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CN104706651A - 吉西他滨衍生物的组合物及用途 - Google Patents

吉西他滨衍生物的组合物及用途 Download PDF

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CN104706651A
CN104706651A CN201510078242.7A CN201510078242A CN104706651A CN 104706651 A CN104706651 A CN 104706651A CN 201510078242 A CN201510078242 A CN 201510078242A CN 104706651 A CN104706651 A CN 104706651A
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CN
China
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alkyl
heterocyclic radical
aryl
independently
work
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Pending
Application number
CN201510078242.7A
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English (en)
Inventor
毛凯
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Xinchang Dacheng Biological Technology Co Ltd
Original Assignee
Xinchang Dacheng Biological Technology Co Ltd
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Abstract

本发明公开了一种吉西他滨衍生物的组合物，该组合物包括通式(I)所示的吉西他滨衍生物：其中R1为乙基、甲基、丙基或环丙基；R2为卤素；R3为C1-C8的烷基或式(II)化合物取代基：

Description

吉西他滨衍生物的组合物及用途
技术领域
本发明涉及一种吉西他滨衍生物的组合物及用途，属于医药技术领域。
背景技术
盐酸吉西他滨是细胞周期特异性抗代谢类药物，是一种抗肿瘤化合物。1996年美国FDA批准了美国礼来公司生产的盐酸吉西他滨作为治疗胰腺癌的一线药物，1998年批准作为治疗非小细胞肺癌药。现代研究表明盐酸吉西他滨是一种破坏细胞复制的二氟核苷类抗代谢物抗癌药，是去氧胞苷的水溶性类似物，是核糖核苷酸还原酶的一种抑制性酶的替代物，这种酶在DNA合成和修复过程中，对脱氧核苷酸的生成是至关重要的。吉西他滨的结构式如下：
盐酸吉西他滨作为医学上可以使用的药物，主要是作为二氟核苷类抗肿瘤、抗病毒剂，用于胰腺癌、非小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌，用于抗天花病毒处临床前。
盐酸吉西他滨主要作用于DNA合成期的肿瘤细胞，即S期细胞，在一定条件下，可以阻止G1期向S期的进展；它对各种培养的人及鼠肿瘤有明显的细胞毒活性，在非致死量时，对鼠的多种肿瘤均有很好的抗癌活性。
目前研究表明，吉西他滨由于存在首过代谢所以口服生物利用度差。此外，口服给药，会导致剂量限制性的肠损害。为了克服吉西他滨的首过效应，开发可以口服给药的新型吉西他滨衍生物类药物。目前研究较多的，是制备吉西他滨的前药。其中，吉西他滨的酰胺衍生物过去曾被认为是吉西他滨结构改造过程的有用的中间体，礼来公司的研究发现N4-丙戊酰基吉西他滨(LY-2334737)，可以口服给药，而且在胃肠道的稳定性较好，毒性比口服吉西他滨更低，而且在剂量较低的情况下口服疗效与静脉注射吉西他滨相当。后续研究表明，LY-2334737主要由人体的羧酯酶水解为吉西他滨，因此，其疗效受羧酯酶的表达水平所影响。
除了研究制备吉西他滨的前药外，针对吉西他滨的衍生物也是研究的一大热点。中国专利申请号为：201110288814.6公开了一种吉西他滨酰胺衍生物及其制备方法和用途，其在氨基上的氢被取代基所取代，其对肺癌、结肠癌、肝癌和乳腺癌具有较强的抗肿瘤活性，但是其对胃癌和鼻咽癌的实际效果是未知的，需要进一步验证。并且这种衍生物发挥作用主要是依靠其在体内水解成吉西他滨，并不是这种药物本身具有抗癌的效果。
中国专利申请号为：201080052276.4公开了一种吉西他滨衍生物的肠胃外制剂，包含吉西他滨衍生物或其药学可接受的盐作为活性成分。吉西他滨衍生物是在吉西他滨的基础上，在羟基和氨基上进行取代反应得到的物质，这种药物可以用于肠胃外给药，提供了一种新的给药途径，其药物有效性依然是利用吉西他滨的抗癌效果，其本质并没有改变。
上述制备方法是化学合成，效率较低，产率低。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种吉西他滨衍生物的组合物及用途，该吉西他滨衍生物的组合物具有稳定性好，疗效高，且毒性低，可有效的配合化疗，提高治疗效果等优点。
为实现上述目的，本发明提供了一种吉西他滨衍生物的组合物，该组合物包括通式(I)所示的吉西他滨衍生物或其药学上可接受的盐：
其中
R1为乙基、甲基、丙基或环丙基；
R2为卤素；
R3为C1-C8的烷基或式(II)化合物取代基：
优选地，式(II)化合物中，
X为S或O；
R1选自氢、氘、卤素、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R2选自氢、氘、卤素、CN、-(CR8R9)mNR5R6、-(CR8R9)mNR7C(＝Y)R5、-(CR8R9)mNR7S(O)2R5、-(CR8R9)mOR5、-(CR8R9)mS(O)2R5、-(CR8R9)mS(O)2NR5R6、-C(OR5)R6R8、-C(＝Y)R5、-C(＝Y)OR5、-C(＝Y)NR5R6、-C(＝Y)NR7OR5、-C(＝O)NR7S(O)2R5、-C(＝O)NR7(CR8R9)mNR5R6、-NR7C(＝Y)R6、-NR7C(＝Y)OR6、-NR7C(＝Y)NR5R6、-NR7S(O)2R5、-NR7S(O)2NR5R6、-SR5、-S(O)2R5、-S(O)2NR5R6、-SC(＝Y)R5、-SC(＝Y)OR5、C1-12烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-12碳环基、C2-20杂环基、C6-20芳基或C1-20杂芳基；
(R3)k表示其所在吗啉环上的氢被0至k个R3取代，各个R3相同或彼此不同，各自独立地选自氢、氘、卤素、C1-6烷基，或任意两个R3通过单键、C1-6亚烷基或被一个或多个杂原子取代的C1-6亚烷基连接在一起，所述杂原子为O、N或S；
A为N或CR4a；
D为N或CR4b；
E为N或CR4d；G为N或CR4e；A、D、E和G不同时为N；R4、R4a、R4b、R4d和R4e各自独立地为氢、卤素、-CN、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、-NR5R6、-OR5、-SR5、-C(O)R5、-NR5C(O)R6、-N(C(O)R6)2、-NR5C(O)NR5R6、-NR7S(O)2R5、-C(＝O)OR5或-C(＝O)NR5R6，或者R4或R4d，与R4e，以及与它们所连接的原子一起形成饱和、不饱和或部分不饱和的5元或6元杂环，此5元或6元杂环的环原子中至少有两个选自O、N、或S的杂原子，此5元或6元杂环与A、D、E和G所在的6元环相稠合；R5、R5、R6、R7和R7各自独立地为氢、C1-12烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-12碳环基、C2-20杂环基、C6-20芳基或C1-20杂芳基，或R5、R6以及与它们所连接的氮一起形成可任选地被选自下列的一个或多个基团取代的杂环：氧代、-(CH2)mOR7、-NR7R7、-CF3、卤素、-SO2R7、-C(＝O)R7、-NR7C(＝Y)R7、-NR7S(O)2R7、-C(＝Y)NR7R7、C1-12烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-12碳环基、A2C2-20杂环基、C6-20芳基和C1-20杂芳基；R8为氢、氘、卤素、-CN、羟基、烷氧基、环烷氧基、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂环烷基或5-12元杂芳基；(CR8R9)m表示0～m个(CR8R9)相连，其中各个R8以及各个R9相同或彼此不同，各自独立地为氢、氘、卤素、-CN、羟基、烷氧基、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂环烷基或5-12元杂芳基；或R8、R9、以及与它们所连接的原子一起形成饱和或部分不饱和的C3-12碳环或C2-20杂环；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、碳环、杂环、杂环烷基、芳基、或杂芳基可任选地被选自下列的一个或多个基团取代：卤素、-CN、-CF3、-NO2、氧代、R5、-C(＝Y)R5、-C(＝Y)OR5、-C(＝Y)NR5R6、-(CR8R9)mNR5R6、-(CR8R9)mOR5、-NR5R6、-NR7C(＝Y)R5、-NR7C(＝Y)OR6、-NR7C(＝Y)NR5R6、-(CR8R9)mNR7SO2R5、＝NR7、OR5、-OC(＝Y)R5、-OC(＝Y)OR5、OC(＝Y)NR5R6、-OS(O)2(OR5)、-OP(＝Y)(OR5)(OR6)、-OP(OR5)(OR6)、-SR5、-S(O)R5、-S(O)2R5、-S(O)2NR5R6、-S(O)(OR5)、-S(O)2(OR5)、-SC(＝Y)R5、-SC(＝Y)OR5、SC(＝Y)NR5R6、C1-12烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-12碳环基、C2-20杂环基、C6-20芳基或C1-20杂芳基；
Y为O、S、或NR7；
m和k独立地为0、1、2、3、4、5或6。
优选地，当R1为烷基时，所述的烷基为C1-6烷基，当R1为烷基时，所述的C1-6烷基为C1-3烷基，当R4、R4a、R4b、R4d和R4e各自独立地为卤素时，所述的卤素为F、Cl、Br或I；和/或，当R4、R4a、R4b、R4d和R4e各自独立地为烷基时，所述的烷基为C1-6烷基；和/或，当R4、R4a、R4b、R4d和R4e各自独立地为烷氧基时，所述的烷氧基为C1-6烷氧基。
优选地，当R5、R5’、R6、R7和R7’各自独立地为C1-12烷基时，所述的C1-12烷基为C1-6烷基；当R5、R5’、R6、R7和R7’各自独立地为C1-6烷基或C6-20芳基时，所述的C1-6烷基为C1-4烷基，所述的C6-20芳基为C6-10芳基；当R5、R5’、R6、R7和R7’各自独立地为C1-4烷基或C6-10芳基时，所述的C1-4烷基为叔丁基或甲基，所述的C6-10芳基为苯基；当R5、R5’、R6、R7和R7’各自独立地为烷基时，所述的烷基的取代基为羟基；当R5、R5’、R6、R7和R7’各自独立地为烷基时，所述的烷基为(S)-α-羟乙基，(R)-α-羟乙基，羟甲基或者α-羟基异丙基；当R2为C1-12烷基时，所述的C1-12烷基为C1-6烷基,当R2为C1-6烷基时，所述的C1-6烷基为C1-3烷基。
优选地，当R2为C1-12烷基时，所述的C1-12烷基的取代基为C2-20杂环基或-NR7C(＝Y)R5，当R2为C1-12烷基，所述的C1-12烷基的取代基为C2-20杂环基时，所述C2-20杂环基被选自下列的一个或多个基团取代：卤素、-CN、-CF3、-NO2、氧代、R5、-C(＝Y)R5、-C(＝Y)OR5、-C(＝Y)NR5R6、-(CR8R9)nNR5R6、-(CR8R9)nOR5、-NR5R6、-NR7C(＝Y)R5、-NR7C(＝Y)OR6、-NR7C(＝Y)NR5R6、-(CR8R9)mNR7SO2R5、＝NR7、OR5、-OC(＝Y)R5、-OC(＝Y)OR5、-OC(＝Y)NR5R6、-OS(O)2(OR5)、-OP(＝Y)(OR5)(OR6)、-OP(OR5)(OR6)、-SR5、-S(O)R5、-S(O)2R5、-S(O)2NR5R6、-S(O)(OR5)、-S(O)2(OR5)、-SC(＝Y)R5、-SC(＝Y)OR5、-SC(＝Y)NR5R6、C1-12烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-12碳环基、C2-20杂环基、C6-20芳基或C1-20杂芳基。
优选地，当R2为C1-12烷基，所述的C1-12烷基的取代基为C2-20杂环基，所述C2-20杂环基被C1-12烷基取代时，所述的C1-12烷基为C1-6烷基，当R2为C1-12烷基，所述的C1-12烷基的取代基为C2-20杂环基，所述C2-20杂环基被C1-6烷基取代时，所述的C1-6烷基为C1-3烷基，当R2为C1-12烷基，所述的C1-12烷基的取代基为C2-20杂环基，所述C2-20杂环基被C1-12烷基取代时，该C1-12烷基被羟基取代。
优选地，当R2为C1-12烷基，所述的C1-12烷基的取代基为C2-20杂环基，所述C2-20杂环基被C1-12烷基取代时，该C1-12烷基被羟基取代后形成羟乙基或α-羟基异丙基，当R2为C1-12烷基，所述的C1-12烷基的取代基为C2-20杂环基时，所述的C2-20杂环基为C2-8饱和杂环基，其中杂原子为N、O或S；和/或，当R2为C2-20杂环基时，所述C2-20杂环基被C(＝Y)OR5取代，其中杂原子为N、O或S，当R2为C1-12烷基，所述的C1-12烷基的取代基为C2-20杂环基时，所述的C2-20杂环基为C4-5饱和杂环基；所述R3为C4-C6的烷基，R3为正戊基或异戊基。
优选地，所述吉西他滨衍生物的药学上可接受的盐包括磷酸、盐酸、草酸、氢溴酸、富马酸、乙酸、甲酸或柠檬酸等加成形成的盐。
本发明还提供了一种上述吉西他滨衍生物的组合物在制备治疗胃癌或鼻咽癌的药物中的用途。
本发明的优点是，本发明制备的吉西他滨衍生物的组合物可以通过口服方式来进行治疗动物组织的肿瘤细胞生长，吉西他滨衍生物在体内并不是分解成吉西他滨而发挥作用，其是通过本身的结构对肿瘤细胞甚至是恶性肿瘤细胞具有良好的抑制作用，通过研究表明，吉西他滨衍生物的治疗效果和肿瘤细胞所在的部位有关系，治疗效果最好的是胃癌或鼻咽癌，但是其对子宫癌、卵巢癌、宫颈癌、前列腺癌、胆道癌、头颈癌、淋巴瘤、骨髓瘤和软组织肉瘤等并没有很特别的疗效。
具体实施方式
以下结合具体实施例对上述方案作进一步说明。
实施例1
发酵培养
(1)斜面培养
斜面培养基：营养琼脂斜面(购买自青岛海博生物技术有限公司，货号：HB0109-1)；培养条件：28℃，培养5～6天；菌株：Mycobacterium sp.NRRLB-3683。
(2)液体种子培养
液体种子培养基：
名称 用量(g/L)
蛋白胨 15
牛肉膏 4
氯化钠 6
pH值为7.5±0.04。
摇瓶种子培养：用接种环将菌体从斜面上刮下，接种到种子药瓶，200rpm，30℃，培养40-45h，菌体湿重为培养基总重量的1-2％，所述菌体湿重为种子培养结束后，抽滤至无液体滴下，将菌丝称重，即菌体湿重。
10升种子罐：火圈保护下，将培养好的摇瓶种子接种到种子罐，接种量10％，150rpm，空气流量：0.2Nm3/h，罐压：0.05MPa，种子罐装样量为70％，即7升，培养36～40h，菌体湿重为培养基总重量的2％～3％。
(3)发酵制备
1L水中化合物Ⅱ为10g，发酵培养基配方为：
名称 用量(g/L) 名称 用量(g/L)
酵母膏 9 葡萄糖 8
硝酸钾 4 磷酸二氢钠 5
磷酸氢二钠 5
所述化合物Ⅱ的结构如下：
pH＝7.0；接种量：8％；摇瓶转化：30℃，150rpm，转化时间：120小时；50升罐转化：装样量70％，即35L，罐压0.05MPa，空气流量：0.15VVM，，发酵得到化合物Ⅲ，发酵转化率达93％。所述化合物Ⅲ的结构如下：
水解反应：取样TLC分析，转化基本完全，上述发酵产物用乙酸乙酯萃取，分层，将乙酸乙酯层减压浓缩，油样送液相，原料残留6.1％。将浓缩后的油样加入5倍体积的质量浓度为25％的硫酸，搅拌下70℃水解0.5小时，样品送液相，其中式(I)化合物92.23％，化合物Ⅲ1.32％。
提纯：
把上述产物分层，油层减压浓缩，将少量的水浓缩掉，加入5倍体积的乙醇，室温下搅拌60min，静止，分层，大部分产物被萃取到乙醇中，油层再用4倍体积的乙醇萃取两次，合并乙醇层，将乙醇浓缩干，得固体，烘干，加入3倍体积的石油醚，60℃回流打浆3小时，冷却至室温，抽滤，得固体粉末，烘干，得式(I)化合物10.87克，粗品用1倍体积的甲苯重结晶，得晶体9.58克，重量收率95.8％，样品送液相，DHEA归一法检测含量95.67％，化合物Ⅲ0.42％。
所述式(I)化合物的结构分析数据如下：
1H NMR(DMSO-d6)δ：10.87(1H，s)，8.23(1H，d，J＝7.5Hz)，7.57(1H，d，J＝7.5Hz)，6.60(1H，d，J＝6.6Hz)，6.03(1H，t，J＝7.5Hz)，5.58(1H，t，J＝5.4Hz)，4.58(1H，m)，3.78(1H，m)，3.56(1H，m)，3.24(1H，m)，2.67(2H，t，J＝7.2Hz)，2.34(2H，m)，1.45(10H，brs)，0.44(3H，t，J＝7.2Hz)，ESIMSm/z(relintensity)：404(M+H+，100)。
实施例2
发酵培养
(1)斜面培养
斜面培养基：营养琼脂斜面(购买自青岛海博生物技术有限公司，货号：HB0109-1)；培养条件：28℃，培养5～6天；菌株：Mycobacterium sp.NRRLB-3683。
(2)液体种子培养
液体种子培养基：
名称 用量(g/L)
蛋白胨 22
牛肉膏 5
氯化钠 7
pH值为7.5±0.04。
摇瓶种子培养：用接种环将菌体从斜面上刮下，接种到种子药瓶，200rpm，30℃，培养40-45h，菌体湿重为培养基总重量的1-2％，所述菌体湿重为种子培养结束后，抽滤至无液体滴下，将菌丝称重，即菌体湿重。
10升种子罐：火圈保护下，将培养好的摇瓶种子接种到种子罐，接种量10％，150rpm，空气流量：0.2Nm3/h，罐压：0.05MPa，种子罐装样量为70％，即7升，培养36～40h，菌体湿重为培养基总重量的2％～3％。
(3)发酵制备
1L水中化合物Ⅱ为10g，发酵培养基配方为：
名称 用量(g/L) 名称 用量(g/L)
酵母膏 10 葡萄糖 10
硝酸钾 6 磷酸二氢钠 4
磷酸氢二钠 4
所述化合物Ⅱ的结构如下：
pH＝7.0；接种量：10％；摇瓶转化：30℃，150rpm，转化时间：120小时；50升罐转化：装样量70％，即35L，罐压0.04MPa，空气流量：0.1VVM，，发酵得到化合物Ⅲ，发酵转化率达92％。所述化合物Ⅲ的结构如下：
水解反应：取样TLC分析，转化基本完全，上述发酵产物用乙酸乙酯萃取，分层，将乙酸乙酯层减压浓缩，油样送液相，原料残留6.1％。将浓缩后的油样加入5倍体积的质量浓度为30％的硫酸，搅拌下70℃水解0.5小时，样品送液相，其中式(I)化合物91.35％，化合物Ⅲ1.43％。
提纯：
方法同实施例1，得式(I)化合物10.17克，粗品用1倍体积的甲苯重结晶，得晶体9.39克，样品送液相，DHEA归一法检测含量95.32％，化合物Ⅲ0.47％。
所述式(I)化合物的结构分析数据如下：
1H NMR(DMSO-d6)δ：10.67(1H，s)，8.26(1H，d，J＝7.5Hz)，7.57(1H，d，J＝7.5Hz)，6.62(1H，d，J＝6.6Hz)，6.03(1H，t，J＝7.5Hz)，5.57(1H，t，J＝5.4Hz)，4.58(1H，m)，3.75(1H，m)，3.56(1H，m)，3.23(1H，m)，2.68(2H，t，J＝7.2Hz)，2.34(2H，m)，1.44(10H，brs)，0.44(3H，t，J＝7.2Hz)，ESIMSm/z(relintensity)：404(M+H+，100)。
实施例3
发酵培养
(1)斜面培养
斜面培养基：营养琼脂斜面(购买自青岛海博生物技术有限公司，货号：HB0109-1)；培养条件：27℃，培养5～7天；菌株：Mycobacterium sp.NRRLB-3683。
(2)液体种子培养
液体种子培养基：
名称 用量(g/L)
蛋白胨 22
牛肉膏 3
氯化钠 4
pH值为7.6±0.04。
摇瓶种子培养：用接种环将菌体从斜面上刮下，接种到种子药瓶，200rpm，31℃，培养42-45h，菌体湿重为培养基总重量的1-1.5％，所述菌体湿重为种子培养结束后，抽滤至无液体滴下，将菌丝称重，即菌体湿重。
10升种子罐：火圈保护下，将培养好的摇瓶种子接种到种子罐，接种量11％，160rpm，空气流量：0.1Nm3/h，罐压：0.06MPa，种子罐装样量为76％，即7升，培养36～40h，菌体湿重为培养基总重量的2％～3％。
(3)发酵制备
1L水中化合物Ⅱ为10g，发酵培养基配方为：
名称 用量(g/L) 名称 用量(g/L)
酵母膏 7 葡萄糖 7
硝酸钾 6 磷酸二氢钠 4
磷酸氢二钠 7
所述化合物Ⅱ的结构如下：
pH＝7.1；接种量：8％；摇瓶转化：30℃，150rpm，转化时间：120小时；50升罐转化：装样量70％，即35L，罐压0.05MPa，空气流量：0.15VVM，，发酵得到化合物Ⅲ，发酵转化率达94％。所述化合物Ⅲ的结构如下：
水解反应：取样TLC分析，转化基本完全，上述发酵产物用乙酸乙酯萃取，分层，将乙酸乙酯层减压浓缩，油样送液相，原料残留6.5％。将浓缩后的油样加入5倍体积的质量浓度为25％的硫酸，搅拌下70℃水解0.5小时，样品送液相，其中式(I)化合物93.37％，化合物Ⅲ1.33％。
提纯：
方法同实施例1，得式(I)化合物10.79克，粗品用1倍体积的甲苯重结晶，得晶体9.72克，样品送液相，DHEA归一法检测含量95.91％，化合物Ⅲ0.51％。
所述式(I)化合物的结构分析数据如下：
1H NMR(DMSO-d6)δ：10.88(1H，s)，8.24(1H，d，J＝7.5Hz)，7.58(1H，d，J＝7.5Hz)，6.60(1H，d，J＝6.6Hz)，6.03(1H，t，J＝7.5Hz)，5.58(1H，t，J＝5.4Hz)，4.58(1H，m)，3.78(1H，m)，3.56(1H，m)，3.24(1H，m)，2.67(2H，t，J＝7.2Hz)，2.34(2H，m)，1.45(10H，brs)，0.44(3H，t，J＝7.2Hz)，ESIMSm/z(relintensity)：404(M+H+，100)。
实施例4
发酵培养
(1)斜面培养
斜面培养基：营养琼脂斜面(购买自青岛海博生物技术有限公司，货号：HB0109-1)；培养条件：26℃，培养5～7天；菌株：Mycobacterium sp.NRRLB-3683。
(2)液体种子培养
液体种子培养基：
名称 用量(g/L)
蛋白胨 23
牛肉膏 6
氯化钠 6
pH值为7.5±0.04。
摇瓶种子培养：用接种环将菌体从斜面上刮下，接种到种子药瓶，200rpm，30℃，培养40-44h，菌体湿重为培养基总重量的1-2％，所述菌体湿重为种子培养结束后，抽滤至无液体滴下，将菌丝称重，即菌体湿重。
10升种子罐：火圈保护下，将培养好的摇瓶种子接种到种子罐，接种量10％，150rpm，空气流量：0.2Nm3/h，罐压：0.05MPa，种子罐装样量为70％，即7升，培养36～40h，菌体湿重为培养基总重量的2％～3％。
(3)发酵制备
1L水中化合物Ⅱ为10g，发酵培养基配方为：
名称 用量(g/L) 名称 用量(g/L)
酵母膏 11 葡萄糖 10
硝酸钾 6 磷酸二氢钠 5
磷酸氢二钠 4
所述化合物Ⅱ的结构如下：
pH＝7.0；接种量：10％；摇瓶转化：30℃，150rpm，转化时间：120小时；50升罐转化：装样量70％，即35L，罐压0.04MPa，空气流量：0.1VVM，，发酵得到化合物Ⅲ，发酵转化率达94％。所述化合物Ⅲ的结构如下：
水解反应：取样TLC分析，转化基本完全，上述发酵产物用乙酸乙酯萃取，分层，将乙酸乙酯层减压浓缩，油样送液相，原料残留6.1％。将浓缩后的油样加入5倍体积的质量浓度为30％的硫酸，搅拌下70℃水解0.5小时，样品送液相，其中式(I)化合物91.33％，化合物Ⅲ1.53％。
提纯：
提纯方法同实施例1，得式(I)化合物10.34克，粗品用1倍体积的甲苯重结晶，得晶体9.44克，样品送液相，DHEA归一法检测含量94.97％，化合物Ⅲ0.39％。
所述式(I)化合物的结构分析数据如下：
1H NMR(DMSO-d6)δ：10.65(1H，s)，8.27(1H，d，J＝7.5Hz)，7.57(1H，d，J＝7.5Hz)，6.64(1H，d，J＝6.6Hz)，6.03(1H，t，J＝7.5Hz)，5.57(1H，t，J＝5.4Hz)，4.58(1H，m)，3.75(1H，m)，3.56(1H，m)，3.23(1H，m)，2.68(2H，t，J＝7.2Hz)，2.34(2H，m)，1.44(10H，brs)，0.44(3H，t，J＝7.2Hz)，ESIMSm/z(relintensity)：404(M+H+，100)。
实施例5
发酵培养
(1)斜面培养
斜面培养基：营养琼脂斜面(购买自青岛海博生物技术有限公司，货号：HB0109-1)；培养条件：25℃，培养6～7天；菌株：Mycobacterium sp.NRRLB-3683。
(2)液体种子培养
液体种子培养基：
名称 用量(g/L)
蛋白胨 23
牛肉膏 4
氯化钠 5
pH值为7.3±0.04。
摇瓶种子培养：用接种环将菌体从斜面上刮下，接种到种子药瓶，200rpm，31℃，培养42-45h，菌体湿重为培养基总重量的1-1.5％，所述菌体湿重为种子培养结束后，抽滤至无液体滴下，将菌丝称重，即菌体湿重。
10升种子罐：火圈保护下，将培养好的摇瓶种子接种到种子罐，接种量11％，160rpm，空气流量：0.1Nm3/h，罐压：0.06MPa，种子罐装样量为76％，即7升，培养36～40h，菌体湿重为培养基总重量的2％～3％。
(3)发酵制备
1L水中化合物Ⅱ为10g，发酵培养基配方为：
名称 用量(g/L) 名称 用量(g/L)
酵母膏 8 葡萄糖 7
硝酸钾 5 磷酸二氢钠 6
磷酸氢二钠 6
所述化合物Ⅱ的结构如下：
pH＝7.1；接种量：8％；摇瓶转化：30℃，150rpm，转化时间：120小时；50升罐转化：装样量70％，即35L，罐压0.05MPa，空气流量：0.15VVM，，发酵得到化合物Ⅲ，发酵转化率达93％。所述化合物Ⅲ的结构如下：
水解反应：取样TLC分析，转化基本完全，上述发酵产物用乙酸乙酯萃取，分层，将乙酸乙酯层减压浓缩，油样送液相，原料残留6.5％。将浓缩后的油样加入5倍体积的质量浓度为25％的硫酸，搅拌下70℃水解0.5小时，样品送液相，其中式(I)化合物92.34％，化合物Ⅲ1.33％。
提纯：
提纯方法同实施例1，得式(I)化合物10.95克，粗品用1倍体积的甲苯重结晶，得晶体9.90克，样品送液相，DHEA归一法检测含量95.69％，化合物Ⅲ0.46％。
所述式(I)化合物的结构分析数据如下：
1H NMR(DMSO-d6)δ：10.78(1H，s)，8.24(1H，d，J＝7.5Hz)，7.58(1H，d，J＝7.5Hz)，6.60(1H，d，J＝6.6Hz)，6.03(1H，t，J＝7.5Hz)，5.58(1H，t，J＝5.4Hz)，4.58(1H，m)，3.78(1H，m)，3.56(1H，m)，3.24(1H，m)，2.67(2H，t，J＝7.2Hz)，2.34(2H，m)，1.44(10H，brs)，0.44(3H，t，J＝7.2Hz)，ESIMSm/z(relintensity)：404(M+H+，100)。
实施例6
发酵培养
(1)斜面培养
斜面培养基：营养琼脂斜面(购买自青岛海博生物技术有限公司，货号：HB0109-1)；培养条件：28℃，培养5～6天；菌株：Mycobacterium sp.NRRLB-3683。
(2)液体种子培养
液体种子培养基：
名称 用量(g/L)
蛋白胨 23
牛肉膏 8
氯化钠 6
pH值为7.7±0.04。
摇瓶种子培养：用接种环将菌体从斜面上刮下，接种到种子药瓶，200rpm，31℃，培养40-44h，菌体湿重为培养基总重量的1-2％，所述菌体湿重为种子培养结束后，抽滤至无液体滴下，将菌丝称重，即菌体湿重。
10升种子罐：火圈保护下，将培养好的摇瓶种子接种到种子罐，接种量10％，150rpm，空气流量：0.2Nm3/h，罐压：0.05MPa，种子罐装样量为70％，即7升，培养36～40h，菌体湿重为培养基总重量的2％～3％。
(3)发酵制备
1L水中化合物Ⅱ为10g，发酵培养基配方为：
名称 用量(g/L) 名称 用量(g/L)
酵母膏 10 葡萄糖 9
硝酸钾 4 磷酸二氢钠 4
磷酸氢二钠 3
所述化合物Ⅱ的结构如下：
pH＝7.0；接种量：10％；摇瓶转化：30℃，150rpm，转化时间：120小时；50升罐转化：装样量70％，即35L，罐压0.04MPa，空气流量：0.1VVM，，发酵得到化合物Ⅲ，发酵转化率达94％。所述化合物Ⅲ的结构如下：
水解反应：取样TLC分析，转化基本完全，上述发酵产物用乙酸乙酯萃取，分层，将乙酸乙酯层减压浓缩，油样送液相，原料残留6.1％。将浓缩后的油样加入5倍体积的质量浓度为30％的硫酸，搅拌下70℃水解0.5小时，样品送液相，其中式(I)化合物91.39％，化合物Ⅲ1.53％。
提纯：提纯方法同实施例1，得式(I)化合物10.21克，粗品用1倍体积的甲苯重结晶，得晶体9.44克，样品送液相，DHEA归一法检测含量95.33％，化合物Ⅲ0.43％。
所述式(I)化合物的结构分析数据如下：
1H NMR(DMSO-d6)δ：10.66(1H，s)，8.27(1H，d，J＝7.5Hz)，7.57(1H，d，J＝7.5Hz)，6.64(1H，d，J＝6.6Hz)，6.04(1H，t，J＝7.5Hz)，5.57(1H，t，J＝5.4Hz)，4.58(1H，m)，3.75(1H，m)，3.56(1H，m)，3.23(1H，m)，2.68(2H，t，J＝7.2Hz)，2.34(2H，m)，1.44(10H，brs)，0.44(3H，t，J＝7.2Hz)，ESIMSm/z(relintensity)：404(M+H+，100)。
实施例7
老鼠异种移植疗效实验
将培育长大的胃癌细胞(MGC-803)注射入SCID老鼠，当接种的胃癌细胞长大到55-100mm3时，开始注射所考察的实施例1得到的式(I)化合物。将所有接种的老鼠分成不同的组，每组5只，分别注射生理盐水，本发明实施例1的式(I)化合物盐酸后的溶液，以及江苏豪森药业股份有限公司市售的盐酸吉西他滨(商品名为泽菲)，考察剂量为20mg/kg和30mg/kg，每隔一周注射一次，连续注射3周，每2-3天观察检查癌细胞的生长状况，比如体积。本发明制备的吉西他滨衍生物的疗效用注射后癌细胞的体积占注射前癌细胞的体积的百分比来评价，数据总结如表1所述。结果显示本发明的盐酸吉西他滨衍生物的疗效明显高于市售的盐酸吉西他滨。
表1 老鼠异种移植疗效实验
实施例8
最大耐受剂量试验
本试验考察吉西他滨衍生物(实施例1制备的产品)以及江苏豪森药业股份有限公司市售的盐酸吉西他滨(商品名为泽菲)对乳鼠的最大耐受剂量。在不同考察剂量下，将雄性乳鼠分为四组，每组10只，各组内所有乳鼠均有鼠尾静脉注射相同剂量的所考察的溶液，第一组乳鼠注射江苏豪森药业股份有限公司市售的盐酸吉西他滨(商品名为泽菲)，第二组乳鼠注射实施例1的吉西他滨衍生物盐酸盐。第一天注射所考察的最低剂量(10mg/kg)，注射剂量每隔7天相应增加，直至所有考察的乳鼠全部死亡，观察所有乳鼠在不同剂量下对所考察的不同试剂的死亡率，如表2所示。
表2 最大耐受剂量试验
从表2可以看出，乳鼠对本发明产品的最大耐受剂量相比市场上同类产品，要高得多，可以使病人承受剂量更大的药物，以得到更好的效果。
实施例9
在去氧胞啶脱氨酶存在时的稳定性
将本发明的吉西他滨衍生物的盐酸盐和江苏豪森药业股份有限公司市售的盐酸吉西他滨(商品名为泽菲)分别用磷酸盐缓冲液配置成溶液，各溶液中其吉西他滨衍生物或吉西他滨的浓度均为0.1mg/ml。将去氧胞啶脱氨酶加入以上各稀释后的溶液中，其去氧胞啶脱氨酶的最后浓度调节为5单位/ml，将该混合液在37摄氏度下孵化24小时，在不同的时间各抽取一定量的混合液并用液相色谱法(Phenomenex Luna C8column；紫外线检测波长27nm，流动相A为甲醇，流动相B为磷酸盐缓冲液；用梯度法分析，甲醇组份从起始时的95％到20分钟时的55％)检测吉西他滨衍生物或吉西他滨的含量。计算吉西他滨衍生物或吉西他滨在不同检测点的浓度，具体见表3所示。
表3 本发明产品在去氧胞啶脱氨酶存在时的稳定性
从表3可以看出，本发明产品的稳定性远远大于市场上已有的产品盐酸吉西他滨，稳定性好有利用患者的吸收，达到最佳的利用状态。
以上详细描述了本发明的较佳具体实施例。应当理解，本领域的普通技术人员无需创造性劳动就可以根据本发明的构思作出诸多修改和变化。因此，凡本技术领域中技术人员依本发明的构思在现有技术的基础上通过逻辑分析、推理或者有限的实验可以得到的技术方案，皆应在由权利要求书所确定的保护范围内。

Claims (9)

1.一种吉西他滨衍生物的组合物，其特征在于，所述组合物包括如通式(I)所示的吉西他滨衍生物或其药学上可接受的盐：
其中
R1为乙基、甲基、丙基或环丙基；
R2为卤素；
R3为C1-C8的烷基或式(II)化合物取代基：
2.根据权利要求1所述的吉西他滨衍生物的组合物，其特征在于，所述式(II)化合物中，
X为S或O；
R1选自氢、氘、卤素、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R2选自氢、氘、卤素、CN、-(CR8R9)mNR5R6、-(CR8R9)mNR7C(＝Y)R5、-(CR8R9)mNR7S(O)2R5、-(CR8R9)mOR5、-(CR8R9)mS(O)2R5、-(CR8R9)mS(O)2NR5R6、-C(OR5)R6R8、-C(＝Y)R5、-C(＝Y)OR5、-C(＝Y)NR5R6、-C(＝Y)NR7OR5、-C(＝O)NR7S(O)2R5、-C(＝O)NR7(CR8R9)mNR5R6、-NR7C(＝Y)R6、-NR7C(＝Y)OR6、-NR7C(＝Y)NR5R6、-NR7S(O)2R5、-NR7S(O)2NR5R6、-SR5、-S(O)2R5、-S(O)2NR5R6、-SC(＝Y)R5、-SC(＝Y)OR5、C1-12烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-12碳环基、C2-20杂环基、C6-20芳基或C1-20杂芳基；
(R3)k表示其所在吗啉环上的氢被0至k个R3取代，各个R3相同或彼此不同，各自独立地选自氢、氘、卤素、C1-6烷基，或任意两个R3通过单键、C1-6亚烷基或被一个或多个杂原子取代的C1-6亚烷基连接在一起，所述杂原子为O、N或S；
A为N或CR4a；
D为N或CR4b；
E为N或CR4d；G为N或CR4e；A、D、E和G不同时为N；R4、R4a、R4b、R4d和R4e各自独立地为氢、卤素、-CN、烷基、烷氧基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、-NR5R6、-OR5、-SR5、-C(O)R5、-NR5C(O)R6、-N(C(O)R6)2、-NR5C(O)NR5R6、-NR7S(O)2R5、-C(＝O)OR5或-C(＝O)NR5R6，或者R4或R4d，与R4e，以及与它们所连接的原子一起形成饱和、不饱和或部分不饱和的5元或6元杂环，此5元或6元杂环的环原子中至少有两个选自O、N、或S的杂原子，此5元或6元杂环与A、D、E和G所在的6元环相稠合；R5、R5、R6、R7和R7各自独立地为氢、C1-12烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-12碳环基、C2-20杂环基、C6-20芳基或C1-20杂芳基，或R5、R6以及与它们所连接的氮一起形成可任选地被选自下列的一个或多个基团取代的杂环：氧代、-(CH2)mOR7、-NR7R7、-CF3、卤素、-SO2R7、-C(＝O)R7、-NR7C(＝Y)R7、-NR7S(O)2R7、-C(＝Y)NR7R7、C1-12烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-12碳环基、A2C2-20杂环基、C6-20芳基和C1-20杂芳基；R8为氢、氘、卤素、-CN、羟基、烷氧基、环烷氧基、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂环烷基或5-12元杂芳基；(CR8R9)m表示0～m个(CR8R9)相连，其中各个R8以及各个R9相同或彼此不同，各自独立地为氢、氘、卤素、-CN、羟基、烷氧基、C1-12烷基、C2-12烯基、C2-12炔基、C3-12环烷基、C6-12芳基、3-12元杂环烷基或5-12元杂芳基；或R8、R9、以及与它们所连接的原子一起形成饱和或部分不饱和的C3-12碳环或C2-20杂环；其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基、碳环、杂环、杂环烷基、芳基、或杂芳基可任选地被选自下列的一个或多个基团取代：卤素、-CN、-CF3、-NO2、氧代、R5、-C(＝Y)R5、-C(＝Y)OR5、-C(＝Y)NR5R6、-(CR8R9)mNR5R6、-(CR8R9)mOR5、-NR5R6、-NR7C(＝Y)R5、-NR7C(＝Y)OR6、-NR7C(＝Y)NR5R6、-(CR8R9)mNR7SO2R5、＝NR7、OR5、-OC(＝Y)R5、-OC(＝Y)OR5、OC(＝Y)NR5R6、-OS(O)2(OR5)、-OP(＝Y)(OR5)(OR6)、-OP(OR5)(OR6)、-SR5、-S(O)R5、-S(O)2R5、-S(O)2NR5R6、-S(O)(OR5)、-S(O)2(OR5)、-SC(＝Y)R5、-SC(＝Y)OR5、SC(＝Y)NR5R6、C1-12烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-12碳环基、C2-20杂环基、C6-20芳基或C1-20杂芳基；
Y为O、S、或NR7；
m和k独立地为0、1、2、3、4、5或6。
3.根据权利要求2所述的吉西他滨衍生物的组合物，其特征在于，当R1为烷基时，所述的烷基为C1-6烷基，当R1为烷基时，所述的C1-6烷基为C1-3烷基，当R4、R4a、R4b、R4d和R4e各自独立地为卤素时，所述的卤素为F、Cl、Br或I；和/或，当R4、R4a、R4b、R4d和R4e各自独立地为烷基时，所述的烷基为C1-6烷基；和/或，当R4、R4a、R4b、R4d和R4e各自独立地为烷氧基时，所述的烷氧基为C1-6烷氧基。
4.根据权利要求3所述的吉西他滨衍生物的组合物，其特征在于，当R5、R5’、R6、R7和R7’各自独立地为C1-12烷基时，所述的C1-12烷基为C1-6烷基；当R5、R5’、R6、R7和R7’各自独立地为C1-6烷基或C6-20芳基时，所述的C1-6烷基为C1-4烷基，所述的C6-20芳基为C6-10芳基；当R5、R5’、R6、R7和R7’各自独立地为C1-4烷基或C6-10芳基时，所述的C1-4烷基为叔丁基或甲基，所述的C6-10芳基为苯基；当R5、R5’、R6、R7和R7’各自独立地为烷基时，所述的烷基的取代基为羟基；当R5、R5’、R6、R7和R7’各自独立地为烷基时，所述的烷基为(S)-α-羟乙基，(R)-α-羟乙基，羟甲基或者α-羟基异丙基；当R2为C1-12烷基时，所述的C1-12烷基为C1-6烷基,当R2为C1-6烷基时，所述的C1-6烷基为C1-3烷基。
5.根据权利要求4所述的吉西他滨衍生物的组合物，其特征在于，当R2为C1-12烷基时，所述的C1-12烷基的取代基为C2-20杂环基或-NR7C(＝Y)R5，当R2为C1-12烷基，所述的C1-12烷基的取代基为C2-20杂环基时，所述C2-20杂环基被选自下列的一个或多个基团取代：卤素、-CN、-CF3、-NO2、氧代、R5、-C(＝Y)R5、-C(＝Y)OR5、-C(＝Y)NR5R6、-(CR8R9)nNR5R6、-(CR8R9)nOR5、-NR5R6、-NR7C(＝Y)R5、-NR7C(＝Y)OR6、-NR7C(＝Y)NR5R6、-(CR8R9)mNR7SO2R5、＝NR7、OR5、-OC(＝Y)R5、-OC(＝Y)OR5、-OC(＝Y)NR5R6、-OS(O)2(OR5)、-OP(＝Y)(OR5)(OR6)、-OP(OR5)(OR6)、-SR5、-S(O)R5、-S(O)2R5、-S(O)2NR5R6、-S(O)(OR5)、-S(O)2(OR5)、-SC(＝Y)R5、-SC(＝Y)OR5、-SC(＝Y)NR5R6、C1-12烷基、C2-8烯基、C2-8炔基、C3-12碳环基、C2-20杂环基、C6-20芳基或C1-20杂芳基。
6.根据权利要求5所述的吉西他滨衍生物的组合物，其特征在于，当R2为C1-12烷基，所述的C1-12烷基的取代基为C2-20杂环基，所述C2-20杂环基被C1-12烷基取代时，所述的C1-12烷基为C1-6烷基，当R2为C1-12烷基，所述的C1-12烷基的取代基为C2-20杂环基，所述C2-20杂环基被C1-6烷基取代时，所述的C1-6烷基为C1-3烷基，当R2为C1-12烷基，所述的C1-12烷基的取代基为C2-20杂环基，所述C2-20杂环基被C1-12烷基取代时，该C1-12烷基被羟基取代。
7.根据权利要求6所述的吉西他滨衍生物的组合物，其特征在于，当R2为C1-12烷基，所述的C1-12烷基的取代基为C2-20杂环基，所述C2-20杂环基被C1-12烷基取代时，该C1-12烷基被羟基取代后形成羟乙基或α-羟基异丙基，当R2为C1-12烷基，所述的C1-12烷基的取代基为C2-20杂环基时，所述的C2-20杂环基为C2-8饱和杂环基，其中杂原子为N、O或S；和/或，当R2为C2-20杂环基时，所述C2-20杂环基被C(＝Y)OR5取代，其中杂原子为N、O或S，当R2为C1-12烷基，所述的C1-12烷基的取代基为C2-20杂环基时，所述的C2-20杂环基为C4-5饱和杂环基；所述R3为C4-C6的烷基，R3为正戊基或异戊基。
8.根据权利要求1所述的吉西他滨衍生物的组合物，其特征在于，吉西他滨衍生物药学上可接受的盐为磷酸盐、盐酸盐、草酸盐、氢溴酸盐、富马酸盐、乙酸盐、甲酸盐或柠檬酸盐。
9.一种根据权利要求1至8任意一项所述的吉西他滨衍生物的组合物在制备治疗胃癌或鼻咽癌的药物中的用途。
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1436082A (zh) * 2000-04-13 2003-08-13 法玛塞特有限公司 用于治疗肝炎病毒感染的3′－或2′－羟甲基取代的核苷衍生物
CN102351931A (zh) * 2010-09-07 2012-02-15 河南省科学院高新技术研究中心 嘧啶核苷衍生物、合成方法及其在制备抗肿瘤、抗病毒药物中的应用
CN102432654A (zh) * 2011-09-26 2012-05-02 宋云龙 吉西他滨酰胺衍生物及其制备方法和用途
CN103827130A (zh) * 2011-05-13 2014-05-28 乔治亚大学研究基金公司 2’-氟-6’-亚甲基碳环核苷和治疗病毒感染的方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1436082A (zh) * 2000-04-13 2003-08-13 法玛塞特有限公司 用于治疗肝炎病毒感染的3′－或2′－羟甲基取代的核苷衍生物
CN102351931A (zh) * 2010-09-07 2012-02-15 河南省科学院高新技术研究中心 嘧啶核苷衍生物、合成方法及其在制备抗肿瘤、抗病毒药物中的应用
CN103827130A (zh) * 2011-05-13 2014-05-28 乔治亚大学研究基金公司 2’-氟-6’-亚甲基碳环核苷和治疗病毒感染的方法
CN102432654A (zh) * 2011-09-26 2012-05-02 宋云龙 吉西他滨酰胺衍生物及其制备方法和用途

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