PT787715E - Processo para a separacao das misturas racemicas de tramadolo - Google Patents

Description

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DESCRIÇÃO “Processo para a separação das misturas racémicas de tramadolo” O presente invento refere-se a um processo para a separação das misturas racémicas de tramadolo. O cloridrato de tramadolo - (lRS,2RS)-2-dimetilaminometil-l-(3-metoxifenil)-ciclo-hexanol, cloridrato - ocupa uma posição especial entre os analgésicos de eficácia central, dado que esta substância activa provoca uma inibição forte das dores, sem ter os efeitos secundários usuais dos opióides (J. Pharmacol. Exptl. Ther. 267. 331 (1993)). O tramadolo é uma mistura racémica e consiste em quantidades iguais dos enantiómeros (+) e (-). Sabe-se que os enantiómeros do tramadolo possuem um perfil farmacológico interessante, diferente do tramadolo. O enantiómero (+) distingue-se por um efeito analgésico semelhante ao dos opióides, que é nitidamente mais forte em comparação ao tramadolo, enquanto que se observa no enantiómero (-) uma nítida inibição da ressorção de noradrenalina. A produção dos enantiómeros de tramadolo sob utilização do reagente de separação de misturas racémicas, ácido dibenzoiltartárico, está descrita em Arzneim.-ForschJDrug Res. 28 (Ί). 114 (1978). Um inconveniente deste processo é a utilização do reagente auxiliar quiral ácido dibenzoiltartárico, que é muito caro. A reutilização deste composto na separação de misturas racémicas só pode ser conseguida com dificuldades consideráveis, dado que durante o processamento alcalino dos sais diastereómeros, os grupos dibenzoílo são parcialmente separados. Além disso são necessários, para o isolamento dos enantiómeros do tramadolo, os antípodos ópticos do ácido dibenzoiltartárico: para se obter o enantiómero (+) de tramadolo, a precipitação deve ser feita com ácido (-)-0,0'-dibenzoíl-L-tartárico; para se obter o enantiómero (-) de tramadolo, a precipitação deve ser feita com ácido (+)-0,0'-dibenzoil-D-tartárico. O problema a resolver pelo presente invento consistiu, por isso, no desenvolvimento de um processo para a separação das misturas racémicas de tramadolo, que evitasse os inconvenientes conhecidos que a utilização do ácido dibenzoiltartárico implica, e através do qual pudessem ser obtidos os enantiómeros do tramadolo em rendimentos constantemente elevados e com uma elevada pureza dos enantiómeros.

Inesperadamente, verificou-se que as elevadas exigências em relação ao processo a desenvolver são cumpridas através da utilização do ácido L-(+)-tartárico, que é barato.

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Objecto do presente invento é, em conformidade com isso, um processo para a separação das misturas racémicas de tramadolo, caracterizado por se transformar um sal racémico de tramadolo na base, por se separar o enantiómero (-) de tramadolo através de precipitação com ácido L-(+)-tartárico e por se isolar, da solução-mãe da precipitação com ácido tartárico, o enantiómero (+) de tramadolo através da libertação da base de tramadolo, e transformação subsequente num sal que não seja tartarato.

Como aducto para o processo de acordo com o invento, é particularmente apropriado o cloridrato racémico de tramadolo. Este é transformado numa solução aquosa, sob adição de hidróxidos alcalinos, de preferência hidróxido de sódio, e extracção com um solvente orgânico, por exemplo diclorometano e/ou éter dietílico, em tramadolo racémico. A seguir adiciona-se, à base obtida, ácido L-(+)-tartárico, preferindo-se particularmente que isto seja feito na presença de um álcool alifático C,_5. O tartarato do enantiómero (-) do tramadolo que se está a formar, é separado do tartarato formado do enantiómero (+) do tramadolo em especial através de cristalização e, se isto se desejar, isolado a seguir através da libertação da base de tramadolo sob as condições mencionadas anteriormente, e transformação num sal de tramadolo que não seja tartarato, de preferência no cloridrato. O enantiómero (+) de tramadolo, solúvel na solução-mãe sob a forma do sal de tartarato, é isolado através de libertação da base de tramadolo sob as condições mencionadas anteriormente, e transformação subsequente num sal que não seja tartarato, especialmente no cloridrato de tramadolo. A transformação da base de tramadolo no cloridrato pode ser realizada com ácido clorídrico concentrado ou cloreto de hidrogénio gasoso num solvente orgânico, por exemplo acetona, dioxano, éter dietílico e/ou éter diisopropílico, ou com trimetilclorossilano/água num solvente, por exemplo 2-butanona. O processo de acordo com o invento pode ser realizado de maneira não dispendiosa e sem prejudicar o meio ambiente. Em comparação com a separação das misturas racémicas através de ácido dibenzoiltartárico, distingue-se o processo de acordo com o invento pelo facto de apenas ser necessária, para a separação da mistura racémica, uma forma enantiomérica do ácido tartárico, a saber o ácido L-(+)-tartárico, que é barato. Com o ácido L-(+)-tartárico podem obter-se os enantiómeros, em relação à mistura racémica aplicada, com um rendimento de 85% e uma pureza dos enantiómeros superior a 98%. Além disso o ácido L-(+)-tartárico possui, em comparação com o ácido dibenzoiltartárico, um peso molecular 2,4 vezes inferior, com a consequência de os produtos residuais resultantes serem consideravelmente reduzidos. Além disso, a solução-mãe pode ser reconduzida, após a

83 876 ΕΡ Ο 787 715/PT libertação da base de tramadolo, ao processo de separação da mistura racémica.

Exemplos

Exemplo 1 (-)-(lS,2S)-2-dimetilaminometil-l-(3-metoxifenil)-ciclo-hexanol, cloridrato (-1)

Ia etapa: Libertação da base racémica 3 kg (10 mol) de (lRS,2RS)-2-dimetilaminometil-l-(3-metoxifenil)-ciclo-hexanol, cloridrato (1) foram suspensos em 4800 ml de água e misturados com 1,6 kg de gelo triturado. Sob agitação foram adicionados, gota a gota, 1300 ml de lixívia de soda cáustica (industrial) 36-38%. A seguir extractou-se a mistura com 7000 ml de diclorometano e, após a separação das fases, com mais outros 2000 ml de diclorometano. As fases orgânicas reunidas foram secas sobre sulfato de sódio. Após a remoção do solvente por destilação foram obtidos 2630 g (99% do valor teórico) de (lRS,2RS)-2-dimetilaminometil-l-(3-metoxifenil)-ciclo-hexanol sob a forma de xarope. 2a etapa: Precipitação com ácido L-(+)-tartárico 2630 g (10 mol) da base proveniente da primeira etapa foram dissolvidos em 2400 ml de etanol, e foi-lhe adicionada uma solução consistindo em 1500 g (10 mol) de ácido L-(+)-tartárico e 11200 ml de etanol. Para a cristalização, a mistura foi agitada durante duas horas à temperatura ambiente e deixada em repouso durante 24 horas a 4°C. Os cristais precipitados foram removidos por sucção e lavados com 6400 ml de etanol a 4°C. Após a secagem do cristalizado à temperatura ambiente em vácuo (60 mbar) foram obtidos 2050 g (49% em relação à quantidade total de base racémica aplicada) de L-(+)-tartarato de (lS,2S)-2-dimetilaminometil-l-(3-metoxifenil)-ciclo-hexanol, com um ponto de fusão de 173-175°C. (valor rotatório: [a]RT;j) = -12,2° (c =1,01; metanol).

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3a etapa: Libertação da base do sal de ácido L-(+)-tartárico 2050 g (4,95 mol) de L-(-í-)-tartarato de (lS,2S)-2-dimetilaminometil-l-(3-metoxifenil)-ciclo-hexanol proveniente da etapa 2 foram dissolvidos em 4000 ml de água e misturados com 900 g de gelo triturado. Sob agitação foram adicionados, gota a gota, 1000 ml de lixívia de soda cáustica (industrial) a 36-38%. A seguir extractou-se a mistura com 2500 ml de diclorometano e, após a separação das fases, com mais outros 500 ml de diclorometano. As fases orgânicas reunidas foram secas sobre sulfato de sódio. Após a remoção do solvente por destilação foram obtidos 1280 g (99% do valor teórico) de (1S,2S)-2-dimetilaminometil-l-(3-metoxifenil)-ciclo-hexanol sob a forma de xarope. 4a etapa: Transformação de (lS,2S)-2-dimetilaminometil-l-(3-metoxifenil)-ciclo-hexanol no cloridrato (-1) 1280 g (4,86 mol) da base obtida na etapa 3 foram dissolvidos em 16 1 de 2-butanona e, sob agitação, foram-lhe adicionados 88 ml (4,9 mol) de água assim como 621 ml (532 g; 4,9 mol) de trimetilclorossilano. Para a cristalização, a mistura foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente e deixada em repouso durante 24 horas a 4°C. O sólido precipitado foi removido por sucção, lavado com 5000 ml de 2-butanona a 4°C e seco a 90°C em vácuo (60 mbar) até ficar com um peso constante. Foram obtidos 1390 g (95% do valor teórico em relação à base de etapa 3 aplicada e 92% em relação à parte enantiomérica da mistura racémica de etapa 1 aplicada) de cloridrato (-1), sob a forma de cristais incolores.

Ponto de fusão: 172-173°C

Valor rotatório: [a]RT;D = -29,6° (c = 1,00; metanol)

Exemplo 2 (+)-(lR, 2R)-2-dimetilaminometil-l-(3-metoxifenil)-ciclo-hexanol, cloridrato (+1)

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Ia etapa: Libertação da base a partir da solução-mãe da precipitação com ácido L-(+)-tartárico A solução-mãe etanólica assim como a fase de lavagem provenientes da precipitação com ácido L-(+)-tartárico (exemplo 1, 2a etapa) foram reunidas. Após a remoção do solvente por destilação, o resíduo (2080 g) foi dissolvido em 2500 ml de água e misturado com 900 g de gelo triturado. Sob agitação foram adicionados, gota a gota, 1000 ml de lixívia de soda cáustica (industrial) a 36-38%. A seguir extractou-se a mistura com 2700 ml de diclorometano e, após a separação das fases, com mais outros 600 ml de diclorometano. As fases orgânicas reunidas foram secas sobre sulfato de sódio. Após a remoção do solvente por destilação foram obtidos 1340 g (99% do valor teórico) de (lR,2R)-2-dimetilaminometil-l-(3-metoxifenil)-ciclo-hexanol, sob a forma de xarope. 2a etapa: Transformação de (lR,2R)-2-dimetilaminometil-l-(3-metoxifenil)-ciclo-hexanol no cloridrato (+1) 1340 g (5,09 mol) da base obtida na etapa 1 foram dissolvidos em 17,5 1 de 2-butanona e, sob agitação, foram-lhe adicionados 105 ml (5,8 mol) de água, assim como 670 ml (573 g; 5,3 mol) de trimetilclorossilano. Para a cristalização, a mistura foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente e deixada em repouso durante 24 horas a esta temperatura. O sólido precipitado foi removido por sucção, lavado com 5000 ml de 2-butanona e seco a 90°C em vácuo (60 mbar) até ficar com um peso constante. Foram obtidos 1350 g (88% do valor teórico em relação à base de etapa 1 aplicada e 89% em relação à parte enantiomérica da mistura racémica do exemplo 1 etapa 1 aplicada) de cloridrato (+1), sob a forma de cristais incolores.

Ponto de fusão: 171-172°C

Valor rotatório: [a]RT;D = +29,6° (c = 1,00; metanol)

Lisboa, 11. ABR. ?00ϋ

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DA CUNHA FERREI.RA

Ag. Of. Pr. Ind.

Claims (5)

1. 83 876 ΕΡ Ο 787 715/PT 1/1 RFJVTNDICACÕES 1 - Processo para a separação de misturas racémicas de tramadolo, caracterizado por se transformar um sal racémico de tramadolo na base, por se separar o enantiómero (-) de tramadolo através de precipitação com ácido L-(+)-tartárico, e por se isolar, da solução-mãe da precipitação com ácido tartárico, o enantiómero (+) de tramadolo através de libertação da base e transformação subsequente num sal que não seja tartarato.
2. 2 - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por se utilizar cloridrato de tramadolo racémico.
3. 3 - Processo de acordo com uma ou ambas as reivindicações 1 a 2, caracterizado por se aplicar o ácido L-(+)-tartárico na presença de um solvente orgânico, de preferência na presença de um álcool alifático C,.5.
4. 4 - Processo de acordo com uma ou várias das reivindicações 1 a 3, caracterizado por se separar o enantiómero (-) de tramadolo através de cristalização.
5. 5 - Processo de acordo com uma ou várias das reivindicações 1 a 4, caracterizado por se isolarem os enantiómeros (-) e (+) de tramadolo sob a forma de cloridrato. Lisboa, 11. ABR. 2000

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