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CN102432654A - 吉西他滨酰胺衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

吉西他滨酰胺衍生物及其制备方法和用途 Download PDF

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CN102432654A CN2011102888146A CN201110288814A CN102432654A CN 102432654 A CN102432654 A CN 102432654A CN 2011102888146 A CN2011102888146 A CN 2011102888146A CN 201110288814 A CN201110288814 A CN 201110288814A CN 102432654 A CN102432654 A CN 102432654A
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邵志宇
宋云龙
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Abstract

本发明涉及医药技术领域，具体涉及一类结构如式(I)所示的吉西他滨酰胺衍生物(各基团详细定义见说明书)，这些化合物对人肺癌、结肠癌、乳腺癌和肝癌等多种肿瘤细胞均有良好的活性，本发明还涉及该类化合物的组合物、制备方法及其在制备抗肿瘤药中的用途。

Description

吉西他滨酰胺衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及医药技术领域，更具体而言，本发明涉及一类吉西他滨酰胺衍生物，本发明还涉及该类化合物的组合物、制备方法及其在制备抗肿瘤药中的用途。 
背景技术
盐酸吉西他滨(2’，2’-二氟-2’-脱氧胞苷盐酸盐，商品名为健择)是美国礼来公司上市的抗肿瘤药，药用形式为冷冻干燥的粉末制剂，目前已经被批准用于治疗胰腺癌、乳腺癌和非小细胞肺癌。此外，盐酸吉西他滨也具有抗病毒活性。吉西他滨的口服生物利用度差，因此，临床给药方式为30分钟内，以大约1000到1250mg/m2的剂量进行静脉输液，每周一次，给药可长达7周，然后是一周不进行治疗的休息期。 
研究表明吉西他滨由于存在首过代谢所以口服生物利用度差。此外，口服给药，会导致剂量限制性的肠损害。为了克服吉西他滨的首过效应，开发可以口服给药的新型吉西他滨衍生物类药物，目前研究较多的，是制备吉西他滨的前药。其中，吉西他滨的酰胺衍生物过去曾被认为是吉西他滨结构改造过程的有用的中间体，礼来公司的研究发现N4-丙戊酰基吉西他滨(LY-2334737)，可以口服给药，而且在胃肠道的稳定性较好，毒性比口服吉西他滨更低，而且在剂量较低的情况下口服疗效与静脉注射吉西他滨相当。后续研究表明，LY-2334737主要由人体的羧酯酶2水解为吉西他滨，因此，其疗效受羧酯酶2的表达水平所影响。 
本发明提供了一类结构新颖、活性更优异的吉西他滨的酰胺衍生物，为开发基于吉西他滨的新型抗癌药奠定了基础。 
发明内容
本发明目的是为了提供一类新型吉西他滨酰胺衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物。本发明同时公开了该类化合物的制备方法、医疗用途和组合物。 
本发明首先提供了一类如通式(I)所示的吉西他滨酰胺衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物： 
式中，R为取代或未取代的C1-21直链或支链的烷基，但是正丁基、1-丙基丁基、正十一烷基和正十七烷基除外；R也可为与取代苯基直接连接的C1-8烷基； 
所述的取代是指被下列一个或多个取代基所取代：氢、C2-5烯基、C2-5炔基、C1-5烷氧基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基和氧代。 
优选地，R为直链烷基； 
优选地，R为正丙基、正庚基、苯丙基中的任一个。 
本发明还提供了上述的化合物在用于制备治疗易受影响的肿瘤的药物中的用途。 
本发明还提供了一种通式(I)所示的吉西他滨酰胺衍生物在用于制备治疗易受影响的肿瘤的药物中的用途，其特征在于R为正丁基。 
所述的“易受影响的肿瘤”指的是能通过口服给药通式(I)所示的化合物来进行治疗的哺乳动物组织的的异常生长。因为这类药物在体内将水解成吉西他滨，而吉西他滨对多种肿瘤细胞均具有较好的抗肿瘤活性，因此预期给予所述的通式(I)所示的化合物将具有对抗许多种类的肿瘤(包括实体瘤和非实体瘤)的广谱活性。“易受影响的肿瘤”优选地包括乳腺癌、肺癌、肝癌、结肠癌、胰腺癌、T细胞淋巴瘤、软组织肉瘤、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、卵巢癌或膀胱癌。 
本发明还提供了一种组合物，含有安全有效量的如上所述的化合物及药学上接受的载体。所述的“安全有效量”指的是：化合物的量足以改善病情，而不至于产生严重的副作用。安全有效量根据治疗对象的年龄、病情、疗程等来确定。 
此外，本发明还提供了一种组合物，含有一种通式(I)所示的安全有效量的吉西他滨酰胺 衍生物及药学上接受的载体，其特征在于R为正丁基。 
优选地，上面所述的组合物，其特征在于所述的组合物是肠溶包衣的。 
在本发明的实施例中，包含并不限于下列吉西他滨酰胺衍生物： 
Figure BSA00000581647100031
此外，本发明还包括n＝1-20的任一如下通式所示的化合物。更具体地，n＝7、8、14、18、20时，化合物的编号参见实施例中的各相应具体化合物。 
Figure BSA00000581647100032
本发明的另一目的是提供了一类所述的吉西他滨酰胺衍生物的制备方法，包括下列步骤：将吉西他滨、无水吡啶、三乙基氯硅烷，室温搅拌得混合液；在此同时将对应的羧酸溶于乙腈中，加入缩合剂，室温搅拌，将此溶液滴入前面的含有吉西他滨的混合液，在30-60℃保温搅拌过夜，反应液浓缩，残留物溶于适量有机溶剂，滴加三氟乙酸并搅拌，回收溶剂得粗产 品，经硅胶柱层析得到纯的目标产物。所述的“缩合剂”可独立地选自：N，N’-羰基二咪唑(CDI)、三苯基膦、偶氮二甲酸二异丙基酯(DIAD)、1-羟基苯并三氮唑(HOBT)、N-羟基-7-氮杂苯并三氮唑(HOAT)、1-乙基-3-(3-二甲胺丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDCI)、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷(pyBOP)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)或二环己基碳二亚胺(DCC)。优选地，所用的缩合剂为N，N’-羰基二咪唑。 
本发明的吉西他滨酰胺衍生物可按照常规方法制备为其药学接受的盐的形式。包括其无机酸盐和有机酸盐：无机酸包括(但不限于)盐酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氢溴酸、硝酸等；有机酸包括(但不限于)乙酸、马来酸、富马酸、酒石酸、琥珀酸、乳酸、对甲苯磺酸、水杨酸、草酸等。 
本发明的化合物具有良好的抗肿瘤活性，它们可以用于治疗肿瘤，包括食道、胃、肠、直肠、口腔、咽、喉、肺、结肠、乳腺、子宫、子宫内膜、卵巢、前列腺、睾丸、膀胱、肾、肝、胰腺、骨、结缔组织、皮肤、眼、脑和中枢神经系统等部位发生的癌症，以及甲状腺癌、白血病、霍杰金式病、淋巴瘤和骨髓瘤等。 
本发明的吉西他滨酰胺衍生物的药理活性使其可以用于制备抗肿瘤，因此本发明还包括以这些化合物或其药学可接受的盐作为活性成分的药物组合物，该药物组合物中还含有药学上接受的载体，可以是固体形式或是液体形式，所述的药物剂型可以是片剂、胶囊、粉末剂、颗粒剂、混悬剂、或注射剂。 
下面的实施例对本发明的化合物的合成进行进一步说明。所有的起始材料和试剂在现有技术中都是众所周知的，并且可以容易地获得或者用文献所述的方法来进行制备。 
具体实施方式
下面结合实施例对本发明做具体描述，但下列实施例不应看作是对本发明范围的限制。 
实施例1：N4-正丁酰吉西他滨(SYN-140)的合成 
在50mL圆底烧瓶中依次加入吉西他滨0.44g(1.67mmol)，无水吡啶5mL，1.1mL三乙基氯硅烷，室温搅拌1.5小时。得溶液A；在此同时将0.16g(1.81mmol)正丁酸溶于4mL乙腈中，加入0.33g(2.03mmol)羰基二咪唑，室温搅拌0.5小时，将此溶液滴入溶液A，60℃保温搅拌过夜，反应液减压蒸去溶剂，残留物溶于5mL甲醇，滴加1mL三氟乙酸，搅拌0.5 小时，倒入50mL乙酸乙酯，收集析出固体，溶液用饱和食盐水洗涤15mL×2，水洗一次，无水硫酸钠干燥有机相，回收溶剂，残留物和前面析出固体合并得粗产品，粗产品经硅胶柱层析，甲醇∶氯仿(2∶98-4∶96)洗脱，产品纯度大于95％，收率85％。 
MP：198℃，1H NMR(DMSO-d6)δ：11.0(1H，s)，8.22(1H，d，J＝7.8Hz)，7.28(1H，d，J＝7.8Hz)，6.29(1H，d，J＝7.8Hz)，6.16(1H，t，J＝7.2Hz)，5.26(1H，brs)，4.18(1H，m)，3.88(1H，m)，3.79(1H，m)，3.64(1H，m)，2.37(2H，t，J＝7.2Hz)，1.56(2H，m)，0.87(3H，t，J＝7.2Hz).ESIMS m/z(relintensity)：334(M+H+，100). 
实施例2：N4-苯丁酰吉西他滨(SYN-141)的合成 
参照实施例1的方法制备。 
MP：111℃，1H NMR(DMSO-d6)δ：11.0(1H，s)，8.22(1H，d，J＝7.8Hz)，7.27(3H，m)，7.18(3H，m)，6.29(1H，d，J＝6.6Hz)，6.16(1H，t，J＝7.2Hz)，5.28(1H，brs)，4.18(1H，m)，3.88(1H，m)，3.80(1H，m)，3.65(1H，m)，2.58(2H，t，J＝7.2Hz)，2.45(2H，m)，1.87(3H，t，J＝7.2Hz)，ESIMS m/z(relintensity)：410(M+H+，100). 
实施例3：N4-正戊酰吉西他滨(SYN-147)的合成 
参照实施例1的方法制备。 
MP：184℃，1H NMR(DMSO-d6)δ：10.96(1H，s)，8.22(1H，d，J＝7.8Hz)，7.27(1H，d，J＝7.8Hz)，6.29(1H，brs)，6.16(1H，t，J＝7.2Hz)，5.28(1H，brs)，4.18(1H，m)，3.88(1H，m)，3.79(1H，m)，3.63(1H，m)，2.40(2H，t，J＝7.2Hz)，1.52(2H，m)，1.28(2H，m)，0.86(3H，t，J＝7.2Hz)，ESIMSm/z(relintensity)：348(M+H+，100). 
实施例4：N4-正辛酰吉西他滨(SYN-165)的合成 
参照实施例1的方法制备。 
MP：139℃，1H NMR(DMSO-d6)δ：10.96(1H，s)，8.22(1H，d，J＝7.5Hz)，7.27(1H，d，J＝7.5Hz)，6.30(1H，d，J＝6.6Hz)，6.16(1H，t，J＝7.5Hz)，5.28(1H，t，J＝5.4Hz)，4.18(1H，m)，3.88(1H，m)，3.79(1H，m)，3.63(1H，m)，2.39(2H，t，J＝7.2Hz)，1.53(2H，m)，1.24(8H，brs)，0.84(3H，t，J＝7.2Hz)，ESIMS m/z(relintensity)：390(M+H+，100) 
实施例5：N4-正壬酰吉西他滨(SYN-168)的合成 
参照实施例1的方法制备。 
1H NMR(DMSO-d6)δ：10.97(1H，s)，8.23(1H，d，J＝7.5Hz)，7.27(1H，d，J＝7.5Hz)，6.30(1H，d，J＝6.6Hz)，6.16(1H，t，J＝7.5Hz)，5.28(1H，t，J＝5.4Hz)，4.18(1H，m)，3.88(1H，m)，3.79(1H，m)，3.63(1H，m)，2.39(2H，t，J＝7.2Hz)，1.53(2H，m)，1.24(10H，brs)，0.84(3H，t，J＝7.2Hz)ESIMS m/z(relintensity)：404(M+H+，100) 
实施例6：N4-正癸酰吉西他滨(SYN-170)的合成 
参照实施例1的方法制备。 
1H NMR(DMSO-d6)δ：10.96(1H，s)，8.22(1H，d，J＝7.5Hz)，7.26(1H，d，J＝7.5Hz)，6.29(1H，d，J＝6.6Hz)，6.15(1H，t，J＝7.5Hz)，5.28(1H，t，J＝5.4Hz)，4.18(1H，m)，3.88(1H，m)，3.79(1H，m)，3.63(1H，m)，2.39(2H，t，J＝7.2Hz)，1.53(2H，m)，1.25(12H，brs)，0.84(3H，t，J＝7.2Hz)ESIMS m/z(relintensity)：418(M+H+，100) 
实施例7：N4-软脂酰吉西他滨(SYN-173)的合成 
参照实施例1的方法制备。 
1H NMR(DMSO-d6)δ：10.97(1H，s)，8.23(1H，d，J＝7.6Hz)，7.27(1H，d，J＝7.6Hz)，6.31(1H，d，J＝6.6Hz)，6.16(1H，t，J＝7.5Hz)，5.28(1H，t，J＝5.4Hz)，4.17(1H，m)，3.88(1H，m)，3.79(1H，m)，3.63(1H，m)，2.38(2H，t，J＝7.2Hz)，1.54(2H，m)，1.24(24H，brs)，0.84(3H，t，J＝7.2Hz)ESIMS m/z(rel intensity)：502(M+H+，100) 
实施例8：N4-正二十碳酰吉西他滨(SYN-178)的合成 
参照实施例1的方法制备。 
1H NMR(DMSO-d6)δ：10.96(1H，s)，8.22(1H，d，J＝7.5Hz)，7.27(1H，d，J＝7.5Hz)，6.30(1H，d，J＝6.6Hz)，6.16(1H，t，J＝7.5Hz)，5.28(1H，t，J＝5.4Hz)，4.18(1H，m)，3.88(1H，m)，3.79(1H，m)，3.63(1H，m)，2.39(2H，t，J＝7.2Hz)，1.53(2H，m)，1.26(32H，brs)，0.85(3H，t，J＝7.2Hz)ESIMS m/z(relintensity)：558(M+H+，100) 
实施例9：N4-正二十二碳酰吉西他滨(SYN-182)的合成 
参照实施例1的方法制备。 
1H NMR(DMSO-d6)δ：10.97(1H，s)，8.23(1H，d，J＝7.5Hz)，7.27(1H，d，J＝7.5Hz)，6.30(1H，d，J＝6.6Hz)，6.16(1H，t，J＝7.5Hz)，5.28(1H，t，J＝5.4Hz)，4.18(1H，m)，3.88(1H，m)，3.79(1H，m)，3.63(1H，m)，2.39(2H，t，J＝7.2Hz)，1.53(2H，m)，1.25(36H，brs)，0.84(3H，t，J＝7.2Hz)ESIMS m/z(relintensity)：586(M+H+，100) 
实施例10：体外抗肿瘤活性测试试验 
1.实验瘤株： 
本实验采用肿瘤细胞株系分别为：A549(人肺癌细胞)、HCT116(人结肠癌细胞)、HepG2(人肝癌细胞)、ZR-75-30(人乳腺癌细胞)(由上海医药工业研究院药理实验室冻存和传代)。 
2.样品配制： 
用DMSO(Merck)溶解后，加入PBS(-)配成1000μg/ml的溶液或均匀的混悬液，然后用含DMSO的PBS(-)稀释。阳性对照药为吉西他滨(GEM)和礼来公司开发的LY-2334737。 
3.试验方法 
MTT法：96孔板每孔加入浓度为4～5×104个/ml的细胞悬液100μl，置37℃，5％CO2 培养箱内。24h后，加入样品液，10μl/孔，设双复孔，37℃，5％CO2作用72h。每孔加入5mg/ml的MTT溶液20μl，作用4h后加入溶解液，100μl/孔，置培养箱内，溶解后用MK-2全自动酶标仪测定570nm OD值。 
测试结果表明，本发明的吉西他滨酰胺衍生物在0.1-50mg/kg的剂量时对人肺癌、结肠癌、肝癌和乳腺癌等多种肿瘤显示了较好的广谱抗肿瘤活性。 
表1是部分化合物的体外抗肿瘤活性对具体数据。 
表1.部分样品对人体肿瘤细胞的体外增殖抑制作用 
Figure BSA00000581647100071
从表1可知，本发明中的部分吉西他滨酰胺衍生物对人肺癌、结肠癌、肝癌和乳腺癌显示了较好的广谱抗肿瘤活性，在多种肿瘤细胞上均显著优于临床在研药物LY-2334737，这一切都预示着本发明的化合物有着良好的开发前景。 
实施例11：体内抗肿瘤活性试验 
运用文献方法(魏泓.医学实验动物学.第2版.成都：四川科学技术出版社，2001：595-596)对部分化合物在人结肠癌细胞HCT116裸鼠移植瘤模型进行体内活性测试实验，发现在0.1-10mg/kg体重剂量下，本发明化合物SYN-140、SYN-141、SYN-147、SYN-165具有良好的体内抗肿瘤活性，在相同剂量下，显著优于阳性对照药物LY-2334737。 
综上，本发明的吉西他滨酰胺衍生物具有广谱抗肿瘤活性，特别是部分化合物对肺癌、结肠癌、肝癌和乳腺癌具有较强的抗肿瘤活性，具有很好的开发价值。本发明为深入研究和开发新的抗肿瘤药物开辟了新的途径和方向。 
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。 
附图说明
附图(I)是本发明的吉西他滨酰胺衍生物的结构通式。 

Claims (10)

1.一类通式(I)所示的吉西他滨酰胺衍生物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物：
Figure FSA00000581647000011
式中，R为取代或未取代的C1-21直链或支链的烷基，但是正丁基、1-丙基丁基、正十一烷基和正十七烷基除外；R也可为与取代苯基直接连接的C1-8烷基；
所述的取代是指被下列一个或多个取代基所取代：氢、C2-5烯基、C2-5炔基、C1-5烷氧基、卤素、硝基、氰基、羟基、氨基、羧基和氧代。
2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R为直链烷基。
3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，R为正丙基、正庚基、苯丙基中的任一个。
4.一种如权利要求1至3任何一项所述的化合物在用于制备治疗易受影响的肿瘤的药物中的用途。
5.一种通式(I)所示的吉西他滨酰胺衍生物在用于制备治疗易受影响的肿瘤的药物中的用途，其特征在于R为正丁基。
6.如权利要求4或5所述的用途，其特征在于，所述的肿瘤为乳腺癌、肺癌、肝癌、结肠癌、胰腺癌、T细胞淋巴瘤、软组织肉瘤、何杰金氏淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤、卵巢癌或膀胱癌。
7.一种组合物，含有安全有效量的如权利要求1至3任何一项所述的化合物及药学上接受的载体。
8.一种组合物，含有一种通式(I)所示的安全有效量的吉西他滨酰胺衍生物及药学上接受的载体，其特征在于R为正丁基。
9.如权利要求7或8所述的组合物，其特征在于所述的组合物是肠溶包衣的。
10.一种如权利要求1至3任何一项所述的化合物的制备方法，包括下列步骤：将吉西他滨、无水吡啶、三乙基氯硅烷，室温搅拌得混合液；在此同时将对应的羧酸溶于乙腈中，加入缩合剂，室温搅拌，将此溶液滴入前面的含有吉西他滨的混合液，在30-60℃保温搅拌过夜，反应液浓缩，残留物溶于适量有机溶剂，滴加三氟乙酸并搅拌，回收溶剂得粗产品，经硅胶柱层析得到纯的目标产物。
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