UA34418C2 - Похідне 10,11,12,13-тетрагідродесмікозину, проміжні сполуки та спосіб одержання похідного 10,11,12,13-тетрагідродесмікозину - Google Patents

Abstract

Винахід стосується похідних тилозину, нових сполук ряду макролідних антибіотиків, що мають антибактеріальну активність.

Description

Изобретение относится к производньїм тилозина, а именно: к новьім соединениям из ряда макролид- ньїх антибиотиков, обладающих антибактериальной активностью. В частности, изобретение относится к производньїм 10,11,12,13-тетрагидродесмикозина формуль (): сн,

ОМе сно во Но ен») 3/2 по Гу не (в) (в) (о; зд в; он СН» сн, () где В! означаеєт Н;

Аг означаєт Н; и его фармацевтически приемлемь/м солям с органическими или неорганическими кислотами, обла- дающими антибактериальной активностью и способу их получения.

Изобретение также относится к производньм 10,11,12,13-тетрагидродесмикозина формуль! (ПП): сн,

ОМе не ко оме ов" мен), нс 2 ню ото со (в; о У (в) ов! СН,» сн, (п)

КЕ означаєт О или (ОСеоН5/)»2;

В' означаєт 5І(СН»)з или Н;

Вг2 означаєт Н, ОН, І или ОБО2СН»; являющихся промежуточньми соединениями для получения производньмх 10,11,12,13-тетрагидро- десмикозина формуль! (1).

Десмикозин представляет собой 16-членньій макролидньй антибиотик получаємьй посредством гид- ролиза микарозьь в положений (С-4" исходного антибиотика тилозина (Н.І. Натії, Апіїбіоїйс5 апа

СпетоїНегару, 11, 328, 1961). 10,11,12,13-тетрагидродесмикозин получали посредством каталитического гидрирования десмикози- на (Магапдіа ега!., 0О 272304 АБ, 1989).

Известно, что 4-дезоксидесмикозин получают в последовательности реакций, которая отли- чается тем, что реакционнье группьї, не требующиеся для той или иной реакции, предварительно защищают избирательньми блокаторами, снимая защиту при проведений желаємой реакции. Так, известно, получение 4-дезоксидесмикозина, путем следующей последовательности реакций: ацели- рование десмикозина в положениях С-2' и 0-4", тетрагидрофуранизация в положениях С-3 и 4", ме- танолиз ацетила в положениях С-2' и 0-4", избирательное сульфонирование в положений С-4", за- мещение йодом, дойодирование посредством обработки трибутилгидридом олова и гидролиз тетра- гидрофуранильной и ацетильной защитньх группировок (9. Апіїріої, 34, 1381, 1981).

Известен также способ получения 4-дезоксидесмикозина с помощью последовательности реакций, включающей следующие процедурь!: избирательное ацелирование тилозина в положений С-2", гидролиз микарозьі, адцелирование полученного десмикозина в положений С-4", сульфонирование в положениий С-4, замещение сульфонильной группировки йодом, дезацелирование в положений С-4"; дейодирование пос- редством обработки трибутилгидридом олова и гидролиз ацетильной группьі в положениий С-2' (патент

США Ме 4421911 (1983).

Известен также способ получения 19-деформил-4-десмикозина, путем деформилирования тилозина катализатором Уилкинсона, силилирование гидроксильньїх групп в положениях С-3, 2 и 4", сульфониро- вание в положений С-4", замещение сульфонила йодом, восстановление йода трибутилгидридом олова и гидролиз силила (у. Апіїбіої, 42, 903, 1989).

Анализ имеющихся материалов показьіваєт, что 4"-дезокси-10,11,12,13-тетрагидродесмикозин (Ії), а также продуктьї присоединения в форме солей с органическими или неорганическими кисло- тами и промежуточнье продукть! (1а-1е) реакции его получения, представляют собой новье, ранее не описанньсе в литературе соединения.

Первьїм предметом настоящего изобретения являются новье производньсе 10,11,12,13- тетрагидро- десмикозина формульі (1):

(в) сн,

ОМе сно ув) оме ов" Мен.) не в? ню Того (в) о У (в ов! сн, () сн, и их пригоднье для фармацевтических целей соли с органическими и неорганическими кислотами.

Другим предметом изобретения является способ получения производньх 10,11,12,13-тетрагидродес- микозина посредством ацилирования в зтаноле 10,11,12,13-тетрагидродесмикозина формуль! (ІІ):

Ї сн,

Ме сно не ню Того о У ов о он СН, (о сн, в присутствиий зквимолярного количества п-толуолсульфоновой кислотьі. Окончание реакции регист- рируют посредством хроматографирования в системе В. После частичной нейтрализации тризтиламином, растворитель упаривают до четверти его первоначального обьема, добавляют насьщенньй раствор гидрокарбоната натрия и зкстрагируют хлороформом, с последующим вьіделением образующегося 10,11,12,13-тетрагидродесмикозин дизтила- цеталя (Іа, А - (ОСгаНв)2, В! - Н, В? - ОН). Соєдинение Іа избирательно силилируют в положениях С-3,2' и 4" 6-8 зквивалентами триметилхлорсилана в присутствии трет.-органического амина, такого как пиридин, тризтиламин или диметиланилин, в таком органическом растворителе как дихлорметан, дихлорзтан или хлороформ, при температуре 0-57"С. Окончание реакции контролируют хроматографическим методом (сис- тема А), добавляют смесь водьї со льдом и после зкстракции хлороформом при рн 8-9 вьіделяют 3,2,4"-т- ри-О-триметилсилил-10,11,12,13-тетрагидродесмикозин дизтилацеталь (ІБ, В - (ОСе2Нв)», В! - 5і(СН»з)», В2 -

ОН). Неочищенное соединение разводят в пиридине и подвергают сульфонированию в положениий С-4" 5-7 зквивалентами соответствующего сульфохлорида, например, метан сульфонилхлорида или бензилсульфо- нилхлорида, при температуре от - 5 до 15"С. Окончание реакции контролируют хроматографическим ме- тодом (система А). После добавления смеси водь! со льдом и доведения рН до 9-9,5, в осадок вьіпадаєт 4"- метансульфонил-3,2',4"-три-О-триметилсилил-10,11,12,13-тетрагидродесмикозин дизтилацеталь (Іс, А - (ОС2Нв)», В! - БІ(СНз)з, а В? - О5О2СН»). Влажньй осадок разводят в хлороформе и обрабатьвают насьщен- ньім раствором хлористого натрия. После вьісушивания зкстракта и упаривания растворителя при понижен- ном давлениий соединение Іс бьістро переводят в 4"-йодпроизводноеє, разводя его в сухом инертном раство- рителе и добавляя 4-6 зквивалентов йодида щелочного металла, с непрерьівньім перемешиванием при по- вьішенной температуре (максимум - при температуре кипения) вплоть до полного исчезновения исходного соединения (система С). В качестве инертного растворителя можно использовать диметоксизтан или ме- тилотилкетон, тогда как в качестве йодида щелочного металла применяют КІ, Маї или І її. Концентрируют реакционную смесь и после добавления в нее водьі со льдом зкстрагируют хлороформом рН 9-9,5. Зкст- рактьї обрабатьввают водньім раствором тиосульфата натрия (1095), и после упаривают раствор при по- ниженном давленийи, получая 4'-деокси-4-йод-3,2',4"-три-О-триметилсилил-10,11,12,13-тетрагидродесми- козин дизтилацеталь (Ід, В - (ОСе2Нв)»2, В! - 5і(СНз)», В2 - йод). В 50 95-ном растворе ацетонитрила и 0,2 М

НСЇ проводят гидролиз защитной группь! в 4-йодпроизводном (14). Гидролиз проводят при комнатной тем- пературе а после его окончания (система А, система В) и доведения рН до 9-9,5, посредством зкстракции вьіделяют 4"-деокси-4"-йод-10,11,12,13-тетрагидродесмикозин (Іє, В - 0, В! - Н, а Рг - йод). Неочищенньй продукт очищают на силикагеле в системе А и С. Фракции с величиной РН; 0,85 (система А) упаривают при пониженном давленийи. Образующийся при зтом аморфньй продукт желтого цвета разводят в сухом зтано- ле и подвергают дейодированию в присутствии каталитических количеств 5-1095-ного палладия на угле (01-0,2 95 по весу) при давлений водорода 0,1-0,2 МПа и комнатной температуре в течение 2-8 часов. Про- должительность восстановления оценивают хроматографически (система А и С). После отделения катали- затора фильтрованием, к продукту добавляют два обьема водь, зкстрагируют смесь до рН 8-9. Зкстракт промьівают насьіщенньім раствором хлористого натрия. После упаривания при пониженном давлений по- лучают белое кристаллическое вещество 4"-деокси-10,11,12,13-тетрагидродесмикозин (І, В - О, В'-82-Н).

Другой предмет настоящего изобретения - получаемье присоединением кислье соли 4"-дезокси- 10,11,12,13-тетрагидродесмикозина, кото-рье получают путем взаймодействия 4"-дезокси-10,11,12,13-тет- радосмикозина в реакционно-инертном растворителе, по крайней мере, с зквимолярньїм количеством орга- нической или неорганической кислотьї, такой как соляная, серная, фосфорная, уксусная, пропионовая, ли- монная или винная кислота. Продукт реакции вьіделяют путем осаждения нерастворимого реагента или, чаще путем лиофилизации.

4-дезокси-10,11,12,13-тетрагидродесмико-зин и его соли обладают вьсокой антибактериальной ак- тивностью. Результать ее оценки ин витро представлень! в таблицах 1 и 2, в сопоставлений с активностью исходного антибиотика тилозина и его 10,11,12,13- тетрагидропроизводньх.

Полученнье результать! показьувают, что 4"-дезокси-10,11,12,13-тетрагидродесмикозин можно при- менять в качестве антибиотика для лечения многих инфекционньїх заболеваний в составе обьічньїх ле- карственньїх форм.

Изобретение иллюстрируется следующими не ограничивающими примерами.

Пример 1. 10,11,12,13-тетрагидродесмикозин-дизтилацеталь (Іа). 10,11,12,13-тетрагидродесмикозин (50г, 64,4 ммоль) разводили в 500 мл сухого зтанола и в получен- ную смесь добавляли п-толуолсульфокислоту (12,5 г, 65 ммоль). После перемешивания в течение 2 часов при ком- натной температуре добавляли б мл тризтиламина, зтанол упаривали при пониженном давлении до 14 первоначального обье- ма, а затем добавляли 700 мл насьищенного раствора гидрокарбоната натрия и зкстрагировали хлороформом (дваждь! по100 мл).

Полученньве зкстракть! подсушивали над углекисль!м калием и упаривали при пониженном давлений до сухого остатка.

Получали 50,9 г конечного продукта с вьіїходом 93 95, при Не: (А) 0,30, Ак (В) 0,50.

ИК (КВг) см"! 3480, 2970, 1720, 1460, 1380, 1265, 1170, 1085, 1060, 1010, 960.

ІН-ЯМР (СОСІз) мч: 3,61 (ЗН, З"ОСН»), 3,56 (2Н, 20-ОСН»-), 3,50 (ЗН, 2"ОСН»), 3,45 (2Н, 20-ОСНе-), 2,49 (6Н, М(СнНз)г). 130-ЯМР (СОСІв) мч: 215,07 (0-9), 172,52 (С-1), 105,31 (С-13, 102,31 (0-20), 100,62 (С-1"), 61,80 (20-

ОСНег-), 61,63 (3"-ОСН»), 60,62 (20-ОСН»-), 59,31 (2"-ОСН»).

Пример 2. 3,2,4"-три-О-триметилсилил-10,11,12,13-тетрагидродесмикозин-дизтилацеталь (16). 10,11,12,13-тетрагидродесмикозин-дазтилацеталь (Іа) (10 г, 11,7 ммоль) разводили в 200 мл сухого метиленхлорида и 7,8 мл (96,6 ммоль) сухого пиридина. Смесь охлаждали до 0"С, после чего добавляли в нее по каплям 11 мл триметилхлорсилана (87 ммоль). После перемешивания на протяженийи 2 часов при 5"С смесь переливали в сосуд, содержавший 400 мл водь! со льдом, доводили ее рН до 9 добавлением концентрированного раствора НС и зкстрагировали хлороформом (дваждь по 100 мл). Зкстракть! про- мьівали насьшщенньїм раствором хлористого натрия, подсушивали над углекисль!м калием и упаривали при пониженном давлении.

В результате получали 12,0 г искомого продукта с вьіходом 96 95. При В; (А) 0,75.

ИК (КВг) см" 2970, 1730, 1460, 1380, 1265, 1255, 1170, 1100, 1085, 1060, 1010, 970, 885, 842, 775.

ІН-ЯМР (СОСІз) мч: 3,59 (5Н, З"ОСН», 20-ОСН»), 3,51 (5Н, 2"ОСН», 20-ОСН»), 2,52 (6Н, М(СН»з)г), 0,17 (27Н, ЗхХ5і(СН)з).

Пример 3. 4-метансульфонил-3,2-4"-три-О-триметилсилил-10,11,12,13-тетрагидродесмикозин-дизтилацеталь (Іс).

Продукт 16 (12 г, 11,25 ммоль) разбавляли в 100 мл пиридина. Затем в раствор, охлажденньй до 10"С, добавляли 5,2 мл (67 ммоль) метансульфохлорида и оставляли при помешиваний в условиях охлаж- дения на 4 часа. Затем реакционную смесь вьіливали в 1500 мл водь со льдом и добавлением концентри- рованного раствора МаонН доводили рН до 9. Спустя 30 мин осадок отделяли фильтрованием и бьстро разбавляли 100 мл хлороформа. Раствор тщательно отмьівали насьшщенньім раствором хлористого нат- рия, подсушивали над Мод50х и упаривали до сухого остатка.

Получали 12,1 г искомого продукта с вьіходом 9495, при величине В; (А) 0,90.

ИК (КВг) см" 2970, 1730, 1460, 1380, 1265, 1255, 1170, 1100, 1085, 1060, 965, 885, 842,755.

ІН-ЯМР (СОС) мч: 3,59 (5Н, З"ОСН», 20-ОСН»), 3,51 (5Н, 2"ОСН», 20-ОСН»), 3,15 (ЗН, -502--СН.»), 2,54 и 2,49 (6Н, М(СНз)г), 0,16 (27Н, Зх5і(СН»)»).

Пример 4. 4-дезокси-4"-йод-3,2,4"-три-О-триметилсилил-10,11,12,13-тетрагидродесмикозин-дизтилацеталь (14).

Соединение 1с (12 г, 10,5 ммоль) разводили в 120 мл метилотилкетона, в полученную смесь добав- ляли 7,8 г йодистого натрия и нагревали в условиях очень мягкой возгонки в течение 2 часов. Раство- ритель упаривали при пониженном давлений до 1/10 первоначального обьема после чего в оставшуюся жидкость добавляли 100 мл хлороформа и 200 мл водь, доводили рН до 9 добавлением щелочи и разде- ляли образовавшиеся слои. Органический материал отмьівали 10 90-ньім раствором тиосульфата натрия (дваждь! по 100 мл). Упариванием при пониженном давлений получали 11,22 г искомого продукта с вь- ходом 90,9 95 в виде желтого вещества с КЕ: (А) 0,95, Вк (С) 0,85.

ИК (КВг) см"! 2970, 1725, 1460, 1380, 1265, 1255, 1170, 1100, 1085, 1060, 965, 885, 842, 755.

ІН-ЯМР (СОСІ») мч: 3,59 (5Н, З"ОСН», 20-ОСН»), 3,50 (5Н, 2"ОСН», 20-ОСН»), 2,54 и 2,49 (6Н, М(СН»)»), 0,16 (27Н, Зх5і(СН»)»).

Пример 5. 4-дезокси-4"-йиод-10,11,12,13-тетрагидроде-смикозин (12).

Соединение 14 (11 г, 9,3 ммоль) разводили в 110 мл смеси ацетонитрила со 110 мл 0,2 М НОСІЇ, пе- ремешивая в течение 2 часов при комнатной температуре. После добавления твердого гидрокарбоната натрия для доведения рН до 9 смесь дваждь зкстрагировали хлороформом по 60 мл. Зкстракть! промьїва-

ли насьщенньїм раствором гидрокарбоната натрия и упаривали при пониженном давлении. В результате получали 7,3 г сьірого продукта (вьіход 88,6 95), которьій разбавляли небольшим количеством метиленхло- рида и подвергали очистке путем хроматографирования на колонке с силикагелем 60 фирмь! Мерк (70-230 меш) в системе растворителей А. Упариванием фракций с ЕК; (А) 0,86 получали 3,44 г хроматографически чистого продукта с Не (С) 0,30 с виходом 55905.

ИК (КВг) см"! 3480, 2970, 1720, 1460, 1380, 1260, 1170, 1085, 1060, 960.

ІН-ЯМР (СОСІ») мч: 9,67 (1Н, 20-СНО), 3,61 (ЗН, З'ОСН»), 2,49 (ЗН, 2"ОСН»), 2,58 и 2,56 (6Н, М(СНз/)г). 130-ЯМР (СОС) мч: 214,68 (С-9), 201,60 (С-20), 172,35 (С-1), 61,63 (3"-ОСН»), 59,43 (2"-ОСН»), 30,70 (6-4).

Пример 6. 4 -дезокси-10,11,12,13-тетрагидродесмико-зин (10).

Процедура А.

Соединение 1е (1 г, 1,1 ммоль) разводили в 50 мл сухого зтанола. После добавления 0,2 г 10 95-ного палладия на угле смесь гидрировали в течение 2 часов при комнатной температуре и давленийи водорода 0,2 МПа. По окончаний реакции катализатор удаляли фильтрованием, зтанол упаривали при пониженном давлений до образования маслянистого продукта, добавляли 100 мл водь и, наконец, зкстрагировали хло- роформом при рН 8,5. Зкстракть! подсушивали над углекисль!м калием и упаривали при пониженном дав- лении до образования кристаллического продукта белого цвета.

Получали 0,73 г искомого продукта с НА; (А) 0,35 и ЕК: 759 при вьіходе 85,9 95.

ИК (КВг) см" 3480, 2970, 1720, 1460, 1380, 1260, 1170, 1085, 1060, 960.

ІН-ЯМР (СОСІз») мч: 9,67 (1Н, 20-СНО), 3,62 (ЗН, З"'ОСН»), 3,50 (ЗН, 2"ОСН»), 2,26 (6Н, М(СНЗз)г), 1,25 (1Н, 4,118 (ІН, 4. 130-ЯМР (СОСІв) мч: 214,79 (С-9), 202,99 (0-20), 172,37 (0-1), 61,74 (3"-ОСН»), 59,43 (2"-ОСН.»), 28,27 (6-4).

Процедура В.

Соединение 1е (1 г, 1,1 ммоль) разбавляли в 50 мл сухого зтанола, добавляли в полученньй раствор 0,1 г 5 9о-ного палладия на угле и подвергали гидрированию в течение 8 часов при комнатной температуре и давлении водорода 0,1 МПа. После полного гидрирования катализатор удаляли фильтрованием, после чего вьіделение проводили, как описано в разделе Процедура А. Получали продукт с характеристиками, указанньїми в том же разделе.

Таблица 1

Антибактериальная активность ин витро 2 10,11,12,13-тетрагидротилозин 1138 10,11,12,13-тетрагидродесмикозин 1118 4-дезокси-10,11,12,13-тетрагидродесмикозин 1358 а) тестирование проводили на багсіпа ІШеа АТСС 9341. После синтеза новьїх производньх 10,11,12,13-тетрагидродесмикозина проводили хроматографированиеєе в тонком слое силикагеля в следую- щих системах растворителей: система А: метиленхлорид-метанол-концентрированная МНАаОН (90:9:1,5), система В: зтилацетат-метанол-концентрированная МНАОН (85:10:5), система С: бензол-ацетон (4:1).

Таблица 2

Минимальньсе ингибирующие концентрации (МИК, мгг/ мл)

теє

Повій НИНІ ПЕВ

І -10,11,12,13-тетрагидродесмикозин.

П - 4-дезокси-10,11,12,13-тетрагидродесмикозин.

Тираж 50 екз.

Відкрите акціонерне товариство «Патент»

Україна, 88000, м. Ужгород, вул. Гагаріна, 101 (03122) 3-72 -89 (03122)2-57- 03