PL187403B1 - Sposób rozszczepiania racematu 2-dimetyloaminometylo-1-(3-metoksyfenylo) cykloheksanolu - Google Patents
Sposób rozszczepiania racematu 2-dimetyloaminometylo-1-(3-metoksyfenylo) cykloheksanoluInfo
- Publication number
- PL187403B1 PL187403B1 PL97318003A PL31800397A PL187403B1 PL 187403 B1 PL187403 B1 PL 187403B1 PL 97318003 A PL97318003 A PL 97318003A PL 31800397 A PL31800397 A PL 31800397A PL 187403 B1 PL187403 B1 PL 187403B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- methoxyphenyl
- cyclohexanol
- dimethylaminomethyl
- enantiomer
- hydrochloride
- Prior art date
Links
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical class COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 title claims abstract description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims abstract description 22
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 239000001358 L(+)-tartaric acid Substances 0.000 claims abstract description 14
- 235000011002 L(+)-tartaric acid Nutrition 0.000 claims abstract description 14
- FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N L-(+)-Tartaric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-LWMBPPNESA-N 0.000 claims abstract description 14
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 claims abstract description 12
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims abstract description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 23
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 16
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- TVYLLZQTGLZFBW-UHFFFAOYSA-N 2-[(dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexanol Chemical compound COC1=CC=CC(C2(O)C(CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- PPKXEPBICJTCRU-UHFFFAOYSA-N [2-hydroxy-2-(3-methoxyphenyl)cyclohexyl]methyl-dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC(C2(O)C(CCCC2)CN(C)C)=C1 PPKXEPBICJTCRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 claims description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 4
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 claims description 4
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 claims description 3
- -1 hydroxide alkali metal Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 abstract description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 abstract description 3
- 238000003916 acid precipitation Methods 0.000 abstract description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 abstract description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N cyclohexanol Chemical compound OC1CCCCC1 HPXRVTGHNJAIIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N (2r,3r)-2,3-dibenzoyloxybutanedioic acid Chemical compound O([C@@H](C(=O)O)[C@@H](OC(=O)C=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 YONLFQNRGZXBBF-ZIAGYGMSSA-N 0.000 description 1
- WZUOPLJKHHHQRO-PJDOXHBJSA-N (2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioic acid;(1s,2s)-2-[(dimethylamino)methyl]-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexan-1-ol Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 WZUOPLJKHHHQRO-PJDOXHBJSA-N 0.000 description 1
- PPKXEPBICJTCRU-XMZRARIVSA-N (R,R)-tramadol hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 PPKXEPBICJTCRU-XMZRARIVSA-N 0.000 description 1
- FGCFTLWVTWVAPJ-UHFFFAOYSA-N 1-(3-methoxyphenyl)cyclohexan-1-ol Chemical compound COC1=CC=CC(C2(O)CCCCC2)=C1 FGCFTLWVTWVAPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MANBPLZDWGFQTP-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)-1-(3-methoxyphenyl)cyclohexan-1-ol Chemical compound COC1=CC=CC(C2(O)C(CCCC2)N(C)C)=C1 MANBPLZDWGFQTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004207 3-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- WURBFLDFSFBTLW-UHFFFAOYSA-N benzil Chemical group C=1C=CC=CC=1C(=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 WURBFLDFSFBTLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000000966 norepinephrine reuptake Effects 0.000 description 1
- 230000000945 opiatelike Effects 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003107 tramadol hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/10—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/54—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
- C07C217/74—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups bound to carbon atoms of at least one six-membered aromatic ring and amino groups bound to acyclic carbon atoms or to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with rings other than six-membered aromatic rings being part of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
1. Sposób rozszczepiania racematu 2-dimetyloaminometylo-1-(3-metoksyfenylo)- cykloheksanolu (tramadolu) i wyodrebniania enacjomerycznie czystych soli chloro- wodorkowych, znamienny tym, ze racemiczny chlorowodorek 2-dimetyloaminometylo- 1-(3-metoksyfenylo)cykloheksanolu poddaje sie reakcji z wodorotlenkiem litowcowym, wkraplajac w warunkach chlodzenia w lodzie wodorotlenek litowcowy, korzystnie NaOH, i z otrzymanej zasady 2-dimetyloaminometylo-1-(3-metoksyfenylo)cykloheksanolu w warunkach chlodzenia straca sie z C1 -C5-alkoholu kwasem L(+)-winowym winian (-)-2-dimetyloaminometylo-1-(3-metoksyfenylo)cykloheksanolu, z tego winianu dodat- kiem wodorotlenku litowcowego uwalnia sie zasade tego (-)-enancjomeru i dodatkiem stezonego kwasu solnego albo gazowego chlorowodoru w acetonie, dioksanie, eterze ety- lowym lub eterze diizopropylowym, albo ukladu trimetylochlorosilan/woda w 2-bu- tanonie przeprowadza sie w chlorowodorek (-)-2-dimetyloaminometylo-1-(3-metoksy- fenylo)cykloheksanolu, a z lugu macierzystego, pozostajacego po straceniu winianu (-)-enancjomeru i zawierajacego winian (+)-enancjomeru, uwalnia sie zasade (+)-enan- cjomeru dodatkiem wodorotlenku litowcowego, korzystnie NaOH, i nastepnie przepro- wadza sie ja w chlorowodorek (+)-2-dimetyloaminometylo-1-(3-metoksyfenylo)cy- kloheksanolu dodatkiem stezonego kwasu solnego albo gazowego chlorowodoru w aceto- nie, dioksanie, eterze etylowym lub eterze diizopropylowym albo ukladu trimetylochloro- silan/woda w 2-butanonie, przy czym oba otrzymane chlorowodorki wyodrebnia sie od- dzielnie. PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób rozszczepiania racematu 2-dimetyloamino-1-(3-metoksyfenylo)cykloheksanolu (tramadolu) i wyodrębniania enancjomerycznie czystych soli chlorowodorkowych (tramadolu).
Chlorowodorek tramadolu, czyli chlorowodorek (1RS,2RS)-2-dwumetyloaminometylo-1-(3-metoksyfenylo)cykloheksanolu, wśród ośrodkowo działających środków przeciwbólowych zajmuje miejsce szczególne, gdyż ta substancja czynna wywołuje silne zahamowanie bólu bez ubocznych działań znanych dla opioidów (J. Pharmacol. Exp. Ther. 267, 331 (1993)). Tramadol jest racematem i składa się z równych ilości (+)- i (-)-enancjomera. Wiadomo, że enancjomery tramadolu wykazują interesujący, od tramadolu różniący się profil farmakologiczny. (+)-Enancjomer odznacza się opiatopodobnym działaniem przeciwbólowym, które w porównaniu z tramadolem jest wyraźnie zwiększone, natomiast w przypadku (-)-enancjomeru obserwuje się wyraźne zahamowanie wychwytu zwrotnego noradrenaliny.
Wytwarzanie enancjomerów tramadolu z zastosowaniem kwasu dwubenzoilowinowego jako odczynnika rozszczepiającego racemat jest opisane w Arzneim.-Forsch./Drug Res. 28 (I), 114 (1978). Niedogodne w tym sposobie jest stosowanie bardzo drogiego chiralnego odczynnika pomocniczego, czyli kwasu dwubenzoilowinowego. Związek ten można tylko z poważnymi trudnościami ponownie stosować w rozszczepianiu racematu, gdyż podczas alkalicznej obróbki soli diastereoizomerycznych częściowo odszczepiają się grupy dwubenzoilowe. Poza tym w celu wyodrębnienia enancjomerów tramadolu niezbędne są enancjomery kwasu dwubenzoilowinowego: aby otrzymać (+)-enancjomer
187 403 tramadolu, trzeba strącać kwasem (-)-O,O’-dwubenzoilo-L-winowym; aby otrzymać (-)-enancjomer tramadolu, trzeba strącać kwasem (+)-O,O’-dwubenzoilo-L-winowym.
Celem wynalazku jest opracowanie sposobu rozszczepiania racematu tramadolu, za pomocą którego można byłoby ze stale wysoką wydajnością i z wysokim stopniem czystości otrzymywać enancjomery tramadolu wobec uniknięcia znanych, ze stosowaniem kwasu dwubenzoilowinowego związanych niedogodności.
Nieoczekiwanie stwierdzono, że za pomocą stosowania niedrogiego kwasu L-(+)-winowego można spełnić wysokie wymagania postawione opracowywanemu sposobowi.
Osiąga się ten cel za pomocą sposobu rozszczepiania racematu tramadolu, który polega według wynalazku na tym, że racemiczny chlorowodorek 2-dimetyloaminometylo-1-(3-metoksyfenylo)cykloheksanolu poddaje się reakcji z wodorotlenkiem litowcowym, wkraplając w warunkach chłodzenia w lodzie wodorotlenek litowcowy, korzystnie NaOH, i z otrzymanej zasady 2-dimetyloaminometylo-1-(3-metoksyfenylo)cykloheksanolu w warunkach chłodzenia strąca się z Ci-C5-alkoholu kwasem L(+)-winowym winian (-)-2-dimetyloaminometylo-1-(3-metoksyfenylo)cykloheksanolu, z tego winianu dodatkiem wodorotlenku litowcowego uwalnia się zasadę tego (-)-enancjomeru i dodatkiem stężonego kwasu solnego albo gazowego chlorowodoru w acetonie, dioksanie, eterze etylowym lub eterze diizopropylowym, albo układu trimetylochlorosilan/woda w 2-butanonie przeprowadza się w chlorowodorek (-)-2-dimetyloaminometylo-1-(3-metoksyfenylo)cykloheksanolu, a z ługu macierzystego, pozostającego po strąceniu winianu (-)-enancjomeru i zawierającego winian (+)-enancjomeru, uwalnia się zasadę (-l-)-enancjomeru dodatkiem wodorotlenku litowcowego, korzystnie NaOH, i następnie przeprowadza się ją w chlorowodorek (+)-2-dimetyloaminometylo-1-(3-metoksyfenylo)cykloheksanolu dodatkiem stężonego kwasu solnego albo gazowego chlorowodoru w acetonie, dioksanie, eterze etylowym łub eterze diizopropylowym albo układu trimetylochlorosilan/woda w 2-butanonie, przy czym oba otrzymane chlorowodorki wyodrębnia się oddzielnie.
Korzystnie kwas L-(+)-winowy stosuje się w obecności etanolu.
W sposobie według wynalazku (-)-enancjomer 2-dimetyloaminometylo-1-(3-metoksyfenylo)cykloheksanolu oddziela się drogą krystalizacji.
Sposób według wynalazku można przeprowadzić opłacalnie oraz nie niszcząc i nie zanieczyszczając środowiska naturalnego. W porównaniu z rozszczepianiem racematu za pomocą kwasu dwubenzoilowinowego sposób według wynalazku wyróżnia się tym, że do rozszczepienia racematu potrzebna jest tylko jedna postać enancjomeryczna kwasu winowego, a mianowicie tani kwas L-(+)-winowy.
Za pomocą kwasu L-(+)-winowego można enancjomery, w odniesieniu do ilości zastosowanego racematu, otrzymywać z wydajnością powyżej 85% i o stopniu czystości powyżej 98%. Poza tym kwas L-(+)-winowy w porównaniu z kwasem dwubenzoilowinowym wykazuje masę cząsteczkową mniejszą o 2,4 raza, co w następstwie oznacza poważne zmniejszenie otrzymywanych produktów odpadkowych. Nadto można ług macierzysty po uwolnieniu zasady tramadolu zawrócić do procesu rozszczepiania racematu.
Podane niżej przykłady objaśniają bliżej sposób według wynalazku. Skrót RT oznacza temperaturę pokojową.
Przykład I. Wytwarzanie chlorowodorku (związek nr -1) (-)-(1S,2S)-2-2-dwumetyloaminometylo-1 ((3-metoksyfenylo)cykloheksanolu , czyi i związku o wzorze la
1. Etap: Uwolnienie racemicznej zasady kg (10 moli) chlorowodorku (związek nr 1) (1S,2S)-2-dwumetyloaminometylo-1-(3-metoksyfenylo)cykloheksanolu przeprowadza się w stan zawiesiny w 4800 ml wody i zadaje za pomocą 1,6 kg rozbitego lodu. W warunkach mieszania wkrapla się 1300 ml 36-38% ługu sodowego (technicznego). Następnie ekstrahuje się porcją 7000 ml dwuchlorometanu, a po rozdzieleniu warstw dalszą porcją 2000 ml dwuchlorometanu. Połączone warstwy organiczne suszy się nad siarczanem sodowym. Po destylacyjnym usunięciu rozpuszczalnika otrzymuje się 2630 g (99% wydajności teoretycznej) (1RS,2RS)-2-dwumetyloaminometylo-1-(3-metoksyfenylo)cykloheksanolu w postaci syropu.
187 403
2. Etap: Strącenie kwasem L-(+)-winowym
2630 g (10 moli) zasady z pierwszego etapu rozpuszcza się w 2400 ml etanolu i zadaje roztworem, składającym się z 1500 g (10 moli) kwasu L-(+)-winowego i 11200 ml etanolu. W celu krystalizacji miesza się w ciągu 2 godzin w temperaturze pokojowej i pozostawia w ciągu 24 godzin w temperaturze 4°C. Wytrącone kryształy odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem i przemywa za pomocą 6400 ml etanolu o temperaturze 4°C. Po suszeniu krystalicznego produktu w temperaturze pokojowej pod próżnią (60 hPa) otrzymuje się 2050 g (49% w odniesieniu do całkowitej ilości zastosowanej zasady racemicznej) L-(+)-winianu (1S,2S)-2-dwumetyloaminometylo-1-(3-metoksyfenylo)cykloheksanolu o temperaturze topnienia 173-175°C (wartość skręcania: [α]πΚΤ = -12,2° (c = 1,01; metanol)).
3. Etap: Uwolnienie zasady z soli kwasu L-(+)-winowego
2050 g (4,95 mola) L-(+)-winianu (1S,2S)-2-dwumetyloaminometylo-1-(3-metoksyfenylo)cykloheksanolu z etapu 2 rozpuszcza się w 4000 ml wody i zadaje za pomocą 900 g rozbitego lodu. W warunkach mieszania, w całości wkrapla się 1000 ml 36-38% ługu sodowego (technicznego). Następnie ekstrahuje się porcją 2500 ml dwuchlorometanu, a po rozdzieleniu warstw dalszą porcją 500 ml dwuchlorometanu. Połączone warstwy organiczne suszy się nad siarczanem sodowym. Po destylacyjnym usunięciu rozpuszczalnika otrzymuje się 1280 g (99% wydajności teoretycznej) (1S,2S)-2-dwumetyloaminometylo-1-(3-metoksyfenylo)cykloheksanolu w postaci syropu.
4. Etap: Przeprowadzenie (1S,2S)-2-dwa^:metyloaminomei^:^d^^^1-(3-metoksyfenylo)-cy-'kloheksanolu w chlorowodorek (związek nr -1)
1280 g (4,86 mola) zasady otrzymanej w etapie 3 rozpuszcza się w 16000 ml butanonu-2 i w warunkach mieszania zadaje za pomocą 88 ml (4,9 mola) wody oraz 621 ml (532 g; 4,9 mola) trójmetylochlorosilanu. W celu krystalizacji miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej i pozostawia w ciągu 24 godzin w temperaturze 4°C. Wytrąconą substancję stalą odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa za pomocą 5000 ml butanonu-2 o temperaturze 4°C i suszy w temperaturze 90°C pod próżnią (60 hPa) do stałej wagi. Otrzymuje się 1390 g (95% wydajności teoretycznej w odniesieniu do zastosowanej ilości zasady i 92% w odniesieniu do udziału enancjomeru w zastosowanym racemacie z etapu 1) chlorowodorku (związek -1) w postaci bezbarwnych kryształów.
Temperatura topnienia: 172-173°C
Wartość skręcania: [a]oRT = -29,6° (c = 1,00; metanol).
Przykład II. Wytwarzanie chlorowodorku (związek nr +1) (+)-(1R,2R)-2-2-dwumetyloaminometylo-1-(3-metoksyfenylo)cykloheksanolu, czyli związku o wzorze Ib
1. Etap: Uwolnienie zasady z ługu macierzystego po strącaniu kwasem L-(+)-winowym
Etanolowy ług macierzysty oraz popłuczyny ze strącania kwasem L-(+)-winowym (przykład I, 2. Etap) łączy się. Po destylacyjnym usunięciu rozpuszczalnika pozostałość (2080 g) rozpuszcza się w 2500 ml wody i zadaje za pomocą 900 g rozbitego lodu. W warunkach mieszania do całości wkrapla się 1000 ml 36-38% ługu sodowego (technicznego). Następnie ekstrahuje się porcją 2700 ml dwuchlorometanu, a po rozdzieleniu warstw dalszą porcją 600 ml dwuchlorometanu. Połączone warstwy organiczne suszy się nad siarczanem sodowym. Po destylacyjnym usunięciu rozpuszczalnika otrzymuje się 1340 g (99% wydajności teoretycznej) (1R,2R)-2-dwumetyloaminometylo-1-(3-metoksyfenylo)cykloheksanolu w postaci syropu.
2. Etap: Przeprowadzenie (1R,2R)-2-dwumetyloaminometylo)-1-(3-metoksyfenylo)-cykloheksanolu w chlorowodorek (związek nr +1)
1340 g (5,09 mola) zasady otrzymanej w etapie 1 rozpuszcza się w 17500 ml butanonu-2 i w warunkach mieszania zadaje za pomocą 105 ml (5,8 mola) wody oraz 670 ml (573 g; 5,3 mola) trójmetylochlorosilanu. W celu krystalizacji miesza się w ciągu 3 godzin w temperaturze pokojowej i pozostawia w ciągu 24 godzin w tej temperaturze. Wytrąconą substancję stałą odsącza się pod zmniejszonym ciśnieniem, przemywa za pomocą 5000 ml butanonu-2 i suszy w temperaturze 90°C pod próżnią (60 hPa) do stałej wagi. Otrzymuje się 1350 g (88% wydajności teoretycznej w odniesieniu do zastosowanej ilości zasady z etapu 1 i 89%
187 403 w odniesieniu do udziału enancjomeru w zastosowanym racemacie w etapie 1 przykładu I) chlorowodorku (związek nr +1) w postaci bezbarwnych kryształów.
Temperatura topnienia: 171-172°C
Wartość skręcania: [o.]dRT = +29,6° (c = 1,00; metanol).
187 403
Wzór 1b
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 2,00 zł.
Claims (3)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób rozszczepiania racematu 2-dimetyloaminometylo-1-(3-metoksyfenylo)cykloheksanolu (tramadolu) i wyodrębniania enacjomerycznie czystych soli chlorowodorkowych, znamienny tym, że racemiczny chlorowodorek 2-dimetyloaminometylo-1-(3-metoksyfenylo)cykloheksanolu poddaje się reakcji z wodorotlenkiem litowcowym, wkraplając w warunkach chłodzenia w lodzie wodorotlenek litowcowy, korzystnie NaOH, i z otrzymanej zasady 2-dimetyloaminometylo- 1-(3-metoksyfenylo)cykloheksanolu w warunkach chłodzenia strąca się z C]-C5-alkoholu kwasem L(+)-winowym winian (-)-2-dimetyloaminometylo-l-(3-metoksyfenylo)cykloheksanolu, z tego winianu dodatkiem wodorotlenku litowcowego uwalnia się zasadę tego (-)-enancjomeru i dodatkiem stężonego kwasu solnego albo gazowego chlorowodoru w acetonie, dioksanie, eterze etylowym lub eterze diizopropylowym, albo układu trimetylochlorosilan/woda w 2-butanonie przeprowadza się w chlorowodorek (-)-2-dimetyloaminometylo-1-(3-metoksyfenylo)cykloheksanolu, a z ługu macierzystego, pozostającego po strąceniu winianu (-)-enancjomeru i zawierającego winian (+)-enancjomeru, uwalnia się zasadę (+)-enancjomeru dodatkiem wodorotlenku litowcowego, korzystnie NaOH, i następnie przeprowadza się ją w chlorowodorek (+)-2-dimetyło£uninometylo-1-(3-metoksyfenylo)cykloheksanolu dodatkiem stężonego kwasu solnego albo gazowego chlorowodoru w acetonie, dioksanie, eterze etylowym lub eterze diizopropylowym albo układu trimetylochlorosilan/woda w 2-butanonie, przy czym oba otrzymane chlorowodorki wyodrębnia się oddzielnie.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że kwas L-(+)-winowy stosuje się w obecności etanolu.
- 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że (-)-enancjomer 2-dimetyloaminometylo-1-(3-metoksyfenylo)cykloheksanolu oddziela się drogą krystalizacji.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19601745A DE19601745C1 (de) | 1996-01-19 | 1996-01-19 | Verfahren zur Racematspaltung von Tramadol |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL318003A1 PL318003A1 (en) | 1997-07-21 |
| PL187403B1 true PL187403B1 (pl) | 2004-07-30 |
Family
ID=7783112
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL97318003A PL187403B1 (pl) | 1996-01-19 | 1997-01-17 | Sposób rozszczepiania racematu 2-dimetyloaminometylo-1-(3-metoksyfenylo) cykloheksanolu |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5723668A (pl) |
| EP (1) | EP0787715B1 (pl) |
| JP (1) | JPH09216858A (pl) |
| KR (1) | KR100505527B1 (pl) |
| CN (1) | CN1131203C (pl) |
| AR (1) | AR005391A1 (pl) |
| AT (1) | ATE189205T1 (pl) |
| AU (1) | AU711750B2 (pl) |
| BR (1) | BR9700094A (pl) |
| CA (1) | CA2195370C (pl) |
| CO (1) | CO4520185A1 (pl) |
| CZ (1) | CZ291775B6 (pl) |
| DE (2) | DE19601745C1 (pl) |
| DK (1) | DK0787715T3 (pl) |
| ES (1) | ES2145373T3 (pl) |
| GR (1) | GR3032489T3 (pl) |
| HU (1) | HU223067B1 (pl) |
| IL (1) | IL120028A (pl) |
| IN (1) | IN182218B (pl) |
| MY (1) | MY116583A (pl) |
| NO (1) | NO306059B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ299999A (pl) |
| PE (1) | PE29898A1 (pl) |
| PL (1) | PL187403B1 (pl) |
| PT (1) | PT787715E (pl) |
| RU (1) | RU2192407C2 (pl) |
| SI (1) | SI0787715T1 (pl) |
| SK (1) | SK281612B6 (pl) |
| UA (1) | UA45343C2 (pl) |
| UY (1) | UY24439A1 (pl) |
| ZA (1) | ZA97369B (pl) |
Families Citing this family (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2130079B1 (es) * | 1997-07-10 | 2000-01-16 | Esteve Labor Dr | Resolucion de aminas |
| DK0996613T3 (da) * | 1997-07-15 | 2003-03-03 | Russinsky Ltd | Fremstilling af rent cis-tramadol-hydrochlorid |
| DE19821039A1 (de) | 1998-05-11 | 1999-11-18 | Bayer Ag | Verfahren zur Herstellung von (S,S)-Benzyl-2,8-diazabicyclo[4.3.0]nonan |
| GB9826540D0 (en) | 1998-12-02 | 1999-01-27 | Darwin Discovery Ltd | Process |
| KR100342919B1 (ko) * | 1999-10-21 | 2002-07-04 | 박노중 | 트랜스체 염산 트라마돌의 분리 제조방법 |
| AU2001294979B2 (en) * | 2000-10-03 | 2007-03-29 | Penwest Pharmaceuticals Company | Delivery system for multi-pharmaceutical active materials at various release rates |
| DE10108122A1 (de) | 2001-02-21 | 2002-10-02 | Gruenenthal Gmbh | Arzneimittel auf Basis von Tramadol |
| CN1289071C (zh) | 2001-03-16 | 2006-12-13 | Dmi生物科学公司 | 曲马朵物质在制备用于延缓男性射精的药物中的用途 |
| US6649783B2 (en) * | 2001-10-03 | 2003-11-18 | Euro-Celtique, S.A. | Synthesis of (+/-)-2-((dimethylamino)methyl)-1-(aryl)cyclohexanols |
| US6780891B2 (en) | 2001-11-30 | 2004-08-24 | Sepracor Inc. | Tramadol analogs and uses thereof |
| US20040248979A1 (en) * | 2003-06-03 | 2004-12-09 | Dynogen Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating lower urinary tract disorders |
| WO2006081276A1 (en) | 2005-01-26 | 2006-08-03 | Allergan, Inc. | 3-heteroaryl-3-hydroxy-2-amino-propyl amines and related compounds having analgesic and/or immuno stimulant activity |
| EP1785412A1 (en) * | 2005-11-14 | 2007-05-16 | IPCA Laboratories Limited | Tramadol recovery process |
| WO2008100926A1 (en) * | 2007-02-12 | 2008-08-21 | Dmi Biosciences, Inc. | Treatment of comorbid premature ejaculation and erectile dysfunction |
| BRPI0807281A2 (pt) * | 2007-02-12 | 2014-04-29 | Dmi Biosciences Inc | Reduzindo os efeitos colaterais de tramadol |
| DE102013009114A1 (de) | 2013-05-29 | 2014-12-04 | Franz Gerstheimer | Pharmazeutische Zusammensetzung zur Überwindung von Metabolisierungsproblemen |
| KR102136004B1 (ko) | 2018-06-18 | 2020-07-22 | (주)센텍코리아 | 감지부의 잔존 수명을 추정할 수 있는 음주측정기 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2528267A (en) * | 1950-10-31 | Eobeet j | ||
| US3652589A (en) * | 1967-07-27 | 1972-03-28 | Gruenenthal Chemie | 1-(m-substituted phenyl)-2-aminomethyl cyclohexanols |
| IL50080A (en) * | 1975-07-29 | 1979-07-25 | Beecham Group Ltd | 4-oxa-1-azabicyclo(3.2.0)heptan-7-one-2-car boxylic acid derivatives and their preparation |
| JPH06122686A (ja) * | 1992-10-12 | 1994-05-06 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | ラセミ体の光学分割法 |
-
1996
- 1996-01-19 DE DE19601745A patent/DE19601745C1/de not_active Expired - Fee Related
- 1996-11-22 MY MYPI96004865A patent/MY116583A/en unknown
- 1996-12-18 PE PE1996000930A patent/PE29898A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-12-21 ES ES96120726T patent/ES2145373T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-21 DK DK96120726T patent/DK0787715T3/da active
- 1996-12-21 PT PT96120726T patent/PT787715E/pt unknown
- 1996-12-21 DE DE59604295T patent/DE59604295D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-21 AT AT96120726T patent/ATE189205T1/de active
- 1996-12-21 SI SI9630150T patent/SI0787715T1/xx unknown
- 1996-12-21 EP EP96120726A patent/EP0787715B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-12-23 NZ NZ299999A patent/NZ299999A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-12-30 CO CO96068520A patent/CO4520185A1/es unknown
- 1996-12-31 US US08/775,396 patent/US5723668A/en not_active Expired - Lifetime
-
1997
- 1997-01-07 AR ARP970100069A patent/AR005391A1/es active IP Right Grant
- 1997-01-09 IN IN45CA1997 patent/IN182218B/en unknown
- 1997-01-10 UY UY24439A patent/UY24439A1/es not_active IP Right Cessation
- 1997-01-14 BR BR9700094A patent/BR9700094A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-01-16 ZA ZA9700369A patent/ZA97369B/xx unknown
- 1997-01-16 HU HU9700141A patent/HU223067B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-01-17 CZ CZ1997156A patent/CZ291775B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-01-17 PL PL97318003A patent/PL187403B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-01-17 JP JP9006903A patent/JPH09216858A/ja active Pending
- 1997-01-17 KR KR1019970001203A patent/KR100505527B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-01-17 UA UA97010175A patent/UA45343C2/uk unknown
- 1997-01-17 CA CA002195370A patent/CA2195370C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-01-17 RU RU97100948/04A patent/RU2192407C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-01-17 AU AU12232/97A patent/AU711750B2/en not_active Ceased
- 1997-01-17 SK SK68-97A patent/SK281612B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-01-17 NO NO970211A patent/NO306059B1/no not_active IP Right Cessation
- 1997-01-17 IL IL12002897A patent/IL120028A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-01-17 CN CN97102069A patent/CN1131203C/zh not_active Expired - Fee Related
-
2000
- 2000-01-27 GR GR20000400183T patent/GR3032489T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL187403B1 (pl) | Sposób rozszczepiania racematu 2-dimetyloaminometylo-1-(3-metoksyfenylo) cykloheksanolu | |
| US7544840B2 (en) | Method of production of (−)-(S)-3-[1-(dimethylamino)ethyl]phenyl-N-ethyl-N-methylcarbamate | |
| US5728885A (en) | Method of preparing the enantiomers of O-dimethyltramadol | |
| EP2403823B1 (en) | Process for the preparation of cinacalcet and salts thereof, and intermediates for use in the process | |
| IE71029B1 (en) | Process for preparing sertraline intermediates | |
| EP2181980A1 (en) | A process for the preparation of (R)-1-aminoindanes | |
| WO1991001957A1 (en) | Resolution of racemic mixtures | |
| CA2590556A1 (en) | Process for preparing tolterodine tartrate | |
| EP1286951A1 (en) | Process for the separation of the cis trans diastereoisomers of tramadol | |
| CA2560899A1 (en) | Process for the preparation of atomoxetine hydrochloride | |
| WO2002068376A1 (en) | Process for the preparation of rasagiline and its salts | |
| CA2373193A1 (en) | Process for preparing (1r,2s,4r) -(-)-2-[(2'- {n,n-dimethylamino} -ethoxy)] -2-[phenyl] -1,7,7-tri- [methyl] -bicyclo [2.2.1] heptane and pharmaceutically acceptable acid additionsalts thereof | |
| US20030232886A1 (en) | Process for producing optically active 3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropionic acid, and salt thereof | |
| US7470816B2 (en) | Tramadol recovery process | |
| EP0427904A1 (en) | A process for preparing R(+)-terodiline and salts thereof | |
| US5231227A (en) | Optically active hydroxybenzylamine derivative and process for producing said compound | |
| EP1503978A1 (en) | Process for the manufacture of sertraline | |
| EP2099740B1 (en) | A process for the preparation of optically pure r (-) salbutamol and its pharmaceutically acceptable salts | |
| US7385080B2 (en) | Method for producing optically active β-phenylalanine compounds | |
| US5166417A (en) | Process for resolution of racemates of 2,2-dimethylcyclopropanecarboxylic acid | |
| CZ296345B6 (cs) | Zpusob výroby hydrochloridu (R)-N-methyl-3-(2-methylfenoxy)-3-fenylpropylaminu (atomoxetinu) | |
| MXPA97000483A (en) | Procedure for the optic resolution of ramatic blend mixtures | |
| SK278422B6 (en) | The production of tramadol of hydrogenchloride | |
| WO2010032254A1 (en) | Industrial process for cis(+m-2-r(dimethylamino)-methyl-1-(3- methoxyphenyl) cyclohexanol hydrochloride | |
| CZ292770B6 (cs) | Způsob přípravy sertralinu |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| LAPS | Decisions on the lapse of the protection rights |
Effective date: 20140117 |