SI9012363A - Derivati 10,11,12,13-tetrahidro-desmikozina, postopki za njihovo pripravo in postopki za pripravo farmacevtskih preparatov - Google Patents
Derivati 10,11,12,13-tetrahidro-desmikozina, postopki za njihovo pripravo in postopki za pripravo farmacevtskih preparatov Download PDFInfo
- Publication number
- SI9012363A SI9012363A SI9012363A SI9012363A SI9012363A SI 9012363 A SI9012363 A SI 9012363A SI 9012363 A SI9012363 A SI 9012363A SI 9012363 A SI9012363 A SI 9012363A SI 9012363 A SI9012363 A SI 9012363A
- Authority
- SI
- Slovenia
- Prior art keywords
- tetrahydro
- desmycosin
- tri
- stands
- deoxy
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
- C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Oncology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Abstract
Izum se nanaša na derivate 10,11,12,13-tetrahidro-desmikozina, nove polsintetične antibiotike iz skupine tilozinov z antibakterijsko aktivnostjo, na njihove farmacevtsko sprejemljive soli z organskimi in anorganskimi kislinami, na postopke za njihovo pripravo ter za pripravo farmacevtskih preparatov. V skladu s tem izumom se na prvi stopnji izvede acetalizacija položaja C-20. Dobljeni 10,11,12,13-tetrahidro-desmikozin dietilacetal z reakcijo s trimetilklorsilanom prevedemo v 3,2',4''-tri-O-trimetilsilil-10,11,12,13-tetrahidro-desmikozin dietilacetal, ki ga nato z reakcijo z metansulfokloridom pretvorimo v 4'-metansulfonil-3,2',4''-tri-O-trimetilsilil-10,11,12,13- tetrahidro-desmikozi dietilacetal, katerega z reakcijo z NaJ prevedemo v 4'-deoksi-4'-jod-3,2',4''-tri-O-trimetilsilil-10,11,12,13- tetrahidro- desmikozin dietilacetal, ki ga podvržemo hidrolizi zaščitnih skupin v zmesi acetonitrila in 0,2 N HCl. Dobimo surovi 4'-deoksi-4'-jod-10,11,12,13-tetrahidro-desmikozin, ki ga očistimo na stolpcu silikagela. Izvedemo dejodiranje s katalitsko količino paladija na oglju in izoliramo čisti 4'-deoksi-10,11,12,13-tetrahidro-desmikozin.ŕ
Description
(57) Izum se nanaša na derivate 10,11,12,13-tetrahidro-desmikozina, nove polsintetične antibiotike iz skupine tilozinov z antibakterijsko aktivnostjo, na njihove farmacevtsko sprejemljive soli z organskimi in anorganskimi kislinami, na postopke za njihovo pripravo ter za pripravo farmacevtskih preparatov. V skladu s tem izumom se na prvi stopnji izvede acetalizacija položaja C-20. Dobljeni 10,11,12,13-tetrahidro- desmikozin dietilacetal z reakcijo s trimetiiklorsilanom prevedemo v 3,2’,4”-tri-O-trimetilsilil10, 11, 12, 13tetrahidro-desmikozin dietilacetal, ki ga nato z reakcijo z metansulfokloridom pretvorimo v 4’-metansulfonil-3,2’,4”-tri-O-trimetilsilil-10, 11, 12, 13- tetrahidrodesmikozi dietilacetal, katerega z reakcijo z NaJ prevedemo v 4’-deoksi-4’-jod-3, 2’, 4”-tri-0-trimetilsilil-10,11,12,13- tetrahidro- desmikozin dietilacetal, ki ga podvržemo hidrolizi zaščitnih skupin v zmesi acetonitrila in 0,2 N HCl. Dobimo surovi 4’-deoksi4’-jod-10,11,12,13-tetrahidro-desmikozin, ki ga očistimo na stolpcu silikagela. Izvedemo dejodiranje s katalitsko količino paladija na oglju in izoliramo čisti 4’-deoksi-10,11,12,13-tetrahidro-desmikozin.
PLIVA farmaceutska, kemijska, prehrambena i kozmetička industrija, d.d.
Derivati 10,11,12,13-tetrahidro-desmikozina, postopki za njihovo pripravo in postopki za pripravo farmacevtskih preparatov
Izum se nanaša na derivate tilozina, nove sintetične produkte iz skupine makrolidnih antibiotikov z antimikrobnim delovanjem. Točneje se nanaša na derivate 10,11,12,13tetrahidro-desmikozina, prikazane s formulo I
O
I kjer R predstavlja =0 ali (OC2H5)2; R^ predstavlja Si(CH3)3 ali H; R^ predstavlja H, OH, J ali OSO2CH3 na njihove farmacevtsko sprejemljive adicijske soli, postopke za njihovo pridobivanje ter metode priprave in uporabe farmacevtskih preparatov, ki jih vsebujejo.
Desmikozin je 16-členski makrolidni antibiotik, pridobljen s hidrolizo mikaroze na položaju C-4’ izhodnega antibiotika tilozina (R.L,Hamill, Antibiotics and Chemotherapy 11328 (1961).
10,11,12,13-Tetrahidro-desmikozin je pripravljen s katalitično hidrogenacijo desmikozina (Naranda in sod., DD 272 304 A5 (1989)).
Znano je, da je 4’-deoksi-desmikozin pripravljen z zaporedjem reakcij, pri katerih so reakcijske skupine, ki ne sodelujejo v reakciji, predhodno zaščitene, nakar po izvedeni ciljni reakciji sledi deblokiranje le-teh. Tako so A. Tanaka in sod. pridobili 4’-deoksidesmikozin z zaporedjem reakcij: acetiliranje desmikozina na položaju C-2’ in 4’, tetrahidrofuranizacija položaja C-3 in 4”, metanoliza acetila na C-2’ in 4’, selektivno sulfoniranje na C-4’, substitucija z jodom, dejodiranje s kositrovim tributilhidridom ter hidroliza tetrahidrofuranilne in acetalne zaščitne skupine (J. Antibiot. 34 1381 (1981)).
Znano je, da so Fujivara in sod. prav tako pripravili 4’-deoksi-desmikozin z zaporedjem reakcij, ki obsegajo: selektivno acetiliranje tilozina na položaju C-2’, hidrolizo mikaroze, acetiliranje dobljenega desmikozina na položaju C-4”, sulfoniranje položaja C-4’, substitucijo sulfonila z jodom, deacetiliranje položaja C-4”, dejodiranje s kositrovim tributilhidridom ter hidrolizo acetila na C-2’ (US 4 421 911 (1983)).
Prav tako je znano, da so A. Imai in sod. pripravili 19-deformil-4’-desmikozin z deformiliranjem tilozina z Wilkinsonovim katalizatorjem, sililiranjem hidroksila na C-3,2’ in 4”, sulfoniranjem na C-4’, s substitucijo sulfonila z jodom, z redukcijo joda s kositrovim tributilhidridom ter s hidrolizo silila. (J. Antibiot. 42 903 (1989)).
Po znanem stanju tehnike so 4’-deoksi-10,ll,12,13-tetrahidro-desmikozin (If) prav tako kot njegove soli z anorganskimi in organskimi kislinami, ter intermediati (Ia-Ie) v postopku njegovega pridobivanja, nove, do sedaj v literaturi neopisane spojine.
Ugotovili smo, da derivate 10,11,12,13-tetrahidro-desmikozina, prikazane s formulo I o
la
Ib
Ic
R=(OC2H5)2,
R=(OC2H5)2j r=(0C2h5)2, r'=h,
R^iCCH^,
Rl=Si(CH3)3> r2=oh r2=oh r2=oso2ch3
I
Id R=(OC2H5)2, R1=Si(CH3)3, le R= =θ» R1=H,
If R= =0, R1=H, lahko pripravimo, tako, da 10,11,12,13-tetrahidro-desmikozin s formulo II
podvržemo acetalizaciji v etanolu z ekvimolsko količino p-toluensulfonske kisline. Konec reakcije določimo kromatografsko (sistem B), izvedemo delno nevtralizacijo s trietilaminom, topilo uparimo na četrtino prostornine, dodamo nasičeno raztopino natrijevega hidrogen karbonata in z ekstrakcijo s kloroformom izoliramo 10,11,12,13tetrahidro-desmikozin dietilacetal (la, R=(OC2H5)2, Rl=H, R2=OH). Spojino la izpostavimo selektivnemu sililiranju v položaju C-3,2’ in 4” s 6-8 ekvivalenti trimetilklorsilana v prisotnosti terc. organskega amina, kot so npr. piridin, trietilamin ali dimetilanilin, v inertnem topilu, kot npr. diklorometanu, dikloroetanu ali kloroformu, pri temperaturi 0-5°C. Konec reakcije določimo kromatografsko (sistem A), dodamo zmes vode in ledu in z ekstrakcijo s kloroformom pri pH 8-9 izoliramo 3,2’,4”-tri-O-trimetilsilil-10,11,12,13-tetrahidro-desmikozin dietilacetal (Ib, R=(OC2H5)2, Rl=Si(CH3)3, R2=OH). Surovi produkt Ib raztopimo v piridinu in izvedemo sulfoniranje na C-4’ s 5-7 ekvivalenti ustreznega sulfoklorida, kot sta npr. metansulfonilklorid ali benzilsulfonilklorid pri temperaturi -5 do 15 °C. Konec reakcije določimo kromatografsko (sistem A), dodamo zmes vode in ledu, naravnamo pH na 9 do 9.5, pri čemer se izloči 4’-metansulfonil-3,2’,4”-tri-O-trimetilsilil-10,ll,12,13-tetrahidrodesmikozin dietilacetal (Ic, R=(OC2H5)2, R1=Si(CH3)3, R2=OSO2CH3).
.. ... ' \ .
Vlažno usedlino raztopimo v kloroformu in jo obdelamo z nasičeno raztopino natrijevega klorida. Po sušenju ekstrakta in uparjenju topila pod znižanim pritiskom dobljeni produkt lc takoj prevedemo v 4’ jod derivat, tako, da ga raztopimo v suhem inertnem topilu z dodatkom 4-6 ekvivalentov alkalijskega jodida in mešamo pri zvišani temperaturi do temperature refluksa, do izginotja izhodne spojine (sistem C). Kot inertno topilo lahko uporabimo dimetoksietan ali metiletilketon, primeri za alkalijske jodide pa so KJ, NaJ ali LiJ. Reakcijsko zmes koncentriramo, dodamo vodo in led ter izvedemo ekstrakcijo s kloroformom pri pH 9-9.5. Ekstrakte obdelamo z 10% raztopino natrijevega tiosulfata in z uparjenjem pri znižanem tlaku izoliramo 4’-deoksi4’-jod-3,2’,4”-tri-O-trimetilsilil-10,11,12,13-tetrahidro-desmikozin dietilacetal (Id; R=(OC2H5)2, R1=Si(CH3)3, R2=J). 4’-Jod derivat (Id) podvržemo hidrolizi zaščitne skupine v 50% raztopini acetonitrila in 0.2 N HC1. Hidrolizo izvedemo pri sobni temperaturi in na koncu (sistem A, sistem B) pri naravnanju pH na 9-9.5 z ekstrakcijo izoliramo 4’-deoksi-4’-jod-10,11,12,13-tetrahidro-desmikozin (Ie; R=O, Rl=H; r2=J). Surovi produkt očistimo na koloni silikagela v sistemu A ali C. Frakcije z Rf vrednostmi 0.85 (sistem A) uparimo pod znižanim tlakom. Dobljeni rumeni amorfni produkt raztopimo v suhem etanolu in podvržemo dejodiranju s katalitsko količino 510% paladija na oglju (0.1-2.0% mas./mas.) pri tlaku vodika 0.1-0.2 MPa pri sobni temperaturi v teku 2-8 ur. Čas reakcije določimo kromatografsko (sistem A ali C), katalizator odločimo s filtracijo, dodamo dvojni volumen vode in izvedemo ekstrakcijo pri pH 8-9. Ekstrakte operemo z nasičeno raztopino natrijevega klorida. Z uparjenjem pod znižanim tlakom dobimo bel produkt v obliki kristalov 4’-deoksi-10,11,12,13tetrahidro-desmikozin (Ie; R=O, r!=r2=H).
Adicijske soli 4’-deoksi-10,ll,12,13-tetrahidro-desmikozina, ki so prav tako predmet tega izuma, pridobimo z reakcijo 4’-deoksi-10,ll,12,13-tetrahidro-desmikozina z najmanj ekvimolarno količino anorganske ali organske kisline, kot so: klorovodikova, žveplova, fosforna, ocetna, propionska, citronska ali vinska kislina, v reakcijsko inertnem topilu. Izolacijo lahko izvedemo z obarjanjem z netopilom ali najpogosteje s procesom liofilizacije.
4’-Deoksi-10,11,12,13-tetrahidro-desmikozin in njegove adicijske soli kažejo močno antibakterijsko delovanje. Rezultati in vitro proučevanja so prikazani v tabelah I in II v primerjavi z izhodnim antibiotikom tilozinom in njegovimi 10,11,12,13-tetrahidro derivati. Po dobljenih rezultatih 4’-deoksi-10,11,12,13-tetrahidro-desmikozin lahko uporabimo kot antibiotik pri zdravljenju različnih infekcijskih boleznih in sicer v običajnih farmacevtskih oblikah.
TABELA I Antibakterijske in vitro aktivnosti3
| Spojina | j/mg | |
| Tilozin | 983 | |
| 10,11,12,13-tetrahidro-tilozin | 1138 | |
| 10,11,12,13-tetrahidro-desmikozin | 1118 | |
| 4’-deoksi-10,11,12,13-tetrahidro-desmikozin | 1358 | |
| a določanje je izvedeno na Sarcina lutea ATCC-9341 | ||
| Sinteza novih derivatov 10,11,12,13-tetrahidro-desmikozina je | bila spremljana | |
| kromatografsko na tankem sloju silikagela v naslednjih sistemih topil: | ||
| sistem A: metilenklorid : metanol: konc. NH4OH 90 | : 9 : 1.5 | |
| sistem B: etilacetat: metanol: konc. NH4OH 85 | : 10:5 | |
| sistem C: benzen : aceton 4 : | 1 | |
| TABELA II Minimalne inhibitorne koncentracije MIK (mcg/ml) | ||
| Mikroorganizem | I | II |
| Sarcina lutea ATCC 9341 | 0.39 | 0.39 |
| Microc.pyog.var.St.aureus ATCC 6538 | 0.78 | 0.09 |
| Strep. b. heam. A | 0.05 | 0.05 |
| Strep. b. heam. B | 3.12 | 3.12 |
| Strep. pyog. animalis | 0.19 | 0.05 |
| Pasteurella heam. L-314 | 12.50 | 6.25 |
| Pasteurella multocida L-315 | 12.50 | 3.12 |
| Microc. flavus ATCC 10240 | 0.78 | 0.05 |
| I = 10,11,12,13-tetrahidro-desmikozin II = 4’-deoksi-10,11,12,13-tetrahidro-desmikozin |
Izum je prikazan z naslednjimi primeri, ki pa ga v ničemer ne omejujejo.
Primer 1
10.11.12.13- Tetrahidro-desmikozin dietilacetal (la)
10.11.12.13- tetrahidro-desmikozin (50 g, 64.4 mmole) smo raztopili v 500 ml suhega etanola in dodali monohidrat p-toluensulfonske kisline (12.5 g, 65 mmolov). Po 2 urah mešanja pri sobni temperaturi smo dodali 6 ml trietilamina, uparili etanol pod znižanim tlakom na četrtino prostornine, dodali 700 ml nasičene raztopine natrijevega hidrogen karbonata in izvedli ekstrakcijo s kloroformom (2 x 100 ml).
Ekstrakte smo osušili nad kalijevim karbonatom in uparili pod znižanim tlakom do suhega ostanka.
Dobili smo 50.9 g (93%) Rf(A) 0.30, Rf(B) 0.50
IR(KBr) cm'1 3480,2970,1720,1460,1380,1265,1170,1085,1060,
1010, 960 lH-NMR(CDCl3)ppm 3.61(3H,3”OCH3), 3.56 (2H,20-OCH2-), 3.50(3H,2”OCH3), 3.45(2H,20-OCH2-),
2.49 (6H,N(CH3)2) 13C-NMR(CDCl3)ppm 215.07 (C-9), 172.52 (C-l), 105.31 (C-l’),
102.31 (C-20), 100.62 (C-l”), 61.80(20-OCH2-),
61.63 (3”-OCH3), 60.62(20-0-CH2-), 59.31 (2”OCH3)
Primer 2
3,2’4”-Tri-O-trimetilsilil-10,ll,12,13-tetrahidro-desmikozin dietilacetal (Ib)
10,11,12,13-Tetrahidro-desmikozin diacetal (la), (10 g, 11.7 mmolov) smo raztopili v 200 ml suhega metilenklorida in 7.8 ml (96.6 mmolov) suhega piridina. Raztopino smo ohladili na 0 °C in z dokapavanjem dodali 11 ml (87 mmolov) trimetilklorsilana. Mešali smo 2 uri pri 5 °C, izlili v 400 ml zmesi vode in ledu, z dodatkom konc. NH4OH naravnali pH na 9 in ekstrahirali s kloroformom (2x100 ml). Ekstrakte smo izprali z nasičeno raztopino natrijevega klorida, sušili nad kalijevim karbonatom in uparili pod znižanim tlakom.
Dobili smo 12.0 g (96%) Rf(A) 0.75.
IR(KBr) cm-1 2970,1730,1460,1380,1265,1255,1170,1100,1085
1060,1010,970,885,842,755
Ί 1H-NMR(CDCl3)ppm 3.59(5H,3”OCH3,20-OCH2-),
3.51(5H,2”OCH3,20-OCH2-), 2.52(6H,N(CH3)2) 0.17 (27H,3xSi(CH3)3)
Primer 3
4,-Metansulfonil-3,2,,4”-tri-Q-trimetilsilil-10,11,12,13-tetrahidro-desmikozin dietilacetal
Produkt Ib (12 g, 11.25 mmolov) smo raztopili v 100 ml piridina. V ohlajeno raztopino (10 °C) smo dodali 5.2 ml (67 mmolov) metansulfoklorida in nadaljevali z mešanjem ob hlajenju 4 ure. Reakcijsko raztopino smo izlili v 1500 ml vode in ledu in pH naravnali na 9 z dodatkom konc. NH4OH. Po 30 minutah smo usedlino odločili s filtracijo in takoj nato raztopili v 100 ml kloroforma. Raztopino smo dobro izprali z nasičeno raztopino natrijevega klorida, osušili nad MGSO4 in uparili do suhega ostanka. Dobili smo 12.1 g (94%) Rf (A)0.90
IR(KBr)cm'l 2970,1730,1460,1380,1360,1265,1255,1170,1100,
1085,1060, 965,885,842,755 1H-NMR(CDCl3)ppm 3.59 (5H,3”OCH3,20-OCH2-), 3.51 (5H,2”OCH320-OCH2-), 3.15 (3H,SO2-CH3),
2.54 in 2.49 (6H,N(CH3)2), 0.16 (27H,3xSi(CH3)3)
Primer 4
4’-Deoksi-4,-jod-3,2,,4”-tri-0-trimetilsilil-10,11,12,13-tetrahidro-desmikozin dietilacetal (Id)
Spojino Ic (12 g, 10.5 mmolov) raztopimo v 120 ml metiletilketona, dodamo 7.8 g (52 mmolov) natrijevega jodida in segrevamo na zelo blagem refluksu 2 uri. Topilo pod znižanim tlakom uparimo na desetino prostornine, dodamo 100 ml kloroforma in 200 ml vode, naalkalimo do pH 9 in ločimo sloja. Organsko spojino izperemo z 10% raztopino natrijevega tiosulfata (2 x 100 ml). Z uparjenjem pod znižanim tlakom dobimo 11.22 g (90.9%) rumenega naslovnega produkta. Rf(A) 0.95, Rf(C) 0.85.
IR(KBr)cm-l 2970, 1725> 1460, 1380, 1265,1255,1170,1100,
1085,1060, 965, 885,842, 755 lH-NMR(CDCl3)ppm 3.59(5H,3”OCH3,20-OCH2-), 3.50(5H,2”OCH3,20-OCH2-),
2.54 in 2.49 (6H,N(CH3)2), 0.16 (27H,3xSi(CH3)3).
Primer 5
4’-Deoksi-4’-iod-10,l 1,12.13-tetrahidro-desmikozin (le)
Spojino Id (11 g, 9.3 mmolov) smo raztopili v zmesi 110 ml acetonitrila in 110 ml 0.2N HCl in mešali pri sobni temperaturi 2 uri. Reakcijski raztopini smo dodali trden natrijev hidrogen karbonat do pH 9 in izvedli ekstrakcijo s kloroformom (2 x 60 ml). Ekstrakte smo izprali z nasičeno raztopino natrijevega hidrogen karbonata in uparili pod znižanim tlakom. Dobili smo 7.3 g (88.6%) surovega produkta, ki smo ga nato raztopili v majhni količini metilenklorida in očistili s kromatografijo na stolpcu silikagela (Silicagel 60, Merck Co., 70-230 mesh) v sistemu topil A. Z uparjenjem frakcij z Rf(A) 0.85 smo dobili 3.44 g (55%) kromatografsko čistega produkta (Rf(C)0.30).
IR(KBr) cm’1 3480, 2970,1720,1460,1380,1260,1170,1085
1060, 960 lH-NMR(CDCl3)ppm 9.67(1H,20-CHO), 3.61 (3H,3”OCH3),
2.49(3H,2”OCH3), 2.58 in 2.56 (6H,N(CH3)2) 13C-NMR(CDCl3)ppm 214.68 (C-9), 202.60 (C-20), 172.35 (C-l),
61.63(3”OCH3),59.43(2”OCH3), 30.70(04’)
Primer 6
4,-Deoksi-10,ll,12,13-tetrahidro-desmikozin (If)
Postopek A:
Spojino le (1 g, 1.1 mmol) smo raztopili v 50 ml suhega etanola. Raztopini smo dodali 0.2 g 10% Pd/C in hidrogenirali 2 uri pri sobni temperaturi pod tlakom vodika 0.2 MPa. Katalizator smo odločili s filtracijo, etanol odparili pod znižanim tlakom do oljnatega produkta, dodali 100 ml vode in izvedli ekstrakcijo s kloroformom pri pH 8.5 Ekstrakt smo sušili nad kalijevim karbonatom in uparili pod znižanim tlakom do belega kristalnega produkta.
Dobili smo 0.73 g (85.9%) Rf(A) 0.35, M+759
IR(KBr) cm'1 lH-NMR(CDCl3)ppm
3480,2970,1720,1460,1380,1260,1170,1085 1060, 960
9.67(1H,20-CHO), 3.62 (3H,3”OCH3),
3.50 (3H,2”OCH3), 2.26 (6H,N(CH3)2), 1.25 (IH,4’), 1.18 (IH,4’) 13C-NMR(CDCl3)ppm 214.79 (C-9), 202.99 (C-20), 172.47 (C-l), 61.74(3”OCH3), 59.43(2”OCH3), 28.27(C-4’)
Postopek B:
Spojino Ie (lg, 1.1 mmol) smo raztopili v 50 ml suhega etanola, dodali 0.1 g 5% Pd/C in hidrogenirali 8 ur pri sobni temperaturi pod tlakom vodika 0.1 MPa. Po končani hidrogenaciji smo katalizator odločili s filtracijo in izvedli izolacijo prav tako kot v postopku A. Dobili smo produkt z enakimi karakteristikami kot v postopku A.
PLIVA farmaceutska, kemijska, prehrambena i kozmetička industrija, d.d.
Claims (9)
1. Derivati 10,11,12,13-tetrahidro-desmikozina s formulo I
O
I kjer
R predstavlja O, če R stoji za H in R stoji za H ali J, ali
R predstavlja (002^)2, če R1 stoji za Si(CH3)3 in R2 stoji za OH, OSO2CH3, J ali H; ali če R stoji za H in R stoji za H ali OH, ali njihove farmacevtsko sprejemljive soli z anorganskimi in organskimi kislinami.
2. 10,11,12,13-Tetrahidro-desmikozin dietilacetal.
3. 3,2’,4”-tri-O-trimetilsilil-10,l 1,12,13-tetrahidro-desmikozin dietilacetal.
4. 4’ -Metansulfonil-3,2 ’ ,4 ” -tri-O-trimetil silil-10,11,12,13-tetrahidro-desmikozin dietilacetal.
5. 4 ’ -Deoksi-4’ -jodo-3,2 ’ ,4” -tri-O-trimetilsilil-10,11,12,13 -tetrahidro-desmikozin dietilacetal.
6. 4’-Deoksi-4’-jodo-10,l 1,12,13-tetrahidro-desmikozin,
7. 4’-Deoksi-10,11,12,13-tetrahidro-desmikozin.
8.
Postopek za pripravo derivatov 10,11,12,13,-tetrahidro-desmikozina s formulo I
Z/
O kjer
R predstavlja O, če R1 stoji za H in R2 stoji za H ali J, ali
R predstavlja (OCjHsja, če R1 stoji za Si(CH3)3 in R2 stoji za OH, OSO2CH3, J ali H;
ali če R1 stoji za H in R2 stoji za H ali OH, označen s tem, da 10,11,12,13,-tetrahidro-desmikozin s formulo II,
O
II podvržemo acetalizaciji v etanolu ob ekvimolami količini p-toluensulfonske kisline pri sobni temperaturi dve uri, po tem dodamo trietilamin, etanol uparimo na četrtino prostornine, dodamo nasičeno raztopino natrijevega hidrogen karbonata in po ekstrakciji s kloroformom izoliramo 10,11,12,13- tetrahidro-desmikozin dietilacetal (Ia), kjer R predstavlja (OC2Hs)2, R1 predstavlja H in R2 predstavlja OH, katerega nato podvržemo selektivnemu sililiranju na položajih C-3,2’ in 4” s 6 - 8 ekvivalenti trimetilklorosilana v prisotnosti terc. organskega amina, kot je piridin, trietilamin ali dimetilanilin, v inertnem topilu kot npr. diklormetanu, dikloroetanu ali kloroformu, pri temperaturi 0 5 °C v teku 2 ur, nato pa z dodatkom vode in ledu pri pH 8 - 9 izoliramo z ekstrakcijo s kloroformom 3,2 ’ ,4 ” -tri-O-trimetilsilil-10,11,12,13 -tetrahidro-desmikozin dietilacetal (Ib), kjer R predstavlja (002^)2, R1 predstavlja Si(CH3)3 in R2 predstavlja OH, katerega raztopimo v piridinu in podvržemo sulfoniranju s 5 - 7 ekvivalenti metansulfonilklorida pri temperaturi -5 do 15 °C v teku 4 ur, reakcijsko raztopino izlijemo v zmes ledu in vode, naalkalimo na pH 9 - 9.5, nastalo usedlino odločimo s filtracijo, nato jo raztopimo v v kloroformu, obdelamo z nasičeno raztopino natrijevega klorida ter po sušenju in uparjenju pod znižanim tlakom dobimo 4’-metansulfonil3,2’,4”-tri-O-trimetilsilil-10,ll,12,13-tetrahidro-desmikozm dietilacetal (Ic), kjer R predstavlja (OC2Hs)2, R1 predstavlja Si(CH3)3 in R2 predstavlja OSO2CH3 skupino, katerega raztopimo v suhem inertnem topilu, kot je dimetoksietan, metiletilketon, dodamo 4-6 ekvivalentov alkalijskega jodida, kot je KJ, NaJ ali LiJ in mešamo pri temperaturi šibkega refluksa 2 uri, zatem pa topilo uparimo pod znižanim tlakom na desetino prostornine, dodamo vodo in led, naravnamo pH na 9 - 9.5 in izvedemo ekstrakcijo s kloroformom, ekstrakte obdelamo z 10 % raztopino natrijevega tiosulfata in z uparjenjem pod znižanim tlakom izoliramo 4’-deoksi-4’-jodo-3,2’,4”-tri-Otrimetilsilil-10,11,12,13-tetrahidro-desmikozin dietilacetal (Id), kjer R predstavlja (OC2H5)2, R1 predstavlja Si(CH3)3 in R2 predstavlja jod, produkt podvržemo hidrolizi zaščitnih skupin v 50 % raztopini acetonitrila in 0.2 N HC1 pri sobni temperaturi v teku 2 ur, reakcijski zmesi dodamo natrijev hidrogen karbonat do pH 9, z ekstrakcijo s kloroformom izoliramo surovi produkt in po čiščenju na stolpcu silikagela dobimo 4’deoksi-4’-jodo-10,ll,12,13-tetrahidro-desmikozin (le), kjer R predstavlja O, R1 predstavlja vodik, R predstavlja jod, navedeni produkt podvržemo dej odiranju v suhem etanolu s katalitsko količino 5 -10 % paladija na oglju pod tlakom vodika 0.1 - 0.2 MPa pri sobni temperaturi v teku 2 - 8 ur, katalizator odločimo s filtracijo, dodamo dvojno prostornino vode, izvedemo ekstrakcijo pri pH 8 - 9, ekstrakte izperemo z nasičeno raztopino natrijevega klorida in z uparjenjem pod znižanim tlakom dobimo bel kristalen produkt 4’-deoksi-10,l 1,12,13-tetrahidro-desmikozin (If), kjer R pomeni O, R1 in R2 sta enaka in pomenita vodik, in produkt opcijsko prevedemo v farmacevtsko sprejemljivo adicijsko sol z reakcijo z najmanj enim ekvivalentom ustrezne organske ali anorganske kisline.
9. Uporaba spojine po zahtevku 7 za pridobivanje farmacevtskih pripravkov z antibakterijsko učinkovitostjo v kombinaciji s farmacevtsko sprejemljivim nosilcem.
Za:
PLIVA farmaceutska, kemijska, prehrambena i kozmetička industrija, d.d.
/IVftfLAM GRAD gor/up
d. o. o.
U*Wa*a
IZVLEČEK
Derivati 10,11,12,13-tetrahidro-desmikozina, postopki za njihovo pripravo in postopki za pripravo farmacevtskih preparatov
Izum se nanaša na derivate 10,11,12,13-tetrahidro-desmikozina, nove polsintetične antibiotike iz skupine tilozinov z antibakterijsko aktivnostjo, na njihove farmacevtsko sprejemljive soli z organskimi in anorganskimi kislinami, na postopke za njihovo pripravo ter za pripravo farmacevtskih preparatov. V skladu s tem izumom se na prvi stopnji izvede acetalizacija položaja C-20. Dobljeni 10,11,12,13-tetrahidro-desmikozin dietilacetal z reakcijo s trimetilklorsilanom prevedemo v 3,2’,4”-tri-O-trimetilsilil10.11.12.13- tetrahidro-desmikozin dietilacetal, ki ga nato z reakcijo z metansulfokloridom pretvorimo v 4’-metansulfonil-3,2’,4”-tri-O-trimetilsilil-10,ll,12,13-tetrahidro-desmikozin dietilacetal, katerega z reakcijo z NaJ prevedemo v 4’-deoksi-4’-jod3,2’-4”-tri-O-trimetilsilil-10,11,12,13-tetrahidro-desmikozin dietilacetal, ki ga podvržemo hidrolizi zaščitnih skupin v zmesi acetonitrila in 0.2 N HC1. Dobimo surovi 4’deoksi-4’-jod-10,ll,12,13-tetrahidro-desmikozin, ki ga očistimo na stolpcu silikagela. Izvedemo dejodiranje s katalitsko količino paladija na oglju in izoliramo čisti 4’-deoksi10.11.12.13- tetrahidro-desmikozin.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| YU236390A YU236390A (sh) | 1990-12-14 | 1990-12-14 | Derivati 10,11,12,13-tetrahidro-desmikozina i postupak za njihovo dobijanje |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SI9012363A true SI9012363A (sl) | 1998-04-30 |
Family
ID=25557732
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SI9012363A SI9012363A (sl) | 1990-12-14 | 1990-12-14 | Derivati 10,11,12,13-tetrahidro-desmikozina, postopki za njihovo pripravo in postopki za pripravo farmacevtskih preparatov |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0490311B1 (sl) |
| JP (1) | JP2843695B2 (sl) |
| CN (1) | CN1030659C (sl) |
| AT (1) | ATE135708T1 (sl) |
| BG (1) | BG60571B1 (sl) |
| CA (1) | CA2056823C (sl) |
| CZ (1) | CZ280809B6 (sl) |
| DE (1) | DE69118126T2 (sl) |
| DK (1) | DK0490311T3 (sl) |
| ES (1) | ES2089100T3 (sl) |
| GR (1) | GR3019942T3 (sl) |
| HU (2) | HU215156B (sl) |
| PL (1) | PL167042B1 (sl) |
| RO (1) | RO111684B1 (sl) |
| RU (1) | RU2053238C1 (sl) |
| SI (1) | SI9012363A (sl) |
| SK (1) | SK278717B6 (sl) |
| UA (1) | UA34418C2 (sl) |
| YU (1) | YU236390A (sl) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW243446B (sl) * | 1992-01-14 | 1995-03-21 | Zaidan Hozin Biseibutsu Kagaku Kenkyukai |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4056616A (en) * | 1976-03-05 | 1977-11-01 | Schering Corporation | Rosamicin derivatives and method of using same |
| AU551142B2 (en) * | 1981-07-09 | 1986-04-17 | Zaidan Hojin Biseibutsu Kagaku Kenkyukai | Tylosin derivatives |
| SI8710674B (sl) * | 1987-04-14 | 1998-06-30 | Pliva | Postopek za pripravo 10,11,12,13-tetrahidro derivatov tilozina |
| US5026832A (en) * | 1988-12-26 | 1991-06-25 | Toyo Jozo Co., Ltd. | 9-dihydro-9-O-alkyldesmycosin derivatives |
| SI8911498B (sl) * | 1989-07-26 | 1998-10-31 | Pliva | Postopek za pripravo derivatov tilozina |
-
1990
- 1990-12-14 YU YU236390A patent/YU236390A/sh unknown
- 1990-12-14 SI SI9012363A patent/SI9012363A/sl unknown
-
1991
- 1991-12-05 CA CA002056823A patent/CA2056823C/en not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-09 EP EP91121070A patent/EP0490311B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-09 DE DE69118126T patent/DE69118126T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-12-09 ES ES91121070T patent/ES2089100T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-09 DK DK91121070.6T patent/DK0490311T3/da active
- 1991-12-09 AT AT91121070T patent/ATE135708T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-12-10 RO RO148931A patent/RO111684B1/ro unknown
- 1991-12-11 JP JP3327491A patent/JP2843695B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-12-13 PL PL91292767A patent/PL167042B1/pl unknown
- 1991-12-13 BG BG95629A patent/BG60571B1/bg unknown
- 1991-12-13 UA UA5010467A patent/UA34418C2/uk unknown
- 1991-12-13 RU SU915010467A patent/RU2053238C1/ru active
- 1991-12-13 SK SK3791-91A patent/SK278717B6/sk unknown
- 1991-12-13 HU HU913937A patent/HU215156B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-12-13 CZ CS913791A patent/CZ280809B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1991-12-14 CN CN91107980A patent/CN1030659C/zh not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-07-03 HU HU95P/P00743P patent/HU211493A9/hu unknown
-
1996
- 1996-05-16 GR GR960401308T patent/GR3019942T3/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2053238C1 (ru) | 1996-01-27 |
| JP2843695B2 (ja) | 1999-01-06 |
| PL292767A1 (en) | 1992-11-16 |
| CS379191A3 (en) | 1992-06-17 |
| HU215156B (hu) | 1998-12-28 |
| ES2089100T3 (es) | 1996-10-01 |
| GR3019942T3 (en) | 1996-08-31 |
| CN1062535A (zh) | 1992-07-08 |
| BG60571B1 (bg) | 1995-09-29 |
| BG95629A (en) | 1994-03-31 |
| EP0490311A1 (en) | 1992-06-17 |
| HU211493A9 (en) | 1995-11-28 |
| CZ280809B6 (cs) | 1996-04-17 |
| EP0490311B1 (en) | 1996-03-20 |
| CN1030659C (zh) | 1996-01-10 |
| HUT59936A (en) | 1992-07-28 |
| UA34418C2 (uk) | 2001-03-15 |
| ATE135708T1 (de) | 1996-04-15 |
| DE69118126D1 (de) | 1996-04-25 |
| YU236390A (sh) | 1993-05-28 |
| DK0490311T3 (da) | 1996-07-22 |
| HU913937D0 (en) | 1992-02-28 |
| SK278717B6 (sk) | 1998-01-14 |
| PL167042B1 (pl) | 1995-07-31 |
| CA2056823C (en) | 1999-04-27 |
| RO111684B1 (ro) | 1996-12-30 |
| DE69118126T2 (de) | 1996-10-31 |
| CA2056823A1 (en) | 1992-06-15 |
| JPH05194577A (ja) | 1993-08-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4680386A (en) | 6-O-methylerythromycin a derivative | |
| US4474768A (en) | N-Methyl 11-aza-10-deoxo-10-dihydro-erytromycin A, intermediates therefor | |
| RU2230748C2 (ru) | Способ получения кларитромицина в виде кристаллов формы ii | |
| SI9011409A (en) | O-methyl azitromycin derivates, methods and intermediates for their preparation and methods for preparation of pharmaceuticals products which comprise them | |
| US4382085A (en) | 4"-Epi erythromycin A and derivatives thereof as useful antibacterial agents | |
| US4492688A (en) | Antibacterial cyclic ethers of 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin A and intermediates therefor | |
| DE3888529T2 (de) | Tylosinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung. | |
| SI9012363A (sl) | Derivati 10,11,12,13-tetrahidro-desmikozina, postopki za njihovo pripravo in postopki za pripravo farmacevtskih preparatov | |
| RU2234510C2 (ru) | Производные класса олеандомицина и способ их получения | |
| EP0114486B1 (en) | Alkylation of oleandomycin | |
| WO2002096922A1 (en) | An arylation method for the functionalization of o-allyl erythromycin derivatives | |
| CN1066455C (zh) | 从红霉素类衍生的新的断大环内酯类及其制备方法 | |
| EP0132026B1 (en) | Antibacterial cyclic ethers of 9-deoxo-9a-aza-9a-homoerythromycin a and intermediates therefor | |
| KR850000963B1 (ko) | N-메틸 11-아자-10-데옥소-10-디하이드로 에리스로마이신 a 및 그 중간체의 제조방법 | |
| EP0448035B1 (en) | Oleandomycin oximes, preparation and use thereof | |
| CA1202619A (en) | Intermediates for the preparation of n-methyl 11-aza- 10-deoxo-10-dihydroerythromycin a | |
| CA1250284A (en) | Antibacterial epimeric azahomoerythromycin a derivative and production thereof | |
| HU219347B (en) | 10,11,12,13-tetrahydro-desmycosin derivatives and pharmaceutical compositions containing 4'-deoxy-10,11,12,13-tetrahydro-desmycosin | |
| NZ242059A (en) | Preparation of 4'-demethylepipodophyllotoxin glucoside 4'-phosphates, and intermediate compounds therefor |