UA45343C2 - Спосіб розділення рацемату трамадолу та спосіб розділення рацемічної солі трамадолу на (-) і (+)-енантіомери - Google Patents
Спосіб розділення рацемату трамадолу та спосіб розділення рацемічної солі трамадолу на (-) і (+)-енантіомери Download PDFInfo
- Publication number
- UA45343C2 UA45343C2 UA97010175A UA97010175A UA45343C2 UA 45343 C2 UA45343 C2 UA 45343C2 UA 97010175 A UA97010175 A UA 97010175A UA 97010175 A UA97010175 A UA 97010175A UA 45343 C2 UA45343 C2 UA 45343C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- tramadol
- salt
- znantiomer
- tartrate
- solution
- Prior art date
Links
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical class COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 title claims abstract description 76
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 title claims abstract description 68
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 title claims abstract description 62
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 26
- 238000000926 separation method Methods 0.000 title claims description 14
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims description 20
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 16
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 15
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 10
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 10
- 239000010413 mother solution Substances 0.000 claims description 10
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 claims description 7
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 6
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 claims description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 6
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 claims description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 4
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 claims description 3
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 claims description 2
- 238000002386 leaching Methods 0.000 claims 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 238000012876 topography Methods 0.000 claims 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 claims 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 abstract 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 abstract 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000002585 base Substances 0.000 description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- -1 tramadol racemate compound Chemical class 0.000 description 3
- PPKXEPBICJTCRU-XMZRARIVSA-N (R,R)-tramadol hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 PPKXEPBICJTCRU-XMZRARIVSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- PANBYUAFMMOFOV-UHFFFAOYSA-N sodium;sulfuric acid Chemical compound [Na].OS(O)(=O)=O PANBYUAFMMOFOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960003107 tramadol hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYWDPYKBIRQXQS-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl sulfide Chemical compound CC(C)SC(C)C XYWDPYKBIRQXQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- WURBFLDFSFBTLW-UHFFFAOYSA-N benzil Chemical group C=1C=CC=CC=1C(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 WURBFLDFSFBTLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 230000000945 opiatelike Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/10—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C217/74—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Спосіб розділення рацемату трамадолу на (-) и (+)-енантіомери і спосіб розділення рацемичної солі трамадолу на (-) и (+)-енантіомери трамадолу. Винахід дозволяє розділити рацемат трамадолу економічно і екологічно сприятливим щляхом з виходом до 85 % енантіомерів стосовно рацемату, що використовується, з чистотою енантиомерів більше за 98 % і з можливістю повторного використання маточного молочка.
Description
Опис винаходу
Изобретение относится к способам разделения рацемата трамадола и рацемической соли трамадола на (-) ? и ()-знантиомерьньі.
Гидрохлорид трамадола - (1К5, 214К5)-2-диметиламинометил-1-(3-метоксифенил)- циклогексанол-гидрохлорид - занимает особое место среди анальгетиков центрального действия, т.к. зтот активньій компонент действует как сильньій ингибитор боли без побочньїх действий, характерньїх для опиатов (У. Рпапгтасої. Ехр. Тег. 267. 331 (1993)). Трамадол является рацематом и состоит из равньїх количеств (Ж) - и (У) - знантиомеров. Известно, что знантиомерьї трамадола имеют интересньй фармацевтический профиль, которьій отличается от профиля трамадола. Знантиомер (т) характеризуется опиатоподобньмм болеутоллющим действием, которое значительно увеличено по сравнению с действием трамадола, в то время как для (-) - знантиомера наблюдается существенное подавление переассимиляции норадреналина.
Способ разделения рацемата трамадола и рацемической соли трамадола на (-) и (т)-знантиомерь!, согласно 19 которому соединение рацемата трамадола переводят в раствор, и вьіделяют один из знантиомеров путем вьіборочного осаждения реагентом, в качестве которого используют дибензоилвинную кислоту, описан в
Аггпеїт.-Рогзсп./Огид Кезв. 28 (І), 114 (1978).
Недостатком зтого способа является использование очень дорогого хирального вспомогательного реактива дибензоил-винной кислотьі. Зтот состав может бьіть повторно использован для разделения рацематов только со значительньми трудностями, так как в при щелочной обработке диастереоизомерических солей дибензоильнье группьі частично расщепляются. Кроме того, для вьіделения знантиомеров трамадола требуются оптические антиподь! дибензоил-винной кислоть: для того, чтобьі получить (ж) -знантиомер трамадола, осаждение должно бьіть произведено с (-) -0,О0'-дибензоил-| -винной кислотой; чтобьі получить (-) -знантиомер трамадола, осаждение должно бьїть произведено с (ж) -0,0'-дибензойл-О-винной кислотой. с 29 В основу настоящего изобретения поставлена задача разработать способ разделения рацемата трамадола Го) и рацемической соли трамадола на (-) и (ї)-знантиомерьі трамадола, с помощью которого знантиомерь трамадола могут бьіть полученьії при стабильно большой производительности и с вьісокой степенью чистоть знантиомеров, исключая при зтом известнье недостатки, которье связань с использованием дибензоиливинной кислоть. о 30 Поставленная задача решается тем, что рацемическую соль трамадола переводят в раствор, содержащий «І свободное основание рацемата трамадола, вьіделяют (-)-знантиомер трамадола путем вьіборочного осаждения раствора 1-(ї)-винной кислотой, оставляют (ї)-знантиомер трамадола в маточном растворе, вьіделяют о свободное основание (т)-знантиомер трамадола из маточного раствора, преобразуют свободное основаниеє му (у)-знантиомер трамадола в соль отличную от тартрата.
Зо Предпочтительно в качестве рацемической соли трамадола используют рацемический гидрохлорид М трамадола.
Целесообразно использовать Б-(ж)-винную кислоту в присутствии органического растворителя.
Причем в качестве органического растворителя, предпочтительно используют алифатический С. .5 спирт. «
Однако, в предпочтительном варианте, (-)-знантиомер трамадола вьіделяют посредством кристаллизации. З 70 Причем упомянутая соль, отличная от тартрата, может бьіть получена в виде гидрохлоридной соли. с При зтом маточньй раствор, из которого бьіл вьіделен (ж)-знантиомер трамадола, перерабатьвают с целью з» дальнейшего использования в процессе рацематного разделения.
Кроме того, поставленная задача решается тем, что способ разделения рацемической соли трамадола на (-) и ()-знантиомерь! включает следующие зтапь!: 45 щелочную гидроокись добавляют в раствор рацемической соли трамадола, преобразуя ее в свободное е основание рацемата трамадола; 4! в раствор, полученньій в результате зтапа а), добавляют І1-(ї)-винную кислоту, вьіборочно осаждают (-) -знантиомер трамадола в виде І1-(ї)-тартрата (-)У-трамадола и вьіделяют осажденньй І -(к)-тартрат о (-У-трамадола из оставшегося маточного раствора, которьій содержит (к)-знантиомер трамадола; ї» 20 дополнительно обрабатьвшают щелочной гидроокисью полученньій в результате зтапа б) осадок, вьіделяя (-у-знантиомер трамадола в форме свободного основания; с» преобразуют вьіделенньй в результате зтапа в) (-)-знантиомер трамадола в соль, отличную от тартрата; маточньй раствор, полученньй в результате зтапа б), дополнительно обрабатьвают щелочной гидроокисью, преобразуя тартратнье соли (ї)-знантиомера трамадола в свободное основание, и вьіделяют свободноє основаниє (у)-знантиомер трамадола из маточного раствора;
ГФ) преобразуют вьіделенньй в результате зтапа д) ()-знантиомер трамадола в соль, отличную от тартрата. юю Целесообразно упомянутье соли, отличньсе от тартрата, получать в виде гидрохлоридньх солей, а зтапь! г) и е) вьіполнять в присутствиий органического растворителя, соответственно, знантиомера трамадола с триметилхлорсиланом и водой. 60 Рацемический гидрохлорид трамадола особенно подходит в качестве исходного материала для зтого способа согласно изобретению. Его водньій раствор преобразуют в рацемический трамадол путем добавления щелочной гидроокиси, предпочтительно гидроокиси натрия, и зкстрагируют с помощью органического растворителя, например, дихлорметана и/или дизтилового зфира. Полученное основание затем обрабатьвают посредством І1-(ж)-винной кислотьї, предпочтительно в присутствии органического растворителя, найболее бо предпочтительно в присутствий алифатического спирта Сі.5-. Образовавшийся тартрат (-)-знантиомера трамадола, отделяют от образовавшегося тартрата (ж) - знантиомера трамадола, в частности кристаллизацией, и затем, если необходимо, изолируют путем вьісвобождения основания трамадола при вьшеупомянутьх условиях и преобразования в соль трамадола, которая отличается от тартрата, предпочтительно в пидрохлорид. (ї)-знантиомер трамадола, которьій растворим в маточном растворе в форме соли тартрата, изолируют посредством вьісвобождения основания трамадола при вьшеупомянутьїх условиях и последующего преобразования в соль, которая не является тартратом, в частности, в гидрохлорид трамадола.
Преобразование ооснования трамадола в гидрохлорид может бьть оосуществлено с помощью 7/0 Концентрированной соляной кислоть! или газообразного хлористого водорода в органическом растворителе, например оацетоне, диоксане, дизтиловом зфире и/или диизопропиловом зфире, или с триметилхлорсиланом/водой в растворителе, например 2-бутаноне.
Способ по настоящему изобретению может бьіть осуществлен зкономично и зкологически благоприятньім путем. По сравнению с разделением рацемата с помощью дибензоил-винной кислоть! способ согласно /5 Мзобретению отличаєтся только знантиомерной формой винной кислотьі, а именно недорогая І-(к)-винная кислота необходима для разделения рацемата. С помощью І1-()-винной кислотьі в продукте может бьть получено более чем 8595 знантиомеров относительно используемого рацемата, и с чистотой знантиомеров более чем 9895. Кроме того, молекулярньй вес 1 -(ж)-винной кислоту в 2,4 раза меньше, чем молекулярньй вес дибензоил-винной кислотьі, в результате чего существенно уменьшаєтся осаждение полученньїх продуктов. Кроме того, маточньй раствор может бьть повторно использован для разделения рацемата после освобождения от основания трамадола.
Пример 1 (--(15, 25)-2-диметиламинометил-1-(3-метоксихфенил)-циклогексанол-гидрохлорид (-1) уд с нас --Мм он о
Ше
З со ні н-сї -
Зтап 1: вьіделение рацематного основания Зкг (1оМоль) (1К5, со 21к5)-2-диметиламинометил-1-(3-метоксихфенил)-циклогексанол-гидрохлорида (1) бьли суспендировань! в 4800мл водь и обработаньі измельченньім льдом массой 1,бкг. При перемешиваний по каплям бьіло добавлено о 130О0мл 36 - 3895-ного (технического) едкого натра. Затем смесь бьіла зкстрагирована с помощью 7000мл «Ж дихлорметана, и бьіла зкстрагирована с помощью добавочньїх 2000мл дихлорметана после разделения фаз.
Смесь органических фаз вьсушили сернокисльм натрием. После удаления растворителя посредством дистилляции бьіло получено 2630г (теоретически 9996) (КБ, « 2К5)-2-диметиламинометил-1-(3-метокси-фенил)-циклогексанола в виде сиропа.
Зтап 2: осаждение с помощью І -(ж)-винной кислоть! 2630г (10Моль) основания (зтап 1) растворили в 2400мл - с зтанола и обработали раствором, состоящим из 1500г (10Моль) 1 -()-винной кислоть и 11200мл зтанола. Смесь а размешивали в течение двух часов при комнатной температуре и оставили на 24 часа при 4"7С для "» кристаллизации. Осажденнье кристалльі отфильтровали отсасьванием и промьли б40О0мл зтанола при 4"7с.
После вьісушивания кристаллического материала при комнатной температуре в вакууме (бОмбар) бьло получено 2050г (15, 25)-2-диметиламинометил-1-(3-метоксигфенил)-циклогексанол-і! -(ї)-тартрата (4990 т» относительно общего количества использованного рацемического основания) с точкой плавления 173 - 17576 сл (удельное вращение: (19 - -12,22 (с - 1,01; метанол)).
Зтап 3: вьіделение основания из о соли 1-(ї)-винной кислотьі 2050г (4,95Моль) (15, о 25)-2-диметиламинометил-1-(3З-метоксихфенил)-циклогексанол І-(ї)-тартрата, ополученного на зтапе 2, їз 50 растворили в 4000мл водьі и обработали 900г измельченного льда. При перемешиваний добавили по каплям 1000мл 36-3895-ного (технического) едкого натра. Смесь затем зкстрагировали с помощью 2500мл с» дихлорометана, и зкстрагировали с помощью добавочньїх 5Х00мл дихлорометана после разделения фаз. Смесь органических фаз вьісушили сернокисльм натрием. После удаления растворителя дистилляцией бьло получено 1280г (теоретически 99905) (15, 25)-2-диметиламинометил-1-(3-метоксифенил)-циклогексанола в виде го сиропа.
Ге! Зтап 4: преобразование (15, 25)-2-диметиламинометил-1-(3-метокси-фенил)-циклогексанола в гидрохлорид (-1) 1280г (4,86Моль) основания, полученного на зтапе 3, растворили в 1бл 2-бутанона и обработали с помощью де 88мл (4,9Моль) водь и 621мл (532г; 4, 9Моль) триметилхлорсилана при перемешиванийи. Смесь перемешивали в течение З часов при комнатной температуре и оставили отстаиваться на 24 часа при 4"С для кристаллизации. 60 Осадок отфильтровали отсасьвванием, промьіли 5000мл 2-бутанона при 4"С и вьісушили до постоянного веса при 90"С в вакууме (бОмбар). Бьло получено 1390г гидрохлорида (-1) в виде бесцветньїх кристаллов (теоретически 95956 относительно основания из зтапа З, которое бьіло использовано, и 92905 относительно содержания знантиомеров рацемата из зтапа 1, которое бьіло использовано). 6Б Точка плавления: 172-17376
Удельное вращение: |щ|КТО - - 29,67 (с - 1,00; метанол).
Пример 2 9 (-5-(1Кк, 2К)-2-диметиламинометил-1-(3-метокснифенил)-циклогексанолигидрохлоридас 1)
Он
Осн
З
М-сн (м) З н--сі і сна
Зтап 1: вьіделение основания из маточного раствора из осадка І -(ї)-винной кислоть.
Зтаноловьій маточньій раствор и фаза промьівки осадка І1-(ї)-винной кислоть! (пример 1, зтап 2) бьіли обьединеньі. После удаления растворителя посредством дистилляции, остаток (2080г) растворили в 2500мл водьі и обработали 900г измельченного льда. При перемешиваний по каплям добавили 1000мл 36 - 3895-ного (технического) едкого натра. Затем смесь зкстрагировали с помощью 2700мл дихлорметана, и зкстрагировали с помощью добавочньхх бООмл дихлорметана после разделения фаз. Смесь органических фаз вьсушили посредством сернокислого натрия. После удаления растворителя дистилляцией бьіло получено 1340г (1К, 2Кк)-2-диметиламинометил-1-(3-метокси-фенил)-циклогексанола (теоретически 9995) в виде сиропа.
Зтап 2: преобразование (1, 28)-2-диметиламинометил-1-(3-метокси-фенил)-циклогексанол в гидрохлоридй --СМ (11) 1340г (5009Моль) основания, полученного на зтапе 1, растворили в 17,5л 2-бутанона и обработали с о помощью 1О5мл (5,8Моль) водьії и б7Омл (573г; 5,3Моль) триметилхлорсилана при перемешивании. Смесь перемешивали в течение З часов при комнатной температуре и отстояли в течение 24 часов при зтой же температурой для кристаллизации. Осажденнье твердье частицьі! отфильтровали отсасьванием, промьли
Б5БОбОмл 2-бутанона и вьсушили до постоянного веса при 90"С в вакууме (бОмбар). Бьіло получено 1350г о тгидрохлорида (11) в виде бесцветньїх кристаллов (теоретически 8895 относительно использованного основания « из зтапа 1, и 8995 относительно содержания знантиомеров в рацемате из примера 1, которое бьло использовано). о
Точка плавления: 171-1726 о
Удельное вращение: ()КТО - 4 29,67 Й (с - 1,00; метанол).
Claims (1)
- Формула винаходу ч -с 1. Способ разделения рацемата трамадола на (-) и (ї)-знантиомерь), согласно которому соединение :з» рацемата трамадола переводят в раствор и вьіделяют один из знантиомеров путем вьіборочного осаждения реагентом, отличающийся тем, что а) рацемическую соль трамадола переводят в раствор, содержащий свободное основание рацемата трамадола, б) вьіделяют (-)-знантиомер трамадола путем вьіборочного їз осаждения раствора І-(ї)-винной кислотой, в) оставляют (ї)-знантиомер трамадола в маточном растворе, вьіделяют свободное основание (т)-знантиомера трамадола из маточного раствора, г) преобразуют свободное о основание (ж)-знантиомера трамадола в соль, отличную от тартрата.с 2. Способ по п.ї7, отличающийся тем, что в качестве рацемической соли трамадола используют 5ор рацемический гидрохлорид трамадола.- З. Способ по п.1, отличающийся тем, что используют І1-(ї)-винную кислоту в присутствии органического с» растворителя.4. Способ по п.3, отличающийся тем, что в качестве органического растворителя используют алифатическийСі. 5 спирт.5. Способ по п.1, отличающийся тем, что (-)-знантиомер трамадола вьіделяют посредством кристаллизации.6. Способ по п.1, отличающийся тем, что упомянутую соль, отличную от тартрата, получают в виде (Ф) гидрохлоридной соли. ГІ 7. Способ по п.1, отличающийся тем, что маточньй раствор, из которого бьіл вьіделен (ж)-знантиомер трамадола, перерабатьввают с целью дальнейшего использования в процессе рацематного разделения. во 8. Способ разделения рацемической соли трамадола на (-) и (ї)-знантиомерь), согласно которому рацемическую соль трамадола переводят в раствор и вьіделяют один из знантиомеров путем вьіборочного осаждения реагентом, отличающийся тем, что включает следующие зтапь!: а) щелочную гидроокись добавляют в раствор рацемической соли трамадола, преобразуя ее в свободное основание рацемата трамадола, 65 б) в раствор, полученньй в результате зтапа а), добавляют І-(ї)-винную кислоту, вьіборочно осаждают (-У-знантиомер трамадола в виде І1-(ї)-тартрата (-У-трамадола и вьіделяют осажденньй І -(ж)-тартрат(-У-трамадола из оставшегося маточного раствора, которьій содержит (к)-знантиомер трамадола, в) дополнительно обрабатьшвают щелочной гидроокисью полученньй в результате зтапа б) осадок, вьіделяя (-у-знантиомер трамадола в форме свободного основания, г) преобразуют вьіделенньй в результате зтапа в) (-)У-знантиомер трамадола в соль, отличную от тартрата, д) маточньій раствор, полученньій в результате зтапа б), дополнительно обрабатьшают щелочной гидроокисью, преобразуя тартратнье соли (ї)-знантиомера трамадола в свободное основание, и вьіделяют свободное основание ()-знантиомера трамадола из маточного раствора, и е) преобразуют вьіделенньй в результате зтапа д) (ї)-знантиомер трамадола в соль, отличную от тартрата. 70 9. Способ по п.7, отличающийся тем, что упомянутье соли, отличнье от тартрата, получают в виде гидрохлоридньх солей, а зтапь! г) и е) вбіполняют в присутствий органического растворителя, соответственно, знантиомера трамадола с триметилхлорсиланом и водой. Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних 7/5 Мікросхем", 2002, М 4, 15.04.2002. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. с щі 6) (зе) « (зе) ів) «-. и? щ» 1 (95) щ» сю» іме) 60 б5
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19601745A DE19601745C1 (de) | 1996-01-19 | 1996-01-19 | Verfahren zur Racematspaltung von Tramadol |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA45343C2 true UA45343C2 (uk) | 2002-04-15 |
Family
ID=7783112
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA97010175A UA45343C2 (uk) | 1996-01-19 | 1997-01-17 | Спосіб розділення рацемату трамадолу та спосіб розділення рацемічної солі трамадолу на (-) і (+)-енантіомери |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5723668A (uk) |
| EP (1) | EP0787715B1 (uk) |
| JP (1) | JPH09216858A (uk) |
| KR (1) | KR100505527B1 (uk) |
| CN (1) | CN1131203C (uk) |
| AR (1) | AR005391A1 (uk) |
| AT (1) | ATE189205T1 (uk) |
| AU (1) | AU711750B2 (uk) |
| BR (1) | BR9700094A (uk) |
| CA (1) | CA2195370C (uk) |
| CO (1) | CO4520185A1 (uk) |
| CZ (1) | CZ291775B6 (uk) |
| DE (2) | DE19601745C1 (uk) |
| DK (1) | DK0787715T3 (uk) |
| ES (1) | ES2145373T3 (uk) |
| GR (1) | GR3032489T3 (uk) |
| HU (1) | HU223067B1 (uk) |
| IL (1) | IL120028A (uk) |
| IN (1) | IN182218B (uk) |
| MY (1) | MY116583A (uk) |
| NO (1) | NO306059B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ299999A (uk) |
| PE (1) | PE29898A1 (uk) |
| PL (1) | PL187403B1 (uk) |
| PT (1) | PT787715E (uk) |
| RU (1) | RU2192407C2 (uk) |
| SI (1) | SI0787715T1 (uk) |
| SK (1) | SK281612B6 (uk) |
| UA (1) | UA45343C2 (uk) |
| UY (1) | UY24439A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA97369B (uk) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2130079B1 (es) * | 1997-07-10 | 2000-01-16 | Esteve Labor Dr | Resolucion de aminas |
| DK0996613T3 (da) * | 1997-07-15 | 2003-03-03 | Russinsky Ltd | Fremstilling af rent cis-tramadol-hydrochlorid |
| DE19821039A1 (de) | 1998-05-11 | 1999-11-18 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von (S,S)-Benzyl-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan |
| GB9826540D0 (en) | 1998-12-02 | 1999-01-27 | Darwin Discovery Ltd | Process |
| KR100342919B1 (ko) * | 1999-10-21 | 2002-07-04 | 박노중 | 트랜스체 염산 트라마돌의 분리 제조방법 |
| AU2001294979B2 (en) * | 2000-10-03 | 2007-03-29 | Penwest Pharmaceuticals Company | Delivery system for multi-pharmaceutical active materials at various release rates |
| DE10108122A1 (de) | 2001-02-21 | 2002-10-02 | Gruenenthal Gmbh | Arzneimittel auf Basis von Tramadol |
| CN1289071C (zh) | 2001-03-16 | 2006-12-13 | Dmi生物科学公司 | 曲马朵物质在制备用于延缓男性射精的药物中的用途 |
| US6649783B2 (en) * | 2001-10-03 | 2003-11-18 | Euro-Celtique, S.A. | Synthesis of (+/-)-2-((dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexanols |
| US6780891B2 (en) | 2001-11-30 | 2004-08-24 | Sepracor Inc. | Tramadol analogs and uses thereof |
| US20040248979A1 (en) * | 2003-06-03 | 2004-12-09 | Dynogen Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating lower urinary tract disorders |
| WO2006081276A1 (en) | 2005-01-26 | 2006-08-03 | Allergan, Inc. | 3-heteroaryl-3-hydroxy-2-amino-propyl amines and related compounds having analgesic and/or immuno stimulant activity |
| EP1785412A1 (en) * | 2005-11-14 | 2007-05-16 | IPCA Laboratories Limited | Tramadol recovery process |
| WO2008100926A1 (en) * | 2007-02-12 | 2008-08-21 | Dmi Biosciences, Inc. | Treatment of comorbid premature ejaculation and erectile dysfunction |
| BRPI0807281A2 (pt) * | 2007-02-12 | 2014-04-29 | Dmi Biosciences Inc | Reduzindo os efeitos colaterais de tramadol |
| DE102013009114A1 (de) | 2013-05-29 | 2014-12-04 | Franz Gerstheimer | Pharmazeutische Zusammensetzung zur Überwindung von Metabolisierungsproblemen |
| KR102136004B1 (ko) | 2018-06-18 | 2020-07-22 | (주)센텍코리아 | 감지부의 잔존 수명을 추정할 수 있는 음주측정기 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2528267A (en) * | 1950-10-31 | Eobeet j | ||
| US3652589A (en) * | 1967-07-27 | 1972-03-28 | Gruenenthal Chemie | 1-(m-substituted phenyl)-2-aminomethyl cyclohexanols |
| IL50080A (en) * | 1975-07-29 | 1979-07-25 | Beecham Group Ltd | 4-oxa-1-azabicyclo(3.2.0)heptan-7-one-2-car boxylic acid derivatives and their preparation |
| JPH06122686A (ja) * | 1992-10-12 | 1994-05-06 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | ラセミ体の光学分割法 |
-
1996
- 1996-01-19 DE DE19601745A patent/DE19601745C1/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-22 MY MYPI96004865A patent/MY116583A/en unknown
- 1996-12-18 PE PE1996000930A patent/PE29898A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-12-21 ES ES96120726T patent/ES2145373T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-21 DK DK96120726T patent/DK0787715T3/da active
- 1996-12-21 PT PT96120726T patent/PT787715E/pt unknown
- 1996-12-21 DE DE59604295T patent/DE59604295D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-21 AT AT96120726T patent/ATE189205T1/de active
- 1996-12-21 SI SI9630150T patent/SI0787715T1/xx unknown
- 1996-12-21 EP EP96120726A patent/EP0787715B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-23 NZ NZ299999A patent/NZ299999A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-12-30 CO CO96068520A patent/CO4520185A1/es unknown
- 1996-12-31 US US08/775,396 patent/US5723668A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-01-07 AR ARP970100069A patent/AR005391A1/es active IP Right Grant
- 1997-01-09 IN IN45CA1997 patent/IN182218B/en unknown
- 1997-01-10 UY UY24439A patent/UY24439A1/es not_active IP Right Cessation
- 1997-01-14 BR BR9700094A patent/BR9700094A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-01-16 ZA ZA9700369A patent/ZA97369B/xx unknown
- 1997-01-16 HU HU9700141A patent/HU223067B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-01-17 CZ CZ1997156A patent/CZ291775B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-01-17 PL PL97318003A patent/PL187403B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-01-17 JP JP9006903A patent/JPH09216858A/ja active Pending
- 1997-01-17 KR KR1019970001203A patent/KR100505527B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-01-17 UA UA97010175A patent/UA45343C2/uk unknown
- 1997-01-17 CA CA002195370A patent/CA2195370C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-01-17 RU RU97100948/04A patent/RU2192407C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-01-17 AU AU12232/97A patent/AU711750B2/en not_active Ceased
- 1997-01-17 SK SK68-97A patent/SK281612B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-01-17 NO NO970211A patent/NO306059B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-01-17 IL IL12002897A patent/IL120028A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-01-17 CN CN97102069A patent/CN1131203C/zh not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-01-27 GR GR20000400183T patent/GR3032489T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA45343C2 (uk) | Спосіб розділення рацемату трамадолу та спосіб розділення рацемічної солі трамадолу на (-) і (+)-енантіомери | |
| US7491847B2 (en) | Methods for isolating propargylated aminoindans | |
| DK200200338U3 (da) | Forbindelser og sammensætninger til tilvejebringelse af optisk berigede bundfald eller opløsninger af sulfonatsaltet af tamsulosin | |
| JP3911545B2 (ja) | レボブピバカインとその類似体の晶出 | |
| AU2002330774A1 (en) | Process for resolution of tamsulosin | |
| EP2681186B1 (en) | Process of resolution of 1-aminoindan | |
| US4885375A (en) | Resolution of 3-(4-methoxyphenyl)glycidic acid with in situ conversion to alkyl esters | |
| US5629450A (en) | Addition salt of acyl-amino acid and α-aryl amine and process for optical resolution of α-arylamine | |
| JP2004511476A (ja) | Ｒ（＋）α−リポ酸の製造方法 | |
| NZ210133A (en) | Optical resolution of racemic mixtures alpha-naphthyl-propionic acids, and intermediate amides | |
| JPS6323824A (ja) | 酸性α−水素を有するアミンの光学分割およびラセミ化方法 | |
| US8629301B2 (en) | Process for the purification of benzphetamine hydrochloride | |
| JP4220619B2 (ja) | 炭酸インデンの製造方法 | |
| HUT56050A (en) | Process for resolving 2-amino-4phenyl-butane | |
| JP3407336B2 (ja) | アミノエタンスルホン酸類の精製方法 | |
| CN100516068C (zh) | 氯吡格雷消旋体的拆分方法 | |
| JPH11217354A (ja) | （＋）−トランス−第一菊酸の製造方法 | |
| JP2770512B2 (ja) | アミノエチルスルホン酸アルカリ金属塩類の精製方法 | |
| JPS59116250A (ja) | 光学活性α―ｐ―トリルエチルアミンの製造方法 | |
| CZ295016B6 (cs) | Způsob přípravy a čištění tramadolu a tramadol-hydrochloridu | |
| US20040069208A1 (en) | Process for crystallizing enantiomerically enriched 2-acetylthio-3-phenylpropionic acid | |
| JP2001064275A (ja) | イソクマリン誘導体の光学分割方法 | |
| JPH07188123A (ja) | 光学活性トランス−１，２−ジアミノシクロヘキサン製造法 | |
| HU192763B (en) | Process for resolving d,1-trans-chrysanthemic acid with l-/-/-ephedrine | |
| JPS59134747A (ja) | 光学的活性シクロプロパンカルボン酸の製法 |