕ» і Кз3- усі не можуть бути воднем.

Гемцитабін має три функціональні групи, а саме 5'- і 3- гідроксильні групи і М'-аміно групу. Кожну групу о вибірково перетворюють в ефірну або амідну похідну, однак також утворяться ди-аддукти (ди-ефіри й

Ф ефір-аміди) і три-аддукти. У випадку ди- і три-аддуктів немає необхідності, щоб ацильні заміщувані були однаковими.

У даний момент переважні моноацильні похідні даного винаходу, тобто із двома з Ку, К» і Кз, які є воднем.

Особливо переважно, що монозаміщення ацильною групою відбувається в 3-0 і 5-0 положеннях цукрового фрагмента, найбільш переважно 5-0 заміщення. (Ф) Подвійний зв'язок мононенасичених ацильних груп може знаходитися в цис або транс конфігурації, хоча

ГІ терапевтичний ефект може відрізнятися в залежності від використовуваної конфігурації.

Положення подвійного зв'язку в мононенасичених ацильних групах також впливає на активність. У даному бо випадку переважно використовувати ефіри або аміди, які мають ненасичені зв'язки в 0-9 положенні. У м/-системі номенклатури, м/ положення подвійного зв'язку мононенасиченої жирної кислоти рахують від кінцевої метальної групи так, що, наприклад, ейкозенова кислота (С20:1 5-9) містить 20 атомів вуглецю у ланцюгу й утворює єдиний подвійний зв'язок між 9 і 10 вуглецями, рахуючи від метального кінця ланцюга. У винаході віддають перевагу використовувати ефіри, ефір-аміди й аміди, похідні олеїнової кислоти (Св: сФ-9, цис), 65 елаїдинової кислота (Су8:1 5-9, транс), ейкозенової кислота (т) (С20:1 Ф-9, цис) і (С20:1 ю-9, транс), а найбільш переважними похідними даного винаходу є аміди і 5'-ефіри.

У деяких випадках із користю використовують ефіри, ефір-аміди й аміди гемцитабіну, похідні стеаринової кислоти (Сів8:0) і ейкозанової кислоти (С20:0).

Відповідно до даного винаходу похідні гемцитабіну звичайно одержують за наступним рівнянням реакції:

Основа 9 Ми-ЖНавРак -з Ми-У-Ра -НЕ де Ми-УН означає гемцитабін, У представляє собою кисень у 3 або 5' положенні цукрового фрагмента, або азот у 4 положенні піримідинового фрагмента гемцитабіну; Ба представляє собою ацильну групу мононенасиченої Сів або Соо жирної кислоти, і Х представляє собою групу, яка видаляється, наприклад, СІ, 70. Вг, З-тіазолідин-2-тіон або ОВ", де В! представляє собою Ра, СОСН»з, СОЕ або СОСЕ»5. Таким чином, реакція відбувається за допомогою ацилювання нуклеозиду. Це супроводжується використанням прийнятних реактивних похідних жирних кислот, галоїдангідридів або ангідридів кислоти.

Звичайно необхідна присутність акцептора протонів для поглинання кислого НХ, який виділяється реакцією.

Тому може бути добавлена основа в реакційну суміш.

Наприклад, якщо використовують голоїдангідрид такий, як хлорангідрид, до реакційної суміші добавляють основу третинного аміну таку як триетиламін, М,М-диметиланілін, піридин або М,М-диметиламін піридин для зв'язування галоїдводневої кислоти, яка виділяється. В інших випадках, застосовуваний у реакції розчинник служить у якості акцептора протонів.

Як правило, реакція ацилювання протікає без каталізатора. У деяких випадках реактивне Похідна жирної кислоти Ра може бути одержана іп зіш у результаті сполучення реагентів таких як М,М-дициклогексилкарбодиімід (ДСО), М-етил-М'-(З-диметиламінопропіл) карбодиімід (ЕДС) або 0-(1нН-бензотриазол-1-іл)-М,М,М',М'-тетраметилуроній тетрафторборат (ТВТ).

Переважно реакції проводять у нереактивному розчиннику, такому як М,М-диметилформамід, або галоїдованому вуглеводні, такому, як дихлорметан. При необхідності, будь-яку з вищезгаданих основ третинного --СМ аміну використовують у якості розчинника, слідкуючи за присутністю відповідного надлишку. У цьому випадку о окремий акцептор протонів не потрібний. Переважно реакцію підтримують при температурі між 57С і 2570. Після періоду від 17 години до 60 годин реакція, власне кажучи, завершується. Результат реакції аналізують тонкошаровою хроматографією (ТІ С-ТСХ) і відповідної системи розчинників. Після завершення реакції, що встановлюють за допомогою ТСХ, продукт екстрагують органічним розчинником і очищають хроматографією і/або перекристалізацією з відповідної системи розчинників. Так як у гемцитабіні присутні більше однієї со гідроксильної групи й аміногрупа може бути отримана сумішшю ацилірованих сполук. При необхідності, індивідуальні моно- і мультиацильовані похідні можуть бути розділені за допомогою, наприклад, хроматографії, її кристалізації і вкрай необхідної екстракції, і так далі. їч-

Коли необхідно одержати мультиацильну сполуку формули 1, у якій К 4 і/або К» і/або Кз представляють собою ту ж саму ацильну групу, то переважно застосовують вищезгаданий спосіб(способи), використовуючи ФО відповідний ацил-реагент(ацил-реагенти) у надлишку.

Для одержання мультиацильних сполук формули 1, у яких К / і/або К» і/або Кз розрізняються, переважно застосовують вищенаведені способи східчасто при відповідному відборі реагенту. Також для проведення « специфічної реакції використовують належним чином обрані захищаючі групи. Вибір цих способів поданий на схемі 1 нижче. Використовують будь-яке сполучення способів для одержання специфічного продукту. т с ;» (22) -І -І о 50 42)

Ф) іме) 60 б5

Моск

Кай

М о Й | А, і; о: сь М но-о0 - ЖК Уу- о й Ї є Е нини нення

Ж Е о М он 70 но о

МН,

Е с-4

Е ясосІ І рентна що со о М о.

Е і он

МНРО, Мн,

Гн, г З

І тсоон А

РОО оч ЕС но-9, М (о) о

Е пис видалення й з он Е захисту ясоо ікс, со

Схема 1. їч-

Наступні приклади ілюструють одержання двох переважних похідних гемцитабіну цього винаходу. м

У прикладах використовують такі скорочення:

ОМЕ - диметилформамід (ДМФ) (Се)

ММА-ЯМР а - дублет

Бг - широкий з- синглет «

Ї- триплет - с т - мультиплет а Приклад 1 "» Ефір елаїдинової кислоти (5)-гемцитабіну

До розчину 27, 2'-дифтордезоксирибофуранозилцитозину (гемцитабіну) (0,42г, 1,6ммоль) у 30 мл ДМФ добавляють 0,8імл ДМФ, який містить 1,бммоль НС (г) із наступним додаванням розчину хлорангідриду (о) елаїдинової кислоти (0,51г, 1,7ммоль) у З мл ДМФ і реакційну суміш перемішують при температурі -1 навколишнього середовища протягом 12 годин. Розчинник випарюють під високим вакуумом, а неочищений (сирий) продукт очищають на колонці із силікагелем 15956 метанолом у хлороформі в якості елюіюючої системи. -і Неочищені фракції повторно очищають, щоб одержати в підсумку 0,25 г (3095) названої сполуки. с 50 "Н ЯМР (0М8О-йв, 300 Мщ) 5: 7,5 (1Н, д, АгН), 7,45 (2Н, шир.с, МН»), 6,45 (1Н, д, -ОН), 6,17 (1Н, т,

СН-1), 5,8 (1Н, д, Аг), 5,35 (2Н, м, СН-СН), 4,4-4,05 (ЗН, м, СНо-5 і СН-4), 3,95 (1ІН, м, СН-3), 2,35 (2Н, т, м, СНо-СОО), 1,95 (4Н, м, СНо-СН.), 1,55 (2Н, м, СНо-С-СОО), 1,25 (20Н, м), СН»), 0,85 ( ЗН, т, СНз). 13С ЯМР (0М8О-йв, 75 Мгц) 5: 172,67 (СОО), 165,63 (С-4), 154,51 (С-2), 141,12 (С-6), 130,08 і 130,03 (С-9770-10"7), 126,09, 122,67 і 119,24 (т, 0-2), 94,86 (0-5), 83,90 (0-1), 77,36 (0-4), 70,41, 7011 і 99 69,80 (т, 0-3), 62,53 (0-5), 33,24, 31,95, 31,29, 29,00, 28,94, 28,84, 28,72, 28,50, 28,43, 28,33, 24,34, 22,11 (СН»),

ГФ) 13,94 (СН.). юю Крім того, невелику кількість ефіру елаїдинової кислоти (3'-гемцитабіну (0,05 г) виділяють із неочищених фракцій. во "ІН ЯМР (ОМ80О-дйв, 300 Мгц) 5: 7,65 (1Н, д, АгН), 7,40 (2Н, д, МН»), 6,25 (1Н, т, СН-1), 5,82 (1Н, д, Агн), 5,4-5,2 (АН, м, ОН-5), СНАСН ї СН-3)), 4,15 (1Н, м, СН-4), 3,85-3,55 (2Н, м, СН»-5), 2,45 (2Н, т, СНо-СОО), 1,95 (2Н, м, СНо-С-), 1,55 (2Н, м, СНо-С-СОО), 1,25 (20ОН, м, СН»), 0,85 (ЗН, т, СНУ).

ІЗСЯМР (0М8О-йв, 75 Мгц) 5: 171,70 (СОО), 165,69 (С-4), 154,46 (С-2), 141,30 (С-6), 130,10 і 130,03 (С-9776-107), 125,17,121,72 і 118,27 (Т, 0-2), 94,78 (0-5), 83,78 (0-1), 78,41 (0-4), 69,93, 69,60 і 69,30 бБ СТ, О-3), 59,15 (0-5), 32,95, 31,93, 31,26, 28,98, 28,90, 28,81, 28,69, 28,46, 28,28, 28,23, 24,26, 22,09 (СН»), 13,95 (СНУ).

Приклад 2

Амід елаїдинової кислоти (М")-гемцитабіну

До розчину 22'-дифтордезоксирибофуранозилцитозину (гемцитабіну) (0,38г, 1,)ммоль) у бмл піридину добавляють хлорангідрид елаїдинової кислоти (0,57г, 1,9ммоль) і реакційну суміш перемішують при температурі навколишнього середовища протягом 2,5 годин. Розчинник випарюють під високим вакуумом і неочищений продукт очищають на колонці із силікагелем 1595 метанолом у хлороформі в якості елюіюючої системи. Фракції, які містять продукт, випарюють і залишок обробляють ефір-гексаном в ультразвуковому пристрої. Кристалічний матеріал висушують до одержання 0,1г (1595) названої сполуки.

ТН ЯМР (0М5О-йв, 300 Мгц) 8: 10,95 (1Н, із, МНСО), 8,25 (1Н, д, Аг), 7,25 (1Н, д, Аг), 6,30 (1Н, д, -ОН), 6,15 (1Н, т, СН-1), 5,35 (2Н, м, СНАСН), 5,30 (1Н, т, -ОН), 4,2 (1Н, м, СН-4У, 3,9-3,6 (ЗН, м, СН-З3 ї СН»-5), 2,35 (2Н, т, СНО-СОМ), 1,95 (2Н, м, СНо-С-), 1,55 (2Н, м, СНь-С-СОО), 1,25 (20Н, м, СН»), 0,85 (ЗН, т, СН»).

ІЗСЯМР (0М8О-йв, 75 Мгц) 5: 174,06 (СОМН), 162,89 (0-4), 154,22 (С-2), 144,69 (0-6), 130,04 (С-976-107), 122,94 (Осв-259гц, 0-2), 95,91 (0-5), 84,11 (Осв-З1гц, С-1), 81,02 (0-43, 68,35 (Осв-22гц, С-3), 75 58,76 (С-5), 36,38, 31,94, 31,28, 28,99, 28,83, 28,71, 28,56, 28,48, 28,30, 24,34, 22,10 (СН»), 13,94 (СНЗ).

Переважні похідні гемцитабіну цього винаходу мають більше терапевтичне значення, ніж сам гемцитабін. Це демонструють на двох моделях іп мімо із як однократними, так і багатократними дозами. При лікуванні однократною дозою вплив похідних виявляється кращим або порівняним із дією гемцитабіну. Це особливо виразно виявляється для амідної похідної, коли чудовий ефект одержують із дозою, яка становить тільки 2595 дози гемцитабіну.

При застосуванні багатократної дози різниці в дії похідних гемцитабіну і гемцитабіну виявляються ще більш разючими. Це відбивається як у збільшенні періоду доживання, так і в збільшенні тривалості життя тих, які вижили. Іншою важливою характеристикою є токсичність, яка спостерігається при використанні самого гемцитабіну як у вищих, так і середніх діапазонах багатократного дозування. Хоча ефект, отриманий із низьким с 29 нетоксичним діапазоном доз (мг/кг), вважають гарним, цей ефект перевершують як М 7-амідні, так і 5'-ефірні Ге) похідні. Гемцитабін має оптимальну дію при концентрації в плазмі приблизно 2О0мкм, але більш високі концентрації, понад Збмкм, інгібують протираковий ефект, що обумовлено механізмом фосфорилірування. (Сапапі, СеїЇшШаг РНаптасоіїроду ої Сетсйаріпе іп Сетсійгаріпе: Каїйопаіевз ог Сіїпіса! Ттіаї Оевідп апа

Емаїцчаййоп, Міпі Зутровішт, 12.3.96, Ме Опімегейей Атвіегаат). На відміну від цього, переважні похідні о 30 гемцитабіну створюють оптимальні рівні (концентрації) у плазмі гемцитабіну протягом більш тривалого періоду «о часу без досягнення інгібіторних концентрацій ( »З5мкм). Це відбувається тому, що похідні не піддаються фосфориліруванню і, мабуть, не беруть участь у механізмі інгібування також. -

Головною проблемою лікування раку є розвиток резистентності до терапії. Множинна резистентність до ч- лікарського засобу (МОК) становить одну з головних причин неспроможності в інших випадках ефективних 35 лікарських засобів. Заявники виявляють, що переважні похідні цього винаходу якось блокують (МОК) і, отже, і-й переборюють цю проблему.

Поглинання клітиною нуклеозидів і нуклеозидних аналогів таких як гемцитабін здійснюється головним чином через селективний рецептор нуклеозидного транспорту (МТ-НТ). «

Модуляцію/інгібування цього рецептора розглядають як резистентність до лікарського засобу в клінічній З т0 ситуації. Цей феномен спостерігають іп міго при додаванні інгібіторів НТ (нуклеозидного транспорту). У цьому с проекті виявляють, що на похідні даного винаходу не впливає присутність інгібіторів НТ, так як переважні "з похідні зберігають цитостатичну активність у присутності таких інгібіторів.

Період піврозпаду гемцитабіну в плазмі становить приблизно 10 хвилин внаслідок швидкого його дезамінірування ендогенним ферментом - дезоксицитидіндезаміназою до відповідної похідної урацилу 45 (Р.С.Ооппвіоп о еї а), Сапсег Спготайодгарпу апа Віоіодіса! Кезропзе Модійеге, Аппцуа! 16, 1996, Спар.1, ей.

Ф Ріпедо Н.М. еї аї!.). -І Похідні цього винаходу є поганими субстратами для ферменту, який інактивує, і тому їхній період піврозпаду збільшується. Отже, похідні даного винаходу більш підходять для системного або місцевого і лікування злоякісних пухлин, ніж сам гемцитабін. о 20 Нові сполуки цього винаходу не тільки, мабуть, корисні при лікуванні раку, але вони також активні як противірусні агенти. с Біологія

Експеримент

Цитотоксичну активність аміду гемцитабін-М4-елаїдинової кислоти й ефіру гемцитабін-5'-еглаїдинової кислоти досліджують на 2 парах гризунів і лініях клітин пухлин людини, кожна з який складається з вихідної

ГФ) (батьківської) лінії і сублінії або стійкої, або перехресно-стійкої (резистентної) до гемцитабіну. юю Клітинні лінії представляють собою лінію А2780 пухлини яєчників людини і сублінію АСбОО0, яка резистентна до гемцитабіну і характеризується недостатністю дезоксицитидінкінази, і лінію С26А пухлини прямої кишки миші і сублінію С260б із незмінною дезоксицитидінкіназою, але з 10-кратним зниженням тимідинкінази 1. 60 Цитотоксичність кожної сполуки оцінюють, спостерігаючи за безупинною експозицією лікарського засобу протягом 72 годин. Число клітин визначають за допомогою 5КВ-аналізу і відсоток інгібування росту розраховують для кожної пухлинної лінії як розмір ІС хо виражену в мкм, що складає концентрацію сполуки, яка дає збільшення до 50595 інгібування росту в порівнянні з контролем.

Результати бо Значення ІСво цитотоксичної активності гемцитабіну, у мкм, у порівнянні з цитотоксичною активністю аміду гемцитабін-5'-елаїдинової кислоти й ефіру гемцитабін-5'-еєлаїдинової кислоти представляють у таблиці нижче.

Активність похідних гемцитабіну значно вища, ніж цитотоксична активність гемцитабіну в досліджуваних клітинних лініях. клітинних лініях С26-А, С26-о, А2780 ії АСбО0О пов 1оже 01 лото 010 лою й

Цитотоксичну активність гемцитабіну й ефіру гемцитабін-5'-еєлаїдинової кислоти визначають у СЕМ-клітинах (целюлозно-мембранна клітина) з і без модифікаторів нуклеозидного транспорту нітробензилтіоїнозину (МВМРЕК) т5 або персантину (піридамолу). Як видно з таблиці (подана нижче), величина ІСоо для гемцитабіну виявляється в два рази вищою, ніж ІСво ефіру гемцитабін-5''Єеєлаїдинової кислоти. При додаванні інгібіторів. НТ (нуклеозидного транспорту) відбувається десятикратне підвищення величини ІС 5о для гемцитабіну, у той час як ІС о для ефіру гемцитабін-5'-еглаїдинової кислоти змінюється незначно. (1,3-1,5 разів збільшення). У випадку "резистентності", переважне Похідна виявляється в 15-20 разів більш ефективною, ніж вихідний лікарський засіб.

Протипухлинна дія аміду гемцитабін-М "-елаїдинової кислоти або ефіру гемцитабін-5'-егєлаїдинової кислоти досліджують іп мімо на мишах із двома різними типами пухлин, як з однократної, так і багатократною дозою.

Вплив аміду гемцитабін-М'-елаїдинової кислоти або ефіру гемцитабін-5'-елаїдинової кислоти на Со-26, Ге зо інокульовану мишці внутрішньоселезінково

Самкам мишей Ваїр/с прищеплюють Со-26 ракову пухлину прямої кишки в селезінку на 0 день. У цій моделі о пухлини розвиваються, головним чином, у печінці. Внутрішньочеревну обробку починають з 1 дня. Досліджують М дію однократної дози сполуки в порівнянні з однократною дозою гемцитабіну. Фізіологічний розчин використовують у якості контролю. - і-й мишей мг/кг |Т/СА Го) живих(235 днів) смерть зо бололяийри 00 обняти З кислоти

І 7 с кислоти » п кислоти (22) їм ХТ/С - токсична концентрація. -| Середній час доживання для тварин, які гинуть, розташовується в одній і тій же ділянці для досліджуваних сю 50 сполук. Амід гемцитабін-5'-елаїдинової кислоти перевершує ефір гемцитабін-5'-елаїдинової кислоти і гемцитабін із 5/8 тваринами, які залишилися в живих при дозі тільки 25мкг/кг у порівнянні з дозою гемцитабіну 10Омг/кг. 4) У паралельному експерименті введення дози повторюють протягом з 1 по 11 дні. мишей мг/кг |/Т/С" (901 живих (7246 днів) смерть зо Фаломнийремия 00010

Бон пана БОНН НИ НИ ИН ПБЯ ка кислоти одн и и кислоти 60 - п я -

БИ заніс БІ НИВИ НИ: ІННИ МБ кислоти

БИ ваність БІ НБН НИ: НИ МБ кислоти в щи 1100000011100007530100100986 в б5 8 о Гемцитабно 77711114 1111лтоюим 17777777 ов вів

ХТ/С-токсична концентрація.

У цьому експерименті результати, отримані з амідом гемцитабін-М4-елаїдинової кислоти і низькою дозою ефіру гемцитабін-5'-глаїдинової кислоти, виявляються кращими або однаковими з результатами, отриманими з низькою дозою гемцитабіну. Хоча висока доза ефіру гемцитабін-5'єеєлаїдинової кислоти виявляє деяку токсичність, ця токсичність менша, ніж токсичність при високій дозі самого гемцитабіну.

Вплив однократних і багатократних доз аміда-гемцитабін-М'-елаїдинової кислоти й ефіру гемцитабін-5'-еглаїдинової кислоти на Р-388 клітини, імплантовані внутрішньочеревинно

Самці миші В602Е1 внутрішньочеревинно імплантують клітини Р 388 лімфатичного лейкоза миші. Обробки починають із 1 дня після імплантації клітин внутрішньочеревинно. Середній період доживання тварин, які залишаються довгостроково в живих і токсичну смерть реєструють після обробки однократною дозою й обробки багатократною дозою протягом 5 днів, а також обробки багатократною дозою протягом 10 днів. Результати представляють у таблиці нижче. Обробка однократною дозою ефіру гемцитабін-5'єелаїдинової кислоти ефективна в пролонгуванні часу виживання й в тваринах, які довгостроково залишаються в живих у порівнянні з такою же дозою гемцитабіну.

Обробка однократною дозою мишей мг/кг (961 живих(235 смерть

ДНІВ) в болотний 3 обман в! 11 кислоти ше и кислоти Ге) 6 Гемцитавн 075) лзвЮ1777777171о611 ов

Обробка багатократною дозою, дні 1-4 (Се)

Кіл-ть Сполука Доза Середній час доживання |Довгостроково залишаються в живих Токсична

НН ни т сені с нн чи Фо 8 (Фізолоїчнийрозино 111111 "а

ВДЕ мий БА НОЯ ПО ШЕ кислоти ч-

Шон ни я 6 о Гемцшитабно 77777016 БвО1777777777171гоб111111 вв

При застосуванні багатократної дози протягом 1-4 днів активність аміду гемцитабін-М-елаїдинової кислоти « чітко виявляється у відношенні спостерігаємих тварин, які довгостроково залишаються в живих і пролонгованого середнього періоду доживання як при дозі мг/кг, так і 4мг/кг. У контрольній групі, обробленої гемцитабіном у но) с дозі 15мг/кг, усі тварини гинуть у результаті токсичності. з» Обробка багатократною дозою, обробка протягом 1-11 днів мишей мг/кг |7/С Г9в1 живих(245 днів) смерть

Ф Філон 010 з ВДЕ іони ВА НОВЕ Н ПОХВ Ви НЕО кислоти

В обр 11 с 50 пли ! - -

Б сій БІ НИЙ ПИ ИН БЕ

Ф кислоти обман ем кислоти в отмиено 1101000001100000788010000006000000000о6 29 6 о Темцшитабно///777777711141777 ме |77777717171гоб1 |в о Обробка протягом 10 днів збільшує протипухлинну активність у порівнянні з більш короткочасною обробкою. о Токсичність гемцитабіну, виходячи з мг/кг, виявляється більш високою зі смертністю 6/6 при дозі 4 мг/кг.

Відзначають кількість тварин, які довгостроково залишаються в живих після обробки багатократною дозою як 60 амідом гемцитабін-М4-елаїдинової кислоти, так і ефіром гемцитабін-5'і-елаїдинової кислоти, а також спостерігають значно збільшений період доживання як для аміду гемцитабін-М 1 елаїдинової кислоти, так і ефіру гемцитабін-5'-елаїдинової кислоти.

Ефіри або аміди гемцитабіну даного винаходу вводять системно або ентерально, або парентерально.

Для ентерального введення активні сполуки даного винаходу представляють у вигляді, наприклад, м'яких 62 або твердих желатинових капсул, таблеток, гранул, дрібних гранул або порошків, драже, сиропів, суспензій або розчинів.

Для парентерального введення прийнятні композиції ефірів або амідів гемцитабіну у вигляді розчинів для ін'єкцій або вливань, суспензій або емульсій.

Композиції містять інертні або фармакодинамічно-активні добавки, добре відомі фахівцям у галузі приготування лікарських засобів. Наприклад, таблетки або гранули містять ряд зв'язуючих агентів, наповнювачів, емульгуючих реагентів, носіїв або розріджувачів. Рідкі композиції існують, наприклад, у формі стерильного розчину.

На додаток до активного інгредієнта капсули містять наповнювач або загусник. До того ж, також присутні 70 добавки, які поліпшують смак, як і речовини, звичайно використовувані в якості консервуючих, стабілізуючих, зберігаючих вологість і емульгуючих агентів, солі для зміни осмотичного тиску, буфера й інші добавки.

Дозу, у якій вводять композиції відповідно до даного винаходу, змінюють відповідно до форми застосування і способу застосування, а також потреби пацієнта. Звичайно щоденна доза для системної терапії для дорослого середнього (нормального) пацієнта становить приблизно 0,1-150мг/кг ваги тіла/день, переважно 1-4Омг/кг день.

Для місцевого введення мазі, наприклад, містять від 0,1 до 1095 за вагою фармацевтичної композиції, особливо 0,5-595 за вагою.

Якщо необхідно, фармацевтична композиція, яка містить ефіри й аміди гемцитабіну, містить антиоксидант, наприклад, токоферол, М-метил-токофермін, бутиловий гідроцианізол, аскорбінову кислоту або бутиловий гідрокситолуол.

Також передбачають проведення комбінованої терапії, тобто терапії, при якій введення гемцитабінового ефіру або аміду даного винаходу здійснюють у сполученні з іншими видами лікування, наприклад, хірургією, опроміненням і хіміотерапією. Наприклад, для переважного лікування пухлин мозку застосовують сполучення хірургічного лікування і лікування гемцитабіновим ефіром або амідом цього винаходу за допомогою системного або місцевого введення. с о

Claims (12)

Формула винаходу

1. Похідна гемцитабіну, яка має формулу (1): со МНЕ, ' со ча Кай Кк А | (Се) о М Іще) в) ! Е ч - с и . и? що Е (т) Ф де Ку, К» і Кз незалежно вибирають із водню і Сув- і Соду - насичених і мононенасичених ацильних груп, за умови, що Ку, К» і Кз - усі не можуть бути воднем.

- 2. Сполука згідно з пунктом 1, в якій тільки один із К., К» і Кз являє собою ацильну групу. -і З. Сполука згідно з пунктом 2, в якій моноацильний замісник знаходиться в 3-О або 5-О положенні Чукрового фрагмента.

о

4. Сполука згідно з пунктом 3, в якій моноацильний замісник знаходиться в 5-О положенні цукрового Ф фрагмента.

5. Сполука згідно з будь-яким із попередніх пунктів, в якій К 4, Ко і Кз вибирають з олеоїлу, елаїдоїлу, цис-ейкозеноїлу і транс-ейкозеноїлу.

6. Похідна гемцитабіну згідно з пунктом 1, яка являє собою естер елаїдинової кислоти (5)-гемцитабіну.

7. Похідна гемцитабіну згідно з пунктом 1, яка являє собою амід елаїдинової кислоти (М7)-гемцитабіну.

о 8. Фармацевтична композиція, яка містить естер або амід гемцитабіну згідно з будь-яким із попередніх ко пунктів, і фармацевтично прийнятний носій або наповнювач.

9. Естер або амід гемцитабіну згідно з будь-яким одним з пунктів 1-7 для застосування як протираковий агент. 60

10. Естер або амід гемцитабіну згідно з будь-яким одним з пунктів 1-7 для застосування як противірусний агент.

11. Естер або амід гемцитабіну згідно з будь-яким одним з пунктів 1-7 для виробництва фармацевтичої композиції, що проявляє протиракову активність.

12. Спосіб одержання похідної гемцитабіну, визначеного в пункті 1, який відрізняється тим, що здійснюють 65 реакцію гемцитабіну з сполукою формули: Еах,

де Ра являє собою ацильну групу мононенасиченої С 8 або Соо жирної кислоти, а Х являє собою групу, яка видаляється. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2004, М 7, 15.07.2004. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с щі 6) (Се) со ча ча (Се) -

с . и? (22) -І -І о 50 42) Ф) іме) 60 б5