CZ20003735A3

CZ20003735A3 - Způsob alkylace bráněných sulfonamidů vhodných k přípravě inhibitorů matricové metaloproteinasy

Info

Publication number: CZ20003735A3
Application number: CZ20003735A
Authority: CZ
Inventors: Brian Michael Andresen; Philip Dietrich Hammen; Joel Michael Hawkins
Original assignee: Pfizer Products Inc.
Priority date: 1999-04-09
Filing date: 1999-04-09
Publication date: 2001-02-14

Abstract

Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce (b), který zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce (V) se sloučeninou obecného vzorce (VI). vzniklá sloučenina obecného vzorce (IV) se pak redukuje na sloučeninu obecného vzorce (III), ze které se hydrolýzou získá sloučenina obecného vzorce (b). Alternativně se sloučenina obecného vzorce (IV) '44' hydrolyzuje na sloučeninu obecného vzorce (a), která se pak redukuje na sloučeninu obecného vzorce (b). Sloučeniny obecného vzorce (IV) jsou nové. Sloučeniny obecného vzorce (b)jsou vhodné jako meziprodukty při přípravě inhibitorů matricové metaloproteinasy

Description

Způsob alkylace bráněných sulfonamidů vhodných k přípravě inhibitorů matricové metaloproteinasy

U předložené přihlášky se podle 35 USC sekce 119(e) požaduje stejné datum priority jako u U.S.předběžné přihlášky 60/081,310 podané 10.dubna 1998, jejíž plné znění je do tohoto textu včleněno odkazem. Rovněž text včetně patentových nároků U.S. přihlášky týkající se využitelnosti a nazvané Process for Alkylating Hindered Sulfonamides podané 9.dubna 1999, a označené Express Mail Label EE645346913US, je plně včleněn odkazem do textu předložené přihlášky.

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu alkylace bráněných sulfonamidů prostřednictvím Michaelovy adice na propiolaty, a nových meziproduktů připravených uvedeným způsobem. Produkty připravené výše uvedeným způsobem lze převést na inhibitory matricové metaloproteinasy.

Dosavadní stav techniky

Inhibitory matricové metaloproteinasy (MMP) jsou známé jako prostředky vhodné pro léčbu stavů zahrnujících artritidu (včetně osteoartritidy a revmatoidní artritidy), zánětlivé onemocnění střeva, Crohnovu chorobu, emfyzém, akutní respirační úzkostný syndrom, astma, chronickou obstrukční plicní nemoc, Alzheimerovu chorobu, toxicitu při transplantaci orgánů, kachexii, alergické reakce, hypersensitivní kontaktní alergii, ulceraci tkání, restenosu, onemocnění periodontu, epidermolysis bullosa, osteoporózu, uvolňování umělých kloubních implantátů, aterosklerózu (včetně ruptur aterosklerotických plaků), aneurysma aorty (včetně abdominální

aneurysma aorty a aneurysma mozkových tepen), městnavé srdeční selhání, infarkt myokardu, mrtvici, mozkovou ischemii, poranění hlavy, poškození míchy, neurodegenerativní choroby (akutní a chronické), autoimunitní choroby, Huntingtonovu chorobu, Parkinsonovu chorobu, migrénu, depresi, periferní neuropatii, bolest, mozkovou amyloidní angiopatii, podporu nootropních nebo kognitivních funkcí, amyotrofickou laterální sklerózu, roztroušenou sklerózu, oční angiogenezi, poškození rohovky, makulární degeneraci, abnormální hojení ran, spáleniny, diabetes, invazi tumoru, růst tumoru, metastázy tumoru, jizvy na rohovce, skleritidu, AIDS, sepsi, septický šok a další choroby, kde pro uvedenou léčbu je typická inhibice metaloproteinasy nebo exprese ADAM (včetně TNF-a). Kromě toho produkty které je možné připravit ze sloučenin podle vynálezu a způsoby podle vynálezu lze použít v kombinační terapii se standardními nesteroidními protizánětlivými prostředky (dále označovanými jako NSAID'S) , inhibitory COX-2 a analgetiky při léčbě artritidy a v kombinaci s cytostatiky jako je adriamycin, cis-platina, etoposid, taxol, taxoter, a alkaloidy jako vinkristin, v protinádorové léčbě.

Alkylsulfonamidy které je možné připravit způsoby podle vynálezu jsou v literatuře popsané. PCT publikace WO 96/27583 a WO 98/07697 zveřejněné 7.března 1996 a 26.února 1998 se týkají arylsulfonylhydroxamových kyselin. Výše uvedené publikace se zabývají způsoby přípravy sulfonamidů s použitím způsobů, které jsou odlišné od způsobů podle vynálezu. Každá z výše uvedených publikací je včleněna do tohoto popisu v plném znění odkazem.

Podstata vynálezu • ·

Vynález se týká sloučeniny obecného vzorce:

kde R¹ znamená (Ci-Cg) alkylovou skupinu nebo případně substituovanou benzylovou skupinu;

R² a R³ nezávisle znamenají (Ci-C₆) alkylovou skupinu, nebo R² a R³ společně tvoří tří- až sedmičlenný cykloalkylový, pyran4-ylový kruh nebo bicyklický kruh vzorce

kde hvězdička indikuje atom uhlíku společný pro R² a R³;

Q znamená skupinu ze skupiny zahrnující (Ci-Cg)alkyl, (C₆-Cio) aryl, (C₂-C₉) heteroaryl, (C₆-Ci₀) aryl (Ci-C₆) alkyl, (C₂-C₉) heteroaryl (Ci-C₆) alkyl, (C₆-Ci₀) aryloxy (Ci-Cg) alkyl, (C₆-Cio) aryloxy (C₆-Ci₀) aryl, (C₆-Ci₀) aryloxy (C₂-C₉) heteroaryl, (C₆-Cio) aryl (C₆-Ci₀) aryl, (C₆-Ci₀) aryl (C₂-C₉) heteroaryl, (C₆-Cio) aryl (C₆-C₁₀) aryl (Ci-C₆) alkyl, (C₆-C₁₀) aryl (C₆-Ci₀) aryl(Cg-Cio) aryl, (C₆-Ci₀) aryl (C₆-Ci₀) aryl (C₂-C₉) heteroaryl, (C₂-C₉) heteroaryl (C₆—C₁₀) aryl, (C₂-C₉) heteroaryl(C₂-C₉) heteroaryl, (C₆-Ci₀) aryl (Ci-C₆) alkoxy (Ci-C₆) alkyl, (C₆-Cio) aryl (Ci-C₆) alkoxy (C₆-Ci₀) aryl, (C₆-C₁₀) aryl (Ci-C₆) alkoxy(C₂-C₉) heteroaryl, (C₂-C₉) heteroaryloxy (Ci-C₆) alkyl, (C₂-C₉) heteroaryloxy (C6~C₉) aryl, (C₂-C₉) heteroaryloxy(C₂-C₉) heteroaryl, (C₂-C₉) heteroaryl (Ci-Cg) alkoxy (Ci-Cg) alkyl,

4 · 4 ♦ ·· · · 4 · • · · 4 · 4 · 4 · · 4 ·

4444 4 4 4 4 4 4 · β 4 4444 4 4 4 4« 44 4

4« 4 444 4444

4 4 444 44 44 (14 (C2-C9) heteroaryl (Ci-Cg) alkoxy (C6~Cio) aryl a (C2-C9) heteroaryl(Cx-Cg) alkoxy (C2-C9) heteroaryl;

kde každá z uvedených (C₆-Cx₀) arylových nebo (C2-C9)heteroarylových skupin ve skupinách zahrnujících (Cg-Cio) aryl, (C₂-C₉) heteroaryl, (C₆-Cio) aryl (Ci-Cg) alkyl, (C₂-Cg) heteroaryl (Cx-C₆) alkyl, (Cg-Cio) aryloxy (Cx-Cg) alkyl, (Cg-Cxo) aryloxy (Cg-Cio) aryl, (Cg-Cio) aryloxy (C₂-Cg) heteroaryl, (Cg-C₁₀) aryl (Cg-Cxo) aryl, (C_s-C₁₀) aryl (C₂-C₉) heteroaryl, (Cg—C₁₀) aryl (C₆-C₁₀) aryl (Cx~Cg) alkyl, (Cg-C₁₀) aryl (Cg-C₁₀) aryl(C₆-Cio) aryl, (C₆-C₁₀) aryl (Cg-Cxo) aryl (C₂-C₉) heteroaryl, (C2-C9) heteroaryl (Cg-Cxo) aryl, (C₂-Cg) heteroaryl(C₂-C₉) heteroaryl, (Cg-Cxo) aryl (Cx-Cg) alkoxy (Cx~Cg) alkyl, (Cg-Cxo) aryl (Ci-C₆) alkoxy (Cg-C₁₀) aryl, (Cg-C₁₀) aryl (Ci-Cg) alkoxy(C₂-Cg) heteroaryl, (C₂-C₉) heteroaryloxy (Cx-Cg) alkyl, (C2-C9) heteroaryloxy (C₆-C₉) aryl, (C₂-C₉) heteroaryloxy(C₂—C₉) heteroaryl, (C₂-Cg) heteroaryl (Ci~Cg) alkoxy (Cx-Cg) alkyl, (C₂-C₉) heteroaryl (Οχ-Οβ) alkoxy (C₆-Cxo) aryl a (C₂—C₉) heteroaryl(Ci-C₆) alkoxy (C₂-C₉) heteroaryl, je případně substituovaná na kterémkoli z atomů kruhu, u kterých je možný vznik další vazby s jedním nebo s více substituenty v uvedeném kruhu, nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující fluor, chlor, brom, (Ci-Cg) alkyl, (Cx-Cg) alkoxy, perfluor (Cx-C₃) alkyl, perfluor (Cx~C₃) alkoxy, a (Cg-Cxo) aryloxy;

a Y znamená vodík, (Cj-Cg) alkyl, nebo vhodnou chránící skupinu.

Výhodné sloučeniny obecného vzorce IV jsou sloučeniny, ve kterých R² a R³ společně tvoří cyklobutylový, cyklopentylový pyran-4-ylový nebo bicyklický kruh vzorce:

• · · to · t » • · ft i ·· · · •e · kde hvězdička označuje atom uhlíku společný pro R² a R³;

a ve kterých Q znamená 4-(4-fluorfenoxy)fenylovou skupinu.

Vynález rovněž zahrnuje způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce:

kde R¹, R², R³, Q a Y mají výše uvedený význam, který zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce:

kde R¹ znamená případně substituovanou benzylovou skupinu; a R² , R³ a Q mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce:

O

J vi • 4 • · · 9 4

9 9 9 ?

• » · ·4 4

4 ·

4 4 · 4» kde Y znamená (Ci-Cg)alkylovou skupinu;

v přítomnosti baze jako je tetrabutylamoniumfluorid, uhličitan draselný, terciární aminy a uhličitan česný, výhodně v přítomnosti tetrabutylamoniumfluoridu, a v polárním rozpouštědle jako je tetrahydrofuran, acetonitril, terč.butanol, terč.amylalkoholy a N,N-dimethylformamid, výhodně v přítomnosti tetrahydrofuranu.

Vynález se rovněž týká způsobu zahrnujícího redukci výše uvedené sloučeniny obecného vzorce:

Ύ

IV kde R¹, R², R³, Y a Q mají výše uvedený význam, redukčním prostředkem jako jsou palladiové katalyzátory a zdroj vodíku, výhodně vodík a palladium na uhlíku, v rozpouštědle jako jsou alkoholy nebo tetrahydrofuran, výhodně ethanol, za získání sloučeniny obecného vzorce:

o

'SO₂Q skupiny ve kterých výraz • · · · 9 9 • « · · 9 9 • * «99«

9 9 9 9 9 9 • · 9 9 9 9 ·9 9 * 9 9 kde R⁴ znamená vodík; a kde R², R³, Y a Q mají výše uvedený význam.

Vynález rovněž zahrnuje způsob, ve kterém uvedená sloučenina obecného vzorce III, ve které R⁴ znamená vodík, dále reaguje s aminy jako je dicyklohexylamin za tvorby aminových solí jako je dicyklohexylamoniová sůl sloučeniny vzorce III.

Výraz chránící skupina v souvislosti se substituentem Y, je popsaný v práci autorů Greene a Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (John Wiley&Sons, lne., Wiley Interscience Second Edition, 1991).

Výraz alkyl použitý v tomto textu zahrnuje, pokud není uvedeno jinak, jednomocné uhlovodíkové radikály s přímými, rozvětvenými nebo cyklickými skupinami, nebo jejich kombinacemi.

Výraz alkoxy použitý v tomto textu zahrnuje O-alkylové alkyl má výše uvedený význam.

v tomto textu a pokud není uvedeno radikál odvozený od aromatického uhlovodíku vyjmutím jednoho atomu vodíku, jako je fenylová nebo naftylová skupina.

f'

Výraz heteroaryl použitý v tomto textu a pokud není uvedeno jinak, zahrnuje organický radikál odvozený od heterocyklické sloučeniny vyjmutím jednoho atomu vodíku, jako jsou skupiny zahrnující pyridyl, furyl, pyroyl, thienyl, isothiazolyl, imidazolyl, benzimidazolyl, tetrazolyl, pyrazinyl, pyrimidyl, chinolyl, isochinolyl, benzofuryl,

Výraz aryl použitý jinak zahrnuje organický • · · » 9 »» ·· · ♦ » « · · « » · « « * · · • · · · · · 9 «··» • »···· ·« · « · 9 9 »

9 · 9 9 9 9 9 9 9

9 99 99 9 9 9 99 9 9 isobenzofuryl, benzothienyl, pyrazolyl, indolyl, isoindolyl, purinyl, karbazolyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxazolyl, benzthiazolyl nebo benzoxazolyl. Výhodné heteroarylové skupiny zahrnují pyridyl, furyl, thienyl, isothiazolyl, pyrazinyl, pyrimidyl, pyrazolyl, isoxazolyl, thiazolyl nebo oxazolyl.

Nejvýhodnější heteroarylové skupiny zahrnují pyridyl, furyl nebo thienyl.

Výraz acyl použitý v tomto textu a pokud není uvedeno jinak, znamená radikál obecného vzorce R-(C=0), kde R znamená skupinu zahrnující alkyl, alkoxy, aryl, arylalkyl a arylalkoxy, kde výrazy alkyl a aryl mají výše uvedený význam.

Výraz acyloxy použitý v tomto textu znamená O-acylové skupiny kde acyl má výše uvedený význam.

Vazba vyznačená ve vzorci IV klikatou čarou (tj. ) znamená, že karboxyskupina může být buď v cis nebo v trans poloze.

Sloučeniny vzorců I-V mohou obsahovat chirální centra a mohou proto existovat v odlišných diastereomerních nebo enantiomerních formách. Vynález zahrnuje všechny optické isomery, tautomery a stereoisomery sloučenin vzorců I-V a jejich směsi.

Výhodně jsou sloučeniny vzorce I' ve formě exo-isomerů vzorce:

HOHN

* · · · • · · · · • · * · • · *· · * • · ·

I» « · « ·« ·· ·« • · · » · · ♦ ¥ » · « · • · * « · « · • » · · * · • · * «· · ·

Zlepšení syntetických postupů vedoucí k vyššímu výtěžku

Vynález se rovněž týká zlepšené metodiky přípravy sloučenin struktury (vzorce) I podle schématu 1 (viz podrobný popis vynálezu uvedený níže),

Ao

a nově připravených meziproduktů vhodných pro výše uvedený účel. Vynález tedy poskytuje z tohoto hlediska, jak je uvedeno výše, výhodné meziprodukty vzorce IV,

kde R¹ znamená [(Ax)CH₂ ]_c[ (A₂) CH₂]b[ (A₃) CH₂]_aC-, kde a, b, a c každý znamenají 1; a každý ze skupiny zahrnující Αχ, A₂, a A₃nezávisle znamenají skupinu ze skupiny zahrnující H, (C1-C5)alkyl, a fenyl nebo substituovaný fenyl. Ve výhodném provedení R¹ znamená terc.butyl a Αχ, A₂, a A₃ tudíž každý znamenají vodík.

Jak je podrobněji uvedeno níže, výše uvedené meziprodukty ♦ 9 99 9 9 » · · * 9 <

I · 9 9 9 <

» · 9 9 9 9 I » * 9 9 9 I a · · · «a umožňují syntézu farmaceutických sloučenin podle vynálezu ve vysokých výtěžcích. Ve stručnosti bylo zjištěno, že při Michaelově adiční reakci (viz níže, při jejím použití v úvodních stupních syntézy) kde sloučenina obecného vzorce:

O

R¹O

H n-so₂q

R³ reaguje se sloučeninou obecného vzorce:

Οprobíhá v případě jednoho provedení podle vynálezu (R¹znamená [(Ai)CH₂ ]_c[ (A₂) CH₂]_b[ (A₃) CH₂]_aC-, kde a, b, a c každý znamenají 1; a každý ze skupiny zahrnující Αχ, A₂, a A₃nezávisle znamenají skupinu ze skupiny zahrnující H, (Ci—

C5)alkyl, a fenyl nebo substituovaný fenyl) překvapivým a významně výhodným způsobem ve srovnání s jinými provedeními, kde R¹ má jiné významy této skupiny podle vynálezu, zahrnující například benzylovou skupinu.

Vynález proto poskytuje způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce

-Y

IV · 4 4 ♦ *· 4 4 «9 « · · · 4 · 4 « 4 4 4 • 9 · 9 ··· · 9 4 « • » · · 4 4 49 4 « 4 44 9 • · 4 444 9444 «4 449 44 94 44 kde R¹ znamená [(Ai)CH₂ ]_c[ (A₂) CH₂]_b[ (A₃) CH₂]_aC-, kde a, b, a c každý znamenají 1; a každý ze skupiny zahrnující Αχ, A₂, a A₃nezávisle znamenají skupinu ze skupiny zahrnující H, (C1-C5)alkyl, a fenyl nebo substituovaný fenyl a způsoby jejího dalšího použití.

Tyto další způsoby zahrnují redukci uvedené sloučeniny IV

kde R¹ znamená [(Ai)CH₂ ]_c[ (A₂) CH₂]b[ (A₃) CH₂]_aC-, kde a, b, a c každý znamenají 1; a každý ze skupiny zahrnující Αχ, A₂, a A₃nezávisle znamenají skupinu ze skupiny zahrnující H, (C1-C5) alkyl, a fenyl nebo substituovaný fenyl), a kde R², R³, Y a Q mají výše uvedený význam, redukčním prostředkem za tvorby sloučeniny obecného vzorce

Podle dalšího aspektu vynálezu uvedený způsob dále zahrnuje hydrolýzu výše uvedené sloučeniny, ve které kde R¹,

4··· 444 »444 • 4 444 4 4* 4 * · 44 4 • 4 · 4 · 4 4 4 4 · ·· 4 4 444 ·4 44 ··

R², R³, Y a Q mají výše uvedený význam, za kyselých podmínek na sloučeninu obecného vzorce:

kde R , R , Y a Q mají výše uvedený význam.

V alternativním provedení vynálezu se sloučenina obecného vzorce:

kde R¹, R², R³, Y a Q mají výše uvedený význam, nejprve podrobí hydrolýze za kyselých podmínek a získá se tak « sloučenina obecného vzorce:

HO

φ φ φ φ φ φ φ φ φ · φφφφ • φφ kde význam R², R³, Y a Q zůstává stejný jak je uvedeno výše; a kde získaná sloučenina (a) se zpracuje s redukčním prostředkem za tvorby sloučeniny obecného vzorce:

kde R², R³, Y a Q mají výše uvedený význam.

Podrobný popis vynálezu

Přípravu sloučenin podle vynálezu znázorňuje níže uvedené reakční schéma 1. Pokud není uvedeno jinak, n, R¹, R², R³, Y a Q mají v reakčním schématu 1 a v následujícím popisu výše uvedený význam.

Schéma 1

I

9· * 99 ♦999 99 9 9

9 9 « »99

9 9 9 9

99 999 9 9

99

9 9 9

Schéma 1 (pokračování)

Schéma 1 znázorňuje přípravu sloučenin obecného vzorce I inhibujících matricovou metaloproteinasu.

Podle schématu 1 se sloučeniny obecného vzorce I připraví ze sloučenin obecného vzorce II reakcí s in šitu připraveným silylovaným hydroxylaminem a s následným zpracováním s kyselinou. Konkrétně se in šitu připravené silylované hydroxylaminové sloučeniny připraví reakcí hydroxylamin-ýiydrochloridu nebo hydroxylamin-síránu, výhodně hydroxylaminhydrochloridu s ((C1-C4) alkyl) ₃silylhalogenidem v přítomnosti baze za tvorby O-trimethylsilylhydroxylaminu, N,O-bistrimethylsilylhydroxylaminu, nebo jejich kombinací. Vhodné baze zahrnují pyridin, 2,6-lutidin nebo diisopropylethylamin, výhodně pyridin. Reakce se provádí při teplotě asi 0 °C až asi 22 °C (tj. teplota místnosti) po asi 1 hodinu až asi 12 hodin, výhodné se provede během asi 1 hodiny. Vhodné kyseliny zahrnují kyselinu chlorovodíkovou nebo sírovou, výhodně kyselinu chlorovodíkovou.

Sloučeniny uvedeného obecného vzorce II se připraví, výhodně bez jejich izolace, ze sloučenin obecného vzorce III, ve kterých R⁴ znamená vodík, reakcí s oxalylchloridem nebo s thionylchloridem, výhodně s oxalylchloridem, v přítomnosti katalyzátoru, výhodně 2% N,N-dimethylformamidu, v inertním rozpouštědle jako je methylenchlorid nebo toluen. Reakce se provádí při teplotě 0 °C až asi 22 °C (tj. teplota místnosti) po asi 1 hodinu až asi 12 hodin, výhodně se provede během asi 1 hodiny.

Sloučeniny obecného vzorce III, ve kterých R⁴ znamená vodík, lze připravit ze sloučenin obecného vzorce IV, ve kterých R¹ znamená případně substituovanou benzylovou skupinu, redukcí v polárním rozpouštědle. Vhodné redukční prostředky zahrnují palladiové katalyzátory se zdrojem vodíku, jako je i6 vodík s palladiem, vodík s palladiem na uhlíku hydroxidem palladia na uhlíku, výhodně vodík s

9 *» »· • · ·* » · » * <t » 9 β ♦ « ♦ *««·»# • · 9 9 9 9

4. · · 9· 9 99 9 9 nebo s palladiem na uhlíku. Vhodná rozpouštědla zahrnují tetrahydrofuran, methanol, ethanol a isopropanol a jejich směsi, výhodně ethanol. Výše uvedená reakce probíhá při teplotě asi 22 °C (tj teplota místnosti) po asi 1 až 7 dní, výhodně po asi 2 dny.

Sloučeniny obecného vzorce III, ve kterých R⁵ má jiný význam než vodík, jako je protonizovaný amin (protonizovaný primární amin, sekundární amin nebo terciární amin), kov alkalického kovu nebo kov alkalické zeminy, je možné připravit ze sloučenin obecného vzorce III ve kterých R⁵ znamená vodík, zpracováním s vodným nebo s alkanolickým roztokem obsahujícím přijatelný kation (například sodný, draselný, dicyklohexylaminový, vápenatý nebo horečnatý, výhodně dicyklohexylaminový), odpařením získaného roztoku do sucha výhodně za sníženého tlaku, nebo odfiltrováním sraženiny, výhodně sraženiny tvořené dicyklohexylaminovou solí.

Sloučeniny obecného vzorce IV, ve kterých R¹ znamená (Ci-Ce) alkylovou skupinu nebo případně substituovanou benzylovou skupinu, lze připravit ze sloučenin obecného vzorce V, ve kterých R¹ znamená případně substituovanou benzylovou skupinu, Michaelovou adicí na propiolatový ester v přítomnosti baze v polárním rozpouštědle. Vhodné propiolaty mají obecný vzorec H-C=C-CO₂Y, kde Y znamená (Ci~C₆) alkylovou skupinu. Sloučeniny vzorce H-OC-C0₂Y jsou obchodně dostupné, nebo je možné je připravit způsoby pracovníkům v oboru známými. Vhodné baze zahrnují tetrabutylamoniumfluorid, uhličitan draselný, terciární aminy a uhličitan česný, výhodně se použije tetrabutylamoniumfluorid. Vhodná rozpouštědla zahrnují tetrahydrofuran, acetonitril, terč.butanol, terč.amylalkoholy, a N,N-dimethylformamid, výhodné rozpouštědlo je • » «« • · · · • · · · ♦ · · ·· • · · ·♦ «· ·· «· • ♦ · · · · • · · · » · • · · · · « · • · · · · · • »· ·# ·♦ kde hvězdička označuje atom uhlíku společný pro R² a R³, lze připravit obdobnými způsoby jaké jsou popsané v příkladech 2 a 3.

Sloučeniny obecného vzorce I, které mají přirozeně bazické vlastnosti, jsou schopné tvořit rozmanité soli s různými anorganickými a organickými kyselinami. ' Ačkoliv tyto soli musí být farmaceuticky přijatelné pro podávání živočichům, často je v praxi žádoucí nejprve isolovat sloučeninu vzorce I z reakční směsi jako farmaceuticky nepřijatelnou sůl, a potom ji jednoduchým způsobem převést zpět na volnou bázi zpracováním s alkalickým prostředkem a následně převést tuto volnou bázi na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou. Adiční soli bazických sloučenin podle vynálezu s kyselinami se snadno připraví zpracováním bazické sloučeniny s v zásadě ekvivalentním množstvím zvolené minerální nebo organické kyseliny ve vodném rozpouštědlovém systému nebo ve vhodném organickém rozpouštědle jako je methanol nebo ethanol. Po opatrném odpaření rozpouštědla se tak získá požadovaná sůl.

Kyseliny které lze použít k přípravě farmaceuticky přijatelných adičních solí bazických sloučenin podle vynálezu s kyselinami zahrnují kyseliny, tvořící netoxické adiční soli s kyselinami, tj. soli obsahující farmaceuticky přijatelné anionty, jako jsou soli zahrnující hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, dusičnan, síran nebo hydrogensíran, fosforečnan nebo kyselý fosforečnan, acetat, laktat, citrát nebo kyselý citrát, vínan nebo hydrogenvínan, sukcinat, maleat, fumarat, glukonat, sacharat, benzoat, methansulfonat a pamoat (tj.

1, Γ-methylen-bis-(2-hydroxy-3-naftoat).

• · φφ φφφφ φ φ φ φ φ φ φ φφφφ • φ φ φφ φφ φ • ·· φ φφφφ φ φφφφ φ φ * φ φ φ φ φφφ* φφ φφ

Sloučeniny obecného vzorce I, které mají přirozeně kyselé vlastnosti, jsou schopné tvořit bazické soli s různými farmakologicky přijatelnými kationty. Příklady těchto solí zahrnují soli s alkalickými kovy a s kovy alkalických zemin a zejména to jsou soli sodné a draselné. Tyto soli se připraví obvyklými způsoby. Bazické prostředky, které se použijí k tvorbě netoxických bazických solí zahrnují prostředky tvořící netoxické bazické soli s popsaným kyselými sloučeninami vzorce I. Uvedené netoxické bazické soli zahrnují soli odvozené od farmaceuticky přijatelných kationtů jako od sodíku, draslíku, vápníku, hořčíku a podobně. Tyto soli lze snadno připravit zpracováním odpovídajících kyselých sloučenin s vodným roztokem obsahujícím požadujícím farmaceuticky přijatelné kationty s následným odpařením získaného roztoku do sucha výhodně za sníženého tlaku. Alternativně lze uvedené soli připravit smísením roztoků uvedených kyselých sloučenin a alkoxidu alkalického kovu v roztoku nižšího alkanolu a následným odpařením získaného roztoku do sucha stejným způsobem jak je uvedeno výše. V obou případech se výhodně použijí stechiometrická množství reagujících složek k zajištění kvantitativního průběhu reakce a maximálních výtěžků.

Schopnost sloučenin vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí (dále uváděných jako aktivní sloučeniny) inhibovat matricové metaloproteinasy nebo ADAM (jako inhibici tvorby tumor necrosis faktor (TNE)) a prokázat jejich účinnost pro léčbu chorob charakterizovaných účastí matricové metaloproteinasy (jako tvorbou tumor necrosis faktor), lze stanovit stanoveními in vitro známými v oboru. Jeden z uznávaných postupů zahrnuje stanovení inhibice lidské kolagenázy a byl použit pro hodnocení konečných produktů připravených způsoby podle vynálezu.

4· 44 4 44 44 44 • 44 4 444 4 4 44 4

4444 444 4444

4 444 4 44 444 44 4 •4 4 444 4444

44 444 44 44 44

Další výhodná provedení vynálezu

Vynález rovněž zahrnuje zlepšení postupu přípravy sloučenin majících strukturu (vzorec) I podle schématu I (viz podrobný popis vynálezu),

HO

a nově připravených meziproduktů vhodných pro tento účel. Sloučeniny obecného vzorce I mají cenné farmakologické vlastnosti. Z tohoto hlediska vynález poskytuje, jak je uvedeno výše, výhodné meziprodukty obecného vzorce IV:

kde R¹ znamená [(Ai)CH₂ ]_c[ (A₂) CH₂]b[ (A₃) CH₂]_aC-, kde a, b, a c každý znamenají 1; a každý ze skupiny zahrnující Αχ, A₂, a A₃nezávisle znamenají skupinu ze skupiny zahrnující H, (C1-C5)alkyl, a fenyl nebo substituovaný fenyl). Ve výhodném provedení R¹ znamená terč.butylovou skupinu a Αχ, A₂, a A₃ každý tedy znamená vodík.

• ·

Použití výše uvedených meziproduktů umožňuje syntézu farmaceutických sloučenin podle vynálezu ve vysokých výtěžcích. Bylo zjištěno, že při Michaelově adiční reakci (viz níže, při jejím použití v úvodních stupních syntézy) kde sloučenina obecného vzorce:

R¹O

O

R

H

NR³

-so₂q

9 9 9 • · · · 9

9 9 9

99999

9 9

99 9 » 9 9 «

99 reaguje se sloučeninou obecného vzorce:

probíhá v případě jednoho provedení podle vynálezu (R¹znamená [(Ai)CH₂ ]_c[ (A₂) CH₂]b[ (A₃) CH₂]_aC-, kde a, b, a c každý znamenají 1; a každý ze skupiny zahrnující Ai, A_2/ a A₃nezávisle znamenají skupinu ze skupiny zahrnující H, (Ci~

C5)alkyl, a fenyl nebo substituovaný fenyl) překvapivým a významně výhodným způsobem. To je patrné ze srovnání s jinými provedeními podle vynálezu kde R¹ má rovněž význam podle vynálezu a znamená například benzylovou skupinu nebo substituovanou benzylovou skupinu. Podle, výše uvedeného je tedy například výhodné když R¹ znamená terc.butyl ve srovnání s jinými, nicméně však vysoce vhodnými skupinami jako je například benzyl.

Benzylová skupina a substituované benzylové skupiny jsou velmi užitečné jako R¹ v provedeních podle vynálezu. Například z hlediska sloučeniny obecného vzorce:

4 4 4

4 4 * 4

4 4 4

4 ·44 4

4 4

44 4

44

4 4 4

4 4 4 ·· lze zvolit takové reakční podmínky (viz výše), že v jednom stupni se nejen redukuje dvojná vazba uhlík-uhlík, ale také se odštěpí benzylová skupina z karboxylové skupiny. Ačkoliv se to jeví velmi výhodné, zdá se, že přítomnost benzylové skupiny nebo substituované benzylové skupiny v poloze R¹ umožňuje, že vedlejší reakce snižují celkovou účinnost předpokládané Michaelovy adice. Ačkoliv provedení podle vynálezu není vázané na určitou teorii, zdá se, že zvýšení účinnosti Michaelovy reakce, i na úkor jednoduchosti následujících stupňů, může být určujícím prvkem celkové účinnosti syntetického postupu. Uvedené provedení tedy představuje alternativu k jiným vhodným postupům podle vynálezu.

Opět, bez omezení vynálezu určitou teorií, je pravděpodobné, že skupiny R¹ jako je terc.butyl interferují v průběhu Michaelovy adice s vedlejšími reakcemi (formou sterické zábrany) více než jiné skupiny R¹ jako je benzyl.

Vynález tedy poskytuje způsoby přípravy sloučenin obecného vzorce:

• · · ·* ♦ · • · · · • · · · • * ··· • · · ·· ··

kde R¹ znamená [(Ai)CH₂ ]_c[ (A₂) CH₂]_b[ (A₃) CH₂]_aC-, kde a, b, a c každý znamenají 1; a každý ze skupiny zahrnující Αχ, A₂, a A₃nezávisle znamenají skupinu ze skupiny zahrnující H, (C1-C5)alkyl, a fenyl nebo substituovaný fenyl) a způsoby jejich dalšího použití.

S ohledem na výběr skupin R¹ se předpokládá, že lze využít i další skupiny s vlastnostmi obdobnými vlastnostem terc.butylu nebo nalezené skupiny s podobnými vlastnostmi, na základě obecných poznatků podle vynálezu. V praxi může tedy pracovník v oboru obecně využít jako skupinu R¹ každou skupinu, která vzhledem k benzylové skupině potlačuje stupeň vedlejších reakci při Michaelově adici.

Výše uvedené další způsoby podle vynálezu zahrnují redukci uvedené sloučeniny obecného vzorce IV

IV • 4 9 9 • 9 9 · • · · · • · 999 9

9 9

99 • 99 .99 ·9

9 9 9 9 9 9 • · 9 9 9 9 9 • 9 999 99 9

9 9 9 9 9 9

999 99 99 99 kde R¹ znamená [(Ai)CH₂ ]_c[ (A₂) CH₂]b[ (A₃) CH₂]_aC-, kde a, b, a c každý znamenají 1; a každý ze skupiny zahrnující A_lz A₂, a A₃nezávisle znamená skupinu ze skupiny zahrnující H, (C1-C5)alkyl, a fenyl nebo substituovaný fenyl) a R², R³, Y a Q mají výše uvedený význam, s redukčním prostředkem za tvorby sloučeniny vzorce:

Podle dalšího aspektu vynálezu uvedené způsoby dále zahrnují hydrolýzu výše uvedené sloučeniny ve které kde R², R³, Y a Q mají výše uvedený význam, za kyselých podmínek kdy vzniká sloučenina obecného vzorce:

kde R², R³, Y a Q mají výše uvedený význam.

V souvislosti s výběrem vhodných skupin Y v provedeních podle vynálezu je třeba uvést, že Y ve sloučeninách podle

vynálezu výhodně znamená vodík nebo (Ci-Cg)alkylovou skupinu.

S ohledem na výše uvedené postupy (při zvážení konverze sloučeniny vzorce (i) na sloučeninu vzorce (ii) jak je uvedeno výše) je vysoce výhodné aby skupina Y znamenala (Ci-Ce) alkylovou skupinu. Tato (Ci-Cg) alkylová skupina má svoji hodnotu v tom, že ačkoliv je labilní při hydrolýze v alkalickém prostředí, je dostatečně rezistentní vůči hydrolýze v kyselém prostředí vhodném pro použití podle vynálezu. Jestliže tedy R¹ znamená například terc.butylovou skupinu, výhodně se hydrolýza provede za mírně kyselých podmínek (viz například příklad 4, kdy se odštěpí terč.butylová skupina přičemž skupina Y zůstává jako funkční skupina v původní poloze. Protože skupina Y znamenající (Ci-C₆)alkylovou skupinu je ve srovnání s nově exponovanou karboxylovou skupinou rezistentní jak k tvorbě acylchloridu tak k následnému zavedení hydroxamové kyseliny, a konečný stupeň syntézy podle vynálezu je možné cíleně zaměřit na příslušnou karbonylovou skupinu. V rámci praktického provedení podle vynálezu je i využití dalších skupin kromě (Ci~C₆) alkylové skupiny vedoucí ke stejným funkčním výsledkům.

Podle dalšího provedení podle vynálezu se sloučenina obecného vzorce:

kde R¹, R², R³, Y a Q mají výše uvedený význam, se nejprve podrobí hydrolýze za kyselých podmínek za tvorby sloučeniny obecného vzorce:

kde R², R³, Y a Q mají zachovaný výše uvedený význam; a pak se podrobí zpracování ve druhém stupni, kde sloučenina (a) se zpracuje s redukčním prostředkem za tvorby sloučeniny obecného vzorce:

kde R², R³, Y a Q mají výše uvedený význam.

V souvislosti s výše uvedenými reakcemi je vhodné se zmínit, že hydrolýza v kyselém prostředí může být provedena s použitím různých kyselin. Z minerálních kyselin lze uvést HCI, HBr a H₂SO₄. Rovněž lze použít vhodné karboxylové kyseliny jako je kyselina mravenčí nebo kyselina trifluoroctová. Lze použít i další skupinu vhodných kyselin, ale bez omezení jen na ni, zahrnující sulfonové kyseliny jako je kyselina p-toluensulfonová a kyselina methansulfonová.

Pokud jde o podmínky redukce uvedené výše, jako vhodné pro provedení uvedeného způsobu podle vynálezu, lze uvést následující zjištění. Vhodné podmínky pro katalýzu zahrnují použití vodíku s katalyzátorem zvoleným ze skupiny zahrnující oxid platiny nebo Raney nikl, nebo katalyzátory na nosiči zvolené ze skupiny zahrnující palladium na uhlíku nebo platinu na uhlíku. Opět je nutné uvést, že v možnostech zkušeností v oboru je schopnost identifikovat ekvivalentní účinné prostředky a podmínky.

Biologické stanovení

Inhibice lidské kolagenázy (MMP-1)

Lidská rekombinantní kolagenáza se aktivuje trypsinem s následujícím poměrem složek: 10 μς trypsinu na 100 μς kolagenázy. Trypsin a kolagenáza se inkubují 10 minut při teplotě místnosti a pak se přidá pětinásobný přebytek inhibitoru trypsinu ze sojových bobů (50 μρ/10 μρ).

Potom se připraví 10 mM zásobní roztoky inhibitorů v dimethylsulfoxidu, které se zředí pomocí následujícího schématu:

mM---> 120 μΜ---> 12 μΜ---> 1,2 μΜ---> 0,12 μΜ

Pak se do příslušných jamek 96 jamkové mikrofluorescenční destičky vnese v triplicitním provedení od každé koncentrace 25 mikrolitrů. Po přídavku enzymu a substrátu je konečná koncentrace inhibitoru k ředění 1:4. Do jamek D1-D6 se vnesou pozitivní kontrolní vzorky (enzym bez inhibitoru) a do jamek D7-D12 slepé vzorky (bez enzymu a bez inhibitoru).

Potom se kolagenáza zředí na koncentraci 400 ng/ml a do příslušných jamek mikrofluorescenční destičky se vnese 25 μΐ. Konečná koncentrace kolagenázy při stanovení je 100 ng/ml.

Připraví se 5 mM roztok substrátu (DNP-Pro-Cha-Cys(Me)-His-Ala-Lys(NMA)-NH₂) v dimethylsulfoxidu, pak se zředí na 20 mM v pufru pro stanovení. Stanovení se zahájí přídavkem 50 μί substrátu do každé jamky a získá se tak konečná koncentrace substrátu 10 μΜ.

Odečty fluorescence (excitační vlnová délka 360 nm, emisní vlnová délka 460 nm) se provedou v čase 0 a potom se provádějí v 20 minutových intervalech. Stanovení se provádí při teplotě místnosti a obvykle po dobu 3 hodin.

Pak se vynese jak pro slepý vzorek tak pro vzorky obsahující kolagenázu závislost hodnoty fluorescence proti času (výsledky tří souběžných stanovení se zprůměrují). Časový bod v oblasti vykazující uspokojivý signál (slepý vzorek) a lineární průběh křivky (obvykle okolo 120 minut) se zvolí k výpočtu hodnot IC₅₀. Jako nulová hodnota se pro každou sloučeninu zvolí hodnota v čase 0 a tyto hodnoty se odečtou od hodnoty ve 120 minutě. Pak se vynese závislost fluorescence na koncentraci inhibitoru v % vzhledem ke kontrolního vzorku (fluorescence s inhibitorem dělené fluorescencí samotné kolagenázy x 100). Hodnoty IC₅₀ se stanoví z koncentrace inhibitoru poskytující 50% signál vůči kontrolnímu vzorku.

Jestliže se předpokládají hodnoty IC50 < 0,03 μΜ, provede se stanovení při koncentracích 0,3 μΜ, 0,03 μΜ, 0,03 μΜ a 0,003 μΜ.

Příprava sloučenin podle vynálezu je objasněna pomocí následujících příkladů. Teploty tání jsou nekorigované.

Hodnoty NMR jsou uvedeny v ppm (δ) a jsou vztažené na referenční signál deuteria z použitého rozpouštědla ι,ί rt&M&i, '•Λ&ίΙΪ.'ι»

Í»afc-Ž&!5íííí*':ú i · · <

I 4 4 ’ ► 4 · 4 (deuterovaný chloroform pokud není uvedeno jinak. Obchodně dostupné chemikálie se používají bez dalšího čištění. THF znamená tetrahydrofuran. DMF znamená N,N-dimethylformamid. Chromatografie znamená způsob chromatografie na sloupci s použitím kolony 32-63 mm plněné silikagelem a provedené pod tlakem dusíku (rychlá chromatografie). Teplota místnosti nebo okolí znamená teplotu 20-25 °C. Všechny nevodné reakce se pro výhodnost a maximalizaci výtěžků provádějí v atmosféře dusíku Zahuštění při sníženém tlaku znamená zahuštění s použitím rotačního odpařováku.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

3—[[4— (4 -f luorf enoxy) benzensulfonyl]- (1-hydroxykarbamoyl-cyklopentyl)amino]propionová kyselina

A) Benzylester 1—[4 —(4-fluorfenoxy)benzensulfonylamino]cyklopentankarboxylové kyseliny

Ke směsi 12,41 g (0,032 mol) benzylesteru 1-aminocyklopentankarboxylové kyseliny, toluen-4-sulfonové kyseliny (připraví se podle údajů z literatury jako jsou způsoby podle U.S.patentu 4,745,124) a 10,0 (0,035 mol, 1,1 ekvivalentu)

4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonylchloridu (připraví se podle přípravy 3) ve 113 ml toluenu se přidá 11,0 ml (0,079 mol, 2, ekvivalentu) triethylaminu. Získaná směs se míchá při teplotě místnosti přes noc, promyje se 2 N kyselinou chlorovodíkovou (2 x 100 ml) a solným roztokem (100 ml), vysuší se síranem sodným a zahustí se na 30 ml, Pak se po kapkách během tří hodin přidává 149 ml hexanu za vzniku pevné sraženiny, která se nechá granulovat jednu hodinu při 0 °C a potom se filtrací £Láteiíu<.Ýs χ-Ά;.·. *·.

získá 12,59 g (85 %) ) benzylesteru l-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonylamino]-cyklopentankarboxylové kyseliny.

^XH NMR (CDC1₃) δ 7,78-7,82 (m, 2H) , 7,30-7,39 (m, 5H),

7,06-7,12 (m,	2H), 6,	99-7,04 (m,	2H), 6, 93-6, 97 (m,	2H), 5,15
(s, 1H), 5,02	(s, 2H)	, 2,04-2,13	(m, 2H), 1,92-1,98	(m, 2H),
1,62-1,69 (m,	4H) .

4,0 vzorku se granuluje ve směsi 4 ml ethylacetatu a 40 ml hexanů přes noc a získá se 3,72 g (93% výtěžnost) benzylesteru l-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonylamino]cyklopentankarboxylové kyseliny ve formě tříslově zbarvených pevných podílů o t.t. 97,0-97,5 °C.

B) Benzylester l-{ (2-ethoxykarbonylvinyl) -[4-(4-fluorfenoxy) benzensulfonyl]amino}cyklopentankarboxylové kyseliny

Roztok 25,0 g (53,2 mmol) benzylesteru l-[4-(4-fluorfenoxy) benzensulfonylamino]cyklopentankarboxylové kyseliny a 10,8 (106 mmol, 2 ekvivalenty) ethylpropiolatu v 200 ml suchého tetrahydrofuranu o teplotě 1 °C se zpracuje během 45 minut s 53,2 ml (53,2 mmol, 1 ekvivalent) roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v v tetrahydrofuranu (1 M). Získaný roztok se nechá ohřát na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Pak se za sníženého tlaku tetrahydrofuran nahradí toluenem a toluenový roztok se promyje vodou a solným roztokem, zředí se na 600 ml toluenem, míchá se s 90 g silikagelu tři hodiny, zfiltruje se a zahuštěním se získá 25,14 g (83 %) benzylesteru l-{(2-ethoxykarbonylvinyl)-[4-(4-f luorfenoxy) benzensulf ony l]amino}cyklopenťankarboxy lově kyseliny ve formě oranžového oleje. Z výsledků ^XH NMR (CDC1₃) vyplývá poměr trans/cis 1,5:1.

«· · · · · 9 · · · • · 9 9 99 9 9 9 9 9 99 .

	Tra	ns δ 7	,74-7,78 (m, 2H), '	',72 (d, J=	=14 Hz, 1H), 7,26-
7,36	(m,	5H) ,	6,96-7,12 (m, 4H),	6, 78-6, 84	(m, 2H),	5,44 (d,
J=14	Hz,	1H) ,	5,11 (s, 2H), 4,12	(q, J=7,l	Hz, 2H),	2,08-2,43
(m,	4H) ,	1, 63-	1,80 (m, 4H), 1,24	(t, J=7,1	Hz, 3H).	Cis δ 7,68
7,72	(m,	2H) ,	7,26-7,36 (m, 5H),	6,96-7,12	(m, 4H) ,	6,86-6,91
(m,	2H) ,	6, 47	(d, J=8,1 Hz, 1H),	5,90 (d,	J=8,1 Hz,	1H), 5,11
(s,	2H) ,	3, 93	(q, J=7,2 Hz, 2H),	2,08-2,43	(m, 4H),	1,63-1,80
(m,	4H) ,	1,17	(t, J=7,2 Hz, 3H).
	C)	l-{(2-	ethoxykarbonylethyl	.) -[4-(4-f 1	uorfenoxy	)benzen-

sulfonyl]amino}cyklopentankarboxylová kyselina

Roztok 2,50 g (4,4 mmol) %) benzylesteru 1—{(2—

-ethoxykarbonylvinyl)-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]amino}cyklopentankarboxylové kyseliny v 25 ml ethanolu se zpracuje s 2,5 g 10 % palladia na uhlíku zvlhčeného 50 % vody, jako katalyzátorem, a protřepává se 21 hodin v atmosféře vodíku o 53 psi. Pak se katalyzátor odstraní filtrací a promyje se ethanolem (25 ml). Filtrát a promývací roztoky se spojí a zahuštěním ve vakuu se získá 1,74 g (82 %) surové 1{(2-ethoxykarbonylethyl)-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]aminojcyklopentankarboxylové kyseliny ve formě viskózního oleje.

^XH NMR (CDC1₃) δ 7,78-7,82 (m, 2H) , 6, 94-7,09 (m, 6H) ,

4,09 (q, J=7,2 Hz, 2H), 3,56-3,60 (m, 2H) 2,75-2,79 (m, 2H), 2,33-2,39 (m, 2H), 1,93-2,03 (m, 2H), 1,69-1,76 (m, 2H), 1,561,63 (m, 2H), 1,22 (t, J=7,2 Hz, 3H).

D) l-{(2-ethoxykarbonylethyl)-[4-(4-fluorfenoxy)benzen32

Λ-J..·. 9.-.. ^^9-9'· • · · ·

9 9 9 • 9 ··· · · · · · · · · « • · 9 9 9 9 9 9 9 9

99 999 9· 99 99 sulfonyl]amino}cyklopentankarboxylová kyselina, sůl dicyklohexylaminia

Roztok 3,10 g (6,5 mmol) surové l-{(2-ethoxykarbonylethyl) -[4- (4-fluorfenoxy) benzensulfonyl]amino}cyklopentankarboxylové kyseliny v 30 ml ethanolu se zpracuje při teplotě místnosti s 1,28 ml (6,5 mmol, 1 ekvivalent) dicyklohexylaminu přičemž během pěti minut se vyloučí pevné podíly. Tato směs se míchá při teplotě místnosti přes noc a potom pět hodin při 0 °C. Bílé pevné produkty se oddělí filtrací, promyjí se 10 ml chladného ethanolu a vysušením na vzduch se získá 2,89 g (67 %) l-{(2-ethoxykarbonylethyl)-[4-(4 -f luorfenoxy) benzensulf ony l]amino}cy klopen tan karboxy lově kyseliny, soli dicyklohexylaminia.

^XH NMR (CDC1₃) δ 7,86-7,91 (m, 2H) , 6, 99-7,09 (m, 4H) , 6,90

6,94 (m,	2H) ,	5,3 (br s, 2H)	, 4,07	(Q,	J=7,1 Hz, 2H), 3,54-
3,59 (m,	2H) ,	2,88-2,95 (m,	4H), 2,	31-	2,38 (m, 2H), 1,95-2,22
(m, 6H) ,	1, 68-	-1,77 (m, 6H),	1,53-1,	60	(m, 4H), 1,40-1,50 (m,
4H), 1,21	(t,	J=7,1 Hz, 3H),	1,14-1	,22	(m, 6H). T.t. 164,5-
165,9 °C.

E) l-{(2-ethoxykarbonylethyl)-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulf onyl]amino}cyklopentankarboxylové kyselina

Roztok 3,0 g (4,5 mmol) l-{ (2-ethoxykarbony.lethyl)-[4-(4-f luorfenoxy) benzensul f ony l]amino}cy klopentan karboxy lově kyseliny, soli dicyklohexylaminia soli v 30 ml dichlormethanu se zpracuje s 30 ml 2 N kyseliny chlorovodíkové při teplotě místnosti což vyvolá okamžité srážení pevných podílů. Tato směs se míchá při teplotě místnosti tři hodiny. Pevné podíly se odfiltrují, vodná fáze se extrahuje dichlormethanem, ía í ·;

spojené organické podíly se promyjí vodou, vysuší se síranem sodným a zahuštěním ve vakuu se získají 2,2 g (100 %) l-{(2-ethoxykarbonylethyl)-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]amino}cyklopentankarboxylové kyseliny ve formě čirého olej e.

^XH NMR (DMSO-de) δ 12,68 (bs, 1H) , 7,76-7,80 (m, 2H) , 7,257,31 (m, 2H), 7,16-7,21 (m, 2H), 7,03-7,08 (m, 2H), 4,01 (q, J=7,l Hz, 2H), 3,48-3,54 (m, 2H), 2,64-2,70 (m, 2H), 2,13-2,21 (m, 2H), 1,90-1,98 (m, 2H), 1,52-1,59 (m, 4H), 1,14 (t, J=7,l Hz, 3H).

F) Ethylester 3-{(1-chlorkarbonylcyklopentyl)-[4-(4-f luorfenoxy) benzensulfonyl]amino}propionové kyseliny

Roztok 7,26 g (15,1 mmol) l-{(2-ethoxykarbonylethyl)-[4- (4-f luorfenoxy) benzensulf onyl]amino}cyklopentankarboxylové kyseliny v 73 ml dichlormethanu se zpracuje s 1,4 ml (17 mmol, 1,1 ekvivalentu) oxalylchloridu a s 0,02 ml (0,3 mmol, 0,02 ekvivalentu) dimethylformamidu při teplotě místnosti za tvorby bublin a směs se míchá přes noc. Výsledný roztok ethylesteru 3-{ (1-chlorkarbonylcyklopentyl) -[4- (4-f luorfenoxy) benzensulfonyl]amino}propionové kyseliny se použije bez další izolace pro přípravu ethylesteru 3-[[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]~

- (1-hydroxykarbamoylcyklopentyl) aminojpropionové kyseliny.

Stejným způsobem připravený roztok ethylesteru 3—{(l— -chlorkarbonylcyklopentyl)-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]aminojpropionové kyseliny se zahustí ve vakuu na olej.

^XH NMR (CDC1₃) δ 7,84-7,87 (m, 2H) , 6,97-7,12 (m, 6H) ,

4,10 (q, J=7,2 Hz, 2H), 3,55-3,59 (m, 2H), 2,68-2,72 (m, 2H), • · · · » · · • · · · · · · · · ··

2,47-2,53 (m, 2H), 1,95-2,02 (m, 2H), 1,71-1,76 (m, 4H) , 1,24 (t, J=7,2 Hz, 3H) .

G) Ethylester 3—[[4— (4-fluorfenoxy) benzensulfonyl]- (1-hydroxykarbamoylcyklopentyl) amino]propionové kyseliny

Roztok 1,37 g (19,7 mmol, 1,3 ekvivalentu) hydroxylamin-hydrochloridu v 9,2 ml (114 mmol, 7,5 ekvivalentu) v suchém pyridinu se při 0 °C zpracuje s 5,8 ml (45 mmol, 3,0 ekvivalenty) trimethylsilylchloridu za srážení bílých pevných produktů. Tato směs se nechá přes noc ohřát na teplotu místnosti. Tato směs se pak ochladí na 0 °C a potom se zpracuje s roztokem 7,54 g (15,1 mmol) ethylesteru 3-{(1-chlorkarbonylcyklopentyl) -[4- (4-f luorfenoxy) benzensulfonyl]amino}propionové kyseliny v 73 ml dichlormethanu připraveného způsobem uvedeným výše bez předchozí izolace, přičemž se směs exotermně ohřeje na asi 8 °C. Tato směs se pak míchá 30 minut při 0 °C a asi jednu hodinu při teplotě místnosti. Reakční směs se pak zpracuje s 50 ml 2 N vodné kyseliny chlorovodíkové a míchá se jednu hodinu při teplotě místnosti. Vodná fáze se pak extrahuje dichlormethanem a spojené organické podíly se promyjí 2 N vodnou kyselinou chlorovodíkovou (2 x 50 ml) a vodou (50 ml). Tento roztok ethylesteru 3-[[4-(4-f luorfenoxy) benzensulfonyl]-(1-hydroxykarbamoylcyklopentyl)aminojpropionové kyseliny v dichlormethanu se použije pro přípravu 3-[[4- (4-f luorfenoxy) benzensulfonyl]- (1-hydroxykarbamoylcyklopentyl) aminojpropionové kyseliny bez další izolace. Alikvotní podíl se zahustí na pěnu.

^XH NMR (DMSO-dg) δ 10,37 (s, 1H) , 8,76 (s, 1H) , 7,74-7,79 (m, 2H), 7,24-7,30 (m, 2H), 7,14-7,20 (m, 2H), 7,01-7,05 (m,

2), 3,99 (q, J=7,l Hz, 2H), 3,42-3,47 (m, 2H), 2,62-2,67 (m, »» .

······· · · * · · • · · · 9 9 9 9 9 9 9 • 9 999 9 99 999 99 · ·· · · · · 9 9 9 9

9 99 999 99 9 9 99

2H), 2,16-2,23 (m, 2H), 1,77-12,85 (m, 2H), 1,43-1,52 (m, 4H) , 1,13 (t, J=7,1 Hz, 3H).

Podobným způsobem připravený roztok se zahustí ve vakuu s výtěžkem 6,71 g (89 %) ethylesteru 3-[[4-(4-fluorfenoxy) benzensulf onyl]- (1-hydroxykarbamoylcyklopentyl) aminojpropionové kyseliny vysušené tvrdé pěny.

H) 3—[[4— (4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]- (1-hydroxykarbamoylcyklopentyl) aminojpropionová kyselina

Roztok 7,48 g (15,1 mmol) ethylesteru 3-[[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]-(1-hydroxykarbamoylcyklopentyl) amino]propionové kyseliny v dichlormethanu se zahustí na rotačním odpařováku s přídavkem 75 ml toluenu. Tento roztok se zpracuje se 75 ml vody, ochladí se na 0 °C, a zpracuje se s 6,05 g (151 mmol, 10 ekvivalentů) hydroxidu sodného v peletách, během 10 minut za intenzivního míchání. Tato směs se pak míchá 15 minut při 0 °C, a pak se ohřeje během jedné hodiny na teplotu místnosti. Vodná fáze se oddělí, zředí se 7,5 ml tetrahydrofuranu, ochladí se na 0 °C, a potom se zpracuje během 20 minut s 33 ml 6 N kyseliny chlorovodíkové. Tato směs se míchá se 75 ml ethylacetátu při 0 °C až k teplotě místnosti, ethylacetatová fáze se oddělí a promyje se vodou. Ethylacetatový roztok se pak pomalu zpracuje při teplotě místnosti se 150 ml hexanů což vyvolá srážení pevných podílů, a směs se míchá přes noc. Filtrací se získá 5,01 g 3—[[4—(4 —

-f luorfenoxy) benzensulfonyl]- (1-hydroxykarbamoylcyklo-pentyl) amino]propionové kyseliny ve formě bílého pevného produktu (71% výtěžek vzhledem k l-{(2-ethoxykarbonylethyl)-[4-(4-fluorfenoxy) benzensulfonyljaminojcyklopentankarboxylové kyselině).

• ·

¹H	NMR (DMSO-dg) δ	12,32	(s, 1H),	10,43 (s,	1H), 8,80	(s,
7,	82 (d, J=8,6 Hz,	2H) ,	7,28-7,35	(m,	2H) ,	7,20-7,26	(m,
7,	08 (d, J=8,9 Hz,	2H) ,	3,44-3,49	(m,	2H) ,	2,61-2,66	(m,
2,	24-2,29 (m, 2H),	1,86-	•1,90 (m,	2H) ,	1,54-	-1,55 (m,	4H) ;
16	!2,9-163,5 °C (za	rozkl	adu) .

Příklad 2

3-[[4-( 4-fluorfenoxy) -benzensulfonyl]- (4-hydroxykarbamoyl-tetrahydropyranpyran-4-yl)aminojpropionová kyselina

A) Benzylester 4-[N-(difenylmethylen) aminojtetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny

K suspenzi hydridů sodného (6,56 g, 0,164 mol) v ethylenglykoldimethyletheru (150 ml) se při 0 °C přidá po kapkách přidávací nálevkou roztok benzylesteru N-(difenylmethylen)glycinu (0,07398) v ethylenglykoldimethyletheru (50 ml). Pak se přidá k ethylenglykoldimethyletherovému roztoku během asi 5 minut a v podílech po 10 ml roztok

2-bromethyletheru (23,21 g, 0,090 mol) v ethylenglykoldimethyletheru (50 ml). Potom se ledová lázeň odstraní a reakčni směs se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Tato směs se zředí diethyletherem a promyje se vodou. Vodná vrstva se extrahuje diethyletherem. Spojené organické extrakty se promyjí solným roztokem, vysuší se síranem hořečnatým a zahuštěním se získá surový produkt. Chromatografií na silikagelu nejprve s použitím 4 litrů směsi 5 % ethylacetat/hexany a potom 4 litrů směsi 10 % ethylacetat/hexany jako elučního prostředku se získá benzylester 4-[N (difenylmethylen) aminojtetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny ve formě čirého žlutého oleje.

9 9 9

9 9 9 9

9 9

99

9 9 · · 9* 9 • · · · 9 9 ·

999 99 9

9 9 9 9 9 9

999 99 99 99

Β) Benzylester 4-aminotetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny

K roztoku benzylesteru 4-[N (-difenylmethylen) amino]tetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny (0,047 mol) v diethyletheru (120 ml) se přidá 1 M vodný roztok kyseliny chlorovodíkové (100 ml). Tato směs se intenzivně míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se promyje diethyletherem. Vodná vrstva se upraví na hodnotu pH 10 pomocí vodného roztoku hydroxidu amonného a extrahuje se dichlormethanem. Organický extrakt se vysuší síranem sodným a zahuštěním se získá benzylester 4-aminotetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny.

C) Benzylester 4-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonylamino]tetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny

K roztoku benzylesteru 4-aminotetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny (0,0404 mol) v N,N-dimethylformamidu (40 ml) se přidá triethylamin (5,94 ml, 0,043 mol). Pak se k výše uvedenému roztoku po částech přidá pevný 4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonylchlorid (12,165 g, 0,0424 mol). Získaná směs se pak míchá 16 hodin při teplotě místnosti a pak se většina rozpouštědla odstraní odpařením ve vakuu. Zbytek se rozdělí mezi nasycený roztok hydrogenuhličitanu sodného a dichlormethan. Vodná vrstva se oddělí a extrahuje se dichlormethanem. Spojené organické vrstvy se promyjí solným roztokem a vysuší se síranem sodným. Odpařením rozpouštědla ve vakuu se získá surový benzylester 4-[4-(4-fluorfenoxy) benzensulfonylamino]tetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny. Rychlou chromatografií na silikagelu s použitím směsi 25 % ethylacetat/hexan a potom 50 % ethylacetat/hexan jako elučního • »9 9 • 9 9 9

9 9 99 u,-9 9 9 9

9 9 I

9 9 1

9 9 <

99 prostředku se získá benzylester 4-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulf ony lamino] tetrahydropyran- 4 -karboxylové kyseliny.

D) Benzylester 4-{(2-ethoxykarbonylvinyl)-[4-(4-fluorf enoxy) benzensulf ony ljamino} tetrahydropyran-4-karboxylové kyseliny

Roztok (53,2 mmol) produktu získaného v předcházejícím stupni a 10,8 ml (106 mmol, 2 ekvivalenty) ethylpropiolatu v 200 ml suchého tetrahydrofuranu se při 1 °C zpracuje během 45 minut s 53,2 ml (53,2 mmol, 1 ekvivalent) roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu (1 M). Získaný roztok se pomalu nechá ohřát na teplotu místnosti. Potom se tetrahydrofuran nahradí při sníženém tlaku toluenem a toluenový roztok se promyje vodou, solným roztokem, zředí se na 600 ml toluenem, přidá se 90 g silikagelu a směs se míchá tři hodiny, zfiltruje a zahuštěním se získá titulní sloučenina.

E) 4-{ (2-ethoxykarbonylethyl) -[4- (4-fluorfenoxy) benzensulfonyl]amino} tetrahydropyran-4-karboxylové kyselina

Roztok (4,4 mmol) produktu připraveného ve stupni D v 25 ml ethanolu se zpracuje s 2,5 g 50 % vody zvlhčeného 10% palladiového katalyzátoru na uhlíku a protřepává se 21 hodin v atmosféře vodíku tlaku 53 psi. Pak se katalyzátor odstraní filtrací a promyje se ethanolem (4 x 25 ml) . Filtrát a promývací roztoky se spojí a zahuštěním ve vakuu se získá surový produkt.

F) Ethylester 3-{(4-chlorkarbonyltetrahydropyran-4-yl)-[4 -(4—fluorfenoxy)benzensulfonyl]amino]propionové kyseliny « φ » · > · φ φ • · ··· · φ φ φ φφ φφ „»Φ:

ΦΦ Φ φ » Φ Φ · • Φ Φ ΦΦΦ* Φ Φ ΦΦΦ · · ·

ΦΦΦ ΦΦΦΦ ··· >Φ ΦΦ ΦΦ

Roztok produktu (15,1 mmol) ze stupně E v 73 ml dichlormethanu se zpracuje s 1,4 ml (17 mmol, 1,1 ekvivalentu) oxalylchloridu a 0,02 ml (0,3 mmol, 0,02 ekvivalentu) dimethylformamidu při teplotě místnosti za vyvolání tvorby bublin a směs se míchá přes noc. Získaný roztok titulní sloučeniny se použije ve stupni G bez její izolace.

G) Ethylester 3 —[[4— (4-f luorfenoxy) benzensulfonyl]- (4-hydroxykarbamoyltetrahydropyran-4-yl) amino]propionové kyseliny

Roztok hydroxylamin-hydrochloridu (19,7 mmol, 1,3 ekvivalentu) v 9,2 ml (114 mmol, 7,5 ekvivalentu) suchého pyridinu se při 0 °C zpracuje s 5,8 ml (45 mmol, 3,0 ekvivalenty) trimethylsilylchloridu, přičemž se sráží bílé pevné podíly. Tato směs se nechá ohřát přes noc na teplotu místnosti. Pak se směs ochladí na 0 °C a zpracuje se s roztokem produktu připraveného ve stupni F (15,1 mmol) v 73 ml dichlormethanu což vyvolá exotermní ohřev na asi 8 °C. Tato směs se míchá 30 minut při 0 °C a asi jednu hodinu při teplotě místnosti. Pak se reakční směs zpracuje s 50 ml 2 N vodné kyseliny chlorovodíkové a míchá se jednu hodinu při teplotě místnosti. Vodná fáze se extrahuje dichlormethanem a spojené organické fáze se promyjí 2 N vodnou kyselinou chlorovodíkovou (2 x 50 ml) a vodou (50 ml). Získaný roztok titulní sloučeniny v dichlormethanu se použije v dalším stupni.

H) 3-[[4-(4-fluorfenoxy) benzensulfonyl]-(4-hydroxykarbamoyltetrahydropyran-4-yl) amino]propionová kyselina

Roztok 15,1 mmol produktu připraveného ve stupni G v dichlormethanu se zahustí na rotačním odpařovači s přídavkem 75 ml toluenu. Tento roztok se pak zpracuje se 75 ml vody,

Λ.·.., ···· ·» · · · · · · ···· · » ♦ · · · · • ···»« · * ··· ·· * « · · · · a··· • 4 ·· · · · · · »· · * ochladí se na 0 °C a dále se zpracuje za intenzivního míchání a během 10 minut s 6,05 g (151 mmol, 10 ekvivalentů) hydroxidu sodného v peletách. Tato směs se pak míchá 15 minut při 0 °C, a potom se nechá během jedné hodiny ohřát na teplotu místnosti. Vodná fáze se oddělí, zředí se 7,5 ml tetrahydrofuranu, ochladí se na 0 °C a zpracuje se během 20 minut s 33 ml 6 N vodné kyseliny chlorovodíkové. Získaná směs se míchá se 75 ml ethylacetatu při 0 °C až k teplotě místnosti, ethylacetatová fáze se oddělí a promyje se vodou. Ethylacetatový roztok se pak zahustí a získá se tak titulní sloučenina.

Příklad 3

3-[[4-( 4-fluorfenoxy) benzensulfonyl]- (3-hydroxykarbamoyl-8-oxabicyklo[3.2 . l]okt-3-yl) amino]propionová kyselina

A) Benzylester 3-(benzhydrylidenamino)-8-oxabicyklo[3.2. l]oktan-3-karboxylové kyseliny

K suspenzi hydridu sodného (0,41 g, 17,1 mmol) v N,Ndimethylformamidu (50 ml) se při 0 °C přidá po kapkách roztok benzylesteru N-difenylmethylenglycinu (7,8 mmol) v N,Ndimethylformamidu (50 ml). Reakční směs se míchá 30 minut při teplotě místnosti a pak se po kapkách přidá roztok cis-2,5-bis(hydroxymethyl)-tetrahydrofuran-ditosylat (4,1 g, 9,3 mmol) (připraví se způsoby uváděnými v literatuře jako je způsob popsaný v JOC, 47, 2429-2435 (1982)) v N,N-dimethylformamidu (50 ml). Tato reakční směs se postupně zahřeje na 100 °C v olejové lázni a míchá se přes noc při uvedené teplotě. Pak se rozpouštědlo odpaří ve vakuu, zbytek se vyjme do vody a extrahuje se dvakrát diethyletherem. Spojené organické extrakty se promyjí solným roztokem, vysuší se síranem hořečnatým a zahuštěním se získá surový produkt.

444 4 4 · · *

4 4 4 4 4 *

4 44 4 44 4

4 4 4 4 4 4 • 4« 44 44 44

B) Hydrochlorid benzylesteru 3-amino-8-oxabicyklo[3.2. l]oktan-3-karboxylové kyseliny

Dvoufázová směs benzylesteru 3-(benzhydrylidenamino)-8-oxabicyklo[3.2 . l]oktan-3-karboxylové kyseliny (3,9 mmol) ve vodném 1 N roztoku kyseliny chlorovodíkové (100 ml) a v diethyletheru (100 ml) se míchá přes noc při teplotě místnosti. Zahuštěním vodné vrstvy se získá titulní sloučenina.

C) Benzylester 3-exo-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonylamino]-8-oxabicyklo[3.2 . l]oktan-3-karboxylové kyseliny

Roztok hydrochloridu benzylesteru 3-amino-8-oxabicyklo[3.2 . l]oktan-3-karboxylové kyseliny (2,9 mmol), 4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonylchloridu (923 mg, 3,2 mmol) a triethylaminu (0,9 ml, 6,5 mmol) v N,n-dimethylformamidu (45 ml) se míchá přes noc při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se vyjme do nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Pak se provede dvakrát extrakce methylenchloridem, spojené organické vrstvy se promyjí solným roztokem, vysuší se síranem hořečnatým a zahuštěním se získá hnědý olej. Titulní sloučenina se separuje chromatografií na oxidu křemičitém s použitím 1 % methanolu v methylenchloridu jako elučního prostředku.

D) Benzylester 3-{ (2-ethoxykarbonylvinyl)-[4-(4-fluorfenoxy) benzensulfonyl]amino}-8-oxabicyklo[3.2 . l]oktan-3karboxylové kyseliny

Roztok produktu připraveného v předchozím stupni (53,2 mmol) a 10,8 ml (106 mmol, 2 ekvivalenty) ethylpropiolatu ve 200 ml suchého tetrahydrofuranu se při 1 °C zpracuje během 45 minut s 53,2 ml (53,2 mmol, 1 ekvivalent) roztoku tetrabutylamoniumfluoridu v tetrahydrofuranu (1 M). Získaný roztok se nechá pomalu ohřát na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Pak se tetrahydrofuran nahradí za sníženého tlaku toluenem, toluenový roztok se promyje vodou a solným roztokem, zředí se na 600 ml toluenem, míchá se s 90 g silikagelu tři hodiny, zfiltruje se a zahuštěním se získá titulní sloučenina.

E) 3-{(2-ethoxykarbonylethyl) -[4- (4-fluor-fenoxy)benzensulfonyl]amino}-8-oxabicyklo[3.2 . l]oktan-3-karboxylová kyselina

Roztok (4,4 mmol) produktu připraveného ve stupni D v 25 ml ethanolu se zpracuje s 2,5 g 50 % vody zvlhčeného 10% palladiového katalyzátoru na uhlíku a protřepává se 48 hodin v atmosféře vodíku tlaku 53 psi. Pak se katalyzátor odstraní filtrací a promyje se ethanolem (4 x 25 ml). Filtrát a promývací roztoky se spojí a zahuštěním ve vakuu se získá surový produkt.

F) Ethylester 3-{(3-chlorkarbonyl-8-oxabicyklo[3.2 . l]okt-3 -yl) -[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]amino}propionové kyseliny

Roztok produktu (15,1 mmol) ze stupně E v 73 ml dičhlormethanu se zpracuje s 1,4 ml (17 mmol, 1,1 ekvivalentu) oxalylchloridu a 0,02 ml (0,3 mmol, 0,02 ekvivalentu) dimethylformamidu při teplotě místnosti za vyvolání tvorby bublin a směs se míchá přes noc. Získaný roztok titulní sloučeniny se použije ve stupni G bez její izolace.

G) Ethylester 3-[[4-(4-fluorfenoxy) benzensulfonyl]- (3-hydroxykarbamoyl-8-oxabicyklo[3.2 . l]okt-3-yl) amino]propionové kyseliny • · · · · • 4 · 4 • 4 44 4 4

4 ·

4· 4» 4 • 44 < ......

• ♦ · · * · · 4 4 • 4 » 4 4 ·

4 4 4 4

H 4 4

H) 3-[[4- ( 4-fluorfenoxy) benzensulfonyl]- (3-hydroxykarbamoyl-8-oxabicyklo[3.2 . l]amino]propionová kyselina

Roztok 15,1 mmol produktu připraveného ve stupni G v dichlormethanu se zahustí na rotačním odpařovači s přídavkem 75 ml toluenu. Tento roztok se pak zpracuje se 75 ml vody, ochladí se na 0 °C a dále se zpracuje za intenzivního míchání a během 10 minut s 6,05 g (151 mmol, 10 ekvivalentů) hydroxidu sodného v peletách. Tato směs se pak míchá 15 minut při 0 °C, a potom se nechá během jedné hodiny ohřát na teplotu místnosti. Vodná fáze se oddělí, zředí se 7,5 ml tetrahydrofuranu, ochladí se na 0 °C a zpracuje se během 20 minut s 33 ml 6 N vodné kyseliny chlorovodíkové. Získaná směs se míchá se 75 ml ethylacetatu při 0 °C až k teplotě místnosti, ethylacetatová fáze se oddělí a promyje se vodou. Ethylacetatový roztok se zahustí a získá se tak titulní sloučenina.

• · • #

Příprava 1

4-fluorfenylester 4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonové kyseliny

Roztok 14,68 g (0,131 mol, 2,0 ekvivalenty) terč.butoxidu draselného v 27 ml suchého N-methylpyrrolidinonu se zpracuje s roztokem 15,39 g (0,137 mol, 2,1 ekvivalentu) 4-fluorfenolu v 27 ml suchého N-methylpyrrolidinonu při teplotě místnosti, což vyvolá mírný exotermní ohřev na 45 °C. Pak se k tmavé reakční směsi pomalu přidá roztok 13,81 g (0,065 mol) 4-chlorbenzensulfonylchloridu v 27 ml suchého Nmethylpyrrolidinonu za mírného exotermního průběhu na teplotu 44 °C. Výsledná směs se míchá jednu hodinu při teplotě místnosti a potom 11 hodin při 130 °C. Ochlazená reakční směs se pak zpracuje se 162 ml vody, naočkuje se stopovým množstvím 4-fluorfenylesteru 4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonové kyseliny a nechá se granulovat přes noc při teplotě místnosti. Odfiltrováním pevných podílů se získá 20,24 (85 %)

4-fluorfenylesteru 4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonové kyseliny ^XH NMR (CDC1₃) δ 7,74 (dd, J=7,0, 2,0 Hz, 2H) , 7,14-6,97 (m, 10H); t.t. 78-83 °C.

Příprava 2

Sodná sůl 4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonové kyseliny

Ke kaši 47,43 g (0,131 mol) 4-fluorfenylesteru 4—(4—

-fluorfenoxy)benzensulfonové kyseliny v 475 ml ethanolu se přidá 13,09 (0,327 mol, 2,5 ekvivalentu) hydroxidu sodného v peletách. Tato směs se zahřívá tři hodiny při teplotě zpětného toku a pak se míchá přes noc při teplotě místnosti. Vzniklé pevné podíly se odfiltrují s výtěžkem 37,16 g (98 %) sodné soli 4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonové kyseliny.

• · 4

.ι,.·Λ.·9.ϊν·'· : i : :

• · * 4 4 • 4 · ·

^XH NMR (CD₃OD) δ 7,73-7,78 (m, 2H) , 7,05-7,13 (m, 2H) , 6,997,05 (m, 2H) , 6,90-6, 95 (m, 2H) .

Příprava 3

4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonylchlorid

Ke kaši 15,0 (0,052 mol) sodné soli 4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonové kyseliny ve 150 ml suchého toluenu se přidá 11,3 ml (0,155 mol, 3 ekvivalenty) thionylchloridu a 0,04 ml (0,5 mmol, 0,01 ekvivalentu) dimethylformamidu. Získaná směs se míchá 48 hodin při teplotě místnosti , potom se zfiltruje přes křemelinu a zahustí se za sníženého tlaku na 40 ml. Tento roztok se použije bez dalšího čištění k přípravě benzylesteru 1—[4 — (4-f luorfenoxy) benzensulf onyl amino]cy klopen tan karboxylové kyseliny.

Podíl tohoto roztoku objemu 5,0 ml se zahustí na 1,77 g 4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonylchloridu ve formě oleje což odpovídá 96% výtěžku.

^XH NMR (CDCI3) δ 7,92-7,97 (m, 2H) , 7,01-7,13 (m, 6H) . Podíl podobně připraveného oleje krystalizováný z hexanu má t.t. 80 °C.

Příklad 4

Příprava 1

1—[4 — (4-f luorfenoxy) benzensulfonylamino]cyklopentankarboxylová kyselina

Benzylester 1—[4 —(4-fluorfenoxy)benzensulfonylamino]cyklopentankarboxylové kyseliny (15 g, 32 mmol) v 75 ml THF se • Μ ··--·'*·'<····.·.-··-------- ..·-·--'· » 9 9 ·

9 9 9

9 9999

9 9

9 9 9 9 * · ·» • * « · • 9 9 9

9 9 9 <9 9 spojí se 75 ml (150 mmol) 2 N vodného hydroxidu sodného a reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě zpětného toku. Pak se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a zředí se 100 ml vody a 100 ml ethylacetátu. Hodnota pH vodné fáze se upraví na 1,2 a ethylacetatová vrstva se oddělí. Pak se ethylacetatová vrstva promyje 100 ml vody a vysuší se síranem hořečnatým. Pak se ethylacetát odpaří ve vakuu a nahradí se 75 ml terč.butyletheru. Získaný produkt se odfiltruje a vysušením se získá 11,1 g (92 %) l-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonylaminojcyklopentankarboxylové kyseliny.

^XH NMR (CDC1₃) δ 7,71-7,78 (m, 2H) , 6, 88-7,04 (m, 6H) , 5,04 (s, 1H), 2,01-2,13 (m, 2H), 1,92-1,98 (m, 2H), 1,44-1,68 (m, 4H) .

Příprava 2

Terc-butylester 1—[4 —(4-fluorfenoxy)benzensulfonylamino]cyklopentankarboxylové kyseliny

K roztoku 1 —[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonylamino]cyklopentankarboxylové kyseliny ve 100 ml methylenchloridu při -78 °C se přikondenzuje 40 ml isobutylenu. Pak se přidá koncentrovaná kyselina sírová (0,3 ml) a směs se nechá ohřát za míchání během 22 hodin na teplotu místnosti. Tato směs se pak promyje 3 x 50 ml 2 N NaOH, organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a odpařením se získá 11,17 g (95 %) terč.butylesteru 1—[4 —(4-fluorfenoxy)benzensulfonylamino]cyklopentankarboxylové kyseliny.

^XH NMR (CDCI3) δ 7,74-7,77 (m, 2H) , 6,85-7,13 (m, 6H) , 4,95 (s, 1H), 1,92-2,02 (m, 2H), 1,78-1,88 (m, 2H), 1,50-1,65 (m, 4H), 1,35 (s, 9H).

• · · · • · · · · · · « · 9 9 · 1 9 9 9 » * · * · » ♦ 9 9

9 9 9 9 9 9

999 99 9 9 99

Pracovník zkušený v oboru si snadno uvědomí další přístupy k syntézám popsaných reakčních meziproduktů.

Například esterifikaci s isobutylenem lze provést na struktuře typu obecného vzorce

po sulfonační reakci s například skupinou QSO₂C1. Alternativně je třeba poznamenat, že například terč.butylestery výše uvedených struktur se připravují snadno, nebo mohou být obchodně dostupné.

Příprava 3

Terč.butylester l-{2-ethoxykarbonylvinyl)-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]amino}cyklopentankarboxylové kyseliny

Ke směsi terč.butylesteru 1—[4—(4-fluorfenoxy) benzensulfonylaminoj-cyklopentankarboxylové kyseliny (1,0 g,

2,3 mmol) v 10 ml THF se přidá při teplotě místnosti 2,3 ml (2,3 mmol) ethylpropiolatu. Po jednohodinovém míchání je jak indikuje HPLC reakce ukončena a těkavé složky se odpaří do sucha. Zbytek se rozpustí v 20 ml ethylacetatu, promyje se 2 x 10 ml vody a organický roztok se odpaří na olej. Uvedený olej se podrobí chromatografií na silikagelu s použitím směsi 10 % ethylacetat/hexan jako elučního prostředku a získá se 0,95 g (77% výtěžek) terč.butylesteru l-{2-ethoxykarbonylvinyl)-[4-(4-f luorfenoxy) -benzensulf ony l]amino}cy klopen tan karboxylové kyseliny ve formě bezbarvého oleje. Z výsledků ^XH NMR (CDC1₃) vyplývá poměr trans/cis 1,5:1.

»·'·'- ··»»·'

P · · 4

P · · « » · · · « ► · I • · · » ·-· » · 9 4 » · · 4

Β · · 4 < · 9 9

	Tran	s δ 7,79-7	,83 (m, 2H), 7,63 (d, J=	= 14 Hz	, 1H), 6,89-
7,05	(m,	4H), 5,44	(d, J=14 Hz, 1H) , 4,08	(q, J=	7,1	Hz, 1H),
2,08	-2,43	(m, 4H),	1, 63-1,80 (m, 4H) , 1,39	(s, 9	Η) ,	1,22 (t,
J=7,	1 Hz,	3H). Cis	7,62-7,69 (m, 2H) , 6,91	-6, 85	(m,	2H), 6,55
(d,	J=8, 1	Hz, 1H),	5,85 (d, J=8,1 Hz, 1H) ,	3,81	(q,	J=7,2 Hz,
2H) ,	2,08	-2,43 (m,	4H), 1,19-1,25 (m, 4H),	1,49	(S,	9H), 1,11
(q_z	J=7,2	Hz, 3H).

Příprava 4

Terč.butylester l-{2-ethoxykarbonylethyl)-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulf ony l]ami no }cyklopentankarboxylové kyseliny

Roztok terč.butylesteru l-{2-ethoxykarbonylvinyl)-[4-(4 -f luorfenoxy) benzensulf ony l]amino}cyklopentankarboxy lově kyseliny (1,23 g, 2,3 mmol) v 50 ml ethanolu se 723 mg 5% Pd/C katalyzátoru se hydrogenuje při teplotě místnosti až analýza HPLC prokáže konec reakce. Katalyzátor se odfiltruje a odpařením filtrátu se získá olej, který se zpracuje chromatografií na silikagelu s použitím směsi ethylacetatu v hexanu. Terc-butylester l-{2-ethoxykarbonylethyl)-[4-(4-f luorfenoxy) benzensulfonyl]amino}cyklopentankarboxylové kyseliny se separuje ve formě bezbarvého oleje (875 mg, 71% výtěžek).

^XH NMR (CDC1₃) 8 7,75-7,80 (m, 2H) , 6,86-7,01 (m, 6H) , 4,09 (q, J=7,2, 2H), 3,44-3,48 (m, 2H), 2,66-2,72 (m, 2H), 2,092,15 (m, 2H), 1,52-1,74 (m, 4H), 1,43 (s, 9H) , 1,21 (t, J=7,2 Hz, 3H).

Příprava 5

9999 9 9 9 9 9 · 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 99 9 9 9 9 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 9

99 999 »9 9· 99 l-{2-ethoxykarbonylethyl) -[4-(4-fluorfenoxy) benzensulfonyl]amino}cyklopentankarboxylová kyselina, sůl dicyklohexylaminia

Roztok terč.butylesteru l-{2-ethoxykarbonylethyl)-[4-(4-fluorfenoxy) benzensulfonyl]amino}cyklopentankarboxylové kyseliny (0,225 g, 0,42 mmol) ve 4 ml toluenu se zpracuje s vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a odpařením do sucha se získá bezbarvý olej. Tento olej se rozpustí ve 2 ml ethanolu a zpracuje s dicyklohexylaminem (0,084 ml, 0,42 mmol). Produkt, l-{2-ethoxykarbonylethyl)-[4-(4-fluorfenoxy)benzensulfonyl]amino}cyklopentankarboxylová kyselina, sůl dicyklohexylaminia, se odfiltruje a vysušením se získá 223 mg (80% výtěžek) bílého pevného produktu, který má totožný retenční čas a NMR jako vzorek připravený způsobem s použitím benzylesteru.

Claims

1. Sloučenina obecného vzorce kde R¹ znamená [(AJCH2 ]_c[ (A₂) CH₂]b[ (A₃) CH₂]_aC-, kde a, b, a c každý znamenají 1; a každý ze skupiny zahrnující Αχ, A₂, a A₃nezávisle znamenají skupinu ze skupiny zahrnující H, (C1-C5)alkyl, a fenyl nebo substituovaný fenyl);

R² a R³ nezávisle znamenají (Ci-C₆) alkylovou skupinu, nebo R² a R³ společně tvoří tří- až sedmičlenný cykloalkylový, pyran-4ylový kruh nebo bicyklický kruh vzorce kde hvězdička indikuje atom uhlíku společný pro R² a R³;

Q znamená skupinu ze skupiny zahrnující (Οχ-Οβ)alkyl, (C₆-Cio) aryl, (C₂-C₉) heteroaryl, (C₆-C₁₀) aryl (Cx~C₆) alkyl, (C2-C9) heteroaryl (Οχ-Οβ) alkyl, (Cg-Cxo) aryloxy (Ci~C₆) alkyl, (C₆-Cio) aryloxy (C₆-Cio) aryl,' (C₆-C₁₀) aryloxy (C₂-C₉) heteroaryl, (C₆-Cio) aryl (C₆-Ci₀) aryl, (C₆-Ci₀) aryl (C₂-C₉) heteroaryl, (Cg-Cio) aryl (C₆-C₁₀) aryl (Ci-C₆) alkyl, (C₆-C₁₀) aryl (C₆-Ci₀) aryl51

9« · · • 9 · 9

9 9 9 ·

9 · 9 · 9 9

9 9 »

9 9 9 9

9« 99

9 9 · *

9 9 9 9

9 « 9 9 (C₆-Ci₀) aryl, (C₆-Ci₀) aryl (C₆-Ci₀) aryl (C₂-C₉) heteroaryl, (C₂-C₉) heteroaryl (C₆-Ci₀) aryl, (C₂-C₉) heteroaryl(C₂-C₉) heteroaryl, (C₆-Ci₀) aryl (Ci~C₆) alkoxy (Ci-Cg) alkyl, (C₆-Cio) aryl (Ci-C₆) alkoxy (C₆-C₁₀) aryl, (C₆-Ci₀) aryl (Ci-C₆) alkoxy(C₂-C₉) heteroaryl, (C₂-C₉) heteroaryloxy (Ci-Cg) alkyl, (C₂-C₉) heteroaryloxy (C6~C₉) aryl, (C₂-C₉) heteroaryloxy(C₂—Cg) heteroaryl, (C₂-C₉) heteroaryl (Οχ-Οβ) alkoxy (Οχ-Ορ) alkyl, (C₂-C₉) heteroaryl (Ci-C₆) alkoxy (C₆-Cio) aryl a (C₂-C₉) heteroaryl(Ci-C₆) alkoxy (C₂-C₉) heteroaryl;

kde každá z uvedených (Cď-Cxo) arylových nebo (C₂—C₉)heteroarylových skupin ve skupinách zahrnujících (C₆-Cio) aryl, (C₂-C₉) heteroaryl, (C₆-Ci₀) aryl (Ci-C₆) alkyl, (C₂-C₉) heteroaryl (Ci-C₆) alkyl, (C₆-Ci₀) aryloxy (Ci-C₆) alkyl, (C6-C10) aryloxy (C₆-Ci₀) aryl, (Cg-Cio) aryloxy (C₂-C₉) heteroaryl, (C₆-Cio) aryl (C₆-C₁₀) aryl, (C₆-C₁₀) aryl (C₂-C₉) heteroaryl, (C₆-Cio) aryl (C₆-Ci₀) aryl (Cx-C₆) alkyl, (C₆-C₁₀) aryl (C₆-C₁₀) aryl(C₆-C₁₀) aryl, (C₆-C₁₀) aryl (C₆-C₁₀) aryl (C₂-C₉) heteroaryl, (C₂-C₉) heteroaryl (C₆-C₁₀) aryl, (C₂-C₉) heteroaryl(C₂-C₉) heteroaryl, (Cg-Cxo) aryl (Ci—Ce) alkoxy (Cx-Cě) alkyl, (C₆~Cio) aryl (C_x-C₆) alkoxy (C₆-C₁₀) aryl, (C₆-C₁₀) aryl (Cx-C₆) alkoxy(C₂-Cg) heteroaryl, (C₂-C₉) heteroaryloxy (Ci-Cg) alkyl, (C₂-C₉) heteroaryloxy (Cg-C₉) aryl, (C₂-C₉) heteroaryloxy(C₂-C₉) heteroaryl, (C₂-C₉) heteroaryl (Οχ-Οβ) alkoxy (Ci-C₆) alkyl, (C₂-C₉) heteroaryl (C1-C6) alkoxy (C₆-Cio) aryl a (C₂-C₉) heteroaryl(C1-C6) alkoxy (C₂-C₉) heteroaryl, je případně substituovaná na kterémkoli z atomů kruhu, u kterých je možný vznik další vazby, jedním nebo více substituenty v uvedeném kruhu, nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující fluor, chlor, brom, (Ci-C₆) alkyl, (Ci~Cg) alkoxy, perfluor (C1-C3) alkyl, perfluor (C1-C3) alkoxy, a (Cg-Cio) aryloxy;

a Y znamená vodík nebo (Ci-C₆)alkylovou skupinu.

t· 99 • 9 9 9

9 9 9 9

9 9 9999

9 9 9

9 9 9 9

99 99 99

9 9 9 9 9 9

9 9 · 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9

999 99 99

2. Sloučenina podle nároku 1 ve které R² a R³ společně tvoří cyklobutylový, cyklopentylový, pyran-4-ylový kruh nebo bicyklický kruh vzorce kde hvězdička indikuje atom uhlíku společný pro R² a R³.

3. Sloučenina podle nároku 1 ve které Q znamená 4-(4fluorfenoxy)fenylovou skupinu.

4. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce kde R¹ znamená [(Ai)CH₂ ]_c[ (A₂) CH₂]_b[ (A₃) CH₂]_aC-, kde a, b, a c každý znamenají 1; a každý ze skupiny zahrnující Αχ, A₂, a A₃nezávisle znamenají skupinu ze skupiny zahrnující H, (C1-C5) alkyl, a fenyl nebo substituovaný fenyl);

R² a R³ nezávisle znamenají (Ci-Cg) alkylovou skupinu, nebo R² a R³ společně tvoří tří- až sedmičlenný cykloalkylový, pyran-4ylový kruh nebo bicyklický kruh vzorce kde hvězdička indikuje atom uhlíku společný pro R² a R³;

Q znamená skupinu ze skupiny zahrnující (Οχ-Οβ) alkyl, (C₆-Cio) aryl, (C₂-C₉) heteroaryl, (C₆-Ci₀) aryloxy (Cx-Cg) alkyl, (C₆-C₁₀) aryloxy (Cg-Cio) aryl, (Cg-Cio) aryloxy (C₂-C₉) heteroaryl, (C₆-Cio) aryl (Ci-C₆) alkyl, (C₆-Cio) aryl (C₆-Cio) aryl, (C6-C10) aryl (C₂-C₉) heteroaryl, (C₆-C₁₀) aryl (C₆-Ci₀) aryl(Ci-C₆) alkyl, (C₆-C₁₀) aryl (C₆-Ci₀) aryl (C₆-Ci₀) aryl, (C₆-Cio) aryl (C₆-Cx₀) aryl (C₂-C₉) heteroaryl, (C₂-C₉) heteroaryl (Cx-C₆) alkyl, (C₂-C₉) heteroaryl (C₆-Cxo) aryl, (C₂-C₉) heteroaryl (C₂-C₉) heteroaryl, (C₆-C₁₀) aryl (Cx-Cg) alkoxy(Ci-C₆) alkyl, (C₆-Ci₀) aryl (Ci-C₆) alkoxy (C₆-Ci₀) aryl, (Cg-Cio) aryl (Ci-Cg) alkoxy (C₂-C₉) heteroaryl, (C₂-C₉) heteroaryloxy (Ci-C₆) alkyl, (C₂-C₉) heteroaryloxy(C₆-C₉) aryl, (C₂-C₉) heteroaryloxy (C₂-C₉) heteroaryl, (C₂-C₉) heteroaryl (Ci-C₆) alkoxy (Ci~C₆) alkyl, (C₂-C₉) heteroaryl (Ci-C₆) alkoxy (C₆-Cio) aryl a (C₂-C₉) heteroaryl(Ci-Cg) alkoxy (C₂-C₉) heteroaryl;

kde každá z uvedených (C₆-Cx₀) arylových nebo (C₂—C₉)heteroarylových skupin ve skupinách zahrnujících (C₆-Cio) aryl, (C₂-C₉) heteroaryl, (C₆-C₁₀) aryloxy (Ci~C₆) alkyl, (C₆-Cio) aryloxy (C₆-Ci₀) aryl, (C₆-Ci₀) aryloxy (C₂-C₉) heteroaryl, (C₆-Cio) aryl (Ci-C₆) alkyl, (C₆-Ci₀) aryl (C₆-Ci₀) aryl, (C₅-C₁₀) aryl (C₂-C₉) heteroaryl, (C₆-Ci₀) aryl (C₆-Ci₀) aryl(Ci-C₆) alkyl, (C₆-C₁₀) aryl (C₆-Ci₀) aryl (C₆-Ci₀) aryl, (C₆-Cio) aryl (C₆-C₁₀) aryl (C₂-C₉) heteroaryl, (C₂-C₉) heteroaryl (Ci~C₆) alkyl, (C₂-C₉) heteroaryl (C₆-Ci₀) aryl, (C₂-C₉) heteroaryl (C₂-C₉) heteroaryl, (C₆-Cio) aryl (Ci-C₆) alkoxy(Ci-C₆) alkyl, (C₆-Ci₀) aryl (Ci-C₆) alkoxy (C₆-Ci₀) aryl, (C6-C10) aryl (Ci-Cg) alkoxy (C₂-C₉) heteroaryl, (C₂-C₉) heteroaryloxy (Cx-Cg) alkyl, (C₂-C₉) heteroaryloxy(C₆-C₉) aryl, (C₂-C₉) heteroaryloxy (C₂-C₉) heteroaryl, (C₂-C₉) heteroaryl (Cx~Cg) alkoxy (Ci~Cg) alkyl, • · · ··· · · · # tt ·· · · · · · · · * · (C₂-Cg) heteroaryl (Ci-C₆) alkoxy (C₆-Cio) aryl a (C₂-Cg) heteroaryl(C1-C6) alkoxy (C₂-Cg) heteroaryl je případně substituovaná na kterémkoli z atomů kruhu, u kterých je možný vznik další vazby jedním nebo více substituenty v uvedeném kruhu, nezávisle zvolenými ze skupiny zahrnující fluor, chlor, brom, (Ci-Cg) alkyl, (Ci~C₆) alkoxy, perfluor (C1-C3) alkyl, perfluor (C1-C3) alkoxy, a (C₆-Cio) aryloxy;

a Y znamená (Ci-Cg) alkylovou skupinu, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce kde R¹, R², R³, a Q mají výše uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce kde Y znamená (Ci-C₆)alkylovou skupinu;

v přítomnosti baze a polárního rozpouštědla.

5.

že

Způsob podle uvedená baze nároku 4vyznačuj ící je tetrabutylamoniumfluorid.

tím,

6. Způsob podle nároku 4vyznačující se tím, že uvedené rozpouštědlo je tetrahydrofuran.

·« ·· • ·· • 9» ·

7. Způsob podle nároku 4 v y z n a že dále obsahuje stupeň zahrnující obecného vzorce č u j í redukci c i se tím, uvedené sloučeniny redukčním prostředkem za tvorby sloučeniny obecného vzorce

-Y kde R¹, R², R³, Y a Q mají výše uvedený význam.

8. Způsob podle nároku 7vyznačující se tím, že jako redukční prostředek se použije vodík v přítomnosti katalyzátoru který se zvolí ze skupiny zahrnující oxid platiny nebo Raney-nikl, nebo se zvolí ze skupiny katalyzátorů na nosičích zahrnujících palladium na uhlíku nebo platinu na uhlíku.

• ··

4· ··

4 4 4 4 · • 9 4 4

4 4 444 4

4 4 4

44 44 4

44 44

4 4 4 4 4

4 4 4 4 4 4

4 4 4 4 4

44 44

9. Způsob podle nároku 7vyznačující se tím, že jako rozpouštědlo se při redukci použije ethanol.

10. Způsob podle nároku 7 vyznačující se tím, že dále zahrnuje hydrolýzu sloučeniny obecného vzorce kde R¹, R², R³, Y a Q mají význam uvedený v nároku 7, za kyselých podmínek na sloučeninu obecného vzorce kde R², R³, Y a Q mají výše uvedený význam.

11. Způsob podle nároku 4vyznačující se tím, že zahrnuje:

a) první další stupeň zahrnující hydrolýzu uvedené sloučeniny vzorce • ·

99 99 • 9 9 · • · · · • 9 9 9 β • · · »9 99

9 9 9 ·

9 9 9 9

99 99 kde R¹, R², R³, Y a Q mají význam uvedený v nároku 4, za kyselých podmínek na sloučeninu obecného vzorce kde R², R³, Y a Q mají výše uvedený význam; a

b) druhý další stupeň zahrnující redukci sloučeniny (a) redukčním prostředkem za tvorby sloučeniny obecného vzorce

HO

9« • 9

999 ·· 99

9 9 · 9 • · · · • 9 999

9 9 9

99 9·

9 9

9«

99 9·

9 9 9 9

9 9 9 9 • 9 99 kde R², R³, Y a Q mají výše uvedený význam.

12. Způsob podle nároku 11 vyznačující se tím, že uvedený redukční prostředek je vodík v přítomnosti katalyzátoru zvoleného ze skupiny zahrnující oxid platiny nebo Raney-nikl, nebo v přítomnosti katalyzátoru na nosiči zvoleného ze skupiny zahrnující palladium na uhlíku nebo platinu na uhlíku.