UA54375C2

UA54375C2 - Спіро-азабіциклічні сполуки, способи їх одержання та фармацевтична композиція

Info

Publication number: UA54375C2
Application number: UA97031329A
Authority: UA
Inventors: Майкл Балєстра; Джон Чарлз Гордон; Роналд Конрад Гріффіт; Роберт Джон Мюррей
Original assignee: Астра Актієболаг; Астра АБ
Priority date: 1994-08-24
Filing date: 1995-08-22
Publication date: 2003-03-17
Also published as: AU3401895A; AU690735B2; DK0777671T3; IS4424A; NO307707B1; CN1099419C; CA2196995C; EP0777671A1; JP3708962B2; IS1852B; NO970800D0; ATE192157T1; RU2148058C1; MX9701292A; BR9508751A; TW397837B; WO1996006098A1; US6051581A; EE9700039A; PL318760A1

Abstract

Представлені нові сполуки формули (I): ,(I) де R являє собою водень або метил; а n = 1 або 2; або їх фармацевтично прийнятні солі приєднання кислоти, а також способи їх отримання, композиції, що містять їх і їх використання в лікуванні. Очікується, що сполуки формули (1) будуть корисними при лікуванні психотичних розладів, розладів, що пов’язані з погіршенням інтелекту і тривоги або страху.

Description

Опис винаходу

Данное изобретение относится к новьім соединениям, способам их получения, содержащим их композициям 2 и ихиспользованию при лечении.

Как известно, спиро-азабициклические соединения обладают терапевтической активностью в ряде расстройств центральной нервной системьі. Тайваньская патентная заявка 201312, Европейская патентная заявка 452101 (обе из Института биологических исследований Израйиля), международная патентная заявка МО 95/03303 (Институт биологических исследований Мзраиля, опубликованная после самой ранней дать 70 приоритета данной заявки) и Европейская патентная заявка 350118 (Мегск Зпагре апа ЮСапте) раскрьівают спиро-связаннье с 5--ленньми кольцами азабициклические соединения, включая производнье азабицикло(2.2.2) октана и/или азабицикло(2.2.1)гептана, которне имеют активность мускариновьїх агонистов, и которье показаньі для лечения заболеваний, обусловленньїх недостаточностью центральной холинергической функции. Европейская патентная заявка 337547 (Мегок Зпагре апа ЮБапте) раскрьівает спиро-связаннье с 72 Б-членньми кольцами азабициклические соединения, которне являются антагонистами рецепторов 5-НТ зи которье показань для лечения шизофрений, тошноть, мигрени и болезни Альцгеймера.

В настоящее время мьї идентифицировали новуюгруппу спиро-азабициклических соединений, которье имеют полезнье фармакологические свойства.

Таким образом, в соответствии с изобретением, мьії представляем соединения формуль!: ! (сн,), ся щі 6) мив о ів) їч- в которой со

К представляет собой водород или метил; а п: 1 или 2; « и его фармацевтически приемлемьсе соли присоединения кислот (кислотно-аддитивнье соли). ю

Мьї предпочитаем соединения формуль 1, в которой К представляет водород. Мьї предпочитаем соединения формульі 1, в которой п - 2.

В качестве еще одного аспекта изобретения мь! предоставляем процесс получения соединений формульї 1 или их фармацевтически приемлемьх солей присоединения кислот, которьій включает: (а) получение « соединения формуль! 1, в которой К представляет водород, путем циклизации соответствующего соединения в с формульі ІІ: . т ЇЇ п (сн,), к 1 щ» но (95) Меса -і с в которой п соответствует приведенному вьіше определению; (Б) получение соединения формуль 1 с помощью реакции соответствующего соединения формульїі ІІ: ря ПІ (сн,),

Ф) М іме) бо но

НЕ в которой п и К соответствуют приведенному вьіше определению, с дающим карбонил соединением; или (с) получение соединения формуль 1, в которой К представляет метил, путем алкилирования бо соответствующего соеєдинения формуль! 1, в которой В представляет водород;

(4) получение одного знантиомера соединения формуль! 1 путем вьіделения данного знантиомера из смеси знантиомеров; и когда зто желательно или необходимо, превращение полученного в результате соединения формуль! 1

Мли его соли присоединения кислотьі, в его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоть, или наоборот.

По способу (а) реакция происходит при нагреваний соеєдинения формуль І в полярном протонном растворителе, например, воде.

В процессе (р) примерь! карбонил-дающих соединений включают карбонилдиимидазол, карбонилдихлорид 70 (фосген) и трифосген. Реакция замькания кольца проийсходит при нагреваний или кипячений с обратньм холодильником соединения формуль! І с карбонил-диимидазолом в полярном органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран, в течение 1 - 4 часов или до завершения реакции. Альтернативно фосген может барботироваться Через раствор соединения формуль І в органическом растворителе, таком как тетрагидрофуран или толуол, при повьішенной температуре в течение 1 - 4 часов или до тех пор, пока реакция /5 не завершится.

По способу (с) реакция алкилирования происходит в условиях, хорошо известньїх специалистам в данной области, например, с помощью обработки соединения формульі 1, в котором К представляет водород сильньім основанием с последующей обработкой метилгалогенидом, например, метилиодидом.

Соединения формульї ІЇ могут бить полученьі с помощью перегруппировки по Куртиусу соединения формуль!

М.

ІМ

(сн,),

Кк с щі 6) ко н-к о н. ю їч- где п соответствуют приведенному вьіше определению.

Типичнье условия реакции перегруппировки Куртиуса обсуждаются в работе у). Магсп, "Адмапседй Огдапіс о

Спетівігу" (1985) Зга Едібйоп, стр. 984 - 5, однако мьї предпочитаем проводить реакцию с помощью обработки «т соединения формульй ІМ в воде с нитритом натрия и нагревания приблизительно до 857"С в течение приблизительно 1 часа. Соединение формуль! ІМ не вьіделяется, и реакция циклизации, описанная в способе іс) (а), протекает непосредственно іп зйш.

Соединения формульї ІМ могут бьіть полученьії с помощью обработки соединения формуль М;

У

(сн,), З с и . и? но 1 о ок щ» сю где п соответствуют приведенному вьіше определению, а К' представляет алкильную или арильнуюгруппу, безводньімгидразином. -і Реакция может проводиться в полярном протонном растворителе при температуре окружающей средь в сп течение 4 - 12 часов.

Мь! предпочитаем, чтобь К' представлял алкил, обьічно, метил, зтил или трет-бутил.

Соединения формуль! М могут бьіть получень! по реакции соединения формульі МІ;

ІМ о ( с Кк, і ГУ й -о 60 в) где п соответствуют приведенному вьше определению, с зфиром уксусной кислотьі в присутствий н-бутиллития. Зфир уксусной кислоть! (например, трет-бутиловьій или зтиловьій зфир) сначала обрабатьнвают бо н-бутиллитием при - 78"С, и реакция протекает при добавлений соединения формуль! МІ и нагревания до комнатной температурьі. Продукт получают пригашений реакции водой.

Соединения формуль! МІ либо известнь, либо могут бьіть полученьї с использованием известньїх способов.

Соединения формульї ІІ могут бьіть полученьї с помощью реакции соединений формуль МІ!: (сн. МІ | є где п соответствуют приведенному вьіше определению, с аммиаком или метиламином.

Данная реакция может проводиться в стандартньїх условиях, например, путем обьединения реагентов в 75 полярном протонном растворителе при температуре окружающей средь! или повьішенной температуре.

Соединения формуль | ПШ могут бьть также полученьь с помощью реакции соединения формуль! МІ триметилсилилцианидом (МеззісС;М) с последующим восстановлением, например, литийалюминийгидридом или

Никелем Рене. Условия реакции известнь! специалистам в данной области.

Соединения формуль Мі могут бьть полученьй из соответствующих соединений формуль! Мі с 2о использованием одного из реагентов, хорошо известньїх в области получения оксиранов из кетонов (см., например, реакции, на которье имеются ссьілки в работе .). Магсп, "Адумапседй Огдапіс Спетізігу" (1985). Зга

Едайіоп, стр. 1161). Мьї установили, что триметилсульфоксонийиодид является подходящим реагентом, и реакция может проводиться в ДМСО при температуре между комнатной и 80"С в течение периода времени до 2 часов или до тех пор, пока реакция не завершится. Га

Соли присоединения кислотьі соединений формуль! 1, которье могут бьїть упомянутьї, включают соли минеральньїх кислот, например, хлористоводороднье и бромистоводородньюе соли; и соли, образуемье с о органическими кислотами, такими как соли муравьиной, уксусной, яблочной, бензойной и фумаровой кислот.

Соли присоединения кислот соединений формуль 1 могут бьть образованьій по реакции свободного основания или соли, их знантиомера или защищенного производного, с одним или более зквивалентами ю соответствующей кислотьі. Реакция может осуществляться в растворителе или среде, в которой соль не растворима, или в растворителе, в котором соль растворима, например, воде, диоксане, зтаноле, - тетрагидрофуране или дизтиловом зфире, или в смеси растворителей, которье могут удаляться в вакуумейили «со с помощью сушки вьімораживанием. Реакция может бьіть четатетическим процессом или может проводиться на ионообменной смоле. Соединения изобретения и промежуточнье продуктьі могут вьіделяться из их З реакционньїх смесей с помощью стандартньїх приемов. ю

Соединения формуль! 1 существуют в таутомерией или знантиомерной формах, все из которьїх включень! в обьем изобретения. Различнье оптические изомерь! могут бьіть вьіделеньі путем разделения рацемической смеси соединений с помощью обьічньхх приемов, например, фракционной кристаллизациий или хиральной «

ВЗЖХ. Альтернативно, индивидуальнье знантиомерь! могут бьіть полученьі путем реакции соответствующих оптически активньїх исходньїх материалов в условиях реакции, которьне не вьізьвают рацемизацию. - с Промежуточнье соединения также существуют в знантиомерньх формах и могут использоваться в виде ц очищенньїх знантиомеров, рацематов или смесей. "» Соединения изобретения показань в качестве фармацевтических средств в частности, при лечениий или профилактике психотических расстройств и расстройств, связанньх с ухудшением интеллекта. Примерь! психотических расстройств включают шизофрению, маниакальньй психоз и маниакально-депрессивньй 1 синдром. Примерь! расстройств или заболеваний, связанньїх с нарушением интеллекта, включают болезнь

Альцгеймера, снижение способности к обучению, недостаточность познавательной функции и расстройства, т характеризующиесягиперактивностью и дефицитом внимания. Соединения изобретения могут бьіть также 9) полезньі в качестве анальгетиков и при лечений или профилактике болезни Паркинсона и Хартингтона, нейродегенеративньїх расстройств, при которьїх имеется потеря холинергических синапсов, синдрома Туретта, депрессии и тревоге или страхе. Кроме того, соединения могут бьіть показань! для лечения или профилактики сл расстройств, связанньїх с перелетами на большие расстояния, и для использования с целью прекращения курения.

В соответствий с еще одним аспектом изобретения, мьі представляем соединения изобретения для применения в качестве фармацевтического средства, особенно для лечения и профилактики указанньїх вьіше заболеваний или состояний. і) Для указанного вьіше использования доза, назначаемая к приему конечно используют в зависимости от іме) используемого соединения, способа назначения и желаемого лечения. Однако, в целом, удовлетворительнье результать! получают, когда соединения изобретения вводят в ежедневной дозе приблизительно от 0,1мг до бо 2Омг на кг массьі тела животного, предпочтительно, при назначениий дробньіми дозами от 1 до 4 раз в день в форме средства пролонгированного действия. Для человека общая ежедневная доза находится в диапазоне от

Бмг до 1400мг, более предпочтительно, от 10мг до 100Омг, а формь! единичньїх доз, подходящие для орального применения, включают от 2мг до 1400О0мг соединения в смеси с твердьм или жидким фармацевтическим носителем или разбавителем. 65 Соединения формуль! 1 и их фармацевтически приемлемьсе соли, могут использоваться сами по себе или в форме соответствующих лекарственньїх препаратов для знтерального или парентерального назначения. В соответствии с еще одним аспектом изобретения, предоставляется фармацевтическая композиция, включающая предпочтительно менее 8095 и более 5095 по весу соединения изобретения в смеси с фармацевтически приемлемьм разбавителем или носителем.

Примерь! разбавителей и носителей включают: для таблеток и драже: лактозу, крахмал, тальк, стеариновую кислоту; для капсул: винную кислоту или лактозу; для иньецируемьїх растворов: воду, спиртьі,глицерин, растительнье масла; для свечей: натуральнье или отвержденнье масла или вески. 70 Предоставляется также способ получение такой фармацевтической композиции, которьій включает смешивание ингредиентов.

В соответствий с еще одним аспектом изобретения, предоставляется использование соединения формульі 1 или его фармацевтически приемлемой соли, в производстве медикаментов для лечения или профилактики одного из указанньх вьше заболеваний или состояний; и способ лечения или профилактики одного из /5 упомянутьх вьше заболеваний или состояний, которьій включает назначение пациенту терапевтически зффективного количества соединения формуль! 1 или его фармацевтически приемлемой соли.

Соединение формуль! ІМ и соединения формуль! Ш, в которой К представляет метил, являются новьІмМи полезньіми промежуточньми продуктами. Таким образом, согласно еще одному аспекту изобретения мьї предлагаем соединения формуль! ІМ или их соли. Мьї такхе предоставляем соединения формульі ІІ, в которой

КК представляєт метил или их соли.

Соединения формуль! 1 являются агонистами никотиновьїх ацетилхолиновьїх рецепторов. Без ограничений какой-либо теорией считаєется, что агонистьї рецепторов подтипа І 7пАСНиК (никотиновьїх ацетилхолиновьх рецепторов) должнь! бьіть полезньіми при лечениий или профилактике психотических расстройств и расстройств с нарушениями интеллекта, и имеют прейимущества над соединениями, которше являются соединениями с об подтипа или также являются агонистами соединений подтипа І 4пАСАК. Позтому, предпочтительньїми являются соединения, которье селективнь! в отношений подтипа І 7пАСИК. Фармакологическую активность соединений і) изобретения можно измерить с помощью описанньїх ниже испьітаний или тестов.

ТЕСТА

Анализ на средство с подтипом І 7"п АСК ю

Связьівание 1125-у(-Бунгаротоксина (ВТХ) с мембранамигиппокампа крьс

Гиппокампь!ї крьісгомогенизируют в 20 обьемах холодногогомоге-низационного буфера (ГБ: концентрация - ингредиентов (мМ): трис(гидроксиметил)аминометан 50; МоасСі»І; Мас! 120; КСІ 5; рН 74)гомогенат «о центрифугируют в течение 5 минут при 10009, надосадочную жидкость сохраняют, а осадок подвергают повторному зкстрагированию. Надосадочную жидкость, собранную из всех пробирок, центрифугируют в течение З 20 минут при 120009, промьівают и повторно суспендируют вгБ. Мембрань (30 - 8Омкг) инкубируют с 5нМ (172515-ВТХ, 1Тмг/мл БСА (бьчий сьівороточньійй альбумин), испьітуемьмм препаратом, и или 2мМ Сасі», или 0,5ММ ЕСТА зтиленгликоль-бис(В-аминозтиловьїй зфир в течение 2 при 21"7С, а затем фильтруют и промьівают 4 раза через стекловолоконнье фильтрь! У/паїтап (толщина С) с использованием коллектора клеток Вгапаеї. «

Для обеспечения минимального количества безрезультатньїх определений (0,0795 общего числа определений в З минуту) существенной является предварительная обработка фильтров в течение З часов смесью 195 ВБА/0,0190 с РЕ! (полизтиленимин) в воде. Неспецифическое связьшвшание описьмшвалось как 1О0О0мкМ (-)-никотина, и

Із» специфическое связьівание обьічно составляло 75905.

ТЕСТ Б

Анализ на сродство с подтипом І 4пАСиК сл 395 Связьівание ІНУ1-(-)-никотина

С использованием модифицированной процедурь! Магіпо-Ваггомуз апа КейПйаг (МоІ! Рпагт 31: 169 - 174; т» 1987),головной мозг о крьіс (кору игиппокамп)гомогенизируют как в оанализе связьшвания (1000 12951ІВТХ, с центрифугируют в течение 20 минут при 120009, дваждьі промьтвают, а затем повторно суспендируют вгБ, 5р бодержащем 100мкМ диизопропилфторфосфата. Через 20 минут при 47С мембрань (- 0,5мг) инкубируют с ЗНМ - ІНУ)-(-)-никотина, испьітуемь/м препаратом, 1мкМ атропина и или с 2мМ Сасі», или 0,5мМ ЕСТА в течение 1 часа с при 4"С, а затем фильтруют через стекловолоконнье фильтрь! УУ/паїйптаай (толщина С) (после предварительной обработки в течение 1 часа 0,595 РЕЇ) с использованием коллектора клеток Вгапаеї. Неспецифическое связьувание описьівалось 100мкМ карбахола, а специфическое связьівание обьічно составляло 8490. 5Б Анализ данньх связьівания по тестамлЛии Б

Значения ІС бо и псевдохилловских козффициентов (пн) вьічислялись с использованием программь (Ф) построения нелинейной кривой АГ. РІТ (Ое! еап А., Мапзоп Р.). апа Родбага 0. (1977) Ат. 9. Рпузіо!., 235: Е97 ко - Е102). Кривье насьщения подгонялись к односайтовой модели с использованием программь! нелинейной регрессим ЕМАР1ТТЕК (І еаіпеграгтом/. К.О. (1987)), получая значения К р 1,67 и 1,70нМ для лигидандов во Д172535-ВТХ и |НЗІ-(-)-никотина соответственно. Значения К; оценивались с использованием общего уравнения

Спега-Ргизоїї:

К;- Свої / (2 ж (лиганді / (Ко)")1" - 1), где величина п - 1 использовалось, когда пн ох 1,5, а величина п - 2 использовалась, когда пн » 1,5.

Образцьі анализировались триждь, и разброс результатов обьічно составлял - 595. Значения К,; определялись с б2 спользованием 6 и более концентраций препарата.

По сравнению с соединениями предшествующего уровня техники соединения изобретения имеют преимущество в том, что они могут бьть менее токсичньми, более зффективньми, более длительно действующими, иметь более широкий спектр активности, обладать более сильньм действием, вьїізьівать Меньше побочньїх зффектов, более легко всасьваться или имеют другие полезнье фармакологические свойства.

Изобретение иллюстрируется следующими примерами:

ПРИМЕР 1

Моногидрохлорид спиро|1-азабицикло|2.2.2)октан-3,5'-оксазолидині|-2'-она 70 (а) '"Бутиловьй зфир 2-(3-Гидрокси-1-азабицикло|2.2.2окт-З-ил)уксусной кислоть

К раствору диизопропиламина (6б,7мл) в тетрагидрофуране (ТГФ) (20мл) при 0"С добавляют 2,3М НВиЇ і (20мл). Реакционную смесь перемешивают в течение 40 минут, а затем охлаждают до - 78"С. К данной смеси по каплям добавляют раствор трет-бутилацетата (б,4мл) в 1Омл ТГФ и перемешивание продолжают дополнительно в течение 15 минут. К смеси по каплям добавляют хинуклидин-3-он (свободное основание) (5,Ог) 75 В ТГФ (15мл),и смеси дают подогреться до 0"С в течение 1 часа. К данному раствору добавляют воду (100мл), раствор дваждьі! зкстрагируют хлороформом, и комбинированнье зкстрактьї однократно промьівают солевьм раствором. Полученньій раствор сушат над МазоО), фильтруют и сушат в вакууме, получая 9,53г указанного в подзаголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества. (Б)гидразид 2-(3-Гидрокси-1-азабициклої|2.2.2)окт-З-ил)уксусной кислоть

К раствору 3,5г соединения стадии (а) в 15мл метиленхлорида добавляют трифторуксусную кислоту (ЗОмл), и смесь перемешивают при температуре окружающей средь! в течение трех часов. Затем смесь концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в метаноле (ЗОмл) и добавляют 18М Н 550,4, (Змл), и смесь перемешивают в течение ночи. Затем смесь вьіливают в раствор карбоната натрия в воде, зкстрагируют три раза хлороформом, сушат над Ма5зО), фильтруют и концентрируют в вакууме, получая желтое твердое вещество. Твердое с вещество растворяют в метаболе (1Омл), и к данному раствору добавляют гидразин (2мл), и затем смесь нагревают до кипения с обратньм холодильником в течение одного часа. Затем смесь концентрируют в і) вакууме. Полученное твердое вещество суспендируют в толуоле (5Омл) и в течение двух часов нагревают до дефлегмации в аппарате, снабженном ловушкой Юеап-Зіагк. Затем реакционной смеси дают охладиться, и продукт отфильтровьівают, получая 1,82г указанного в подзаголовке соединения в виде риіжевато-коричневого ю зо твердого вещества. (с) Моногидрохлорид Спиро|1-азабицикло|2.2.2)октан-3,5'оксазолидин|)|-2-она -

К раствору 0,91г соединения стадии (Б) в воде (7мл) добавляют 12М НОСІЇ, получая раствор с рН - 1. Смесь со охлаждают до 0"С и добавляют О"С раствор нитрата натрия (0,33г) в 5мл водьі. Раствор перемешивают при 07С в течение двадцати минут, и затем еще в течение двадцати минут нагревают до 70"С. Реакционную смесь З охлаждают до температурьї окружающей средьі), подщелачивают 5095 Маон / Н»оО. Раствор насьищают МаСіи о зкстрагируют хлороформом 4 х 20мл, сушат над М950;5, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в метаноле, и через смесь барботируют газообразньй НОСІ до тех пор, пока рН не будет ниже 2. К раствору добавляют дизтиловьй зфир, и полученное в результате белое твердое вещество отфильтровьвают, « получая 0,7Зг указанного в заголовке соединения в виде не совсем белого твердого вещества, т.пл. 289 - 29176. 1ТН яЯМР (БООМгц, ДМСО): 1,7 - 1,9 (м, ЗН), 2,05 (м, 1Н), 2,25 (шир.с., 1Н), 3,15 (м, ЗН), 3,2 - 3,5 (м, - с 1Н), 3,4 - 3,6 (м, ЗН), 3,6 (д., 1Н), 7,75 (с., 1Н), 10,95 (шир.с., 1Н). а ПРИМЕР 2 "» Моногидрохлорид (т) - и (-)-Спиро|1-азабицикло|2.2.2)октан-3,5-оксазолидин|-2'-она

К раствору соединения примера 1 (3,8г) в абсолютном зтаноле добавляют раствор дибензоил-і -винной кислоть (7,474г) в абсолютном зтаноле, и к смеси добавляют небольшую порцию зтилацетата. После стояния в 1 течение часа образовалось твердое вещество, которое отфильтровьвают и фильтрат оставляют. Твердое 1» вещество растворяют в водной гидроокиси натрия, зкстрагируют хлороформом З х 5Омл, сушат над Мозо у, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в метаноле, и Через смесь барботируют (95) газообразньй НС до тех пор, пока рН не будет ниже 2. К раствору добавляют дизтиловьй зфир, и полученное в -1 50 результате белое твердое вещество отфильтровьмшвают, получая 0,63Зг (ї)-знантиомера, точка плавления » 25076. сл ІоТо - - 57,978 (С - 0,6570, СНЗОН).

Оставленньй вьше фильтрат превращают в свободное основание путем концентрирования раствора, а затем растворения остатка в 2095 "МаоН / Н 20, которьй зкстрагируют хлороформом, сушат над Мазо,, фильтруют и концентрируют в вакууме, получая 1,21г остатка. Остаток растворяют в абсолютном зтаноле и о обьединяют с раствором 2,38г дибензоийл-ЮО-винной кислоть! в абсолютном зтаноле. Смесь перемешивают и добавляют небольшую порцию зтилацетата, в результате чего после перемешивания в течение часа ко образуется белое твердое вещество, Осадок отфильтровьівают и растворяют в 2095 ;Маон / НьоО, зкстрагируют хлороформом, сушат над Ма95О), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в метаноле, и 60 через смесь барботируют газообразньй НСІ до тех пор, пока рН не будет ниже 2. К раствору добавляют дизтиловьій зфир, и полученное в результате белое твердое вещество отфильтровьшвают, получая 0,21г (-)-знантиомера, т.пл. » 25070. |(9|р - 61,473 (с - 0,7727, СНЗОН).

ПРИМЕР З

К охлажденному (- 78"С) раствору диизопропиламина (2,65мл, 0,0203 моля) в тетрагидрофуране (15Омл), в течение одной минуть! по каплям добавляют 2,5М нВиї і в гексанах (8,1мл, 0,0203 моля). Через десять минут, в течение одной минутьї по каплям добавляют зтилацетат (1,97мл, 0,0203 моля). Еще через десять минут, в течение пяти минут по каплям добавляют 1-азабицикло|2.2.1|)гептан-З-он (1,5г, 0,0135 моля, полученньій по

Методу, описанному в У. Спет. ос. Спет. Соттип. 1618, 1988) в тетрагидрофуране (25мл). Через двадцать пять минут холодную баню удаляют, и смесь оставляют для подогревания до температурьї окружающей средь!.

К смеси добавляют воду (100мл), а затем хлороформ (250мл). Органический слой отделяют, а водньій слой зкстрагируют хлороформом (100мл). Обьединеннье органические зкстрактьї сушат над Ма95О), фильтруют и концентрируют в вакууме, получая указанное в подзаголовке соединение (1,12г). 70 5) Гидразид 3-Гидрокси-1-азабицикло|2.2.1)гепт-3З-ил уксусной кислоть

К раствору продукта стадии (а) (1,12г, 0,0056 моля) в метаноле (20мл) при комнатной температуре добавляют безводньй гидразин (1,/бмл, 0,056 моля), и смесь перемешивают в течение ночи. Смесь концентрируют в вакууме и дваждь азеотропно отгоняют с толуолом (100мл) с помощью нагревания до дефлегмации в аппарате, снабженном ловушкой Дина-Старка с получением указанного в подзаголовке /5 боединения (1,11). в) Моногидрохлорид Спиро|1-азабицикло|2.2.1|)гептан-3,5'окса-золидин-2"-она

К охлажденному (0"С) раствору продукта стадии (Б) (1,11г, 0,006 моля) в воде (5Омл) с рН, доведенному до 1 концентрированной НОСІЇ, в течение двух минут по каплям добавляют водньій раствор Ма;МО» (0,455г, 0,0066 моля). После завершения добавления, холодную баню удаляют, и смесь в течение одного часа нагревают до 85"С. Смеси дают охладиться до температурь окружающей средьі, и подщелачивают до рН 10 смесью 5090 мМаон / НьО. Смесь три раза зкстрагируют хлороформом (150мл), сушат над МазО), фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток подвергают флзш-хроматографии на силикагеле с использованием смеси мета-нол / зтилацетат |1 : 1). Соответствующие фракции собирают и концентрируют. Остаток затем растворяют в хлороформе, фильтруют и концентрируют в вакууме. Остаток растворяют в смеси зтилацетат / метанол и с обрабатьввают насьшщенньїм раствором НОЇ / зтилацетат до тех пор, пока рН раствора не будет « 6. Раствор концентрируют, получая 120мг остатка. Данньій остаток растворяют в горячем метаноле и осаждают зфиром, і) получая указанноє й заголовке соединение (28мг), т.пл. » 2507С. "Н ЯМР (500Мгц, ДМСО): 1,95 (м., 1Н), 2,1 (м., 1Н), 3,0 (с., 1Н), 3,2 - 3,4 (м., 5Н), 3,5 - 3,6 (м., ЗН), 7,8 (с., 1Н), 10,6 (шир.с., 1Н).

ПРИМЕР 4 ю

К суспензии гидрида натрия (11,6г 6095 масляная дисперсия, триждь! промьтая гексаном: 0,35 моля) в ббОмл со

ДМСО, по частям добавляют 101,4 (0,35 моля) триметилсульфоксоний иодида. После уменьшения вьіпадения газа, смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут. В течение З0-минутного периода по З каплям добавляют раствор хинуклидин-3-она (44г, 3,35 моля) в 200мл ТГФ, и смесь в течениеє 1 часа нагревают ю до 70 - 80"С. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температурь!, вбіливают в 1л ледяной водь, и водньій раствор зкстрагируют СНСІз, (4 х З0Омл). Органические зкстрактьь промьівают НьО (3 х 50Омл), насьшщенньм рассолом (1 х ЗО0Омл), сушат над Мазо»,, и раствор упаривают, получая указанное в подзаголовке « в виде масла желтого цвета (37,6г, 7790). (в) 3-Гидрокси-1-азабицикло|2.2.2)окт-3-ил метиламинометан - с К раствору 25мл (0,72 моля) конденсированного метиламида в 75мл метанола добавляют 10,2г (0,073 моля) й продукта стадии (а) и раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 16 часов. Реакционную "» смесь концентрируют при пониженном давлениий и получающееся масло растворяют в 7/б5мл СНСІ 3 и концентрируют, получая 12,4г (10095) указанного в подзаголовке соединения в виде масла. (с) Моногидрохлорид 3'-Метил-спиро|1-азабицикло|2.2.2|октан-3,5'-оксазолидин-2"-она ос К раствору продукта стадии (р) (8,0г, 0,47 моля) в 100мл ТГФ добавляют 9,15г (0,056 моля) карбонилдиимидазола, и смесь нагревают с обратньм холодильником в течение З часов. Затем реакционную ве смесь охлаждают до комнатной температурьї и концентрируют в вакууме. Остаточное масло растворяют в оз 200мл СН»СІ», раствор промьівают НьО (1 х 10Омл), солевьім раствором (1 х 5Омл), пушат над М950,54 и упаривают, получая желтое твердое вещество. Данное вещество растворяют в 50мл смеси метанол / і изопропанол 1 : 1, подкисляют НСІ в метаноле, а осадок собирают, промьівают холодньім метанолом и сушат, сл получая 5,6бг (5195) целевого соединения в виде бесцветного твердого вещества, т.пл. 305 - 3077С. "Н ЯМР (500Мгц, ДМСО): 1,8 (м., ЗН), 2,05 (м., 1Н) 2,25 (шир.с., 1Н), 2,75 (с., ЗН), 3,1 - 3,2 (м., ЗН), 3,25 - 3,35 (м., 1Н), 3,4 - 3,5 (м., 1Н), 3,5 - 3,6 (м., 2Н), 3,7 (д., 1Н), 10,9 (шир.с., 1Н).

ПРИМЕР 5

Claims

Формула винаходу 70 1. Спиро-азабициклические соединения формульі (СНа дп о М що о дя 8 где се К представляет водород или метил, и о п - 1 или 2; или их фармацевтически приемлемьсе соли присоединения кислоть! или знантиомерь!.
2. Соединение по п. 1, в котором К представляет водород, или его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоть! или знантиомер.
З. Соединение по п. 1, представляющее спиро|1-азабицикло|2,2,2|октан-3,5'-оксазолидин|-2-он или его І в) фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоть! или знантиомер. м
4. Соединение по п. 1, представляющее ()-спиро|1-азабицикло|(2,2,2|октан-3,5'-оксазолидин|-2 -он или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоть. о
5. Соединение по п. 1, представляющее (-)-спиро|1-азабицикло|2,2,2|октан-3,5'-оксазолидині|-2-он или его «т фармацевтически пригмлемую соль присоединения кислоть! или знантиомер.
3 б. Соединение по п. 1, представляющее спиро|1-азабицикло|2,2,1|Ігептан-3,5''оксазолидин-2-он| или его іс) фармацевтически пригмлемую соль присоединения кислоть! или знантиомер.
7. Соединение по п. 1, представляющее 3'-метилспиро|1-азабицикло|2,2,2|-октан-3,5'-оксазолидин-2Д|-он. или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоть! или знантиомер. «
8. Соединение по любому из пп. 1-7 или его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоть! или знантиомер, обладающие свойствами агонистов никотиновьїх ацетилхолиновьїх рецепторов. о,
с 9. Соединение по любому из пп. 1-8, или его фармацевтически пригемлемая соль присоединения кислоть "» или знантиомер для производства медикаментов для лечения или профилактики психотических расстройств " или расстройств с ухудшением интеллекта.
10. Соединение по п. 9, в котором расстройством является шизофрения, болезнь Альцгеймера, дефицит способности к обучению, дефицит познавательной функции или расстройства, связаннье с гиперактивностью и о дефицитом внимания. їз
11. Соединение по любому из пп. 1-8 или его фармацевтически приемлемая соль присоединения кислоть или знантиомер для производства лекарственного средства для лечения или профилактики беспокойства или о страха. - 50
12. Фармацевтическая композиция, проявляющая свойства никотиновьїх ацетилхолиновьіх рецепторов, включающая зффективное количество соединения, охарактеризованного в любом из пп. 1-8, или его сл фармацевтически приемлемой соли присоединения кислотьії или знантиомера, в смеси с фармацевтически приемлемьїм разбавителем или носителем.
13. Способ получения соединения формуль! (І), охарактеризованного в п. 1, или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислотьї или знантиомера, отличающийся тем, что соответствующее о соединение формульі (ІЇ) ю (СН зп о М-с7-0 б5 но где п имеет значения, определенньє в п. 1, подвергают циклизации, и при желании полученное соединение формульі (І), в которой К представляет водород, превращают в соединение, в котором К представляет метил, с помощью алкилирования, или получают один знантиомер соединения формуль! (І) путем вьіделения его из бмеси знантиомеров, и, при желаний или необходимости, превращают полученное в результате соединение формуль (І) или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислотьі или знантиомер в его фармацевтически пригмлемую соль присоединения кислоть! или знантиомер, или наоборот.
14. Способ получения соединения формуль! (І), охарактеризованного в п. 1, или его фармацевтически приемлемой соли присоединения кислотьії или знантиомера, отличающийся тем, что соответствующее /о боединение формуль! (ПІ) ПІ (СН зп (1) й до где п и К имеют значения, определенньєе в п. 1, подвергают реакции с соединением, дающим карбонил, при желанийи соединение формуль! (І), в которой К представляет водород, превращают в соединение, в котором К представляет метил, с помощью алкилирования, или получают один знантиомер соединения формульі (І) путем вьіделения его из смеси знантиомеров, и, при желаний или необходимости, превращают полученное в результате соединение формуль! (І) или его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислоть! или с знантиомер в его фармацевтически приемлемую соль присоединения кислотьї или знантиомер, или наоборот. о
15. Соединение формуль! (ІМ) (М (СН дп ІФ) М у (зе) « но Іс) о МН-МНо где п имеет значения, определеннье в п. 1, или его фармацевтически приемлемая соль присоединения « кислотьі или знантиомер. З
16. Соединение формульїі (1) с (1) , і (СН» уп и? 1 ве МНЕ (95) НО - где п имеет значения, определеннньєе в п. 1, и К представляет метил, или его фармацевтически приемлемая сл соль присоединения кислоть! или знантиомер. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2003, М З, 15.03.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. іме) 60 б5