[go: up one dir, main page]

BG103696A - Тетрахидропиридо съединения - Google Patents

Тетрахидропиридо съединения Download PDF

Info

Publication number
BG103696A
BG103696A BG103696A BG10369699A BG103696A BG 103696 A BG103696 A BG 103696A BG 103696 A BG103696 A BG 103696A BG 10369699 A BG10369699 A BG 10369699A BG 103696 A BG103696 A BG 103696A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
hydrogen
alkoxy
dimethyl
alkyl
tetrahydroimidazo
Prior art date
Application number
BG103696A
Other languages
English (en)
Other versions
BG64157B1 (bg
Inventor
Wolfgang-Alexander Simon
Stefan Postius
Richard Riedel
Joerg Senn-Bilfinger
Gerhard Grundler
Original Assignee
Altana Pharma Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from PCT/EP1998/001615 external-priority patent/WO1998042707A1/en
Application filed by Altana Pharma Ag filed Critical Altana Pharma Ag
Publication of BG103696A publication Critical patent/BG103696A/bg
Publication of BG64157B1 publication Critical patent/BG64157B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Abstract

Съединенията са подходящи за превенция или лечение на стомашно-чревни заболявания. Те са с формула,в която заместителите имат значенията, посочени вописанието.

Description

Изобретението се отнася до нови съединения, които се използват във фармацевтичната промишленост като активни съединения за получаването на лекарства.
ПРЕДШЕСТВАЩО СЪСТОЯНИЕ НА ТЕХНИКАТА
В патент на САЩ No 4,468,400 са описани трициклични имидазо[ 1,2-а]пиридини с различни пръстенни системи, кондензирани с имидазопиридиновата основна структура, за които се счита, че са подходящи за лечението на пептични язви.
СЪШНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО
Изобретението се отнася до съединения с формула I
R3
R2
R4a \ R4b —
R5a
R5b
R6
R7
R1 (l)
В КОЯТО
R1 е 1-4С-алкил,
R2 е 1-4С-алкил или хидрокси-1-4С-алкил,
R3 е водород или халоген, един от заместителите R4a и R4b е водород, а другият е водород, хидроксил, 1-4С-алкокси, 1-4С-
99· · ··
алкокси-1-4С-алкокси или 1-4С-алкилкарбонилокси, или R4a и R4b заедно представляват О (кислород), един от заместителите R5a и R5b е водород, а другият е водород, хидроксил, 1-4С-алкокси, 1-4С-алкокси-1-4С-алкокси или 14С-алкилкарбонилокси, или R5a и R5b заедно представляват О (кислород), или в която един от заместителите R4a и R4b, от една страна и един от заместителите R5a и R5b, от друга страна, е във всеки случай водород, а останалите заместители, във всеки случай, образуват заедно метилендиокси радикал (-О-СН2-О-) или етилендиокси радикал (-О-СН2-СН2-О), • · като R4a, R4b, R5a и R5b не означават едновременно водород. R6 е водород, халоген, 1-4С-алкил, 1-4С-алкокси, 1-4С-алкоксикарбониламино, 1-4С-алкокси-1-4С-алкоксикарбониламино или трифлуорометил и
R7 е водород, халоген, 1-4С-алкил или 1-4С-алкокси, и до техни соли.
„1-4С-алкил“ представлява алкилови радикали с права или с разклонена верига, които имат от 1 до 4 въглеродни атома. Като примери могат да се споменат радикалите: бутилов, изобутилов, вт.-бутилов, трет.-бутилов, пропилов, изопропилов, етилов и метилов. Предпочита се метиловият радикал.
„Хидрокси-1-4С-алкил“ представлява по-горе споменатите
1-4С-алкилови радикали, които са заместени с хидроксилна група. Като примери могат да се споменат хидроксиметиловият радикал, 2-хидроксиетиловият радикал и 3-хидроксипропиловият радикал. Предпочита се хидроксиметиловият радикал.
В духа на изобретението халоген е бром, хлор или флуор.
„1-4С-алкокси“ представлява радикали, които освен кисло родният атом, съдържат и алкилов радикал с права или с раз···· ·· клонена верига с 1 до 4 въглеродни атома. Като примери могат да се споменат радикалите: бутокси, изобутокси, вт.-бутолсси, пропокси, изопропокси и за предпочитане етокси и метокси радикалите.
„1-4С-алкокси-1-4С-алкокси“ представлява един от споменатите по-горе 1-4С-алкокси радикали, който е заместен допълнително с 1-4С-алкокси радикал. Като примери могат да се споменат радикалите: 2-(метокси)етокси (СН3-О-СН2-СН2-О-) и 2(етокси)етокси (CH3-CH2-O-QH2-CH2-O-).
„1-4С-алкилкарбонилокси“ представлява карбонилокси група, с която е свързан един от споменатите по-горе 1-4С-алкилови радикали. Като пример може да се спомене ацетоксй радикалът (СН3СО-О-).
„1-4С-алкоксикарбонил“ представлява карбонилна група, с която е свързан един от споменатите по-горе 1-4С-алкокси радикали. Като примери могат да се споменат метоксикарбонилният радикал (СН3О-С(О)-) и етоксикарбонилният радикал (СН3СН2О-С(О)-).
„1-4С-алкоксикарбониламино“ представлява аминорадикал, който е заместен с един от гореспоменатите 1-4С-алкоксикарбонилни радикали. Като примери могат да се споменат радикалите етоксикарбониламино и метоксикарбониламино.
„1-4С-алкокси-1-4С-алкоксикарбонил“ представлява карбонилна група, с която е свързан един от гореспоменатите 14С-алкокси-1-4С-алкокси радикали. Като примери могат да се споменат радикалите 2-(метокси)етоксикарбонил (СН3-ОСН2СН2-О-СО-) и 2-(етокси)етоксикарбонил (СНзСН2-О-СН2СН2О-СО-).
„1-4С-алкокси-1-4С-алкоксикарбониламино“ представлява аминорадикал, който е заместен с един от гореспоменатите 1-
···· ·· ·· ·· ·· ·· ··· ···· · · · · ··· ··»* · · · · .; . . . ·» ........
···· ·♦·· · · ·· _ чф - ΐ* ·· **
4С-алкокси-1-4С-алкоксикарбонилни радикали. Като примери могат да се сггбменат радикалите 2-(метокси)етоксикарбониламино и 2-(етокси)етоксикарбониламино.
Подходящи соли на съединения с формула I - в зависимост от заместването - са по-специално всички присъединителни с киселина соли. По-специално, трябва да се споменат фармакологично поносимите соли на неорганичните и органичните киселини, обичайно използвани във фармацията. Такива подходящи соли са водоразтворими и неразтворими във вода присъединителни с киселина соли, получени с киселини, например като солна киселина, бромоводородна киселина, фосфорна киселина, азотна киселина, сярна киселина, оцетна киселина, лимонена киселина, D-глюконова киселина, бензоена киселина, 2-(4хидроксибензоил)бензоена киселина, маслена киселина, сулфосалицилова киселина, малеинова киселина, лауринова киселина, ябълчна киселина, фумарова киселина, янтарна киселина, оксалова киселина, винена киселина, ембонова киселина, стеаринова киселина, толуенсулфонова киселина, метансулфонова киселина или З-хидрокси-2-нафтоена киселина. При получаването на соли киселините се използват - в зависимост от това дали става въпрос за моно- или за полиосновна киселина и в зависимост от това каква сол е желана - в еквимоларно количествено съотношение или различно от него.
фармакологично непоносими соли, които могат да се получат първоначално като продукти на метода, например при получаването на съединенията съгласно изобретението в производствен мащаб, се превръщат във фармакологично поносими соли с помощта на известни на специалиста в тази област методи.
·«·· *· ·· ·· ·· ·· • · · · ·· · · ·· · • · · ···· ··· · • · * · · ·· ·· ··· ··· • ♦ 9 — 9 · * · · · · »·- §·- 99 99 99 99
Съгласно познанията на специалиста, съединенията съгласно изобретението, както и техните соли, могат да съдържат, s например когато са изолирани в кристална форма, различни количества разтворители. Следователно, в обхвата на изобретението се включват всички солвати и по-специално всички хидрати на съединенията с формула I, както и всички солвати и по-специално всички хидрати на солите на съединенията с формула I.
Съединенията с формула I имат три хирални центъра. Изобретението се отнася до всичките осем възможни стереоизомера във всяко желано съотношение на смесване един с друг, включително до чистите енантиомери, които са предпочитан обект на изобретението.
Ако един от заместителите R4a и R4b, от една страна и един от заместителите R5a и R5b, от друга страна, заедно образуват метилендиокси радикал или етилендиокси радикал, двата заместителя, които образуват метилендиокси радикал или етилендиокси радикал са за предпочитане в цис- конфигурация един спрямо друг.
Особен интерес представляват съединенията с формула I, в които:
R1 е 1-4С-алкил,
R2 е 1-4С-алкил или хидрокси-1-4С-алкил,
R3 е водород, един от заместителите R4a и R4b е водород, а другият е водород, хидроксил или 1-4С-алкокси, или R4a и R4b заедно означават О (кислород), един от заместителите R53 и R5b е водород, а другият е водород, хидроксил или 1-4С-алкокси, или R5a и R5b заедно означават О (кислород), ·· · · · · · · · · · • · · · · · · ··-·· · • £ · · · · · ··’··· ··· • “· ф “· · · · · · · «
като R4a, R4b, R5a и R5b не могат да бъдат едновременно водород,
R6 е водород, халоген или трифлуорометил и
R7 е водород или халоген, както и техни соли.
Съединенията съгласно изобретението, на които да се обърне особено внимание, са тези с формула I* трябва в която
R1
R2
R3
R6--I
R7
1-4С-алкил,
1-4С-алкил или хидрокси-1-4С-алкил, водород, един от заместителите R4a и R4b е водород, а другият род, хидроксил или 1-4С-алкокси, един от заместителите R5a и R5b е водород, а другият род, хидроксил или 1-4С-алкокси, като R4a, R4b, R5a и R5b не означават едновременно водород,
R6 е водород, халоген или трифлуорометил и
R7 е водород или халоген, е водо- „ е водоПо-специално, особено значение трябва да се придаде на съединенията с формула I*, в която:
R1 е 1-4С-алкил, както и техни соли.
j
·· ·« ·
Таблица 1
··*· ·· ·· • · · · · · · • · « · · ·· • · ··· · · · · • · « · · ♦ · · ·· ·♦ ·♦
R6--I ч><
R7
R1 R2 R3 R4a R4b R5a R5b R6 R7
CH3 CH3 H 0 H H H H
CH3 CH3 H H OH H H H H
CH3 -CH3 H 0 H H 2-CI H
CH3 CH3 H H OH H H 2-CI H
CH3 CH3 H 0 H H 2-CI 6-CI
CH3 CH3 H H OH H H 2-CI 6-CI
CH3 CH3 H H OCH3 H H H H
© CH3 CH3 H H oc2H5 H H H H
CH3 CH3 H 0 H H 2-CF3 H
CH3 CH3 H H OH H H 2-CF3 H
CH3 CH3 H 0 OH H H H
CH3 CH3 H H OH OH H H H
CH3 CH3 6-Br 0 H H H H
CH3 CH3 6-Br H OH H H H H
CH3 CH3 6-CI H OH H H H H
i CH3 CH3 6-CI H OH OH H H H
CH3 CH3 H H OH OH H 2-CI H
i j CH3 CH3 H H OH OH H 2-CI 6-CI
CH3 CH3 H H OH OH H 4-CI H
jWWMariii и - -
• ♦ · Q · ···· · ··£·“ ·♦ ·· ·· ··
R1 R2 R3 R4a R4b R5a R5b R6 R7
сн3 сн3 н н OH OH H 2-CF3 H
сн3 сн3 н н OH OH H 2-NHCO-OCH3 6-CH3
сн3 сн3 н н OH OH H 2-NHCO-OC2H4 •OCH3 6-CH3
СНз СН2ОН н 0 H H H H
сн3 СН2ОН н н OH H H H H
сн3 СН2ОН н 0 H H 2-CI H
сн3 СН2ОН н н OH H H 2-CI H
сн3 СН2ОН н 0 H H 2-CI » 6-CI
сн3 СН2ОН н н OH H H 2-CI 6-CI
сн3 СН2ОН н н OCH3 H H H H
сн3 СН2ОН н н oc2H5 H H H H
сн3 СН2ОН н 0 H H 2-CF3 H
сн3 СН2ОН н н OH H H 2-CF3 H
сн3 СН2ОН н 0 OH H H H
сн3 СН2ОН н н OH OH H H H
сн3 СН2ОН 6-Вг 0 H H H H
сн3 СН2ОН 6-Вг н OH H H H H
сн3 СН2ОН 6-CI н OH H H H H
сн3 СН2ОН 6-CI н OH OH H H H
сн3 СН2ОН н н OH OH H 2-CI H
сн3 СН2ОН н н OH OH H 2-CI 6-CI
сн3 СН2ОН н н OH OH H 4-CI H
сн3 СН2ОН н н OH OH H 2-CF3 H
сн3 снгон н н OH OH H 2-NHCO-OCH3 6-CH3
СН3 СН2ОН н н OH OH H 2-NHCO-OC2H„ -OCH3 6-CH3
В таблица са дадени и солитр на съединенията като символът „0“ ( = кислород) между R4a и R4b в таблица 1 означава 7-оксо съединение.
Съединенията съгласно изобретението могат да се полу·· ·· • · ·· • ···· • ··· ··· •· «·· ··
чат както е описано ро примерен начин в следващите примери или като се използват аналогични етапи на метода и се излиза от съответните изходни вещества.
Изходните съединения са известни или могат да се получат аналогично на известните съединения.
В зависимост от заместването на 7-мо и 8-мо място (R4a/R4b или R5a/R5b), съединенията съгласно изобретението могат да се получат като се използват като изходни вещества N-защитени 8-аминоимидазо[1,2-а]пиридини, които са известни или могат да се получат по известен начин (виж, например, ЕР-А-0
299 470 или Kaminski et ’al., J. Med. Chem. 1985, 28, 876-892) съгласно следващите реакционни схеми:
ί
Схема 1:
,·
R6Τ
R7
···· ··
N-защитеният (Piv тук и в следващите схеми означава обичайна защитна група, за предпочитане пивалоилова група) 8-аминоимидазо[ 1,2-а]пиридин, депротониран на 7-мото място, взаимодейства с канелен алдехид. Присъединеният продукт първоначално се окислява (например с манганов диоксид), след което се епоксидира (например с водороден пероксид). При силно алкални и след това при силно кисели условия, се отстранява защитната група и се затваря пръстена. След това, може да се редуцира кетогрупата, по желание, като се използва натриев борохидрид.
Вместо епоксидиране съгласно схема 1, защитната група се отстранява и пръстенът се затваря при силно кисели условия. След това, по желание, може да се редуцира алкохолът с помощта на натриев борохидрид.
···· ··* • · · ·
• · ·· ··
Схема 3:
Горната схема е пример за енантиоселективен синтез, като се използват като изходни вещества същите N-защитени имидазо[ 1,2-а]пиридини, които се използват и в схема 1. Реак цията на тези имидазо[1,2-а]пиридини в депротонирана форма с енантиомерно чисти диоксолани първоначално води до получаване на кондензационен продукт, който може да се циклизира при силно кисели условия с отстраняване на защитните групи. Следващата редукция на кетогрупата с използване на натриев борохидрид (виж, също, схема 1) води до над 90% енантиомерна чистота на посочения краен продукт.
Като се излиза от гореспоменатите 8-аминоимидазо[ 1.2а]пиридини се получават съединенията, заместени при 8-аминогрупата или чрез алкилиране като се използват подходящи алкилиращи агенти със заместители (например, R8a = водород, R8b = халоген), или чрез редуциращо алкилиране с подходящо заместени кетони [R8a и R8b заедно представляват О (кислород)] и с помощта на редуктори, такива като натриев цианоборохидрид и в така получените съединения пръстенът се затваря при алкална или кисела катализа, при което се получават циклични кетони, които от своя страна могат да се превърнат в желаните целеви съединения чрез подходящи химически превръщания (виж, например, схеми 1 и 2). Ако е необходимо, груτ' пата CO2R може, също, първоначално да се редуцира (алдехиден етап) преди циклизирането. След това се получават 7-хид-
«··· ·· ·· ·· ·· ·· « · · · · ♦ • ·· · · ·
рокси-заместени производни, които от своя страна могат да се превърнат в подходящи целеви съединения чрез окисление/редукция.
Във вариант на метода, схематично представен на схема 4, по-горе, където R5a и R8a = Н (водород) и R5b и R8b заедно са = О (кислород), 8-аминоимидазо[ 1,2-а]пиридинът първоначално взаимодейства с естерни производни на епоксиканелена киселина с региоселективно епоксидно отваряне (А). Продуктите се щдолизират при апротни алкални условия (С). Алтернативно на това, сместа може да се хидролизира и производно на свободната карбоксилна киселина циклизира при кисели условия (D). И в двата случая, кетогрупата след това може да се редуцира до алкохола (G), както е показано на схема 1, като се използва, например, натриев борохидрид. Ако 8-аминоимидазоА [1,2-а]пиридинът взаимодейства със защитени производни на епоксиканелен алдехид (В), пръстенът в продуктите може да се
затвори при кисели условия след отстраняване на ацеталната защитна група (F). Също така, са възможни редуциране на естерната функционална група в алдехида и киселинна циклизация (Е). Както редукцията на кето функционалната група, така и пръстенното затваряне в алдехидния етап, могат да се осъ ществят енантиоселективно, така че, когато се използват съ ответните енантиомерно чисти епоксипроизводни да е възможен енантиоселективен синтез.
··
···· ·· ·· ·· ·· ··
• • · • • • • • · • ·
•-4 « ,Λ · • • • · • · • ·
- ti л - · · • • • ' · • ··· • · ·
• V • · • • • • • •
Схема 6
Рг = защитна група Lg= отцепваща се група
Y = H, OR, NR2, халоген и др.
··
Схема 6 ···· ·· • · ·
·· • φ ·· • ··· • · · ·· • · ·· ·· ·· • · · φ • · · · • · · · · · · • ·
R6
RS
Рг=защитна група Lg= отцепваща се група Y = H, OR, NR2, халоген и др.
< ΐ,ίι~ ···· ·· ·· ·· ·· ·· ·· · · · · · · · · · ··· ···· ···· ···· ···· · · **- 18 По-горе е изложен схематично енантиоселективен синтез, съгласно друг вариант на схема 4. Производно на дихидроканелената киселина се активира в бензиловата позиция директно или след въвеждане на защитна група при втората хидроксилна група. Така получените продукти взаимодействат с 8аминоимидазо[ 1,2-а]пиридина. След това, протича затваряне на пръстена, например при алкални условия. Етапът (редук-’ ция), който следва по желание, протича аналогично на схема 3.
Схема 7:
8-халоимидазо[ 1,2-а]пиридини (X = халоген) взаимодействат с подходящо заместени β-фенил-З-аминокиселини, катализирано от тежък метал (предпочита се Pd) като се получават '· ' τ' заместените амини, които от своя страна се циклизират сьг_ ласно схема 4. Вместо COOR групата може да се използва алv > * ·
дехидната група (както вече беше споменато в схема 4), по желание във формата нц--ацетала. Y е Н (водород) или защитна група, която може да се отстрани преди или след затварянето на пръстена
Схема 8:
А
Като се излиза от имидазол, който е известен или може да *
се получи по аналогичен метод, при осъществяване на затварянето на пръстена (по желание, при защита на хидроксилната група) влияе благоприятно присъствието на енаминна структура (равновесие!). След въвеждане на двойната връзка чрез окисление, редуцирането на кетогрупата до алкохола може да
А се проведе както е показано схематично на схема 1.
В горните схеми, „R“ е 1-4С-алкил. В естерните групи, споменати примерно (-COOR или -CO2R), може да има и друга отцепваща се група вместо радикала -OR или може да има и друга група, чиято функционалност се отнася като естерната група.
Съединенията с формула I, в които R4a/R4b или R5a/R5b са 1-4С-алкокси, 1-4С-алкокси-1-4С-алкокси или 1-4С-алкилкарбонилокси, могат да се получат чрез обичайните начини за получаване на производни, като тези, известни на специалиста в областта (например, чрез алкилиране или чрез ацилиране). от съответните съединения, в които R4a/R4b или R5a/R5b са хидроксил.
Съединенията с формула I, в които R2 е хидрокси-1-4С-ал-S' кил или съответните изходни съединения от схеми 1 до 8, могат да се получат от съответните естери и алдехиди чрез редукция,
• · · · · ·
• · например с натриев борохидрид или литиево-алуминиев хидрид по обичайния начиц-(виж WO 94/18199). По желание, редукцията при получаване на хидрокси-1-4С-алкиловата група може да бъде съпроводена едновременно и с редуцирането на кетогрупата на 8-мо място и особено на 7-мо място (R4a и R4b заедно означават О).
Веществата съгласно изобретението се изолират и пречистват по известен сам за себе си начин, като например, чрез отдестилиране на разтворителя във вакуум и прекристализация на получения остатък от подходящ разтворител или чрез под лагането му на един от общоприетите методи за пречистване, такъв като например, колонна хроматография върху подходящ носител.
Солите се получават чрез разтваряне на свободното съе-
динение в подходящ разтворител, като например в хлориран въглеводород, такъв като метилхлорид или хлороформ, или нискомолекулен алифатен алкохол (етанол, изопропанол), който съдържа желаната киселина или към който се прибавя след това желаната киселина. Солите се получават чрез филтруване, преутаяване, утаяване с вещество, което не е разтворител за присъединителната сол или чрез изпаряване на разтворителя. Получените соли могат да се превърнат чрез алкализиране или чрез подкиселяване в свободните съединения, които на свой ред могат да се превърнат в соли. По този начин, фармакологично непоносими соли могат да се превърнат във фармакологично поносими соли.
Чистите енантиомери, по-специално чистите енантиомери на съединенията с формула I*, които са особено предпочитани съгласно изобретението, могат да се получат по известен начин за специалиста в тази област, като например чрез енан' \22i-. ί : 1··Ι.
········ · · тиоселективен синтез (виж, например, схема 3), чрез хроматодрафско разделяне върху хирални разделителни колони, чрез дериватизация с хирални спомагателни реагенти, следващо разделяне на диастереоизомери и отстраняване на хиралната спомагателна група, чрез солеобразуване с хирални киселини, следващо разделяне на солите и освобождаване на свободното съединение от солта, или чрез (фракционна) кристализация от подходящ разтворител.
Изобретението се отнася и до методите и до междинните съединия на методите, описани в горните схеми и по-специално до тези междинни съединения от схеми 1, 2, 3, 4, 5, 6 и 7. които могат да се изолират преди етапа на циклизация.
Следващите примери служат за допълнителна илюстрация на изобретението без да го ограничават. Така, други съединения с формула I, чието получаване не е описано изрично, могат да се получат аналогично или по известен начин за специалиста в тази област, като се използват общоприетите техники. Съкращенията имат следния смисъл: min означава минута(и). h означава час(а) и ее означава енантиомерен излишък.
Примери
Крайни продукти
1. 2.3-диметил-9-фенил-7.8,9.10-тетрахидроимидазо[ 1.2h][ 1.7]нафтиридин-7-он
Разтвор на 4.5 g 2,3-диметил-7-(3-фенил-1-оксо-2-пропенил)-8-пивалоиламиноимидазо[1,2-а]пиридин в 30 ml диоксан се обработва с 20 ml конц. солна киселина, нагрява се при температурата на кипене 8 часа, pH се довежда до 7.0 с 2N разтвор на натриев хидроксид при охлаждане и се екстрахира трикрат-
···· ··
но с 50 ml етилацетат. Събраните екстракти се промиват с вода, сушат се над калиев карбонат и се концентрират до сухо във вакуум. Остатъчното вискозно масло се хроматографира върху силикагел, като се използва като елуент етилацетат/петролев етер (1:1). Получават се 2.6 g от съединението, посо чено в заглавието с точка на топене 138-40°С.
2. 9-(2-хлорофенил)-2.3-диметил-7.8,9,10-тетрахидроимидазо[ 1.2-h][ 1,7]нафтиридин-7-он
Аналогично на пример 1, се получава съединението, посочено в заглавието, с температура на топене 80-2°С, от 7-(3-(2хлорофенил)-1 -оксо-2-пропенил]-8-пивалоиламино-2,3-диметилимидазо[ 1,2-а]пиридин с добив 73%.
3. 9-(2,6-дихлорофенил)-2.3-диметил-7.8.9.10-тетрахидроимидазо[1,2-h][1,7]нафтиридин-7-он
Аналогично на пример 1, се получава съединението, посочено в заглавието, с температура на топене 248-9°С, от 7-[3(2,6-дихлорофенил)-1-оксо-2-пропенил]-8-пивалоиламино-2,3диметилимидазо[ 1,2-а]пиридин с добив 41%.
4. 9-(2-трифлуорометилфенил)-2.3-диметил-7.8.9.10-тетрахидроимидазо[1.2-И][1,7]нафтиридин-7-он
Аналогично на пример 1, се получава съединението, посочено в заглавието, с температура на топене 184-5°С, от 7-(3-(2трифлуорометилфенил)-1-оксо-2-пропенил]-8-пивалоиламино-
2,3-диметилимидазо[1,2-а]пиридин с добив 41%.
’Г'
5. 7-хидрокси-2.3-диметил-9-фенил-7,8.9.10-тетрахидроимидазо[1.2-И][1.7]нафтиридин
···· 99
Суспензия на 1.. g 2,3-диметил-9-фенил-7,8,9,10-тетрахидроимидазо[ 1,2-h][ 1,7]нафтиридин-7-он в 15 ml метанол се обработва при стайна температура с 450 mg натриев борохидрид на малки порции. Полученият жълтеникав разтвор се разбърква 2 часа, след което се разрежда с ледена вода. Утайката, която се отлага, се отфилтрува чрез всмукване и се промива с малко студен 2-пропанол. Получават се 800 mg от съединението, посочено в заглавието, с температура на топене 210-12°С.
Q θ· 9-(2-хлорофенил)-7-хидрокси-2.3-диметил-7.8.9,10-тетрахидроимидазо[ 1,2-h][ 1,7]нафтиридин
Аналогично на пример 5, се получава съединението, посо' чено в заглавието, с температура на топене 150-2°С, от 9-(2I хлорофенил)-2,3-диметил-7,8,9,10-тетрахидроимидазо[ 1,2-h]I [1,7]нафтиридин-7-он с добив 73%.
. i
7. 9-(2.6-дихлорофенил)-7-хидрокси-2.3-диметил-7.8.9.10тетрахидроимидазо[1.2-h][1,7]нафтиридин
Аналогично на пример 5, се получава съединението, посо~ © чено в заглавието, с температура на топене 155-7°С, от 9-(2.6дихлорофенил)-2,3-диметил-7,8,9,10-тетрахидроимидазо[1,2-hj[1,7]нафтиридин-7-он с добив 72%.
8. 9-(2-трифлуорометилфенил)-7-хидрокси-2.3-диметил-
7.8.9,10-тетрахидроимидазо[1.2-1|][1,7]нафтиридин
Аналогично на пример 5, се получава съединението, посочено в заглавието, с температура на топене 145-7°С, от 9-(2Й ,ρ трифлуорометилфенил)-2,3-диметил-7,8,9,10-тетрахидроимида^ зо[1,2-И]-[1,7]нафтиридин-7-он с добив 72%.
9. 8-хидрокси-2.3-диметил-9-фенил-7.8.9.10-тетрахидроими- дазо[ 1.2-h][ 1.7]нафтиридин-7-он
Разтвор на 500 mg 2,3-диметил-7-(2,3-епокси-1-оксо-3фенилпропил)-8-пивалоиламиноимидазо[ 1,2-а]пиридин в 5 ml сух етанол се обработва при интензивно разбъркване с 95 mg литиев хидроксид и след разбъркване при стайна температура 2 часа се охлажда до 0°С на ледена баня. Кристалите, които се отлагат се отфилтруват вакуумно и се промиват с малко студен етанол. След сушене под висок вакуум, твърдото вещество се добавя в 5 ml 90%-тна сярна киселина при стайна температура и се разбърква 1 час. Неутрализира се с 40%-тен студен разтвор на натриев хидроксид при охлаждане с лед. Утайката, която се отлага в този процес се отфилтрува и се суши вакуумно. Получават се 145 mg от съединението, посочено в заглавието с т.т. 232-4°С.
10· 7.8-д их и дрокси-2.3-диметил-9-фенил-7.8,9.10-тетрахид роим идазо[ 1.2-h][ 1,7]нафтиридин
700 mg 8-хидрокси-2,3-диметил-9-фенил-7,8,9,10-тетрахидроимидазо[1,2-И][1,7]нафтиридин-7-он се суспендират в 15 ml метанол и се обработват с 200 mg натриев борохидрид на порции при стайна температура и при разбъркване. След разбъркване 2 часа, сместа се излива в 100 ml ледена вода. Отложилата се утайка се отфилтрува, суши се кратко вакуумно и прекристализира от малко 2-пропанол. Получават се 500 mg от съединението, посочено в заглавието с т.т. 150-2°С.
11- (8Н.9П)-2.3-диметил-8-хидрокси-9-фенил-7.8.9.10-тетрахидроимидазо[1.2-h][1,7]нафтиридин-7-он
10.8 g (24 mmol) 2,3-диметил-7-[(28,ЗВ)-2,3-О-изопропилиден-3-фенилпропан-1-он-1.гил]-8-пивалоиламиноимидазол[ 1,2-aJпиридин (ee>95%, Daicel Chiralcel ВЕТХ) се добавят към 50 ml 70%-тна сярна киселина с охлаждане с лед в продължение на 4 минути. През това време се образува суспензия, която се превръща в оранжев разтвор след 30 минути. След като приключи добавянето, ледената баня се отстранява и сместа се разбърква при стайна температура. След 50 часа, реакционният разтвор се добавя към ледена вода и се добавя дихлорометан. след което pH на сместа се довежда до 8 с помощта на 6N разтвор на натриев хидроксид и наситен разтвор на натриев хидрогенкарбонат. Органичната фаза се отделя. Водната фаза се екстрахира двукратно с дихлорометан. Органичните фази се събират и се промиват с малко дестилирана вода. Органичният
А слой, след това, се суши над безводен натриев сулфат, филтрува се и се концентрира с ротационен вакуумизпарител. Концентрираният остатък се хроматографира върху силикагел (елуент: дихлорометан/метанол 100/1). Основната фракция се концентрира и се обработва с етилацетат, а съединението, посочено в заглавието, кристализира през това време като жълто твърдо вещество. Тази утайка се филтрува вакуумно и се суши до постоянно тегло във вакуумсушилня при 50°С. Получават се 4.22 g (57%, ее>95%, Daicel Chiralcel ВЕТХ) от съединението, посочено в заглавието, с т.т. 231-4°С.
12. (7П.8В.9В)-2.3-диметил-7,8-дихидрокси-9-фенил-7.8.9.10тетрахидроимидазо[1.2-Ь][1,7]нафтиридин g (19.52 mmol) (8R, 9В)-2,3-диметил-8-хидрокси-9-фенил7,8,9,10-тетрахидроимидазо[ 1,2-h][ 1,7]нафтиридин-7-он (ее>90%, Daicel Chiralcel ВЕТХ) се суспендират в 60 ml метанол ···· ·· ·· ·· ·· ·· ·· · · ·· · · ·· · ··········· • · Гч-у· · · · · · · ··- ¢4 f - ·· ·· ·· ·· и се охлаждат до -5+0°С в баня метанол-лед. При тази температура, се добавя натриев борохидрид (0.81 д, 21 mmol) с лопатка в продължение на 0.5 часа (отделяне на газ). След като приключи добавянето, сместа се разбърква още 10 минути и се концентрира с ротационен вакуумизпарител при температура на банята 40°С. Полученият маслен остатък се поема в дестилирана вода и се екстрахира трикратно с хлороформ. Органичните фази се събират и се промиват с малко вода, след което се сушат с безводен натриев сулфат и се филтрува?· филтратът се концентрира с ротационен вакуумизпарител и се съизпарява с ацетон; съединението, посочено в заглавието, изкристализира през това време. Утайката се отфилтрува, промива се с ацетон и се суши до постоянно тегло при 50°С във вакуумсушилня. Получават се 5.15 g (85.3%, ее>90%, Daicel Chiralcel ВЕТХ) от съединението, посочено в заглавието, във вид на безцветни кристали с т.т. 206-9°С.
13. (7$.8В,9П)-2.3-диметил-7,8-дихидрокси-9-фенил-7.8.9.10тетрахидроимидазо[ 1.2-h][1,7]нафтиридин g матерен разтвор от пример 12 се хроматографират върху силикагел (елуент: етилацетат/метанол 19/1), като се получават 0.35 g от съединението, посочено в заглавието, във вид на масло, което кристализира след добавяне на етилацетат. Точка на топене: 199-200°С (етилацетат).
14. (8В.9В)-3-формил-8-хидрокси-2-метил-7-оксо-9-Фенил-
7,8,9.10-тетрахидроимидазо[ 1,2-h][ 1,7]нафтиридин (8В,9В)-8-хидрокси-2,3-диметил-7-оксо^)-фенил-7,8,9,10тетрахидроимидазо[1,2-п][1,7]нафтиридин (1 д) се разтварят в 20 ml сух хлороформ и се добавят 5 g калиев перманганат.
0000 00 00 00 00 00 000 0000 0000 • 00 · 0 00 0000 0 0 »0· 0 0 0 0 0 0 0 0 “ £j»O ' · · 00 00 00 След разбъркване на.реакционната смес при стайна температура в продължение на 40 дни, твърдите вещества се отфилтруват. филтратът се хроматографира двукратно върху силикагел (елуенти: дихлорометан/метанол 13/1), при което се получават 0.07 g от съединението, посочено в заглавието като полутвърдо вещество.
15. (7А,8В,9П)-3-хидроксиметил-7.8-дихидрокси-2-метил-9фенил-7,8.9,10-тетрахидроимидазо[1.2-h][1,7]нафтиридин £ 0.07 g (8В,9Я)-3-формил-8-хидрокси-2-метил-7-оксо-9-фенил-7,8,9,10-тетрахидроимидазо[1,2-h][1,7]нафтиридин се разтварят в'5 ml сух метанол и се добавят 0.1 g натриев борохидI рид. Сместа се разбърква 30 минути и се концентрира във ва; куум. Масленият остатък се разделя между вода и хлороформ.
i | Органичният слой се отделя, суши се над безводен натриев j сулфат и се концентрира. Продуктът се пречиства чрез флашхроматография върху силикагел (елуент: дихлорометан/метанол 9:1), като се получават 0.05 g от съединението, посочено в заглавието, във вид на полутвърдо вещество.
® 1Н-ЯМР (CD3OH, 400 MHz) δ = 1.90 (s, ЗН, 2-CH3), 3.87 (dd, J8.9 = 9.5 Hz, J8,7 = 8.0 Hz, 1H, 8-H), 4.45 (d, J9,8 = 9.4 Hz, 1H, 9-H). 4.79 (bs, 2H, 3-CH2), 5.42 (d, J7,8 = 8.0 Hz, 1H, 7-H), 7.03 (d. J6,5 = 6.9 Hz, 1H, 6-H), 7.35-7.42 (m, 3H, 9-Ph), 7.55 (d, J = 7.0 Hz, 2H, 9-Ph), 7.77 (d, J5,6 = 7.0 Hz, 1H, 5-H).
16. (7в.8А,9А)-7,8-изопропилидендиокси-2.3-диметил-9-фенил-
7.8.9.10- тетрахидроимидазо[1.2-1з][1.7]нафтиридин
0.3 g (78,8А,9А)-2,3-диметил-7,8-дихидрокси-9-фенил-г
7.8.9.10- тетрахидроимидазо[1,2-1з][1,7]нафтиридин се разтварят в 5 ml сух ацетон и 10 ml сух Ν,Ν-диметилформамид. Доба- ···· ·· ·· ·· ·· · · ·· · · ·· · · · · · ··· ···· ···· • оа · · · · · · ·*ί ·*ί
·.· ·· ·· ·· ·· вят се 2,2-диметоксипропан (20 ml) и монохидрат на р-толуенсулфонова киселина (0.68 д) и сместа се разбърква в продължение на 20 часа при стайна температура. Реакционната смес се разделя между вода и дихлорометан. Органичният слой се отделя, промива се с вода и се суши над безводен натриев сулфат. След изпаряване на разтворителя, остатъкът се хроматографира върху силикагел (елуент: етилацетат/метанол 20/1). при което се получават 0.2 g от съединението, посочено в заглавието във вид на безцветни игли, точка на топене: 231-232°С (разлагане, диетилетер).
Изходни съединения
А. 2.3-диметил-7-(3-фенил-1-оксо-2-пропенил)-8-пивалоиламиноимидазо[ 1,2-а] пиридин
Метод А
а) 7-трибутилстанил-2,3-диметил-8-пивалоиламиноимидазо[ 1,2-а]пиридин
Към разтвор на 1 g 2,3-диметил-8-пивалоиламиноимидазо[1,2-а]пиридин в 40 ml диетилетер се накапват, при -78°С, 8 ml
1.5 моларен разтвор на трет.-бутиллитий в н.-пентан. Сместа се разбърква 15 минути и се обработва хлорид. Вътрешната температура се с 3.3 ml три-н.-бутилинповишава до стайната, екстрахира трикратно с сместа се излива в студена вода и се етилацетат. Събраните екстракти се промиват с малко вода и се сушат над калиев карбонат, разтворителят се отдестилира .вакуумно и полученото масло се хроматографира върху силикагел, като се използва етилацетат/петролев етер (1:3) като елу-
···· ·· • ·
ент. Получават се 1.3 g 7-трибутилстанил-2,3-диметил-8-пивалоиламиноимидазо[ 1,2-а]пиридин във вид на вискозно масло.
б) 2,3-диметил-7-(3-фенил-1-оксо-2-пропенил)-8-пивалоиламиноимидазо[ 1,2-а] пиридин
Разтвор на 1 g 7-трибутилстанил-2,3-диметил-8-пивалоиламиноимидазо[ 1,2-а]пиридин в 15 ml тетрахидрофуран се обработва последователно с 85 mg литиев хлорид, 60 mg бис(ацетонитрил)паладиев(П) хлорид и 340 mg цинамоилхлорид. (Сместа ф се разбърква при 60°С 3 часа. Получената жълтеникава утайка се отфилтрува вакуумно след охлаждане до 0°С и се промива с малко тетрахидрофуран и диетилетер. След вакуумно сушене, се получават 720 mg от съединението, посочено в заглавието, като хидрохлоридната сол с т.т. 263-5°С (с разлагане).
J ί *( ’ Метод Б
а) 2,3-диметил-7-(3-фенил-1-хидрокси-2-пропенил)-8-пивалоиламиноимидазо[ 1,2-а] пиридин
Към интензивно разбъркван разтвор на 41 g 8-пивалоиламино-2,3-диметилимидазо[1,2-а]пиридин се накапват, при -78°С и под аргон, 320 ml от намиращия се на пазара 1.5 моларен разтвор на трет.-бутиллитий в н.-пентан, така че температурата да не превишава -70°С. След разбъркване при -78°С в продължение на още 15 минути, се накапва разтвор на 61 g канелен алдехид в 50 ml сух диетилетер (вътрешна температура < -68°С). Сместа се оставя да се затопли до стайна температура, след което се излива внимателно в ледена водгГ и се екстра» хира трикратно с общо 500 ml етилацетат. Червеникаво оцветеI' ната органична фаза се промива с дестилирана вода и се суши
I
• φφφ ·· ·· ·· φφ φφ φ φφφφ · φ φ · • φφφφ φφφφ *1 < · · φ φ Φ ΦΦΦ φφφ φ φ φ'-' (φφφφ φ · • ρ ·· φφφφ φφ Φ· над натриев сулфат, разтворителят се отдестилира вакуумно. Остатъкът, жълтеникава суспензия, се обработвга с диетилетер. Получените кристали се отфилтруват вакуумно, като се получават 30 g 2,3-диметил-7-(3-фенил-1-хидрокси-2-пропенил)-8 пивалоиламиноимидазо[ 1,2-а]пиридин с т.т. 194-5°С.
б) 2,3-диметил-7-(3-фенил-1-оксо-2-пропенил)-8-пивалоиламиноимидазо[ 1,2-а] пиридин
Разтвор най 35.5 g 2,3-диметил-7-(3-фенил-1-хидрокси-2пропенил)-8-пивалоиламиноимидазо[ 1,2-а]пиридин в 900 ml трихлорометан се обработва с 60 g манганов диоксид и се разбърква интензивно при стайна температура в продължение на 20 часа. След това, сместа се филтрува, филтратът се концентрира до сухо във вакуум и полученото масло се обработва с малко диизопропилов етер. Получените при това кристали се отфилтруват вакуумно. Получават се 31.5 g от съединението, посочено в заглавието с т.т. 108-110°С.
B. 7-[3-(2-хлорофенил)-1-оксо-2-пропенил]-8-пивалоиламино-
2.3-диметилимидазо[1.2-а] пиридин
Аналогично на пример А, метод А, се получава съединението, посочено в заглавието, под формата на хидрохлорид с т.т. 158-60°С и с добив 42%, чрез съответната реакция с 2хлороцинамоилхлорид.
C. 7-[3-(2,6-дихлорофенил)-1-оксо-2-пропенил]-8-пивалоиламино-2.3-диметилимидазо[1.2-а] пиридин
Аналргично на пример А, метод А, се получава съединението, посочено в заглавието, под формата на хидрохлорид с
···· ·· • ·
·· ·· ·· ·· ···· ···· • · ·· · · · · « · · · « ··· ··· • · · · · · ·· ·· ·· ··
т.т. 218-19°С и с добив 51%, чрез съответната реакция с 2,6 дихлороцинамоилхлорид.
D. 7-[3-(2-трифлуорометилфенил)-1-оксо-2-пропенил]-8-пивалоиламино-2.3-диметилимидазо[1.2-а] пиридин
Аналогично на пример А, метод А, се получава съединението, посочено в заглавието, под формата на хидрохлорид с т.т. 206-8°С и с добив 12%, чрез съответната реакция с 2-три флуорометилцинамоилхлорид.
Е. 2.3-диметил-7-(2.3-епокси-1-оксо-3-фенилпропил)-8-пива’лоиламиноимидазо[ 1,2-а] пиридин
Към смес от 4 g 2,3-диметил-7-(3-фенил-1 -оксо-2-пропен ил)-8-пивалоиламиноимидазо[ 1,2-а]пиридин в 60 ml ацетон и 400 mg натриев хидроксид в 12 ml вода се накапват, при интензивно разбъркване и при 30°С, 5.6 ml 30%-тен воден водороден пероксид, търговски продукт (20 минути). След разбъркване при 30°С в продължение на още 30 минути, сместа се охлажда
до 0°С и се добавя смес от 60 ml вода, 13 g натриев тиосулфат и 30 ml етилацетат. След фазово разделяне, водната фаза се екстрахира с 20 ml етилацетат. Органичните фази се събират, промиват се с малко вода и се сушат над калиев карбонат. След вакуумно отдестилиране на разтворителя, остатъчното масло се суши във висок вакуум. Получават се 4 g от съединението, посочено в заглавието под формата на аморфна маса.
F. 2,3-диметил-7-[ (28.3П)-2.3-О-изопропилиден-3-фенилпропан-1-он-1-ил]-8-пивалоиламиноимидазо[1.2-а]пиридин g (0.245 mol) 2,3-диметил-8-пивалоиламиноимидазо[ 1,2а]пиридин се разтварят в 1.5 I безводен диетилетер с отделяне
Ml ···* »· ·· *· ·· ·· ··· ···· ···· Λ ··* »··· ···· , • · Q Ο · · ·· ·· ··· ··· • ·· Οώ - · · · · · · на влагата и под аргонова атмосфера и се охлдждат до -75°С. С помощта на извита игла се накапват 408 ml (0.612 mol) разтвор на трет.-бутиллитий (1.5 М в н.-пентан), така че температурата да не превишава -65°С (30 минути). Образува се червена суспензия. След като завърши добавянето, суспензията се разбърква при -75°С още 30 минути. След това, бавно се накапва 1/3 от разтвор на 145 g метил (28,ЗВ)-2,3-О-изопропилиден-3фенилпропионат (ее:99.05%, Daicel Chiralcel ВЕТХ) в 150 ml абсолютен тетрахидрофуран при температура под -65°С в продължение на 30 минути. Останалото количество, след това, бързо се накапва (5 минути), като температурата се повишава до -60°С. След като приключи добавянето, охлаждащата баня се отстранява. Когато се достигне вътрешна температура -30°С се добавят 20 ml метанол и при вътрешна температура 0°С се
А добавят 200 ml дестилирана вода. Водната фаза се отделя в делителна фуния, органичната фаза се промива петкратно с по 100 ml дестилирана вода всеки път, след което се екстрахира трикратно с 10%-тна сярна киселина (200 ml, 50 ml, 50 ml). Сернокиселите фази се събират, обработват се с 200 ml дихлорометан и pH се довежда до 2.3 с 10N разтвор на натриев хидроксид при охлаждане с лед и интензивно разбъркване. Органичната фаза се отделя. Водната фаза се екстрахира с 30 ml дихлорометан. Събраните дихлорометанови фази се промиват двукратно с малко дестилирана вода. Органичната фаза се суши над безводен натриев сулфат и разтворителят се отдестилира вакуумно. Получава се кафяво масло, което се обработва с 50 ml диетилетер. След добавяне на зародишни кристали, се образуват кристали, които се отфилтруват след престояване една нощ и се промиват с диетилетер. След вакуумсушене се получават 57.7 g (52.5%, ее>99%, Daicel Chiralcel ВЕТХ) от съе• · · · · · • *
динението, посочено в заглавието, във вид на бледожълт прах с
т.т. 76-80°С.
Полезност на съединенията
Съединенията с формула I и техните соли имат полезни фармакологични свойства, които ги правят търговски приложими. По-специално, те проявяват забележимо инхибиране на отделянето на стомашна киселина и отлично защитно стомашно и чревно действие при топлокръвни животни и по-специално при хората. В този смисъл, съединенията съгласно изобретението се отличават с висока селективност на действие, благоприятна продължителност на действие, особено добра чревна активност, липса на значими странични ефекти и широк терапевтичен спектър.
„Стомашна и чревна защита“ в тази връзка се разбира, че означава превенцията и лечението на стомашночревни заболявания и по-специално на стомашночревни възпалителни заболявания и увреждания (такива като, например, стомашни язви, дуоденални язви, гастрит, хиперкиселинна или свързана с лекарство функционална гастропатия), които могат да бъдат причинени, например, от микроорганизми (като Helicobacter pylori), бактериални токсини, медикаменти (например, някои противовъзпалителни средства и противоревматични средства), химикали (например, етанол), стомашна киселина или стресови ситуации.
По отношение на техните отлични свойства, съединенията съгласно изобретението изненадващо доказват, че подчертано превъзхождат известните съединения в различните-^модели, в които се определят антиулцерогенни и антисекреторни свойства. Като се отчитат тези свойства, съединенията с формула I и • · · · · · • ·
техните фармакологично поносими соли са изключително подходящи за използване в хуманната и ветеринарната медицина, където те се използват по-специално за лечение и/или профилактика на стомашни и/или чревни смущения.
Следователно, изобретението се отнася и до съединенията съгласно изобретението, които се използват за лечение и/или. профилактика на гореспоменатите заболявания. Изобретението включва, също и ненията съгласно изобретението за които се прилагат за лечение и/или менатите заболявания.
и използването на съедиполучаване на лекарства, профилактика на гореспоизползването на съединеИзобретението се отнася 'и до нията съгласно изобретението за лечение и/или профилактика на гореспоменатите заболявания.
А
Изобретението се отнася и до лекарства, които съдържат едно или повече съединения с формула I и/или техни фармако-
логично приемливи соли.
Лекарствата се получават по известни на специалиста в областта методи. Като лекарства, фармакологично активните съединения съгласно изобретението (= на активни съединения) се използват или самостоятелно, или за предпочитане в комбинация с подходящи фармацевтични помощни вещества или пълнители, под формата на таблетки, филмтаблетки, капсули, супозитории, пластири (например като TTS), емулсии, суспензии или разтвори, в които съдържанието на активно вещество е преимуществено между 0.1 и 95% и в които чрез подходящ избор на помощните вещества и пълнителите може да се получи фармацевтична форма за прилагане (например, форма със забавено освобождаване или чревно-разтворима форма), напълно ···· ··
• · ·· · · · · ··· · _ · · · ···· ··· * · ·· ···· • · · QC. · · · · · · ·· · ·3ν “ ·· ·· ·· ·· подходяща за активното съединение и/или за желаното начало на действие-.
Специалистът в тази област е запознат с помощните вещества или пълнителите, които са подходящи за приготвяне на желаните фармацевтични форми. Освен разтворители, гел-образуващи агенти, супозиторни основи, добавки за таблетки и други носители на активното съединение, е възможно да се използват, например, антиоксиданти, диспергатори, емулгатори. антипенители, вкусови коригенти (подобрители), консерванти, солюбилизатори, оцветители или по-специално, промотори на проникването и комплексообразуватели (например, циклодекстрини).
Активните съединения могат да се прилагат орално, парентерално или перкутанно.
По принцип, е доказано преимуществено прилагане в хуманната медицина на активното(ите) съединение(я), в случай на орално прилагане, в дневна доза от приблизително 0.01 до приблизително 20, за предпочитане 0.05 до 5, по-специално 0.1 до 1.5 mg/kg телесно тегло и ако е подходящо под формата на няколко, за предпочитане от 1 до 4, индивидуални дози, за да се постигне желаният резултат. В случай на парентерално лечение, подобно или (по-специално в случай на интравенозно прилагане на активните съединения), по правило, могат да се използват по-ниски дози. Оптималната доза и начинът на прилагане на активните съединения, необходими във всеки отделен случай, могат да се определят лесно от специалиста в тази област като използва натрупания опит.
Когато съединенията съгласно изобретението и/или техни соли се използват за лечението на гореспоменатите болести, фармацевтичните препарати могат да съдържат един или пове-
♦
че фармацевтично активни ингредиента от други фармацевтични групи. Като примери могат да се споменат: атарактици, (като например от бензодиазепиновата група, например диазепам), спазмолитици (например, биетамиверин или камилофин), антихолинергични средства (например, оксифенциклимин или фенкарбамид), местни анестезиращи средства (например, тетракаин или прокаин) и ако е подходящо. също ензими, витамини или аминокиселини.
В тази връзка, следва да се^зтбележи по-специално комбинацията от съединенията съгласно изобретението с лекарствени средства, които инхибират киселинна секреция, такива като, например, Н2 блокери (например, циметидин, ранитидин), Н + /К + - ATPase (аденозинтрифосфатаза) инхибитори (например, омепразол, пантопразол) или освен това, с така наречените периферни антихолинергични средства (например, пирензепин, телензепин) и с гастринови антагонисти. Тези комбинации имат за цел да усилят основното действие в адитивен или суперадитивен смисъл и/или да елиминират или ограничат страничните ефекти, като освен това, комбинацията с антибактериално действащи вещества (като например цефалоспорини, ' тетрациклини, пеницилини, макролиди, нитроимидазоли или алтернативни бисмутови соли) има за цел и контролирането на Helicobacter pylori. Като антибактериално действащи компоненти в комбинацията могат да се споменат, например, мезлоцилин, ампицилин, амоксицилин, цефалотин, цефокситин, цефотаксим, имипенем, гентамицин, амикацин, еритромицин, ципрофлоксацин, метронидазол, кларитромицин, азитромицин и техни комбинации (например, кларитромицин + метронидазол).
• · · · · · ·· · · ·· ··
Фармакология
Отличното стомашно-защитно действие и инхибиращото действие по отношение на секрецията на стомашна киселина на съединенията съгласно изобретението могат да се демонстрират в опитни модели върху животни. Съединенията съгласно изобретението, които се изследват в по-долу споменатия модел, са дадени с номерата, съответстващи на номерацията на съединенията в примерите.
м
Изследване на инхибирането на секрецията в перфузирал стомах на плъх
В таблица А по-долу е показано въздействието на съединенията съгласно изобретението върху стимулирана от пентагастрин киселинна секреция на перфузирал стомах на,плъх in vivo след интравенозно приложение.
Таблица А
No доза (μΓηοΙ/kg) i.v. инхибиране на киселинна секреция (%)
5 3 100
6 3 100
10 3 100
12 3 100
13 3 100
Методология
Коремът на анестезирани плъхове (CD плъх, женски, 200250 д; 1.5 g/kg i.m. уретан) се отваря след трахеотомия посредством средна горна лапаротомия и в хранопровода се фиксира
···· ·· ·· ·· ·· ·· • · · · ·· · · ·· · ··· · · · · · · · ·
трансорално поливинилхлориден катетър,а друг преминава през пилора, така че краищата на тръбата точно достигат в стомашния лумен. Катетърът идващ от пилора води навън в
дясната коремна стена през страничен отвор.
След пълно промиване (около 50-100 ml), през стомаха преминава непрекъснато топъл физиологичен солен разтвор с температура 37°С (0.5 ml/min, pH 6.8-6.9; Braun-Unita I). pH (рНметър 632, стъклен електрод ЕА 147; ф = 5 mm, Metrohm) се измерва и се титрува с прясно приготвен 0.01 N разтвор на NaOH до pH 7 (Dosimat 665 Metrohm). Секретиралата солна киселина се определя в изтичащата течност, която се събира през интервал от 15 минути, за всеки случай.
Стомашната секреция се стимулира чрез непрекъсната инфузия на 1 цд/кд (= 1.65 ml/h) интраве|чозен пентагастрин (лява бедрена вена) около 30 минути след края на операцията (т.е., след определяне на 2 предварителни фракции). Веществата, които подлежат на изследване, се прилагат интравенозно в 1 ml/kg течни обеми 60 минути след започването на пентагастриновата непрекъсната инфузия.
Телесната температура на животните се поддържа постоянна, 37.8-38°С, с помощта на инфрачервено облъчване и възглавнички-грейки (автоматични, плавен контрол посредством ректален температурен сензор).

Claims (10)

1. Съединение с формула I
R3 /
R4a
R4b—
R5a
NH
R1 (I)
R6
R7
В КОЯТО
R1 е 1-4С-алкил,
R2 е 1-4С-алкил или хидрокси-1-4С-алкил,
R3 е водород или халоген, един от заместителите R4a и R4b е водород, а другият е водород, хидроксил, 1-4С-алкокси, 1-4С-алкокси-1-4С-алкокси или 14С-алкилкарбонилокси, или R4a и R4b заедно представляват О (кислород), един от заместителите R5a и R5b е водород, а другият е водород, хидроксил, 1-4С-алкокси, 1-4С-алкокси-1-4С-алкокси или 14С-алкилкарбонилокси, или R5a и R5b заедно представляват О (кислород), или в която един от заместителите R4a и R4b, от една страна и един от заместителите R5a и R5b, от друга страна, е във всеки случай водород, а останалите заместители, във всеки случай, образуват заедно метилендиокси радикал (-О-СН2-О-) или етилендиокси радикал (-О-СН2-СН2-О), като R4a, R4b, R5a и R5b не означават едновременно водород, R6 е водород, халоген, 1-4С-алкил, 1-4С-алкокси, 1-4С-алкоксикарбониламино, 1-4С-алкокси-1-4С-алкоксикарбониламино или трифлуорометил и
R7 е водород, халоген, 1-4С-алкил или 1-4С-алкокси, или негови соли.
2. Съединение с формула I съгласно претенция 1, в което
R1 е 1-4С-алкил,
R2 е 1-4С-алкил или хидрокси-1-4£-алкил,
R3 е водород, един от заместителите R4a и R4b е водород, а другият е водород, хидроксил или 1-4С-алкокси, или R4a и R4b заедно означават О (кислород), един от заместителите R5a и R5b е водород, а другият е водород, хидроксил или 1-4С-алкокси, или R5a и R5b заедно означават О (кислород), като R4a, R4b, R5a и R5b не могат да бъдат едновременно во дород,
R6 е водород, халоген или трифлуорометил и
R7 е водород или халоген, или негови соли.
3. Съединение съгласно претенция 1 с обща формула I* • · · · · · • · в която
R1 е 1-4С-алкил,
R2 е 1-4С-алкил или хидрокси-1-4С-алкил,
R3 е водород, един от заместителите R4a и R4b е водород, а другият е водород, хидроксил или 1-4С-алкокси, един от заместителите R5a и R5b е водород, а другият е водород, хидроксил или 1-4С-алкокси, като R4a, R4b, R5a и R5b не означават едновременно водород.
R6 е водород, халоген или трифлуорометил и
R7 е водород или халрген, или негови соли.
4. Съединение с формула I* съгласно претенция 3, в което
R1 е 1-4С-алкил,
R2 е 1-4С-алкил или хидроксиметил,
R3 е водород,
R4a е водород,
R4b е хидроксил или 1-4С-алкокси,
R5a е водород, хидроксил или 1-4С-алкокси,
R5b е водород,
R6 е водород, халоген или трифлуорометил и
R7 е водород или халоген, или негови соли.
5. Съединение с формула I* съгласно претенция 3, в което
R1 е 1-4С-алкил,
R2 е 1-4С-алкил,
R3 е водород,
R4a е водород,
R4b е хидроксил,
R5a е хидроксил, *··· ·· ·· ·· ·· ·· ·· · · · · · · ·· · ··· ···· ···· • · 1 Λ · ···· · · ·< 40 - ·· ·· ·· ··
R5b е водород,
R6 е водород, халоген или трифлуорометил и
R7 е водород или халоген, и негови соли.
6. Съединение съгласно претенция 1, избрано от групата, състояща се от:
7,8-дихидрокси-2,3-диметил-9-фенил-7,8,9,10-тетрахидроимидазо[ 1,2-h][ 1,7]нафтиридин,
2,3-диметил-9-фенил-7,8,9,10-тетрахидр®имидазо[ 1,2-h][1,7]нафтиридин-7-он, 9-(2-хлорофенил)-2,3-диметил-7,8,9,10-тетрахидроимидазо[ 1,2h] [ 1,7]нафтиридин-7-он,
9-(2,6-дихлорофенил)-2,3-диметил-7,8,9,10-тетрахидроимидазо[ 1,2-h][ 1,7]нафтиридин-7-он, 9-(2-трифлуорометилфенил)-2,3-диметил-7,8,9,10-тетрахидроимидазо[1,2-h][ 1,7]нафтиридин-7-он,
7- хидрокси-2,3-диметил-9-фенил-7,8,9,10-тетрахидроимидазо[ 1,2-h][ 1,7]нафтиридин,
9-(2-хлорофенил)-7-хидрокси-2,3-диметил-7,8,9,10-тетрахидроимидазо[1,2-h][ 1,7]нафтиридин,
9-(2,6-дихлорофенил)-7-хидрокси-2,3-диметил-7,8,9,10-тетрахидроимидазо[1,2-h][ 1,7]нафтиридин, 9-(2-трифлуорометилфенил)-7-хидрокси-2,3-диметил-7,8,9,10тетрахидроимидазо[1,2-h] [ 1,7]нафтиридин,
8- хидрокси-2,3-диметил-9-фенил-7,8,9,10-тетрахидроимидазо[1,2-И][1,7]нафтиридин-7-он, (7S, 8R,9R)-2,3-диметил-7,8-дихи дрокси-9-фенил-7,8,9,10-тетрахидроимидазо[ 1,2-h][ 1,7] нафтиридин, (8Р,9Р)-3-формил-8-хидрокси-2-метил-7-оксо-9-фенил-7,8,9,10тетра-хидроимидазо[1,2-Ь][1,7]нафтиридин, • ·· · ·· • · · · ···· · ·
44 - ........
(7А,8В;9Н)-3-хидроксиметил-7,8-дихидрокси-2-метил-9-фенил-
7,8,9,10-тетрахидроимидазо[ 1,2-h][ 1,7]нафтиридин и (78,8А,9А)-7,8-изопропилидендиокси-2,3-диметил-9-фенил-
7,8,9,10-тетрах и дроимидазо[ 1,2-h][ 1,7]нафтиридин, или негова сол.
7. Съединение съгласно претенция 6 с 9И-конфигурация или негова сол.
8. Съединение съгласно претенция 1 с химическо наименование (7А,8А,9А)-7,8-дихидрокси-2,3-диметил-9-фенил-7,^ 9,10-тетрахидроимидазо[ 1,2-h][ 1,7]нафтиридин или негова сол.
9. Лекарство, характеризиращо се с това, че съдържа съединение съгласно претенция 1 и/или негова фармакологично поносима сол заедно с обичайните фармацевтични помощни вещества и/или пълнители.
10. Използване на съединения съгласно претенция 1 и техни фармакологично поносими соли за получаване на лекарства за превенция и лечение на стомашночревни заболявания.
BG103696A 1997-03-24 1999-08-30 Тетрахидропиридо съединения BG64157B1 (bg)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP97104961 1997-03-24
DE19747929 1997-10-30
PCT/EP1998/001615 WO1998042707A1 (en) 1997-03-24 1998-03-19 Tetrahydropyrido compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG103696A true BG103696A (bg) 2000-06-30
BG64157B1 BG64157B1 (bg) 2004-02-27

Family

ID=26041204

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG103696A BG64157B1 (bg) 1997-03-24 1999-08-30 Тетрахидропиридо съединения

Country Status (30)

Country Link
US (1) US6197783B1 (bg)
JP (1) JP4138022B2 (bg)
KR (1) KR100523422B1 (bg)
CN (2) CN1251102A (bg)
AT (1) ATE265455T1 (bg)
AU (1) AU740578B2 (bg)
BG (1) BG64157B1 (bg)
BR (1) BR9807883A (bg)
CA (1) CA2284747A1 (bg)
CU (1) CU23088A3 (bg)
CY (1) CY2538B1 (bg)
CZ (1) CZ290548B6 (bg)
DE (1) DE69823493T2 (bg)
DK (1) DK0971922T3 (bg)
EA (1) EA002402B1 (bg)
EE (1) EE03771B1 (bg)
ES (1) ES2219890T3 (bg)
HK (1) HK1067365A1 (bg)
ID (1) ID22718A (bg)
IL (1) IL131407A0 (bg)
IS (1) IS2077B (bg)
NO (1) NO314084B1 (bg)
NZ (1) NZ337325A (bg)
PL (1) PL190803B1 (bg)
PT (1) PT971922E (bg)
RS (1) RS49617B (bg)
SI (1) SI0971922T1 (bg)
SK (1) SK283288B6 (bg)
TR (1) TR199902257T2 (bg)
UA (1) UA61102C2 (bg)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4145492B2 (ja) 1998-09-23 2008-09-03 ニコメッド ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング テトラヒドロピリドエーテル
JP2002528548A (ja) * 1998-11-03 2002-09-03 ビイク グルデン ロンベルク ヒエーミツシエ フアブリーク ゲゼルシヤフト ミツト ベシユレンクテル ハフツング イミダゾナフチリジン
DE10001037C1 (de) * 2000-01-13 2001-12-13 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Verfahren und Zwischenprodukte zur Herstellung von Imidazopyridinen
DK1313740T3 (da) * 2000-03-29 2006-04-03 Altana Pharma Ag Prodrugs af imidazopyridinderivater
PL357811A1 (en) * 2000-03-29 2004-07-26 Altana Pharma Ag Alkylated imidazopyridine derivatives
DE60127131T2 (de) * 2000-03-29 2007-11-22 Nycomed Gmbh Tricyclische imidazopyridine
JP2004512338A (ja) * 2000-10-25 2004-04-22 アルタナ　ファルマ　アクチエンゲゼルシャフト 胃液分泌抑制剤としてのポリ置換イミダゾピリジン
EA007683B1 (ru) * 2001-08-10 2006-12-29 Алтана Фарма Аг Трициклические имидазопиридины
CN100384842C (zh) * 2002-11-19 2008-04-30 奥坦纳医药公司 8-取代的咪唑并吡啶类化合物
TW200503783A (en) * 2003-04-11 2005-02-01 Altana Pharma Ag Oral pharmaceutical preparation for proton pump antagonists
NZ546473A (en) * 2003-10-08 2009-09-25 Bayer Schering Pharma Ag 1-amino-2-oxy-substituted tetrahydronaphthalene derivatives, methods for the production thereof, and their use as antiphlogistics
US7638515B2 (en) * 2003-10-08 2009-12-29 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
US7662821B2 (en) 2003-10-08 2010-02-16 Bayer Schering Pharma Ag Tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
US20080153859A1 (en) * 2004-04-05 2008-06-26 Hartmut Rehwinkel Multiply-substituted tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
US20060084652A1 (en) * 2004-09-09 2006-04-20 Stefan Baeurle Alkylidene-tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
US20060229305A1 (en) * 2005-03-22 2006-10-12 Markus Berger Tetrahydronaphthalene derivatives, process for their production and their use as anti-inflammatory agents
EP1834948A1 (de) * 2006-03-15 2007-09-19 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Tetrahydronaphthalinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Entzündungshemmer

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4468400A (en) 1982-12-20 1984-08-28 Schering Corporation Antiulcer tricyclic imidazo [1,2-a]pyridines
KR890701585A (ko) 1987-07-16 1989-12-21 헤르베르크 슈키·울리히 볼프 새로운 디아졸
IL108520A (en) * 1993-02-15 1997-09-30 Byk Gulden Lomberg Chem Fab 2, 3, 8-TRISUBSTITUTED IMIDAZO £1, 2-a| PYRIDINE DERIVATIVES, PROCESSES FOR THE PREPARATION THEREOF AND PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM

Also Published As

Publication number Publication date
BG64157B1 (bg) 2004-02-27
DK0971922T3 (da) 2004-08-16
KR100523422B1 (ko) 2005-10-25
EE03771B1 (et) 2002-06-17
DE69823493T2 (de) 2009-09-24
SK129799A3 (en) 2000-05-16
US6197783B1 (en) 2001-03-06
IS5161A (is) 1999-08-23
BR9807883A (pt) 2000-02-22
EA199900777A1 (ru) 2000-06-26
JP2001518098A (ja) 2001-10-09
IL131407A0 (en) 2001-01-28
SK283288B6 (sk) 2003-05-02
NZ337325A (en) 2001-06-29
CU23088A3 (es) 2005-10-19
ATE265455T1 (de) 2004-05-15
ID22718A (id) 1999-12-09
CN1251102A (zh) 2000-04-19
YU47499A (sh) 2000-03-21
AU7520898A (en) 1998-10-20
HK1067365A1 (en) 2005-04-08
RS49617B (sr) 2007-08-03
UA61102C2 (uk) 2003-11-17
NO994584L (no) 1999-11-23
NO314084B1 (no) 2003-01-27
KR20010005676A (ko) 2001-01-15
JP4138022B2 (ja) 2008-08-20
EE9900450A (et) 2000-04-17
CZ290548B6 (cs) 2002-08-14
CA2284747A1 (en) 1998-10-01
CN1250546C (zh) 2006-04-12
NO994584D0 (no) 1999-09-21
EA002402B1 (ru) 2002-04-25
TR199902257T2 (xx) 1999-12-21
PT971922E (pt) 2004-09-30
AU740578B2 (en) 2001-11-08
IS2077B (is) 2006-02-15
PL190803B1 (pl) 2006-02-28
PL335699A1 (en) 2000-05-08
CZ339799A3 (cs) 2000-04-12
DE69823493D1 (de) 2004-06-03
CY2538B1 (en) 2006-06-28
SI0971922T1 (en) 2004-12-31
CN1508136A (zh) 2004-06-30
ES2219890T3 (es) 2004-12-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0971922B1 (en) Tetrahydropyrido compounds
EP1115725B1 (en) Tetrahydropyridoethers
US6197783B1 (en) Tetrahydropyrido compounds
KR100823762B1 (ko) 알킬화된 이미다조피리딘 유도체
HU220066B (hu) Imidazo[1,2-a]piridinek alkoxi-alkil-karbamátjai, alkalmazásuk, eljárás előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
KR100823761B1 (ko) 트리시클릭 이미다조피리딘
JP2003528877A (ja) 胃腸疾患の処置のためのピラノ［２，３−ｃ］イミダゾ［−１，２−ａ］ピリジン誘導体
MXPA99008736A (en) Tetrahydropyrido compounds
HRP980147A2 (en) Tetrahydropyrido compounds
ZA200102107B (en) Tetrahydropyridoethers.