HUT77352A - Spiro[aza-bicikloalkán-oxazolidin]-2'-on-származékok, eljárás előállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények - Google Patents
Spiro[aza-bicikloalkán-oxazolidin]-2'-on-származékok, eljárás előállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények Download PDFInfo
- Publication number
- HUT77352A HUT77352A HU9701965A HU9701965A HUT77352A HU T77352 A HUT77352 A HU T77352A HU 9701965 A HU9701965 A HU 9701965A HU 9701965 A HU9701965 A HU 9701965A HU T77352 A HUT77352 A HU T77352A
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- pharmaceutically acceptable
- acid addition
- enantiomer
- formula
- addition salt
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 90
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 38
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 24
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 11
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 7
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 5
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 4
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 claims description 4
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 3
- 230000006315 carbonylation Effects 0.000 claims description 3
- 238000005810 carbonylation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- PCLJPJDFFBIZIP-UHFFFAOYSA-N 3-methylspiro[1,3-oxazolidine-5,3'-1-azabicyclo[2.2.2]octane]-2-one Chemical compound O1C(=O)N(C)CC11C(CC2)CCN2C1 PCLJPJDFFBIZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000003933 intellectual function Effects 0.000 claims description 2
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 claims description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims 2
- 208000022119 inability to concentrate Diseases 0.000 claims 2
- TYAGAVRSOFABFO-UHFFFAOYSA-N spiro[1,3-oxazolidine-5,3'-1-azabicyclo[2.2.2]octane]-2-one Chemical compound O1C(=O)NCC11C(CC2)CCN2C1 TYAGAVRSOFABFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 claims 1
- ZFHCHOLMGCNVBD-UHFFFAOYSA-N spiro[1,3-oxazolidine-5,3'-1-azabicyclo[2.2.1]heptane]-2-one Chemical compound O1C(=O)NCC11C(C2)CCN2C1 ZFHCHOLMGCNVBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- TZJMKJNKCMKRIJ-UHFFFAOYSA-N spiro[1,3-oxazolidine-5,3'-1-azabicyclo[2.2.2]octane] Chemical compound O1CNCC11C(CC2)CCN2C1 TZJMKJNKCMKRIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- -1 methyl halide Chemical class 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 7
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 7
- XGLBLUBBDSJBIU-UHFFFAOYSA-N spiro[1,3-oxazolidine-5,3'-1-azabicyclo[2.2.2]octane]-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.O1C(=O)NCC11C(CC2)CCN2C1 XGLBLUBBDSJBIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 229930182840 (S)-nicotine Natural products 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 4
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 4
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 3
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 3
- YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N (2r,3r)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 2
- ZKMZPXWMMSBLNO-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-one Chemical compound C1CC2C(=O)CN1CC2 ZKMZPXWMMSBLNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000006969 Curtius rearrangement reaction Methods 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical class CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000019315 Nicotinic acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 2
- 108050006807 Nicotinic acetylcholine receptors Proteins 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000047725 alpha7 Nicotinic Acetylcholine Receptor Human genes 0.000 description 2
- 108700006085 alpha7 Nicotinic Acetylcholine Receptor Proteins 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 2
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 2
- 239000011539 homogenization buffer Substances 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 229960000649 oxyphenbutazone Drugs 0.000 description 2
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000003413 spiro compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfoxonium iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)(C)=O BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZPRMKOCTSUHCR-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[2.2.1]heptan-3-one Chemical compound C1CC2C(=O)CN1C2 VZPRMKOCTSUHCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXVUZYLYWKWJIM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoethoxy)ethanamine Chemical compound NCCOCCN GXVUZYLYWKWJIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYBFNWAWSOXPJR-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxy-1-azabicyclo[2.2.1]heptan-3-yl)acetohydrazide Chemical compound C1CC2C(CC(=O)NN)(O)CN1C2 DYBFNWAWSOXPJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWBLJTBJSMEPJZ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxy-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)acetohydrazide Chemical compound C1CC2C(CC(=O)NN)(O)CN1CC2 OWBLJTBJSMEPJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010009685 Cholinergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000019888 Circadian rhythm sleep disease Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006347 Intellectual Disability Diseases 0.000 description 1
- 208000001456 Jet Lag Syndrome Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 description 1
- GCXUHGZBBGZTII-UHFFFAOYSA-N a828071 Chemical compound ClC(Cl)=O.ClC(Cl)=O GCXUHGZBBGZTII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 102000034337 acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028683 bipolar I disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- FHEUFOQNNICGKF-UHFFFAOYSA-N butyl 2-(3-hydroxy-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)acetate Chemical compound C1CC2C(CC(=O)OCCCC)(O)CN1CC2 FHEUFOQNNICGKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N carbachol Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004484 carbachol Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006949 cholinergic function Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- MUCZHBLJLSDCSD-UHFFFAOYSA-N diisopropyl fluorophosphate Chemical compound CC(C)OP(F)(=O)OC(C)C MUCZHBLJLSDCSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- IWBOPFCKHIJFMS-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl) ether Chemical compound NCCOCCOCCN IWBOPFCKHIJFMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960005051 fluostigmine Drugs 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 208000033915 jet lag type circadian rhythm sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- DGEYTDCFMQMLTH-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-ol Chemical compound OC.CC(C)O DGEYTDCFMQMLTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000000472 muscarinic agonist Substances 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N quinuclidine Chemical compound C1CC2CCN1CC2 SBYHFKPVCBCYGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005586 smoking cessation Effects 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- TYCHQBRUARUTCL-UHFFFAOYSA-N spiro[1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2'-oxirane] Chemical compound C1OC11C(CC2)CCN2C1 TYCHQBRUARUTCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000004149 tartrazine Substances 0.000 description 1
- WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl acetate Chemical compound CC(=O)OC(C)(C)C WMOVHXAZOJBABW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
A találmány új aza-biciklusos spirovegyületekre és az előállításukra szolgáló eljárásokra, a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre és gyógyászati alkalmazásukra vonatkozik.
Ismeretes, hogy aza-biciklusos spirovegyületek egy sor központi idegrendszeri betegség esetében terápiás hatást mutatnak. A 201 312 számú tajvani szabadalmi bejelentésben, a 452 101 számú európai szabadalmi bejelentésben (mindkettőt az Israel Institute of Biological Research nyújtotta be) , a WO 95/03303 számú nemzetközi szabadalmi iratban (Israel Institute of
Biological Research; közzétételére a jelen szabadalmi bejelentés legkorábbi elsőbbsége után került sor) és a 350 118 számú európai szabadalmi bejelentésben (Merck Sharpé and Dohme) leírnak aza-biciklusos vegyületeket, köztük olyan aza-biciklo[ 2.2.2] -oktán- és/vagy aza-biciklo[ 2.2.1] heptán-származékokat, amelyekben az aza-biciklusos gyűrűrendszer spiroatomon keresztül 5-tagú gyűrűhöz kapcsolódik. Ezeknek a vegyületeknek muszkarin agonista hatást tulajdonítanak, és olyan betegségek kezelésében vélik hasznosíthatónak az ilyen hatóanyagokat, ahol kórokként a centrális kolinerg funkciók károsodása szerepel. A 337 547 számú európai szabadalmi bejelentésben (Merck Sharpé and Dohme) nyilvánosságra hozott, 5-tagú gyűrűkkel spiroatomon keresztül összekapcsolt aza-biciklusos vegyületek 5-HT3-receptor antagonisták, és többek között szkizofrénia, émelygés és hányinger, migrén, valamint Alzheimer-kór kezelése szerepel a terápiás javallatok felsorolásában.
Most olyan aza-biciklusos spirovegyületeket állítottunk elő, amelyek egy új vegyületcsaládba sorolhatók, és azt találtuk, • · • ···· ·· · · • · · · · · • ··· · ··· • · · · ••••·· ·· · · · hogy ezek a vegyületek értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek.
A találmány tárgyát tehát az (I) általános képletű vegyületek — a képletben
R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; és n értéke 1 vagy 2 — és gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sóik képezik.
Azokat az (I) általános képletű vegyületeket tartjuk előnyösnek, amelyek képletében R jelentése hidrogénatom, valamint azokat, amelyek képletében n értéke 2.
A találmány tárgya továbbá eljárás az (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sóik előállítására, ami abból áll, hogy
a) abban az esetben, amikor az (I) általános képletben R jelentése hidrogénatom, egy (II) általános képletű vegyületet, amelynek a képletében n értéke a fent megadott, ciklizálunk; vagy
b) egy (III) általános képletű vegyületet, amelynek a képletében n értéke és R jelentése az előzőekben megadottakkal azonos, egy karbonilező reagenssel reagáltatunk; vagy
c) abban az esetben, amikor az (I) általános képletben R jelentése metilcsoport, egy (I) általános képletű vegyületet, amelynek a képletében R hidrogénatomot jelent, alkilezünk; és adott esetben
d) az (I) általános képletű vegyületet, amely enantiomerek keveréke, rezolváljuk, hogy a kívánt enantiomert kapjuk;
és kívánt esetben, vagy ha szükséges, az így kapott (I) általános képletű vegyületet vagy annak valamely savaddiciós sóját egy • · · · gyógyszerészetileg elfogadható sóvá alakítjuk, vagy megfordítva.
A fenti a) pont szerinti reakció kivitelezése során a (II) általános képletű vegyületet valamilyen poláris, protikus oldószerben, például vízben melegítjük.
A b) pont alatti eljárásnál a karbonilező reagens lehet például karbonil-diimidazol, karbonil-diklorid (foszgén) vagy bisz(triklór-metil)-karbonát (trifoszgén). A gyűrű kialakítását úgy végezzük, hogy a megfelelő (III) általános képletű vegyületet karbonil-diimidazollal reagáltatjuk valamilyen poláris szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban, melegítés közben, célszerűen visszafolyató hűtő alatt forralva a reakcióelegyet, így a reakció 1-4 óra elteltével teljessé válik. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy a megfelelő (III) általános képletű vegyület valamilyen szerves oldószerrel, például tetrahidrofuránnal vagy toiuollal készült oldatán foszgént buborékoltatunk át, rendszerint magasabb hőmérsékleten, hogy a reakciót teljessé tegyük, általában 1-4 óra hosszáig.
A c) pont szerinti alkilezési reakció körülményei a szerves szintetikus kémia művelői előtt jól ismertek. Eljárhatunk például oly módon, hogy a megfelelő (I) általános képletű vegyületet, amelynek a képletében R hidrogénatomot jelent, először valamilyen erős bázissal, majd valamilyen metil-halogeniddel, például metil-jodúddal reagáltatjuk.
A (II) általános képletű vegyületeket egy (IV) általános képletű vegyületből — a képletben n értéke a fent megadott — a Curtius-átrendeződés néven ismert reakciót alkalmazva állíthatjuk elő.
• ···· ·· ·· ·· ··· ··· ·· • ··· · ··· ·· • · · · · · · ······ ···· · ··
A Curtius-átrendeződés kivitelezésénél szokásos reakciókörülményeket részletesen tárgyalja a szakirodalom [ lásd például J. March: „Advanced Organic Chemistry, 3. kiadás (1985), 984-985. oldal ], mindazonáltal mi azt az eljárást tartjuk előnyösnek, amikor a megfelelő (IV) általános képletű vegyületet vízben, mintegy 85°C-on, nátrium-nitrittel reagáltatjuk hozzávetőleg 1 óra hosszáig. A (II) általános képletű vegyületet ilyenkor nem izoláljuk, a gyűrűzáródás az a) pontnál tárgyaltaknak megfelelően „in situ megtörténik.
A (IV) általános képletű vegyületeket a megfelelő (V) általános képletű vegyületet — a képletben n értéke az előzőekben megadott, és R' jelentése alkil- vagy arilcsoport — vízmentes hidrazinnal reagáltatva állíthatjuk elő. A reagáltatást valamilyen poláris, protikus oldószerben, szobahőmérsékleten végezhetjük, a reakcióidő 4-12 óra. Azt tartjuk előnyösnek, ha olyan (V) általános képletű vegyületből indulunk ki, amelynek a képletében
R' jelentése metil-, etil- vagy terc-butil-csoport.
Az (V) általános képletű vegyületeket egy (VI) általános képletű vegyületből — a képletben n értéke a korábban megadott — állíthatjuk elő úgy, hogy azt butil-lítium jelenlétében valamilyen ecetsav-észterrel reagáltatjuk. Általában úgy járunk el, hogy a megfelelő ecetsav-észterhez, például etil- vagy terc-butil-acetáthoz -78°C-on hozzáadjuk a butil-lítiumot, majd ezt követően beadagoljuk a (IV) általános képletű vegyületet, hagyjuk a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegedni, végül vízzel megbontjuk és így megkapjuk a kívánt terméket.
A (VI) általános képletű vegyületek vagy ismertek, vagy is··· · ·· • ·· mert eljárásokkal könnyen előállíthatok.
A (III) általános képletű vegyületeket a megfelelő (VII) általános képletű vegyület — a képletben n értéke a fentebb megadott — és ammónia vagy metil-amin reagáltatásával állíthatjuk elő. A reagáltatást a szokásos körülmények között végezhetjük, például szobahőmérsékleten vagy magasabb hőmérsékleten, valamilyen poláris, protikus oldószerben összeelegyítve a reaktánsokat.
A (III) általános képletű vegyületek előállítása történhet még úgy is, hogy egy (VI) általános képletű vegyületet ciano-trimetil-szilánnal (Me3SiCN) reagáltatunk, majd a keletkezett köztiterméket például lítium-[ tetrahidrido-aluminát] -tál vagy Raney-nikkel jelenlétében hidrogéngázzal redukáljuk. A reakciókörülmények a szokásosak, így azokat a szakterület művelői jól ismerhetik.
A (VII) általános képletű vegyületek a megfelelő (VI) általános képletű vegyületekből a ketonok oxiránokká való átalakítására alkalmazható reagensek — ezek a szintetikus szerves kémia jól ismert eszköztárához tartoznak — segítségével [ a szakirodalomban leírt reakciókat illetően lásd J. March: „Advanced
Organic Chemistry, 3. kiadás (1985), 1161. oldal] állíthatók elő. Azt találtuk, hogy a trimetil-szulfoxónium-jodid például megfelelő reagens, és dimetil-szulfoxidban, szobahőmérséklet és 80°C közötti hőmérsékleten végezve a reagáltatást, mintegy 2 óra alatt a reakció teljessé válik.
Az (I) általános képletű vegyületek savaddiciós sói közül példaként említhetjük az ásványi savakkal képzett sókat, így a ·· · · · · hidrokloridot és hidrobromidot, valamint a szerves savakkal képzett sókat, például a formiátot, acetátot, malátot, benzoátot és fumarátot.
Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sóit úgy állíthatjuk elő, hogy a szabad bázist vagy annak egy sóját, enantiomerjét vagy védett származékát a kiválasztott sav egy vagy több ekvivalensnek megfelelő mennyiségével reagáltatjuk. A reagáltatást végezhetjük valamilyen oldószerben vagy közegben, amelyben a só nem oldódik, illetve végezhetjük olyan oldószerben, például vízben, dioxánban, etanolban, tetrahidrofuránban, dietil-éterben vagy ezek elegyeiben, amelyben a só oldódik, és az oldószertől vagy oldószerelegytől úgy szabadulhatunk meg, hogy vákuumban elpárologtatjuk vagy az oldatot liofilizáljuk. A sóképzés történhet cserebomlás révén, de megkaphatjuk a kívánt sót valamilyen ioncserélő gyanta alkalmazásával is.
A találmány szerinti vegyületeket és a szintézis köztitermékeit a reakcióelegyekből a szokásos módszerekkel különíthetjük el.
Az (I) általános képletű vegyületek tautomerek és enantiomerek formájában létezhetnek, amelyek természetesen mind beletartoznak a találmány oltalmi körébe. Az egyes vegyületek különböző optikai izomerjeit megkaphatjuk a racém elegyek szétválasztásával, ami általában a szokásos módszerekkel, például frakcionált kristályosítással vagy királis nagynyomású-folyadékkromatográfiás eljárással történhet. Egy másik lehetőség a tiszta enantiomerek előállítására, ha a megfelelő optikailag aktív kiindulási vegyületből olyan szintézisúton haladunk, amelynél a reakciókö··«· ·· rülmények nem okoznak racemizációt.
A szintézis köztitermékei szintén létezhetnek enantiomerek formájában, és felhasználhatjuk ezeket tiszta enantiomerekként, racemátokként vagy enantiomerek keverékeiként.
A találmány szerinti vegyületek gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként hasznosíthatók, és különösen alkalmasak pszichózisok, valamint az értelmi funkciókat érintő betegségek kezelésére vagy megelőzésére. A pszichózisként ismert betegségek közül említhetjük például a szkizofréniát, a mániát és a mániás depreszsziót. Az értelmi funkciók károsodásával járó betegségek például az Alzheimer-kór, a tanulási képesség hiánya, a felfogóképesség hiánya és a figyelem összpontosítására való képtelenséggel társult hiperaktivitás. A találmány szerinti vegyületek azonfelül fájdalomcsillapítóként is használhatók, és alkalmazást nyerhetnek a Parkinson-kór és Huntington-betegség, a kolinerg szinapszisok kiesésével járó neurodegeneratív betegségek, a Tourette-szindróma, a depresszió és a szorongás kezelésében vagy megelőzésében. Mindezeken túlmenően a találmány szerinti vegyületek az időzónákon való gyors átutazásnál az időeltolódásból adódó tünetegyüttes, az úgynevezett „jet lag kezelésében vagy megelőzésében és a dohányzásról való leszokásban is szerephez juthatnak .
A találmány lényeges elemének tekintjük tehát, hogy a találmány szerinti vegyületeket gyógyszerkészítmények hatóanyagaiként, elsősorban az itt felsorolt betegségek és kóros állapotok megelőzésére és kezelésére alkalmazzuk.
A fenti alkalmazás során a dózisok természetesen különbözni • ··*· ·· « * ·· · · · · « ··· · ··· • · · * ·«··*· t · ·· * fognak a kiválasztott hatóanyagtól, a beadás módjától és a kezelés céljától függően, mégis azt mondhatjuk, hogy általában kielégítő eredményt érhetünk el, ha a találmány szerinti vegyületeket állatoknál a testtömegre számítva, naponta 0,1 mg/kg és 20 mg/kg közötti dózisban juttatjuk a szervezetbe, előnyösen 1-4 részletben, a nap folyamán különböző időpontokban, vagy tartós hatást biztosító, úgynevezett késleltetett felszabadulású készítmény formájában. Embernél a teljes napi dózis 5 mg és 1400 mg, előnyösen 10 mg és 100 mg között lehet, ezért az orális beadásra szánt, egységnyi adagnak megfelelő gyógyszerforma 2 mg és 1400 mg közötti mennyiségben tartalmazhatja a hatóanyagot valamilyen szilárd vagy folyékony gyógyszerészeti hordozóval vagy hígítószerrel kombinációban.
Az (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik alkalmazhatók önmagukban, vagy valamilyen enterális vagy parenterális beadáshoz megfelelő gyógyszerkészítmény formájában. A találmány további tárgya tehát gyógyszerkészítmény, amely gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval vagy hígítószerrel összedolgozva, hatóanyagként a találmány szerinti vegyületek valamelyikét tartalmazza, és a hatóanyag előnyösen a készítmény tömegének kevesebb, mint 80 %-át, illetve még előnyösebben kevesebb, mint 50 %-át teszi ki.
A hígítószerek és hordozók például a következők lehetnek:
tabletta és drazsé esetében laktóz, keményítő, talkum, sztearinsav; kapszula esetében borkősav vagy laktóz; injekciós oldatok esetében víz, alkoholok, glicerin, növényi olajok; és kúpok esetében természetes vagy keményített olajok vagy viaszok.
···· ·· »· ·· • · · · · * te « « · *·· «» • · · · · · • te te te · te · «· · *
A találmány lényeges elemét képezi ezeknek a gyógyszerkészítményeknek az előállítása is, ami abból áll, hogy a komponenseket összedolgozzuk.
A találmány további lényeges eleme az (I) általános képletű vegyületek vagy gyógyszerészetileg elfogadható sóik felhasználása a fentebb említett betegségek és kóros állapotok kezelésére vagy megelőzésére alkalmas gyógyszerkészítmények gyártásához, és ugyancsak a találmány lényeges eleme a felsorolt betegségek és kóros állapotok kezelésére vagy megelőzésére vonatkozó eljárás, ami abból áll, hogy egy (I) általános képletű vegyület vagy egy ilyen vegyületből képzett gyógyszerészetileg elfogadható só terápiásán hatékony mennyiségét adjuk be egy páciensnek.
A (IV) általános képletű vegyületek, valamint a (III) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R jelentése metilcsoport, új, még le nem írt köztitermékek. A találmány lényeges elemét képezik tehát a (IV) általános képletű vegyületek és sóik, továbbá a (III) általános képletű vegyületek, amelyek képletében R jelentése metilcsoport, és sóik.
Az (I) általános képletű vegyületek a nikotin-acetilkolin-receptoron agonista hatást fejtenek ki. Bár nem kívánjuk semmiféle elmélethez kötni magunkat, úgy gondoljuk, hogy a nikotin-acetilkolin-receptor (oc7nAChR) az acetilkolin-receptor olyan altípusának felel meg, amelynek agonistái a pszichotikus betegségek és az értelmi képességek károsodásával járó betegségek kezelésére vagy megelőzésére alkalmazhatók, és előnyösebb tulajdonságúak, mint a a4nAChR altípussal szemben vagy azzal szemben is agonista hatást mutató vegyületek. Következésképpen az • ·«·· ·* ·· -,·*'» •· · · · * * • «·< · ·«· 99 • · 9 · » * · • ·· ··· *··· · *» a7nAChR altípussal szemben szelektívnek bizonyult vegyületek előnyös hatóanyagoknak tekintendők.
A találmány szerinti vegyületek farmakológiai hatását a következő tesztekkel határozhatjuk meg:
„A teszt
Az &7nAChR altípussal szemben mutatott affinitás vizsgálata
125
Ι-α-Bungarotoxin (BTX) kötődésé patkányok hippokampális membrán j aihoz:
Patkányok hippocampusát 20-szoros térfogatú homogenizációs pufferoldatban (az összetétele: 50 mM trisz(hidroxi-metil)-metil-amin, 1 mM magnézium-klorid, 120 mM nátrium-klorid, 5 mM kálium-klorid; pH = 7,4) homogenizáljuk. A homogenizátumot 5 percig 1000 g-vel centrifugáljuk, a felülúszót leszívatjuk, majd az üledéket ismételten extraháljuk. Az egyesített felülúszókat 20 percig 12 000 g-vel centrifugáljuk, mossuk, végül homogenizációs pufferoldatban reszuszpendáljuk. Az így kapott membránpreparátumot (30-80 pg) 5 mM [ I] -α-ΒΤΧ, 1 mg/ml szarvasmarha szérumalbumin (BSA), a vizsgálandó anyag és vagy 2 mM kalcium-klorid, vagy 0,5 mM etilénglikol-bisz(2-amino-etil)-éter (EGTA) jelenlétében, 21°C-on, 2 órán át inkubáljuk, majd Brandel-féle készüléket használva, Whatman üvegszálas szűrőn (thickness C) szűrjük, végül kétszer egymás után mossuk. A szűrőket 3 óra időtartamú, 1 % BSA-t és 0,01 % poli(etilén-imin)-t (PEI) tartalmazó vizes oldattal végzett előkezelés után használjuk, ez elengedhetetlen ahhoz, hogy a szűrő-vakérték elhanyagolható (a cpm-ben megadott összérték 0,07 %-a) legyen. A nemspecifikus kötődést
100 pM (-)-nikotin jelenlétében határozzuk meg, a specifikus kö• · ··· • · ·
tődés tipikus esetben 75 %.
,, B teszt
Az &4nAChR altípussal szemben mutatott affinitás vizsgálata [ 3H] -(-)-Nikotin kötődése:
A vizsgálatot Martino-Barrows és Kellar [Mól. Pharm. 31,
169-174 (1987)] eljárása szerint, annak egy módosított változatával végeztük. A vizsgálat menete a következő:
Patkányagyat (cortex és hippocampus) a [ I] -α-BTX kötődésének vizsgálatánál leírt módon homogenizálunk, a homogenizátumot percig 12 000 g-vel centrifugáljuk, és a pelletet kétszer mossuk, majd 100 μΜ koncentrációban diizopropil-fluoro-foszfátot tartalmazó homogenizációs pufferoldatban reszuszpendáljuk. A szuszpenziót 20 percig 4 °C-on tartjuk, azután a membránpreparátumot (~ 0,5 mg) 3 nM [ 3H]-(-)-nikotin, a vizsgálati anyag, 1 μΜ atropin és vagy 2 mM kalcium-klorid, vagy 0,5 mM etilénglikol-bisz(2-amino-etil)-éter (EGTA) jelenlétében, 1 óra hosszáig, 4°C-on inkubáljuk, majd 1 órán át 0,5 %-os poli(etilén-imin)-oldattal előkezelt, Whatman üvegszálas szűrőn (thickness C), Brandel-féle készüléket használva szűrjük. A nemspecifikus kötődést 100 μΜ karbachol jelenlétében határozzuk meg, a specifikus kötődés tipikus esetben 84 %.
Az „A és „B teszt kötődési adatainak elemzése
Az IC50-értékeket és a pszeudo-Hill-koefficienseket (nH) az ALLFIT nemlineáris görbeillesztési program [A. DeLean, P.J.
Munson and D. Robdard: Am. J. Physiol. 235, E97-E102 (1977)] alkalmazásával számítottuk. A telítési görbéket az ENZFITTER [ Leatherbarrow, R.J. (1987)] nemlineáris regressziós programot ···· alkalmazva, egyoldalas model segítségével vettük fel, aminek eredmenyekeppen a I-a-BTX es [ H] -(-)-nikotin ligandumokra kapott KD-értékek: 1,67, illetve 1,70 nM. A Ki-értékek kiszámításához az általános Cheng—Prusoff-egyenletet használtuk:
= [ IC50] / ( (2+ ([ ligand] /] KJ )n) ln-l) ahol nH < 1,5, ott η = 1 értékkel, aholl nH > 1,5, ott n = 2 értékkel számoltunk. Minden egyes mintát három párhuzamos kísérletben mértünk, az eltérés általában ± 5 % alatt volt. A Ki-értékek meghatározásához 6 vagy annál több koncentrációban végeztük el a mérést.
Ha az eddig ismert vegyületekkel hasonlítjuk össze a találmány szerinti vegyületeket, akkor megállapíthatjuk, miszerint az utóbbiak előnyösebb hatóanyagok, ami abban nyilvánulhat meg, hogy kevésbé toxikusak, hatékonyabbak, hosszabb hatásúak, szélesebb a hatásspektrumuk, erősebb hatásúak, kevesebb mellékhatást mutatnak, jobban szívódnak fel vagy egyéb értékes farmakológiai tulajdonságokat mutatnak.
A találmányt a következő példákkal szemléltetjük:
1. példa
Spiro[ l-aza-biciklo[ 2.2.2] oktán-3,5' -oxazolidin] -2' -on-monohidroklorid
a) 2- (3-Hidroxi-l-aza-biciklo[ 2.2.2] okt-3-il)-ecetsav-buti1-észter ml tetrahidrofuránban feloldunk 6,7 ml diizopropil-amint, majd 0°C-on hozzáadunk 20 ml 2,3 M butil-lítium-olda.tot. A reakcióelegyet 40 percig keverjük, utána lehűtjük -78°C-ra, és csep• · · · • · penként beadagoljuk 6,4 ml butil-acetát 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Folytatjuk a kevertetést még 15 percig, amikor is becsepegtetjük 5,0 g kinuklidin-3-on (szabad bázis') 15 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát, majd 1 óra alatt hagyjuk az elegyet 0°C-ra melegedni. Ezt követően 100 ml vizet adunk a reakcióelegyhez, majd kétszer egymás után kloroformmal extraháljuk. A szerves oldószeres extraktumokat egyesítjük, telített nátrium-klorid-oldattal egyszer mossuk, végül a szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. Az így kapott 9,53 g piszkosfehér színű, szilárd termék a címben megnevezett vegyület.
b) 2-(3-Hidroxi-l-aza-biciklo[ 2.2.2] okt-3-il)-ecetsavhidrazid
3,5 g fenti, az a) pontban leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 15 ml metilén-dikloridban, és az oldathoz 39 ml trifluor-ecetsavat adunk. A reakcióelegyet 3 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban bepároljuk, azután a maradékot feloldjuk 30 ml metanolban. A metanolos oldathoz 3 ml 18 M kénsavat adunk, az elegyet éjszakán át keveredni hagyjuk, majd másnap nátrium-karbonát vizes oldatára öntjük, és a terméket háromszor egymás után kloroformmal extraháljuk. A szerves oldószeres extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, végül az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A visszamaradó sárga, szilárd anyagot feloldjuk 10 ml metanolban, 2 ml hidrazint adunk az oldathoz, azután az elegyet 1 óra hosszáig visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A szilárd maradékot 50 ml toluolban felszuszpendáljuk, és a szuszpen• · · · ziót egy Dean—Stark-feltéttel felszerelt készülékben, 2 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióidő letelte után az elegyet lehűtjük, és a terméket kiszűrjük. Az így kapott 1,82 g cserszínű, szilárd anyag a címben megnevezett vegyület.
c) Spiro[ l-aza-biciklo[ 2.2.2] oktán-3,5' -oxazolidin-2' -on-monohidroklorid
0,91 g fenti, a b) pontban leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 7 ml vízben, majd hozzáadunk annyi 12 M sósavat, hogy 1-es pH-jú oldatot kapjunk. Ezt az oldatot lehűtjük 0°C-ra, majd beadagoljuk 0,33 g nátrium-nitrit 5 ml vízzel készített és 0°C-ra hűtött oldatát. A reakcióelegyet előbb 0°C-on keverjük 20 percig, utána felmelegítjük 70°C-ra, és további 20 percig folytatjuk a kevertetést. A reakcióidő letelte után az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 50 %-os, vizes nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, nátrium-kloriddal telítjük a vizes oldatot és négyszer 20 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk, majd a párlási maradékot feloldjuk metanolban, és hidrogén-klorid-gázt buborékoltatunk át az oldaton, amíg a pH-ja 2 alatti értéket mutat. Ekkor dietil-étert adunk az oldathoz, és a levált fehér csapadékot kiszűrjük. Az így kapott 0,73 g piszkosfehér színű, 289-291°C-on olvadó, szilárd terméka címben megnevezett vegyület.
^-NMR-spektrum (500 MHz, DMSO) : 1,7-1,9 (m, 3H) ; 2,05 (m, 1H) ; 2,25 (széles s, 1H); 3,15 (m, 3H); 3,2-3,35 (m, 1H); 3,4-3,6 (m, 3H); 3,6 (d, 1H); 7,75 (s, 1H); 10,95 (széles s, 1H).
2. példa ( + )- és (-)-Spiro[ l-aza-biciklo[ 2.2.2] oktán-3,5' -oxazolidin] -2' -on-monohidroklorid
3,8 g, az 1. példában leírtak szerint előállított vegyület vízmentes etanollal készült oldatához, ugyancsak vízmentes alkoholban oldva, 7,474 g dibenzoil-L-borkősavat adunk, azután keverés közben, kis részletekben etil-acetátot adagolunk az elegyhez. Az oldatból 1 órányi állás közben levált csapadékot kiszűrjük, és a szűrletet félretesszük. A szilárd anyagot feloldjuk vizes nátrium-hidroxid-oldatban, háromszor 50 ml kloroformmal extraháljuk, majd a kloroformos extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákkumban bepároljuk. A párlási maradékot feloldjuk metanolban, hidrogén-klorid-gáz átbuborékoltatásával az oldat pH-ját 2 alatti értékre állítjuk, azután dietil-étert adunk az elegyhez, és a keletkezett fehér, szilárd csapadékot kiszűrjük. Az így kapott 0,63 g, 250°C feletti hőmérsékleten olvadó termék a (+)-enantiomer.
[ a] D = +57,978 (c = 0,6570; metanol).
A félretett szűrletet bepároljuk, a párlási maradékot feloldjuk 20 %-os, vizes nátrium-hidroxid-oldatban, és az így felszabadított bázist kloroformmal extraháljuk. A kloroformos extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, végül az oldószert elpárologtatjuk, aminek eredményeképpen 1,21 g párlási maradékot kapunk. Ezt a maradékot feloldjuk vízmentes etanolban, majd hozzáadjuk 2,38 g dibenzoil-D-borkősav vízmentes etanollal készült oldatát. Az elegyhez keverés közben, kis részletekben
etil-acetátot adunk, utána még 1 óra hosszat keveredni hagyjuk a keletkezett szuszpenziót, végül a levált fehér, szilárd csapadékot kiszűrjük. A kiszűrt anyagot 20 %-os, vizes nátrium-hidroxid-oldatban feloldjuk, kloroformmal extraháljuk, majd a szerves oldószeres extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot feloldjuk metanolban, és hidrogén-klorid-gázt buborékoltatunk át az oldaton, amíg a pH-ja 2 alatti értéket ér el. Ekkor dietil-éter adunk az oldathoz, és a keletkezett fehér, szilárd csapadékot kiszűrjük. Az így kapott 0,21 g, 250°C feletti olvadáspontú só a (-)-enantiomer .
[ a] D = -61,473 (c = 0,7727; metanol).
3. példa
Spiro[ l-aza-biciklo[ 2.2.1] heptán-3,5' -oxazolidin] -2' -on-monohidroklorid
a) 2-(3-Hidroxi-l-aza-biciklo[ 2.2.1]hept-3-il)-ecetsav-etil-észter
150 ml tetrahidrofuránban feloldunk 2,65 ml (0,0203 mól) diizopropil-amint, majd -78°C-on 8,1 ml (0,0203 mól) 2,5 M hexános butil-lítium-oldatot adunk hozzá cseppenként, 1 perc alatt. 10 perc múlva cseppenként, 1 perc alatt beadagolunk 1,97 ml (0,0203 mól) etil-acetátot, majd újabb 10 perc elteltével 1,5 g (0,0135 mól), az irodalomban leírtak szerint előállított [ J.
Chem. Soc. Chem. Commun., 1618 (1988)] l-aza-biciklo[ 2.2.1] heptán-3-on 25 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük 5 perc alatt a reakcióelegyhez. 20 percnyi kevertetés után a hűtő···· ·· fürdőt eltávolítjuk, az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, előbb 100 ml vizet, majd 250 ml kloroformot adunk hozzá, és alapos összekeverés után a két fázist elválasztjuk. A vizes fázist még 100 ml kloroformmal extraháljuk, azután az egyesített szerves oldószeres extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, végül az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. Ilyen módon 1,12 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk.
b) 2-(3-Hidroxi-l-aza-biciklo[ 2.2.1] hept-3-il)-ecetsavhidrazid
1,12 g (0,0056 mól) fenti, az a) pontban leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk metanolban, szobahőmérsékleten 1,76 ml (0,056 mól) vízmentes hidrazint adunk az oldathoz, azután az elegyet éjszakán át keverjük. Másnap az oldószert vákuumban elpárologtatjuk, és a párlási maradékot egy Dean—Stark-feltéttel felszerelt készülékben, visszafolyató hűtő alatt forralva, kétszer 100 ml toluollal azeotrop desztillációnak vetjük alá, aminek eredményeképpen 1,11 g, a címben megnevezett vegyületet kapunk.
c) Spiro[ l-aza-biciklo[ 2.2.1] heptán-3,5' -oxazolidin] -2' -on-monohidroklorid
1,11 g (0,006 mól) fenti, a b) pontban leírtak szerint előállított vegyületet feloldunk 50 ml vízben, majd az oldat pH-ját tömény sósavval 1-re állítjuk. Ezt követően a 0°C-ra hűtött oldathoz cseppenként, mintegy 2 perc alatt hozzáadjuk 0,455 g (0,0066 mól) nátrium-nitrit vizes oldatát, azután a hűtőfürdőt eltávolítjuk, az elegyet felmelegítjük 85°C-ra és 1 óra hosszat • ·
ezen' a hőmérsékleten tartjuk. A reakcióidő leteltével az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, 50 %-os, vizes nátrium-hidroxid-oldattal 10-es pH-júra lúgosítjuk, majd háromszor 150 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kloroformos extraktumot magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, vákuumban bepároljuk, végül a párlási maradékot flash-kromatográfiás eljárással szilikagélen tisztítjuk, metanol és etil-acetát 1:1 arányú elegyével eluálva az oszlopot. A megfelelő frakciókat összeöntjük, az oldószert elpárologtatjuk, azután a visszamaradó anyagot feloldjuk kloroformban, az oldatot megszűrjük és vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot etil-acetát és metanol elegyében oldjuk, és az oldat pH-ját telített, etil-acetátos hidrogén-klorid-oldattal 6 alatti értékre állítjuk. A megsavanyított oldatot bepárolva 120 mg anyag marad vissza, amelyet forró metanolban oldunk fel, és a sót dietil-éterrel kicsapjuk. Az így kapott 28 mg, 250°C feletti hőmérsékleten olvadó termék a címben megnevezett vegyület. ^-NMR-spektrum (500 MHz, DMSO) : 1,95 (m, 1H) ; 2,1 (m, 1H) ; 3,0 (s, 1H) ; 3,2-3,4 (m, 5H) ; 3,5-3,6 (m, 3H) ; 7,8 (s, 1H) ; 10,6 (széles s, 1H).
. példa
3' -Metil-spiro[ l-aza-biciklo[ 2.2.2] oktán-3,5' -oxazolidin] -2' -on-monohidroklorid
a) Spiro[ l-aza-biciklo[ 2.2.2] oktán-3,2' -oxirán]
11,6 g (0,35 mól) 60 %-os, olajban diszpergált nátrium-hidridet hexánnal háromszor egymás után megmosunk, majd az olajtól megszabadított hidridet felszuszpendáljuk 600 ml N,N-dimetil20 • ···· ·· · · · · • · · ·«· · · • ··· · ··· ·· • · · « · · · ··· ··· ···· · ··
-formamidban. Ezt követően részletekben beadagolunk 101,4 g (0,35 mól) trimetil-szulfoxónium-jodidot, és amikor a gázfejlődés már megszűnt, az elegyet még 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. 44 g (0,35 mól) kinuklidin-3-on 200 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk ezután cseppenként, mintegy 30 perc alatt a reakcióelegyhez, amelyet a beadagolást követően felmelegítünk 70-80°C-ra. 1 órányi reagáltatás után az elegyet szobahőmérsékletre hűtjük, 1000 ml jeges vízre öntjük, majd a vizes oldatot négyszer 300 ml kloroformmal extraháljuk. A szerves oldószeres extraktumot háromszor 500 ml vízzel és egyszer 300 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, utána magnézium-szulfáton szárítjuk, végül az oldószert elpárologtatjuk. A visszamaradó 37,6 g sárga olaj a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 77 %.
b) N-Metil-[ (3-hidroxi-l-aza-biciklo[ 2.2.2] okt-3-il)-metil] -amin ml (0,72 mól) cseppfolyósított metil-amin és 75 ml metanol elegyéhez 10,2 g (0,073 mól) fenti, az a) pontban leírtak szerint előállított vegyületet adunk, majd az így kapott oldatot szobahőmérsékleten keverjük 16 óra hosszáig. A reakcióidő letelte után az elegyet vákuumban bepároljuk, és a visszamaradó olajat feloldjuk 75 ml kloroformban. Ezt az oldatot bepárolva, 12,4 g olajként kapjuk a címben megnevezett vegyületet, a kitermelés
Q,
O ·
100 • ···
c) 3' -Metil-spiro[ l-aza-biciklo[ 2.2.2] oktán-3,5' -oxazolidin] -2' -on-monohidroklorid
8,0 g (0,047 mól) fenti, a b) pontban leírtak szerint előállított vegyület 100 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához 9,15 g (0, 056 mól) Ν,N'-karbonil-diimidazolt adunk, majd az elegyet visszafolyató hűtő alatt forraljuk 3 óra hosszáig. A reakcióelegyet ezután lehűtjük szobahőmérsékletre, vákuumban bepároljuk, a visszamaradó olajat feloldjuk 200 ml metilén-dikloridban, majd 100 ml vízzel és 50 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A szerves fázist magnézium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert elpárologtatjuk. A sárga, szilárd maradékot feloldjuk 50 ml 1:1 arányú metanol—izopropil-alkohol elegyben, majd a hidrokloridsót metanolos hidrogén-klorid-oldattal kicsapjuk. A levált csapadékot szűrőre gyűjtjük, hideg metanollal mossuk, végül megszárítjuk. Az így kapott 5,6 g színtelen, 305-307°C-on olvadó, szilárd termék a címben megnevezett vegyület, a kitermelés 51 %.
^-NMR-spektrum (500 MHz, DMSO): 1,8 (m, 3H); 2,05 (m, 1H); 2,25 (széles s, 1H) ; 2,75 (s, 3H) ; 3,1-3,2 (m, 3H) ; 3,25-3,35 (m,
1H); 3,4-3,5 (m, 1H); 3,5-3,6 (m, 2H); 3,7 (d, 1H); 10,9 (széles s, 1H).
5. példa
A spiro[ l-aza-biciklo[ 2.2.2] oktán-3,5' -oxazolidin] -2' -on-monohidroklorid a ( + )-spiro[ l-aza-biciklo[ 2.2.2] oktán-3, 5'-oxazolidin] -2' -on-monohidroklorid, a (-)-sprio[ l-aza-biciklo[ 2.2.2] oktán-3, 5'-oxazolidin]-2'-on-monohidroklorid, a spiro[ 1-aza-bi• · • · · · · · ·· • ··· · ··· ·· • · · · · · · ··· ··· ···· · ·· ciklo[ 2.2.1] heptán-3,5' -oxazolidin] -2' -on-monohidroklorid és a 3' -metil-spiro[ l-aza-biciklo[ 2.2.2] oktán-3,5' -oxazolidin] -2' -on-monohidroklorid kötődési tulajdonságait az előzőekben „A tesztként ismertetett módon vizsgálva, 10 μΜ alatti Ki-értékeket kaptunk, ami azt jelzi, hogy ezek a vegyületek értékes, várhatólag terápiásán is hasznosítható aktivitású hatóanyagok.
A spiro[ l-aza-biciklo[ 2.2.2] oktán-3, 5' -oxazolidin] -2' -on-monohidrokloridot, a ( + )-spiro[ l-aza-biciklo[ 2.2.2] oktán-3,5' -oxazolidin]-2'-on-monohidrokloridot, a (-)-spiro[ 1-aza-biciklo[ 2.2.2] oktán-3, 5'-oxazolidin]-2'-on-monohidrokloridot, a spiro[ l-aza-biciklo[ 2.2.1] heptán-3,5' -oxazolidin] -2' -on-monohidrokloridot és a 3'-metil-spiro[ l-aza-biciklo[ 2.2.2] oktán-3,5' -oxazolidin] -2' -on-monohidrokloridot az előzőekben „B tesztként ismertetett vizsgálatnak alávetve, legalább 1,6-szor nagyobb Ki~értékeket kaptunk, mint az „A tesztben, ami ezeknek a hatóanyagoknak a kívánt mértékű szelektivitását jelzi.
Claims (18)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Az (I) általános képletű vegyületek — amelyek képletébenR jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport; és n értéke 1 vagy 2 — és gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sóik és enantiomerj eik.
- 2. Egy 1. igénypont szerinti vegyület, amelynek képletében R jelentése hidrogénatom, vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sója vagy enantiomerje.
- 3. Spiro[ l-aza-biciklo[ 2.2.2] oktán-3,5' -oxazolidin] -2' -on vagy egy gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sója vagy enantiomerje.
- 4 . ( + ) -Spiro[ l-aza-biciklo[ 2.2.2] oktán-3, 5' -oxazolidin] -2' -on vagy egy gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sója.
- 5. (-)-Spiro[ l-aza-biciklo[ 2.2.2] oktán-3,5' -oxazolidin] -2' -on vagy egy gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sója.
- 6. Spiro[ l-aza-biciklo[ 2.2.1] heptán-3,5' -oxazolidin] -2' -on vagy egy gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sója vagy enantiomerje.
- 7. 3' -Metil-spiro[ l-aza-biciklo[ 2.2.2] oktán-3,5' -oxazolidin] -2' -on vagy egy gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sója vagy enantiomerje.
- 8. Egy, az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet, annak gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sóját vagy enantiomerjét gyógyszerészetileg elfogadható savaddiciós sóját ·»·· ·· ··· · · · ·· * *·♦ · ··« ·· • · * · · · · »·· ·»· ···« 4 a« vagy enantiomerjét gyógyszerészetileg elfogadható hígítószerrel vagy hordozóval összekevert formában tartalmazó gyógyszerkészítmény .
- 9. Egy, az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyületnek vagy egy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sójának vagy enantiomerjének gyógyszerként való felhasználása.
- 10. Egy, az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyületnek vagy egy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sójának vagy enantiomerjének felhasználása pszichotikus betegségek vagy az értelmi funkciók károsodásával járó betegségek kezelésére vagy megelőzésére szolgáló gyógyszerkészítmények gyártásához.
- 11. A 10. igénypont szerinti felhasználás, azzal jellemezve, hogy a betegség szkizofrénia, Alzheimer-kór, a tanulási képesség hiánya, a felfogóképesség hiánya vagy a figyelem összpontosítására való képtelenséggel társult hiperaktivitás.
- 12. Egy, az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyületnek vagy egy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sójának vagy enantiomerjének felhasználása szorongás megelőzésére vagy kezelésére alkalmas gyógyszerkészítmények előállítására.
- 13. Eljárás pszichózisok vagy az értelmi képességek károsodásával járó betegségek kezelésére vagy megelőzésére, azzal jellemezve, hogy egy, az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, vagy ilyen vegyület gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sójának vagy enantiomerjének terápiásán hatékony mennyiségét adjuk be egy páciensnek.
- 14. A 13. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a betegség szkizofrénia, Alzheimer-kór, a tanulási képesség hiá··*· ·* • ··* » Β·„ ·« • » · w · · « ·····* ···* ». ·· nya, a felfogóképesség hiánya vagy a figyelem összpontosítására való képtelenséggel társult hiperaktivitás.
- 15. Eljárás a szorongás kezelésére vagy megelőzésére, azzal jellemezve, hogy egy, az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyület, vagy ilyen vegyület gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sójának vagy enantiomerjének terápiásán hatékony mennyiségét adjuk be egy páciensnek.
- 16. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóik vagy enantiomerjeik előállítására, azzal jellemezve, hogya) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyek képletében R jelentése hidrogénatom, egy (II) általános képletű vegyületet, amelynek a képletében n értéke az 1. igénypontban megadott, ciklizálunk; vagyb) egy (III) általános képletű vegyületet, amelynek a képletében n értéke és R jelentése az 1. igénypontban megadott, egy karbonilező reagenssel reagáltatunk; vagyc) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítása esetén, amelyek képletében R jelentése metilcsoport, egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelynek a képletében R hidrogénatomot jelent, alkilezünk; és adott esetbend) a kapott (I) általános képletű vegyületet enantiomerekre választjuk szét;és kívánt esetben vagy, ha szükséges, az így kapott (I) általános képletű vegyületet vagy annak valamely savaddíciós sóját vagy enantiomerjét egy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóvá vagy annak enantiomerjévé alakítjuk át, vagy megfor26 • · · ··· »·· ···· dítva.
- 17. A (IV) általános képletű vegyületek, amelyek képletében n értéke az 1. igénypontban megadott, sóik és enantiomerjeik.
- 18. A (III) általános képletű vegyületek, amelyek képletében n értéke az 1. igénypontban megadott, és R jelentése metilcsoport, sóik és enantiomerjeik.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9417084A GB9417084D0 (en) | 1994-08-24 | 1994-08-24 | Compounds useful in therapy |
| GBGB9504627.2A GB9504627D0 (en) | 1995-03-08 | 1995-03-08 | Compounds for use in therapy |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUT77352A true HUT77352A (hu) | 1998-03-30 |
Family
ID=26305509
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9701965A HUT77352A (hu) | 1994-08-24 | 1995-08-22 | Spiro[aza-bicikloalkán-oxazolidin]-2'-on-származékok, eljárás előállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5902814A (hu) |
| EP (1) | EP0777671B1 (hu) |
| JP (1) | JP3708962B2 (hu) |
| KR (1) | KR100366331B1 (hu) |
| CN (2) | CN1056846C (hu) |
| AR (1) | AR031828A2 (hu) |
| AT (1) | ATE192157T1 (hu) |
| AU (1) | AU690735B2 (hu) |
| BR (1) | BR9508751A (hu) |
| CA (1) | CA2196995C (hu) |
| CZ (1) | CZ289512B6 (hu) |
| DE (1) | DE69516524T2 (hu) |
| DK (1) | DK0777671T3 (hu) |
| EE (1) | EE03399B1 (hu) |
| EG (1) | EG24222A (hu) |
| ES (1) | ES2145922T3 (hu) |
| FI (1) | FI112868B (hu) |
| GR (1) | GR3033878T3 (hu) |
| HU (1) | HUT77352A (hu) |
| IL (1) | IL115039A (hu) |
| IS (1) | IS1852B (hu) |
| MX (1) | MX9701292A (hu) |
| NO (1) | NO307707B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ292289A (hu) |
| PL (1) | PL183933B1 (hu) |
| PT (1) | PT777671E (hu) |
| RU (1) | RU2148058C1 (hu) |
| SA (1) | SA95160370B1 (hu) |
| SK (1) | SK282366B6 (hu) |
| TR (1) | TR199501053A2 (hu) |
| TW (1) | TW397837B (hu) |
| UA (1) | UA54375C2 (hu) |
| WO (1) | WO1996006098A1 (hu) |
Families Citing this family (89)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5977144A (en) * | 1992-08-31 | 1999-11-02 | University Of Florida | Methods of use and compositions for benzylidene- and cinnamylidene-anabaseines |
| AR013184A1 (es) * | 1997-07-18 | 2000-12-13 | Astrazeneca Ab | Aminas heterociclicas espiroazobiciclicas, composicion farmaceutica, uso de dichas aminas para preparar medicamentos y metodo de tratamiento o profilaxis |
| US6277870B1 (en) | 1998-05-04 | 2001-08-21 | Astra Ab | Use |
| SE9900100D0 (sv) | 1999-01-15 | 1999-01-15 | Astra Ab | New compounds |
| JP4564135B2 (ja) * | 1999-07-26 | 2010-10-20 | 住友化学株式会社 | 高純度フェノチアジン化合物とその製造方法、およびその中間体の製造方法、並びにその中間体の原料の水和物と新規結晶 |
| WO2001066546A1 (en) * | 2000-03-09 | 2001-09-13 | Mitsubishi Pharma Corporation | Spiro compounds, process for preparing the same and use thereof as drugs |
| US8914114B2 (en) | 2000-05-23 | 2014-12-16 | The Feinstein Institute For Medical Research | Inhibition of inflammatory cytokine production by cholinergic agonists and vagus nerve stimulation |
| EP1317460A4 (en) * | 2000-08-28 | 2005-04-20 | Univ Colorado State Res Found | COMPOUNDS CONTAINING OXAZOLIDINONE FRAGMENT AND USES |
| US6569865B2 (en) | 2001-06-01 | 2003-05-27 | Astrazeneca Ab | Spiro 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2′(3′h)-furo[2,3-b]pyridine |
| US20040259909A1 (en) * | 2001-10-16 | 2004-12-23 | Mccarthy Dennis | Treatment of fibromyalgia syndrome |
| DE10164139A1 (de) | 2001-12-27 | 2003-07-10 | Bayer Ag | 2-Heteroarylcarbonsäureamide |
| JP2005522457A (ja) * | 2002-02-26 | 2005-07-28 | ノース ショア−ロング アイランド ジューイッシュ リサーチ インスティチュート | 脳ムスカリン性レセプターの刺激による炎症性サイトカイン産生の阻害 |
| SE0202598D0 (sv) * | 2002-09-02 | 2002-09-02 | Astrazeneca Ab | Alpha-7 Nicotinic receptor agonists and statins in combination |
| WO2004052365A2 (en) * | 2002-12-06 | 2004-06-24 | North Shore-Long Island Jewish Research Institute | Inhibition of inflamation using alpha 7 receptor-binding cholinergic agonists |
| US7238715B2 (en) * | 2002-12-06 | 2007-07-03 | The Feinstein Institute For Medical Research | Treatment of pancreatitis using alpha 7 receptor-binding cholinergic agonists |
| CA2531510A1 (en) * | 2003-07-08 | 2005-01-20 | Astrazeneca Ab | Spiro '1-azabicyclo '2.2.2!octan-3,5'-oxazolidin-2'one! derivatives with affinity to the alpha7 nicotinic acetylcholine receptor |
| US10912712B2 (en) | 2004-03-25 | 2021-02-09 | The Feinstein Institutes For Medical Research | Treatment of bleeding by non-invasive stimulation |
| WO2005092308A2 (en) * | 2004-03-25 | 2005-10-06 | The Feinstein Institute For Medical Research | Neural tourniquet |
| US20080113983A1 (en) * | 2004-12-15 | 2008-05-15 | Astrazeneca Ab | Nicotinic Acetylcholine Receptor Ligands |
| US11207518B2 (en) | 2004-12-27 | 2021-12-28 | The Feinstein Institutes For Medical Research | Treating inflammatory disorders by stimulation of the cholinergic anti-inflammatory pathway |
| CA2593079C (en) | 2004-12-27 | 2014-08-19 | North Shore-Long Island Jewish Research Institute | Treating inflammatory disorders by electrical vagus nerve stimulation |
| JP2008525524A (ja) * | 2004-12-28 | 2008-07-17 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | アリールスルホンアミドモジュレーター |
| EP2275096A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-07-13 | Braincells, Inc. | Neurogenesis via modulation of the muscarinic receptors |
| EP2258359A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-04-06 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin |
| RU2326787C2 (ru) * | 2005-11-09 | 2008-06-20 | Сергей Федорович Бокарев | Способ управления крылом, помещенным в текучую среду, при его взаимодействии с этой средой и устройство для его осуществления |
| US8316104B2 (en) | 2005-11-15 | 2012-11-20 | California Institute Of Technology | Method and apparatus for collaborative system |
| EP2255848A3 (en) | 2006-09-04 | 2011-04-06 | NeuroSearch AS | Pharmaceutical combinations of a nicotine receptor modulator and a cognitive enhancer |
| KR20090064418A (ko) | 2006-09-08 | 2009-06-18 | 브레인셀즈 인코퍼레이션 | 4-아실아미노피리딘 유도체 포함 조합물 |
| US8391970B2 (en) | 2007-08-27 | 2013-03-05 | The Feinstein Institute For Medical Research | Devices and methods for inhibiting granulocyte activation by neural stimulation |
| DE102008015999B4 (de) | 2008-03-27 | 2011-04-21 | Novar Gmbh | Übertragungsweg - Prüfverfahren für eine Gefahrenmeldeanlage |
| US9662490B2 (en) | 2008-03-31 | 2017-05-30 | The Feinstein Institute For Medical Research | Methods and systems for reducing inflammation by neuromodulation and administration of an anti-inflammatory drug |
| US9211409B2 (en) * | 2008-03-31 | 2015-12-15 | The Feinstein Institute For Medical Research | Methods and systems for reducing inflammation by neuromodulation of T-cell activity |
| US7863291B2 (en) * | 2008-04-23 | 2011-01-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Quinuclidine compounds as alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor ligands |
| US8309577B2 (en) | 2008-04-23 | 2012-11-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Quinuclidine compounds as α-7 nicotinic acetylcholine receptor ligands |
| CA2728675A1 (en) | 2008-06-20 | 2009-12-23 | Astrazeneca Ab | Dibenzothiazepine derivatives and use thereof |
| ES2452484T3 (es) | 2008-11-18 | 2014-04-01 | Setpoint Medical Corporation | Dispositivos para optimizar la colocación de electrodos para la estimulación antiinflamatoria |
| PE20110711A1 (es) | 2008-11-19 | 2011-10-11 | Envivo Pharmaceuticals Inc | Tratamiento de trastornos cognitivos con (r)-7-cloro-n-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida y sales farmaceuticamente aceptables de la misma |
| TW201031664A (en) | 2009-01-26 | 2010-09-01 | Targacept Inc | Preparation and therapeutic applications of (2S,3R)-N-2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3,5-difluorobenzamide |
| US8996116B2 (en) | 2009-10-30 | 2015-03-31 | Setpoint Medical Corporation | Modulation of the cholinergic anti-inflammatory pathway to treat pain or addiction |
| US9211410B2 (en) | 2009-05-01 | 2015-12-15 | Setpoint Medical Corporation | Extremely low duty-cycle activation of the cholinergic anti-inflammatory pathway to treat chronic inflammation |
| US8886339B2 (en) | 2009-06-09 | 2014-11-11 | Setpoint Medical Corporation | Nerve cuff with pocket for leadless stimulator |
| EP2429518A1 (en) * | 2009-05-11 | 2012-03-21 | Envivo Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of cognitive disorders with certain alpha-7 nicotinic acid receptors in combination with acetylcholinesterase inhibitors |
| US8278320B2 (en) | 2009-10-28 | 2012-10-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Azabicyclo[2.2.1]heptane compounds as alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor ligands |
| US8507516B2 (en) | 2009-10-28 | 2013-08-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Azabicyclic compounds as alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor ligands |
| US11051744B2 (en) | 2009-11-17 | 2021-07-06 | Setpoint Medical Corporation | Closed-loop vagus nerve stimulation |
| US9833621B2 (en) | 2011-09-23 | 2017-12-05 | Setpoint Medical Corporation | Modulation of sirtuins by vagus nerve stimulation |
| CN102821814B (zh) | 2009-12-23 | 2015-07-15 | 赛博恩特医疗器械公司 | 用于治疗慢性炎症的神经刺激设备和系统 |
| JP2013525457A (ja) | 2010-04-30 | 2013-06-20 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | アルファ−７ニコチン性アセチルコリン受容体リガンドプロドラッグとしてのアザ−二環式アミンｎ−オキシド化合物 |
| MX2012013345A (es) | 2010-05-17 | 2013-02-11 | Envivo Pharmaceuticals Inc | Una forma cristalina de clorhidrato de (r)-7-cloro-n-(quinuclidin- 3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida monohidratado. |
| WO2012154865A2 (en) | 2011-05-09 | 2012-11-15 | Setpoint Medical Corporation | Single-pulse activation of the cholinergic anti-inflammatory pathway to treat chronic inflammation |
| US12172017B2 (en) | 2011-05-09 | 2024-12-24 | Setpoint Medical Corporation | Vagus nerve stimulation to treat neurodegenerative disorders |
| GB201111705D0 (en) | 2011-07-07 | 2011-08-24 | Takeda Pharmaceutical | Compounds and their use |
| GB201111704D0 (en) | 2011-07-07 | 2011-08-24 | Takeda Pharmaceutical | Novel compounds |
| JO3115B1 (ar) | 2011-08-22 | 2017-09-20 | Takeda Pharmaceuticals Co | مركبات بيريدازينون واستخدامها كمثبطات daao |
| US9572983B2 (en) | 2012-03-26 | 2017-02-21 | Setpoint Medical Corporation | Devices and methods for modulation of bone erosion |
| RU2635522C2 (ru) | 2012-05-08 | 2017-11-13 | Форум Фармасьютикалз, Инк. | Способы поддержания, лечения или улучшения когнитивной функции |
| GB201209587D0 (en) | 2012-05-30 | 2012-07-11 | Takeda Pharmaceutical | Therapeutic compounds |
| CN105189482A (zh) | 2013-02-07 | 2015-12-23 | 武田药品工业株式会社 | 作为毒蕈碱m4受体激动剂的哌啶-1-基羧酸酯和氮杂卓-1-基羧酸酯 |
| AU2014282977B2 (en) | 2013-06-21 | 2018-06-14 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 1-sulfonyl piperidine derivatives as modulators of prokineticin receptors |
| GB201314286D0 (en) | 2013-08-08 | 2013-09-25 | Takeda Pharmaceutical | Therapeutic Compounds |
| GB201318222D0 (en) | 2013-10-15 | 2013-11-27 | Takeda Pharmaceutical | Novel compounds |
| GB201320905D0 (en) | 2013-11-27 | 2014-01-08 | Takeda Pharmaceutical | Therapeutic compounds |
| TW201613864A (en) | 2014-02-20 | 2016-04-16 | Takeda Pharmaceutical | Novel compounds |
| US11311725B2 (en) | 2014-10-24 | 2022-04-26 | Setpoint Medical Corporation | Systems and methods for stimulating and/or monitoring loci in the brain to treat inflammation and to enhance vagus nerve stimulation |
| WO2016126807A1 (en) | 2015-02-03 | 2016-08-11 | Setpoint Medical Corporation | Apparatus and method for reminding, prompting, or alerting a patient with an implanted stimulator |
| US10596367B2 (en) | 2016-01-13 | 2020-03-24 | Setpoint Medical Corporation | Systems and methods for establishing a nerve block |
| CN114904142A (zh) | 2016-01-20 | 2022-08-16 | 赛博恩特医疗器械公司 | 迷走神经刺激的控制 |
| US11471681B2 (en) | 2016-01-20 | 2022-10-18 | Setpoint Medical Corporation | Batteryless implantable microstimulators |
| US10314501B2 (en) | 2016-01-20 | 2019-06-11 | Setpoint Medical Corporation | Implantable microstimulators and inductive charging systems |
| US10583304B2 (en) | 2016-01-25 | 2020-03-10 | Setpoint Medical Corporation | Implantable neurostimulator having power control and thermal regulation and methods of use |
| US10661112B2 (en) | 2016-07-25 | 2020-05-26 | Tonal Systems, Inc. | Digital strength training |
| US11745039B2 (en) | 2016-07-25 | 2023-09-05 | Tonal Systems, Inc. | Assisted racking of digital resistance |
| GB201616839D0 (en) | 2016-10-04 | 2016-11-16 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Therapeutic compounds |
| GB201619514D0 (en) | 2016-11-18 | 2017-01-04 | Takeda Pharmaceuticals Co | Novel compounds |
| WO2019036470A1 (en) | 2017-08-14 | 2019-02-21 | Setpoint Medical Corporation | TESTING TEST FOR STIMULATION OF NERVE WAVE |
| US10617903B2 (en) | 2017-10-02 | 2020-04-14 | Tonal Systems, Inc. | Exercise machine differential |
| US10589163B2 (en) | 2017-10-02 | 2020-03-17 | Tonal Systems, Inc. | Exercise machine safety enhancements |
| US10486015B2 (en) | 2017-10-02 | 2019-11-26 | Tonal Systems, Inc. | Exercise machine enhancements |
| US10335626B2 (en) | 2017-10-02 | 2019-07-02 | Tonal Systems, Inc. | Exercise machine with pancake motor |
| US11660443B2 (en) | 2018-04-20 | 2023-05-30 | The Feinstein Institutes For Medical Research | Methods and apparatuses for reducing bleeding via electrical trigeminal nerve stimulation |
| US11260229B2 (en) | 2018-09-25 | 2022-03-01 | The Feinstein Institutes For Medical Research | Methods and apparatuses for reducing bleeding via coordinated trigeminal and vagal nerve stimulation |
| US12343535B2 (en) | 2019-04-12 | 2025-07-01 | Setpoint Medical Corporation | Vagus nerve stimulation to treat neurodegenerative disorders |
| AU2021207815A1 (en) | 2020-01-13 | 2022-06-23 | The Feinstein Institutes For Medical Research | Treating bleeding and bleeding disorders via high intensity focused ultrasound stimulation of the spleen |
| JP2021138648A (ja) | 2020-03-04 | 2021-09-16 | 武田薬品工業株式会社 | 経口固形製剤 |
| EP4566539A1 (en) | 2020-05-21 | 2025-06-11 | The Feinstein Institutes for Medical Research | Systems and methods for vagus nerve stimulation |
| US11285355B1 (en) | 2020-06-08 | 2022-03-29 | Tonal Systems, Inc. | Exercise machine enhancements |
| US11878204B2 (en) | 2021-04-27 | 2024-01-23 | Tonal Systems, Inc. | First repetition detection |
| US11998804B2 (en) | 2021-04-27 | 2024-06-04 | Tonal Systems, Inc. | Repetition phase detection |
| WO2022245878A1 (en) | 2021-05-17 | 2022-11-24 | Setpoint Medical Corporation | Neurostimulation parameter authentication and expiration system for neurostimulation |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4028351A (en) * | 1971-09-07 | 1977-06-07 | Buskine S.A. | Method for the preparation of derivatives of spiro (4,5)-decane and derivatives thus obtained |
| CH601304A5 (hu) * | 1974-02-12 | 1978-07-14 | Buskine Sa | |
| SU495310A1 (ru) * | 1974-03-05 | 1975-12-15 | Всесоюзный Научно-Исследовательский Химико-Фармацевтический Институт Им.С.Орджоникидзе | Хинуклидил-3-диарал(гетерил) карбинолы, про вл ющие антигистаминную, антисеротониновую и антиаллергическую активность и способ их получени |
| GB8808433D0 (en) * | 1988-04-11 | 1988-05-11 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| GB8816299D0 (en) * | 1988-07-08 | 1988-08-10 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| IL97726A (en) * | 1990-04-10 | 1994-12-29 | Israel Inst Biolog Res | Pharmaceutical compositions containing compounds with bridged and unbridged heterocyclic groups, spiro-connected with oxazoline and thiazoline groups, and some new such compounds |
| US5534520A (en) * | 1990-04-10 | 1996-07-09 | Fisher; Abraham | Spiro compounds containing five-membered rings |
| US5073560A (en) * | 1990-07-20 | 1991-12-17 | Fisons Corporation | Spiro-isoxazolidine derivatives as cholinergic agents |
| US5137895A (en) * | 1991-04-29 | 1992-08-11 | A. H. Robins Company, Incorporated | 3-[N-aroyl(or thioaroyl)aminomethyl]-3-quinuclidinols |
-
1995
- 1995-08-22 HU HU9701965A patent/HUT77352A/hu unknown
- 1995-08-22 NZ NZ292289A patent/NZ292289A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-08-22 WO PCT/SE1995/000937 patent/WO1996006098A1/en not_active Ceased
- 1995-08-22 RU RU97104165A patent/RU2148058C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-08-22 PL PL95318760A patent/PL183933B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-08-22 DK DK95930755T patent/DK0777671T3/da active
- 1995-08-22 CZ CZ1997392A patent/CZ289512B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-08-22 EE EE9700039A patent/EE03399B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-08-22 CN CN95195518A patent/CN1056846C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-22 ES ES95930755T patent/ES2145922T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-22 CA CA002196995A patent/CA2196995C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-22 PT PT95930755T patent/PT777671E/pt unknown
- 1995-08-22 KR KR1019970701159A patent/KR100366331B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-22 DE DE69516524T patent/DE69516524T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-22 AU AU34018/95A patent/AU690735B2/en not_active Ceased
- 1995-08-22 EP EP95930755A patent/EP0777671B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-22 MX MX9701292A patent/MX9701292A/es unknown
- 1995-08-22 US US08/525,575 patent/US5902814A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-22 BR BR9508751A patent/BR9508751A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-08-22 AT AT95930755T patent/ATE192157T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-08-22 SK SK216-97A patent/SK282366B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-08-22 JP JP50799596A patent/JP3708962B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-22 UA UA97031329A patent/UA54375C2/uk unknown
- 1995-08-23 EG EG70395A patent/EG24222A/xx active
- 1995-08-23 IL IL11503995A patent/IL115039A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-08-24 TW TW084108836A patent/TW397837B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-08-24 TR TR95/01053A patent/TR199501053A2/xx unknown
- 1995-11-08 SA SA95160370A patent/SA95160370B1/ar unknown
-
1997
- 1997-02-03 IS IS4424A patent/IS1852B/is unknown
- 1997-02-21 NO NO970800A patent/NO307707B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-02-24 FI FI970762A patent/FI112868B/fi active
-
1998
- 1998-11-09 US US09/188,099 patent/US6051581A/en not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-11-08 CN CN99123574A patent/CN1099419C/zh not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-04-10 AR ARP000101632A patent/AR031828A2/es unknown
- 2000-07-04 GR GR20000401563T patent/GR3033878T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HUT77352A (hu) | Spiro[aza-bicikloalkán-oxazolidin]-2'-on-származékok, eljárás előállításukra és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények | |
| US5998429A (en) | Azabicyclic esters of carbamic acids useful in therapy | |
| AU784400B2 (en) | New use and novel N-azabicyclo-amide derivatives | |
| EP0984970B1 (en) | Spiro-quinuclidine derivatives, their preparation and use | |
| AU2005233492B2 (en) | Novel 2-(1-aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-2,3-dihydroisoindol-l-one/5,6-dihydro-furo[2,3-c]pyrrol-4one derivatives ligands for alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor | |
| US6552015B2 (en) | Azabicycloalkane derivatives and therapeutic uses thereof | |
| EP1599476B1 (en) | Novel diazabicyclic aryl derivatives | |
| EP1562945A1 (en) | 1,4-diazabicyclo(3,2,2)nonane derivatives, preparation and therapeutical use thereof | |
| NZ553622A (en) | Novel diazabicyclic aryl derivatives and their medical use | |
| US20070249588A1 (en) | Nicotinic Acetylcholine Receptor Ligands | |
| AU2003227522A1 (en) | 3-substituted quinuclidines and their use | |
| EP0711299B1 (en) | AZABICYCLOALKYL DERIVATIVES OF IMIDAZO(1,5-a)INDOL-3-ONE AS 5HT 3 ANTAGONISTS | |
| US20040127491A1 (en) | Novel diazabicyclic biaryl derivatives | |
| MXPA01007955A (es) | Derivados de diazabiciclooctano y usos terapeuticos de los mismos. | |
| US20070265271A1 (en) | Novel Diazabicyclic Aryl Derivatives as Cholinergy Ligands | |
| US20070244097A1 (en) | Nicotinic AcetylcholineReceptor Ligands | |
| HK1010370B (en) | Spiro-azabicyclic compounds useful in therapy | |
| MXPA06005416A (en) | 4-substituted imidazoles |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FD9A | Lapse of provisional protection due to non-payment of fees |