BG64157B1

BG64157B1 - Тетрахидропиридо съединения

Info

Publication number: BG64157B1
Application number: BG103696A
Authority: BG
Inventors: Wolfgang-Alexander Simon; Stefan Postius; Richard Riedel; Joerg Senn-Bilfinger; Gerhard Grundler
Original assignee: Altana Pharma Ag
Priority date: 1997-03-24
Filing date: 1999-08-30
Publication date: 2004-02-27
Also published as: DK0971922T3; KR100523422B1; EE03771B1; DE69823493T2; SK129799A3; US6197783B1; IS5161A; BR9807883A; EA199900777A1; JP2001518098A; IL131407A0; SK283288B6; NZ337325A; CU23088A3; ATE265455T1; ID22718A; CN1251102A; YU47499A; AU7520898A; HK1067365A1

Description

Област на техниката

Изобретението се отнася до нови съединения, които се използват във фармацевтичната промишленост като активни съединения за получаването на лекарства.

Предшестващо състояние на техниката

В US 4 468 400 са описани трициклични имидазо [1,2-а] пиридини с различни пръстенни системи, кондензирани с имидазопиридиновата основна структура, за които се счита, че са подходящи за лечението на пептични язви.

Техническа същност на изобретението

Изобретението се отнася до съединения с формула

R1 е 1-4С-алкил,

R2 е 1-4С-алкил или хвдрокси-1-4С-алкил,

R3 е водород или халоген, един от заместителите R4a и R4b е водород, а другият е водород, хидроксид, 1-4С-алкокси, 1-4С-алкокси-1-4С-алкокси или 1-4С-алкилкарбонилокси, или R4a и R4b заедно представляват 0 (кислород), един от заместителите R5a и R5b е водород, а другият е водород, хидроксид, 14С-алкокси, 1-4С-алкокси-1-4С-алкоксиили 14С-алкилкарбонилокси, или R5a и R5b заедно представляват О (кислород), или в която един от заместителите R4a и R4b, от една страна, и един от заместителите R5a и R5b, от друга страна, е във всеки случай водород, а останалите заместители, във всеки случай, образуват заедно метилендиокси радикал (-О-СН₂-О-) или етилендиокси радикал (-О-СН₂-СН₂-О), като R4a, R4b, R5a и R5b не означават едновременно водород. R6 е водород, халоген, 1-4С-алкил, 1-4С-алкокси, 1-4С-алкокси-карбониламино, 1 -4С-алкокси-1 -4С-алкоксикарбониламино или трифлуорометил и

R7 е водород, халоген, 1-4С-алкил или 1 -4С-алкокси, и до техни соли.

“1-4С-алкил” представлява алкилови радикали с права или разклонена верига, които имат от 1 до 4 въглеродни атома. Като примери могат да се споменат радикалите: бутилов, изобутилов, вт.-бутилов, трет.-бутилов, пропилов, изопропилов, етилов и метилов. Предпочита се метиловият радикал.

“Хидрокси-1 -4С-алкил” представлява по-горе споменатите 1-4С-алкилови радикали, които са заместени с хидроксилна група. Като примери могат да се споменат хидроксиметиловият радикал, 2-хидроксиетилов радикал и

3-хидроксипропиловият радикал. Предпочита се хидроксиметиловият радикал.

В духа на изобретението халоген е бром, хлор или флуор.

“1-4С-алкокси” представлява радикали, които освен кислородния атом, съдържат и алкилов радикал с права или разклонена верига с 1 до 4 въглеродни атома. Като примери могат да се споменат радикалите: бутокси, изобутокси, вт.-бутокси, пропокси, изопропокси и за предпочитане етокси и метокси радикалите.

“ 1 -4С-алкокси-1 -4С-алкокси” представлява един от споменатите по-горе 1-4С-алкокси радикали, който е заместен допълнително с 1 -4С-алкокси радикал. Като примери могат да се споменат радикалите: 2-(метокси) етокси (СН₃-О-СН₂-СН₂-О) и 2-(етокси)етокси (СН₃СН₂-О-СН₂-СН₂-О-).

“ 1 -4С-алкилкарбонилокси” представлява карбонилокси група, с която е свързан един от споменатите по-горе 1-4С-алкилови радикали. Като пример може да се спомене ацетокси радикалът (СН₃СО-О-).

“ 1 -4С-алкоксикарбонил” представлява карбонилна група, с която е свързан един от споменатите по-горе 1-4С-алкокси радикали. Като примери могат да се споменат метоксикарбонилнияг радикал (СН₃О-С(О)-) иетоксикарбонилният радикал (СН₃-СН₂О-С(О)-).

“1-4С-алкоксикарбониламино” представлява аминорадикал, който е заместен с един от гореспоменатите 1-4С-алкоксикарбонилни радикали. Като примери могат да се споменат радикалите етоксикарбониламино и метоксикарбониламино.

“ 1 -4С-алкокси-1 -4С-алкоксикарбонил ” представлява карбонилна група, с която е свързан един от гореспоменатите 1-4С-алкокси-14С-алкокси радикали. Като примери могат да се споменат радикалите 2- (метокси) етоксикарбонил (СН₃-О-СН₂СН₂-О-СО-) и 2-(етокси)етоксикарбонил (СН₃СН₂-О-СН₂СН₂-О-СО-).

“ 1 -4С-ал кокси-1 -4С-алкоксикарбонил2 амино” представлява аминорадикал, който е заместен с един от гореспоменатите 1-4С-алкокси-1-4С-алкоксикарбонилни радикали. Като примери могат да се споменат радикалите

2-(метокси) етоксикарбониламино и 2-(етокси) етоксикарбониламино.

Подходящи соли на съединения с формула I, в зависимост от заместването са поспециално всички присъединителни с киселина соли. По-специално, трябва да се споменат фармакологично поносимите соли на неорганичните и органичните киселини, обичайно използвани във фармацията. Такива подходящи соли са водоразтворими и неразтворими във вода присъединителни с киселина соли, получени с киселини, например като солна, бромоводородна, фосфорна, азотна, сярна, оцетна, лимонена, D-глюконова, бензоена, 2-(4-хидроксибензоил)бензоена, маслена, сулфосалицилова, малеинова, лауринова, ябълчна, фумарова, янтарна, оксалова, винена, ембонова, стеаринова, толуенсулфонова, метансулфонова или З-хидрокси-2-нафтоена киселина. При получаването на соли киселините се използват, в зависимост от това дали става въпрос за моноили за полиосновна киселина и в зависимост от това каква сол е желана, в еквимоларно количествено съотношение или различно от него.

Фармакологично непоносими соли, които могат да се получат първоначално като продукти на метода, например при получаването на съединенията съгласно изобретението в производствен мащаб, се превръщат във фармакологично поносими соли с помощта на известни на специалиста в тази област методи.

Съгласно познанията на специалиста съединенията съгласно изобретението, както и техните соли, могат да съдържат, например когато са изолирани в кристална форма, различни количества разтворители. Следователно, в обхвата на изобретението се включват всички солвати и по-специално всички хидрати на съединенията с формула I, както и всички солвати и по-специално всички хидрати на солите на съединенията с формула I.

Съединенията с формула I имат три хирални центъра. Изобретението се отнася до всички осем възможни стереоизомера във всяко желано съотношение на смесване един с друг, включително до чистите енантиомери, които са предпочитан обект на изобретението.

Ако един от заместителите R4a и R4b, от една страна, и един от заместителите R5a и R5b, от друга страна, заедно образуват метилендиокси радикал или етилендиокси радикал, двата заместителя, които образуват метилен диокси радикал или етилендиокси радикал, са за предпочитане в цис-конфигурация един спрямо друг.

Особен интерес представляват съединенията с формула I, в които:

R1 е1-4С-алкил,

R2 е 1-4С-алкил или хидрокси-1-4С-алкил,

R3 е водород, един от заместителите R4a и R4b е водород, а другият е водород, хидроксид или 1-4С-алкокси, или R4a и R4b заедно означават 0 (кислород), един от заместителите R5a и R5b е водород, а другият е водород, хидроксид или 1-4С-алкокси, или R5a и R5b заедно означават 0 (кислород), като R4a, R4b, R5a и R5b не могат да бъдат едновременно водород,

R6 е водород, халоген или трифлуорометил и

R7 е водород или халоген, както и техни соли.

Съединенията съгласно изобретението, на които трябва да се обърне особено внимание, са тези с формула I*

в която

R1 е 1-4С-алкил

R2 е 1-4С-алкил или хндрокси-1-4С-алкил, R3 е водород, един от заместителите R4a и R4b е водород, а другият е водород, хидроксид или 1-4Салкокси, един от заместителите R5a и R5b е водород, а другият е водород, хидроксид или 1-4С-алкокси, като R4a, R4b, R5a и R5b не означават едновременно водород, R6 е водород, халоген или трифлуорометил и R7 е водород или халоген, както и техни соли.

По-специално, особено значение трябва да се придаде на съединенията с формула I*, в която: R1 е1-4С-алкил,

R2 е 1 -4С-алкил или хидроксиметил,

R3 е водород,

R4a е водород,

R4b е хидроксид или 1 -4С-алкокси,

R5a е водород, хидроксид или 1-4С-алкокси, R5b е водород,

R6 е водород, халоген или трифлуорометил и

R7 е водород или халоген, както и на техните соли. Предпочитани съединения съгласно изобретението са тези с формула I*, в които:

R1 е 1-4С-алкил,

R2 е 1-4С-алил,

R3 е водород,

R4a е водород,

R4b е хидроксид,

R5a е хидроксид,

R5b е водород,

R6 е водород, халоген или трифлуорометил и

R7 е водород или халоген, както и техни соли.

С помощта на обща формула I* могат многократно да се споменат следващите примерни съединения съгласно изобретението, като се дадат значенията на заместителите и се посочат местата на заместителите R3, R6 и R7 в следващата таблица 1.

Таблица 1.

R1	R2	R3	Й4а	R4b	Я5а	R5b	R6	R7
СН₃	СН,	н		0	н	н	н	Н
СН,	СН,	н	Н	ОН	Н	н	н	Н
СН,	СН,	Н		0	Н	н	2-CI	Н
СН,	СН,	н	Н	он	н	н	2-CI	Н
СН,	СН,	н		0	н	н	2-CI	6-CI
сн₃	СН,	н	Н	он	н	н	2-CI	6-а
СН,	СН,	н	Н	осн.	н	н	н	н
СН,	СН,	н	Н	OC^i,	н	н	н	Н
СН,	СН,	Н		0	н	н	2-CF,	Н
СН,	СН,	Н	н	ОН	н	н	2-CF,	Н
СН,	СН,	н		0	он	н	Η	Н
СН,	СН,	н	н	он	он	н	Н	н
СН,	СН,	6-Вг		0	н	н	Η	Н
СН,	СН,	6-Вг	н	он	н	н	Н	н
СН,	СН,	6-CI	Н	он	н	н	Н	н
СН,	СН,	6-CI	н	он	он	н	Н	Н
СН,	СН,	н	н	он	он	н	2-CI	Н
СН,	СН,	Н	н	он	он	н	2-CI	6-CI
СН,	СН,	н	Н	он	он	н	4-CI	Н

R1	R2	R3	R4a	R4b	R5a	R5b	R6	R7
СН₃	СН,	н	н	он	он	н	2-CF3	н
СНз	СН,	н	Н	он	он	н	2-NHCO-OCH3	6-СНз
СНз	СНз	н	н	он	он	н	2-NHCO-OC₂H₄-OCH₃	6-СНз
СНз	СН_гОН	н		0	н	н	н	н
СНз	СН_гОН	н	н	он	н	н	н	н
СНз	сн_гон	н		0	н	н	2-CI	н
СНз	сн_гон	н	н	он	н	н	2-CI	н
СНз	сн_гон	н		0	н	н	2-CI	6-CI
СНз	сн₂он	н	н	он	н	н	2-CI	6-CI
СНз	сн_гон	н	н	ОСНз	н	н	н	н
СНз	сн₂он	н	н	ОС₂Н₅	н	н	н	н
СНз	сн₂он	н		0	н	н	2-CF3	н
СН₃	сн₂он	н	н	он	н	н	2-CF3	н
СНз	сн₂он	н		0	он	н	н	н
СНз	сн₂он	н	н	он	он	н	н	н
СНз	сн₂он	6-Вг		0	н	н	н	н
СНз	сн_гон	6-Вг	н	ОН	н	н	н	н
СНз	СН₂ОН	6-CI	н	он	н	н	н	н
СНз	СН₂ОН	6-CI	н	он	он	н	н	н
СНз	СН₂ОН	н	н	он	он	н	2-CI	н
СНз	СН₂ОН	н	н	он	он	н	2-CI	6-Ci
СНз	СН₂ОН	н	н	он	он	н	4-CI	н
СН,	СН₂ОН	н	н	он	он	н	2-CF3	н
СНз	СН₂ОН	н	н	он	он	н	2-NHCO-OCH3	6-СНз
СНз	СН₂ОН	н	н	он	он	н	2-NHCO-OC₂H«-OCH,	6-СН₃

В таблица 1 са дадени и солите на съединенията, като символът “0” (“кислород) между R4a и R4b в таблица 1 означава 7-оксо съединение.

Съединенията съгласно изобретението могат да се получат, както е описано по примерен начин в следващите примери или като се използват аналогични етапи на метода и се излиза от съответните изходни вещества.

Изходните съединения са известни или могат да се получат аналогично на известните съединения.

В зависимост от заместването на 7-мо и 8-мо място (R4a/-R4b или R5a/R5b) съединенията съгласно изобретението могат да се получат, като се използват като изходни вещества N-защитени 8-аминоимидазо[1,2-а] пиридини, които са известни или могат да се получат по известен начин (виж, например, ЕР-АО 299 470 или Kaminski et al., J.Med. Chem. 1985, 28, 876-892) съгласно следващите реакционни схеми:

Схема 1.

N-защитеният (Piv тук и в следващите схеми означава обичайна защитна група, за предпочитане пивалоилова група) 8-аминоимидазо[1,2а] пиридин, депротониран на 7-мото място, взаимодейства с канелен алдехид. Присъединеният продукт първоначално се окислява (например с ман ганов диоксид), след което се епоксидира (например с водороден пероксид). При силно алкални и след това при силно кисели условия се отстранява защитната група и се затваря пръстенът. След това може да се редуцира кетогрупата, по желание, като се използва натриев борохидрид.

Схема 2.

съгласно

Вместо епоксидиране схема 1 защитната група се отстранява и пръстенът се затваря при силно кисели условия. След това, по желание, може да се редуцира алкохолът с помощта на натриев борохидрид.

Схема 3.

Горната схема е пример за енантиоселективен синтез, като се използват като изходни вещества същите N-защитени имидазо [1,2-а] пиридини, които се използват и в схема 1. Реакцията на тези имидазо [1,2-а] пи- 5 ридини в депротонирана форма с енантиомерно чисти диоксолани първоначално води до по лучаване на кондензационен продукт, който може да се циклизира при силно кисели условия с отстраняване на защитните групи. Следващата редукция на кетогрупата с използване на натриев борохидрид (виж, също, схема 1) води до над 90% енантиомерна чистота на посочения краен продукт.

Схема 4.

Като се излиза от гореспоменатите 8аминоимидазо [1.2-а] пиридини се получават съединенията, заместени при 8-аминогрупата или чрез алкилиране, като се използват подходящи алкилиращи агенти със заместители (например, R8a= водород R8a - халоген), или чрез редуциращо алкилиране с подходящо заместени кетони [R8a и R8b заедно представляват О (кислород)] и с помощта на редуктори, такива като натриев цианоборохидрид и в така получените съединения пръстенът се затваря при алкална или кисела катализа, при което се получават циклични кетони, които от своя страна могат да се превърнат в желаните целеви съединения чрез подходящи химически превръщания (вж. например схеми 1 и 2). Ако е необходимо, групата CO₂R може, също, първоначално да се редуцира (алдехиден етап) преди циклизирането. След това се получават

7-хидроксизаместени производни, които от своя страна могат да се превърнат в подходящи целеви съединения чрез окисление/редукция.

Във вариант на метода, схематично представен на схема 4 по-горе, където R5a и R8a = Н (водород) и R5b и R8b заедно са - О (кислород) , 8-аминоимидазо [1,2-а] пиридинът първоначално взаимодейства с естерни производни на епоксиканелена киселина с региоселективно епоксидно отваряне (А). Продуктите се циклизират при апротни алкални условия (С). Алтернативно на това, сместа може да се хидролизра и производно на свободната карбоксилна киселина циклизира при кисели условия (D). И в двата случая, кетогрупата след това може да се редуцира до алкохола (G), както е показано на схема 1, като се използва, например, натриев борохидрид. Ако 8-аминоимидазо [1,2-а] пиридинът взаимодейства със защитени производни на епоксиканелен алдехид (В), пръстенът в продуктите може да се затвори при кисели условия след отстраняване на ацеталната защитна група (F). Също така, са възможни редуциране на естерната функционална група в алдехида и киселинна циклизация (Е). Както редукцията на кетофункционалната група, така и пръстенното затваряне в алдехидния етап, могат да се осъществят енантиоселективно, така че, когато се използват съответните енентиомерно чисти епоксипроизвод5 ни, да е възможен енантиоселективен синтез.

Схема 5.

Схема 6.

Pr = защитна група

Lg = отцепваща се група

Y-H, OR, NR₂, халоген и др.

По-горе е изложен схематично енантиоселективен синтез съгласно друг вариант на схема 4. Производно на дихидроканелената киселина се активира в бензиловата позиция ди ректно или след въвеждане на защитна група при втората хидроксилна група. Така получените продукти взаимодействат с 8-аминоимидазо[1,2-а] пиридина. След това протича затваряне на пръстена, например при алкални условия. Етапът (редукция,), който следва по желание, протича аналогично на схема 3.

Схема 7.

8-халоимидазо[1,2-а]пиридини (Х= халоген) взаимодействат с подходящо заместени β-фенил-Р-аминокиселини, катализирано от тежък метал (предпочита се Pd), като се получават заместените амини, които от своя страна се циклизират съгласно схема 4. Вместо COOR групата може да се използва алдехидната група (както вече беше споменато в схема 4), по желание във формата на ацетала. Y е Н (водород) или защитна група, която може да се отстрани преди или след затварянето на пръстена.

Схема 8.

Като се излиза от имидазол, който е известен или може да се получи по аналогичен метод, при осъществяване на затварянето на пръстена (по желание, при защита на хидроксилната група) влияе благоприятно присъствието на енаминна структура (равновесие). След въвеждане на двойната връзка чрез окисление редуцирането на кетогрупата до алкохола може да се проведе, както е показано схематично на схема 1.

В горните схеми “R” е 1-4С-алкил. В естерните групи, споменати примерно (-COOR или -CO₂R), може да има и друга отцепваща се група вместо радикала -OR или може да има и друга група, чиято функционалност се отнася като естерната група.

Съединенията с формула I, в които R4a/R4b или R5a/R5b са 1-4С-алкокси, 1-4С-алкокси-

1-4С-алкокси или 1-4С-алкилкарбонилокси могат да се получат чрез обичайните начини за получаване на производни, като тези, известни на специалиста в областта (например, чрез алкилиране или чрез ацилиране), от съответните съединения, в които R4a/R4b или R5a/ R5b са хидроксид.

Съединенията с формула I, в които R2 е хидрокси-1-4С-алкил или съответните изходни съединения от схеми 1 до 8 могат да се получат от съответните естери и алдехиди чрез редукция, например с натриев борохидрид или литиево-алуминиев хидрид по обичайния начин (виж WO/94/18199). По желание, редукцията при получаване на хидрокси-1-4С-алкиловата група може да бъде съпроводена едновременно и с редуцирането на кетогрупата на 8-мо място и особено на 7-мо място (R4a и R4b заедно означават 0).

Веществата съгласно изобретението се изолират и пречистват по известен сам за себе си начин, като например, чрез отдестилиране на разтворителя във вакуум и прекристализация на получения остатък от подходящ разтворител или чрез подлагането му на един от общоприетите методи за пречистване, такъв като например колонна хроматография върху подходящ носител.

Солите се получават чрез разтваряне на свободното съединение в подходящ разтворител, като например в хлориран въглеводород, такъв като метилхлорид или хлороформ, или нискомолекулен алифатен алкохол (етанол, изопропанол), който съдържа желаната киселина или към който се прибавя след това желаната киселина. Солите се получават чрез филтриране, преутаяване, утаяване с вещество, което не е разтворител за присъединителната сол или чрез изпаряване на разтворителя. Получените соли могат да се превърнат чрез алкализиране или чрез подкиселяване в свободните съединения, които на свой ред могат да се превърнат в соли. По този начин, фармкологично непоносим сади могат да се превърнат във фармакологично поносими соли.

Чистите енантиомери, по-специално чистите енантиомери на съединенията с формула I*, които са особено предпочитани съгласно изобретението, могат да се получат по известен начин на специалиста в тази област, като например чрез енантиоселективен синтез (виж, например, схема 3), чрез хроматографско разделяне върху хирални разделителни колони, чрез дериватизация с хирални спомагателни реагенти, следващо разделяне на диастереоизомери и отстраняване на хиралната спомагателна група, чрез солеобразуване с хирални киселини, следващо разделяне на солите и освобождаване на свободното съединение от солта, или чрез (фракционна) кристализация от подходящ разтворител.

Изобретението се отнася и до методите и до междинните съединения на методите, описани в горните схеми и по-специално до тези междинни съединения от схеми 1, 2, 3, 4,5, 6 и 7, които могат да се изолират преди етапа на циклизация.

Следващите примери служат за допълнителна илюстрация на изобретението, без да го ограничават. Така, другите съединения с формула I, чието получаване не е описано изрично, могат да се получат аналогично или по известен начин за специалистите в тази област, като се използват общоприетите техники. Съкращенията имат следния смисъл: min означава минута (и), h означава час (а) и ее означава енантиомерен излишък.

Примери

Крайни продукти

1. 2,3-диметил-9-фенил-7,8,9,10-тетрахидроимидазо [ 1,2-h] [1,7] нафтиридин-7-он

Разтвор на 4.5 g 2,3-диметил-7-(3-фенил-1 -оксо-2-пропен-ил) -8-пивалоиламиноимидазо[1,2-а] пиридин в 30 ml диоксан се обработва с 20 ml конц. солна киселина, нагрява се при температурата на кипене 8 h, pH се довежда до 7.0 с 2N разтвор на натриев хидроксид при охлаждане и се екстрахира трикратно с 50 ml етилацетат. Събраните екстракти се промиват с вода, сушат се над калиев карбонат и се концентрират до сухо във вакуум. Остатъчно вискозно масло се хроматографира върху силикагел, като се използва като елуент етилацетат/-петролев етер (1:1). Получават се 2.6 g от съединението, посочено в заглавието с точка на топене 138-140°С.

2.9-(2-хлорофенил)-2,3-диметил-7,8,9,10тетрахидроимидазо-[1,2-11] [1,7]нафтиридин-7-он

Аналогично на пример 1 се получава съединението, посочено в заглавието, с температура на топене 80 до 82°С, от 7- [3-(2-хлорофенил) -1 -оксо-2-пропенил] -8-пивалоиламино-2,3диметил-имидазо [1,2-а] пиридин с добив 73 %.

3. 9-(2,6-дихлорофенил) -2,3-диметил-

7.8.9.10- тетрахидроимидазо- [ 1,2-h] [1,7] нафтиридин-7-он

Аналогично на пример 1, се получава съединението, посочено в заглавието, с температура на топене 248 - 249°С, от 7-[3-(2,6дихлорофенил) -1 -оксо-2-пропенил] -8-пивалоиламино-2,3-диметилимидазо [ 1,2-а] пиридин с добив 41%.

4. 9-(2-трифлуорометилфенил) -2,3-диметил-7,8,9,10-тетрахидроимидазо- [1,2-h] [1,7] нафтиридин-7-он

Аналогично на пример 1, се получава съединението, посочено в заглавието, с температура на топене 184-185°С, от 7[3-(2-трифлуорометилфенил) -1 -оксо-2-пропенил] -8-пивалоиламино-2,3-диметилимидазо [ 1,2-а] пиридин с добив 41%.

5. 7-хидрокси-2,3-диметил-9-фенил-

7.8.9.10- тетрахидроимидазо [1,2-h] [1,7] нафтиридин

Суспензия на 1 g 2,3-диметил-9-фенил-

7,8,9,10-тетрахидроимидазо [ 1,2-h] [1,7] нафтиридин-7-он в 15 ml метанол се обработва при стайна температура с 450 mg натриев борохидрид на малки порции. Полученият жълте никав разтвор се разбърква 2 h, след което се разрежда с ледена вода. Утайката, която се отлага, се отфилтрува чрез всмукване и се промива с малко студен 2-пропанол. Получават се 800 mg от съединението, посочено в заглавието, с температура на топене 210-212°С.

6.9- (2-хлорофенил) -7-хидрокси-2,3-диметил-7,8,9,10-тетрахидроимидазо[1,2-h] [ 1,7] нафтиридин

Аналогично на пример 5 се получава съединението, посочено в заглавието, с температура на топене 150-152°С, от 9-(2,6-дихлорофенил) 2,3-диметил-7,8,9,10-тетрахидроимидазо [1,2-h]-[1,7] нафтиридин-7-он с добив 73%.

7. 9-(2,6-дихлорофенил-7-хидрокси-2,3диметил-7,8,9,10-тетрахидроимидазо [1,2-h] [1,7] нафтиридин

Аналогично на пример 5 се получава съединението, посочено в заглавието, с температура на топене 155-157°С, от 9(2,6-дихлорофенил) -2,3-диметил-7,8,9,10-тетрахидроимидазо[1,2-Ь]-[1,7]нафтиридин-7-он с добив 72%.

8.9- (2-трифлуорометилфенил)-7-хидрокси-2,3-диметил-7,8,9,10-тетрахидроимидазо [1,2h] [ 1,7] нафтиридин

Аналогично на пример 5 се получава съединението, посочено в заглавието, с температура на топене 145-147°С, от 9-(2-трифлуорометилфенил)-2,3-диметил-7,8,9,10-тетрахидроимидазо [ 1,2-h] -[1,7] нафтиридин-7-он с добив 72 %.

9. 8-хидрокси-2,3-диметил-9-фенил-

7,8,9,10-тетрахидроимидазо [1,2-h] [ 1,7] нафтиридин-7-он

Разтвор на 500 mg 2,3-диметил-7-(2,3епокси-1 -оксо-3-фенилпропил) -8-пивалоиламиноимидазо[1,2-а] пиридин в 5 ml сух етанол се обработва при интензивно разбъркване с 95 mg литиев хидроксид и след разбъркване при стайна температура 2 h се охлажда до 0°С на ледена баня. Кристалите, които се отлагат, се отфилтруват вакуумно и се промиват с малко студен етанол. След сушене под висок вакуум твърдото вещество се добавя в 5 ml 90% -на сярна киселина при стайна температура и се разбърква 1 h. Неутрализира се с 40%-ен студен разтвор на натриев хидроксид при охлаждане с лед. Утайката, която се отлага в този процес, се отфилтрува и се суши вакуумно. Получават се 145 mg от съединението, посочено в заглавието с т.т.232-234°С.

10. 7,8-дихидрокси-2,3-диметил-9-фенил-

7,8,9,10-тетрахидроимидазо [1,2-h] [1,7] нафтиридин

700 mg 8-хидрокси-2,3-диметил-9-фенил-

7,8,9,10-тетрахидроимидазо [1,2-h] [1,7] нафтиридин-7-он се суспендират в 15 ml метанол и се обработват с 200 mg натриев борохидрид на порции при стайна температура и при разбъркване. След разбъркване 2 h сместа се излива в 100 ml ледена вода. Отложилата се утайка се филтрува, суши се кратко вакуумно и прекристализира от малко 2-пропанол. Получават се 500 mg от съединението, посочено в заглавието с т.т.150-152°С.

11. (8И,9И)-2,3-диметил-8-хидрокси-9фенил-7,8,9,10-тетрахидроимидазо [1,2-h] [ 1,7] нафтиридин-7-он

10.8 g (24 mmol) 2,3-диметил-7-[(28,ЗЮ-

2,3-О-изопропилиден-3-фенилпропан-1 -он-1 ил] -8-пивалоиламиноимидазол [ 1,2-а] -пиридин (ее>95%, Daicel Chiralcel ВЕТХ) се добавят към 50 ml 70%-на сярна киселина с охлаждане с лед в продължение на 4 min. През това време се образува суспензия, която се превръща в оранжев разтвор след 30 min. След като приключи добавянето, ледената баня се отстранява и сместа се разбърква при стайна температура. След 50 h реакционният разтвор се добавя към ледена вода и се добавя дихлорометан, след което pH на сместа се довежда до 8 с помощта на 6N разтвор на натриев хидроксид и наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат. Органичната фаза се отделя. Водната фаза се екстрахира двукратно с дихлорометан. Органичните фази се събират и се промиват с малко дестилирана вода. Органичният слой след това се суши над безводен натриев сулфат, филтрува се и се концентрира с ротационен вакуумизпарител. Концентрираният остатък се хроматографира върху силикагел (елуент: дихлорометан/метанол 100/1). Основната фракция се концентрира и се обработва с етилацетат, а съединението, посочено в заглавието, кристализира през това време като жълто твърдо вещество. Тази утайка се филтрува вакуумно и се суши до постоянно тегло във вакуумсушилня при 50°С. Получават се 4.22 g (57%, ее>95%, Daicel Chiralcel ВЕТХ) от съединението, посочено в заглавието, с т.т. 231234°С.

12. (7R,8R,9R) -2,3-диметил-7,8,9,10-тетрахидроимидазо- [ 1,2-h] [ 1,7] нафтиридин-7-он g (19.52 mmol) (8R, 9R)-2,3-диметил8-хидрокси-9-7,8,9,10-тетрахидроимидазо- [1,2h] [1,7]нафтиридин-7-он (ее>90%, Daicel

Chiralcel ВЕТХ) се суспендират в 60 ml метанол и се охлаждат до -5+0° С в баня метаноллед. При тази температура се добавя натриев борохидрид (0.81 g, 21 mmol) с лопатка в продължение на 0.5 h (отделяне на газ). След като приключи добавянето, сместа се разбърква още 10 min и се концентрира с ротационен вакуумизпарител при температура на банята 40°С Полученият маслен остатък се поема в дестилирана вода и се екстрахира трикратно с хлороформ. Органичните фази се събират и се промиват с малко вода, след което се сушат с безводен натриев сулфат и се филтруват. Филтратът се концентрира с ротационен вакуумизпарител и се съизпарява с ацетон: съединението, посочено в заглавието, изкристализира през това време. Утайката се отфилтрува, промива се с ацетон и се суши до постоянно тегло при 50°С във вакуумсушилня. Получават се 5.15 g (85.3%, ее>90%, Daicel Chiralcel ВЕТХ) от съединението, посочено в заглавието, във вид на безцветни кристали с т.т. 206-209°С.

13. (7S,8R,9R) -2,3-диметил-7,8-дихдрокси-9-фенил-7,8,9,10-тетрахидроимидазо- [1,2h] [1,7]нафтиридин-7-он g матерен разтвор от пример 12 се хроматографира върху силикагел (елуент: етилацетат/ метанол 19/1), като се получават 0.35 g от съединението, посочено в заглавието, във вид на масло, което кристализира след добавяне на етилацетат. 199-200°С (етилацетат).

14. (8R,9R) -3-формил-8-хидрокси-2-метил-7-оксо-9-фенил-7,8,9,10-тетрахидроимидазо [1,2-h] [1,7]нафтиридин (8R.9R) -8-хидрокси-2,3-диметил-7-оксо-

9-фенил-7,8,9,10-тетрахидроимидазо [ 1,2-h] [1,7] нафтиридин (lg) се разтварят в 20 ml сух хлороформ и се добавят 5 g калиев перманганат. След разбъркване на реакционната смес при стайна температура в продължение на 40 дни твърдите вещества се отфилтруват. Филтратът се хроматографира двукратно върху силикагел (елуенти: дихлорометан/метанол 13/1), при което се получават 0.07 g от съединението, посочено в заглавието като полутвърдо вещество.

15. (7R,8R,9R)-3-xwipokcHMeTwi-7,8-flHхидрокси-2-метил-9-фенил-7,8,9,10-тетрахидроимидазо[1,2-Ь] [1,7] нафтиридин

0.07 g (8R,9R)-3-φopмил-8-xидpokcи-2метил-7-оксо-9-фенил-7,8,9,10-тетрахидроимидазо[1,2-Ь] [1,7] нафтиридин се разтварят в 5 ml сух метанол и се добавят 0.1 g натриев боро14 хидрид. Сместа се разбърква 30 min и се концентрира във вакуум. Масленият остатък се разделя между вода и хлороформ. Органичният слой се отделя, суши се над безводен натриев сулфат и се концентрира. Продуктът се пречиства чрез флашхроматография върху силикагел (елуент: дихлорометан/метанол 9:1), като се получават 0.05 g от съединението, посочено в заглавието, във вид на полутвърдо вещество.

1Н-ЯМР (CD₃OH, 400 MHz) δ = 1.90 (s, ЗН,2-СН₃), 3.87 (dd, J8.9 - 9.5 Hz, J8,7 = 8.0 Hz, 1H,8-H),4.45 (d,J9,8 =9.4 Hz, 1H, 9-H),

4.79 (bs, 2H, 3-CH₂), 5.42 (d, J7,8 - 8.0 Hz, 1H, 7-H), 7.03 (d, J6,5 = 6.9 Hz, 1H, 6-H), 7.35-7.42 (m, 3H, 9-Ph), 7.55 (d, J= 7.0 Hz, 2H, 9-Ph), 7.77 (d, J5,6 = 7.0 Hz, 1H.5-H).

16. (78,8И,9Ю-7,8-изопропилидендиокси-

2,3-диметил-9-фенил-7,8,9,10-тетрахидроимидазо[1,2-Ь] [1,7] нафтиридин

0.3 g (78,8И,9Я)-2,3-диметил-7,8-дихидрокси-9-фенил-7,8,9,10-тетрахидроимидазо [1,2h] [1,7] нафтиридин се разтварят в 5 ml сух ацетон и 10 ml сух Ν,Ν-диметилформамид. Добавят се 2,2-диметоксипропан (20 ml) и монохидрат на р-толуенсулфонова киселина (0.68 g) и сместа се разбърква в продължение на 20 h при стайна температура. Реакционната смес се разделя между вода и дихлорометан. Органичният слой се отделя, промива се с вода и се суши над безводен натриев сулфат. След изпаряване на разтворителя остатъкът се хроматографира върху силикагел (елуент: етилацетат/метанол 20/1), при което се получават 0.2 g от съединението, посочено в заглавието във вид на безцветни игли, т.т. 231-232°С (разлагане, диетилетер).

Изходни съединения

А. 2,3-диметил-7-(3-фенил-1-оксо-2-пропенил)-8-пивалоиламиноимидазо[1,2-а] пиридин

Метод А

а) 7-трибутилстанил-2,3-дгметил-8-пивалоиламиноимидазо [ 1,2-а] пиридин

Към разтвор на 1 g 2,3-диметил-8-пивалоиламиноимидазо[1,2-а] пиридин в 40 ml диетилетер се накапват, при -78°С, 8 ml 1.5 моларен разтвор на трет.-бутиллитий в н.-пентан. Сместа се разбърква 15 min и се обработва с 3.3 ml три-н.-бутилинхлорид. Вътрешната температура се повишава до стайната, сместа се излива в студена вода и се екстрахира трикратно с етилацетат. Събраните екстракти се промиват с малко вода и се сушат над калиев карбонат, разтворителят се отдестилира вакуумно и полученото масло се хроматографира върху силикагел, като се използва етилацетат/петролев етер (1:3) като елуент. Получават се 1.3 g 7-трибутилстанил-2,3-диметил-8пивалоиламиноимидазо[1,2-а] пиридин във вид на вискозно масло.

б) 2,3-диметил-7- (3-фенил-1 -оксо-2-пропенил) -8-пивалоиламиноимидазо [1,2-а] пиридин.

Разтвор на 1 g 7-трибутилстанил-2,3-диметил-8-пивалоиламиноимидазо [1,2-а] пиридин в 15 mmol в тетрахидрофуран се обработва последователно с 85 mg литиев хлорид, 60 mg бис (ацетонитрил) паладиев (II) хлорид и 340 mg цинамоилхлорид. Сместа се разбърква при 60°С 3 h. Получената жълтеникава утайка се отфилтрува вакуумно след охлаждане до 0°С и се промива с малко тетрахидрофуран и диетилетер. След вакуумно сушене се получават 720 mg от съединението, посочено в заглавието, като хидрохлоридната сол с т.т. 263-265°С (с разлагане) .

Метод Б.

а) 2,3-диметил-7-(3-фенил-1-хидрокси-2пропенил) -8-пивалоиламиноимидазо [ 1,2-а] пиридин

Към интензивно разбъркван разтвор на 41 g 8-пивалоиламино-2,3-диметилимидазо[1,2а] пиридин се накапват, при -78°С и под аргон, 320 ml от намиращия се на пазара 1.5 моларен разтвор на трет.-бутиллитий в н.-пентан, така че температурата да не превишава -70°С. След разбъркване при -78°С в продължение на още 15 min се накапва разтвор на 61 g канелен алдехид в 50 ml сух диетилетер (вътрешна температура <-68°С). Сместа се оставя да се затопли до стайна температура, след което се излива внимателно в ледена вода и се екстрахира трикратно с общо 500 ml еилацетат. Червеникаво оцветената органична фаза се промива с дестилирана вода и се суши над натриев сулфат, разтворителят се отдестилира вакуумно. Остатъкът, жълтеникава суспензия, се обработва с диетилетер. Получените кристали се отфилтруват вакуумно, като се получават 30 g 2,3-диметил-7-(3-фенил-1-хидрокси-2-пропенил) -8-пивалоиламиноимидазо [1,2а] пиридин с т.т. 194-195°С.

б) 2,3-диметил-7- (3-фенил-1 -оксо-2-пропенил) -8-пивалоиламиноимидазо [ 1,2-а] пиридин

Разтвор на 35.5 g 2,3-диметил-7-(3-фе15 нил-1 -хидрокси-2-пропенил) -8-пивалоиламиноимидазо [1,2-а] пиридин в 900 ml трихлорометан се обработва с 60 g манганов диоксид и се разбърква интензивно при5 стайна температура в продължение на 20 h. След това сместа се 5 филтрува, филтратът се концентрира до сухо във вакуум и полученото масло се обработва с малко диизопропилов етер. Получените при това кристали се отфилтруват вакуумно. Получават се 31.5 g от съединението, посочено в 10 заглавието с т.т. 108-110°С.

В. 7- [3-(2-хлорофенил-1 -оксо-2-пропенил) -8-пивалоиламино-2,3-диметилимидазо [1,2а] пиридин

Аналогично на пример А, метод А, се 15 получава съединението, посочено в заглавието, под формата на хидрохлорид с т.т. 158160°С и с добив 42% чрез съответната реакция с 2-хлороцинамоилхлорид.

С- 7- [3- (2,6-дихлорофенил-1 -оксо-2-про- 20 пенил)-8-пивалоиламино-2,3-диметилимидазо [1,2-а] пиридин

Аналогично на пример А, метод А, се получава съединението, посочено в заглавието, под формата на хидрохлорид с т.т. 218- 25 219°С и с добив 51%, чрез съответната реакция с 2,6-дихлороцинамоилхлорид.

D. 7-[3-(2-трифлуорометилфенил-1-оксо-

2-пропенил) -8-пивалоиламино-2,3-диметилимидазо[1,2-а] пиридин 30

Аналогично на пример А, метод А, се получава съединението, посочено в заглавието, под формата на хидрохлорид с т.т. 206208°С и с добив 12% чрез съответната реакция с 2-трифлуорометилцинамоилхлорид. 35

E. 2,3-диметил-7-(3,2-епокси-1-оксо-3фенилпропил) -8-пивалоиламино- [ 1,2-а] пиридин

Към смес от 4 g 2,3-диметил-7-(3-фенил1 -оксо-2-пропенил) -8-пивалоиламиноимидазо [1,2-а] пиридин в 60 ml ацетон и 400 mg нат- 40 риев хидроксид в 12 ml вода се накапват, при интензивно разбъркване и при 30°С, 5.6 ml 30%ен воден водороден пероксид, търговски продукт (20 min). След разбъркване при 30°С в продължение на още 30 min сместа се охлажда 45 до 0°С и се добавя смес от 60 ml вода, 13 g натриев тиосулфат и 30 ml етилацетат. След фазово разделяне водната фаза се екстрахира с 20 ml етилацетат. Органичните фази се събират, промиват се с малко вода и се сушат над 50 калиев карбонат. След вакуумно отдестилиране на разтворителя, остатъчното масло се суши във висок вакуум. Получават се 4 g от съединението, посочено в заглавието под формата на аморфна маса.

F. 2,3-диметил-7- [(2S,3R)-2,3-O-H3onpoпилиден-З-фенилпропан-1 -он-1 -ил] -8-пивалоиламиноимидазо [ 1,2-а] пиридин g (0.245 mol) 2,3-диметил-8-пивалоиламиноимидазо[1,2-а] пиридин се разтварят в 1.51 безводен диетилетер с отделяне на влагата и под аргонова атмосфера и се охлаждат до -75°С. С помощта на извита игла се накапват 408 ml (0.612 mol) разтвор на трет.-бутиллитий (1.5 М в н.-пентан), така че температурата да не превишава -65°С (30 min). Образува се червена суспензия. След като завърши добавянето, суспензията се разбърква при 75°С още 30 min. След това бавно се накапва 1/3 от разтвор на 145 g метил (2S,3R)-2,3-0изопропилиден-3-фенилпропионат (ее:99.05 %, Daicel Chiralcel ВЕТХ) в 150 ml абсолютен тетрахидрофуран при температура под -65°С в продължение на 30 min. Останалото количество, след това, бързо се накапва (5 min), като температурата се повишава до -60°С. След като приключи добавянето, охлаждащата баня се отстранява. Когато се достигне вътреш- / ната температура -30°С се добавят 20 ml и при вътрешна температура 0°С се добавят 200 ml дес-S тилирана вода. Водната фаза се отделя в де-ΐ лителна фуния, органичната фаза се промива * петкратно с по 100 ml дестилирана вода всекиί път, след което се екстрахира трикратно с 10%на сярна киселина (200 ml, 50 ml, 50 ml). Сернокиселите фази се събират, обработват се с 200 ml дихлорометан и pH се довежда до 2.3 с 10N разтвор на натриев хидроксид при охлаждане с лед и интензивно разбъркване. Органичната фаза се отделя. Водната фаза се екстрахира с 30 ml дихлорометан. Събраните дихлорометанови фази се промиват двукратно с малко дестилирана вода. Органичната фаза се суши над безводен натриев сулфат и разтворителят се отдестилира вакуумно. Получава се кафяво масло, което се обработва с 50 ml диетилетер. След добавяне на зародишни кристали се образуват кристали, които се отфилтруват след престояване една нощ и се промиват с диетилетер. След вакуумсушене се получават 57.7 g (52.5%, ее>99%, Daicel Chiralcel ВЕТХ) от съединението, посочено в заглавието, във вид на бледожълт прах с т.т. 76-80“С.

Полезност на съединенията

Съединенията с формула I и техните соли имат полезни фармакологични свойства, които ги правят търговски приложими. По-специално, те проявяват забележимо инхибиране на отделянето на стомашна киселина и отлично защитно стомашно и чревно действие при топлокръвни животни, по-специално при хората. В този смисъл, съединенията съгласно изобретението се отличават с висока селективност на действие, благоприятна продължителност на действие, особено добра чревна активност, липса на значими странични ефекти и широк терапевтичен спектър.

“Стомашна и чревна защита” в тази връзка се разбира ,че означава превенцията и лечението на стомашночревни заболявания и по-специално на стомашночревни възпалителни заболявания и увреждания (такива като, например, стомашни язви, доуденални язви, гастрит, хиперкиселинна или свързана с лекарство функционална гастропатия), които могат да бъдат причинени, например от микроорганизми (като Helicobacter pylori), бактериални токсини, медикаменти (например, някои противовъзпалителни средства и противоревматични средства), химикали (например етанол), стомашна киселина или стресови ситуации.

По отношение на техните отлични свойства съединенията съгласно изобретението изненадващо доказват, че подчертано превъзхождат известните съединения в различните модели, в които се определят антиулцерогенни и антисекреторни свойства. Като се отчитат тези свойства, съединенията с формула I и техните фармакологично поносими соли са изключително подходящи за използване в хуманната и ветеринарната медицина, където те се използват по-специално за лечение и/или профилактика на стомашни и/или чревни смущения.

Следователно, изобретението се отнася и до съединенията съгласно изобретението, които се използват за лечение и/или профилактика на посочените заболявания.

Изобретението включва, също и използването на съединенията съгласно изобретението за получаване на лекарства, които се прилагат за лечение и/или профилактика на гореспоменатите заболявания.

Изобретението се отнася и до използването на съединенията съгласно изобретението за лечение и/или профилактика на гореспоменатите заболявания.

Изобретението се отнася и до лекарства, които съдържат едно или повече съединения с формула I, и/или техни фармакологично приемливи соли.

Лекарствата се получават по известни на специалиста в областта методи. Като лекарства фармакологично активните съединения съгласно изобретението (- на активни съединения) се използват или самостоятелно, или за предпочитане в комбинация с подходящи фармацевтични помощни вещества или пълнители, под формата на таблетки, филмтаблетки, капсули, супозитории, пластири (например като TTS), емулсии, суспензии или разтвори, в които съдържанието на активно вещество е преимуществено между 0.1 и 95% и в които чрез подходящ избор на помощните вещества и пълнителите може да се получи фармацевтична форма за прилагане (например, форма със забавено освобождаване или чревноразтворима форма), напълно подходяща за активното съединение и/или за желаното начало на действие.

Специалистът в тази област е запознат с помощните вещества или пълнителите, които са подходящи за приготвяне на желаните фармацевтични форми. Освен разтворители, гелобразуващи агенти, супозитории основи, добавки за таблетки и други носители на активното съединение, е възможно да се използват, например антиоксиданти, диспергатори, емулгатори, антипенители, вкусови коригенти (подобрители), консерванти, солюбилизатори, оцветители или по-специално, промотори на проникването и комплексообразуватели (например циклодекстрини).

Активните съединения могат да се прилагат орално, парентерално или перкутанно.

По принцип е доказано преимуществено прилагане в хуманната медицина на активното (ите) съединение (я) в случай на орално прилагане, в дневна доза от приблизително 0.01 до приблизително 20, за предпочитане 0.05 до

5,1 по-специално 0.1 до 1.5 mg/kg телесно тегло и ако е подходящо под формата на няколко, за предпочитане от 1 до 4, индивидуални дози, за да се постигне желаният резултат. В случай на парентерално лечение, подобно или (по-специално в случай на интравенозно прилагане на активните съединения), по правило, могат да се използват по-ниски дози. Оптималната доза и начинът на прилагане на ак17 тивните съединения, необходими във всеки отделен случай, могат да се определят лесно от специалиста в тази област, като използва натрупаният опит.

Когато съединенията съгласно изобретението и/или техни соли се използват за лечението на гореспоменатите болести, фармацевтичните препарати могат да съдържат един или повече фармацевтично активни ингредиенти от други фармацевтични групи. Като примери могат да се споменат: атарактици, (като например от бензодиазепиновата група, например диазепам), спазмолитици (например, биетамиверин или камилофин), антихолинергични средства (например, оксифенициклимин или фенкарбамид), местни анестезиращи средства (например, тетракаин или прокаин) и ако е подходящо, също ензими, витамини или аминокиселини.

В тази връзка следва да се отбележи поспециално комбинацията от съединенията съгласно изобретението с лекарствени средства, които инхибират киселинна секреция, такива като, например, Н2 блокери (например циметидин; ранитидин), Н+/К+ - ATPase (аденозинтрифосфатаза) инхибитори (например омепразол, пантопразол) или освен това, с така наречените периферни антихолинергични средства (например пирензепин, телензепин) и с гастринови антагонисти. Тези комбинации имат за цел да усилят основното действие в адитивен или суперадитивен смисъл и/или да ели10 минират или ограничат страничните ефекти, като освен това, комбинацията с антибактериално действащи вещества (като например цефалоспорини, тетрациклини, пеницилини, макролиди, нитроимидазоли или алтернативни бисмутови соли) има за цел и контролирането на Helicobacter pylori. Като антибактериално действащи компоненти в комбинацията могат да се споменат, например мезлоцилин ампицилин, амоксицилин, цефалотин, цефокситин, цефотаксим, имипенем, гентамицин, амикацин, еритромицин, ципрофлоксацин, метронидазол, кларитромицин, азитромицин и техни комбинации (например, кларитромицин + метронидазол).

Фармакология

Отличното стомашнозащитно действие и инхибиращото действие по отношение на секрецията на стомашна киселина на съединенията съгласно изобретението могат да се демонстрират в опитни модели върху животни. Съединенията съгласно изобретението, които се изследват в по-долу споменатия модел, са дадени с номерата, съответстващи на номерацията на съединенията в примерите.

Изследване на инхибирането на секрецията в перфузирал стомах на плъх

В таблица А по-долу е показано въздействието на съединенията съгласно изобретението върху стимулирана от пентагастрин киселинна секреция на перфузирал стомах на плъх in vivo след интравенозно приложение.

Таблица А

N0	доза (pmol/kg) i.v.	инхибиране на киселинна секреция (%) '
5	3	! 100
6	3	100
10	3	I 100
12	3	100
13	3	100

Методология

Коремът на анестезирани плъхове (CD плъх, женски, 200-250 g; 1.5 g/kg i.m. уретан) с отваря след трахеотомия посредством средна горна лапаротомия и в хранопровода се фикси ра трансорално поливинилхлориден катетър, а друг преминава през пилора, така че краищата на тръбата точно достигат в стомашния лумен. Катетърът, идващ от пилора, води навън в дясната коремна стена през страничен отвор.

След пълно промиване (около 50 до 100 ml), през стомаха преминава непрекъснато топъл физиологичен солен разтвор с температура 37°С (0.5 ml/min, pH 6.8-6.9 Braun-Unita 1). pH (рНметър 632, стъклен електрод ЕА 147; ф = 5 mm, Metrohm) се измерва и се титрува с прясно приготвен 0.01 N разтвор на NaON до pH 7 (Dosimat 665 Metrohm). Секретиралата солна киселина се определя в изтичащата течност, която се събира през интервал от 15 min за всеки случай.

Стомашната секреция се стимулира чрез непрекъсната инфузия на 1 pg/kg (= 1.65 ml/h) интравенозен пентагастрин (лява бедрена вена) около 30 min след края на операцията (т.е., след определяне на две предварителни фракции). Веществата, които подлежат на изследване, се прилагат, интравенозно в 1 ml/kg течни обеми 60 min след започването на пентагастриновата непрекъсната инфузия.

Телесната температура на животните се поддържа постоянна, 37.8-38°С, с помощта на инфрачервено облъчване и възглавнички-грейки (автоматични, плавен контрол посредством ректален температурен сензор).

Claims

1. Съединение с формула I в която

RI е 1-4С-алкил,

R2 е 1-4С-алкил или хидрокси-1-4С-алкил,

R3 е водород или халоген, един от заместителите R4a и R4b е водород, а другият е водород, хидроксил, 1-4С-алкокси, 1-4С-алкокси-1-4С-алкокси или 1-4С-алкилкарбонилокси, или R4a и R4b заедно представляват О (кислород), един от заместителите R5a и R5b е водород, а другият е водород, хидроксил, 14С-алкокси, 1-4С-алкокси-1-4С-алкокси или 14С-алкилкарбонилокси, или R5a и R5b заедно представляват О (кислород), или в която един от заместителите R4a и R4b, от една страна, и един от заместителите R5a и R5b, от друга страна, е във всеки случай водород, а останалите заместители, във всеки случай, образуват заедно метилендиокси радикал (-О-СН₂-О-) или етилендиокси радикал (-О-СН₂-СН₂-О), като R4a, R4b, R5a и R5b не означават едновременно водород. R6 е водород, халоген, 1-4С-алкил, 1-4С-алкокси, 1-4С-алкокси-карбониламино, 1 -4С-алкокси-1 -4С-алкоксикарбониламино или трифлуорометил и

R7 е водород, халоген, 1-4С-алкил или 1-4С-алкокси, или негови соли,

2. Съединение с формула I съгласно претенция 1, в което R1 е 1-4С-алкил,

R2 е 1-4С-алкил или хидрокси-1-4С-алкил, R3 е водород, един от заместителите R4a и R4b е водород, а другият е водород, хидроксил или 1-4С-алкокси, или R4a и R4b заедно означава О (кислород), един от заместителите R5a и R5b е водород, а другият е водород, хидроксил или 1-4С-алкокси, или R5a и R5b заедно означават О (кислород), като R4a, R4b, R5a и R5b не могат да бъдат едновременно водород,

R6 е водород, халоген или трифлуорометил и

R7 е водород или халоген, или негови соли.

3. Съединение съгласно претенция 1 с обща формула I* в която

RI е 1-4С-алкил,

R2 е 1-4С-алкил или хидрокси-1-4С-алкил,

R3 е водород, един от заместителите R4a и R4b е водород, а другият е водород, хидроксил, или 14С-алкокси, един от заместителите R5a и R5b е водород, а другият е водород, хидроксил или 1-4С-алкокси, като R4a, R4b, R5a и R5b не означават едновременно водород.

R6 е водород, халоген или трифлуорометил и

R7 е водород или халоген, или негови соли.

4. Съединение с формула I* съгласно претенция 3, в което:

RI е 1-4С-алкил,

R2 е 1-4С-алкил или хидроксиметил,

R3 е водород,

R4a е водород или

R4b е хидроксил, 1 -4Салкокси,

R5a е водород, хидроксил или 1 -4С-алкокси,

R5b е водород,

R6 е водород, халоген или трифлуорометил и

R7 е водород или халоген, или негови соли.

5. Съединение с формула I* съгласно претенция 3, в което:

RI е 1-4С-алкил,

R2 е 1-4С-алкил,

R3 е водород,

R4a е водород,

R4b е хидроксил,

R5a е хидроксил,

R5b е водород,

R6 е водород, халоген или трифлуорометил и

R7 е водород или халоген, и негови соли.

6. Съединение съгласно претенция 1, избрано от групата, състояща се от:

7. 8-дихидрокси-2,3 -диметил-9 -фенил 7,8,9,10-тетрахидроимидазо [1,2-h] [ 1,7] нафтиридин,

2,3-диметил-9-фенил-7,8,9,10-тетрахидроимидазо[1,2-Ь] [1,7]нафтиридин-7-он

9- (2-хлорофенил) -2,3-диметил-7,8,9,10тетрахидроимидазо [1,2-h] [1,7] нафтиридин-7-он

9-(2,6-дихлорофенил)-2,3-диметил7,8,9,10-тетрахидроимидазо [1,2-h] [1,7] нафтиридин-7-он,

9- (2-трифлуорометилфенил) -2,3-диметил7,8,9,10-тетрахидроимидазо[1,2-11] [1,7] нафтиридин-7-он

7- хидрокси-2,3-диметил-9-фенил-7,8,9,105 тетрахидроимидазо[1,2-Ь] [1,7]нафтиридин

9- (2-хлорофенил) -7-хидрокси-2,3-диметил-7,8,9,10-тетрахидроимидазо [1,2-h] [1,7] нафтиридин;

9- (2,6-дихлорофенил) -7-хидрокси-2,3-диметил-7,8,9,10-тетрахидроимидазо [1,2-h] [1,7] нафтиридин;

9- (2-трифлуорметил фенил) -7-хидрокси2,3-диметил-7,8,9,10-тетрахидроимидазо [1,2-h] [1,7] нафтиридин;

8- хидрокси-2,3-диметил-9-фенил-7,8,9,10тетрахидроимидазо [ 1,2-h] [1,7]нафтиридин-7он, (7S,8R,9R)-2,3-flHMeTHn-7,8-flHXHflpokCH9-фенил-7,8,9,10-тетрахидроимидазо [ 1,2-h] [1,7] нафтиридин, (8R,9R) -3-формил-8-хидрокси-2-метил-7оксо-9-фенил-7,8,9,10-тетра-хидроимидазо [1,2h] [1,7] нафтиридин, (7R,8R,9R)-3-XHflpokcHMemn -7,8-дихидрокси-2-метил-9-фенил-7,8,9,10-тетрахидроимидазо [ 1,2-h] [1,7] нафтиридин и (78,8К,9Д)-7,8-изопропилидендиокси-2,3диметил-9-фенил-7,8,9,10-тетрахидроимидазо [1,2-h] [1,7] нафтиридин, или негова сол.

7. Съединение съгласно претенция 6 с 9Р-конфигурация или негова сол.

8. Съединение съгласно претенция 1 с химическо наименование (7R,8R,9R)-7,8-/jHXHflрокси-2,3-диметил-9-фенил-7,8,9,10-тетрахидроимидазо [1,2-h] [1,7] нафтиридин или негова сол.

9. Лекарство, характеризиращо се с това, че съдържа съединение съгласно претенция 1 и/или негова фармакологично поносима сол заедно с обичайните фармацевтични помощни вещества и/или пълнители.

10. Използване на съединения съгласно претенция 1 и техни фармакологично поносими соли за получаване на лекарства за превенция и лечение на стомашночревни заболявания.