UA59373C2 - Феноксифенілсульфонілгалоїд та спосіб одержання похідної феноксифенілсульфонілу - Google Patents

Abstract

Даний винахід стосується способу одержання феноксифенілсульфонілгалогенідів, які корисні як проміжні сполуки для одержання інгібіторів матричних металопротеїназ.

Description

Опис винаходу

Даний винахід стосується способу одержання феноксифенілсульфонілгалогенідів, що застосовні у якості 2 проміжних сполук для одержання інгібіторів матричних металопротеіназ і їх проміжних сполук.

Як відомо, інгібітори матричних металопротеїіназ (ММП) застосовні для лікування патологічного стану, який вибирається з групи, що містить артрит (включаючи остеоартрит і ревматоїдний артрит), запального захворювання кишечнику, хвороби Крона, емфіземи, гострого респіраторного дистрес-синдрому, астми, хронічного обструктивного захворювання легенів, хвороби Альцгеймера, токсичного ефекту при пересадці 70 органів, кахексії, алергічних реакцій, алергічної контактної гіперчутливості, раку, язв тканин, рестенозу, періодонту, інших захворювань уродженого булезного епідермолізу, остеопорозу, розхитування імплантатів штучних суглобів, атеросклерозу (включаючи відрив атеросклеротичної бляшки), аневризми аорти (включаючи аневризму абдомінального відділу аорти й аневризму відділу аорти головного мозку), застійної серцевої недостатності, інфаркту міокарда, удару (інсульту), церебральної ішемії, травми голови, ушкодження спинного 72 мозку, нейро-дегенеративних захворювань (гострих І хронічних, аутоїмунних захворювань, хвороби Хантингтона, хвороби Паркінсона, мігрені, депресії, периферичної нейропатії, болі, церебральної амілоїдної ангіопатії, посилення інтелектуальних або пізнавальних здатностей, бічного аміотрофічного склерозу, множинного склерозу, ангіогенезу очей, ушкодження рогівки, появи плям на рогівці, ненормального загоєння ран, опіків, діабету, пухлинної інвазії, росту пухлини, метастазування пухлини, рубців рогівки, склериту, СНІДу сепсису, септичного шоку й інших захворювань, що характеризуються інгібуванням металопротеїінази або експресії АСАМ (включаючи ФНО-о). Крім того, продукти, що можуть бути отримані зі сполук і за способами даного винаходу, можуть використовуватися в комбінованій терапії зі стандартними нестероїдними протизапальними лікарськими засобами (тут далі НПЛЗ), інгібіторами СОХ-2 і анальгетиками для лікування артриту й у комбінації з цитотоксичними лікарськими препаратами, такими як адріаміцин, дауноміцин, цис-платин, етопозид, таксол, с 29 таксотер, і алкалоїдами, такими як вінкристин, при лікуванні раку. Інгібітори матричних металопротеїіназ Ге) відомі з літератури. Зокрема, РСТ Рибіїсайоп УУО 96/33172, опублікована 24 жовтня 1996р., стосується циклічних арилсульфоніламіногідроксамових кислот, що застосовні у якості інгібіторів ММП. Патент США 5672615, РСТ Рибіїсайоп УУО 97/20824, РСТ Рибіїсайоп У) 98/08825, РСТ Рибіїсаноп 98/27069 і РСТ Рибіїсайноп

МО 98/34918, опублікована 13 серпня 1998р., озаглавлена "Арилсульфонільні похідні гідроксамових кислот" - усі Шк відносяться до циклічним гідроксамових кислот, що застосовні в якості інгібіторів мМП. РСТ Рибіїсайопе. УУО - 96/27583 і УУО 98/07697, опубліковані 7 березня 1996бр. і 26 лютого 1998р., відповідно, стосуються арилсульфо-нілгідроксамових кислот. РСТ Рибіїсайоп УУО 98/03516, опублікована 29 січня 1998р., відноситься Шк до фосфінатів, що мають активність мМП. РСТ Рибіїсайоп УУО 98/34915, опублікована 13 серпня 1998р, Ге) озаглавлена "М-гідрокси-д-сульфонілпропіонамідні похідні, відноситься до пропіонілгідроксамідів, що застосовні у якості інгібіторівмМП. РСТ Рибіїсайоп УМО 98/30768, опублікована б серпня 1998р, озаглавлена й "Похідні арилсульфоніламіногідроксамової Кислоти", відноситься до М-незаміщених арилсульфоніламіногідроксамових кислот. РСТ Рибііїсайоп УУО 98/33566, опублікована 16 липня 1998р, озаглавлена "Циклічні сульфонові похідні", відноситься до циклічних сульфонових гідроксамових кислот у якості « інгібіторів мМП. Заявка США на попередній патент 60/55208, подана 8 серпня 1997р., відноситься до з 70 біарилгідроксамових кислот у якості інгібіторівмМП. Заявка США на попередній патент, серійний Моб0/55207, с подана 8 серпня 1997р, озаглавлена "Похідні арилоксисульфоніламіногідроксамової кислоти, відноситься до :з» арилоксиарилсульфонілгідроксамових кислот у якості інгібіторівмМП. Заявка США на попередній патент 60/62766, подана 24 жовтня 1997р, озаглавлена "Використання селективних інгібіторів ММП-13 для лікування остеоартриту й інших опосередковуваних мМП розладів", відноситься до використання селективних інгібіторів й 5. не сл ММП-13 для лікування запалення й інших захворювань. Заявка США на попередній патент Мо 60/68261, подана 19 грудня 1997р, відноситься до використання інгібіторів ММП для лікування ангіогенезу й інших захворювань. (Се) Кожна з вищезгаданих публікацій і заявок включена сюди у виді посилання в повному об'ємі. с У цьому винаході відкритий прийнятний спосіб одержання (4-фторфено-ксифеніл)сульфонілхлориду у три стадії з 4-хлорсульфонілхлориду. -і 20 Даний винахід стосується сполуки формули с ІІ «ОО ко (ІІв) 59 де К являє собою Н, І і, Ма, К, Ма або МН», переважно Ма, К або Мо, найбільш переважно Ма.

ГФ) інші кращі сполуки цього винаходу включають сполуки формули юю (яз |; (в

ЗЕ он (в (Пп) бо де т є цілим числом від 1 до З; де В? являє собою фтор, хлор, бром, (С 1-Св) алкіл, (С41-Св) алкокси або перфтор (С.4-Сз) алкіл, переважно фтор, найбільш переважно, коли 2 знаходиться в 4-положенні фенільного кільця.

Даний винахід стосується також способу одержання сполуки формули б5

(яз (в) (в о (ІІ) де т є цілим числом від 1 до З; де В? являє собою фтор, хлор, бром, (С4-Св) алкіл, (С4-Св) алкокси або перфтор (С1-Сз) алкіл, що містить взаємодію сполуки формули ві (ІМ)

Бо, т де ВЗ являє собою фтор, хлор або бром; а 7 являє собою хлор або бром, із сполуками формули он щи (ВО де т є цілим числом від 1 до 3, а В? являє собою фтор, хлор, бром, (С 4-Св) алкіл, (С1-Св) алкокси або перфтор (С4-Сз) алкіл; у присутності основи, переважно трет-бутоксиду калію, і розчинника, переважно М-метилпіролідинону, при сч температурі від ОС до приблизно 15070.

Даний винахід стосується також способу, що включає взаємодію зазначеної сполуки формули ЇЇ із основою, (о) переважно гідроксидом натрію, у розчиннику, переважно етанолі, при температурі від приблизно 50 "С до приблизно 100"7С с утворенням сполуки формули 2 б; (а Гзе) зо вВо-8 о Кк о (ТІ) де К являє собою Н, І і, Ма, К або МН;, переважно Ма, К або Мо, найбільш переважно Ма; і. т є цілим числом від 1 до З; і Ге»! 22 являє собою фтор, хлор, бром, (С1-Св)алкіл, (С4-Св)алкокси або перфтор (С.--Сз) алкіл. ою

Даний винахід також стосується способу, що включає взаємодію сполуки, формули о (я, -0о-У б пт) « де т є цілим числом від 1 до 3; о) с К являє собою Н, ії, Ма, К, Ма або МН,, переважно Ма, К або Мо, найбільш переважно, Ма, і

А

"» 22 являє собою фтор, хлор, бром, (С4-Св)алкіл, (С4-Св) алюкокси або перфтор (С1-Сз) алкіл; п з агентом, що галогенує, переважно тіонілхлоридом, у розчиннику при температурі від приблизної С до приблизного С з утворенням сполуки формули сл 9 (З

НУ

(Се) о (1) о де т є цілим числом від 1 до З;

В" являє собою галоген, переважно хлор, а ЕК? являє собою фтор, хлор, бром, (С 4-Св)алкіл, (С1-Св) алкокси 7 або перфтор (С.-Св) алкіл, переважно фтор, хлор, бром, більш переважно фтор, найбільш переважно коли В? с» знаходиться в 4-положенні фенільного кільця. Переважно, вищезгадану взаємодію здійснюють у присутності каталізатора, переважно диметилформаміду, і розчинника, переважно толуолу.

Наступні схеми реакцій ілюструють одержання сполук даного винаходу. Якщо не зазначено інакше, Б, В, 25 в2, ВЗ на схемах реакцій і в описі, що йде далі, мають ті ж визначення, що і вище.

Ф) іме) 60 б5

Схема 1 фе о, он

Об»

В

70

М | М 2 9 2. (в | (Кв о-о-

ЇЇ

(с! ті о (в її в!

Ії с | о к--У- со о м

Схема 2 со (») : б оком ою

Кк В в! (ВЗ: ч

Н - о ей Оу хе) с Г-У І-й ;» о о---ОВ (се) о І (За М шини -050.В-0 Ве? с»

А

О-- ОВ

Ф) ко (в) (ВЗ ІХ

Мен 60 но во й В! 65

Схема 2 (продовження) ; ре

Ї М І б " а и ша: У «к о

У"

Го) о в? Хі

Ша о У о- Шо 5. 7

Н в ж І

Схема 1 стосується одержання сполук формули І, де Б ! являє собою атом галогену. Сполуки формули застосовні у якості проміжних сполук, що можуть бути перетворені в інгібітори матричних металопротеіназ формули ХІ за способами схеми 2. Га

На схемі 1, сполуки формули І одержують із сполуки формули ЇЇ реакцією з агентом, що галогенує, переважно у присутності розчинника і каталізатора. Відповідні агенти, що галогенують, включають оксалілхлорид, і9) тіонілхлорид, оксихлорид фосфору пентахлорид фосфору, переважно тіонілхлорид. Відповідні каталізатори включають диметилформамід. Відповідні розчинники включають толуол, метиленхлорид або гексан, переважно толуол. Вищевказану реакцію проводять при температурі від приблизно 0"С до приблизно 70"С, переважно в со інтервалі між 25"7С і приблизно 60"С.

Сполуки формули ІІ, де К являє собою водень, літій, натрій, калій або амоній (тобто Н, її, Ма, К або МН у), - переважно натрій, можуть бути отримані із сполук формули ІІІ реакцією з основою в розчиннику. Фахівцю в цій с області зрозуміло, що коли К являє собою ії, Ма, К або МН 7, сполука формули ІІ є іонною сполукою, а група К має позитивний заряд, і сусідній атом кисню має негативний заряд. Відповідні основи включають гідроксид іа натрію, гідроксид калію, гідроксид амонію, переважно гідроксид натрію. Відповідні розчинники включають (Й спирти, такі як метанол, етанол, ізопропанол, трет-бутанол або воду, і їх суміші, переважно етанол.

Вищевказану реакцію здійснюють при температурі від приблизно 07С до приблизно 100"С, переважно в інтервалі між 60"7С і приблизно 80"С. «

Сполука формули ІІ може бути отримана реакцією сполуки формули ІМ із сполукою формули М у присутності 70 основи в розчиннику. Відповідні основи включають зв'язані алкоксидні або карбонатні основи, такі як 8 с трет-бутоксид калію, трет-амілоксид натрію або карбонат калію, переважно трет-бутоксид калію. Більш й переважно використовувати два еквіваленти трет-бутоксиду калію. Відповідні розчинники включають и"? М-метилпіролідинон, диметилформамід, диметилацетамід або диглім, переважно М-метилпіролідинон.

Вищезгадану реакцію здійснюють при температурі від приблизно 07С до приблизно 150"С, переважно в інтервалі

Між 2570 і приблизно 1307С. Найбільш переважно проводити реакцію при температурі, рівній приблизно 2575 ос протягом приблизно 1 години, і потім температура підвищується до приблизно 1307С протягом приблизно 12 годин. іш Сполуки формул ІМ і М комерційне доступні або можуть бути отримані методами, добре відомими фахівцю в оз даній області.

Схема 2 стосується до одержання сполук, що інгібують, матричних металопротеїі-наз, формули ХІ, де Кб і Кк; 7 мають значення, що визначені для відповідних груп К 5 і Кз у Публікаціях РСТ УУО 96/27583 і МО 98/07697, с» опублікованих 7 березня 199бр. і 26 лютого 1998р., відповідно. Сполуки формули МІ можна одержати відповідно до методів, описаними в публікації РСТ УУО 96/27583 і МО 98/07697, опублікованих 7 березня 1996р. і 26 лютого 1998р. Ці публікації включені сюди у якості посилання в повному об'ємі.

На схемі 2, сполуки зазначеної формули ХІ одержують із сполук формули ІХ реакцією з агентом, що хлорує, таким як оксаліхлорид або тіонілхлорид, переважно з оксалілхлоридом, і каталітичною кількістю, переважно о приблизно 295, М,М-диметилформаміду в інертному розчиннику, такому як метиленхлорид або толуол, з ко утворенням іп зйи хлорангідриду кислоти формули Х, що потім реагує з утвореним іп зіш силілованим гідроксиламіном. Утворений іп зйи силілований гідроксиламін одержують реакцією гідрохлориду гідроксиламіну бо або сульфату гідроксиламіну, переважно гідрохлориду гідроксиламіну з триметилсилілхлоридом у присутності основи, такої як піридин, 2,б6-лутидин або діїзопропілетиламін, переважно піридину у якості розчинника.

Відповідний утворений іп зйи силілований гідроксиламін вибирають із О-триметилсилілгідроксиламіну,

М,О-бістриметилсилілгідроксиламіну або їхніх сумішей. Реакцію здійснюють при температурі від приблизно 07 до приблизно 22"С (тобто кімнатній температурі) протягом від приблизно 1 до приблизно 12 годин, переважно 65 протягом приблизно 1 години.

Сполуки формули ЇХ можуть бути отримані із сполук формули МІІЇ відновленням у полярному розчиннику.

Відповідні агенти, що відновлюють, включають паладієві каталізатори, такі як відновлення воднем над паладієм на вугіллі, або воднем над гідроксидом паладію на вугіллі переважно відновленням воднем над паладієм на вугіллі. Відповідні розчинники включають тетрагідрофуран, метанол, етанол і ізопропанол і їхні суміші, переважно етанол. Вищезгадану реакцію здійснюють при температурі, рівній приблизно 22"С (тобто кімнатній температурі) протягом від 1 до 7 днів, переважно протягом приблизно 2 днів.

Сполуки формули МІ! можуть бути отримані із сполук формули МІЇ, де Е? необов'язково заміщений бензилом, шляхом реакції приєднання Міхаеля до пропіолатного складного ефіру у присутності основи в полярному розчиннику. Відповідні пропіолати мають формулу Н-С--С-СО2В8, де КЗ являє собою (С 4-Св)алкіл. Відповідні 70 основи включають фторид тетрабутиламонію, карбонат калію, третинні аміни і карбонат цезію, переважно фторид тетрабутиламонію. Відповідні розчинники включають тетрагідрофуран, ацетонітрил, трет-бутанол, трет-амілові спирти, М,М-диметилформамід, переважно тетрагідрофуран. Вищезгадану реакцію здійснюють при температурі від приблизно -107С до приблизно 60"С, переважно в інтервалі між 07С і приблизно 227С (тобто кімнатній температурі). Сполуку формули МІ одержують у виді сумішей геометричних ізомерів з олефіновим 75 подвійним зв'язком; немає необхідності у поділі цих ізомерів.

Сполуки формули МІ! можуть бути отримані реакцією сполук формули МІ із сполуками формули І, отриманими за схемою 1, у присутності основи в розчиннику. Відповідні основи включають триетиламін, діззопропілетиламін, переважно триетиламін. Відповідні розчинники включають толуол або метиленхлорид, переважно толуол.

Кінцеві продукти формули Хі можуть також піддаватися омиленню з одержанням вільної кислоти, використовуючи основу, таку як гідроксид натрію, у протонному розчиннику, такому як етанол, метанол або вода, або суміші, такій як вода і етанол, вода і толуол або вода і ТГФ. Кращою системою розчинників є вода і толуол. Реакцію проводять протягом від 30 хвилин до 24 годин, переважно протягом приблизно 2 годин.

Сполуки формули ХІ, що є по природі основними, здатні до утворення широкого ряду різноманітних солей із різними неорганічними й органічними кислотами. Хоча такі солі повинні бути фармацевтичне прийнятними для с уведення тваринам, часто у практиці спочатку бажано виділити сполуку формули ХІ із реакційної суміші у виді о фармацевтичне неприйнятної солі, потім просто перетворити останню знову в сполуку у виді вільної основи обробкою лужним реагентом, а потім перетворити вільну основу у фармацевтичне прийнятну кислотноздитивну сіль. Кислотноадитивні солі основних сполук даного винаходу легко утворюються обробкою основної сполуки, а власне кажучи, еквівалентною кількістю обраної мінеральної або органічної кислоти в середовищі водяного со розчинника або у відповідному органічному розчиннику, такому як метанол або етанол. Після обережного випарювання розчинника одержують бажану сіль у виді твердої речовини. ге

Кислоти, що використовуються для одержання фармацевтичне прийнятних кислотноадитивних солей Го) основних сполук даного винаходу є такими, що утворюють нетоксичні кислотноадитивні солі, тобто солі, що містять фармакологічно прийнятні аніони, такі як гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, нітрат, сульфат або Ф бісульфат, фосфат або кислий фосфат, ацетат, лактат, цитрат або кислий цитрат, тартрат або бітартрат, М сукцинат, малеат, фумарат, глюконат, сахарат, бензоат, метансульфонат або памоат (тобто 1,1-метилен-біс-(2-гідрокси-3-нафтоат)).

Ті сполуки формули Хі, що по природі є кислотними, здатні утворювати основні солі з різними « фармакологічно прийнятними катіонами. Приклади таких солей включають солі лужних металів або солі лужноземельних металів, і особливо натрієвої і калієвої солі. Усі ці солі одержують звичайними методами. - с Хімічні основи, що використовуються у якості реагентів для одержання фармацевтичне прийнятних основних а солей даного винаходу, являють собою ті, що утворюють нетоксичні солі основ з описаними тут кислотними "» сполуками формули ХІ. Ці нетоксичні солі основ включають ті, що є похідними таких фармакологічно прийнятних катіонів, як натрій, калій, кальцій і магній і т.д. Ці солі можуть бути легко отримані обробкою відповідних кислотних сполук водяним розчином, що містить бажані фармакологічно прийнятні катіони, і потім випарюванням 1 отриманого розчину до сухості, переважно при зниженому тиску. Альтернативно вони можуть бути також со отримані змішуванням розчинів кислотних сполук і бажаних алкоксидів лужних металів у нижчих спиртах і потім випарюванням отриманого розчину до сухості таким же способом, як зазначено вище. У кожному випадку (95) переважно використовувати стехіометричні кількості реагентів, щоб забезпечити повне проходження реакції і -1 50 максимальні виходи продукту.

Здатність сполук формули ХІ або їх фармацевтичне прийнятних солей (тут далі називаних активними сю сполуками) придушувати матричні металопротеіїнази або продукувати чинник некрозу пухлин (ЧНП) і, отже, виявляти свою ефективність у відношенні лікування захворювань, що характеризуються активністю матричних металопротеїіназ або продукування чинника некрозу пухлин, може бути визначена за допомогою тестів іп міго, добре відомих фахівцю. Одним із визнаних тестів, які демонструють ефективність кінцевих продуктів, отриманих за способами даного винаходу, є "тест на інгібування людської колагенази" о Біологічний тест іме) Інгібування людської колагенази (ММП-1)

Людську рекомбінантну колагеназу активують трипсином, використовуючи наступне відношення: 1Омкг 60 трипсину на 10Омкг колагенази. Трипсин і колагеназу інкубують при кімнатній температурі протягом 10 хвилин, потім добавляють п'ятикратний надлишок (5Омкг/1Омкг трипсину) інгібітору трипсину соєвих бобів.

Готують 71ОмММ стандартні розчини інгібіторів у диметил-сульфоксиді і потім роблять розведення, використовуючи наступну схему: 10мМ. 5120мкМ. х512мМкМ.- »51,2мМкМ.- »0,12МКкМ 65 Потім двадцять п'ять мікролітрів розчину кожної концентрації добавляють у трьох повтореннях у відповідні осередки 9б-осередкового мікротитровального планшету для флюоресцентних досліджень. Кінцева концентрація інгібітору буде в розведенні 1:14 після додавання ферменту і субстрату. Позитивні контролі (фермент, без інгібітору) поміщають в осередках 01-06, а розчини порівняння (без ферменту, без інгібіторів) поміщають в осередках Ю7-О012.

Колагеназу розбавляють до концентрації 4О0Онг/мл і 2бмкл і потім добавляють у відповідні осередки мікропланшету для флуоресцентних досліджень. Кінцева концентрація колагенази в тесті складає 1ООнг/мл.

Субстрат. (ОМР-Рго-Спа-Сіу-Сув(Ме)-Нів-Аїа-І ув(ІММА)-МН».) готують у виді 5мММ стандартного розчину в диметилсульфоксиді і потім розводять до 20мМ буфером для дослідження. Дослідження починають додаванням

БОмкл субстрату в осередок мікротитровального планшету з одержанням кінцевої концентрації, рівної 10мкМ. 70 Реєстрація флуоресценції (Збонм збудження, 460нм випромінювання) робиться в момент часу 0 і потім через 20-хвилинні інтервали. Це дослідження проводиться при кімнатній температурі зі звичайним терміном дослідження, рівним З годинам.

Потім будують графік зміни флуоресценції в залежності від часу як для розчинів порівняння, так і для зразків, що містять колагеназу (наносять середні значення за даними трьох визначень). Момент часу, у який 7/5 одержують гарний сигнал (розчин порівняння) і який доводиться на лінійну частину кривої (звичайно біля 120 хвилин) вибирається для визначення значень ІС со. Нульовий момент часу використовується у якості порівняння для кожної сполуки при кожній концентрації, і ці значення відраховуються з результатів для часу 120 хвилин.

За даними будують залежності зміни концентрації інгібітору від 96 контролю (флюоресценція інгібітору, поділена на флюоресценцію чистої колагенази, помножена на 100). ІСво визначають як концентрацію інгібітору, що дає

Сигнал, який становить 5095 контрольного.

Якщо встановлено, що ІСво.0,03мкМ, то інгібітори досліджують при концентраціях 0,З3мкМ, 0,03мкМ, 0,0З3мкМ і О,00Змкм.

Наступні приклади ілюструють одержання сполук даного винаходу. Температури плавлення не скоректовані.

Дані ЯМР подані в мільйонних частках (м.ч.) і порівнюються із сигналом дейтерієвого захвату від зразка Га розчинника (дейтеріохлороформ, якщо не зазначено інакше). Комерційні реагенти використовуються без додаткового обчищення. ТТФ - тетрагідрофуран. ДМФ - М.М-диметилформамід. Хроматографія позначає і9) колоночну хроматографію, проведену з використанням 32-63ММ силікагелю і під тиском азоту (флеш-хроматографія). Кімнатна температура або температура навколишнього середовища відповідає температурі 20-25"С. Все реакції в неводному середовищі проводять в атмосфері азоту для зручності і со зо забезпечення максимального виходу. Концентрування при зниженому тиску означає, що використовується роторний випарник. -

ПРИКЛАД 1 со 4-фторфеніловий ефір 4-(4-фторфенокси)бензолсульфонової кислоти

Розчин 14,68г (0,131 моль, 2,0 еквіваленту) трет-бутоксиду калію в 27мл безводного М-метилпіролідинону о обробляють розчином 15,391(0,137 моль, 2,1 екв.) 4-фторфенолу в 27мл сухого М-метилпіролідинону при ю температурі навколишнього середовища, що приводить до помірного нагрівання до 457С. До темної реакційної суміші повільно добавляють розчин 13,81г (0,065 моль) 4-хлорбензолсульфонілхлориду в 27мл сухого

М-метилпіролідинону, що викликає помірне підвищення температури до 44"С. Одержану суміш перемішують при « кімнатній температурі протягом однієї години і потім при 1307С протягом 11 годин. Охолоджену реакційну суміш 70 обробляють 16б2мл води, вносять у якості затравки невелику кількість 4-фторфенілового ефіру - с 4-(4-фторфенокси)бензолсульфонової кислоти і гранулюють при кімнатній температурі протягом ночі. Отриману ц тверду речовину відфільтровують, одержуючи 20,24г (8590) 4-фторфенілового ефіру "» 4-(4-фторфенокси)бензолсульфонової кислоти.

ТН ЯМР (СОСІз) 5: 7,74(дд, 9-7,0, 2,0Гц, 2Н), 7,14-6,97 (м, 1ОН). Т.пл. 78-832С.

ПРИКЛАД 2 1 Натрієва сіль 4-(4-фторфенокси)бензолсульфонової кислоти с До суспензії 47,43Зг (0,131 моль) 4-фторфенілового ефіру 4-(4-фторфенокси)бензолсульфонової кислоти в 475мл етанолу добавляють 13,09г (0,327 моль, 2,5екв.) гранул гідроксиду натрію. Цю суміш кип'ятять із (95) зворотним холодильником протягом трьох годин і перемішують протягом ночі при кімнатній температурі. -1 50 Отриману тверду речовину відфільтровують, одержуючи 37,164(9896) натрієвої солі 4-(4-фторфенокси)бензолсульфонової кислоти. с» Т"Н ЯМР (СО3О0) 5: 7,73-7,78 (м, 2Н), 7,05-7,13 (м, 2Н), 6,99-7,05 (м, 2Н), 6,90-6,95 (м, 2Н).

ПРИКЛАД З

4-(4-фторфенокси)бензолсульфонілхлорид

До суспензії 15,0г (0,052 моль) натрієвої солі 4-(4-фторфенокси)бензолсульфонової кислоти в 150мл сухого

ГФ) толуолу добавляють 11,3мл (0,155 моль, З еквіваленти) тіонілхлориду і О,04мл (0,5мМоль, 0,0Текв.) диметилформаміду. Отриману суміш перемішують при кімнатній температурі протягом 48 годин, фільтрують о через діатомову землю і концентрують при зниженому тиску до 40мл. Цей розчин використовують без додаткового обчищення для одержання бензилового ефіру 1-(4-«4-фторфенокси) 60 бензолсульфоніламіно|циклопентанкарбонової кислоти.

Частину цього розчину, 5мл, концентрують з одержанням 1,7 7г 4-(4-фторфенокси)бензолсульфонілхлориду у виді масла, що відповідає 9695 виходу.

Т"Н ЯМР (СОСІз) 5: 7,92-7,97(м, 2Н), 7,01-7,13 (м, 6Н).

Частину отриманого подібним способом масла перекристалізовують із гексану, Т.пл. 807. бо Приклад одержання 1

3-(4-(4-ФТОРФЕНОКСИ)БЕНЗОЛСУЛЬФОНІЛІ-(1-ГІДРОКСИКАРБОМОЇЛЦИКЛОПЕНТИЛІАМІНОІПРОПІОНО

ВА КИСЛОТА

А) Бензиловий ефір 1-(4-4-Фторфенокси)бензолсульфоніламіно|циклопентанкарбонової кислоти

До суміші 12,41г (0,032 моль)бензилового ефіру 1-аміноциклопентанкарбонової кислоти, солі толуол-4-сульфонової кислоти (може бути отримана за методом патенту США 4745124) і 10,0г (0,035 моль, 1,1екв.) 4-(4-фторфенокси) бензолсульфоніл-хлориду в 11З3мл толуолу добавляють 11,Омл (0,079 моль, 2,5бекв.) триетиламіну. Отриману суміш перемішують при температурі навколишнього середовища протягом ночі, промивають 2М соляною кислотою (2х100мл) і насиченим розчином солі (100мл), сушать над сульфатом натрію і 7/0 Концентрують до ЗОмл. Добавляють гексан, 149мл, по краплях протягом трьох годин, одержуючи твердий осад, що гранулюють при 07"С протягом однієї години і фільтрують, одержуючи 12,59г (8590) бензилового ефіру 1-(4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніламіно|Їциклопентанкарбонової кислоти. "ЯН ЯМР (СОСІ5) 8: 7,78-7,82 (м, 2Н), 7,30-7,39 (м, 5Н), 7,06-7,12 (м, 2Н), 6,99-7,04 (м, 2Н), 6,93-6,97 (м, 2Н), 5,15(с, 1Н), 5,02 (с, 2Н), 2,04-2,13 (м, 2Н), 1,92-1,98 (м, 2Н), 1,62-1,69 (м, 4Н).

Зразок, 4,0г, гранулюють у суміші 4мл етилацетату і 40мл гексанів протягом ночі, одержуючи 3,72г (9390 виділення) бензилового ефіру 1-(4-(4-фторфенокси) бензолсульфоніламіно|Їциклопентанкарбонової кислоти у виді світлої рудувато-коричневої твердої речовини, т.пл. 97,0-97,576. в) Бензиловий ефір 1-(2-Етоксикарбонілвініл)-4-(4-фторфенокси)бензолсульфонілІаміно)циклопентанкарбонової кислоти

Розчин 25,0г (53,2МмМоль) бензилового ефіру 1-(4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніламіноЇциклопентанкарбонової кислоти і 10,мл (10бмМоль, 2екв.) етилпропіолату в 200мл безводного тетрагідрофурану при 1"С обробляють 53,2мл (53,2мМоль, Текв.) розчину фториду тетрабутиламонію (1М) протягом 45 хвилин. Отриманому розчину дають повільно нагрітися до температури навколишнього середовища і перемішують протягом ночі. Тетрагідрофуран заміняють толуолом Ге при зниженому тиску, і толуольний розчин промивають водою і насиченим розчином солі, розбавляють до бО0Омл о толуолом, перемішують із 9Ог силікагелю протягом трьох годин, фільтрують і концентрують з одержанням 25,14г(83905) бензилового ефіру 1-(2-етоксикарбонілвініл)-І4--4-рторфенокси)бензолсульфоніл|аміно)-циклопентанкарбонової кислоти у виді жовтогарячого масла. со

ТН ЯМР (СОСІ5): показала співвідношення транс/цис 1,5:1. їм

Транс 5: 7,74-7,78 (м, 2Н), 7, 72 (д, 9У-14Гц, 1Н), 7,26-7,36(м, 5Н), б, 96-7,12 (м, 4Н), 6,78-6,84 (м, 2Н), 5,44 (д, 9-14ГЦ, 1Н), 5,11 (с, 2Н), 4, 12 (КВ, 9-7,1Гц, 2Н), 2,08-2,43 (м, 4Н), 1,63-1,80 (м, 4Н), 1,24 ЦО (Т, 9У-7,1Гц, ЗН). Цис 6: 7, 68-7,72 (м, 2Н), 7,26-7,36 (м, 5Н), 6,96-7,12 (м, 4Н), 6,86-6,91 (м, 2Н), 6, 47 Фо (л, У-8,1ГЦ, 1Н), 5, 90 (д, 9-8, 1ГЦ, 1Н), 5,11 (с, 2Н), 3,93 (КВ, 9-7,2Гц, 2Н), 2,08-2,43 (м, 4Н), 1,63-1,80 (м, 4Н), 1,17 (т, 9-7 ,2Гц, ЗН). о

С) 1-(2-Етоксикарбонілетил)-(4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніл|аміно)-циклопентанкарбонова кислота

Розчин 2,50Г (4,А4ММоль) бензилового ефіру 1-(2-етоксикарбонілвініл)-І4-(4-фтор-фенокси)бензолсульфоніл|аміно)-циклопентанкарбонової кислоти в 25Бмл « етанолу обробляють 2,5г вологого каталізатору 1095 паладію на вугіллі, що містить 5095 води і струшують при тиску 53 фунта/дюйм (3,65-102н/м2, 3,61атм) водню протягом 21 години. Каталізатор видаляють фільтруванням З с і промивають етанолом (4х25мл). Фільтрат і промивні рідини об'єднують і концентрують у вакуумі з одержанням и » 1,74г (8296) неочищеного 1-(2-етоксикарбонілетил)-І4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніл|аміно)уциклопентанкарбонової кислоти У виді в'язкого масла. с 15 ТН ЯМР (СОСІї) 5: 7,78-7,82 (м, 2Н), 6,94-7,09 (м, 6Н), 4,09 (КВ, 9-7,2Гц, 2Н), 3,56-3,60 (м, 2Н), 2,75-2,79 (м, 2Н), 2,33-2,39 (м, 2Н), 1,93-2,03 (м, 2Н), 1,69-1,76 (м, 2Н), 1,56-1,63 (м, 2Н),1,22 (т, У9-7,2Гц, ЗН). се) В) Дициклогексиламонієва сіль сю 1-(2-Етоксикарбонілетил)-І4-(4-фторфено-кси)бензолсульфоніл|іаміно)уциклопентанкарбонової кислоти

Розчин З10г(6,5ММоль) неочищеного -і 50 1-(2-етоксикарбонілетил)-І4-(4-фторфе-нокси)бензолсульфоніл|аміно)-циклопентанкарбонової кислоти в ЗОмл сю» етанолу обробляють 1,28мл (6,5МмМоль, Текв.) дициклогексиламіну при температурі навколишнього середовища з одержанням твердої речовини протягом п'ятьох хвилин. Цю суміш перемішують при температурі навколишнього середовища протягом ночі і потім при 0"С протягом п'ятьох годин. Білу тверду речовину виділяють фільтруванням, промивають 1Омл холодного етанолу, і сушать на повітрі, одержуючи 2,89г (6790) дициклогексиламонієвої солі

ГФ) 1-(2-етоксикарбонілетил)-І4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніл|Іаміно)циклопентанкарбонової кислоти.

ГІ "ЯН яЯМР (СОСІз) 5: 7,86-7,91 (м, 2Н), 6,99-7,09 (м, 4Н), 6,90-6,94 (м, 2Н), 5,3 (шир.с., 2Н), 4,07 (КВ,

У-7 МІРИ, 2Н) , 3,54-3,59 (м, 2Н), 2,88-2,95 (м, 4Н), 2,31-2,38 (м, 2Н), 1,95-2,22 (м, 6Н), 1,68-1,77 (м, 6Н), бо 01,53-1, 60 (м, 4Н), 1,40-1,50 (м, 4Н), 1,21(т, 9У-7,1Гу, ЗН), 1,14-1,22 (м, 6Н). Т.пл. 164,5-165,976.

Е) Дициклогексиламоніева сіль 1-(2-етоксикарбонілетил)-І4-(4-фторфено-кси)бензолсульфоніліаміно)циклопентанкарбонової кислоти з 1-(2-етоксикарбо-нілетил)-І4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніл|іаміно)уциклопентанкарбонової кислоти

Розчин З,Ог (4,5мМоль) 65 1-(2-етоксикарбонілетил)-І4-(4-фторфенокси)бензолсуль-фоніл|іаміно)уциклопентанкарбонової кислоти, дициклогексиламонієвої солі, у ЗоОмл дихлорметану обробляють ЗОмл 2 М соляної кислоти при кімнатній температурі, що викликає осадження твердої речовини. Цю суміш перемішують при температурі навколишнього середовища протягом трьох годин. Тверді речовини відфільтровують, водяну фазу екстрагують дихлорметаном і об'єднані органічні фази промивають водою, сушать над сульфатом натрію і концентрують у вакуумі з одержанням 2,2г оо о) 1-(2-етоксикарбонілетил)-І4-(4-рторфенокси)бензолсульфоніл|зміно)уциклопентанкарбонової кислоти у виді прозорого масла.

ТЛ ЯМР (ДМСО-йв) 8: 12,68 (шир.с, 1Н), 7,76-7,80 (м, 2Н), 7,25-7,31 (м, 2Н), 7,16-7,21 (м, 2Н), 7,03-7,08 (м, 2Н), 4,01 (КВ, 9У-7,1ГцЦ, 2Н), 3,48-3,54 (м, 2Н), 2,64-2,70 (м, 2Н), 2,13-2,21 (м, 2Н), 1,90-1,98 70. (м, 2Н),1,52-1,59 (м, 4Н), 1,14 (т, 9-7 1Гц, ЗН).

ЕР) Етиловий ефір З(1-Хлоркарбонілциклопентил)-Г4-(4-фторфенокси) бен-золсульфонілі аміно)пропіонової кислоти

Розчин 7,26г (15,1мМоль) 1-(2-етоксикарбонілетил)-І4-(4-фторфенокси)бензол-сульфоніл|іаміно)уцикплопентанкарбонової кислоти в 7Змл 75 дихлорметану обробляють 1,4мл (17мМоль, 1,1екв.) оксалілхилориду і О002мл (0,ЗмМоль, 0,02екв.) диметилформаміду при температурі навколишнього середовища, що приводить до невеликого виділення пухирців, і перемішують протягом ночі. Отриманий розчин етилового ефіру

З(1-хлоркарбонілциклопентил)-І(4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніл|-амінозїпропіонової кислоти використовують для одержання етилового ефіру

ЗІ(4-(4-фторфенокси)бензолсуль-фоніл|)-(1-гідроксикарбамоїлциклопентил)аміно|пропіонової кислоти без виділення.

Отриманий подібним способом розчин етилового ефіру

З(1-хлоркарбонілциклопентил)-І(4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніл|зміно)пропіонової кислоти концентрують у вакуумі з одержанням масла. с

ТН ЯМР (СОСІї) 5: 7,84-7,87 (м, 2Н), 6,97-7,12 (м, 6Н), 4,10 (КВ, 9-7,2Гц, 2Н), 3,55-3,59 (м, 2Н), (5) 2,68-2,72 (м, 2Н),, 2,47-2,53 (м, 2Н), 1,95-2,02 (м, 2Н), 1,71-1,76 (м, 4Н), 1,24 (т, У-7,2Гц, ЗН). б) Етиловий ефір

З3(Ц4-4-фторфенокси)бензолсульфонілі-«1-гідрокси-карбамоїлциклопентил)аміно|пропіонової кислоти

Розчин 1,37г (19,7мМоль, 1,Зекв.) гідрохлориду гідроксиламіну в 9,2мл (114мМоль, 7,бекв.) сухого піридину ФО при 07С обробляють 5,8мл (45мМоль, З,Оекв.) триметилсилілхлориду, що приводить до осадження білої твердої чн речовини, і дають нагрітися до температури навколишнього середовища протягом ночі. Цю суміш прохолоджують до ес і обробляють розчином 7,54г (151 мМоль) етилового ефіру о 3-(1-хлоркарбонілциклопентил)-І4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніл|аміно)пропіонової кислоти в 7Змл о дихлорметану, отриманого, як описано вище, без виділення, що приводить до нагрівання до 8"С. Цю суміш

Зо перемішують при 0"С протягом 30 хвилин і при температурі навколишнього середовища протягом однієї години іс) перед обробкою 5Омл 2 М водяного розчину соляної кислоти і перемішуванням при температурі навколишнього середовища протягом однієї години. Водяну фазу екстрагують дихлорметаном і об'єднані органічні фази промивають 2 М водяним розчином соляної кислоти (2х5О0мл) і водою (5Омл). Цей розчин етилового ефіру «

З3(4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніл|-(1-гідроксикарбамоїлциклопентил)аміно|пропіонової кислоти в дихлорметані використовують для одержання т с З3(4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніл|-(1-гідроксикарбамоїлциклопентил)аміно|пропіонової кислоти без "» виділення. Аліквоту концентрують до піни. " ТН ЯМР (ДМСО-йв) 8: 10,37 (с, 1Н), 8,76 (С, 1), 7,74-7,79 (м, 2Н), 7,24-7,30 (м, 2Н), 7,14-7,20 (м, 2Н), 7,01-7,05 (м, 2Н), 3,99 (КВ, 9-7,1ГЦц, 2Н), 3,42-347 (м, 2Н), 2,62-2,67 (м, 2Н), 2,16-2,23 (м, 2Н), 1,77-1,85 (м, 2Н), 1,43-1,52 (м, 4Н), 1,13 (т, 9-7,1Гц, ЗН). і-й Отриманий у такий спосіб розчин концентрують у вакуумі з одержанням 6,71г(8995) етилового ефіру (се) З3(4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніл|-(1-гідрокси-карбамоїлциклопентил)аміно|пропіонової кислоти У виді твердої сухої піни. о Н) 3Ц4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніл|-(1-гідроксикарбамоїлциклопентил)аміної пропіонова кислота -і 20 Розчин 7 4вг (15,1мМоль) етилового ефіру

З(Ц4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніл|-(1-гідроксикарбамоїлциклопентил)-аміно|пропіонової кислоти в с» дихлорметані концентрують на роторному випарнику з додаванням 75мл толуолу. Цей розчин обробляють 75мл води, прохолоджують до 0"С і обробляють 6,05г (151мМоль, 1Оекв.) гранул гідроксиду натрію протягом 10 хвилин при енергійному перемішуванні. Цю суміш перемішують протягом 15 хвилин при 0"С і нагрівають до 25 температури навколишнього середовища протягом однієї години. Водяну фазу відокремлюють, розбавляють

ГФ) 7,5мл тетрагідрофурану, прохолоджують до 07"С 5 обробляють ЗЗмл 6 М водяного розчину соляної кислоти протягом 20 хвилин. Цю суміш перемішують із 7бмл етилацетату при температурі від ОС до температури о навколишнього середовища і етилацетатну фазу відокремлюють і промивають водою. Етилацетатний розчин повільно обробляють 150мл гексанів при температурі навколишнього середовища, що приводить до осадження 60 твердої речовини, і перемішують протягом ночі. Фільтрування дає 5,01г

З3(4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніл|-(1-гідроксикарбамоїлциклопентил)аміно|-пропіонової кислоти у виді білої твердої речовини (7190 вихід із 1-(2-етоксикарбонілетил)-І4-(4-фторфенокси)бензолсульфоніл|Іаміно)циклопентанкарбонової кислоти).

ТН ЯМР (ДМСО-йв) 8: 12,32 (с, 1Н), 10,43 (с, 1Н), 8,80 (с, 1Н), 7,82 (д, У-8,6Гц, 2Н), 7,28-7,35 (м, б5 2Н), 7,20-7,26 (м, 2Н), 7,08 (д, 9У-8,9ГцЦ, 2Н), 3,44-349 (м, 2Н), 2,61-2,66 (м, 2Н), 2,24-2,29 (м, 2Н),

1,86-1,90 (м, 2Н), 1,54-1,55 (м, 4Н), т.пл. 162, 9-163, 57 (разл.).

Claims (15)

Формула винаходу

1. Феноксифенілсульфонілгалоїд формули (Іа) її (Ф) (ІтІа) де К являє собою Н, І і, Ма, К, Ма або МН».

2. Похідна феноксифенілсульфонілу формули (ПІ) 2 (в) (3 5 (В Й т 0-8 о о (111) де т є цілим числом від 1 до З; В? являє собою фтор, хлор, бром, (С4-Св)алкіл, (С4-Св)алкокси або перфтор(С1-Сз)алкіл.

3. Сполука згідно з пунктом 2, де В? представляє фтор.

4. Сполука згідно з пунктом 3, де 2 знаходиться у положенні 4 фенільного кільця.

5. Спосіб одержання похідної феноксифенілсульфонілу формули (І) 2 (У Ії (в с т ІД падав о Ге! (Ії) де т є цілим числом від 1 до З; 22 являє собою фтор, хлор, бром, (С1-Св)алкіл, (С4-Св)алкокси або перфтор(С.1-Сз)алкіл; о при якому проводять взаємодію сполуки формули (ІМ) ч- Кі Кк со (22) ІС в) (ХМ) бо, м в ші с з . де К" являє собою фтор, хлор або бром; а "» В" представляє хлор або бром; із сполукою формули (М) он 1 о (У) (95) 2 - (Кт се» де т є цілим числом від 1 до З; 22 являє собою фтор, хлор, бром, (С1-Св)алкіл, (С4-Св)алкокси або перфтор(С.1-Сз)алкіл; у присутності основи і розчинника при температурі від 0О7С до приблизно 15070.

б. Спосіб згідно з пунктом 5, де згадана основа є трет-бутоксидом калію, а згаданим розчинником є о М-метилпіролідинон.

7. Спосіб згідно з пунктом 5, який додатково включає взаємодію згаданої сполуки формули (І) із основою іме) в розчиннику при температурі від приблизно 507С до приблизно 100"7С з утворенням сполуки формули (ІІ)

р. Кк бо о (КО оз о Ії є! (11) де т є цілим числом від 1 до З; 65 К являє собою Н, І і, Ма, К або МН»; і 22 являє собою фтор, хлор, бром, (С1-Св)алкіл, (С4-Св)алкокси або перфтор(С.1-Сз)алкіл.

8. Спосіб згідно з пунктом 7, де згадана основа є гідроксидом натрію, а згаданим розчинником є етанол.

9. Спосіб згідно з пунктом 7, який додатково включає взаємодію сполуки формули (ІІ) о) (Ки ЩІ оз о Ії є! (11) де т є цілим числом від 1 до З; 0 К являє собою Н, Ії, Ма, К або МН,, і В? являє собою фтор, хлор, бром, (С4-Св)алкіл, (С4-Св)алкокси або перфтор(С1-Сз)алкіл; з галогенуючим агентом у розчиннику при температурі від ОС до приблизно 80"С з утворенням сполуки формули (І) 2 в) (Ки

|. «-- о Ге) (1) де В являє собою галоген і т є цілим числом від 1 до 3.

10. Спосіб згідно з пунктом 9, де В! являє собою хлор.

11. Спосіб згідно з пунктом 9, де В2 являє собою фтор.

12. Спосіб згідно з пунктом 9, де В2 знаходиться в положенні 4 фенільного кільця.

13. Спосіб згідно з пунктом 9, де згаданим галогенуючим агентом є тіонілхлорид. с

14. Спосіб згідно з пунктом 9, який додатково включає додавання каталізатора і розчинника. Ге)

15. Спосіб згідно з пунктом 14, де згаданим каталізатором є диметилформамід, а згаданим розчинником є толуол. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних о мікросхем", 2003, М 9, 15.09.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і ча науки України. Ге) Ге) ІС о) -

с . а 1 (се) (95) - 50 Фе (Ф) ко бо б5