CZ289512B6 - Spiro-azabicyklické sloučeniny pouľitelné při terapii - Google Patents
Spiro-azabicyklické sloučeniny pouľitelné při terapii Download PDFInfo
- Publication number
- CZ289512B6 CZ289512B6 CZ1997392A CZ39297A CZ289512B6 CZ 289512 B6 CZ289512 B6 CZ 289512B6 CZ 1997392 A CZ1997392 A CZ 1997392A CZ 39297 A CZ39297 A CZ 39297A CZ 289512 B6 CZ289512 B6 CZ 289512B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- spiro
- pharmaceutically acceptable
- enantiomer
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 97
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title abstract description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 13
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 12
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 11
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 7
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 5
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 230000006735 deficit Effects 0.000 claims abstract 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims abstract 2
- 229960000649 oxyphenbutazone Drugs 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006096 Attention Deficit Disorder with Hyperactivity Diseases 0.000 claims description 3
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 3
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 208000036864 Attention deficit/hyperactivity disease Diseases 0.000 claims 2
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 claims 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims 2
- 208000035231 inattentive type attention deficit hyperactivity disease Diseases 0.000 claims 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 15
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102000019315 Nicotinic acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 7
- 108050006807 Nicotinic acetylcholine receptors Proteins 0.000 description 7
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 6
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229930182840 (S)-nicotine Natural products 0.000 description 4
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 4
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 4
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N Phosgene Chemical compound ClC(Cl)=O YGYAWVDWMABLBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 3
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 3
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N (2r,3r)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 2
- ZKMZPXWMMSBLNO-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-one Chemical compound C1CC2C(=O)CN1CC2 ZKMZPXWMMSBLNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000783401 Bungarus multicinctus Alpha-bungarotoxin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 2
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 2
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- -1 methyl halide Chemical class 0.000 description 2
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfoxonium iodide Chemical group [I-].C[S+](C)(C)=O BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZPRMKOCTSUHCR-UHFFFAOYSA-N 1-azabicyclo[2.2.1]heptan-3-one Chemical compound C1CC2C(=O)CN1C2 VZPRMKOCTSUHCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYBFNWAWSOXPJR-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxy-1-azabicyclo[2.2.1]heptan-3-yl)acetohydrazide Chemical compound C1CC2C(CC(=O)NN)(O)CN1C2 DYBFNWAWSOXPJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWBLJTBJSMEPJZ-UHFFFAOYSA-N 2-(3-hydroxy-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)acetohydrazide Chemical compound C1CC2C(CC(=O)NN)(O)CN1CC2 OWBLJTBJSMEPJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITAKZEOCYMQQML-UHFFFAOYSA-N 3-(methylaminomethyl)-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-ol Chemical compound C1CC2C(CNC)(O)CN1CC2 ITAKZEOCYMQQML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 229930003347 Atropine Natural products 0.000 description 1
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 1
- 206010008674 Cholinergic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N Hyosciamin-hydrochlorid Natural products CN1C(C2)CCC1CC2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020358 Learning disease Diseases 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N anhydrous n-heptane Natural products CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N atropine Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- 229960000396 atropine Drugs 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028683 bipolar I disease Diseases 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- FHEUFOQNNICGKF-UHFFFAOYSA-N butyl 2-(3-hydroxy-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)acetate Chemical compound C1CC2C(CC(=O)OCCCC)(O)CN1CC2 FHEUFOQNNICGKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N carbachol Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOC(N)=O AIXAANGOTKPUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004484 carbachol Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007278 cognition impairment Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- MUCZHBLJLSDCSD-UHFFFAOYSA-N diisopropyl fluorophosphate Chemical compound CC(C)OP(F)(=O)OC(C)C MUCZHBLJLSDCSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002168 ethanoic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 1
- MHSFBODRLADSMH-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-ethylheptanoate Chemical compound CCCCC(CC)CC(=O)OCC MHSFBODRLADSMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229960005051 fluostigmine Drugs 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 1
- 239000011539 homogenization buffer Substances 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Chemical class 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 201000003723 learning disability Diseases 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004533 oil dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- HFHZKZSRXITVMK-UHFFFAOYSA-N oxyphenbutazone Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=C(O)C=C1 HFHZKZSRXITVMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000008024 pharmaceutical diluent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000005586 smoking cessation Effects 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- XGLBLUBBDSJBIU-UHFFFAOYSA-N spiro[1,3-oxazolidine-5,3'-1-azabicyclo[2.2.2]octane]-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.O1C(=O)NCC11C(CC2)CCN2C1 XGLBLUBBDSJBIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229960001367 tartaric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N triphosgene Chemical compound ClC(Cl)(Cl)OC(=O)OC(Cl)(Cl)Cl UCPYLLCMEDAXFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/08—Bridged systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
- C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Jsou poskytnuty nov slou eniny vzorce I, kde R p°edstavuje vod k nebo methyl a n p°edstavuje 1 nebo 2, nebo jejich farmaceuticky p°ijateln sole, spolu se zp sobem jejich p° pravy, kompozice, kter je obsahuj a jejich pou it v terapii. Slou eniny vzorce I jsou pova ov ny za pou iteln p°i l b psychotick²ch poruch, poruch zhor en intelektu a ·zkosti.\
Description
Tento vynález se týká v nadpise uvedených sloučenin, způsobů jejich přípravy, přípravků, ve kterých jsou obsaženy, a jejich použití v terapii.
Dosavadní stav techniky
Spiro-azabicyklické sloučeniny jsou známy svojí terapeutickou účinností v oblasti chorob centrálního nervového systému. Tchaiwanská patentová přihláška 201312, Evropská patentová přihláška 452101 (obě z Izrael Institute of Biological Research), Mezinárodní patentová přihláška WO 95/03303 (Israel Institute of Biological Research, publikovaná po prvním datu priority této přihlášky) a Evropská patentová přihláška 350118 (Měrek Sharpe a Dohme) uvádějí azabicyklické sloučeniny zahrnující deriváty azabicyklo(2,2,2)oktanu a/nebo azabicyklo(2,2,l)heptanu spiro vázané na pětičlenné kruhy, které mají muskarinový účinek a které jsou indikovány v léčbě chorob způsobených deficiencí centrální cholinergní funkce. Evropská patentová přihláška 337547 (Měrek, Sharpe a Dohme) uvádí azabicyklické sloučeniny spiro vázané na pětičlenné kruhy, které jsou antagonisty 5-HT3 receptorů a které jsou indikovány pro léčbu mezi jinými schizofrenie, nausey, migrény a Alzheimerovy choroby.
Podstata vynálezu
Autoři vynálezu nyní identifikovali novou skupinu spiro-azabicyklických sloučenin, které mají vhodné farmakologické vlastnosti.
Tento vynález poskytuje sloučeninu obecného vzorce I:
(1), ve kterém znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu; a znamená 1 nebo 2;
a její farmaceuticky vhodné sole.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých R znamená vodík. Výhodné jsou dále sloučeniny obecného vzorce I, ve kterých n znamená 2.
Druhým aspektem vynálezu je způsob výroby sloučenin obecného vzorce I, nebo jejich farmaceuticky vhodných solí, který zahrnuje:
- 1 CZ 289512 B6 (a) přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterých R znamená vodík, cyklizací sloučenin obecného vzorce II
(II), ve kterém n je definováno výše;
(b) přípravu sloučenin obecného vzorce I reakcí odpovídající sloučeniny obecného vzorce III
(III), ve kterém n a R jsou definovány výše s karbonyl donorovou sloučeninou; nebo (c) přípravu sloučenin obecného vzorce I, ve kterých R znamená methyl, alkylací sloučenin obecného vzorce I, ve které R znamená vodík;
(d) přípravu jednoho enantiomeru sloučeniny obecného vzorce I štěpením tohoto enantiomeru ze směsi enantiomerů;
a kde je to žádoucí nebo nutné, převedení vzniklé sloučeniny obecného vzorce I, nebo její kyselé adiční soli na farmaceuticky vhodnou kyselou adiční sůl nebo naopak.
Při přípravě (a), probíhá reakce zahříváním sloučeniny obecného vzorce II v polárním protickém rozpouštědle jakým je například voda.
V přípravě (b) příklady karbonyl donorových sloučenin zahrnují karbonyldiimidazol, karbonyldichlorid (fosgen), a trifosgen. Reakce při níž se kruh uzavře probíhá zahříváním nebo refluxováním sloučeniny obecného vzorce ΠΙ s karbonyldiimidazolem v polárním organickém rozpouštědle jako je THF po dobu 1 až 4 hodin nebo až do ukončení reakce. Alternativně je možné probublávat fosgen roztokem obsahujícím sloučeninu obecného vzorce III v organickém rozpouštědle jako je THF nebo toluen při zvýšené teplotě po dobu 1 až 4 hodin nebo až do ukončení reakce.
Při přípravě (c) reakce probíhá za podmínek v oboru dobře známých, například zpracováním sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená atom vodíku, se silnou bází a následně s methylhalogenidem například methyljodidem.
Sloučeniny obecného vzorce II lze připravit Curtiovým odbouráním sloučeniny obecného vzorce IV
-2CZ 289512 B6
(IV), nh-nh2 ve kterém n je definováno výše.
Typické reakční podmínky pro Curtiovo odbourání jsou diskutovány v práci J. Marche „Advanced Organic Chemistry“ (1985) 3. vydání, str. 984 až 985, nicméně podle názoru autorů vynálezu je výhodné reakci provést zpracováním sloučeniny obecného vzorce IV ve vodném prostředí s dusitanem sodným a zahříváním při asi 85 °C po dobu asi 1 hodiny. Sloučenina obecného vzorce II se neizoluje, a pokračuje se cyklizační reakcí popsanou v případě (a) přímo in šitu.
Sloučeniny obecného vzorce IV lze připravit zpracováním sloučeniny vzorce V
(V), ve kterém n je definováno výše a R' je alkylskupina nebo arylskupina, s bezvodným hydrazinem.
Reakci lze provést v polárním protickém rozpouštědle při teplotě místnosti během 4 až 12 hodin. Výhodné je, aby R' znamenal alkyl, obvykle methyl, ethyl nebo t-butyl.
Sloučeniny obecného vzorce V lze připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce VI
(VI), ve kterém n je definováno výše s esterem kyseliny octové za přítomnosti n-butyllithia. Ester kyseliny octové (například tbutylester nebo ethylester) se nejprve zpracuje při -78 °C s n-butyllithiem a reakce dále probíhá po přídavku sloučeniny obecného vzorce VI při ohřevu na teplotu místnosti. Produkt se získá po přídavku vody.
Sloučeniny obecného vzorce VI jsou buď známy, nebo mohou být připraveny známými způsoby.
Sloučeniny obecného vzorce III lze připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce VII
-3CZ 289512 B6
ve kterém n je definováno výše, s amoniakem nebo methylaminem.
Tuto reakci lze provést za standardních podmínek, například spojením reagujících látek v polárním protickém rozpouštědle při teplotě místnosti nebo za zvýšené teploty.
Sloučeniny vzorce III lze také připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce VI s trimethylsilylkyanidem (Me3SiCN) a následnou redukcí například lithiumaluminiumhydridem nebo Raneyovym niklem. Reakční podmínky jsou pracovníkům v oboru známy.
Sloučeniny vzorce VII lze připravit z odpovídajících sloučenin vzorce VI za použití reagencií dobře známých v oboru přípravy oxiranů z ketonů (viz například reakce uváděné v práci J. Marche, „Advanced Organic Chemistry“ (1985), 3 vydání, str. 1 161). Autoři vynálezu zjistili, že vhodným činidlem je trimethylsulfoxoniumjodid a reakci lze uskutečnit v DMSO (dimethylsulfoxid) při teplotě v rozmezí mezi teplotou prostředí a 80 °C po dobu až dvou hodin nebo až do ukončení reakce.
Kyselé adiční soli sloučenin obecného vzorce I, které lze uvést zahrnují soli minerálních kyselin, například soli chlorovodíku nebo bromovodíku; soli vyniklé s organickými kyselinami jako jsou mravenčan, octan, maleát, benzoát a fumarát.
Kyselé adiční soli sloučenin obecného vzorce I lze připravit reakcí volné báze nebo její soli, enantiomeru nebo jeho chráněného derivátu, s jedním nebo více ekvivalenty příslušné kyseliny. Reakci lze provést v rozpouštědle nebo médiu ve kterém je tato sůl nerozpustná nebo v rozpouštědle, ve kterém se rozpouští, například ve vodě, dioxanu, ethanolu, tetrahydrofuranu nebo diethyletheru, nebo ve směsi rozpouštědel, které lze odstranit ve vakuu nebo vymražením. Může to být i výměnná reakce, nebo reakce může být provedena na iontoměničové pryskyřici.
Sloučeniny podle vynálezu a meziprodukty lze izolovat z reakčních směsí standardními postupy.
Sloučeniny obecného vzorce I existují v tautomemích nebo enantiomemích formách a všechny jsou zahrnuty v rozsahu vynálezu. Různé optické izomery lze izolovat dělením racemické směsi sloučenin konvenčními postupy, například frakční krystalizací nebo chirální HPLC. Alternativně lze jednotlivé enantiomery připravit reakcí příslušné opticky aktivních výchozích složek za reakčních podmínek nepůsobících racemizaci.
Sloučeniny zahrnuté jako meziprodukty, rovněž existují v tautomemích formách a lze je použít jako čištěné enantiomery, racemáty, nebo směsi.
Sloučeniny podle vynálezu jsou indikovány jako léčiva, zejména při léčbě nebo prevenci psychotických nemocí a nemocí poruch intelektu. Příklady takových psychotických nemocí zahrnují schizofrenii, mánii a manickou depresi. Příklady nemocí poruch intelektu zahrnují Alzheimerovu chorobu, poruchy učení, kognitivní deficit a poruchu pozornosti u hyperaktivních chorob. Sloučeniny podle vynálezu lze také využít jako analgetik a v léčbě nebo prevenci Parkinsonovy a Huntingtonovy chorob, u neutrodegenerativních chorob se ztrátou cholinemí synapse, Tourettova syndromu, depresivních a úzkostných stavů. Sloučeniny podle vynálezu mohou být dále indikovány pro léčbu nebo prevenci jet syndromu a při odvykání kouření.
-4CZ 289512 B6
Dalším aspektem vynálezu je sloučenina podle vynálezu určená jako léčivo, zejména pro léčbu nebo prevenci výše zmíněných chorob.
Pro výše zmíněné použití podávaná dávka léčiva samozřejmě je různá, v závislosti na druhu sloučeniny, způsob podání a požadované léčbě. Nicméně však, obecně lze dosáhnout uspokojivých výsledků při podávání sloučenin podle vynálezu v denních dávkách od asi 0,1 mg do asi 20 mg na kg tělesné hmotnosti zvířete, výhodně podávaných v rozdělených dávkách 1 až 4 krát denně nebo v protrahovaných lékových formách. U lidí je celková denní dávka v rozmezí od 5 mg do 1 400 mg, výhodněji od 10 mg do 100 mg a kde dávkové jednotky vhodné pro orální použití obsahují od 2 mg do 1 400 mg sloučeniny smísené s pevným nebo tekutým farmaceutickým ředidlem nebo nosičem.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky vhodné soli lze použít jako takové nebo ve formě vhodných léčivých přípravků pro enterální nebo parenterální použití. Dalším aspektem tohoto vynálezu je farmaceutický přípravek, obsahující méně než 80 % a výhodněji méně než 50 % hmotnostních sloučeniny podle vynálezu ve směsi s farmaceuticky vhodným ředidlem nebo nosičem.
Příklady ředidel a nosičů jsou:
pro tablety a dražé: laktóza, škrob, talek, kyselina stearová pro tobolky: kyselina vinná nebo laktóza, pro injekční přípravky: voda, alkoholy, glycerin, rostlinné oleje, pro čípky: přírodní nebo ztužené oleje nebo vosky.
Rovněž je poskytnut způsob výroby těchto farmaceutických přípravků který zahrnuje míšení složek.
Podle dalšího aspektu vynálezu je poskytnuto použití sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli pro výrobu léčiva pro léčbu nebo prevenci některé z výše uvedených nemocí nebo stavů; a způsob léčby nebo prevence některé z výše uvedených nemocí nebo stavů zahrnující podání terapeuticky účinného množství sloučeniny obecného vzorce I nebo její farmaceuticky vhodné soli pacientovi.
Sloučeniny obecného vzorce IV a sloučeniny obecného vzorce III, ve kterých R znamená vodík jsou nové a jsou vhodné jako meziprodukty. Dalším aspektem vynálezu je sloučeniny obecného vzorce IV nebo její sůl. Rovněž jsou poskytnuty sloučeniny obecného vzorce ΙΠ, ve kterých R znamená vodík, nebo její sůl.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou agonisty nikotinových receptorů acetylcholinu. Bez teoretického omezení se předpokládá, že agonisté a7 nAChR (nikotinový receptor acetylchlinu) subtypu by měly být vhodné při léčbě nebo prevenci psychotických chorob a chorob poruch intelektu a mít výhody vůči sloučeninám, které jsou nebojsou také agonisty a4 nAChR subtypu. Proto jsou sloučeniny selektivní na a7 nAChR subtyp výhodné.
Farmakologickou účinnost sloučenin podle vynálezu lze stanovit níže uvedenými testy.
Test A
Stanovení afinity na a7 nAChR subtyp.
Navázání 125I-<x-Bungarotoxinu na krysí hippokampalní membrány.
Krysí hippokampy byly homogenizovány v 20 objemech studeného homogenizačního tlumivého roztoku, HB koncentrace složek (mM): tris(hydroxymethyl)aminomethan 50; MgCl·? 1; NaCl 120; Kel 5; pH 7,4). Homogenát byl odstřeďován po dobu 5 minut při 1 000 g, supematant
-5CZ 289512 B6 byl uchován a peleta reextrahována. Spojené supematanty byly odstřeďovány po dobu 20 minut při 12 000 g, promyty a resuspendovány v HB. Membrány (30 - 80 pg) byly inkubovány s 5 nM [125I]a-BTX,l mg/ml BSA (hovězí sérový albumin), zkoušeným léčivem, a buď 2 mM CaCl2 nebo 0,5 mM EGTA [ethylenglykol-bis(p-aminoethyl-ether)] po dobu 2 hodin při 21 °C, potom 5 zfiltrovány a promyty 4 krát přes Whatmanův filtr ze skleněných vláken (tloušťka C) za použití vhodného zařízení (Brandel cell harvester). Filtry bylo nutné předem zpracovat 1 % BSA/0,01 % PEI (polyethylenimin) ve vodě, po dobu 3 hodin k dosažení nízkého slepého pokusu (0,07 % celkového počtu za minutu). Nespecifické navázání bylo popsáno u 100 pM(-)-nikotinu a specifické bylo obvykle 75 %.
TestB
Stanovení afinity nad a4 nAChR subtyp.
Navázání [3H]-(-)-nikotinu.
Za použití modifikovaného postupu podle Martino-Barrowse a Kellara (Mol.Pharm.31:169-174; 1987), byly krysí mozky (cortex a hippokampus) homogenizovány tak, jako v případě stanovení navázání [125I]a-BTX, odstřeďovány 20 minut při 12 000 g, dvakrát promyty a pak resuspendovány vHB obsahujícím 100 μΜ diisopropylfluorfosforečnanu. Po 20 minutách při 20 4 °C byly membrány (cca 0,5 mg) inkubovány s 3 nM [3H]-(-)-nikotinu, zkoušeným léčivem, μΜ atropinu, a buď 2 mM CaCl2, nebo 0,5 mM EGTA po dobu 1 hodiny při 4 °C a pak filtrovány přes Whatmanův filtr ze skleněných vláken (tloušťka C) (předem zpracovaný 1 hodinu s 0,5 % PEI) za použití vhodného zařízení (Brandel cell harvester). Nespecifické navázání bylo popsáno u 100 μΜ karbacholu, specifické navázání bylo obvykle 84 %.
Analýza dat navázání pro testy A a B.
Hodnoty IC50 a pseudo Hillovy koeficienty (nH) byly vypočteny pomocí nelineárního programu konstrukce křivky ALLFIT (De Lean A., Munson, P.J., Rodbard,D. (1977) Am.J.Physiol., 30 2 3 5: E97-E-102). Saturační křivky byly přizpůsobeny „one site“ modelu, za použití nelineárního regresního programu ENZFITTER (Leatherbarrow, R.J., (1987)) a byly získány hodnoty KD 1,67 nM pro 123I-a-BTX ligand a 1,70 nM pro [3H]-(-)-nikotinový ligand. Hodnoty Kj byly stanoveny za použití Cheng-Prusoffovy rovnice:
Kí= [IC50]/((2 + ([ligand]/[KD])n),n—1), kde pro nH menší než 1,5 byla použita hodnota η = 1 a pro nH větší nebo rovno 1,5 hodnota n = 2. Vzorky byly analyzovány triplicitně s obvyklou odchylkou + 5 %. Hodnoty Kj byly stanoveny na šesti nebo více koncentracích léčiva.
Ve srovnání se sloučeninami dosud známými sloučeniny podle vynálezu mají výhodu v tom, že mohou být méně toxické, být účinnější, působit déle, mít širší rozmezí účinnosti, působit silněji, mít méně vedlejších účinků a snadněji se absorbovat nebo mít další užitečné farmakologické vlastnosti.
Vynález je dále doložen následujícími příklady.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Spiro[l-azabicyklo(2,2,2)oktan-3,5'-oxazolidin]-2'-on monohydrochlorid.
-6CZ 289512 B6 (a) n-Butylester 2-(3-hydroxy-l-azabicyklo[2,2,2]okt-3-yl)octové kyseliny
K roztoku diisopropylaminu (6,7 ml) v tetrahydrofuranu (20 ml) se při 0 °C přidá 2,3M nBuLi (20 ml). Reakční směs se míchá po dobu 40 minut a pak se ochladí na -78 °C. K této směsi se přidá po kapkách roztok n-butylacetatu (6,4 ml) v 10 ml tetrahydrofuranu a pokračuje se v míchání po dobu dalších 15 minut. Ke směsi se pak po kapkách přidá chinuklidin-3-on (volná báze) (5,0 g) v THF (15 ml), a ponechá se ohřát na teplotu 0°C během 1 hodiny. K tomuto roztoku se přidá voda (100 ml) a roztok se extrahuje dvakrát chloroformem a spojené extrakty se promyjí roztokem chloridu sodného. Výsledný roztok se suší MgSO4, zfiltruje a suší ve vakuu za získání 9,53 g sloučeniny uvedené v podtitulu ve formě špinavě bílé pevné látky.
(b) Hydrazid 2-(3-hydroxy-l-azabicyklo[2,2,2]okt-3-yl)octové kyseliny.
K roztoku 3,5 g sloučeniny získané ve stupni (a) v 15 ml dichlormethanu se přidá kyselina trifluoroctová (39 ml) a směs se míchá tři hodiny při teplotě místnosti. Směs se pak zahustí ve vakuu. Zbytek se rozpustí v methanolu (30 ml), přidá se 18M H2SO4 a míchá se přes noc. Směs se pak vlije do roztoku uhličitanu sodného ve vodě, extrahuje třikrát chloroformem, suší MgSO4, zfiltruje a zahustí ve vakuu za získání žluté pevné látky. Tato pevná látka se rozpustí v methanolu (10 ml), přidá se hydrazin (2 ml) a směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu jedné hodiny. Tato směs se zahustí ve vakuu. Získaná pevná látka se suspenduje v toulenu (50 ml) a zahřívá v zařízení se zpětným chladičem opatřeným Dean-Starkovým odlučovačem po dobu dvou hodin. Reakční směs se pak ochladí a produkt se odfiltruje za získání 1,82 g sloučeniny uvedené v podtitulku ve formě hnědavé pevné látky.
(c) Spiro[l-azabicyklo[[2,2,2]oktan-3 ',5 '-oxazolidin]-2'-on monohydrochlorid.
K roztoku 0,91 g sloučeniny získané ve stupni (b) ve vodě (7 ml) se přidá 12M HCI tak aby vznikl roztok o pH 1. Směs se ochladí na 0 °C a přidá se roztok dusitanu sodného (0,33 g) v 5 ml vody o teplotě 0 °C. Roztok se míchá dvacet minut při 0 °C a pak se zahřeje za dalších dvacet minut na 70 °C. Reakční směs se pak ochladí na teplotu prostředí a zalkalizuje 50 % NaOH/H2O. Tento roztok se nasytí NaCl a extrahuje 4 krát 20 ml chloroformu, suší MgSO4, zfiltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se rozpustí v methanolu a probublává se plynný HCI směsí, dokud pH neklesne pod 2. K roztoku se přidá diethylether a bílý produkt se odfiltruje za získání 0,73 g sloučeniny uvedené v titulu ve formě špinavé bílé látky o teplotě tání 289-291 °C. 'H NMR (500 Mhz, DMSO): 1,7-1,9(m, 3H), 2,05 (m,lH) 2,25(bs, 1H), 3,15(m, 3H, 3,23,35(m, 1H), 3,4-3,6(m, 3H), 3,6(d, 1H), 7,75(s,lH), 10,95(bs, 1H).
Příklad 2 (+)-a-(-)Spiro[l-azabicyklo(2,2,2)oktan-3',5'—oxazolidin]-2'-on monohydrochlorid.
K roztoku sloučeniny podle příkladu 1 (3,8 g) v absolutním ethanolu se přidá roztok dibenzoylL-vinné kyseliny (7,474 g) v absolutním ethanolu a k této směsi se přidá malý podíl ethylacetátu. Pevná látka vytvořená stáním po jedné hodině se odfiltruje a filtrát se uchová. Pevná látka se rozpustí ve vodném roztoku hydroxidu sodného, extrahuje 3 x 50 ml chloroformu, suší MgSO4, zfiltruje a suší ve vakuu. Zbytek se rozpustí v methanolu a probublává se plynným HCI až je pH menší než 2. K roztoku se přidá diethylether a vzniklá bílá pevná látka se odfiltruje za získání 0,63 g (+)-enantiomeru o teplotě tání > 250 °C, [a]D= +57,978 (c=0,6570, CH3OH).
Uchovaný filtrát se převede na volnou bázi zahuštěním roztoku a rozpuštěním zbytku v 20 % NaOH/H2O, extrakcí chloroformem, sušením MgSO4, zfiltrováním a zahuštěním ve vakuu za získání 1,21 g zbytku. Zbytek se rozpustí v absolutním ethanolu a spojí s roztokem 2,38 g dibenzoyl-D-vinné kyseliny v absolutním ethanolu. Směs se míchá a přidá se malý podíl
-7CZ 289512 B6 ethylacetátu za tvorby bílé pevné látky po jednohodinovém míchání. Sraženina se odfiltruje a rozpustí v 20 % NaOH/H2O, extrahuje chloroformem, suší MgSO4, zfíltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se rozpustí v methanolu a probublává se plynný HCI až pH je menší 2. K roztoku se přidá diethylether a výsledná bílá pevná látka se odfiltruje za získání 0,21 g (-)-enantiomeru o 5 teplotě tání >250 °C, [a]D= -61,473 (c=0,7727, CH3OH).
Příklad 3
Spiro[l-azabicyklo(2,2,2)heptan-3 ',5 '-oxazolidin-2'-on] monohydrochlorid.
(a) Ethylester 3-hydroxy-l-azabicyklo(2,2,2)hept-3-yl octové kyseliny.
K ochlazení (-78 °C) roztoku diisopropylaminu (2,65 ml, 0,0203 mol) v tetrahydrofuranu 15 (150 ml) se přidá 2,5M n-BuLi v hexanu (8,1 ml, 0,0203 mol) během jedné minuty po kapkách.
Za deset minut se během jedné minuty přidá po kapkách ethylacetat (1,97 ml, 0,0203 mol). Za dalších deset minut se přidá po kapkách během pěti minut l-azabicyklo[2,2,l]heptan-3-on (1,5 g, 0,0135 molů) v tetrahydrofuranu (25 ml), připravený postupem uvedeným v J.Chem.Soc.Chem.Commun., 1 618 (1988). Po dvacetipěti minutách byla odstraněna chladicí 20 lázeň a směs se nechala ohřát na teplotu okolí. Ktéto směsi se přidá voda (100 ml) a poté chloroform (250 ml). Organická vrstva se oddělí a vodná vrstva se extrahuje chloroformem (100 ml). Spojené organické extrakty se suší MgSO4, zfiltrují se a zahustí ve vakuu za získání sloučeniny uvedené v podtitulku (1,12 g).
(b) Hydrazid 3-hydroxy-l-azabicyklo(2.2.1)hept-3-yl octové kyseliny.
K roztoku produktu podle stupně (a) (1,12 g, 0,0056 mol) v methanolu (20 ml) při teplotě prostředí se přidá bezvodý hydrazin (1,76 ml, 0,056 mol) a směs se míchá přes noc. Tato směs se pak zahustí ve vakuu a azeotropována dvakrát stouleném (100ml) zahříváním pod zpětným 30 chladičem v zařízení opatřeným Dean-Starkovým odlučovačem za získání sloučeniny uvedené v podtitulu (1,11 g).
(c) Spiro[l-azabicyklo(2.2.1 )heptan-3',5'-oxazolidin-2'-on] monohydrochlorid.
K ochlazenému (0°C) roztoku produktu získaného ve stupni (b) (1,11 g, 0,006 mol) ve vodě (50 ml) upraveném na pH 1 koncentrovanou HCI se během dvou minut přidá po kapkách vodný roztok NaNO2(0,455 g, 0,0066 mol). Po ukončení tohoto přídavku se odstraní chladicí lázeň a směs se zahřeje na dobu jedné hodiny na 85 °C. Tato směs se pak nechá ochladit na teplotu místnosti a zalkalizuje na pH 10 50% NaOH/H2O. Směs dále extrahuje třikrát chloroformem 40 (150 ml), suší MgSO4, zfíltruje a zahustí ve vakuu. Zbytek byl zpracován rychlou chromatografií na silikagelu methanolem/ethylacetátem (1:1). Jímají se vhodné frakce které se pak zahustí. Zbytek se pak rozpustí v chloroformu, zfíltruje a zahustí ve vakuu. Tento zbytek se rozpustí v ethylacetátu/methanolu a zpracuje nasyceným roztokem HCl/ethylacetát až je pH roztoku < 6. Zahuštěním roztoku se získá 120 mg zbytku. Zbytek se rozpustí v horkém methanolu a vysráží 45 etherem za získání sloučeniny uvedené v titulu (28 mg), o teplotě tání >250 °C. ’H NMR(500Mhz, DMSO):l,95(m, 1H, 2,l(m, 1H), 3,0(s, 1H) 3,2-3,4(m, 5H), 3,5-3,6(m, 3H), 7,8(s, 1H), 10,6(bs, 1H).
Příklad 4
3'-Methylspiro-[l-azabicyklo(2,2,2)oktan-3',5'-oxazolidin-2'-on] monohydrochlorid.
(a) Spiro-l-azabicyklo(2,2,2)oktan-3-oxiran.
-8CZ 289512 B6
K suspenzi hydridu sodného (11,6 g 60 % olejové disperze se 3 x promyje hexanem: 0,35 mol) v 600 ml DMSO se po částech přidá 101,4 (0,35 mol)trimethylsulfoxoniumjodidu. Když ustane vývin plynu, směs se míchá při teplotě místnosti po dobu 30 minut. Pak se během 30 minut přidá po kapkách roztok chinuklidin-3-onu (44 g, 0,35 mol) v 200 ml THF a směs se zahřeje na 70 °C až 80 °C na 1 hodinu. Reakční směs se pak ochladí na teplotu místnosti, vlije do 1 litru ledové vody a vodný roztok se extrahuje CHC13 (4 x 300 ml). Organické podíly se promyjí H2O (3 x 500 ml), vodou nasycenou chloridem sodným (1 x 300 ml), suší MgSO4 a roztok se odpaří za získání sloučeniny uvedené v podtitulu ve formě žlutého oleje (37,6 g, 77 %).
(b) 3-Hydroxy-l-azabicyklo(2,2,2)okt-3-yl methylaminomethan.
K roztoku 25 ml (0,72 mol) kondenzovaného methylaminu v 75 ml methanolu se přidá 10,2 g (0,073 mol) produktu získaného ve stupni (a) a roztok se míchá 16 hodin při teplotě místnosti. Reakční směs se pak zahustí za sníženého tlaku a získaný olej se rozpustí v 75 ml CHCI3 a opět zahustí na 12,4 g (100 %) sloučeniny uvedené v podtitulu.
(c) 3'-Methylspiro-[l-azabicyklo(2,2,2)oktan-3',5'-oxazolidin-2'-on] monohydrochlorid.
K roztoku produktu získaného ve stupni (b) (8,0 g, 0,047 molu) ve 100 ml suchého THF se přidá 9,15 (0,056 molu) karbonyldiimidazolu a směs se zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 3 hodin. Reakční směs se pak ochladí na teplotu místnosti a zahustí ve vakuu. Zbylý olej se rozpustí ve 200 ml CH2C12 a roztok se promyje H2O (1 x 100 ml), suší MgSO4 a odpaří za získání žluté pevné látky. Tato pevná látka se rozpustí v 50 ml směsi methanol/isopropanol, okyselí kyselinou chlorovodíkovou v methanolu. oddělí se sraženina která se promyje chladným methanolem a suší se za získání 5,6 g (51 %) látky uvedené v titulu ve formě bezbarvé pevné látky, o teplotě tání 305 °C až 307 °C. *H NMR (500 Mhz, DMSO): l,8(m, 3H), 2,05(m, 1H),
2,25(bs, 1H), 2,75(s, 3H), 3,l-3,2(m, 3H), 3,25-3,35(m, 1H), 3,4-3,5(m, 1H), 3,5-3,6(m, 2H), 3,7(d, 1H), 10,9(bs, 1H).
Příklad 5
V testu A uvedeném výše byly zkoušeny sloučeniny: spiro-[l-azabicyklo(2,2,2) oktan-3',5'oxazolidin]-2 '-on monohydrochlorid, (+)-spiro[ l-azabicyklo[2,2,2]oktan-3 ',5 '-oxazolidin]-2 'on-monohydrochlorid, (-)-spiro[l-azabicyklo[2,2,2]oktan-3',5'-oxazolidin]-2'-on-monohydrochlorid, spiro[l-azabicyklo[2,2,l]heptan-3',5'-oxazolidin-2'-on]-monohydrochlorid a '-methyl-spiro-l-azabicyklo[2,2,2]oktan-3 ',5 '-oxazolidin-2'-on-monohydrochlorid a poskytly vazebné afinity (K) menší než 10 μΜ, což znamená, že se u nich očekává terapeutická aktivita.
V testu B byly testovány sloučeniny spiro[ l-azabicyklo[2,2,2]oktan-3' ,5 '-oxazolidin]-2 '-on-monohydrochlorid, (+)-spiro[ 1 azabicyklo[2,2,2]oktan-3 ',5 '-oxazolidin]-2 '-on-monohydrochlorid, (-)-spiro[ 1-azabicyklo[2,2,2]oktan-3',5'-oxazolidin]-2'-on-monohydrochlorid, spiro[l-azabicyklo[2,2,2]heptan3 ',5 '-oxazolidin]-2'-on-monohydrochlorid a 3 '-methyl-spiro-l-azabicyklo[2,2,2]oktan-3 ',5 'oxazolidin]-2'-on-monohydrochlorid a poskytly K; hodnoty alespoň 1,6krát větší než jsou uvedeny v testu A, což znamená, že vykazují žádoucí selektivitu.
Claims (15)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Spiro-azabicyklická sloučenina obecného vzorce I (IX ve kterémR znamená atom vodíku nebo methylovou skupinu a n znamená 1 nebo 2;a její farmaceuticky vhodné soli a enantiomery.
- 2. Spiro-azabicyklická sloučenina podle nároku 1, obecného vzorce I, ve kterém R znamená vodík a její farmaceuticky přijatelná adiční sůl s kyselinou nebo její enantiomer.
- 3. Spiro-[l-azabicyklo[2,2,2]oktan-3',5'-oxazolidin]-2'-on nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo jeho enantiomer.
- 4. (+)-Spiro-[l-azabicyklo[2,2,2]oktan-3',5'-oxazolidin]-2'-on nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 5. (-)-Spiro-[l-azabicyklo[2,2,2]oktan-3',5'-oxazolidin]-2'-on nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl.
- 6. Spiro-[l-azabicyklo[2,2,l]heptan-3',5'-oxazolidin]-2'-on nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo jeho enantiomer.
- 7. 3'-Methyl-spiro-[l-azabicyklo[2,2,2]oktan-3',5'-oxazolidin-2'-on nebo jeho farmaceuticky přijatelná sůl nebo jeho enantiomer.
- 8. Farmaceutický přípravek, vyznačující se tím, že obsahuje spiro-azabicyklickou sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7, nebo její farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou nebo její enantiomer, ve směsi s farmaceuticky přijatelným ředidlem nebo nosičem.
- 9. Spiro-azabicyklická sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7 nebo její farmaceuticky přijatelná sůl nebo její enantiomer pro použití jako léčivo.
- 10. Použití spiro-azabicyklické sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7 nebo její farmaceuticky přijatelné soli nebo jejího enantiomeru, pro výrobu léčiva pro léčení nebo profylaxi psychotických poruch nebo poruch zhoršení intelektu.
- 11. Použití podle nároku 10, kde poruchou je schizofrenie, Alzheimerova choroba, deficit učení, deficit pozornosti nebo hyperaktivitní porucha.
- 12. Použití spiro-azabicyklické sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 7 nebo jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou nebo jejich enantiomeru pro výrobu léčiva pro léčení nebo profylaxi úzkosti.
- 13. Způsob přípravy spiro-azabicyklické sloučeniny vzorce I podle nároku 1, nebo její farmaceuticky přijatelné adiční soli s kyselinou nebo jejího enantiomeru, vyznačující se t í m, žea) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R představuje vodík, se cyklizuje odpovídající sloučenina obecného vzorce II (Π), ve kterém n má význam definovaný v nároku 1, nebob) se nechá reagovat odpovídající sloučenina obecného vzorce III (ΙΠ), ve kterém n a R mají výše definovaný význam, s karbonyl donorovou sloučeninou neboc) pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I, ve kterém R znamená methyl, se alkyluje sloučenina obecného vzorce I, ve kterém R znamená vodík; nebod) se připraví určitý enantiomer sloučeniny obecného vzorce I štěpením ze směsi enantiomerů;a kde je to žádoucí nebo nutné, se převede vzniklá sloučenina obecného vzorce I, nebo její adiční sůl s kyselinou na farmaceuticky vhodnou adiční sůl s kyselinou nebo naopak.
- 14. Sloučenina obecného vzorce IV nh-nh2 (IV),-11CZ 289512 B6 ve kterém n má význam definovaný v nároku 1 nebo její sůl nebo enantiomer jako meziprodukt pro přípravu spiro-azabicyklické sloučeniny obecného vzorce I podle nároků 1 až 7.
- 15. Sloučenina obecného vzorce III (ΙΠ), ve kterémR představuje methyl a n má význam uvedený v nároku 1, nebo její sůl nebo enantiomer jako meziprodukt pro přípravu spiro-azabicyklické sloučeniny obecného vzorce I podle nároků 1 až 7.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9417084A GB9417084D0 (en) | 1994-08-24 | 1994-08-24 | Compounds useful in therapy |
| GBGB9504627.2A GB9504627D0 (en) | 1995-03-08 | 1995-03-08 | Compounds for use in therapy |
| PCT/SE1995/000937 WO1996006098A1 (en) | 1994-08-24 | 1995-08-22 | Spiro-azabicyclic compounds useful in therapy |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ39297A3 CZ39297A3 (en) | 1997-12-17 |
| CZ289512B6 true CZ289512B6 (cs) | 2002-02-13 |
Family
ID=26305509
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ1997392A CZ289512B6 (cs) | 1994-08-24 | 1995-08-22 | Spiro-azabicyklické sloučeniny pouľitelné při terapii |
Country Status (33)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5902814A (cs) |
| EP (1) | EP0777671B1 (cs) |
| JP (1) | JP3708962B2 (cs) |
| KR (1) | KR100366331B1 (cs) |
| CN (2) | CN1056846C (cs) |
| AR (1) | AR031828A2 (cs) |
| AT (1) | ATE192157T1 (cs) |
| AU (1) | AU690735B2 (cs) |
| BR (1) | BR9508751A (cs) |
| CA (1) | CA2196995C (cs) |
| CZ (1) | CZ289512B6 (cs) |
| DE (1) | DE69516524T2 (cs) |
| DK (1) | DK0777671T3 (cs) |
| EE (1) | EE03399B1 (cs) |
| EG (1) | EG24222A (cs) |
| ES (1) | ES2145922T3 (cs) |
| FI (1) | FI112868B (cs) |
| GR (1) | GR3033878T3 (cs) |
| HU (1) | HUT77352A (cs) |
| IL (1) | IL115039A (cs) |
| IS (1) | IS1852B (cs) |
| MX (1) | MX9701292A (cs) |
| NO (1) | NO307707B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ292289A (cs) |
| PL (1) | PL183933B1 (cs) |
| PT (1) | PT777671E (cs) |
| RU (1) | RU2148058C1 (cs) |
| SA (1) | SA95160370B1 (cs) |
| SK (1) | SK282366B6 (cs) |
| TR (1) | TR199501053A2 (cs) |
| TW (1) | TW397837B (cs) |
| UA (1) | UA54375C2 (cs) |
| WO (1) | WO1996006098A1 (cs) |
Families Citing this family (89)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5977144A (en) * | 1992-08-31 | 1999-11-02 | University Of Florida | Methods of use and compositions for benzylidene- and cinnamylidene-anabaseines |
| AR013184A1 (es) * | 1997-07-18 | 2000-12-13 | Astrazeneca Ab | Aminas heterociclicas espiroazobiciclicas, composicion farmaceutica, uso de dichas aminas para preparar medicamentos y metodo de tratamiento o profilaxis |
| US6277870B1 (en) | 1998-05-04 | 2001-08-21 | Astra Ab | Use |
| SE9900100D0 (sv) | 1999-01-15 | 1999-01-15 | Astra Ab | New compounds |
| JP4564135B2 (ja) * | 1999-07-26 | 2010-10-20 | 住友化学株式会社 | 高純度フェノチアジン化合物とその製造方法、およびその中間体の製造方法、並びにその中間体の原料の水和物と新規結晶 |
| WO2001066546A1 (en) * | 2000-03-09 | 2001-09-13 | Mitsubishi Pharma Corporation | Spiro compounds, process for preparing the same and use thereof as drugs |
| US8914114B2 (en) | 2000-05-23 | 2014-12-16 | The Feinstein Institute For Medical Research | Inhibition of inflammatory cytokine production by cholinergic agonists and vagus nerve stimulation |
| EP1317460A4 (en) * | 2000-08-28 | 2005-04-20 | Univ Colorado State Res Found | COMPOUNDS CONTAINING OXAZOLIDINONE FRAGMENT AND USES |
| US6569865B2 (en) | 2001-06-01 | 2003-05-27 | Astrazeneca Ab | Spiro 1-azabicyclo[2.2.2]octane-3,2′(3′h)-furo[2,3-b]pyridine |
| US20040259909A1 (en) * | 2001-10-16 | 2004-12-23 | Mccarthy Dennis | Treatment of fibromyalgia syndrome |
| DE10164139A1 (de) | 2001-12-27 | 2003-07-10 | Bayer Ag | 2-Heteroarylcarbonsäureamide |
| JP2005522457A (ja) * | 2002-02-26 | 2005-07-28 | ノース ショア−ロング アイランド ジューイッシュ リサーチ インスティチュート | 脳ムスカリン性レセプターの刺激による炎症性サイトカイン産生の阻害 |
| SE0202598D0 (sv) * | 2002-09-02 | 2002-09-02 | Astrazeneca Ab | Alpha-7 Nicotinic receptor agonists and statins in combination |
| WO2004052365A2 (en) * | 2002-12-06 | 2004-06-24 | North Shore-Long Island Jewish Research Institute | Inhibition of inflamation using alpha 7 receptor-binding cholinergic agonists |
| US7238715B2 (en) * | 2002-12-06 | 2007-07-03 | The Feinstein Institute For Medical Research | Treatment of pancreatitis using alpha 7 receptor-binding cholinergic agonists |
| CA2531510A1 (en) * | 2003-07-08 | 2005-01-20 | Astrazeneca Ab | Spiro '1-azabicyclo '2.2.2!octan-3,5'-oxazolidin-2'one! derivatives with affinity to the alpha7 nicotinic acetylcholine receptor |
| US10912712B2 (en) | 2004-03-25 | 2021-02-09 | The Feinstein Institutes For Medical Research | Treatment of bleeding by non-invasive stimulation |
| WO2005092308A2 (en) * | 2004-03-25 | 2005-10-06 | The Feinstein Institute For Medical Research | Neural tourniquet |
| US20080113983A1 (en) * | 2004-12-15 | 2008-05-15 | Astrazeneca Ab | Nicotinic Acetylcholine Receptor Ligands |
| US11207518B2 (en) | 2004-12-27 | 2021-12-28 | The Feinstein Institutes For Medical Research | Treating inflammatory disorders by stimulation of the cholinergic anti-inflammatory pathway |
| CA2593079C (en) | 2004-12-27 | 2014-08-19 | North Shore-Long Island Jewish Research Institute | Treating inflammatory disorders by electrical vagus nerve stimulation |
| JP2008525524A (ja) * | 2004-12-28 | 2008-07-17 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | アリールスルホンアミドモジュレーター |
| EP2275096A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-07-13 | Braincells, Inc. | Neurogenesis via modulation of the muscarinic receptors |
| EP2258359A3 (en) | 2005-08-26 | 2011-04-06 | Braincells, Inc. | Neurogenesis by muscarinic receptor modulation with sabcomelin |
| RU2326787C2 (ru) * | 2005-11-09 | 2008-06-20 | Сергей Федорович Бокарев | Способ управления крылом, помещенным в текучую среду, при его взаимодействии с этой средой и устройство для его осуществления |
| US8316104B2 (en) | 2005-11-15 | 2012-11-20 | California Institute Of Technology | Method and apparatus for collaborative system |
| EP2255848A3 (en) | 2006-09-04 | 2011-04-06 | NeuroSearch AS | Pharmaceutical combinations of a nicotine receptor modulator and a cognitive enhancer |
| KR20090064418A (ko) | 2006-09-08 | 2009-06-18 | 브레인셀즈 인코퍼레이션 | 4-아실아미노피리딘 유도체 포함 조합물 |
| US8391970B2 (en) | 2007-08-27 | 2013-03-05 | The Feinstein Institute For Medical Research | Devices and methods for inhibiting granulocyte activation by neural stimulation |
| DE102008015999B4 (de) | 2008-03-27 | 2011-04-21 | Novar Gmbh | Übertragungsweg - Prüfverfahren für eine Gefahrenmeldeanlage |
| US9662490B2 (en) | 2008-03-31 | 2017-05-30 | The Feinstein Institute For Medical Research | Methods and systems for reducing inflammation by neuromodulation and administration of an anti-inflammatory drug |
| US9211409B2 (en) * | 2008-03-31 | 2015-12-15 | The Feinstein Institute For Medical Research | Methods and systems for reducing inflammation by neuromodulation of T-cell activity |
| US7863291B2 (en) * | 2008-04-23 | 2011-01-04 | Bristol-Myers Squibb Company | Quinuclidine compounds as alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor ligands |
| US8309577B2 (en) | 2008-04-23 | 2012-11-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Quinuclidine compounds as α-7 nicotinic acetylcholine receptor ligands |
| CA2728675A1 (en) | 2008-06-20 | 2009-12-23 | Astrazeneca Ab | Dibenzothiazepine derivatives and use thereof |
| ES2452484T3 (es) | 2008-11-18 | 2014-04-01 | Setpoint Medical Corporation | Dispositivos para optimizar la colocación de electrodos para la estimulación antiinflamatoria |
| PE20110711A1 (es) | 2008-11-19 | 2011-10-11 | Envivo Pharmaceuticals Inc | Tratamiento de trastornos cognitivos con (r)-7-cloro-n-(quinuclidin-3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida y sales farmaceuticamente aceptables de la misma |
| TW201031664A (en) | 2009-01-26 | 2010-09-01 | Targacept Inc | Preparation and therapeutic applications of (2S,3R)-N-2-((3-pyridinyl)methyl)-1-azabicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-3,5-difluorobenzamide |
| US8996116B2 (en) | 2009-10-30 | 2015-03-31 | Setpoint Medical Corporation | Modulation of the cholinergic anti-inflammatory pathway to treat pain or addiction |
| US9211410B2 (en) | 2009-05-01 | 2015-12-15 | Setpoint Medical Corporation | Extremely low duty-cycle activation of the cholinergic anti-inflammatory pathway to treat chronic inflammation |
| US8886339B2 (en) | 2009-06-09 | 2014-11-11 | Setpoint Medical Corporation | Nerve cuff with pocket for leadless stimulator |
| EP2429518A1 (en) * | 2009-05-11 | 2012-03-21 | Envivo Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of cognitive disorders with certain alpha-7 nicotinic acid receptors in combination with acetylcholinesterase inhibitors |
| US8278320B2 (en) | 2009-10-28 | 2012-10-02 | Bristol-Myers Squibb Company | Azabicyclo[2.2.1]heptane compounds as alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor ligands |
| US8507516B2 (en) | 2009-10-28 | 2013-08-13 | Bristol-Myers Squibb Company | Azabicyclic compounds as alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor ligands |
| US11051744B2 (en) | 2009-11-17 | 2021-07-06 | Setpoint Medical Corporation | Closed-loop vagus nerve stimulation |
| US9833621B2 (en) | 2011-09-23 | 2017-12-05 | Setpoint Medical Corporation | Modulation of sirtuins by vagus nerve stimulation |
| CN102821814B (zh) | 2009-12-23 | 2015-07-15 | 赛博恩特医疗器械公司 | 用于治疗慢性炎症的神经刺激设备和系统 |
| JP2013525457A (ja) | 2010-04-30 | 2013-06-20 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | アルファ−７ニコチン性アセチルコリン受容体リガンドプロドラッグとしてのアザ−二環式アミンｎ−オキシド化合物 |
| MX2012013345A (es) | 2010-05-17 | 2013-02-11 | Envivo Pharmaceuticals Inc | Una forma cristalina de clorhidrato de (r)-7-cloro-n-(quinuclidin- 3-il)benzo[b]tiofeno-2-carboxamida monohidratado. |
| WO2012154865A2 (en) | 2011-05-09 | 2012-11-15 | Setpoint Medical Corporation | Single-pulse activation of the cholinergic anti-inflammatory pathway to treat chronic inflammation |
| US12172017B2 (en) | 2011-05-09 | 2024-12-24 | Setpoint Medical Corporation | Vagus nerve stimulation to treat neurodegenerative disorders |
| GB201111705D0 (en) | 2011-07-07 | 2011-08-24 | Takeda Pharmaceutical | Compounds and their use |
| GB201111704D0 (en) | 2011-07-07 | 2011-08-24 | Takeda Pharmaceutical | Novel compounds |
| JO3115B1 (ar) | 2011-08-22 | 2017-09-20 | Takeda Pharmaceuticals Co | مركبات بيريدازينون واستخدامها كمثبطات daao |
| US9572983B2 (en) | 2012-03-26 | 2017-02-21 | Setpoint Medical Corporation | Devices and methods for modulation of bone erosion |
| RU2635522C2 (ru) | 2012-05-08 | 2017-11-13 | Форум Фармасьютикалз, Инк. | Способы поддержания, лечения или улучшения когнитивной функции |
| GB201209587D0 (en) | 2012-05-30 | 2012-07-11 | Takeda Pharmaceutical | Therapeutic compounds |
| CN105189482A (zh) | 2013-02-07 | 2015-12-23 | 武田药品工业株式会社 | 作为毒蕈碱m4受体激动剂的哌啶-1-基羧酸酯和氮杂卓-1-基羧酸酯 |
| AU2014282977B2 (en) | 2013-06-21 | 2018-06-14 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | 1-sulfonyl piperidine derivatives as modulators of prokineticin receptors |
| GB201314286D0 (en) | 2013-08-08 | 2013-09-25 | Takeda Pharmaceutical | Therapeutic Compounds |
| GB201318222D0 (en) | 2013-10-15 | 2013-11-27 | Takeda Pharmaceutical | Novel compounds |
| GB201320905D0 (en) | 2013-11-27 | 2014-01-08 | Takeda Pharmaceutical | Therapeutic compounds |
| TW201613864A (en) | 2014-02-20 | 2016-04-16 | Takeda Pharmaceutical | Novel compounds |
| US11311725B2 (en) | 2014-10-24 | 2022-04-26 | Setpoint Medical Corporation | Systems and methods for stimulating and/or monitoring loci in the brain to treat inflammation and to enhance vagus nerve stimulation |
| WO2016126807A1 (en) | 2015-02-03 | 2016-08-11 | Setpoint Medical Corporation | Apparatus and method for reminding, prompting, or alerting a patient with an implanted stimulator |
| US10596367B2 (en) | 2016-01-13 | 2020-03-24 | Setpoint Medical Corporation | Systems and methods for establishing a nerve block |
| CN114904142A (zh) | 2016-01-20 | 2022-08-16 | 赛博恩特医疗器械公司 | 迷走神经刺激的控制 |
| US11471681B2 (en) | 2016-01-20 | 2022-10-18 | Setpoint Medical Corporation | Batteryless implantable microstimulators |
| US10314501B2 (en) | 2016-01-20 | 2019-06-11 | Setpoint Medical Corporation | Implantable microstimulators and inductive charging systems |
| US10583304B2 (en) | 2016-01-25 | 2020-03-10 | Setpoint Medical Corporation | Implantable neurostimulator having power control and thermal regulation and methods of use |
| US10661112B2 (en) | 2016-07-25 | 2020-05-26 | Tonal Systems, Inc. | Digital strength training |
| US11745039B2 (en) | 2016-07-25 | 2023-09-05 | Tonal Systems, Inc. | Assisted racking of digital resistance |
| GB201616839D0 (en) | 2016-10-04 | 2016-11-16 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Therapeutic compounds |
| GB201619514D0 (en) | 2016-11-18 | 2017-01-04 | Takeda Pharmaceuticals Co | Novel compounds |
| WO2019036470A1 (en) | 2017-08-14 | 2019-02-21 | Setpoint Medical Corporation | TESTING TEST FOR STIMULATION OF NERVE WAVE |
| US10617903B2 (en) | 2017-10-02 | 2020-04-14 | Tonal Systems, Inc. | Exercise machine differential |
| US10589163B2 (en) | 2017-10-02 | 2020-03-17 | Tonal Systems, Inc. | Exercise machine safety enhancements |
| US10486015B2 (en) | 2017-10-02 | 2019-11-26 | Tonal Systems, Inc. | Exercise machine enhancements |
| US10335626B2 (en) | 2017-10-02 | 2019-07-02 | Tonal Systems, Inc. | Exercise machine with pancake motor |
| US11660443B2 (en) | 2018-04-20 | 2023-05-30 | The Feinstein Institutes For Medical Research | Methods and apparatuses for reducing bleeding via electrical trigeminal nerve stimulation |
| US11260229B2 (en) | 2018-09-25 | 2022-03-01 | The Feinstein Institutes For Medical Research | Methods and apparatuses for reducing bleeding via coordinated trigeminal and vagal nerve stimulation |
| US12343535B2 (en) | 2019-04-12 | 2025-07-01 | Setpoint Medical Corporation | Vagus nerve stimulation to treat neurodegenerative disorders |
| AU2021207815A1 (en) | 2020-01-13 | 2022-06-23 | The Feinstein Institutes For Medical Research | Treating bleeding and bleeding disorders via high intensity focused ultrasound stimulation of the spleen |
| JP2021138648A (ja) | 2020-03-04 | 2021-09-16 | 武田薬品工業株式会社 | 経口固形製剤 |
| EP4566539A1 (en) | 2020-05-21 | 2025-06-11 | The Feinstein Institutes for Medical Research | Systems and methods for vagus nerve stimulation |
| US11285355B1 (en) | 2020-06-08 | 2022-03-29 | Tonal Systems, Inc. | Exercise machine enhancements |
| US11878204B2 (en) | 2021-04-27 | 2024-01-23 | Tonal Systems, Inc. | First repetition detection |
| US11998804B2 (en) | 2021-04-27 | 2024-06-04 | Tonal Systems, Inc. | Repetition phase detection |
| WO2022245878A1 (en) | 2021-05-17 | 2022-11-24 | Setpoint Medical Corporation | Neurostimulation parameter authentication and expiration system for neurostimulation |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4028351A (en) * | 1971-09-07 | 1977-06-07 | Buskine S.A. | Method for the preparation of derivatives of spiro (4,5)-decane and derivatives thus obtained |
| CH601304A5 (cs) * | 1974-02-12 | 1978-07-14 | Buskine Sa | |
| SU495310A1 (ru) * | 1974-03-05 | 1975-12-15 | Всесоюзный Научно-Исследовательский Химико-Фармацевтический Институт Им.С.Орджоникидзе | Хинуклидил-3-диарал(гетерил) карбинолы, про вл ющие антигистаминную, антисеротониновую и антиаллергическую активность и способ их получени |
| GB8808433D0 (en) * | 1988-04-11 | 1988-05-11 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| GB8816299D0 (en) * | 1988-07-08 | 1988-08-10 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| IL97726A (en) * | 1990-04-10 | 1994-12-29 | Israel Inst Biolog Res | Pharmaceutical compositions containing compounds with bridged and unbridged heterocyclic groups, spiro-connected with oxazoline and thiazoline groups, and some new such compounds |
| US5534520A (en) * | 1990-04-10 | 1996-07-09 | Fisher; Abraham | Spiro compounds containing five-membered rings |
| US5073560A (en) * | 1990-07-20 | 1991-12-17 | Fisons Corporation | Spiro-isoxazolidine derivatives as cholinergic agents |
| US5137895A (en) * | 1991-04-29 | 1992-08-11 | A. H. Robins Company, Incorporated | 3-[N-aroyl(or thioaroyl)aminomethyl]-3-quinuclidinols |
-
1995
- 1995-08-22 HU HU9701965A patent/HUT77352A/hu unknown
- 1995-08-22 NZ NZ292289A patent/NZ292289A/en not_active IP Right Cessation
- 1995-08-22 WO PCT/SE1995/000937 patent/WO1996006098A1/en not_active Ceased
- 1995-08-22 RU RU97104165A patent/RU2148058C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1995-08-22 PL PL95318760A patent/PL183933B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1995-08-22 DK DK95930755T patent/DK0777671T3/da active
- 1995-08-22 CZ CZ1997392A patent/CZ289512B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1995-08-22 EE EE9700039A patent/EE03399B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-08-22 CN CN95195518A patent/CN1056846C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-22 ES ES95930755T patent/ES2145922T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-22 CA CA002196995A patent/CA2196995C/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-22 PT PT95930755T patent/PT777671E/pt unknown
- 1995-08-22 KR KR1019970701159A patent/KR100366331B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-22 DE DE69516524T patent/DE69516524T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-22 AU AU34018/95A patent/AU690735B2/en not_active Ceased
- 1995-08-22 EP EP95930755A patent/EP0777671B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1995-08-22 MX MX9701292A patent/MX9701292A/es unknown
- 1995-08-22 US US08/525,575 patent/US5902814A/en not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-22 BR BR9508751A patent/BR9508751A/pt not_active IP Right Cessation
- 1995-08-22 AT AT95930755T patent/ATE192157T1/de not_active IP Right Cessation
- 1995-08-22 SK SK216-97A patent/SK282366B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1995-08-22 JP JP50799596A patent/JP3708962B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1995-08-22 UA UA97031329A patent/UA54375C2/uk unknown
- 1995-08-23 EG EG70395A patent/EG24222A/xx active
- 1995-08-23 IL IL11503995A patent/IL115039A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-08-24 TW TW084108836A patent/TW397837B/zh not_active IP Right Cessation
- 1995-08-24 TR TR95/01053A patent/TR199501053A2/xx unknown
- 1995-11-08 SA SA95160370A patent/SA95160370B1/ar unknown
-
1997
- 1997-02-03 IS IS4424A patent/IS1852B/is unknown
- 1997-02-21 NO NO970800A patent/NO307707B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-02-24 FI FI970762A patent/FI112868B/fi active
-
1998
- 1998-11-09 US US09/188,099 patent/US6051581A/en not_active Expired - Fee Related
-
1999
- 1999-11-08 CN CN99123574A patent/CN1099419C/zh not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-04-10 AR ARP000101632A patent/AR031828A2/es unknown
- 2000-07-04 GR GR20000401563T patent/GR3033878T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ289512B6 (cs) | Spiro-azabicyklické sloučeniny pouľitelné při terapii | |
| AU784400B2 (en) | New use and novel N-azabicyclo-amide derivatives | |
| US6858613B2 (en) | Fused bicyclic-N-bridged-heteroaromatic carboxamides for the treatment of disease | |
| US6849620B2 (en) | N-(azabicyclo moieties)-substituted hetero-bicyclic aromatic compounds for the treatment of disease | |
| AU2005233492B2 (en) | Novel 2-(1-aza-bicyclo[2.2.2]oct-3-yl)-2,3-dihydroisoindol-l-one/5,6-dihydro-furo[2,3-c]pyrrol-4one derivatives ligands for alpha 7 nicotinic acetylcholine receptor | |
| MXPA04010190A (es) | Compuestos heterociclicos. | |
| EP1438308A1 (en) | N-azabicyclo-substituted hetero-bicyclic carboxamides as nachr agonists | |
| JP2005511574A6 (ja) | Ｎａｃｈｒアゴニストとしてのｎ−アザビシクロ−置換ヘテロ二環式カルボキサミド | |
| NZ553622A (en) | Novel diazabicyclic aryl derivatives and their medical use | |
| CA2518675A1 (en) | Novel diazabicyclic aryl derivatives | |
| US20070249588A1 (en) | Nicotinic Acetylcholine Receptor Ligands | |
| HK1010370B (en) | Spiro-azabicyclic compounds useful in therapy | |
| RU2338746C2 (ru) | Новые диазабициклические арильные производные, содержащие их фармацевтические композиции и их применение | |
| US20070244097A1 (en) | Nicotinic AcetylcholineReceptor Ligands | |
| MXPA06008749A (en) | Diazabicyclic aryl derivatives as nicotinic acetylcholine receptor ligands |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20090822 |