DK157495B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4ae-epi-erythromycin a eller derivater deraf - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4ae-epi-erythromycin a eller derivater deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK157495B DK157495B DK096783A DK96783A DK157495B DK 157495 B DK157495 B DK 157495B DK 096783 A DK096783 A DK 096783A DK 96783 A DK96783 A DK 96783A DK 157495 B DK157495 B DK 157495B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compound
- erythromycin
- epi
- formula
- hydrogen
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
DK 157495 B
Denne opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte halvsyntetiske -antibiotiske macrolider, nemlig 4"-epi-erythromycin A eller derivater deraf med den i kravets indledning angivne almene 5 formel I eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
Erythromycin er et antibioticum, der dannes under dyrkningen af en stamme af Streptomyces erythreus i et pas-10 sende substrat som angivet i US patentskrift nr.
2 653 899. Erythromycin, der frembringes i to former, A og B, repræsenteres af følgende formel: b(ch3)2
15 . I
Vts? Tr h°,> R T\ HO Λ * >i 3 Jlc«
%% I I
20 *
* X!0H
1 t)CH3
25 Erythromycin R
A -OH
B -H
30 . Der er fremstillet talrige derivater af erythromycin i et forsøg på at modificere forbindelsens biologiske eller farmakodynamiske egenskaber.
US patentskrift nr. 3 417 077 beskriver reaktionsproduk-35 tet af erythromycin og ethylencarbonat som værende et særdeles aktivt antibakterielt middel. US patentskrift
DK 157495B
2 nr. 3 884 903 angiver, at 4''-deoxy-4"-oxo-erythromycin A og B derivater er værdifulde antibiotica, og US patentskrift nr. 4 150 220 beskriver en hidtil ukendt fremgangsmåde til fremstilling af 4"-oxo-erythromycin A og 5 denne forbindelses anvendelse som et mellemprodukt, der fører til antibakterielle midler. 9-Dihydroerythromycin A blev rapporteret af K. Gerzon et al«., J« Am. Chem.
Soc.f 78, 6396 (1956) og M.V. Sigal et al«, J. Ara. Chem.
Soc. 78, 388 (1956).
10
De halvsyntetiske antibakterielle macrolider, der fremstilles ved fremgangsmåden ifølge opfindelsen, er forbindelser med den almene formel 15 ni «.
Λα
R.o^l HO I I
20 4 A, * p.
i" Χ"0Η 0CH3 25 hvori R betyder hydrogen, alkanoyl med 2 eller 3 carbon-atomer eller ethylsuccinyl, enten Ry betyder hydroxy og R2 hydrogen, eller Ry og R2 tilsammen betyder =0, og R3 og R4 enten hver for sig betyder hydrogen eller tilsam-30 men betyder >C=0, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
De-omhandlede- forbindelser med formlenΊ udviser en væsentligt højere aktivitet end de kendte erythromycin-A-35 forbindelser in vivo.
DK 157495 B
3
En foretrukken gruppe af forbindelser er de, hvori R]^ og R2 tilsammen er =0. Særligt foretrukne er 4"-epi-ery-thromycin A, 2'-acetyl-4"-epi-erythromycin Δ, 4"-epi-erythromycin A 11,12-carbonatester og 2'-acetyl-4"-epi-5 erythromycin A 11,12-carbonatester.
En anden foretrukken gruppe af forbindelser er de, hvori Ri er hydroxy, R2 er hydrogen, og R3 og R4 tilsammen er >C=0. Særligt foretrukne indenfor denne gruppe er 9-di-10 hydro-4’’-epi-er.ythromycin A 11,12-carbonatester og 9-di-hydro-2'-acetyl-4"-epi-erythromycin A 11,12-carbonatester .
En tredje foretrukken gruppe af forbindelser er de, 15 hvori R3 er hydroxy, R2 er hydrogen, og R3 og R4 begge er hydrogen. Særligt foretrukne indenfor denne gruppe er 9-dihydro-4"-epi-erythromycin A og 9-dihydro-2'-acetyl-4"-epi-erythromycin A.
20 Por fagmanden vil det være klart, at erythromycin-macro-lider med en substituent på 11,12-hydroxygrupperne let kan eksistere i hemiketal-formen, idet denne form er i ligevægt med ketoformen afbildet på følgende måde: 25 S »<ca3>2 _ η«33)2 ' *0CH_ ' ''&Ά.
35 3 ^
DK 157495B
4
Af bekvemmelighedsgrunde angives alle sådanne strukturer, som har mulighed for at eksistere i de ovennævnte former, i ketoformen og betegnes som sådan, skønt begge former, hvor de forefindes, falder indenfor den forelig-5 gende opfindelses rammer.
4"-Epi-erythromycin A (R=H; Ri+R2=0; og R3,R4=H) kan let fremstilles ved hydrogenering af 4"-deoxy-4"-oxo-ery-thromycin A (US patentskrift nr. 4 150 220) i nærværelse 10, af Raney-nikkel- eller ædelmetalkatalysator i et reaktionsinert opløsningsmiddel. Ved et reaktionsinert opløsningsmiddel fo-rstås et, der vil solubilisere de pågældende reagenser, men som ikke væsentlig reagerer hverken med udgangsreagenserne eller slutproduktet. Op-15 løsningsmidler eller blandinger heraf, der er velegnet til denne omsætning, omfatter lavere alkanoler som f.eks. 2-propanol og ethanol.
Omsætningen udføres bekvemt ved stuetemperatur, idet der 20 kræves ca. 4-6 timer for at få næsten fuldstændig omsætning. Det foretrækkes ofte at lade reaktionen foregå natten over.
Forholdet mellem reaktanten og Raney-nikkel- eller ædel-25 metalkatalysatoren er ikke kritisk, og det foretrækkes at anvende lige vægtmængder af Raney-nikkel- eller ædelmetalkatalysator og macrolid. Hvad angår hydrogenreaktanten, frembringer et begyndelsestryk på omkring 350 kPa den ønskede reduktion uden dannelse af væsentlige 30 mængder biprodukter.
Forbindelsen kan isoleres ved almindelige metoder. En foretrukken metode omfatter frafiltrering af den anvendte katalysator, koncentrering af filtratet og ud-35 fældning af forbindelsen med vand.
DK 157495 B
5
Omhandlede forbindelser, hvori R=H, Rl+R2=0 og R3+R4 =>C=0, kan fremstilles ved omsætning af den tilsvarende 4"-epi-erythromycin med ethylencarbonat i et reaktionsinert opløsningsmiddel.
5
Omsætningen, der kan udføres i lavere alkylalkanoater som f.eks. ethylacetat, udføres sædvanligvis ved tilbagesvalingstemperatur i ca. 3-6 timer.
10 Det foretrækkes at anvende et 3-5 gange vægtoverskud af ethylencarbonat i forhold til macrolidet for at sikre fuldstændig afslutning af reaktionen. Overskuddet kan anvendes ved reaktionens påbegyndelse eller kan tilsættes i adskilte portioner under reaktionsforløbet.
15
Efter at reaktionen er løbet til ende, tilsættes vand, og forbindelsen ekstraheres i reaktionsopløsningsmidlet. Opløsningsmidlet fjernes herefter, og remanensen renses på sædvanlig måde.
20
En alternativ metode til fremstilling af 4"-epi-erythro-mycin A 11,12-carbonatester anvender reduktion af det tilsvarende 4"-deoxy-4"-oxo-erythromycin A 11,12-carbo-nat (DS patentskrift nr. 4 150 220) under anvendelse af 25 en Raney-nikkel- eller ædelmetalkatalysator og hydrogen på nøjagtig samme måde som beskrevet ovenfor til reduktion af 4"-deoxy-4"-oxo-erythromycin A.
Acylering af 4"-epi-erythromycin A eller 4"-epi-erythro-30 mycin A 11,12-carbonatester fører til 2'-acylderivaterne heraf. Eksperimentelt bringes ækvimolære mængder af al-kansyreanhydridet plus et ca. 10% overskud i kontakt med det-pågældende macrolid i et reaktionsinert opløsningsmiddel .
35
DK 157495B
6
Foretrukne opløsningsmidler omfatter med vand ublandba-re, aprotiske opløsningsmidler som f.eks. methylenchlo-rid, toluen, ethylacetat og chloroform.
5 Omsætningen udføres ved stuetemperatur, men kan afkøles til 0 °C eller opvarmes til tilbagesvalingstemperatur.
Dersom der arbejdes ved stuetemperatur, er reaktionen sædvanligvis løbet til ende i løbet af 5-7 timer.
10 Efter at reaktionen er færdig, tilsættes vand, og forbindelsen isoleres herefter fra den organiske fase og renses.
Acyleringen af 2'-hydroxygruppen kan også udføres med et 15 acylhalogenid som f.eks. chloridet eller bromidet. Når et sådant acylhalogenid anvendes som det acylerende middel, foretrækkes det at tilsætte mindst en ækvivalent mængde af et syrefjernende middel som f.eks. natrium-hydrogencarbonat. Når det acylerende middel er et syre-20 halogenid, er det foretrukne opløsningsmiddel acetone, og efter fuldførelse af reaktionen hældes blandingen i et med vand ublandbart opløsningsmiddel, og produktet isoleres fra det organiske lag.
25 9-Dihydro-4"-epi-erythromycin A fremstilles ved reduktion af 4"-deoxy-4"-oxo-erythromycin A (US patentskrift nr. 4 150 220) med Raney-nikkel. Omsætningen udføres ved stuetemperatur ved et begyndelsestryk på omkring 10 MPa i et reaktionsinert opløsningsmiddel. Under disse reak-30 tionsbetingelser er reaktionen sædvanligvis løbet til ende i løbet af 12-14 timer, men den kan bekvemt udføres natten over for at sikre fuldstændig afslutning. De foretrukne opløsningsmidler er lavere alkanoler som f.eks. ethanol, methanol eller 2-propanol. Forholdet 35 mellem Raney-nikkel og macrolidet er ca. 5:1 beregnet ud fra vægten. Efter at reaktionen er løbet til ende, fra-
DK 157495 B
7 filtreres katalysatoren, og filtratet koncentreres til opnåelse af den ønskede forbindelse, der kan renses på sædvanlig måde.
5 9-Dihydro-4"-epi-erythromycin A 11,12-carbonat kan bekvemt fremstilles ved behandling af 9-dihydro-4"-epi-erythromycin A med ethylencarbonat i et reaktionsinert opløsningsmiddel som f.eks. toluen eller benzen. Som for fremstillingen af 11,12-carbonatesterne af 4"-epi-ery-10 thromycin A foretrækkes det, at der anvendes et 3-5 gange vægtoverskud af ethylencarbonat i forhold til macro-lidet for at sikre, at reaktionen løber helt til ende. Overskuddet kan tilsættes ved begyndelsen af omsætningen eller i opdelte portioner under selve reaktionen.
15 Omsætningen udføres ved ca. 40-60 °C, idet en foretrukken reaktionstemperatur er ca. 55 °C. Ved denne reaktionstemperatur er omsætningen i det væsentlige løbet til ende i løbet af ca. 4-5 timer. Forbindelsen kan isoleres ved behandling af reaktionsblandingen med 20 vand, syrning med syre for at opløse macrolidet i den vandige fase og indstilling af denne til basisk reaktion efter at eventuelle uønskede biprodukter eller overskud af ethylencarbonat er blevet fjernet.
25 En alternativ fremgangsmåde til fremstilling af 9-dihy-dro-4"-epi-erythromycin A 11,12-carbonatester er hydrid-reduktion af 4"-epi-erythromycin A 11,12-carbonesteren. Eksperimentelt omsættes macrolidet med et ti gange molært overskud af natriumborhydrid i et opløsningsmiddel, 30 der består af en lavere alkanol, som f.eks. ethanol, og vand i et rumfangsforhold på 10:1. Omsætningen kan bekvemt udføres ved stuetemperatur, idet der kræves en ' reaktionstid på 1-2 timer. Efter afslutning sættes reaktionsblandingen til en blanding af vand og med vand 35 ublandbart opløsningsmiddel, som f.eks. vand-methylen-chlorid, og forbindelsen isoleres herefter fra den orga-
DK 157495 B
8 niske fase. Acylering af 2'-hydroxygruppen i 9-dihydro-4"-epi-erythromycin A og 9-dihydro-4"-epi-erythromycin A 11,12-carbonatester opnås ved samme metode som beskrevet tidligere for acyleringen af 4"-epi-erythromycin A og 5 11,12-carbonatesteren heraf.
Reagenserne til omsætningen, der fører til de omhandlede forbindelser, er alle velkendte af fagmanden og kommercielt tilgængelige eller er beskrevet heri. Fremstillin-10 gen af 4"-deoxy-4"-oxoerythromycin A macroliderne er omhandlet i US patentskrift nr. 4 150 220. Foretrukne blandt disse forbindelser på grund af deres antibakteri-elle virkning er 4"-epi-erythromycin A, 2'-acetyl-4"-epi-erythromycin A, 4"-epi-erythromycin A 11,12-carbo- 15 natester, 21-acetyl-4"-epi-erythromycin A 11,12-carbonatester, 9-dihydro-4"-epi-erythromycin A 11,12-carbo natester, 9-dihydro-2'-acetyl-4"-epi-erythromycin A, 9-dihydro-4"-epi-erythromycin A, 9-dihydro-2'-acetyl-4"-epi-erythromycin A.
20 Når man skal udnytte den kemoterapeutiske virkning af de omhandlede forbindelser, der danner salte, foretrækkes det naturligvis at anvende farmaceutisk acceptable salte. Skønt vanduopløselighed, høj toxicitet eller mangel 25 på evne til at udkrystallisere kan gøre visse af de særlige salte uegnede eller mindre ønskelige som farmaceutiske midler, kan vanduopløselige eller toxiske salte omdannes til de tilsvarende farmaceutisk acceptable baser ved dekomponering af saltet således som beskrevet 30 ovenfor eller alternativt kan de omdannes til et hvilket som helst farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt.
Eksempler på syrer, der giver farmaceutisk acceptable anioner, er saltsyre, hydrogeniodidsyre, hydrogenbromid-35 syre, salpetersyre, svovlsyre eller svovlsyrling, phos-phorsyre, eddikesyre, mælkesyre, citronsyre, vinsyre,
DK 157495 B
9 ravsyre, maleinsyre, gluconsyre og asparaginsyre.
De omhandlede erythromyciner udviser in vitro virkning over for en række Gram-positive mikroorganismer som 5 f.eks. Staphylococcus aureus og Streptococcus pyogenes og over for visse Gram-negative mikroorganismer som de, der er af sfærisk eller ellipsoid form (cocci). Deres virkning kan let demonstreres ved in vitro forsøg over for forskellige mikroorganismer i et hjerne-hjerte infu-10 sionssubstrat under anvendelse af den almindelige række-dobbeltfortyndingsteknik. Deres in vitro aktivitet gør dem værdifulde til topisk anvendelse i form af salver, cremer og lignende.
15 Til in vitro anvendelse, f.eks. til topisk påføring, er det ofte bekvemt at blande den pågældende forbindelse med et farmaceutisk acceptabelt bærestof som f.eks. en vegetabilsk eller mineralsk olie eller en blødgørende creme. Ligeledes kan de opløses eller dispergeres i fly-20 dende bærestoffer eller opløsningsmidler som f.eks. vand, alkohol, glycoler eller blandinger heraf eller andre farmaceutisk acceptable inerte substrater; dvs. at substratet ikke må have nogen uheldig indvirkning på den aktive bestanddel. Til disse formål er det sædvanligvis 25 velegnet at anvende koncentrationer af de aktive ingredienser på fra ca. 0,01% til ca. 10% baseret på hele præparatets vægt.
Yderligere udviser mange af de omhandlede forbindelser 30 aktivitet over for Gram-positive og visse Gram-negative mikroorganismer in vivo som f.eks. Pasteurella multocida og Neisseria sicca, idet der administreres peroralt og/eller parenteralt til dyr, herunder mennesker. Deres in vivo virkning er mere begrænset med hensyn til føl-35 somme organismer, og virkningen bestemmes ved den almindelige metode, der omfatter behandling af mus af i det
DK 157495 B
10 væsentlige ens vægt med forsøgsorganismen og efterfølgende behandl i ag ef-. disse per oralt eller subcutant med forsøgsforbindelsen. I praksis indgives mus, f.eks. 10, en intraperitoneal indsprøjtning af passende fortyndede kulturer indeholdende omkring 1-10 gange LDiqq (den laveste koncentration af organismen, der er nødvendig for 5 at frembringe 100% dødsfald). Samtidig udføres kontrolforsøg, ved hvilke musene indsprøjtes et inoculum af lavere fortyndinger for at undersøge mulige variationer i forsøgsorganismens virulens. Forsøgsforbindelsen indgives 0,5 time efter inokulering, og der behandles atter 4, 10 24 og 48 timer senere. Overlevende mus observeres i 4 dage efter sidste behandling, og antal overlevende noteres.
Når de anvendes in vivo, kan de omhandlede forbindelser 15 indgives peroralt eller parenteralt, f.eks. ved subkutan eller intramuskulær injektion i en dosis på fra ca. 26 mg/kg til ca. 200 mg/kg legemsvægt pr. dag. Den foretrukne dosis ligger fra ca. 150 mg/kg til ca. 200 mg/kg legemsvægt pr. dag. Bærestoffer, der er velegnede til 20 parenteral injektion, kan være enten vandige som f.eks. vand, isotonisk saltopløsning, isotonisk dextroseopløsning eller Ringer's opløsning eller ikke-vandige som f.eks. fede olier af vegetabilsk oprindelse (bomuldsfrøolie, jordnøddeolie, majsolie eller sesamolie), dime-25 thylsulfoxid og andre ikke-vandige bærestoffer, der ikke vil gribe ind i præparatets terapeutiske virkning, og som er ikke-toxiske i de rumfang eller mængder, der anvendes (glycerol, propylenglycol eller sorbitol).
Yderligere kan fremstilles præparater, der er velegnede 30 til fremstilling af opløsninger på stedet inden indgiv-ningen. Disse præparater kan indeholde flydende fortyndingsmidler som f.eks. propylenglycol, diethylcarbonat, glycerol, sorbitol osv., puffermidler, hyaluronidase, lokalanæstetica, uorganiske salte til opnåelse af de 35
DK 157495 B
11 ønskede farmakologiske egenskaber. Forbindelserne kan også kombineres med forskellige farmaceutisk acceptable inerte bærestoffer, herunder faste fortyndingsmidler, vandige hjælpestoffer, ikke-toxiske organiske opløsningsmidler i form af kapsler, tabletter, sugetabletter, drageer, tørre blandinger, suspensioner, opløsninger, 5 elixirer og parenterale opløsninger eller suspensioner. Sædvanligvis anvendes forbindelserne i forskellige doseringsformer i koncentrationer, der ligger fra ca. 0,5 vægt-% til ca. 90 vægt-% af hele præparatet.
10 Følgende eksempler belyser opfindelsen nærmere.
EKSEMPEL 1 4"-Epi-erythromycin A 11,12-carbonatester 15
En blanding af 109 g Raney-nikkelslam og 109 g 4"-deoxy-4"-oxo-erythromycin A 11,12-carbonatester (US patentskrift nr. 4 150 220) i 1 liter absolut ethanol rystes i en hydrogenatmosfære på omkring 350 kPa natten over ved 20 stuetemperatur. Det faste materiale frafiltreres gennem super-cel, og filtratet koncentreres til 550-600 ml i vakuum. Det koncentrerede filtrat opvarmes på et dampbad og behandles med 600 ml varmt vand. Opløsningen omrøres ved stuetemperatur i 1,5 time og det krystallinske pro-25 dukt frafiltreres og tørres i en ovn natten over ved 0 °C. Der opnås 59,8 g af forbindelsen, der renses ved omkrystallisation med ethanol-vand, hvorved fås 49,1 g med et smeltepunkt 141-143 °C. NMR-spektret (CDCI3) viser absorption ved 3,69 (2H, q), 3,29 (3H, s), 2,27 (6H, s) 30 og 1,58 (3H, s) ppm.
35
DK 157495B
12 EKSEMPEL 2 4"-Epi-erythromycin A 11,12-carbonatester
A. 4"-Epi-erythromycin- A
5 En suspension af 100 g Raney-nikkelslam i 1 liter absolut ethanol indeholdende 100 g 4"-deoxy-4,,-oxo-erythro-mycin A (US patentskrift nr. 4 150 220) rystedes natten over ved stuetemperatur i en hydrogenatomosfære på omkring 350 kPa. Den anvendte katalysator frafiltreredes 10 gennem super-cel, og filtratet koncentreres til 300 ml i vakuum. Vand (700 ml) sattes til det koncentrerede filtrat, og den fremkomne mælkede opløsning blev opvarmet på et dampbad. En ringe mængde ethanol tilsattes for at modvirke at produktet dannede gummi, mens det udfældede 15 fra opløsningen. Efter omrøring i 2 timer ved stuetemperatur blev forbindelsen frafiltreret og tørret, 57,6 g.
Filtratet blev koncentreret i vakuum indtil uklarhed, og blandingen blev omrørt i 1 time, og filtreret og tørret, 21,4 g. De opnåede produktmængder blev slået sammen, 20 smp. 141-144 °C. NMR-spektret (CDCI3) viste absorption ved 3,3 (3H, s), 2,3 (6H, s) og 1,4 (3H, s) ppm.
På lignende måde gav 200 mg 4,,-deoxy-4,,-oxo-erythromycin A og 600 mg 10% palladium på kul i 30 ml methanol, 25 rystet i en hydrogenatmosfære i 4 timer, efter lignende oparbejdning 118 mg 4"-epi-erythromycin A.
B. 4''-epi-erythromycin A 11,12-carbonatester 30 En blanding bestående af 10 g 4"-epi-erythromycin A, 20 g ethylencarbonat og 5 g kaliumcarbonat i 100 ml ethyl-acetat blev opvarmet med tilbagesvaling i 3,5 time. Der tilsattes yderligere 10 g ethylencarbonat, og opvarmningen fortsattes i 2 timer. Reaktionsblandingen blev afkø-35 13
DK 157495B
let til stuetemperatur og hældt ud i 100 ml vand under omrøring. Ethylacetatlaget blev skilt fra, vasket,først med vand (2 x 100 ml) og derefter med mættet saltopløsning (1 x 100 ml) og tørret over natriumsulfat. Fjernelse af opløsningsmidlet gav forbindelsen som en viskøs væske. Remanensen blev omkrystalliseret fra isopropyl-5 ether-diethylether, hvorved der blev opnået 254 g, fra 2-propanol og derefter fra ethanol-vand, 896 mg. Forbindelsen var fuldstændig identisk med den, der blev fremstillet i eksempel 1.
10 EKSEMPEL 3 21-Acetyl-4M-epi-erythromycin A 11,12-carbonatester
Til en omrørt opløsning af 1,3 g 4"-epi-erythromycin A 15 11,12-carbonatester i 20 ml methylenchlorid sattes 0,167 ml eddikesyreanhydrid, og den fremstillede reaktions-blanding omrørtes 6 timer ved stuetemperatur. Reaktionsblandingen blev hældt ud i en mættet natriumhydrogencar-bonatopløsning. Den organiske fase blev vasket med vand 20 og en mættet saltopløsning og tørret over natriumsulfat.
Fjernelse af opløsningsmidlet i vakuum gav forbindelsen som et hvidt skum, 128 g. Omkrystallisation fra isobu-tylether gav 904 mg af den rene forbindelse med smp, 212-214 °C. NMR-spektret (CDCI3) viste absorption ved 25 3,29 (3H, S), 2,25 (6H, s), 2,03 (3H, s) og 1,59 (3H, s) ppm.
EKSEMPEL 4 30 2*-Propionyl-4"-epi-erythromycin A 11,12-carbonatester
En opløsning af 1,3 g 4”-epi-erythromycin A 11,12-carbonatester og 0,227 ml propionsyreanhydrid i 20 ml methylenchlorid omrørtes i 6 timer ved stuetemperatur. Reak-35
DK 157495 B
14 tionsblandingen blev hældt ud i en mættet natriumhydro-gencarbonatopløsning, og den organiske fase blev skilt fra og vasket med vand og en mættet saltopløsning. Den organiske fase blev tørret med natriumsulfat og koncentreret i vakuum til et hvidt skum, 1,3 g. Forbindelsen blev omkrystalliseret fra acetone-vand, 888 mg med smp.
5 209-213 °C. NMR-spektret (CDCI3) viste absorption ved 3,32 (3H, s), 2,24 (6H, s) og 1,59 {3H, s) ppm.
EKSEMPEL 5
10 21-(2-Ethoxycarbonylpropionyl)-4"-epi-erythromycin A
11,12-carbonatester
En blanding af 1,3 g 4"-epi-erythromycin A 11,12-carbonatester, 0,344 ml ethylsuccinylchlorid og 1 g natrium-15 hydrogencarbonat i 15 ml acetone omrørtes 3 timer ved stuetemperatur. Blandingen blev hældt ud i vand-methy-lenchlorid, og den organiske fase blev skilt fra og vasket med vand og en mættet saltopløsning. Den organiske fase blev tørret over natriumsulfat og koncentreret 20 under vakuum til et hvidt skum, 1,4 g. Forbindelsen blev omkrystalliseret fra isopropylether, 915 mg med smp, 179-182 °C. NMR-spektret (CDCI3) viste absorption ved 3,3 (3H, s), 2,61 (4H, s), 2,22 (6H, s) og 1,57 (3H, s) ppm.
25 EKSEMPEL 6
21 -Acetyl-4l,-epi-erythromycin A
30 Til en opløsning af 14 g 4"-epi-erythromycin A i 100 ml methylenchlorid sattes 1,75 ml eddikesyreanhydrid, og reaktionsblandingen omrørtes ved stuetemperatur i 2 timer. Reaktionsblandingen blev hældt ud i vand, og pH indstillet til 9 med fast natriumhydrogencarbonat. Den 35
DK 157495 B
15 organiske fase blev skilt fra, vasket med vand og en mættet saltopløsning og tørret over natriumsulfat. Fjer-"'' nelse af opløsningsmidlet i vakuum gav 13,6 g af den rå forbindelse, der blev omkrystalliseret fra hexan-ethyl-acetat, 11,5 g. NMR-spektret (CDCI3) viste absorption ved 3,3 (3H, s), 2,3 (6H, s), 2,0 (3H, s) og 1,4 (3H, s) 5 ppm.
EKSEMPEL 7
21-Propionyl-4"-epi-erythromycin A
10
Til en suspension af 1,5 g 4,l-epi-erythromycin A i 15 ml acetone sattes 0,34 ml propionsyreanhydrid, og reaktionsblandingen omrørtes ved stuetemperatur natten over. Reaktionsblandingen blev hældt ud i methylenchlorid og 15 fortyndet natriumhydrogencarbonat. Den organiske fase blev skilt fra og vasket med vand og en mættet saltopløsning. Efter tørring af den organiske fase over natriumsulfat, blev opløsningsmidlet fjernet i vakuum, hvorved der blev opnået 1,52 g af forbindelsen. Rensning ved 20 omkrystallisation fra acetone-vand gav 657 mg med el; smp. 192-195 °C. NMR-spektret (CDCI3) viste absorption ved 3,3 (3H, s), 2,3 (6H, s) og 1,4 (3H, s) ppm.
EKSEMPEL 8 25
2 * - (2-Ethoxycarbonylpropionyl) -411 -epi-erythromycin A
Til en suspension af 1,5 g 4"-epi-erythromycin A og 1,0 g natriumhydrogencarbonat i 15 ml acetone sattes 0,32 ml 30 ethylsuccinylchlorid, og reaktionsblandingen omrørtes 4 timer ved stuetemperatur. Der tilsattes yderligere 0,106 ml af syrechloridet, og omrøringen fortsattes i 1 time. Reaktionsblandingen blev sat til methylenchlorid og fortyndet natriumhydrogencarbonat, og den organiske fase 35
DK 157495B
16 blev skilt fra, vasket med vand og en mættet saltopløsning og tørret over natriumsulfat. Fjernelse af opløsningsmidlet i vakuum gav 1,7 g af den rå forbindelse, der blev omkrystalliseret fra isopropylether, 639 mg med smp. 123-127,5 °C. NMR-spektret (CDCI3) viste absorption ved 3,3 (3H, s), 2,6 (4H, s), 2,2 (6H, s) og 1,4 (3H, s) 5 ppm.
EKSEMPEL 9 9-Dihydro-4"-epi-erythromycin A 11,12-carbonatester 10
Til en omrørt opløsning af 500 mg af 4"-epi-erythromycin A 11,12-carbonatester (eksempel 1) i 10 ml ethanol og 1 ml vand sattes ved stuetemperatur og under en nitrogenatmosfære 249 mg natriumborhydrid. Reaktionsblandingen 15 blev omrørt i 1,5 time og derefter hældt ud i en omrørt blanding af vand og methylenchlorid, og pH blev indstillet til 2,5. Efter 10 minutters forløb blev pH indstillet til 11, og den organiske fase blev skilt fra, vasket med vand og en mættet saltopløsning og tørret over na-20 triumsulfat. Opløsningsmidlet blev fjernet i vakuum, hvorved der blev opnået 415 mg af den rå forbindelse som et hvidt skum. Forbindelsen blev renset ved kromatografi på 36 g silicagel 60 (230-400 mesh), idet der anvendtes chloroform-methanol-ammoniumhydroxid (volumenforhold 25 97:3:0,03) som elueringsmiddel, og idet der blev opsam let 7 ml fraktioner. Ved fraktion 55 ændredes eluerings-forholdet til 90:10:0,03 og fraktionerne 72-100 blev opsamlet og slået sammen. Fjernelse af opløsningsmidlet gav den rene forbindelse, 209 mg. NMR-spektret (CDCI3) 30 viste absorption ved 3,26 (3H, s), 2,30 (6H, s) og 1,46 (3H, s) ppm.
35 17
DK 157495B
EKSEMPEL 10 9-Dihydro-4"-epi-erythrorttycin A 11,12-carbonatester
A. 9-dihydro-4ll-epi-erythromycin A
5 En opslæmning af 50 g (68,3 mmol) 4"-deoxy-4"-oxo-ery-thromycin A (US patentskrift nr. 4 150 220) og 250 g Raney-nikkel i 500 ml ethanol blev rystet i en hydrogenatmosfære ved et begyndelsestryk på omkring 10 MPa natten over ved stuetemperatur. Blandingen blev filtreret 10 gennem super-cel, og filtratet koncentreret i vakuum til et farveløst fast stof, der blev renset ved omkrystallisation fra acetone-vand, 37 g med et smp. 139-143 °C. NMR-spektret (CDCI3) viste absorption ved 3,31 (3H, s) og 2,31 (6H, s) ppm.
15 B. 9-dihydro-4"-epi-erythromycin A 11,12-carbonatester 1 en 2 liters kolbe udstyret med mekanisk omrører og termometer anbragtes 60 g 9-dihydro-4"-epi-erythromycin 20 A, 300 g ethylencarbonat, 150 g kaliumcarbonat og 600 ml toluen, og blandingen blev omrørt ved 55 °C i et oliebad i 4,5 time. Den afkølede reaktionsblanding blev hældt ud i 600 ml vand, og den organiske fase blev skilt fra og tilsat 600 ml frisk vand. pH blev indstillet til 2,5, og 25 den organiske fase blev skilt fra og smidt væk. Det vandige lag blev vasket med 600 ml toluen og kombineret med 600 ml methylenchlorid, og blandingens pH blev indstillet til 9,5. Det organiske lag blev skilt fra, vasket med vand (2 x 400 ml) og en mættet saltopløsning 30 (1 x 400 ml) og tørret over natriumsulfat. Fjernelse af opløsningsmidlet i vakuum gav 98 g af den rå forbindelse, der blev renset ved omkrystallisation fra ethanol-vand, 28,5 g med et smp. 131-135 °C. Forbindelsen var på enhver måde identisk med forbindelsen fremstillet i 35
DK 157495 B
18 eksempel 9. NMR-spektret (CDCI3) viste absorption ved 3.26 (3H, s), 2,30 (6H, s) og 1,46 {3H, s) ppm.
EKSEMPEL 11 9-Dihydro-21 -acetyl-4ll-epi-erythromycin A 11,12-carbo-5 natester
Til en opløsning af 1,5 g 9-dihydro-4"-epi-erythromycin A 11,12-carbonatester i 15 ml methylenchlorid sattes 0,214 ml eddikesyreanhydrid, og reaktionsblandingen om-10 rørtes ved stuetemperatur i 6 timer. Reaktionsblandingen blev hældt ud i 25 ml vand, og pH indstillet til 9,5.
Den organiske fase blev skilt fra, vasket med vand og en mættet saltopløsning og tørret over natriumsulfat. Fjernelse af opløsningsmidlet i vakuum gav 1,4 g af forbin-15 delsen. NMR-spektret (CDCI3) viste absorption ved 3,29 (3H, s), 2,25 (6H, s), 2,0 (3H, s) og 1,43 (3H, s) ppm.
EKSEMPEL 12 20 9-Dihydro-2 '-propionyl-4ll-epi-erythromycin A 11,12- carbonatester På samme måde som eksempel 11 gav 1,5 g 9-dihydro-4H-epi-erythromycin A 11,12-carbonatester og 3,06 ml propi-25 onsyreanhydrid i 15 ml methylenchlorid efter en reaktionstid på 5 timer 1,41 g af den ønskede forbindelse. NMR-spektret (CDCI3) viste absorption ved 3,32 (3H, s), 2.27 (6H, s) og 1,46 (3H, s) ppm.
30 35
DK 157495 B
19 EKSEMPEL 13 9-Dihydro-21 -(2-ethoxycarbonylpropionyl)-4"-epi-erythro-mycin A 11,12-carbonatester
Til en omrørt opløsning af 1,5 g 9-dihydro-4"-epi-ery-5 thromycin A 11,12-carbonat i 15 ml acetone sattes 1 g natriumbicarbonat efterfulgt af 0,421 ml ethylsuccinyl-chlorid, og blandingen omrørtes i 6,5 time ved stuetemperatur. Blandingen blev hældt ud i en blanding af vand og methylenchlorid og pH instillet til 9,5. Den organis-10 ke fase blev skilt fra, vasket med vand og en mættet saltopløsning og tørret over natriumsulfat. Fjernelse af opløsningsmidlet i vakuum gav 1,6 g af den ønskede forbindelse. NMR-spektret (CDCI3) viste absorption ved 3,31 (3H, s), 2,62 (4H, s), 2,27 (6H, s) og 1,47 (3H, s) ppm.
15 20 25 30 35
Claims (1)
- DK 157495B Patentkrav : Analogifremgangsmåde til fremstilling af 4"-epi-erythro-mycin A eller derivater deraf med den almene formel 5 u \V***i9 vol*1*** 1 io 4 - '0CH3 15 hvori R betyder hydrogen, alkanoyl med 2 eller 3 carbon-atomer eller ethylsuccinyl, enten Ri betyder hydroxy og R2 hydrogen, eller Ri og R2 tilsammen betyder =0, og R3 20 og R4 enten hver for sig betyder hydrogen eller tilsammen betyder >C=0, eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf, kendetegnet ved, at 25 30 35 DK 157495 B (a) en forbindelse med formlen : h Htca3)2 5 ν'·'ΤΒΓτν1' ·% ' 'OCH- 10 3 hvori R3 og R4 har den ovenstående betydning, hydrogeneres i nærvær af en Raney-nikkel-katalysator ved et tryk 15 på omkring 10 MPa til dannelse af en forbindelse med formlen I, hvor R^ er hydroxy, og R2 er hydrogen, eller (b) en forbindelse med den ovenstående formel II hydrogeneres i nærvær af en Raney-nikkel- eller ædelmetalka- 20 talysator ved et tryk på omkring 350 kPa til dannelse af en forbindelse med formlen I, hvori Rj og R2 tilsammen er =0, og den dannede forbindelse, om ønsket, reduceres med natriumborhydrid til dannelse af en forbindelse med formlen I, hvori R^ er hydroxy, og R2 er hydrogen, 25 hvorpå der, om ønsket gennemføres et eller flere af de følgende trin: 1 den dannede forbindelse med formlen I, hvori R er hy~ 30 drogen, omdannes til en tilsvarende forbindelse, hvori R er alkanoyl med 2 eller 3 carbonatomer eller ethylsucci-nyl, ved omsætning med det tilsvarende syrehalogeniå eller -anhydrid med formlen R'Cl, R'Br eller R^O, hvori R' betyder alkanoyl med 2 eller 3 carbonatomer eller 35 DK 157495B ethylsuccinyl, og ii) en dannet forbindelse med formlen I, hvori R3 og R4 hver for sig er hydrogen/ omdannes til en tilsvarende forbindelse, hvori R3 og R4 tilsammen er >C=0, ved omsætning med ethylencarbonat, og 5 iii) den dannede forbindelse med formlen I omdannes til et farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt deraf ved omsætning med en tilsvarende syre. 10 15 20 25 30 35
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US35354782 | 1982-03-01 | ||
| US06/353,547 US4382085A (en) | 1982-03-01 | 1982-03-01 | 4"-Epi erythromycin A and derivatives thereof as useful antibacterial agents |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK96783D0 DK96783D0 (da) | 1983-02-28 |
| DK96783A DK96783A (da) | 1983-09-02 |
| DK157495B true DK157495B (da) | 1990-01-15 |
| DK157495C DK157495C (da) | 1990-06-11 |
Family
ID=23389603
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK096783A DK157495C (da) | 1982-03-01 | 1983-02-28 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4ae-epi-erythromycin a eller derivater deraf |
Country Status (26)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4382085A (da) |
| EP (1) | EP0087905B1 (da) |
| JP (1) | JPS58159499A (da) |
| KR (1) | KR850000965B1 (da) |
| AT (1) | ATE15048T1 (da) |
| AU (1) | AU555208B2 (da) |
| CA (1) | CA1178596A (da) |
| CS (3) | CS235036B2 (da) |
| DD (1) | DD211565A5 (da) |
| DE (1) | DE3360589D1 (da) |
| DK (1) | DK157495C (da) |
| EG (1) | EG16630A (da) |
| ES (2) | ES8403928A1 (da) |
| FI (1) | FI74287C (da) |
| GR (1) | GR78094B (da) |
| GT (1) | GT198301599A (da) |
| HU (1) | HU193157B (da) |
| IE (1) | IE56056B1 (da) |
| IL (1) | IL68004A (da) |
| NO (1) | NO155932C (da) |
| NZ (1) | NZ203417A (da) |
| PH (1) | PH17908A (da) |
| PL (1) | PL138758B1 (da) |
| PT (1) | PT76298B (da) |
| RO (1) | RO86647B (da) |
| ZA (1) | ZA831356B (da) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PH19293A (en) * | 1982-11-15 | 1986-03-04 | Pfizer | Epimeric azahomoerythromycin,pharmaceutical composition containing the same and method of use thereof |
| US4526889A (en) * | 1982-11-15 | 1985-07-02 | Pfizer Inc. | Epimeric azahomoerythromycin A derivative, intermediates and method of use |
| EP0136831B1 (en) * | 1983-09-06 | 1988-11-09 | Pfizer Inc. | Azahomoerythromycin b derivatives and intermediates thereof |
| JPS60120895A (ja) * | 1983-12-02 | 1985-06-28 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | ６−０−メチル−２′−０，ν−ビス（ベンジルオキシカルボニル）−ν−デメチルエリスロマイシンａの製法 |
| JPS60214796A (ja) * | 1984-04-06 | 1985-10-28 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | ６−０−メチルエリスロマイシン類の製法 |
| EP0184921A3 (en) * | 1984-12-08 | 1986-10-29 | Beecham Group Plc | Erythromycin derivatives |
| US4783811A (en) * | 1984-12-27 | 1988-11-08 | Texas Instruments Incorporated | Method and apparatus for determining syllable boundaries |
| US4640910A (en) * | 1985-11-12 | 1987-02-03 | Abbott Laboratories | Erythromycin A silylated compounds and method of use |
| US4681872A (en) * | 1985-11-12 | 1987-07-21 | Abbott Laboratories | Erythromycin A 11,12-carbonate and method of use |
| US4833236A (en) * | 1986-05-02 | 1989-05-23 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Erythromycin derivatives |
| WO1994026758A1 (en) * | 1993-05-19 | 1994-11-24 | Pfizer Inc. | Intermediate for azithromycin |
| US5441939A (en) * | 1994-03-04 | 1995-08-15 | Pfizer Inc. | 3"-desmethoxy derivatives of erythromycin and azithromycin |
| US5605889A (en) * | 1994-04-29 | 1997-02-25 | Pfizer Inc. | Method of administering azithromycin |
| US6946482B2 (en) * | 2002-08-29 | 2005-09-20 | Kosan Biosciences, Inc. | Motilide compounds |
| WO2004101592A1 (ja) * | 2003-05-19 | 2004-11-25 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | エリスロマイシンａ誘導体の製造方法 |
| US7211568B2 (en) * | 2003-12-18 | 2007-05-01 | Kosan Biosciences Incorporated | 9-Desoxoerythromycin compounds as prokinetic agents |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3417077A (en) * | 1966-05-16 | 1968-12-17 | Lilly Co Eli | Erythromycin derivative and process for the preparation thereof |
| US3884903A (en) * | 1973-06-21 | 1975-05-20 | Abbott Lab | 4{41 -Deoxy-4{41 -oxoerythromycin B derivatives |
| US3884904A (en) * | 1973-06-21 | 1975-05-20 | Abbott Lab | 11-Substituted erythromycin B derivatives |
| US4150220A (en) * | 1977-02-04 | 1979-04-17 | Pfizer Inc. | Semi-synthetic 4"-erythromycin A derivatives |
| SE445223B (sv) * | 1977-02-04 | 1986-06-09 | Pfizer | Sett att framstella 4"-amino-erytomylin-a-derivat |
-
1982
- 1982-03-01 US US06/353,547 patent/US4382085A/en not_active Expired - Lifetime
-
1983
- 1983-02-22 AT AT83300905T patent/ATE15048T1/de not_active IP Right Cessation
- 1983-02-22 EP EP83300905A patent/EP0087905B1/en not_active Expired
- 1983-02-22 DE DE8383300905T patent/DE3360589D1/de not_active Expired
- 1983-02-24 GR GR70603A patent/GR78094B/el unknown
- 1983-02-24 PL PL1983240764A patent/PL138758B1/pl unknown
- 1983-02-25 CA CA000422401A patent/CA1178596A/en not_active Expired
- 1983-02-25 PH PH28570A patent/PH17908A/en unknown
- 1983-02-26 EG EG129/83A patent/EG16630A/xx active
- 1983-02-28 IL IL68004A patent/IL68004A/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-02-28 PT PT76298A patent/PT76298B/pt unknown
- 1983-02-28 FI FI830654A patent/FI74287C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-02-28 AU AU11898/83A patent/AU555208B2/en not_active Expired
- 1983-02-28 RO RO110180A patent/RO86647B/ro unknown
- 1983-02-28 NO NO830686A patent/NO155932C/no not_active IP Right Cessation
- 1983-02-28 DD DD83248328A patent/DD211565A5/de not_active IP Right Cessation
- 1983-02-28 ZA ZA831356A patent/ZA831356B/xx unknown
- 1983-02-28 IE IE411/83A patent/IE56056B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-02-28 HU HU83676A patent/HU193157B/hu unknown
- 1983-02-28 KR KR1019830000819A patent/KR850000965B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-02-28 CS CS831371A patent/CS235036B2/cs unknown
- 1983-02-28 NZ NZ203417A patent/NZ203417A/en unknown
- 1983-02-28 ES ES520177A patent/ES8403928A1/es not_active Expired
- 1983-02-28 DK DK096783A patent/DK157495C/da not_active IP Right Cessation
- 1983-03-01 JP JP58033681A patent/JPS58159499A/ja active Granted
- 1983-03-23 GT GT198301599A patent/GT198301599A/es unknown
- 1983-10-07 ES ES526323A patent/ES8602837A1/es not_active Expired
- 1983-10-18 CS CS837628A patent/CS235048B2/cs unknown
- 1983-10-18 CS CS837629A patent/CS235049B2/cs unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2230748C2 (ru) | Способ получения кларитромицина в виде кристаллов формы ii | |
| DK172636B1 (en) | 6-o-methylerythromycin a derivative | |
| DK157495B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4ae-epi-erythromycin a eller derivater deraf | |
| DK159322B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4ae-epi-9-deoxo-9a-methyl-9a-aza-9a-homoerythromycin a eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf og 4ae-epi-9-deoxy-9a-aza-9a-homoerythromycin a til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden | |
| US4150220A (en) | Semi-synthetic 4"-erythromycin A derivatives | |
| IE841665L (en) | Homoerythromycin a derivatives. sterile surgical needle having dark non-reflective surface. | |
| EP0087916B1 (en) | 9-dihydro-11,12-ketal derivatives of erythromycin a and epi-erythromycin a | |
| CA1323026C (en) | Antibacterial 9-deoxo-9a-allyl and propargyl-9a-aza- 9a-homoerythromycin a derivatives | |
| EP0114486B1 (en) | Alkylation of oleandomycin | |
| DK148036B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af epimere 4''-amino-erythromycin-forbindelser eller syreadditionssalte deraf | |
| US4363803A (en) | 3",4"-Oxyallylene erythromycin and oleandomycin, composition and method of use | |
| US4413119A (en) | Semi-synthetic macrolides | |
| EP0132026B1 (en) | Antibacterial cyclic ethers of 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin a and intermediates therefor | |
| US4064143A (en) | Oleandomycin derivatives | |
| KR850000963B1 (ko) | N-메틸 11-아자-10-데옥소-10-디하이드로 에리스로마이신 a 및 그 중간체의 제조방법 | |
| JPH0529038B2 (da) | ||
| IE47968B1 (en) | Oleandomycin-derived carbamates and thiocarbamates | |
| KR820001218B1 (ko) | 반합성 4"-아미노-올레안도 마이신 유도체의 제조방법 | |
| HU211493A9 (en) | Derivatives 10, 11, 12, 13-tetrahydrodesmycosin, processes for preparation and use thereof in pharmaceuticals |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PUP | Patent expired |