UA61102C2 - Сполука тетрагідропіридину та лікарський засіб на її основі - Google Patents

Abstract

У заявці описані сполуки формули (І) , (I) у якій замісники мають значення, зазначені в описі, сполуки придатні для попередження і лікування шлунково-кишкових хвороб.

Description

Опис винаходу

Винахід відноситься до нових сполук, що використовуються у фармацевтичній промисловості в якості діючих 2 речовин для готування лікарських засобів.

Відомі прототипи

У патенті США 4468400 описані трициклічні імідазо|1,2-а|)піридини, які мають різноманітні кільцеві системи, сконденсовані з імідазопіридинівим скелетом, і придатні для лікування пептичних виразкових хвороб.

Опис винаходу Винахід відноситься до сполук формули а ()

Аз ' ва те пар- узи

НБа МН 5 ! по Й

Вт. у котрій

КІ позначає С.-Суалкіл,

Кг позначає С.-Суалкіл або гідроксиС.-Суалкіл,

КЗ позначає гідроген або галоген, один із замісників К4а і К4Б6 позначає гідроген, а інший - гідроген, гідроксил, Сі-Слалкоксил, Сі1-Слалкокси-Сі-Слалкоксил або С1-С4алкілкарбонілоксигрупу або де К4а і Кк45б сі разом позначають О (оксиген), один із замісників Кба і К5р позначає гідроген, а інший позначає гідроген, о гідроксил, СгСлалкоксил, Сі1-С;алкоксисС и-Слалкоксил або С1-С4алкілкарбонілоксигрупу, або де К5ба і К5Б разом позначають О (оксиген), або в котрій один із замісників К4а і К4Б, з одного боку, і один із замісників К5ба і

КБ, з іншого боку, позначають у кожному випадку гідроген, а інші замісники в кожному випадку разом утворюють метилендіоксигрупу (-0О-СНь-О-) або етилендіоксигрупу (-0О-СНо-СНь-О-) причому Ка4а, К4р, Кба і кБ5Ь с одночасно не позначають гідроген, Кб позначає гідроген, огалоген, С.--Слалкт, С.--С;алкоксил,

С.-С.алкоксикарбоніламіногрупу, С--Слалкокси С.--С;алкоксикарбоніламіногрупу або трифлуорметил, а К7 о позначає гідроген, галоген, Сі-С;алкіл або Сі-С;алкоксигрупу, а також до Їх солей. ч

С.-Слалкіл позначає алкільні радикали з прямим або розгалуженим ланцюгом, що мають від 1 до 4 атомів вуглецю. У якості прикладів можна відзначити бутильний радикал, ізобутильний радикал, втор-бутильний - радикал, трет-бутильний радикал, пропільний радикал, ізопропільний радикал, етильний радикал і метиль-ний «о радикал. Кращим є метильний радикал.

ГідроксиС4-Слалкіл позначає зазначені вище С--Слалкільні радикали, що заміщені гідроксигрупою. У якості прикладів можна відзначити гідроксиметильний радикал, 2-гідроксіегильний радикал і З-гідроксипропільний « радикал. Кращим є гідроксиметильний радикал.

У контексті даного опису галоген позначає бром, хлор або флуор. - с С.-Слалшксигрупа позначає радикали, що крім атома оксигену містять алкільний радикал із прямим чи а розгалуженим ланцюгом, що має від 1 до 4 атомів вуглецю. У якості прикладів можна відзначити бутоксигрупу, "» ізобутоксигрупу, трет-бутоксигрупу, пропоксигрупу, ізопропоксигрупу, а переважно етоксигрупу і метоксигрупу.

С1-Слалкокси-Сі-Салкоксигрупа позначає одну з вищевказаних С.і-С,алкоксигруп, що заміщена ще одною С.і-С,апкоксифупою. У якості прикладів-можна відзначити 2-(метокси)етоксигрупу (СН 3-0О-СНЬ-СНОо-О) і (о) 2-(етокси)етоксигрупу(СН 3-СНЬ-О-СНоО-СНо-О). -з С.-С.алкілкарбонілоксигрупа позначає карбонілоксигрупу, приєднану до одного з вищевказаних

С.і-С;алкільних радикалів. Як приклад можна відзначити аце-токсигрупу (СНзСОО-), - С.-С.лалкоксикарбоніл позначає карбонільну групу, до якої приєднана одна з вищевказаних о 50 Сі1-Слалкоксигруп. У якості прикладів можна відзначити метоксика-рбоншьний радикал (СН 30О-С(0)-) і етоксикарбонільний радикал (СНЗСНьЬО-С(О)-). що) С.-С.алкоксикарбоніламіногрупа позначає аміногрупу, заміщену одним із вищевказаних

С.-С.алкоксикарбонільних радикалів. У якості прикладів можна відзначити етоксикарбоніламіногрупу і метоксикарбоніламіногрупу.

С.і-Слалкокси-С1-С;,алкоксикарбоніл позначає карбонільну групу, до якої приєднана одна з вищевказаних

С.-Слалкокси-С1-С;алкоксигруп. У якості прикладів можна відзначити 2-метокси)етоксикарбонільний радикал о (Сні-0О-СНЬСНо-О-СО-) і 2--"етокси)етоксикарбонільний радикал (СНУЗСНь-О-СНЬСН.о-О-СО-). іме) С.і-Слалкокси-С1-С;,алкоксикарбоніламіногрупа позначає аміногрупу, заміщену одним із вищевказаних

С.і-Слалкокси-С1-С;,алкоксикарбонільних радикалів, У якості прикладів можна відзначити 60о 2-(метокей)етоксикарбоніламіногрупу і 2-(етокси)етоксикарбоніламіногрупу.

Прийнятні солі сполук формули !, у залежності від заміщень, головним чином являють собою кислотно-адитивні солі. Особливо слід відзначити фармакологічно прийнятні солі неорганічних і органічних кислот, звичайно застосовувані у фармації. Такої прийнятні солі являють собою водорозчинні і водонерозчинні кислотно-адитивні солі таких кислот, як, наприклад, гідрохлоридна кислота, гідробромідна кислота, фосфорна 65 кислота, нітратна кислота, сульфатна кислота, оцтова кислота, лимонна кислота, ЮО-глюконова кислота, бензойна кислота, 2-(4-гідроксибензош)бензойна кислота, масляна кислота, сульфосаліцилова кислота,

малеїнова кислота, лауринова кислота, яблучна кислота, фумарова кислота, янтарна кислота, щавлева кислота, винна кислота, ембонова кислота, стеаринова кислота, толуолсульфонова кислота, метансульфонова кислота або З-гідрокси-2-нафтойна кислота, причому при одержанні солей кислоти застосовують в еквімо-лярному або у відмінному від нього кількісному співвідношенні в залежності від того, використовується одно- або багатоосновна кислота, і від того, яку сіль потрібно одержати.

Фармакологічно неприйнятні солі, що можуть бути спочатку отримані в якості проміжних продуктів способу, наприклад, при одержанні сполук згідно з винаходом в промисловому масштабі, перетворюють у фармакологічно прийнятні солі способами, відомими спеціалісту в даній області. 70 Відповідно до експертних даних сполуки згідно з винаходом, а також їх солі, наприклад, коли їх можна виділити в кристалічній формі, можуть містити різну кількість розчинників. Тому під об'єм винаходу підпадають усе сольвати і зокрема всі гідрати сполук формули І, а також усе сольвати і зокрема всі гідрати солей сполук формули |.

Сполуки формули | мають три хіральних центри. Винахід відноситься до усіх восьми можливих /5 стереоізомерів у будь-якому необхідному співвідношенні у суміші одного з одним, у тому числі до чистих енантіомерів, що являють собою кращий об'єкт винаходу.

Якщо один із замісників К4а і К4Б, з одного боку, і один із замісників Кба і КБ, з іншого боку, разом утворять метилендіоксигрупу або етилендіоксигрупу, ті два замісники, що утворять метилендіоксигрупу або етилендіоксигрупу, переважно знаходяться в цис-положенні щодо один одного.

Варто виділити ті сполуки формули І, у котрих

КІ позначає С.-Суалкіл,

Кг позначає С.-Суалкіл або гідрокси-С.-Суалкіті /

КЗ позначає гідроген, один із замісників К4а і К4Б позначає гідроген, а інший позначає гідроген, гідроксил або С.-С;алкоксигрупу, сч або де Ка4а і 45 разом позначають О (оксиген), один із замісників Кба і К5Ь позначає гідроген, а інший позначає гідроген, гідроксил або С.-С;,алкоксигрупу або де Кба і К5Ь разом позначають О (оксиген), причому і)

К4а, К4Б, Кба і К5Ь не позначають одночасно гідроген,

Кб позначає гідроген, галоген аботрифлуорметил і

К?7 позначає гідроген або галоген, і їх солі. с зо Варто виділити варіант здійснення винаходу, щодає сполуки формули І" до 0 о

З -

А С ві ій а ще-

У о: М о бат МА '

БВ ни « пе 2 -о с ;»

В? 415 у котрих б КІ позначає С.-Суалкіл,

Кг позначає С.-Суалкіл або гідрокси-С.і-Суалкіл, -й КЗ позначає гідроген, один із замісників К4а і К4Б5Б позначає гідроген, а інший позначає гідроген, - гідроксил або С.-С;алкоксигрупу, один із замісників Кба і К5ЬБ позначає гідроген, а інший позначає гідроген, гідроксил або С.-С;алкоксигрупу, причому К4а, К4Б, Кба і К5Б не позначають одночасно гідроген, Кб позначає («в гідроген, галоген аботрифлуорметил і

Кз К?7 позначає гідроген або галоген, і їх солі.

Варто особливо виділити варіант здійснення винаходу, що подає собою сполуки формули І" у котрих

КІ позначає С.-Суалкіл,

Кг позначає С.-Суалкіл або гідроксиС.--С;алкіл

КЗ позначає гідроген, (Ф; К4а позначає гідроген,

ГІ К4Ь позначає гідроксил або С.-С,;алкоксигрупу,

К5ба позначає гідроген, гідроксил або С.--С,алкоксигрупу, во К5БЬ позначає гідроген,

Кб позначає гідроген, галоген аботрифлуорметил і

К?7 позначає гідроген або галоген, і їх солі.

Кращим варіантом здійснення винаходу є сполуки формули І" у котрих

КІ позначає С.-Суалкіл, 65 К2 позначає Сі-Сулалкіл,

КЗ позначає гідроген,

К4а позначає гідроген,

К4Ь позначає гідроксил,

К5ба позначає гідроксил,

К5БЬ позначає гідроген,

Кб позначає гідроген, галоген аботрифлуорметил і

К?7 позначає гідроген або галоген, і їх солі.

З використанням загальної формули І" можуть бути конкретно зазначені за допомогою назв замісників і положень, зазначених для замісників КЗ, Кб і К7 у приведеній нижче таблиці 1 (Таблиця 1), такі сполуки згідно /о З винаходом, що приведені в якості прикладів:

Таблиця 1 яз, . М у паз ще я з М.

АБа-т у, МН (Кк 85 Н

Ні: ес

В се|я | в (нон! ко с | Сн | сн» он 2-СІ о с «в) . и? сне| сне 6-0 он н |сн| сн | вс | н он | оні н н н (о) - - («в)

Ко) іме) 60 б5 сне! сне он 2-сІ 6-с сне | сн» он | он 2-мсо-осн, І6-СНз сві сно н он | он 2-мсо-ос,н,- |8-СН, осн сніжно ні (о! (нон оно с |в сно н|н| |ож н|н| нн (8) с сн. сон! н о) он н І) 2-СЕз н о :з» скфнонсо н| | снів ін нн

ФУ ствісноні но н он оні н 2-сі в-Сі о сн|сноні нон | оно но 2"МНСогостЬ їз сн. |сноні н | н он 2-мнсо- |6-СНь осниОосн,; а також солі сполук, перерахованих у таблиці 1, при цьому буква "О" (оксиген) у стовпчику таблиці 1 між стовпчиками, що відповідають Ка4а і К4Б, позначає 7-оксо-сполуку.

ГФ) Сполуки згідно з винаходом можуть бути отримані способами, описаними в якості ілюстрації в приведених 7 нижче прикладах, або за допомогою аналогічних операцій способів із використанням відповідних вихідних сполук. во Вихідні сполуки відомі або можуть бути отримані аналогічно відомим сполукам.

У залежності від схеми заміщення в положеннях 7 і 8 (К4а/К45 або Кба/к5б) сполуки згідно з винаходом можуть бути отримані з використанням у якості вихідних продуктів М-захищених 8-амжоїімідазо|1,2-а|піридинів, що є відомими або можуть бути отримані відомим способом (див., ЕР-А 0299470 або в Катіпвкі і ін., У. Мед.

Спет. 1985, 28, 876-892) відповідно до таких реакційних схем: б5

Схемаї: ; яз по

З й Є Гн й У вро 0-0 НО и ки ар --

М з. МНРУ

МУР яв й 7

ВЗ но З А

М ач о щ щ ВІ

Оки М що МНРіУ МНРх У о - во ке

Я Гі яз ? яЗ

НУ в ТУ дві о. Ж и т но. хх зем вот юю с 29 пе: ве о

Гі ят

М-захищений (на цій і на таких схемах Рім позначає звичайно застосовувану захисну групу, переважно півалоіїпьну) 8-аміноіїмідазо|1,2-а)|піридин, депротонований у положенні 7, піддають взаємодії з коричним с альдегідом, Продукт приєднання спочатку оксигенують (наприклад, за допомогою двооксиду мангану), а потім о епоксидують (наприклад, за допомогою пероксиду гідрогену). Видалення захисної групи і замикання кільця здійснюють у сильно лужних і відповідно в сильно кислих умовах. Відновлення кетогрупи, що при необхідності -- проводять після цього, може бути здійснено, наприклад, із використанням борогідриду натрію. -

Схема 2: во (Се) яз я

У в ай о в і о хх мч « 2. МНРМ -- МН -05-еИпи - с во б ч В В "» з

ВЗ

КУ ді

НО. пики ЗМ (о) МН - ко - .

Кг

Замість епоксидування відповідно до схеми 1 видаляють захисну групу і замикають кільце в сильно кислих г» умовах. Відновлення до спирту, що при необхідності проводять після цього, здійснюють за допомогою борогідриду натрію. іме) 60 б5

Схема 3: вв 5-х то

Кк: во М я, 3 оо М х -к Вт . шо в пф ані: ссіж Ор жи М ву к пе МН

МНРім о 5-Х вв во т й в

У ві КУ ді (9; Фк М НО. и ЗК --- МН --- Мч т но Ноя 0 не

В ВІ

Вищенаведена схема являє собою приклад енантіоселективного синтезу, при цьому в якості вихідних продуктів використовують ті ж М-захищені імідазо|1,2-а)їпіридини, що й у схемі 1. Взаємодія цих імідазо|1,2-а|піридинів у депротонованій формі з енантіомерно чистими діоксоланами спочатку призводить до одержання продукту конденсації, що може бути підданий циклізації в сильно кислих умовах із видаленням захисних груп. Наступне відновлення кетогрупи з використанням борогідриду натрію (див. також схему 1) призводить до одержання кінцевого зазначеного продукту, що містить 9095 необхідного енантіомеру. Ге

Схема 4; о т - со м

У дві ве Ква У си Кі го М явь В со с

Мн, нва Мн 30 . яов (ав) кб Кг - ве кн? - 83 -4 «со

З в

Оки киці вБа Мн во» « я вк

Сполуки із заміщеною 8-аміногрупою, одержують, використовуючи в якості вихідних продуктів вищевказані а 8-аміноімідазо|1,2-а|Іпіридини, або шляхом алкілування придатними алкілуючими засобами, що мають заміщення (наприклад, Ква позначає гідроген, КВЬ позначає галоген), або шляхом відновних алкілувань із використанням

Відповідним чином заміщених кетонів (КВа і К8Б разом позначають О (оксиген)) за допомогою таких відновників,

Ге» як ціанборогідрид натрію, і наступного замикання кільця за допомогою основного-або кислотного каталізу з одержанням циклічних кетонів, що у свою чергу можуть бути перетворені в необхідні кінцеві сполуки за - допомогою відповідних хімічних перетворень (див., наприклад, схеми 1 і 2), При необхідності група СОЖ також - може бути спочатку відновлена (стадія альдегіду) до циклізації, після чого одержують 7-гідрокси-заміщені 5ор похідні, що у свою чергу можуть бути перетворені в необхідні кінцеві сполуки шляхом окиснення/відновлення. («в)

Ко) іме) 60 б5

Схема 5;

І ин

У зи ц

Мн,

В,

А в, я ї В ке

А брх т в 2 3. й 3

Гу за ев вою ко Мн Во Мн о ок ке Вт не т

Е со Е ва. аа х 83. са Зх с

В тк ох но. т) б

МН шен нн но но - с я вв о

У варіанті способу, поданого вище на схемі 4, де КБба і Ква позначають Н (гідроген), а К5Ь і К8Ь разом позначають ОО (оксиген), 8-аміноіїмідазо(1,2-а)піридин спочатку піддають взаємодії з похідними естеру ї"7 епоксикоричної кислоти з виборчим розривом епоксидного зв'язку (А). Продукти, що утворилися, піддають - циклізації в апротонних основних умовах (У). У альтернативному варіанті суміш може бути гідролізована і вільне похідне карбонової кислоти піддано циклізації в кислих умовах (Е). У обох випадках кетогрупа може бути ісе) потім відновлена до спирту (Ж), як описано на схемі 1, наприклад, із використанням борогідриду натрію. Якщо 8-аміноїмідазо|1,2-а|піридин піддають взаємодії з захищеними похідними епоксикоричного альдегіду (Б), що утворилися продукти можуть бути піддані замиканню кільця в кислих умовах після видалення ацетальної « захисної групи (Е), Також можливе відновлення реакційноздатної естерної групи до альдегіду і циклізація в - кислих умовах (Д). Як відновлення реакційноздатної кетогрупи, так і замикання кільця на стадії альдегіду може с бути здійснено енантіоселективним способом, так що при використанні відповідних енантіомерно чистих "» епоксидних похідних можливий енантіоселективний синтез. п (о) - - («в)

Ко) іме) 60 б5

Схема 6: он ІЙ дн ОР: не ВІ по п ьо Ке) їя о чу т не В? нов

Кз в т : о. (-о- т Кк 15 нн, ни, па, д2 з кг іх) 7 о ук он в: оре " 20 зи вва о Ай З де де в вв сч щі 6) в 2 ва д2

Хе о. ер м ще зн рю чи се нт -8-В-6 і о ге в ве І «- «-

Рг позначає захисну групу | 4 позначає групу, що іде (Се)

У позначає Н, ОК, МК, галоген і т.д.

Вище ще в однім варіанті схеми 4 поданий енантіоселективний синтез. Бен-зильний фрагмент похідного дигідроксикоричної кислоти активують або безпосередньо, або після введення захисної групи в другу « гідроксильну групу. Отримані в такий спосіб продукти піддають взаємодії з 8-аміноімідазо|1,2-а|піридином,

Потім здійснюють замикання кільця, наприклад, в основних умовах. Наступну стадію (відновлення) при - с необхідності проводять аналогічно схемі 3. ч» Схема 7: " во Мн

З сов доба

У ва кб вБЬ (е)) фа 7 - Х. й - (Ро) 50 . («в) 2 в? в в

Ко) М

Н У ДІ . їх Ві се ся

ВООсС и ем ш вва, шен 5

Му я во Вб іме)

Є 7 б В 60 8-Галогенімідазо(1,2-а)піридини (Х позначає галоген) піддають взаємодії з відповідним чином заміщеними р-феніл-р-амінокислотами з використанням у якості каталізатора важкого металу (переважно Ра) з одержанням заміщених амінів, що у свою чергу піддають циклізації відповідно до схеми 4. Замість СООК-групи при необхідності також може бути використана альдегідна група (як була вже зазначена на схемі 4) у формі ацеталю. У позначає Н (гідроген) або захисну групу, що може бути віддалена до або після замикання кільця. б5

Схема 8:

Мн, соов яз во 9 С поь он ТІ ЗМ я 0 й воос вх : В? ва яз ї пе о оу-т тен Ге ч корі шен й М

Мн но тн но не то 7 нт

КЗ, 4.

НО пики р ск но МН Й ве

В с

При використанні в якості вихідного продукту імідазолу, що є відомим або може бути отриманий аналогічним способом, замиканню кільця, яке потрібно здійснити (необов'язково з захистом гідроксигрупи), сприяє і) присутність енаміно-вой групи (рівновага!). Після введення подвійного зв'язку шляхом окиснення може бути здійснене відновлення кетогрупи до спирту як описано на схемі 1.

У приведених вище схемах "К" позначає С.і-Су;алкіл. У естерних групах, зазначених як приклад (-СООК або с зо СО») замість радикала -ОК можуть бути присутнім інші відщеплювані групи, або замість естерної групи може також бути присутньою інша група, що має потрібну реакційну спроможність, о

Сполуки формули І, у котрих К4а/К4Ь або К5а/к5Б6 позначають С.-С;лалкоксил, С41-Слапкокси-Сі-Слалкоксило п або С1-С4алкілкарбонілоксигрупу, можуть бути отримані такими узвичаєними способами дериватизації, що відомі спеціалісту в даній області (наприклад, алкілуванням або ацилуванням), відповідних сполук, у котрих --

К4а/к45 або Кба/к5Ь позначають гідроксил. «о

Сполуки формули І, у котрих К2 позначає гідрокси-С.-С,алкіл, або відповідні вихідні сполуки в схемах 1-8, можуть бути отримані з відповідних естерів і альдегидів узвичаєним способом (див. УУО 94/18199) шляхом відновлення, наприклад, борогідридом натрію або алюмогідридом літію. При необхідності відновлення з одержанням гідрокси-С 1-Слалкільної групи може бути здійснене одночасно з відновленням кетогрупи в « положенні 8 Ї особливо в положенні 7 (К4а і К4Бб разом позначають 0). з с Сполуки згідно з винаходом виділяють і очищають добре відомим способом, наприклад, відгонкою розчиннику у вакуумі і перекристалізовуючи отриманий залишок із придатного розчиннику або піддаючи його ;» одному такому з узвичаєних способів очищення, як, наприклад, хроматографія на колонках із використанням придатного носія.

Солі одержують шляхом розчинення вільної сполуки в придатному розчиннику, наприклад, у такому б хлорованому вуглеводні, як метилхлорид або хлороформ, або аліфатичний спирт із низькою молекулярною масою (етанол, ізопропанол), що містить необхідну кислоту, або до якого потім добавляють необхідну кислоту. - Солі одержують шляхом фільтрації, повторного осадження, осадження з осаджувачем для кислотно-адитивної - солі або шляхом випарювання розчинника. Отримані солі можуть бути перетворені за допомогою підлужування або підкислювання у вільні сполуки, що у свою чергу можуть бути перетворені в солі. Таким способом о фармакологічно неприйнятні солі можуть бути перетворені у фармакологічно прийнятні солі.

Ге Чисті енантіомери, зокрема, чисті енантіомери формули І", що є кращим об'єктом винаходу, можуть бути отримані способом, відомим спеціалісту в даній області, наприклад, шляхом енантіоселективного синтезу (див., наприклад, схему 3), шляхом хроматографіческого поділу на хіральних розділювальних колонках, шляхом в дериватизації з використанням хіральних допоміжних реагентів, наступного поділу діастереомерів і видалення хіральних допоміжних груп, шляхом одержання солей із хіральними кислотами, наступного розділення солей і

Ф) виділення необхідної сполуки із солі, або шляхом (фракціонованої) кристалізації з придатного розчиннику. ка Крім того, винахід відноситься до способів і проміжних продуктів способів, описаних у вищенаведених схемах, зокрема, до тих проміжних продуктів способів, поданих на схемах 1, 2, 3, 4, 5, 6 і 7, що можуть бути во виділені до стадії кристалізації.

Такі приклади служать для цілі подальшої ілюстрації винаходу, але не обмежують його об'єм. Більш того, інші сполуки формули І, спосіб одержання яких не описаний явно, можуть бути отримані аналогічними способами або способами, відомими спеціалісту в даній області, із використанням узвичаєних способів обробки.

Скорочення хв позначає хвилину(и), год позначає годину(и), єн позначає енантіомерний надлишок. 65 Приклади Кінцеві продукти 1.2.8-Диметил-9-феніл-7.8.9.10-тетрагідроїмшазої|1.2-1)1.7|Інафтиридин-7-он

Розчин, що містить 4,5г 2,3-диметил-7-(3-феніл-1-оксо-2-пропеніл)-8-півалоїламіноїмідазо|1,2-а|піридину. в

ЗОмл діоксана, обробляють 20мл конц, гідрохлоридної кислоти, витримують при температурі дефлегмації протягом 8год, доводять при охолодженні значення рН до 7,0 за допомогою 2Н розчину гідроксиду натрію і тричі екстрагують 50 мл етилацетату. Об'єднані екстракти промивають водою, сушать над карбонатом калію і концентрують досуха під вакуумом. Залишок у виді в'язкого масла хроматографують на силікагелі з використанням у якості елюенту суміші етилацетат/петролейний естер (1:11). Одержують 2,6бг зазначеної в заголовку сполуки з Т.пл. 138-14020. 2. 9-2-Хлорфеніл)-2.3-диметил-7.8.9.10-тетрагідроіїмідазо|1.2-1111.7)нафтиридин-7-он 70 Аналогічно способові, описаному в прикладі 1, використовуючи в якості вихідного продукту 7-ІЗ-(2-хлорфеніл)-1-оксо-2-пропеніл|-8-півалоїламіно-2,3-диметилімідазо|1,2-а|піридин, одержують зазначену в заголовку сполуку (вихід 73905) із Т.пл. 80-8220. 3. 9-2.6-Дихлорфеніл)-2.3-диметил-7.8.9.10-тетрагідроіїмідазо|1.2-11(1.7)нафтиридин-7-он

Аналогічно способові, описаному в прикладі 1, використовуючи в якості вихідного продукту 15..7-ІЗ-(2,6-дихлорфеніл)-1-оксо-2-пропеніл|-8-п!Івалошаміно-2,3-диметилімідазо|1,2-а|піридин, одержують зазначену в заголовку сполуку (вихід 41905) із Т.пл. 248-2490, 4. 9--2-ТриФлуорметилфеніл)-2.3-диметил-7.8.9.10-тетрагідроіїмідазо|1.2-11/1.7|нафтиридин-7-он

Аналогічно способові, описаному в прикладі 1, використовуючи в якості вихідного продукту 7-ІЗ-(2--рифлуорметилфеніл)-1-оксо-2-пропеніл|-8-півалоїламіно-2,3-диметилімідазо|1,2-а|піридин, одержують 20 зазначену в заголовку сполуку (вихід 41905) із Т.пл. 184-18590. 5. 7-Гідрокси-2.3-диметил-9-феніл-7.8.9.10-тетрагідроіїмідазо|1.2-1)/1,7|Інафтиридин

Суспензію, що містить г 2,3-диметил-9-феніл-7,8,9,10-тетрагідроімідазо/1,2-А)1, 7|Інафтиридин-7/-ону. - в 15мл метанолу, обробляють при кімнатній температурі 45О0мг борогідриду натрію у виді невеличких порцій.

Жовтуватий розчин, що утворився, перемішують протягом 2год і потім розбавляють льодяною водою. Осад, що Ге! 25 випав, відфільтровують під вакуумом і промивають невеличкою кількістю 2-пропанола. Одержують 800 мг (5) зазначеної в заголовку сполуки з Т.пл. 210-21296. 6. 9-2-Хлорфеніл)-7-гідрокси-2.3-диметил-7.8.9.10-тетрагідроімідазо|1.2-п111.Яїнафтиридин

Аналогічно способові, описаному в прикладі 5, використовуючи в якості вихідного продукту 9-(2-хлорфеніл)-2,3-диметил-7,8,9,10-тетрагідроімгдазої|1,2-МІ(1,7|Інафтиридин-7-он, одержують зазначену в С 30 заголовку сполуку (вихід 7390) із Т.пл. 150-152960. о 7. 9-2.6-Дихлорфеніл)-7-гідрокси-2.3-диметил-7.8.9.10-Іетрагідроімідазо|1,2-1111.Я)нафтиридин

Аналогічно способові, описаному в прикладі 5, використовуючи в якості вихідного продукту -- 9-2,6-дихлорфеніл)-2,3-диметил-7 18,9/10-тетрагідроімідазо|1,2-2|/1,7)Інафтиридин-/-он, одержують зазначену в п заголовку сполуку (вихід 7290) із Т.пл. 155-15720, 3о 8. 9-2-Трифлуорметилфеніл)-7-гідрокси-2.3-диметил-7.8.9.10-тетрагідроімідазо|1.2-А11.7Я|нафтиридин ісе)

Аналогічно способові, описаному в прикладі 5, використовуючи в якості вихідного продукту 9-(-2--рифлуорметилфеніл)-2,3-диметил-7,8 19,10-тетрагідроіїмідазо|1,2-И11, 7)нафтиридин-7-он, одержують зазначену в заголовку сполуку (вихід 7290) із Т.пл. 145-147960, « 9. 8-Гідрокси-2.3-диметил-9-феніл-7.8.9.10-тетрагідроІ мідазо|1.2-1)1.7|Інафтиридин-7-он З 40 Розчин, що містить БООмг с 2,3-диметил-7-(2,3-епокси-1-оксо-3-фенілпропіл)-8-півалоїламіноїмідазо|1,2-а|піридину в мл безводного

Із» етанолу, обробляють при інтенсивному перемішуванні У95мг гідроксиду літію і після перемішування протягом 2 год при кімнатній температурі охолоджують до 02С у льодяній бані. Кристали, що випали, відфільтровують під вакуумом і промивають невеличкою кількістю холодного етанолу. Після сушіння в глибокому вакуумі твердий продукт добавляють при кімнатній температурі до 5 мл сульфатної кислоти 90905-ної міцності їі перемішують

Ф протягом год. Потім розчин при охолодженні на льоду нейтралізують за допомогою охолодженого розчину - гідроксиду натрію 4095-ної міцності. Осад, що випав при цьому, відфільтровують і сушать у вакуумі. Одержують з 145мг зазначеної в заголовку сполуки з Т.пл. 232-23496. 10.7.8-Дигідрокси-2.3-диметил-9-феніл-7.8,9.10-тетрагідроіїмідазоГ1,2-п1(1.7|нафтиридин (ав) 20 7б00мг 8-гідрокси-2у3-диметил-9-феніл-7,819.10-тетрагідроімідазо|1,2-1|/1,7)нафтиридин-7-ону суспендують у "з 15мл метанолу і добавляють порціями при кімнатній температурі при перемішуванні 200мг борогідриду натрію.

Після перемішування протягом 2год суміш зливають у 100мл льодяної води. Осад, що випав, відфільтровують, швидко сушать у вакуумі і перекристалізовують із невеличкої кількості 2-пропанолу. Одержують 500мг зазначеної в заголовку сполуки з Т.пл. 150-15296. 11. (8К.9Кк)-2.3-Диметил-8-гідрокси-9-феніл-7.8.9.10-тетрагідроіїмідазо|1.2-А1)1.7|Інафтиридин-7-он (Ф) 10,8г (24 ммоля)

Ге 2,3-диметил-7-|((25,3К)-2,3-О-ізопропілиден-З-фенілпропан-1-он-1-іл|-8-півалоїламіноіїмідазо|1,2-аІпіридину (єн » 9595, ВЕРХ із використанням сорбенту типу Оаїсеї! Спігасеї) добавляють протягом 4хв при охолодженні на льоду во до 5Омл сульфатної кислоти 70905-ної міцності. У процесі цього утвориться суспензія, що через ЗОхв перетворюється в оранжевий розчин. Після завершення додавання льодяну баню видаляють і суміш перемішують при кімнатній температурі. Через 5Огод реакційний розчин добавляють до льодяної води, добавляють дихлорметан, після чого значення рН суміші доводять до 8 за допомогою 6Н розчину гідроксиду натрію і насиченого розчину гідрокарбонату натрію. Відокремлюють органічну фазу. Водну фазу двічі в5 екстрагують дихлорметаном. Органічні фази об'єднують і промивають невеличкою кількістю дистильованої води.

Потім органічний прошарок сушать над безводним сульфатом натрію, фільтрують і концентрують у вакуумі на роторному випарнику. Концентрований залишок хроматографують на силікагелі (елюент: дихлорметан/метанол, 100:1). Основну фракцію концентрують і обробляють етилацетатом, у процесі цього кристалізується зазначена в заголовку сполука у виді твердої речовини жовтого кольору. Цей осад відфільтровують під вакуумом і сушать до постійної ваги у вакуумній сушильній шафі при 502С. У результаті одержують 4,22г (5795, єн » 9595, ВЕРХ із використанням сорбенту типу Оаїсе! Спігасеї) зазначеної в заголовку сполуки з Т.пл. 231-23496. 12. (7кК.8Кк.9К)-2.3-Диметил-7.8-дигідрокси-9-феніл-7.8.9.10-тетрагідроїшдазо|1.2-й1)(1.7|нафтиридин бг (19,52 МмМмоля) (аКк,9Кк)-2,3-диметил-8-гідрокси-9-феніл-7,8,9,10-тетрагідроімідазо|1,2-1111,7|нафтиридин-7-ону (єн » 9095, ВЕРХ 70 із використанням сорбенту типу Оаїсе! Спігасе!) суспендують у бОмл метанолу і охолоджують до температури в діапазоні від -5 до ОС у бані метанол-лід. При цій температурі шпателем протягом 0,5 год добавляють борогідрид натрію (0,81г, 21,47 ммоля) (виділяється газ). Після завершення додавання суміш перемішують ще протягом 10Охв і потім концентрують у вакуумі на роторному випарнику при температурі бані 407С. Отриманий маслянистий залишок розчиняють у дистильованій воді і тричі екстрагують хлороформом. Органічні фази 75 об'єднують і промивають невеличкою кількістю води, потім сушать із використанням безводного сульфату натрію і фільтрують. Фільтрат концентрують у вакуумі на роторному випарнику і випарюють спільно з ацетоном; у процесі цього кристалізується зазначена в заголовку сполука. Осад відфільтровують, промивають ацетоном і сушать до постійної ваги при 502С у вакуумній сушильній шафі. Одержують 5,15г (85,395, єн » 9095, ВЕРХ із використанням сорбенту типу Оаїсе! Спігасеї) зазначеної в заголовку сполуки у виді безбарвних кристалів із Т.пл. 2006-2096. 13. (75.8К.9К)-2.3-Диметил-7.8-дигідрокси-9-феніл-7.8.9.10-тетрагідроіїмідазо|1.2-й11(1.7|нафтиридин 2г маточнику з прикладу 12 хроматографують на силікагелі (елюент: етилацетат/метанол, 19:1), одержуючи 0,З35г зазначеної в заголовку сполуки у виді масла, що кристалізується після додавання етилацетату. Т.пл. 199-200 (етилацетат). Ге 14. (8К.9К)-3-Форміл-8-гідрокси-2-метил-7-оксо-9-феніл-7.8.9.10-тетрагідроіїмідазо|1.2-А1.7|нафтиридин о (8К,9К)-8-гідрокси-2,3-диметил-7-оксо-9-феніл-7,8,9,10-тетрагідроїмідазо|!1,2-1)1,7|нафтиридин (г) розчиняють у 20мл безводного хлороформу і добавляють 5г перманганату калію. Після перемішування реакційної суміші протягом 40 днів при кімнатній температурі відфільтровують тверді частки. Фільтрат двічі хроматографують на силікагелі (елюенти: дихлорметан/метанол, 13/1), одержуючи 0,07г зазначеної в заголовку.й СМ сполуки у виді напівтвердого продукту. о 15. (7к.8К.9Кк)-3-Гідроксиметил-7.8-дигідрокси-2-метил-9-феніл-7.8.9.10-тетрагідроіїмідазо|1.2-А11.7|нафтиридин «-- 0,07г «- (8К,9К)-3-форміл-8-гідрокси-2-метил-7-оксо-9-феніл-7,8,9,10-тетрагідроімідазо|1,2-!11, ЯІнафтиридину розчиняють у 5мл безводного метанолу і добавляють 0,1г борогідриду натрію. Суміш перемішують протягом (Се)

ЗОхв і концентрують у вакуумі. Маслянистий залишок розподіляють між водою і хлороформом. Відокремлюють органічний прошарок, сушать над безводним сульфатом натрію і концентрують. Продукт очищають експрес-хроматографією на силікагелі (елюент: дихлорметан/метанол, 9/1), одержуючи 0,05 г зазначеної в « заголовку сполуки у виді напівтвердого продукту.

ТН-ЯМР (СОЗОН, 400МГц) а - 1,90 (в, ЗН, 2-СНЗ), 3,87 (494, 98,9 - 9,5Гц, 98,7 - 8,0Гц, 1Н, 8-Н), 4,45 З с (а, 998 - 94Гу, їн, 9-Н), 4,79 (Б5, 2Н, 3-СН2), 542 (а, 297.8 - 8,0Гц, ян, 7-Н), 7,03 (а, 96,5 - 6,9Гц, "» 1Н/6-Н), 7,35-7,42 (т, ЗН, 9-РМ), 7,55 (а, У - 7,0Гц, 2Н, 9-РН), 7,77 (а, 95,6 - 7,0Гц, 1Н, 5-Н). " 16. (75.8К.9К)-7.8-Ізопропілидендіокси-2.3-диметил-9-феніл-7.8.9.10-тетрагідроіїмідазо|1.2-А1)1.7|нафтиридин

О,Зг (75,8К,9К)-2,3-диметил-7,8-дипдрокси-9-феніл-7,8,9,10-тетрагідроіїмідазо(|1,2-1111, 7Інафтиридину розчиняють у Бмл безводного ацетону і ЛОмл безводного М,М-диметилформаміду. Добавляють

Ме. 2,2-диметоксипропан (2Омл) і моногідрат паратолуолсульфоновой кислоти (0,68г) і суміш перемішують протягом - 20год при кімнатній температурі. Реакційну суміш розподіляють між водою і дихлорметаном. Відокремлюють органічний прошарок, промивають водою і сушать над безводним сульфатом натрію. Після випарювання - розчинника залишок хроматографують на силікагелі (елюент: етилацетат/метанол, 20/1), одержуючи 0,2г о 20 зазначеної в заголовку сполуки у виді безбарвних голчастих кристалів, Т.пл. 231-2322 С (розкл., діетиловий етер).

Вихідні продукти г» А. 2.3-Диметил-7-(3-феніл-1-оксо-2-пропеніл)-8-півалоїламіноїмідазо|1.2-а|піридин

Спосіб А а) 7-Трибутилстанум-23-Диметил-8-півалоїламіноїмідазсі|1,2-а|піридин 99 Розчин, що містить 1г 2,3-диметил-8-півапоїламіноіїм'дазо(1,2-а)їіпіридину в 40Омл діетилового етеру,

ГФ) обробляють, додаючи краплями при -787С вмл 1,5М розчину трет-бутиллітію в н-гексані. Суміш перемішують протягом 15хв і потім обробляють З,Змл хлориду три-н-бутилстануму. Потім внутрішній температурі дають де піднятися до кімнатної температури, суміш зливають у льодяну воду і тричі екстрагують етилацетатом, об'єднані екстракти промивають невеличкою кількістю води і сушать над карбонатом калію, розчинник відганяють у 60 вакуумі й отримане масло хроматографують на силікагелі, використовуючи в якості елюента суміш етилацетат/петролейний естер (1:3). Одержують 1,9г 7-трибутилстанум-2,3-диметил-8-півапоїламіноімідазо|1,2-а|Іпіридину у виді в'язкого масла. б) 263-Диметил-7-(3-феніл-1-оксо-2-пропеніл)-8-півалоїламіноїмідазо|1,2-а|піридин

Розчин, що містить г 7-трибутилстанум-2,3-диметил-8-півалоїламіноімідазо|1,2-аипіридину в 15мл бо тетрагідрофурана, послідовно обробляють 85мг хлориду літію, бОмг хлориду бис(ацетозасобрил)паладіюці!) і

З4О0мг цинамоїлхлориду. Суміш перемішують при 6б0"С протягом Згод. Після охолодження до 0 відфільтровують під вакуумом жовтуватий осад і промивають невеличкою кількістю тетрагідрофурану і діетилового етеру. Після сушіння у вакуумі одержують 720мг зазначеної в заголовку сполуки у виді гідрохлориду

З Т.пл. 263-2652С (розкл.).

Спосіб Б а) 2,3-Диметил-7-(3-феніл-1-гідрокси-2-пропеніл)-8-півалоїламіноїмідазо|1,2-а|піридин

До розчину, що містить 41г 8-півалоїламіно-2,3-диметилімідазо|1,2-а|піридину, при інтенсивному перемішуванні добавляють краплями в атмосфері захисного газу аргону 320мл наявного в продажу 1,5М 7/0 розчину трет-бутиллітію в н-пентані таким чином, щоб температура не перевищувала -707С. Після перемішування при -782С протягом ще 15хв краплями добавляють розчин, що містить 61г коричного альдегіду в

БОмл безводного діетилового етеру (внутрішня температура «х -682С). Потім суміші дають нагрітися до кімнатної температури, обережно зливають на льодяну воду і тричі екстрагують етилацетатом, загальний обсяг якого складає 500мл, червонясте забарвлену органічну фазу промивають дистильованою водою, сушать над 75 сульфатом натрію і розчинник відганяють під вакуумом. Жовтувату суспензію, що залишилася, обробляють діетиловим етером. Отримані кристали відфільтровують під вакуумом. У результаті одержують Зог 2,3-диметил-7-(З-феніл-1-гідрокси-2-пропеніл)-8-півалоїламіноїмідазс|(1,2-а|піридину з Т.пл. 194-19576. б) 2,3-Диметил-7-(3-феніл-1-оксо-2-пропеніл )-8-півалоїламіноіїмідазо|1,2-а|піридин

Розчин, що містить 35,5г 2,У'диметил-7-(З-феніл-1-гідрокси-2-пропеніл)-8-півалоїламіноїмідазо|1,2-аїпіридину в ОООмл трихлорметану, обробляють бОг двооксиду мангану й інтенсивно перемішують протягом 20год при кімнатній температурі, Потім суміш фільтрують, фільтрат концентрують під вакуумом досуха й отримане масло обробляють невеличкою кількістю діїзопропілового етеру. Кристали, що утворилися при цьому, відфільтровують під вакуумом. У результаті одержують 31,5г зазначеної в заголовку сполуки з Т.пл. 108-110". Ге

Б. 7-ІЗ-(2-Хлорфеніл)-1-оксо-2-пропеніл)|-8-півалоїламіно-2,3-диметилімідазо|1.2-а|піридин о

Аналогічно способові А прикладу А і використовуючи 2-хлорцинамоїлхлорид, одержують зазначену в заголовку сполуку (вихід 4290) у виді гідрохлориду з Т.пл. 158-160.

В. 7-І3-(-2.3-Дихлорфеийіл)-1-оксо-2-прропеніл|-8-півалоїламіно-2,3-диметилімідазо|1.2-а|піридин

Аналогічно способові А прикладу А і використовуючи 2,6-дихлорцинамоїлхлорид, одержують зазначену в СМ заголовку сполуку (вихід 51905) у виді гідрохлориду з Т.пл. 218-21976. о

М. 7-І(3--2-Трифлуорметилфеніл)-1-оксо-2-проленіл|-8-півалотаміно-2,3-диметилімідазої|1.2-а|піридин

Аналогічно способові А прикладу А і використовуючи 2-трифлуорметилцинамоїлхлорид, одержують «7 зазначену в заголовку сполуку (вихід 1290) у виді гідрохлориду з Т.пл. 206-20870. «-

Дд. 2.3-Диметил-7-(2.3-епокси-1-оксо-3-фенілпропіл )-8-півалоїламіноімідазо|1.2-а|піридин

Суміш, що містить 4г 2,3-диметил-7-(3-феніл-1-оксо-2-пропеніл)-8-півалоїламіноїмідазо(1,2-а)їпіридину в (о бОомл ацетону і 400мг гідроксиду натрію в 12мл води, обробляють краплями при інтенсивному перемішуванні протягом 20хв при 302С 5,бмл водного розчину пероксиду гідрогену 3095-ної міцності, що надходить у продаж,.

Після перемішування при 302С ще протягом ЗОхв суміш охолоджують до 02С і обробляють сумішшю, що містить « бОмл води, 13г тіосульфату натрію і ЗОмл етилацетату. Після розділення фаз водну фазу екстрагують 20 мл етилацетату. Органічні фази об'єднують, промивають невеличкою кількістю води і сушать над карбонатом калію. о) с Після відгонки розчинника під вакуумом залишок у виді масла сушать у глибокому вакуумі. У результаті "» одержують 4г зазначеної в заголовку сполуки у виді аморфної маси. " Е. 2,3-Диметил-7-((25.3К)-2.3-О-ізопропілиден-3-фенілпропан-1-он-1-іл|-8-півалоїламіноіїмідазо|1.2-а|піридин бог (0,245 моля) 2,3-диметил-8-півалотаміноіїм'щазо|1,2-аипіридину розчиняють у 1,бл безводного діетилового етеру в атмосфері аргону без доступу вологи і охолоджують до -7592С. За допомогою гнучкої голки іа протягом ЗОхв краплями добавляють 408мл (0,612 моля) розчину трет-бутил літію (1,5М у н-пентане) таким - чином, щоб температура не перевищувала -652С. Утвориться суспензія червоного кольору. Після завершення з додавання суспензію перемішують при -759С ще протягом ЗОхв. Потім протягом ЗОхв при -657С повільно добавляють краплями 1/3 розчину, що містить 145г метил-(25,3К)-2,3-О-ізопропілиден-З-фенілпропіонату (єн ?» (ав) 50 99,0595, ВЕРХ із використанням сорбенту типу Оаїсе! Спігасеї) у 150мл абсолютного ТГФ. Потім швидко (5хв) , краплями добавляють кількість, що залишилася, при цьому відбувається підвищення температури до -60 20. 2 Після завершення додавання видаляють охолоджуючу баню. Після того, як внутрішня температура досягає -302С, добавляють 20мл метанолу, а після того, як внутрішня температура стане рівною 02С, добавляють 200мл дистильованої води. Водну фазу відокремлюють за допомогою ділильної лійки, органічну фазу промивають п'ять разів дистильованою водою, використовуючи щораз по 1О0Омл, потім органічну фазу тричі екстрагують (Ф) сульфатною кислотою 1095-ної міцності (200мл, 5Омл, 5Омл). Фази, екстраговані сульфатною кислотою,

ГІ об'єднують, обробляють 200мл дихлорметану і при охолодженні на льоду й інтенсивному перемішуванні доводять значення рН до 2,3 за допомогою ТОН розчину гідроксиду натрію. Відокремлюють органічну фазу. во Водну фазу екстрагують ЗОмл дихлорметану. Об'єднані дихлорметанові фази двічі промивають невеличкою кількістю дистильованої води. Потім органічну фазу сушать над безводним сульфатом натрію і розчинник цілком відганяють під вакуумом. Утвориться продукт у виді масла коричневого кольору, що обробляють 50мл діетилового етеру. Після внесення затравки утворяться кристали, що відфільтровують після витримки протягом ночі і промивають діетиловим етером. Після сушіння у вакуумі одержують 57,7г (вихід 52,595, єн » 99, ВЕРХ із де /Використанням сорбенту типу Оаїсе! СНпігасеІ!) зазначеної в заголовку сполуки у виді порошку ясно-жовтого кольору з Т.пл. 76-8090.

Практичне застосування

Сполуки формули ! і їх солі мають цінні фармакологічні властивості, що обумовлюють їх практичну придатність. Зокрема, вони мають виражену інгібуючу дію у відношенні секреції шлункових кислот і високої захисної активності у відношенні шлунка і кишечнику теплокровних тварин, зокрема, людини. У цьому контексті сполуки згідно з винаходом відрізняються високою вибірковістю дії, великою тривалістю дії, дуже гарною активністю у відношенні тонкого кишечнику, відсутністю значних побічних дій і широкого спектру терапевтичної дії.

У контексті даного винаходу поняття "захист шлунка і кишечнику" означає попередження і лікування 7/0 шлунково-кишкових хвороб, зокрема, запальних хвороб і ушкоджень шлунково-кишкового тракту (наприклад, таких, як виразки шлунка, виразки дванадцятипалої кишки, гастрити, функціональна гастропатія, викликана підвищеною кислотністю або лікарськими засобами), що можуть бути викликані, наприклад, мікроорганізмами (наприклад, Неїїсорасіег руогу), бактеріальними токсинами, лікарськими засобами(наприклад, певними протизапальними і противоревматичними засобами), хімічними речовинами (наприклад, етанолом), шлунковою 7/5 Кислотою або стресовими ситуаціями.

З використанням різноманітних моделей, на яких визначали характеристики противиразкової дії і інгібування секреції, зненацька було встановлено, що завдяки своїм відмінним характеристикам сполуки згідно з винаходом сильно перевершують відомі в даній області сполуки. Беручи до уваги ці характеристики, сполуки формули | і їх фармакологічно прийнятні солі є надзвичайно цінними для застосування в медицині людини і ветеринарії, де їх 2о застосовують, зокрема, для лікування і/або профілактики хвороб шлунка і/або кишечнику.

Тому винахід також відноситься до сполук згідно з винаходом, призначених для застосування при лікуванні і/або профілактиці вищевказаних хвороб.

До об'єму винаходу також підпадає застосування сполук згідно з винаходом для виготовлення лікарських засобів, що застосовують при лікуванні і/або профілактиці вищевказаних хвороб, сч

Крім того, до об'єму винаходу підпадає застосування сполук згідно з винаходом для лікування і/або профілактики вищевказаних хвороб. і)

Крім того, винахід також відноситься до лікарських засобів, що містять одну або декілька сполук формули і/або їх фармакологічно прийнятних солей.

Лікарські засоби одержують добре відомими способами, що відомі спеціалісту в даній області. У якості с зо лікарських засобів фармакологічно активні сполуки згідно з винаходом (діючі речовини) застосовують або індивідуально, або переважно в сполученні з придатними фармацевтичними допоміжними речовинами-або о ексципієнтами у формі таблеток, таблеток із покриттям, капсул, супозиторієв, бляшок (наприклад, у виді ТТ), «- емульсій, суспензій або розчинів, у яких вміст чинної речовини переважно знаходиться в діапазоні від 0,1 до 9595, і при цьому шляхом відповідного вибору допоміжних речовин і ексципієнтів може бути досягнуте те, що -- фармацевтична форма для уведення (наприклад, форма з уповільненим вивільненням або форма, призначена «о для кишечнику) буде точно відповідати характеристикам діючої речовини і/або необхідному початку дії.

Спеціалісту в даній області на основі його практичного досвіду відомі допоміжні речовини або ексципієнти, що придатні для необхідної фармацевтичної композиції. Крім розчинників, гелеутворюючих засобів, основ для супозиторієв, допоміжних речовин для таблеток і інших носіїв для діючої речовини можна використовувати, « наприклад, антіоксиданти, диспергатори, емульгатори, пеногасники, коригенти, консерванти, солюбілізатори, с барвники або, зокрема, речовини, що посилюють проникаючу спроможність, і комплексоутворюючі засоби, (наприклад, циклодекстрини). ;» Діючі речовини можуть вводитися перрально, парентерально або підшкірна.

У цілому, у медицині людини для досягнення необхідного результату у випадку перорального введення переважно вводять діючу(ї) речовину(и) у добовій дозі приблизно від 0,01 до приблизно 20, переважно від 0,05

Ге» до 5, зокрема, від 0,1 до 1,5мг/кг маси тіла, при необхідності у виді декількох, переважно від 1 до 4 розділених доз. У випадку парентерального введення можуть бути використані аналогічні або (зокрема, у - випадку внутрішньовенного введення діючих речовин), як правило, менші дози. Оптимальна доза і спосіб - уведення діючих речовин, необхідні в кожному випадку, легко можуть бути визначені спеціалістом у даній області на основі його практичного досвіду. о Якщо сполуки згідно з винаходом і/або їх солі застосовують для лікування вищевказаних хвороб, то

Ге фармацевтичні композиції також можуть містити один або декілька фармакологічно активних компонентів з інших фармацевтичних груп. Прикладами, що варто згадати, є: транквілізатори (наприклад, із групи бензодіа-запінів, наприклад, діазепам), спазмолітичні засоби (наприклад, біетаміверин або камілофін), антихолінергічні засоби дв (наприклад, оксифенциклімін або фенкарба-мід), місцеві анестетики (наприклад, тетракаїн або прокаїн) і при необхідності також ферменти, вітаміни або амінокислоти.

Ф) У цьому зв'язку, зокрема, кращою є комбінація сполук згідно з винаходом з лікарськими засобами, що ка інгібують секрецію кислоти, такими, як, наприклад, Н2-блокатори (наприклад, циметидин, ранітидин), інгібітори НУК" - АТфФази (наприклад, омепразол, пантопразол), або крім того з так називаними периферичними бор антихолінергічними засобами (такими, як, наприклад, пірензепін, телензепін), і з антагоністами гастрину з метою адитивного або зверхадитивного збільшення основної дії і/або усунення або зменшення побічних дій, або крім того комбінація з речовинами, що мають антибактеріальну активність (такими, як, наприклад, цефалоспорини, тетрацикліни, пеніциліни, макроліди, нітроїмідазоли або в альтернативному варіанті солі вісмуту) для боротьби з Неїїсорасіег руїогі. Компонентами комбінації, що мають антибактеріальну активність, 65 що варто згадати, є, наприклад, мезлоцилін, ампицилін, амоксицилін, цефалотин, цефокситин, цефо-таксим, іміпенем, гентаміцин, амікацин, еритроміцин, ципрофлоксацин, метроні-дазол, кларитроміцин, азитроміцин і їх комбінації (наприклад, кларитроміцин 4-метронідазол).

Фармакологія

Надзвичайно сильна захисна дія у відношенні шлунка і інгібуюча дія у відношенні секреції шлункових кислот сполук згідно з винаходом може бути показана в експериментах на тваринах-моделях. Сполуки згідно "з винаходом, тестовані в приведених нижче експериментах, мали номери, що відповідають номерам цих сполук у прикладах.

Тестування інгібуючої секрецію дії за допомогою перфузії шлунка щура У приведеній нижче таблиці А подані результати іп мімо дії сполук згідно з винаходом після внутрішньовенного введення на стимулюєму /о пентагастрином секрецію кислоти в підданому перфузії шлунку щура. ів вл

Методика

Черевну порожнину щурів, підданих анестезії (щур лінії СО, самка, 200-250г; уретан 1,5г/кг в.м.), розкривали після трахеотомії шляхом серединного розтину верхньої частини черевної порожнини і перорально вводили і фіксували в стравоході один катетер із ПВХ, а інший уводили через воротар так, щоб кінці трубки проходили в просвіток шлунка. Катетер, що виходить із воротаря, виводили назовні через бічний отвір у правій ре стінці черевної порожнини. с

Після ретельного промивання (приблизно 50-100мл) через шлунок безупинно пропускали теплий (о) фізіологічний розчин МасСі при 372 (0,Бмл/хв, рН 6,8-6,9; Вгашп-Опіа І). Для рідини, що виходить, яку у кожному випадку збирали кожні 15хв, визначали значення рН (рН-тегег 632, скляний електрод ЕА 147; Ж - Б5мм,

Мейопт) і шляхом титрування свежовиготовленим 0,01Н розчином Масі до значення рн, рівного 7 (Юовітаї 665, с зо Мейопт) визначали концентрацію НС.

Шлункову секрецію стимулювали шляхом безперервної внутрішньовенної інфузії мкг/кг (тобто 1,65мл/г) о пентагастрину (ліва стегнова вена) приблизно через ЗОхв після закінчення операції (тобто, після аналізу двох «- попередніх фракцій). Теетуємі сполуки уводили внутрішньовенне у об'ємах рідини Імл/кг через бОхв після початку безперервної інфузії пентагастрина. --

Температуру тіла тварин підтримували на постійному рівні 37-389С за допомогою інфрачервоного со опромінення й обігрівальних подушок (автоматичний безперервний контроль за допомогою ректального датчика температури).

Claims (10)

1. Формула винаходу ч -

   с 1. Сполука тетрагідропіридину формули ;» Во що) хе; М вх Ф ВІ - КА с а Ва й: М ее" В5а МН Кз 855 о Кб т 87 60 де КІ означає С.-Суалкіл, К2 означає С.і-Сулалкіл або гідроксі-С4-Сулалкіл, КЗ означає гідроген або галоген, один із замісників К4а і К4Б5 означає гідроген, а інший означає гідроген, гідроксил, Сі-С;алкоксил, 65 С.і-С;алкоксі-С1-С;алкоксил або С.-С;алкілкарбонілоксигрупу, або де Ка4а і К4Бб разом означають О (оксиген), один із замісників Кба і КБЬ означає гідроген, а інший означає гідроген, гідроксил, Сі-С;алкоксил,

   С.-С.алкоксі-С1-С;лалкоксил або С.-С.;алкілкарбонілоксигрупу, або де К5ба і К5Ь разом означають О (оксиген), або де один із замісників К4а і К4р, з одного боку, і один із замісників Кба і КБ, з іншого боку, означають у Кожному випадку гідроген, а інші замісники в кожному випадку разом утворюють метилендіоксигрупу (-0-СН.»-О-) або етилендіоксигрупу (-0О-СНо-СНо»-О-), ізопропілідендіокси групу, причому К4а, К4Б, Кба і К5БЬ одночасно не означають гідроген, кб означає гідроген, галоген, С.-Сулалкіл, С.-Слалкоксил, С.-С.алкоксикарбоніламіногрупу,

   С.-С.алкоксі-С1-С.,алкоксикарбоніламіногрупу чи трифлуорметил, а 70 К?7 означає гідроген, галоген, Сі1-С;алкіл або С.-С;алкоксигрупу, і її солі.
2. 2. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що в ній КІ означає С.-Суалкіл, К2 означає С.і-Сулалкіл або гідроксі-С4-Сулалкіл, КЗ означає гідроген, один із замісників К4а і К4Бб означає гідроген, а інший означає гідроген, гідроксил або С.-С;алкоксигрупу, або в котрому Ка4а і К4Бб разом означають О (оксиген), один із замісників Кба і К5БЬ означає гідроген, а інший означає гідроген, гідроксил або С.-С;алкоксигрупу, або в котрому Кба і К5Б разом означають О (оксиген), причому Ка4а, Каб, Кба і К5Ь не означають одночасно гідроген, Кв означає гідроген, галоген або трифлуорметил і К?7 означає гідроген або галоген, і її солі.
3. З. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що має формулу І" КО (У с В о (Я КІ Каа - вль-7007 М сч о В зате МН Ка ч- ВЗН - (Се) Кб Кк7 « де т с КІ означає С.-Суалкіл, ц К2 означає С.-Суалкіл або гідроксі-С--Су;алкіл, и"? КЗ означає гідроген, один із замісників Каа і К4Б означає гідроген, а інший означає гідроген, гідроксил або С.-С;алкоксигрупу, один із замісників К5ба і К5Ь означає гідроген, а інший означає гідроген, гідроксил або С.-С;алкоксигрупу, Ге») причому Ка4а, Каб, Кба і К5Ь не означають одночасно гідроген, з Кв означає гідроген, галоген або трифлуорметил і К?7 означає гідроген або галоген, і її солі.
4. - 4. Сполука за п.3, яка відрізняється тим, що в ній КІ означає С.-Суалкіл, о К2 означає С.-Суалкіл або гідрокси-Сі-С; метил, Кз КЗ означає гідроген, Ка4а означає гідроген, К4Б означає гідроксил або С.--С;алкоксигрупу, К5ба означає гідроген, гідроксил або С.і-С;алкоксигрупу, К5БЬ означає гідроген, Кв означає гідроген, галоген або трифлуорметил і іФ) К?7 означає гідроген або галоген, і її солі. ко 5. Сполука за п.3, яка відрізняється тим, що в ній КІ означає С.-Суалкіл, во КО означає С.4-Суалкіл, КЗ означає гідроген, К4а означає гідроген, К4Ь означає гідроксил, К5ба означає гідроксил, 65 К5БЬ означає гідроген, Кв означає гідроген, галоген або трифлуорметил і
5. К?7 означає гідроген або галоген, і її солі.
6. 6. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що обрана з групи, що включає 7,8-дигідрокси-2,3-диметил-9-феніл-7,8,9,10-тетрагідроімідазо|1,2-Н111, Я|Інафтирідин, 2,3-диметил-9-феніл-7,8,9,10-тетрагідроіїмідазо(/1,2-А1)11, 7Інафтирідин-7-он, 9-(2-хлорфеніл)-2,3-диметил-7,8,9,10-тетрагідроімідазо|1,2-пІ. П1,Я|нафтирідин-7-он, 9-(2,6-дихлорфеніл)-2,3-диметил-7,8,9,10-тетрагідроіїмідазо|1,2-11(1,7)нафтирідин-7-он, 9-(2--рифлуорметилфеніл)-2,3-диметил-7,8,9,10-тетрагідроімідазо|1,2-А111, Я|Інафтирідин-7-он, 70 7-гідрокси-2,3-диметил-9-феніл-7,8,9,10-тетрагідроімідазо|1,2-Н111,7|нафтирідин, 9-(2-хлорфеніл)-7-гідрокси-2,3-диметил-7,8,9,10-тетрагідроіїмідазо|1,2-А111, 7Інафтирідин, 9-(2,6-дихлорфеніл)-7-гідрокси-2,3-диметил-7,8,9,10-тетрагідроіїмідазо|1,2-А)1, 7Інафтирідин, 9-(2--рифлуорметилфеніл)-7-гідрокси-2,3-диметил-7,8,9,10-тетрагідроіїмідазо|1,2-А111, 7Інафтирідин, 8-гідрокси-2,3-диметил-9-феніл-7,8,9,10-тетрагідроімідазої| 1,2-А11, ЯІнафтирідин-7-он, (75,8К,9К)-2,3-диметил-7,8-дигідрокси-9-феніл-7,8,9,10-тетрагідроімідазо|1,2-Н111,7|Інафтирідин, (8К,9К)-3-форміл-8-гідрокси-2-метил-7-оксо-9-феніл-7,8,9,10-тетрагідроімідазо|1,2-Н111, Я|Інафтирідин, (7к,8К,9К)-3-гідроксиметил-7 8-дигідрокси-2-метил-9-феніл-7,8,9,10-тетрагідроімідазо|1,2-Н111,7|Інафтирідин і (75,8К,9К)-7,8-ізопропілідендіокси-2,3-диметил-9-феніл-7,8,9,10-тетрагідроімідазо|1,2-1111, ЯІнафтирідин, або її сіль.
7. 7. Сполука за п.б, яка відрізняється тим, що має 9К-конфігурацію, або її сіль.
8. 8. Сполука за п.1, яка відрізняється тим, що має хімічну назву (7к,вК,9К)-7,8-дигідрокси-2,3-диметил-9-феніл-7,8,9,10-тетрагідроіїмідазо|1,2-1)(11,7|Інафтирідин, або її сіль.
9. 9. Сполука за п.1 і її фармакологічно прийнятна сіль, яка відрізняється тим, що використовується для виготовлення лікарських засобів, призначених для попередження і лікування шлунково-кишкових хвороб. с
10. 10. Лікарський засіб, що містить сполуку за п.1 і/або її фармакологічно прийнятну сіль разом із звичайними фармацевтичними допоміжними речовинами і/або ексципієнтами. і) Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2003, М 11, 15.11.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і с науки України. о «- «- (Се) ші с з (22) - - о 50 Ко) Ф) іме) 60 б5