CZ15697A3 - Způsob racemátového štěpení tramadolu - Google Patents

Description

Oblast techniky

Vynález se týká racemátového štěpení tramadolu.

Dosavadní stav techniky

Tramadolhydrochlorid - (1RS, 2 RS)-2-dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyfenyl)-cyklohexanol, hydrochlorid zaujímá mezi centrálně působícími analgetiky zvláštní postavení, protože tato účinná látka silně tlumí bolesti^, aniž by vyvolávala vedlejší účinky,známé pro opioidy (J.Pharmacol. Exptl.Ther. 267. 331 (1993). Tramadol je racemátem a sestává ze stejného množství (+) a (-) enanciomeru. Je známo, že enanciomery tramadolu mají zajímavý farmakologický profil, odlišující se od tramadolu. (+)-enanciomer se vyznačuje analgetickým účinkem opiového druhu, který je ve srovnání s tramadolem výrazně silnější, zatímco v případě (-)-enanciomerů se pozoruje výrazné tlumení opětné recepce noradrenalinu.

Výroba enanciomerů tramadolu za použití reagencie kyseliny dibenzoyl-vinné k racemátovému štěpení se popisuje v Arzneim.-Forsch./Drug. Res. 28 (I), 114 (1978). Nevýhodou u tohoto procesu je použití velmi drahých chirálních pomocných reagencií kyseliny dibenzoylvinné. Tuto sloučeninu je možné v racemátovém štěpení možné použít opětovně jen se značnými potížemi, protože se během alkalického zpracování diastereomerních solí dibenzoylových skupin částečně odštěpuje. Navíc jsou k isolaci enanciomerů tra-2madolu potřebné optické antipody kyseliny dibenzoylvinné : k získání (+)-enanciomeru tramadolu se musí srážet kyselinou (-)-0,0 -dibenzoyl-L-vinnou; k získání (-)-enanciomeru tramadolu se musí srážet kyselinou (+)-0,0 -dibenzoylD-vinnou.

Úkol, který stál u zrodu vynálezu, proto spočíval ve vývoji způsobu racemátového štěpení tramadolu, kterým by bylo možné získat enanciomery tramadolu s konstantně vysokými výtěžky a vysokou čistotou enanciomerů při vyloučení známých nevýhod spojených s použitím kyseliny dibenzoylvinné .

Podstata vynálezu

Překvapivě bylo nyní objeveno, že s použitím cenově příznivé L-(+)-kyseliny vinné jsou splněny vysoké požadavky na vyvíjený proces.

Tomu odpovídá jako předmět vynálezu způsob racemátového štěpení tramadolu, který se vyznačuje tím, že se racemická sůl tramadolu převede na bázi, kyselinou L-(+)-vinnou se srážením oddělí (-)-enanciomery tramadolu a z matečného louhu po vysrážení kyselinou vinnou se izoluje (+)-enanciomer tramadolu uvolněním z tramadolové báze a následným převedením na jinou sůl než vinnou.

Ke způsobu podle vynálezu je obzvláště vhodný jako edukt racemický hydrochlorid tramadolu. Ten se ve vodném roztoku za přídavku alkalických hydroxidů, s výhodou hydroxidu sodného, a extrakcí organickým rozpouštědlem, příkladně dichlormethanem a/nebo diethyletherem, převede na racemický

-3tramadol. Následně se získaná báze smísí s kyselinou L-(+)-vinnou s výhodou v přítomnosti organického rozpouštědla, obzvláště výhodně v přítomnosti alifatického alkoholu o C^-Cj. Tvořící se tartrát (-)-enanciomerů tramadolu se oddělí od vytvořeného tartrátu (+)-enanciomerů tramadolu obzvláště krystalizací a následně se v případě potřeby izoluje uvolněním tramadolové báze za výše uvedených podmínek a převedením na nějakou tramadolovou sůl rozdílnou od tartrátu, s výhodou na hydrochlorid.

(+)-Enanciomer tramadolu rozpustný v matečném louhu ve formě tartrátové soli se izoluje uvolněním tramadolové báze za výše uvedených podmínek a následným převedením na nějakou tramadolovou sůl rozdílnou od tartrátu, obzvláště na hydrochlorid tramadolu.

Přeměna tramadolové báze na hydrochlorid se může provádět koncentrovanou kyselinou solnou nebo plynným chlorovodíkem v organickém rozpouštědle, příkladně acetonu, dioxanu, diethyletheru a/nebo diisopropyletheru, nebo ve směsi trimethylchlorsilan/voda v rozpouštědle, příkladně 2-butanonu.

Způsob podle vynálezu je možné provádět s příznivými náklady a s ohledem na životní prostředí. Ve srovnání s racemátovým štěpením pomocí kyseliny dibenzoylvinné se vyznačuje způsob podle vynálezu tím, že k racemátovému štěpení je potřebná pouze jedna enanciomerní forma kyseliny vinné, totiž cenově příznivá kyselina L-(+)-vinná. Pomocí kyseliny L-(+)-vinné se mohou enanciomery získat ve více jak 85 % výtěžku, vztaženo na použitý racemát, a s čistotou více jak 98 %. Navíc má kyselina L-(+)-vinná ve srovnání s kyselinou dibenzoylvinnou nižší hmotnost podle vzorce o faktor 2,4, což má za následek, že jsou značně redukovány odpadní

-4produkty. Dále se mohou matečné louhy po uvolnění tramadolové báze vrátit do procesu racemátového štěpení.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 (-)-(lS,2S)-2-dimethylaminomethyl-1-(3-methoxyfenyl)-cyklohexanol, hydrochlorid (-1)

(-1)

H-CI

1. Stupeň : Uvolněni racemické báze kg (10 mol) (1RS,2RS)-2-dimethylaminomethyl-1(3-methoxy-feny1)-cyklohexanol, hydrochloridu (1) se suspenduje ve 4800 ml vody a přidá se 1,6 kg roztlučeného ledu Za míchání se přikape 1300 ml 36-38 % vodného roztoku hydro xidu sodného (technický). Následně se extrahuje s pomocí 7000 ml dichlormethanu a po oddělení fází dalšími 2000 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se potom vysuší nad síranem sodným. Po destilačním oddělení rozpouštědla se získá 2630 g (99 % teorie) (1RS,2RS)-2-dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy-fenyl)-cyklohexanolu jako sirupu.

2. Stupeň : Srážení kyselinou L-(+)-vinnou

-52630 g (10 mol) báze z prvního stupně se rozpustí ve 2400 ml ethanolu a přidá se roztok sestávající z 1500 g (10 mol) kyseliny L-(+)-vinné a 11200 ml ethanolu. Ke krystalizaci se míchá 2 hodiny při teplotě místnosti a pak se nechá stát 24 hodin při teplotě 4 °C. Vypadlé krystaly se odsají a promyjí 6400 ml ethanolu o teplotě 4 °C. Po vysušení krystalizátu při teplotě místnosti ve vakuu 6 MPa se získá 2050 g (49 % vztaženo na celkové množství použité racemické báze) (IS,2S)-2-dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy-fenyl)cyklohexanol-L-(+)-tartrátu o teplotě tání 173-175 °C (hodnota otáčivosti [a]p = -12,2 (c = 1,01; methanol).

3. Stupeň : Uvolnění báze se soli kyseliny L-( + )-vinné

2050 g (4,95 mol) (IS,2S)- 2-dimethylaminomethy11-(3-methoxy-fenyl)-cyklohexanol-L-(+)-tartrátu ze stupně 2 se rozpustí ve 4000 ml vody a smíchá se s 900 g rozdrceného ledu. Za míchání se přikape 1000 ml 36-38 % vodného roztoku hydroxidu sodného (technický). Následně se extrahuje s pomocí 2500 ml dichlormethanu a po oddělení fází dalšími 500 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se potom vysuší nad síranem sodným. Po destilačním oddělení rozpouštědla se získá 1280 g (99 % teorie) (IS,2S)-2-dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy-fenyl)-cyklohexanolu j ako sirupu.

4. Stupeň : Převedení (IS,2S)-2-dimethylaminomethyl-1-(3methoxy-fenyl)-cyklohexanolu na hydrochlorid (-1).

1280 g (4,86 mol) báze získané ze stupně 3 se rozpustí v 16 1 2-butanonu a za míchání se přidá 88 ml (4,9 mol) vody a 621 ml (532 g; 4,9 mol) trimethylchlorsilanu. Ke krysta-6lizaci se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti a pak se nechá stát 24 hodin při teplotě 4 °C. Vypadlá pevná látka se odsaje, promyje 5000 ml 2-butanonu o teplotě 4 °C a vysuší se při teplotě 90 C ve vakuu 6 MPa až do konstantní hmotnosti. Získá se 1390 g (95 % teorie vztaženo na použitou bázi ze stupně 3 a 92 % vztaženo na podíl enanciomerů použitého racemátu ze stupně 1) hydrochloridu (-1) jako bezbarvé krystaly.

Teplota tání ; 172-173 °C

Hodnota otáčivosti : = -29,6 (c = 1,00; methanol).

Příklad 2 ( + ) -(IR,2R)-2-dimethylaminomethyl-l-(3-methoxyfenyl)-cyklohexanol, hydrochlorid (+1)

OH

O

1. Stupeň : Uvolnění báze z matečných louhů po srážení kyselinou L-(+)-vinnou

Ethanolické matečné louhy a promývací fáze ze srážení kyselinou L-(+)-vinnou (Příklad 1, 2. stupeň) se spojí. Po destilačním oddělení rozpouštědla se zbytek (2080 g) rozpustí ve 2500 ml vody a přidá se 900 g roztlučeného ledu.

Za míchání se přikape 1000 ml 36-38 % vodného roztoku hydro-Ί xidu sodného (technický). Následně se extrahuje s pomocí 2700 ml dichlormethanu a po oddělení fází dalšími 700 ml dichlormethanu. Spojené organické fáze se potom vysuší nad síranem sodným. Po destilačním oddělení rozpouštědla se získá 1340 g (99 % teorie) (IR, 2R)-2-dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy-fenyl)-cyklohexanolu jako sirupu.

2. Stupeň : Převedení (IR, 2R)-2-dimethylaminomethyl-l-(3methoxy-fenyl)-cyklohexanolu na hydrochlorid (+1)

1340 g (5,09 mol) báze získané ze stupně 1 se rozpust v 17,5 1 2-butanonu a za míchání se přidá 105 ml (5,8 mol) vody a 670 ml (573 g; 5,3 mol) trimethylchlorsilanu. Ke krystalizaci se míchá 3 hodiny při teplotě místnosti a pak se nechá při této teplotě stát 24 hodin. Vypadlá pevná látka se odsaje, promyje 5000 ml 2-butanonu a vysuší se při teplotě 90 °C ve vakuu (6 MPa) až do konstantní hmotnosti.

Získá se 1350 g (88 % teorie vztaženo na použitou bázi ze stupně 1 a 89 % vztaženo na podíl enanciomerů použitého racemátu z Příkladu 1, stupně 1) hydrochloridu (+1) jako bezbarvé krystaly.

Teplota tání : 171-172 °C ρτ

Hodnota otáčivosti : [ a ] p = +29,6 (c = 1,00; methanol).

J!/y i

Claims (5)

PATENTOVÉ nároky' advokái :?α :.<i ř«W^ Z, MAtov· S XI XI < ;=' t» co O X Oj χ <= σ o 1 oo« j rc to« o -4 XJ θ'.

1. Způsob racemátového štěpení tramadolu, vyznačující se tím, že se racemická sůl tramadolu převede na bázi, kyselinou L-(+)-vinnou se srážením oddělí (-)-enanciomery tramadolu a z matečného louhu po vysrážení kyselinou vinnou se izoluje (+)-enanciomer tramadolu uvolněním z báze a následným převedením na jinou sůl/než tartrát.

2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se použije racemický hydrochlorid tramadolu.

3. Způsob podle jednoho nebo obou nároků 1 až 2, vyznačující se tím, že se použije kyselina L-(+)-vinná v přítomnosti organického rozpouštědla, s výhodou v přítomnosti alifatického alkoholu o C^-C^.

4. Způsob podle jednoho nebo několika nároků 1 až 3, vyznačující se tím, že se (-)-enanciomery tramadolu oddělí krystalizací.

5. Způsob podle jednoho nebo několika nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že se (-)- a (+)enanciomery tramadolu izolují jako hydrochlorid.