UA128332C2 - Похідні конденсованих піразинів як інгібітори a2a/a2b - Google Patents
Похідні конденсованих піразинів як інгібітори a2a/a2b Download PDFInfo
- Publication number
- UA128332C2 UA128332C2 UAA202100418A UAA202100418A UA128332C2 UA 128332 C2 UA128332 C2 UA 128332C2 UA A202100418 A UAA202100418 A UA A202100418A UA A202100418 A UAA202100418 A UA A202100418A UA 128332 C2 UA128332 C2 UA 128332C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- alkyl
- independently selected
- membered heterocycloalkyl
- membered heteroaryl
- membered
- Prior art date
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 65
- 150000003216 pyrazines Chemical class 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 290
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 99
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 74
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 44
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 665
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 516
- 125000001313 C5-C10 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 365
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 272
- -1 C:-alkylsulfonyl Chemical group 0.000 claims description 261
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 201
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 201
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 172
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 152
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 142
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 142
- 125000006570 (C5-C6) heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 141
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 136
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 135
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 128
- 125000006568 (C4-C7) heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 125
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 124
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 115
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 92
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 78
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 65
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 51
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 47
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 41
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 41
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 39
- 125000006272 (C3-C7) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 29
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 29
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 24
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 15
- 125000006598 aminocarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000004397 aminosulfonyl group Chemical group NS(=O)(=O)* 0.000 claims description 14
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004802 cyanophenyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 11
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 11
- 241000202943 Hernandia sonora Species 0.000 claims description 10
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 10
- 125000004765 (C1-C4) haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 125000004949 alkyl amino carbonyl amino group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 claims description 9
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 8
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 8
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004471 alkyl aminosulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 7
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000004431 deuterium atom Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000006582 (C5-C6) heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 5
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 5
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 235000006810 Caesalpinia ciliata Nutrition 0.000 claims description 4
- 241000059739 Caesalpinia ciliata Species 0.000 claims description 4
- 101100333161 Mus musculus Egfl6 gene Proteins 0.000 claims description 4
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- RJMUSRYZPJIFPJ-UHFFFAOYSA-N niclosamide Chemical compound OC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1Cl RJMUSRYZPJIFPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000006163 5-membered heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 241001446467 Mama Species 0.000 claims description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- WRWYGOVGIGCDLE-UHFFFAOYSA-N [O]c1ccccc1F Chemical group [O]c1ccccc1F WRWYGOVGIGCDLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005466 alkylenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000006001 difluoroethyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims description 3
- 125000006514 pyridin-2-ylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004485 2-pyrrolidinyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 2
- 125000004939 6-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC=C1* 0.000 claims description 2
- 101100063069 Caenorhabditis elegans deg-1 gene Proteins 0.000 claims description 2
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 claims description 2
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 125000004304 oxazol-5-yl group Chemical group O1C=NC=C1* 0.000 claims description 2
- 208000017572 squamous cell neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 174
- 125000004307 pyrazin-2-yl group Chemical group [H]C1=C([H])N=C(*)C([H])=N1 0.000 claims 6
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 4
- 101100194326 Caenorhabditis elegans rei-2 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101100404740 Glycine max INR2 gene Proteins 0.000 claims 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 claims 1
- 101100202333 Mus musculus Slc6a12 gene Proteins 0.000 claims 1
- 101100202340 Rattus norvegicus Slc6a13 gene Proteins 0.000 claims 1
- GFZWHAAOIVMHOI-UHFFFAOYSA-N azetidine-3-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CNC1 GFZWHAAOIVMHOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229920001577 copolymer Chemical compound 0.000 claims 1
- TXWOGHSRPAYOML-UHFFFAOYSA-N cyclobutanecarboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CCC1 TXWOGHSRPAYOML-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 claims 1
- JAEIBKXSIXOLOL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-1-ium-3-carboxylate Chemical compound OC(=O)C1CCNC1 JAEIBKXSIXOLOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 claims 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 39
- 108050000203 Adenosine receptors Proteins 0.000 abstract description 31
- 102000009346 Adenosine receptors Human genes 0.000 abstract description 31
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 26
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 22
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 16
- 101150078577 Adora2b gene Proteins 0.000 abstract description 9
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 abstract description 8
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 abstract description 8
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 abstract description 7
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 abstract description 7
- 101150051188 Adora2a gene Proteins 0.000 abstract description 5
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 108
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 60
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 51
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 45
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 38
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 28
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 27
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 25
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 24
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 23
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 21
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 21
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 19
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 19
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 19
- 239000000047 product Substances 0.000 description 17
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 16
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 15
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 14
- 239000002585 base Substances 0.000 description 13
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 229940126546 immune checkpoint molecule Drugs 0.000 description 12
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 12
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 11
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 11
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 11
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 11
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 10
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 10
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 10
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 10
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 102000037982 Immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 9
- 108091008036 Immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 9
- 238000005700 Stille cross coupling reaction Methods 0.000 description 9
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 9
- 125000003806 alkyl carbonyl amino group Chemical group 0.000 description 9
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 9
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 9
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 8
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 7
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 7
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 7
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- 210000004985 myeloid-derived suppressor cell Anatomy 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 7
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 7
- 241001516584 Andrya Species 0.000 description 6
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 6
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 6
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 description 6
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 102100022153 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Human genes 0.000 description 6
- 101710165473 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 description 6
- 125000005115 alkyl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 description 6
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 6
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 6
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 6
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 6
- 125000005620 boronic acid group Chemical group 0.000 description 6
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 6
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 6
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 6
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 6
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 6
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 description 6
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 6
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 6
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- NIPZZXUFJPQHNH-UHFFFAOYSA-M pyrazine-2-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CN=CC=N1 NIPZZXUFJPQHNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 102000037984 Inhibitory immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 5
- 108091008026 Inhibitory immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 5
- 125000005195 alkyl amino carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 5
- 125000005196 alkyl carbonyloxy group Chemical group 0.000 description 5
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 5
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 5
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 5
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 5
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 5
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 5
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 5
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 5
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 4
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 4
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 4
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 4
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 4
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 102000030621 adenylate cyclase Human genes 0.000 description 4
- 108060000200 adenylate cyclase Proteins 0.000 description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 4
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 4
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 4
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 4
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 4
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 4
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 4
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 4
- 238000007339 nucleophilic aromatic substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 4
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 4
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N pyrazinecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=CC=N1 IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 4
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 4
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 4
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 4
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000006555 (C3-C5) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 3
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000003076 Angiosarcoma Diseases 0.000 description 3
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 3
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 3
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100034458 Hepatitis A virus cellular receptor 2 Human genes 0.000 description 3
- 101001068133 Homo sapiens Hepatitis A virus cellular receptor 2 Proteins 0.000 description 3
- 241000701806 Human papillomavirus Species 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 3
- 241001000191 Maevia Species 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 3
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 3
- 125000004466 alkoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 3
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 3
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 3
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 3
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 3
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 3
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 3
- 150000001975 deuterium Chemical group 0.000 description 3
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 3
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 3
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 3
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 3
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 3
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 3
- 229960005420 etoposide Drugs 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 3
- 238000010575 fractional recrystallization Methods 0.000 description 3
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 3
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 3
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 3
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000009020 malignant peripheral nerve sheath tumor Diseases 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- QYPPRTNMGCREIM-UHFFFAOYSA-M methylarsonate(1-) Chemical compound C[As](O)([O-])=O QYPPRTNMGCREIM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 3
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 3
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 3
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 3
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Substances [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 3
- 229960001796 sunitinib Drugs 0.000 description 3
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 3
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 3
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 3
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 3
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 3
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- YPBKTZBXSBLTDK-PKNBQFBNSA-N (3e)-3-[(3-bromo-4-fluoroanilino)-nitrosomethylidene]-4-[2-(sulfamoylamino)ethylamino]-1,2,5-oxadiazole Chemical compound NS(=O)(=O)NCCNC1=NON\C1=C(N=O)/NC1=CC=C(F)C(Br)=C1 YPBKTZBXSBLTDK-PKNBQFBNSA-N 0.000 description 2
- OMJKFYKNWZZKTK-POHAHGRESA-N (5z)-5-(dimethylaminohydrazinylidene)imidazole-4-carboxamide Chemical compound CN(C)N\N=C1/N=CN=C1C(N)=O OMJKFYKNWZZKTK-POHAHGRESA-N 0.000 description 2
- 125000006559 (C1-C3) alkylamino group Chemical group 0.000 description 2
- UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2CNCCC2=C1 UWYZHKAOTLEWKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 1,5-bis(chloromethyl)naphthalene Chemical compound C1=CC=C2C(CCl)=CC=CC2=C1CCl HJTAZXHBEBIQQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PKJCXHILXIEALN-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole Chemical compound CCN1N=CC=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 PKJCXHILXIEALN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALNWCYLRUYXLCD-UHFFFAOYSA-N 1-ethyltriazole Chemical compound CCN1C=CN=N1 ALNWCYLRUYXLCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Chemical compound C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HAEQAUJYNHQVHV-UHFFFAOYSA-N 3-[4-(aminomethyl)-6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]oxy-N-phenylbenzamide Chemical compound NCC1=CC(=NC(=C1)C(F)(F)F)OC=1C=C(C(=O)NC2=CC=CC=C2)C=CC=1 HAEQAUJYNHQVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 2
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 4H-1,2,4-triazole Chemical compound C=1N=CNN=1 NSPMIYGKQJPBQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710125607 Adenosine receptor A2b Proteins 0.000 description 2
- 102100035984 Adenosine receptor A2b Human genes 0.000 description 2
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 2
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000041 C6-C10 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 101100476202 Caenorhabditis elegans mog-2 gene Proteins 0.000 description 2
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N Cladribine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 PTOAARAWEBMLNO-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 2
- IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N Cyclic adenosine monophosphate Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 2
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 2
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UOACKFBJUYNSLK-XRKIENNPSA-N Estradiol Cypionate Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H](C4=CC=C(O)C=C4CC3)CC[C@@]21C)C(=O)CCC1CCCC1 UOACKFBJUYNSLK-XRKIENNPSA-N 0.000 description 2
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 2
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 2
- 208000001258 Hemangiosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 2
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 2
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 2
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 2
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 2
- 239000002144 L01XE18 - Ruxolitinib Substances 0.000 description 2
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 2
- HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N Levamisole Chemical compound C1([C@H]2CN3CCSC3=N2)=CC=CC=C1 HLFSDGLLUJUHTE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 241000712079 Measles morbillivirus Species 0.000 description 2
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 238000006411 Negishi coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 2
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N UNPD107823 Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 IVOMOUWHDPKRLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 2
- BAWFJGJZGIEFAR-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3s,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)O[P@@](O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 BAWFJGJZGIEFAR-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 2
- ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N adamantane Chemical compound C1C(C2)CC3CC1CC2C3 ORILYTVJVMAKLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 2
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940044094 angiotensin-converting-enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N arsenic trioxide Inorganic materials O1[As]2O[As]1O2 GOLCXWYRSKYTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002594 arsenic trioxide Drugs 0.000 description 2
- 229960003272 asparaginase Drugs 0.000 description 2
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 2
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 2
- 229950000971 baricitinib Drugs 0.000 description 2
- XUZMWHLSFXCVMG-UHFFFAOYSA-N baricitinib Chemical compound C1N(S(=O)(=O)CC)CC1(CC#N)N1N=CC(C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)=C1 XUZMWHLSFXCVMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001602 bicycloalkyls Chemical group 0.000 description 2
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 2
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- 229960002436 cladribine Drugs 0.000 description 2
- 229960000928 clofarabine Drugs 0.000 description 2
- WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N clofarabine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(Cl)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1F WDDPHFBMKLOVOX-AYQXTPAHSA-N 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 2
- 229940095074 cyclic amp Drugs 0.000 description 2
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 2
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 2
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 2
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 2
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 2
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 2
- 125000002704 decyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- BSPNXSSIRXKKFY-UHFFFAOYSA-N diethyl 1-[2-(3-cyanophenyl)-2-oxoethyl]pyrazole-3,5-dicarboxylate Chemical compound C(OC(=O)C=1N(N=C(C(=O)OCC)C=1)CC(=O)C1=CC=CC(C#N)=C1)C BSPNXSSIRXKKFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N dromostanolone propionate Chemical compound C([C@@H]1CC2)C(=O)[C@H](C)C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]2(C)CC1 NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N 0.000 description 2
- 229950004683 drostanolone propionate Drugs 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000012055 enteric layer Substances 0.000 description 2
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229950006370 epacadostat Drugs 0.000 description 2
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 2
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 2
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 2
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 2
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 2
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 2
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 2
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 2
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 2
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 2
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 2
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 2
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 2
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 2
- 229960003685 imatinib mesylate Drugs 0.000 description 2
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 2
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 2
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 2
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 2
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 description 2
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 2
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001614 levamisole Drugs 0.000 description 2
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 2
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 2
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 2
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 2
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 2
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 210000000066 myeloid cell Anatomy 0.000 description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 2
- 208000029974 neurofibrosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 125000005476 oxopyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 2
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229960000952 pipobroman Drugs 0.000 description 2
- NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N pipobroman Chemical compound BrCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCBr)CC1 NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 2
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 2
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 2
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 2
- NIPZZXUFJPQHNH-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=CC=N1 NIPZZXUFJPQHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 229960000215 ruxolitinib Drugs 0.000 description 2
- HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N ruxolitinib Chemical compound C1([C@@H](CC#N)N2N=CC(=C2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)CCCC1 HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 2
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 2
- 210000002536 stromal cell Anatomy 0.000 description 2
- 125000004089 sulfido group Chemical group [S-]* 0.000 description 2
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 2
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 2
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 2
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 2
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 description 2
- 229960005353 testolactone Drugs 0.000 description 2
- CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N tetralin Chemical compound C1=CC=C2CCCCC2=C1 CXWXQJXEFPUFDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 2
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 2
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 2
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- 229960005026 toremifene Drugs 0.000 description 2
- XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N toremifene Chemical compound C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 XFCLJVABOIYOMF-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 2
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 2
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 2
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 2
- GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N 0.000 description 2
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 2
- BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N (+)-dexrazoxane Chemical compound C([C@H](C)N1CC(=O)NC(=O)C1)N1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- QOWBXWFYRXSBAS-UHFFFAOYSA-N (2,4-dimethoxyphenyl)methanamine Chemical compound COC1=CC=C(CN)C(OC)=C1 QOWBXWFYRXSBAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N (2r,3r)-2,3-diacetyloxybutanedioic acid Chemical compound CC(=O)O[C@@H](C(O)=O)[C@H](C(O)=O)OC(C)=O DNISEZBAYYIQFB-PHDIDXHHSA-N 0.000 description 1
- VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N (3e)-3-(1h-imidazol-5-ylmethylidene)-1h-indol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2\C1=C/C1=CN=CN1 VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 1
- 125000006526 (C1-C2) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006583 (C1-C3) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006727 (C1-C6) alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006728 (C1-C6) alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006529 (C3-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 125000005919 1,2,2-trimethylpropyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004502 1,2,3-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004511 1,2,3-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000004504 1,2,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004514 1,2,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- 238000011925 1,2-addition Methods 0.000 description 1
- 125000001781 1,3,4-oxadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004520 1,3,4-thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 1-oxidanylurea Chemical compound N[14C](=O)NO VSNHCAURESNICA-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 1-phenylethylamine Chemical compound CC(N)C1=CC=CC=C1 RQEUFEKYXDPUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLLUYNSHSZMQPN-UHFFFAOYSA-N 1-propyl-5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrazole Chemical compound CCCN1N=CC=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 FLLUYNSHSZMQPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCKMFJBGXUYNAG-UHFFFAOYSA-N 17alpha-methyltestosterone Natural products C1CC2=CC(=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C)(O)C1(C)CC2 GCKMFJBGXUYNAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBPWSSGDRRHUNT-CEGNMAFCSA-N 17α-hydroxyprogesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2 DBPWSSGDRRHUNT-CEGNMAFCSA-N 0.000 description 1
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 1H-imidazole Chemical compound C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFHLEABTNIQIQO-UHFFFAOYSA-N 1H-isoindole Chemical compound C1=CC=C2CN=CC2=C1 LFHLEABTNIQIQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RABZMSPTIUSCKP-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2$l^{2}-azaborinine Chemical compound [B]1NC=CC=C1 RABZMSPTIUSCKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZYQSNQJLWTICD-UHFFFAOYSA-N 2-(n-benzoylanilino)-2,2-dinitroacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1N(C(C(=O)O)([N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O)C(=O)C1=CC=CC=C1 UZYQSNQJLWTICD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 2-[[(2s)-2-[bis(carboxymethyl)amino]-3-[4-(methylcarbamoylamino)phenyl]propyl]-[2-[bis(carboxymethyl)amino]propyl]amino]acetic acid Chemical compound CNC(=O)NC1=CC=C(C[C@@H](CN(CC(C)N(CC(O)=O)CC(O)=O)CC(O)=O)N(CC(O)=O)CC(O)=O)C=C1 RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 0.000 description 1
- IJXJGQCXFSSHNL-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-phenylethanol Chemical compound OCC(N)C1=CC=CC=C1 IJXJGQCXFSSHNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- TYJMXMFZUFPWIK-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridazin-3-one Chemical compound CN1N=CC=CC1=O TYJMXMFZUFPWIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWCGNFLHRINYCE-UHFFFAOYSA-N 3-(2-bromoacetyl)benzonitrile Chemical compound BrCC(=O)C1=CC=CC(C#N)=C1 XWCGNFLHRINYCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 5-aza-2'-deoxycytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 XAUDJQYHKZQPEU-KVQBGUIXSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 6-Mercaptoguanine Natural products N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 9-cis-retinoic acid Chemical compound OC(=O)/C=C(\C)/C=C/C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-ZVCIMWCZSA-N 0.000 description 1
- 239000005541 ACE inhibitor Substances 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 108010085277 Adenosine A2A receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000007470 Adenosine A2B Receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010085273 Adenosine A2B receptor Proteins 0.000 description 1
- 101710125610 Adenosine receptor A2a Proteins 0.000 description 1
- 102100035990 Adenosine receptor A2a Human genes 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000037540 Alveolar soft tissue sarcoma Diseases 0.000 description 1
- ITPDYQOUSLNIHG-UHFFFAOYSA-N Amiodarone hydrochloride Chemical compound [Cl-].CCCCC=1OC2=CC=CC=C2C=1C(=O)C1=CC(I)=C(OCC[NH+](CC)CC)C(I)=C1 ITPDYQOUSLNIHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 206010065558 Aortic arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 101100059333 Arabidopsis thaliana CYCA1-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 208000006400 Arbovirus Encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 102000004452 Arginase Human genes 0.000 description 1
- 229940080328 Arginase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108700024123 Arginases Proteins 0.000 description 1
- 208000017925 Askin tumor Diseases 0.000 description 1
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- 241000193738 Bacillus anthracis Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 208000003508 Botulism Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000009410 Chemokine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050000299 Chemokine receptor Proteins 0.000 description 1
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 1
- 206010008631 Cholera Diseases 0.000 description 1
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010010099 Combined immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 1
- 102100039445 Cortexin-3 Human genes 0.000 description 1
- 102100039683 Cyclin-G-associated kinase Human genes 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 239000012623 DNA damaging agent Substances 0.000 description 1
- 241000725619 Dengue virus Species 0.000 description 1
- 208000008334 Dermatofibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010057070 Dermatofibrosarcoma protuberans Diseases 0.000 description 1
- 206010059352 Desmoid tumour Diseases 0.000 description 1
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 101100268057 Dictyostelium discoideum zakA gene Proteins 0.000 description 1
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 1
- 241001115402 Ebolavirus Species 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 1
- 241000991587 Enterovirus C Species 0.000 description 1
- 201000005231 Epithelioid sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000402754 Erythranthe moschata Species 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 201000003364 Extraskeletal myxoid chondrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 206010015848 Extraskeletal osteosarcomas Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 108010029961 Filgrastim Proteins 0.000 description 1
- 241000710831 Flavivirus Species 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- 206010051066 Gastrointestinal stromal tumour Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000224466 Giardia Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 102100039619 Granulocyte colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 102000002812 Heat-Shock Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010004889 Heat-Shock Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000006050 Hemangiopericytoma Diseases 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 101100061721 Homo sapiens CTXN3 gene Proteins 0.000 description 1
- 101000886209 Homo sapiens Cyclin-G-associated kinase Proteins 0.000 description 1
- 101000633302 Homo sapiens Nicotinamide riboside kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000617805 Homo sapiens Staphylococcal nuclease domain-containing protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000830894 Homo sapiens Targeting protein for Xklp2 Proteins 0.000 description 1
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 102100021496 Insulin-degrading enzyme Human genes 0.000 description 1
- 108010078049 Interferon alpha-2 Proteins 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005536 L01XE08 - Nilotinib Substances 0.000 description 1
- 239000002145 L01XE14 - Bosutinib Substances 0.000 description 1
- 239000002137 L01XE24 - Ponatinib Substances 0.000 description 1
- UIARLYUEJFELEN-LROUJFHJSA-N LSM-1231 Chemical compound C12=C3N4C5=CC=CC=C5C3=C3C(=O)NCC3=C2C2=CC=CC=C2N1[C@]1(C)[C@](CO)(O)C[C@H]4O1 UIARLYUEJFELEN-LROUJFHJSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 241000589248 Legionella Species 0.000 description 1
- 208000007764 Legionnaires' Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018142 Leiomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 241000222722 Leishmania <genus> Species 0.000 description 1
- 206010024238 Leptospirosis Diseases 0.000 description 1
- 241000408529 Libra Species 0.000 description 1
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 description 1
- 102000001291 MAP Kinase Kinase Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 1
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 1
- 108060006687 MAP kinase kinase kinase Proteins 0.000 description 1
- 101100015472 Magnaporthe oryzae (strain 70-15 / ATCC MYA-4617 / FGSC 8958) MAGB gene Proteins 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000343235 Maso Species 0.000 description 1
- 102000007557 Melanoma-Specific Antigens Human genes 0.000 description 1
- 108010071463 Melanoma-Specific Antigens Proteins 0.000 description 1
- 206010027458 Metastases to lung Diseases 0.000 description 1
- 206010027480 Metastatic malignant melanoma Diseases 0.000 description 1
- QXKHYNVANLEOEG-UHFFFAOYSA-N Methoxsalen Chemical compound C1=CC(=O)OC2=C1C=C1C=COC1=C2OC QXKHYNVANLEOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M Methylprednisolone sodium succinate Chemical compound [Na+].C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)COC(=O)CCC([O-])=O)CC[C@H]21 FQISKWAFAHGMGT-SGJOWKDISA-M 0.000 description 1
- GCKMFJBGXUYNAG-HLXURNFRSA-N Methyltestosterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)CC2 GCKMFJBGXUYNAG-HLXURNFRSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 1
- 241000711386 Mumps virus Species 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- 235000009421 Myristica fragrans Nutrition 0.000 description 1
- QJMCKEPOKRERLN-UHFFFAOYSA-N N-3,4-tridhydroxybenzamide Chemical compound ONC(=O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 QJMCKEPOKRERLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N N-alpha-Methylhistamine Chemical compound CNCCC1=CN=CN1 PHSPJQZRQAJPPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061309 Neoplasm progression Diseases 0.000 description 1
- 102100029562 Nicotinamide riboside kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 101100287482 Oldenlandia affinis OAK2 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241000697033 Ostracion meleagris Species 0.000 description 1
- 102000016979 Other receptors Human genes 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 241001631646 Papillomaviridae Species 0.000 description 1
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 206010073144 Peripheral primitive neuroectodermal tumour of soft tissue Diseases 0.000 description 1
- 208000037581 Persistent Infection Diseases 0.000 description 1
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 102000014750 Phosphorylase Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108010064071 Phosphorylase Kinase Proteins 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 241001440127 Phyllodes Species 0.000 description 1
- 206010035148 Plague Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 241000588769 Proteus <enterobacteria> Species 0.000 description 1
- 241000125945 Protoparvovirus Species 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710058551 RO-1 Proteins 0.000 description 1
- 241000711798 Rabies lyssavirus Species 0.000 description 1
- 101100453542 Rattus norvegicus Kcnj10 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 241000725643 Respiratory syncytial virus Species 0.000 description 1
- 241000606651 Rickettsiales Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 241000702670 Rotavirus Species 0.000 description 1
- 241000710799 Rubella virus Species 0.000 description 1
- 241000315672 SARS coronavirus Species 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 101000942603 Schizosaccharomyces pombe (strain 972 / ATCC 24843) Condensin complex subunit 3 Proteins 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 241000607720 Serratia Species 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 208000000102 Squamous Cell Carcinoma of Head and Neck Diseases 0.000 description 1
- 241000295644 Staphylococcaceae Species 0.000 description 1
- 102100021996 Staphylococcal nuclease domain-containing protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091005729 TAM receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000005463 Tandutinib Substances 0.000 description 1
- NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N Targretin Chemical compound CC1=CC(C(CCC2(C)C)(C)C)=C2C=C1C(=C)C1=CC=C(C(O)=O)C=C1 NAVMQTYZDKMPEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010043376 Tetanus Diseases 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 101150115343 Tnfsf15 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 description 1
- MSLJYSGFUMYUDX-UHFFFAOYSA-N Trimidox Chemical compound ON=C(N)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 MSLJYSGFUMYUDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 102000014384 Type C Phospholipases Human genes 0.000 description 1
- 108010079194 Type C Phospholipases Proteins 0.000 description 1
- 208000015778 Undifferentiated pleomorphic sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- PCWZKQSKUXXDDJ-UHFFFAOYSA-N Xanthotoxin Natural products COCc1c2OC(=O)C=Cc2cc3ccoc13 PCWZKQSKUXXDDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000963191 Xenopus laevis Maternal DNA replication licensing factor mcm3 Proteins 0.000 description 1
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- XMYKNCNAZKMVQN-NYYWCZLTSA-N [(e)-(3-aminopyridin-2-yl)methylideneamino]thiourea Chemical compound NC(=S)N\N=C\C1=NC=CC=C1N XMYKNCNAZKMVQN-NYYWCZLTSA-N 0.000 description 1
- AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N abarelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)N(C)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N 0.000 description 1
- 229960002184 abarelix Drugs 0.000 description 1
- 108010023617 abarelix Proteins 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 201000009628 adenosine deaminase deficiency Diseases 0.000 description 1
- 229940121359 adenosine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 108700025316 aldesleukin Proteins 0.000 description 1
- 229960005310 aldesleukin Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001445 alitretinoin Drugs 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N allopurinol Chemical compound OC1=NC=NC2=C1C=NN2 OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003459 allopurinol Drugs 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- CHKQALUEEULCPZ-UHFFFAOYSA-N amino 2,4,6-trimethylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC(C)=C(S(=O)(=O)ON)C(C)=C1 CHKQALUEEULCPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 1
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 125000002178 anthracenyl group Chemical group C1(=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000006023 anti-tumor response Effects 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 208000007474 aortic aneurysm Diseases 0.000 description 1
- 201000001962 aortic atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M asparaginate Chemical compound [O-]C(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036556 autosomal recessive T cell-negative B cell-negative NK cell-negative due to adenosine deaminase deficiency severe combined immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- 125000003725 azepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003943 azolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229960002707 bendamustine Drugs 0.000 description 1
- YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N bendamustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CC=C2N(C)C(CCCC(O)=O)=NC2=C1 YTKUWDBFDASYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004603 benzisoxazolyl group Chemical group O1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229960002938 bexarotene Drugs 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- IUEWAGVJRJORLA-HZPDHXFCSA-N bmn-673 Chemical compound CN1N=CN=C1[C@H]1C(NNC(=O)C2=CC(F)=C3)=C2C3=N[C@@H]1C1=CC=C(F)C=C1 IUEWAGVJRJORLA-HZPDHXFCSA-N 0.000 description 1
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 description 1
- 229960003736 bosutinib Drugs 0.000 description 1
- UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N bosutinib Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC(NC=2C3=CC(OC)=C(OCCCN4CCN(C)CC4)C=C3N=CC=2C#N)=C1Cl UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 125000004106 butoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003340 calcium silicate Drugs 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009823 calusterone Drugs 0.000 description 1
- IVFYLRMMHVYGJH-PVPPCFLZSA-N calusterone Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@](O)(C)CC[C@H]2[C@@H]2[C@@H](C)CC3=CC(=O)CC[C@]3(C)[C@H]21 IVFYLRMMHVYGJH-PVPPCFLZSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical class C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009566 cancer vaccine Methods 0.000 description 1
- 229940022399 cancer vaccine Drugs 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N carfilzomib Chemical group C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)[C@]1(C)OC1)NC(=O)CN1CCOCC1)CC1=CC=CC=C1 BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N 0.000 description 1
- 229960002438 carfilzomib Drugs 0.000 description 1
- 108010021331 carfilzomib Proteins 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- BFPSDSIWYFKGBC-UHFFFAOYSA-N chlorotrianisene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(Cl)=C(C=1C=CC(OC)=CC=1)C1=CC=C(OC)C=C1 BFPSDSIWYFKGBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150116749 chuk gene Proteins 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000010989 colorectal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002153 concerted effect Effects 0.000 description 1
- 229940028617 conventional vaccine Drugs 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- DYNHJHQFHQTFTP-UHFFFAOYSA-N crenolanib Chemical compound C=1C=C2N(C=3N=C4C(N5CCC(N)CC5)=CC=CC4=CC=3)C=NC2=CC=1OCC1(C)COC1 DYNHJHQFHQTFTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009240 crenolanib Drugs 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- TXWRERCHRDBNLG-UHFFFAOYSA-N cubane Chemical compound C12C3C4C1C1C4C3C12 TXWRERCHRDBNLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000002188 cycloheptatrienyl group Chemical group C1(=CC=CC=CC1)* 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 description 1
- SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,2-diamine Chemical compound NC1CCCCC1N SSJXIUAHEKJCMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000596 cyclohexenyl group Chemical group C1(=CCCCC1)* 0.000 description 1
- 125000002433 cyclopentenyl group Chemical group C1(=CCCC1)* 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BFSMGDJOXZAERB-UHFFFAOYSA-N dabrafenib Chemical compound S1C(C(C)(C)C)=NC(C=2C(=C(NS(=O)(=O)C=3C(=CC=CC=3F)F)C=CC=2)F)=C1C1=CC=NC(N)=N1 BFSMGDJOXZAERB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002465 dabrafenib Drugs 0.000 description 1
- 229940018872 dalteparin sodium Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 229960003603 decitabine Drugs 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N deoliosyl-3C-alpha-L-digitoxosyl-MTM Natural products CC=1C(O)=C2C(O)=C3C(=O)C(OC4OC(C)C(O)C(OC5OC(C)C(O)C(OC6OC(C)C(O)C(C)(O)C6)C5)C4)C(C(OC)C(=O)C(O)C(C)O)CC3=CC2=CC=1OC(OC(C)C1O)CC1OC1CC(O)C(O)C(C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006827 desmoid tumor Diseases 0.000 description 1
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000605 dexrazoxane Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 125000003963 dichloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N diethylstilbestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- 229960000452 diethylstilbestrol Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- NYDXNILOWQXUOF-UHFFFAOYSA-L disodium;2-[[4-[2-(2-amino-4-oxo-1,7-dihydropyrrolo[2,3-d]pyrimidin-5-yl)ethyl]benzoyl]amino]pentanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].C=1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2C=1CCC1=CC=C(C(=O)NC(CCC([O-])=O)C([O-])=O)C=C1 NYDXNILOWQXUOF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N dl-pseudophenylpropanolamine Natural products CC(N)C(O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 229950009791 durvalumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002224 eculizumab Drugs 0.000 description 1
- 239000008157 edible vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125532 enzyme inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 description 1
- HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N epothilone A Chemical class C/C([C@@H]1C[C@@H]2O[C@@H]2CCC[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)C(=O)C(C)(C)[C@@H](O)CC(=O)O1)O)C)=C\C1=CSC(C)=N1 HESCAJZNRMSMJG-KKQRBIROSA-N 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N etoposide phosphate Chemical compound COC1=C(OP(O)(O)=O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 LIQODXNTTZAGID-OCBXBXKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000752 etoposide phosphate Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000008622 extracellular signaling Effects 0.000 description 1
- 201000008815 extraosseous osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229960004207 fentanyl citrate Drugs 0.000 description 1
- IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N fentanyl citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 229960004177 filgrastim Drugs 0.000 description 1
- 239000012054 flavored emulsion Substances 0.000 description 1
- 235000020375 flavoured syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229960005304 fludarabine phosphate Drugs 0.000 description 1
- YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N fluoxymesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N 0.000 description 1
- 229960001751 fluoxymesterone Drugs 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 1
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 244000053095 fungal pathogen Species 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N gamma-butyrolactam Natural products O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000011243 gastrointestinal stromal tumor Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960003297 gemtuzumab ozogamicin Drugs 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- 229960003690 goserelin acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000009546 growth abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 201000000459 head and neck squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000011132 hemopoiesis Effects 0.000 description 1
- 208000005252 hepatitis A Diseases 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940121372 histone deacetylase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003911 histrelin acetate Drugs 0.000 description 1
- BKEMVGVBBDMHKL-VYFXDUNUSA-N histrelin acetate Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC(N=C1)=CN1CC1=CC=CC=C1 BKEMVGVBBDMHKL-VYFXDUNUSA-N 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012051 hydrophobic carrier Substances 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960002899 hydroxyprogesterone Drugs 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 229960001001 ibritumomab tiuxetan Drugs 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 229940045207 immuno-oncology agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 239000002584 immunological anticancer agent Substances 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003521 interferon alfa-2a Drugs 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 102000002467 interleukin receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010093036 interleukin receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- XVQUOJBERHHONY-UHFFFAOYSA-N isometheptene Chemical compound CNC(C)CCC=C(C)C XVQUOJBERHHONY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003965 isoxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011813 knockout mouse model Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001320 lapatinib ditosylate Drugs 0.000 description 1
- 229950001845 lestaurtinib Drugs 0.000 description 1
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000023404 leukocyte cell-cell adhesion Effects 0.000 description 1
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- MPVGZUGXCQEXTM-UHFFFAOYSA-N linifanib Chemical compound CC1=CC=C(F)C(NC(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C=2C=3C(N)=NNC=3C=CC=2)=C1 MPVGZUGXCQEXTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950002216 linifanib Drugs 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 208000012804 lymphangiosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000025036 lymphosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000001115 mace Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229960002985 medroxyprogesterone acetate Drugs 0.000 description 1
- PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N medroxyprogesterone acetate Chemical compound C([C@@]12C)CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@](OC(C)=O)(C(C)=O)CC[C@H]21 PSGAAPLEWMOORI-PEINSRQWSA-N 0.000 description 1
- 229960000901 mepacrine Drugs 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N mesitylene Substances CC1=CC(C)=CC(C)=C1 AUHZEENZYGFFBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021039 metastatic melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002221 methylephedrine Drugs 0.000 description 1
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 1
- 229960001566 methyltestosterone Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- BMGQWWVMWDBQGC-IIFHNQTCSA-N midostaurin Chemical compound CN([C@H]1[C@H]([C@]2(C)O[C@@H](N3C4=CC=CC=C4C4=C5C(=O)NCC5=C5C6=CC=CC=C6N2C5=C43)C1)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 BMGQWWVMWDBQGC-IIFHNQTCSA-N 0.000 description 1
- 229950010895 midostaurin Drugs 0.000 description 1
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- AZBFJBJXUQUQLF-UHFFFAOYSA-N n-(1,5-dimethylpyrrolidin-3-yl)pyrrolidine-1-carboxamide Chemical compound C1N(C)C(C)CC1NC(=O)N1CCCC1 AZBFJBJXUQUQLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N n-[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[[1-[2-[(carbamoylamino)carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amin Chemical compound C1CCC(C(=O)NNC(N)=O)N1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(COC(C)(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CO)NC(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C(CC=1NC=NC=1)NC(=O)C1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004370 n-butenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(/[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- AGVKXDPPPSLISR-UHFFFAOYSA-N n-ethylcyclohexanamine Chemical compound CCNC1CCCCC1 AGVKXDPPPSLISR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003506 n-propoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001133 nandrolone phenpropionate Drugs 0.000 description 1
- UBWXUGDQUBIEIZ-QNTYDACNSA-N nandrolone phenpropionate Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@H]4CCC(=O)C=C4CC3)CC[C@@]21C)C(=O)CCC1=CC=CC=C1 UBWXUGDQUBIEIZ-QNTYDACNSA-N 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 229940086322 navelbine Drugs 0.000 description 1
- IXOXBSCIXZEQEQ-UHTZMRCNSA-N nelarabine Chemical compound C1=NC=2C(OC)=NC(N)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O IXOXBSCIXZEQEQ-UHTZMRCNSA-N 0.000 description 1
- 229960000801 nelarabine Drugs 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 210000004498 neuroglial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001346 nilotinib Drugs 0.000 description 1
- HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N nilotinib Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCHKPVIQAHNQLW-CQSZACIVSA-N niraparib Chemical compound N1=C2C(C(=O)N)=CC=CC2=CN1C(C=C1)=CC=C1[C@@H]1CCCNC1 PCHKPVIQAHNQLW-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- 229950011068 niraparib Drugs 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 125000005482 norpinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 235000014571 nuts Nutrition 0.000 description 1
- 229960003347 obinutuzumab Drugs 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 229960000572 olaparib Drugs 0.000 description 1
- FAQDUNYVKQKNLD-UHFFFAOYSA-N olaparib Chemical compound FC1=CC=C(CC2=C3[CH]C=CC=C3C(=O)N=N2)C=C1C(=O)N(CC1)CCN1C(=O)C1CC1 FAQDUNYVKQKNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 238000012379 oncolytic virotherapy Methods 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229910000487 osmium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 229940127084 other anti-cancer agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 125000000160 oxazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- JIWAALDUIFCBLV-UHFFFAOYSA-N oxoosmium Chemical compound [Os]=O JIWAALDUIFCBLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- HWXVIOGONBBTBY-ONEGZZNKSA-N pacritinib Chemical compound C=1C=C(C=2)NC(N=3)=NC=CC=3C(C=3)=CC=CC=3COC\C=C\COCC=2C=1OCCN1CCCC1 HWXVIOGONBBTBY-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- 229950011410 pacritinib Drugs 0.000 description 1
- 229940046231 pamidronate Drugs 0.000 description 1
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- HQQSBEDKMRHYME-UHFFFAOYSA-N pefloxacin mesylate Chemical compound [H+].CS([O-])(=O)=O.C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCN(C)CC1 HQQSBEDKMRHYME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001373 pegfilgrastim Drugs 0.000 description 1
- 108010044644 pegfilgrastim Proteins 0.000 description 1
- 229960003349 pemetrexed disodium Drugs 0.000 description 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030613 peripheral artery disease Diseases 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000001792 phenanthrenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C=CC12)* 0.000 description 1
- DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N phenylpropanolamine Chemical compound C[C@@H](N)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 DLNKOYKMWOXYQA-APPZFPTMSA-N 0.000 description 1
- 229960000395 phenylpropanolamine Drugs 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N phthalic anhydride Chemical compound C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229950010773 pidilizumab Drugs 0.000 description 1
- 125000004585 polycyclic heterocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 1
- 229960001131 ponatinib Drugs 0.000 description 1
- PHXJVRSECIGDHY-UHFFFAOYSA-N ponatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(C(=C1)C(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C)C(C#CC=2N3N=CC=CC3=NC=2)=C1 PHXJVRSECIGDHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000683 possible toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 239000000296 purinergic P1 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 125000000561 purinyl group Chemical group N1=C(N=C2N=CNC2=C1)* 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-YZRHJBSPSA-N pyrrolidin-2-one Chemical group O=C1CC[14CH2]N1 HNJBEVLQSNELDL-YZRHJBSPSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- GPKJTRJOBQGKQK-UHFFFAOYSA-N quinacrine Chemical compound C1=C(OC)C=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=C(C=CC(Cl)=C3)C3=NC2=C1 GPKJTRJOBQGKQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- CVWXJKQAOSCOAB-UHFFFAOYSA-N quizartinib Chemical compound O1C(C(C)(C)C)=CC(NC(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C=2N=C3N(C4=CC=C(OCCN5CCOCC5)C=C4S3)C=2)=N1 CVWXJKQAOSCOAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001626 quizartinib Drugs 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960003876 ranibizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960000424 rasburicase Drugs 0.000 description 1
- 108010084837 rasburicase Proteins 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008844 regulatory mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000002105 relative biological effectiveness Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 229940120975 revlimid Drugs 0.000 description 1
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 1
- HMABYWSNWIZPAG-UHFFFAOYSA-N rucaparib Chemical compound C1=CC(CNC)=CC=C1C(N1)=C2CCNC(=O)C3=C2C1=CC(F)=C3 HMABYWSNWIZPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950004707 rucaparib Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000007423 screening assay Methods 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000011476 stem cell transplantation Methods 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000012058 sterile packaged powder Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 229950004550 talazoparib Drugs 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- UXXQOJXBIDBUAC-UHFFFAOYSA-N tandutinib Chemical compound COC1=CC2=C(N3CCN(CC3)C(=O)NC=3C=CC(OC(C)C)=CC=3)N=CN=C2C=C1OCCCN1CCCCC1 UXXQOJXBIDBUAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950009893 tandutinib Drugs 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyridine hydrochloride Natural products C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- GFFXZLZWLOBBLO-ASKVSEFXSA-N tezacitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(=C/F)/[C@H](O)[C@@H](CO)O1 GFFXZLZWLOBBLO-ASKVSEFXSA-N 0.000 description 1
- 229950006410 tezacitabine Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 125000000101 thioether group Chemical group 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=NC=N[C]21 MNRILEROXIRVNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005267 tositumomab Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000583 toxicological profile Toxicity 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 229950007217 tremelimumab Drugs 0.000 description 1
- IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N tretamine Chemical compound C1CN1C1=NC(N2CC2)=NC(N2CC2)=N1 IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001353 tretamine Drugs 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- 229960005526 triapine Drugs 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- RMNIZOOYFMNEJJ-UHFFFAOYSA-K tripotassium;phosphate;hydrate Chemical compound O.[K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O RMNIZOOYFMNEJJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 230000005751 tumor progression Effects 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 229950005972 urelumab Drugs 0.000 description 1
- 229950003520 utomilumab Drugs 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N valrubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(OC)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(O)C(=O)COC(=O)CCCC)[C@H]1C[C@H](NC(=O)C(F)(F)F)[C@H](O)[C@H](C)O1 ZOCKGBMQLCSHFP-KQRAQHLDSA-N 0.000 description 1
- 229960000653 valrubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229940099039 velcade Drugs 0.000 description 1
- JNAHVYVRKWKWKQ-CYBMUJFWSA-N veliparib Chemical compound N=1C2=CC=CC(C(N)=O)=C2NC=1[C@@]1(C)CCCN1 JNAHVYVRKWKWKQ-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- 229950011257 veliparib Drugs 0.000 description 1
- 229960003862 vemurafenib Drugs 0.000 description 1
- GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N vemurafenib Chemical compound CCCS(=O)(=O)NC1=CC=C(F)C(C(=O)C=2C3=CC(=CN=C3NC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1F GPXBXXGIAQBQNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N vinorelbine ditartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N vorinostat Chemical compound ONC(=O)CCCCCCC(=O)NC1=CC=CC=C1 WAEXFXRVDQXREF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000237 vorinostat Drugs 0.000 description 1
- 238000001238 wet grinding Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N zoledronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=CN=C1 XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004276 zoledronic acid Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Ця заявка стосується сполук формули (I): (I) або їх фармацевтично прийнятних солей, які модулюють активність аденозинових рецепторів, як-от підтипи A2A і A2B рецепторів, і придатні при лікуванні захворювань, пов'язаних з активністю аденозинових рецепторів, включаючи, наприклад, рак, запальні захворювання, серцево-судинні захворювання, хвороби і нейродегенеративні захворювання. 20443-0562WO1 // INCY0268-WO1
Description
в2
М Х
Ге
М Ж
(7 МН в () або їх фармацевтично прийнятних солей, які модулюють активність аденозинових рецепторів, як-от підтипи А2А ії А2В рецепторів, і придатні при лікуванні захворювань, пов'язаних з активністю аденозинових рецепторів, включаючи, наприклад, рак, запальні захворювання, серцево-судинні захворювання, хвороби і нейродегенеративні захворювання.
Цей винахід стосується похідних конденсованого піразину, які модулюють активність аденозинових рецепторів, як-от підтипи АгА і А2В, і придатні при лікуванні захворювань, пов'язаних з активністю аденозинових рецепторів, включаючи, наприклад, рак, запальні захворювання, серцево-судинні захворювання, нейродегенеративні захворювання.
РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
Аденозин являє собою позаклітинну сигнальну молекулу, яка може модулювати імунні відповіді через багато типів імунних клітин. Аденозин був вперше визнаний фізіологічним регулятором тонусу коронарних судин Огигу і 52епі-Субгдуи (Заспдема, 5. і сиріа, М. Зацаї
Рпагтасешііса! доштпаї, 2013, 21, 245-253), проте тільки в 1970 році Заціп і КаїЇ показали, що аденозин регулює функцію клітини за допомогою заняття специфічних рецепторів на поверхні клітини (Зашп, А. і КаїІ, ТМ/, 1970. Мої. Рпагтасої. 6, 13-23; НазкКо", 0., аї аіІ.,, 2007, Рпаптасої.
Тег. 113, 264-275).
Аденозин відіграє життєво важливу роль в різних інших фізіологічних функціях. Він бере участь у синтезі нуклеїнових кислот, коли зв'язаний з трьома фосфатними групами; він утворює
АТФ, невід'ємний компонент енергетичної системи клітини. Аденозин може вироблятися шляхом ферментативного розщеплення позаклітинного АТФ або також може вивільнятися з пошкоджених нейронів і гліальних клітин, проходячи через пошкоджену плазматичну мембрану (Ташепрапи, М. еї аї. Мешигорпаптасоіоду, 2012, 62, 1756-1766). Аденозин чинить різні фармакологічні ефекти як на периферії, так і в центральній нервовій системі, впливаючи на специфічні рецептори, локалізовані на клітинних мембранах (Маїзитоїйо, Т. еї а). Рнагтасої.
Вез., 2012, 65, 81-90). Описано альтернативні шляхи утворення позаклітинного аденозину. Ці шляхи включають виробництво аденозину з нікотинаміддинуклеотиду (НАД) замість АТФ за рахунок узгодженої дії СОЗ8, СО203За і 073. СО73-незалежна продукція аденозину також може відбуватися за допомогою інших фосфатів, як-от лужна фосфатаза або стромальна гіперплазія передміхурової залози.
Існує чотири відомі підтипи аденозинового рецептора у людини, включаючи рецептори А,
А2А, А2В і АЗ. А і А2А є рецепторами з високою спорідненістю, тоді як А2В і АЗ є рецепторами з низькою спорідненістю. Аденозин і його агоністи можуть діяти через один або декілька з цих рецепторів і можуть модулювати активність аденілатциклази, ферменту, відповідального за підвищення рівня циклічного АМФ (цАМФ). Різні рецептори чинять різну стимулюючу і інгібуючу дію на цей фермент. Підвищені внутрішньоклітинні концентрації ЦАМФ можуть пригнічувати активність імунних і запальних клітин (І іміпдзіоп, М. еї аї!., ІпЯатт. Кев., 2004, 53, 171-178).
Рецептор аденозину А2гА може передавати сигнали на периферії і в ЦНС, при цьому агоністи досліджуються як протизапальні препарати, а антагоністи досліджуються для нейродегенеративних захворювань (Сагів5оп, .). еї аї., У. Мей. Спет., 2010, 53, 3748-3755). У більшості типів клітин підтип А2гА пригнічує рівень внутрішньоклітинного кальцію, тоді як А2В посилює його. Рецептор А2А зазвичай пригнічує запальну реакцію імунних клітин (Воттапп, Т. еї а!., У. Мед. Снет., 2009, 52(13), 3994-4006).
Рецептори А2В високо експресуються в шлунково-кишковому тракті, сечовому міхурі, легенях і тучних клітинах (Апіопіоїї, Ї... еї аіІ., Маїшге Кеміем5 Сапсег, 2013, 13, 842-857). Рецептор
А2В, хоча структурно тісно пов'язаний з рецептором Аг2А і здатний активувати аденілатциклазу, функціонально відрізняється. Було висловлено припущення, що цей підтип може використовувати системи передачі сигналу, відмінні від аденілатциклази (Гіміпув5іоп, М. еї аї.,
Іпїатт. Нев., 2004, 53, 171-178). Серед усіх аденозинових рецепторів рецептор аденозину А2В являє собою рецептор з низькою спорідненістю, який, як вважають, залишається мовчазним в фізіологічних умовах і активується внаслідок підвищених позаклітинних рівнів аденозину (Бугом, 5. еї а. Меоріазіа, 2008, 10, 987-995). Активація аденозинового рецептора А2В може стимулювати аденілатциклазу і фосфоліпазу С за рахунок активації білків 5 і ба, відповідно.
Також описано зв'язування з мітоген-активованими протеїнкіназами (Воттапп, Т. еї аї., У. Мей. 5О0 Спнет., 2009, 52(13), 3994-4006).
В імунній системі включення передачі сигналів аденозину може бути важливим регуляторним механізмом, який захищає тканини від надмірних імунних реакцій. Аденозин може негативно модулювати імунні відповіді через багато типів імунних клітин, включаючи Т-клітини, природні клітини-кілери, макрофаги, дендритні клітини, тучні клітини і клітини-супресори мієлоїдного походження (АЇагоа, В. еї аІ. Сигтгепі Оріпіоп іп Рнаппасоіоду, 2016, 29, 7-16).
У пухлинах цей шлях захоплюється мікросередовищем пухлини і саботує протипухлинну здатність імунної системи, сприяючи прогресуванню раку. У мікросередовищі пухлини аденозин в основному вироблявся з позаклітинного АТФ за допомогою СО39 і СО73. Множинні типи клітин можуть генерувати аденозин, експресуючи СОЗ39 ії СОО73. Це стосується пухлинних клітин, 60 Т-ефекторних клітин, Т-регуляторних клітин, пухлинних макрофагів, пригнічуючих клітин мієлоїдного походження (МО5С), ендотеліальних клітин, пов'язаних із раком фібробластів (САЕ) і мезенхімальних стромальних/стовбурових клітин (МС). Гіпоксія, запалення та інші імуносупресивні сигнали в мікросередовищі пухлини можуть індукувати експресію СО39, СО7З і подальше виробництво аденозину. В результаті рівень аденозину в солідних пухлинах незвично високий в порівнянні з нормальними фізіологічними умовами.
А2А в основному експресується на лімфоїдних клітинах, включаючи Т-ефекторні клітини, Т- регуляторні клітини і природні кілери. Блокування рецептора А2гА може запобігти нижчестоячим імуносупресивним сигналам, які тимчасово інактивують Т-клітини. Рецептори А2В в основному експресуються на клітинах, що походять з моноцитів, включаючи дендритні клітини, пухлинні макрофаги, пригнічуючі клітини мієлоїдного походження (МО5ЗС) і мезенхімні стромальні/стовбурові клітини (М5С). Блокування рецептора А2В в доклінічних моделях може пригнічувати ріст пухлини, блокувати метастазування і збільшувати представленість пухлинних антигенів.
З точки зору профілю безпеки блокування АБОКА2гА/АВОКАЗ2В (А2А/А2В), миші з нокаутом рецепторів А2А і А2В є життєздатними, не демонструють аномалій росту і є фертильними (АйІага), В. еї аІ. Ситепі Оріпіоп іп Рнаптасоіоду, 2016, 29, 7-16). Миші А2А КО демонстрували підвищені рівні прозапальних цитокінів тільки після зараження І РБ5 і без ознак запалення на початковому рівні (Апіопіоїї, І. еї аїЇ., Маїшге Кеміемуз Сапсег, 2013, 13, 842-857). Миші А2В КО показали нормальну кількість тромбоцитів, еритроцитів і лейкоцитів, але підвищене запалення на початковому рівні (ТМЕ-альфа, ІЇ/-6) у наївних мишей А2В КО (Апіопіоїї, Г. еї аї., Маїиге
Веміемз Сапсег, 2013, 13, 842-857). Підвищена продукція ТМЕ-альфоа і ІЇ-6 була виявлена після лікування І Р5. У мишей А2В КО також спостерігали підвищений вміст молекул судинної адгезії, які опосередковують запалення, а також адгезію/вивертання лейкоцитів; посилену активацію тучних клітин; підвищену чутливість до ІДЕ-опосередкованої анафілаксії і підвищений витік з судин і приплив нейтрофілів при гіпоксії (Апіопіоїї, І... еї аІ., Маїиге Кеміем5 Сапсег, 2013, 13, 842- 857).
Таким чином, існує необхідність в розробці нових селективних лігандів аденозинових рецепторів, як-от підтипи А2А і А2В, для лікування таких захворювань, як рак, запальні захворювання, серцево-судинні захворювання і нейродегенеративні захворювання. Ця заявка направлена на цю потребу і інші.
КОРОТКЕ ВИКЛАДЕННЯ СУТНОСТІ ВИНАХОДУ
Цей винахід стосується, серед іншого, сполук формули (1): 2 1 у вия ра
Кк (), або її фармацевтично прийнятної солі, де складові члени визначені в цьому документі.
У цьому винаході додатково запропоновані фармацевтичні композиції, які містять сполуку формули І або її фармацевтично прийнятну сіль та фармацевтично прийнятний носій.
Цей винахід також стосується способів інгібування активності аденозинового рецептора, що включає приведення цього рецептора в контакт зі сполукою формули (І) або її фармацевтично прийнятною сіллю.
У цьому винаході також запропоновані способи лікування захворювання або розладу, пов'язаного з аномальною експресією аденозинових рецепторів, що включають введення зазначеному пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі.
Цей винахід також стосується сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі для застосування в будь-якому зі способів, описаних у цьому документі.
Цей винахід також стосується застосування сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі для отримання лікарського засобу для застосування в будь-якому зі способів, описаних у цьому документі.
ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС СУТНОСТІ ВИНАХОДУ
Сполуки
У цій заявці запропоновані, серед іншого, сполуки формули (1): в2 су! М
ДО Мт
У в ух
АН
В' () або її фармацевтично прийнятна сіль, де:
А вибраний з Н, Сів алкілу, Сов алкенілу, Сов алкінілу, Сіє галогеналкілу, СОКИ, сС()МмАевЯ, С), б(-МАе ве, С(-МАе МАЯ, 5(О)2ВР її (ОМА, причому Сі-6 алкіл, Сов алкеніл, Сг-є алкініл і С:-є галогеналкіл із Е! кожний необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками КУ; кожний Ка! ВР, Ве і КЯ незалежно вибраний з Н, С:-є алкілу, С:-є галогеналкілу, С2-6 алкенілу і Сов алкінілу, причому Св алкіл, С:-є галогеналкіл, Сг-є алкеніл і Сг-є алкініл із Ка!, ВР,
Ве Її В, кожний необов'язково, заміщені 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками ВХ; кожний В! незалежно вибраний з Н, ОН, СМ, С--в алкілу, С:-є алкокси, С:-є галогеналкілу, Сч- в галогеналкокси, Сг-в алкенілу і Сг-є алкінілу; кожний В" незалежно вибраний з ОН, СМ, галогену, Сч-з алкілу, Сг-з алкенілу, Сг-з алкінілу,
С. з галогеналкілу, С:-з алкокси, С:-з галогеналкокси, аміно, С--з алкіламіно і ди(С:-з алкіл)аміно;
ХЗ являє собою М або СЕЗ;
ВЗ вибраний з Н, 0, галогену, ОН, СМ, МО», С: -в алкілу, С:і-є галогеналкілу, Сг-є алкенілу, С2-6 алкінілу, Сі-є алкокси, Сі-6 галогеналкокси, ціано-С:1-з алкілу, НО-Сі-з алкілу, Сі-з алкокси-С1-з алкілу, Сз-5 циклоалкілу, аміно, Сі-з алкіламіно, ди(С:і-з алкіл)аміно, тіо, Сі-з алкілтіо, Сч1-з алкілсульфінілу, С:-з алкілсульфонілу, карбамілу, С:-з алкілкарбамілу, ди(С:-з алкіл)карбамілу, карбокси, Сіз алкілкарбонілу, Сі алкоксикарбонілу, Сі-з алкілкарбоніламіно, /Сі-з алкоксикарбоніламіно, С:-з алкілкарбонілокси, амінокарбонілокси, С:-з алкіламінокарбонілокси, ди(Сі-з алкіл)амінокарбонілокси, Сіз алкілсульфоніламіно, аміносульфонілу, Сіз алкіламіносульфонілу, ди(Сі-з алкіл)аміносульфонілу, аміносульфоніламіно, Сіз алкіламіносульфоніламіно, ди(Сі-з алкіл)аміносульфоніламіно, амінокарбоніламіно, /Сі-з алкіламінокарбоніламіно і ди(С:-з алкіл)амінокарбоніламіно;
Су! вибраний з Св-іоарилу, Сз-1о циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу або 4-10 членного гетероциклоалкілу, причому Св-о арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил і 4-10 членний гетероциклоалкіл із Су!" кожний необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4, 5 або 6 незалежно вибраними замісниками К"; кожний К" незалежно вибраний з 0, галогену, Сі-є алкілу, С:-є галогеналкілу, Сг-є алкенілу,
Сг алкінілу, Свло арилу, Сзчоциклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, Свло арил-Сі-в алкілу-, Сзло циклоалкіл-Сіє алкілу-, (5-10 членного гетероарилу)-Сі-в алкілу-, (4-10 членного гетероциклоалкілу)-С1-є алкілу-, СМ, МО», ОВ", Ва",
МнНОВа" С(О)ВР, С(О)МАеВЯ, С(ОМАОВа, С(О0)ОНВа, ОС(О)ВР, ОС(О)МАВеУ, МАВ,
МАМАЯ МАС(ОВР, МАС) Ва" МАС (О)МАеТЯ" сб(-МАеАР, 0 сС(-МОН)А,
С(-МСМ) А, с(-МмАе)МАе Ве, МАО (-МАе)МАеВЯ, МмАгО(-МОН)МАгВУ?,
МмАО(-МОСМІМАТВЯ, 0 МмАО(-МАеА, 0 МАВ(О)МАЄВЯ, 0 МА5(О)В, 0 МАВ(О)2В,
МмАВ(ОД-МАеЛЬАе, 0 МАгБ(О)2МАеТНЯ, Б(О)ВР, Б(О)МАЄНЯ" 5(0)2Н57, 5(О)24МАеВЯ?,
ОоБ(ОЦД-МАеАР, О5(О)2ВЬ, 55, Р(О)ВИНО, ОРОХОВ"ОВИ), РІОХОВ"ХОВ) і ВЕК, причому Сі- алкіл, Сов алкеніл, Со-в алкініл, Свло арил, Сз-чо циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл, Св-то арил-Сі-в алкіл-, Сз-1о циклоалкіл-Сн-в алкіл-, (5- 10 членний гетероарил)-С:-є алкіл- і (4-40 членний гетероциклоалкіл)-С:1-є алкіл- із К/ кожний необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками К 4; кожний Ва", Ве, Ве" і 97 незалежно вибраний з Н, С:-є алкілу, Сі-є галогеналкілу, С2-6 алкенілу, Со-в алкінілу, Св-то арилу, Сз-о циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, Свло арил-Сі-в алкілу-, Сзло циклоалкіл-Сіє алкілу-, (5-10 членного гетероарилу)-С:-валкілу- і (4-10 членного гетероциклоалкілу)-С:-вє алкілу-, причому Сі-вє алкіл, С2-6 алкеніл, Сог-є алкініл, Св-о арил, Сз-ло циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл, Св-ло арил-С:-в алкіл-, Сз-о циклоалкіл-Сі-є алкіл-, (5-10 членний гетероарил)-
Сів алкіл- і (4-10 членний гетероциклоалкіл)-Сі-є алкіл- із Ка, ВВ, Не/ їі КУ, кожний необов'язково, заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками КА; або будь-які Б-7 ї ВУ", приєднані до того самого атому М, разом із атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-10-ч-ленну гетероциклоалкільну групу, причому 4-10-членна гетероциклоалкільна група необов'язково заміщена 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками РА; кожний Кг" незалежно вибраний з Н, ОН, СМ, С.ч-є алкілу, С:і-є алкокси, С:-є галогеналкілу, С- в галогеналкокси, Сг-в алкенілу і Сг-є алкінілу; кожний КИ ії К97 незалежно вибраний з Н, С'і-є алкілу, Сі-є алкокси, Сі-є галогеналкілу, Сч1-6 галогеналкокси, С2-є алкенілу, Сов алкінілу, Св-ло арилу, Сз-ло циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, Св-о арил-С:і-є алкілу-, Сз-о циклоалкіл-С1-6 алкілу-, (5-10 членного гетероарилу)-Сі-в алкілу- і (4-10 членного гетероциклоалкілу)-С--в алкілу-; кожний КК" і 7 незалежно вибраний з Н, Сі. алкілу, С:-є галогеналкілу, Сг-є алкенілу, Сг-в алкінілу, Свло оарилу, Сзло циклоалкілу, 5-10 (членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, Свло арил-Сі-в алкілу-, Сзло циклоалкіл-Сіє алкілу-, (5-10 членного гетероарилу)-Сз-валкілу- і (4-10 членного гетероциклоалкілу)-С:-в алкілу-; кожний ВІ і ЕЄ незалежно вибраний з ОН, С:-валкокси і С:-є галогеналкокси; або будь-які ВІ" і ЕК, приєднаний до того самого атому В, разом із атомом В, до якого вони приєднані, утворюють 5- або б-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2,
З або 4 замісниками, незалежно вибраними з С'-є алкілу і Сів галогеналкілу; кожний К"" незалежно вибраний з ОН, МО», СМ, галогену, С:-є алкілу, Сов алкенілу, С2-6 алкінілу, Сі-є галогеналкілу, ціано-Сі- алкілу, НО-С:і-6 алкілу, Сі-є алкокси-Сі- алкілу, Сз-5 циклоалкілу, С:-є алкокси, С:-є галогеналкокси, аміно, С:-є алкіламіно, ди(С--є алкіл)аміно, тіо, Сч- в алкілтіо, Сі-є алкілсульфінілу, Сі алкілсульфонілу, карбамілу, С:-є алкілкарбамілу, ди(С1-6 алкіл)укарбамілу, карбокси, Сі-є алкілкарбонілу, С1-4 алкоксикарбонілу, С:-6 алкілкарбоніламіно,
Сів алкоксикарбоніламіно, Сів алкілкарбонілокси, амінокарбонілокси, Сів алкіламінокарбонілокси, ди(Сі1-6 алкіл)амінокарбонілокси, Сів алкілсульфоніламіно, аміносульфонілу, Сів алкіламіносульфонілу, ди(Сз-в алкіл)аміносульфонілу, аміносульфоніламіно, Сі алкіламіносульфоніламіно, ди(Сі- алкіл)аміносульфоніламіно, амінокарбоніламіно, С:-є алкіламінокарбоніламіно і ди(С:-є алкіл)амінокарбоніламіно;
Вг вибраний з Н, 0, галогену, Сів алкілу, С:-є галогеналкілу, Со-є алкенілу, Сг-в алкінілу, Св-1о арилу, Сз-о циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, Св-1о арил-Сі-є алкілу-, Сз-о циклоалкіл-С:1-є алкілу-, (5-10 членного гетероарил)-С:-6 алкілу-, (4-10 членного гетероциклоалкіл)-С1-є алкілу-, СМ, МО», ОВ, 5На, МНОНаег, С(С)В, С(О)МАгег, сС(ОМАе(ОВаг), сС(0)0Наг, ОоС(О)НР, ОоС(О)МАгНяЯг, МАЯ МАМАЯ, МАгО(О)Вег, мАеС()ОНаг, МмМАгОС(О)МАвЯг, сб(-МАег)ВР, С(-МОН)НР, Сб(-МОСМ)А, С(-МАег)МАгег,
МмАгО(-МАе2)МА Ве, МмАгО(-МОН)МАгвег, МмАгО(-МСМ)МАрег, МмАгО(-МАег)вег,
МмАгВ(О)МАвВЯ?, МАгВ(О)В, МАгВБ(О)2вА, МАге(ОЦ-МАе2)ВР, МАБ(О)2»МАвЯ, (СО), (ОМА, 5(О)2ВР, БОМ, ОоБ(ОД-МАе2)НР, О5(0)28Р2, БЕ», Р(О)ВеВе,
ОР(ОХОВ"(ОВ), РІОХОВ'"ОВ) і ВР2ВЕ, причому Св алкіл, Сг алкеніл, Сг-в алкініл, Св-10 арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл, Св-о арил-С1-6 алкіл-, Сз-ло циклоалкіл-Сі- алкіл-, (5-10 членний гетероарил)-Сі-є алкіл- і (4-10 членний гетероциклоалкіл)-С:-в алкіл- із К2 кожний необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4, 5 або 6 незалежно вибраними замісниками КА;
ВА" вибраний Н, 0, галогену, Сів алкілу, С:і-є галогеналкілу, Сг-є алкенілу, Сг-є алкінілу, Св-1о арилу, Сз-о циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, Св-1о арил-Сі-є алкілу-, Сз-ло циклоалкіл-Сі-є алкілу-, (5-10 членного гетероарилу)-Сі-є алкілу-, (4-10 членного гетероциклоалкілу)-С1-є алкілу-, СМ, МО», ОН, 5На, МНОНа, С(О)ВМ, С(О)МАеВЯ,
С(ОМАОВІ), С(0)Н, ОС(ОВМ, ОС(О)МАеНЯ, МАЯ МАМАЯ, МА"О(О)В,
МмАгО(О)На, МАС(ОМАевЯ сС(-МАеАМ, С(-МОН)НМ, б(-МоМ, с(-МАе)МАеВ,
МмАО(-МАе МАЯ, МмАУО(-МОН)МАеЯ, МмАО(-МСМ)МА Я, МмАО(-МАУА,
МАО(О)МАНАЯ, МмАе(О)В, МАВБ(О2вАМ, МАе(ОЦ-МАеВ, МАе(О)2»МАНЯ, (ОВ, (ОМА ВЯ 5(О) ВМ Б(ОЗДМАеНЯ, ОБ(ОЮХ-МАУАМ О5(0)28Р, БЕ», Р(О)ВИВЯ,
ОР(ІФОХОВ"(ОВИ), Р(ІОХОВ"ХОВИ і ВБИВ, причому Св алкіл, Сг алкеніл, Сг-в алкініл, Св-10 арил, Сз-юо циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл, Св-о арил-С1-6 алкіл-, Сз-ло циклоалкіл-Сі-6 алкіл-, (5-10 членний гетероарил)-Сі-6 алкіл- і (4-10 членний гетероциклоалкіл)-С:-в алкіл- із К7 кожний необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4, 5 або 6, незалежно вибраними замісниками КА; за умови, що:
(а) коли К? вибраний з Св-о арилу, Сз-ло циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу і 4-10 членного гетероциклоалкілу, причому Св-іо арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил і 4- 10 членний гетероциклоалкіл із К? кожний необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4, 5 або 6, незалежно вибраними замісниками 24; кожний Б" вибраний з Н, 0, галогену, Сі-є алкілу, Сі-є галогеналкілу, Со-є алкенілу, С2-6 алкінілу, Свло оарилу, Сз-ло циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, Свло арил-Сі-в алкілу-, Сзло циклоалкіл-Сіє алкілу-, (5-10 членного гетероарил)-С:-є алкілу-, (4-10 членного гетероциклоалкіл)-С:і-є алкілу-, СМ, МО», ОН, 58, мно, СО), С(О)МАеНЯ, С(О)МА(ОВ), (0), ОоС(О0)В8М, ОС(О)МАевЯа, МА,
МАМАЯ МАеС(О)НМ, МАУС), МмАеС(О)МАеАЯ с(-МАеАМ, 0 С(-МОН)А,
С(-МСМ)А, с(-МАеМАеА, мА гО(-МА Ме, МмАгО(-МОН)МАе Я, мА О(-МСММААЯЯ 0 МАСО(-МАеУА, 0 МАБ(О)МАНЯ, МАеБ(ОВМ 0 МАБ(О)2А,
МмАВ(ОЦ-МАеН МАС Б(О)»МАеНЯ Б(О)ВНМ, Б(О)МАСНЯ 5(0)2вМ, (ОМАН,
ОоБ(ОД-МААМ, О5(О)2ВМ, 55, Р(ІО)ВИНЯ, ОРІОХОВ"УОВИ), РІОДХОВМУОВИ) ії вив, причому Сі- алкіл, Сов алкеніл, Со-в алкініл, Свло арил, Сз-чо циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл, Св-то арил-Сі-в алкіл-, Сз-1о циклоалкіл-Сн-в алкіл-, (5- 10 членний гетероарил)-С:-є алкіл- і (4-10 членний гетероциклоалкіл)-С:1-є алкіл- із Б? кожний необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4, 5 або 6 незалежно вибраними замісниками В; або, інакше, (Б) коли БЕ? вибраний з Н, 0, галогену, Сі-є алкілу, С:-є галогеналкілу, Сг алкенілу, Сг2-6 алкінілу, Св-ло арил-Сі-є алкілу-, Сз-о циклоалкіл-Сі-6є алкілу-, (5-10 членного гетероарилу)-С1-6 алкілу-, (4-10 членного гетероциклоалкілу)-С:-є алкілу-, СМ, МО», ОН, 582, МНОВг, С(О)Н, с(б)МмАсгвЯг, С(О)МА(ОВаг), сС(0)Оне, Оосб(О)Ве, ОоС(О)МАВЯ, МАЯ, МАМА,
МмАгО(О)Не, МАО) ОНаг, МАС (О)МАсгвНЯг, б(-МАег)Не, С(-МОН)Н, 0 б(-МОМ)Ае, с(-мАег)МАгрег, МмАгО(-МАег)МАегеаг, МмАгО(-МОН)МАгвег, МмАгО(-МСМ)МАег,
МмАгО(-МАе2)Ае, МмАО(О)МАрег, МАО(О)В, МАО(О)2Ве, мАго(ОЦ-МАе2Ве,
МАБ(О)»МАгвЯ, Б(О)В, (ОМА, 5Б(О)2в, Б(О)2МАевВ, ОоБ(ОД-МАе2А, О5(О2гВ,
ЗЕ5, Р(ІО)ВеВе, ОРІОХОВ'(ОВ), РІОХОВ"ХОВ) ії ВКЕеВЕ, причому Сіз-в алкіл, Сг-є алкеніл,
Сг-в алкініл, Св-ло арил-С:-в-алкіл-, Сз-о циклоалкіл-С:-в-алкіл-, (5-10 членний гетероарил)-С1-6- алкіл- і (4-10 членний гетероциклоалкіл)-С:-в-алкіл-, із Б? кожний необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4, 5 або 6 незалежно вибраними замісниками В2А; тоді В" вибраний з 0, галогену, Сз-в алкілу, С:-є галогеналкілу, Сг-є алкенілу, Сг-є алкінілу, Св- 1їо арил-Сі-в алкілу-, Сз-о циклоалкіл-С-є алкілу-, (5-10 членного гетероарилу)-Сз-в алкілу-, (4-10 членного гетероциклоалкілу)-С1-є алкілу-, СМ, МО», ОН, 5На, МНОНа, С(О)ВМ, С(О)МАеВЯ, сС()МА (ОВ), с), ОоС(О)ВМ, ОоС()МАНАЯ МАЯ, МАМАЯ, МА"О(О)В, мА"), МмАгС(О)МАНЯ с-м сС(-МОН)ВАМ, Сб(-МСМ)А, С(-МАеМАеАЯ, мА О(-МА)МАеВЯЯ, мА УО(-МОН)МАеЯЯ, МмАО(-МСМ)МАеВЯ, МмАО(-МАеА,
МАО(О)МАНАЯ, МмАе(О)В, МАВБ(О2вАМ, МАе(ОЦ-МАеВ, МАе(О)2»МАНЯ, (ОВ, (ОМА ВЯ 5(О) ВМ Б(ОЗДМАеНЯ, ОБ(ОЮХ-МАУАМ О5(0)28Р, БЕ», Р(О)ВИВЯ,
ОРІФОХОВ"ХОВИ), РІОХОВ"ХОВИ і ВВКВИ, причому Св алкіл, Сг алкеніл, Сг-в алкініл, Св-10 арил-Сі-валкіл-, Сз-о циклоалкіл-С--в алкіл-, (5-10 членний гетероарил)-Сі в алкіл- і (4-10 членний гетероциклоалкіл)-Сі-є алкіл- із Б", кожний необов'язково, заміщений 1, 2, 3, 4, 5 або 6, незалежно вибраними замісниками КА; кожний Ка, ВРг, Ве і Кг незалежно вибраний з Н, С:-є алкілу, С:-є галогеналкілу, С2-6 алкенілу, Со-в алкінілу, Св-то арилу, Сз-о циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, Свло арил-Сі-в алкілу-, Сзло циклоалкіл-Сіє алкілу-, (5-10 членного гетероарил)-С!-в алкілу- і (4-10 членного гетероциклоалкіл)-С:-є алкілу-, причому С'ч-є алкіл, С2-6 алкеніл, Сог-є алкініл, Св-о арил, Сз-ло циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл, Св-ло арил-С:-в алкіл-, Сз-о циклоалкіл-Сі-є алкіл-, (5-10 членний гетероарил)-
Сі-валкіл- і (4-10 членний гетероциклоалкіл)-С:-в алкіл- з 22, Рг, Дег і 22, кожний необов'язково, заміщений 1, 2, 3, 4, 5 або 6 незалежно вибраними замісниками КА; або будь-які 22 ії 292, приєднані до того самого атому М, разом із атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-10-ч-ленну гетероциклоалкільну групу, причому 4-10-членна гетероциклоалкільна група необов'язково заміщена 1, 2, 3, 4, 5 або 6 незалежно вибраними замісниками Р2А; кожний Ке2 незалежно вибраний з Н, ОН, СМ, С.ч-є алкілу, С:і-є алкокси, С:-є галогеналкілу, С- в галогеналкокси, Сг-в алкенілу і Сг-є алкінілу; кожний Кі К92 незалежно вибраний з Н, С'і-є алкілу, Сі-є алкокси, Сі-є галогеналкілу, Сч1-6 галогеналкокси, С2-є алкенілу, Сов алкінілу, Св-ло арилу, Сз-ло циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, Св-о арил-С:і-є алкілу-, Сз-о циклоалкіл-С1-6 алкілу-, (5-10 членного гетероарилу)-Сі-в алкілу- і (4-10 членного гетероциклоалкілу)-С--в алкілу-; кожний Ве ії Кг незалежно вибраний з Н, С.ч-вє алкілу, С:-є галогеналкілу, Сг алкенілу, С2-6 алкінілу, Свло оарилу, Сзло циклоалкілу, 5-10 (членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, Свло арил-Сі-в алкілу-, Сзло циклоалкіл-Сіє алкілу-, (5-10 членного гетероарилу)-Сз-валкілу- і (4-10 членного гетероциклоалкілу)-С:-в алкілу-; кожний Рг і Ке незалежно вибраний з ОН, С:-валкокси і С:-є галогеналкокси; або будь-які В2 і Ве, приєднаний до того самого атому В, разом із атомом В, до якого вони приєднані, утворюють 5- або б-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2,
З або 4 замісниками, незалежно вибраними з С'-є алкілу і Сів галогеналкілу; кожний К2А незалежно вибраний з 0, галогену, Сі-є алкілу, Сі-є галогеналкілу Сг-в алкенілу,
Сг алкінілу, Св-ло арилу, Сзло циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, Св-ло арил-Сі-в алкілу-, Сзіо циклоалкіл-Сіє алкілу-, (5-10 членного гетероарилу)-С:-в алкілу-, (4-10 членного гетероциклоалкілу)-Сі1-є алкілу-, СМ, МО», ОНаг!, 521,
МНОНа", С(О)НР", С(О)МАТВЯ", С(О)МАЧОВа"), С(О0)ОВа", ОС(О)НР, ОС(О)МАе" Вел,
МАЯ! МАМАЯ МАТО(О)Ве, МА (008, МА С(О)МАе ВУ, с(-МВе Ве,
С(І-МОН)ВЕ, с(-МСМ)вег, с(-Ммве2)МАег! де, мА о(-МАе2 МА дог, мА О(-МОН)МАе! де, мА С(-МоМІМА дог, мА! С(-МВе21)ВегІ, мА (О)МАе дог, мА О(О)ВЕ2, мА В(О)2Вег, мА О(О)(-МАе2егІ, мА О(О)2МА сг де, (ОВ, (ОМА, Б(О)2НЬ, (ОМА, ОБ(ОД-МАе)АЬ, О5(0)28Р, БЕ», Р(О)ВО Ве",
ОР(ОХОВ!? ОВ), РІОХОВ!?" ОВ і ВЕг'Ве", причому Сів алкіл, Сг алкеніл, Сг-в алкініл,
Св-ло арил, Сз-ло циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл, Св-1о арил-Сі- алкіл-, Сз-о циклоалкіл-Сіє алкіл-, (5-10 членний гетероарил)-Сі- алкіл- і (4-10 членний гетероциклоалкіл)-С:і-є алкіл- із КА, кожний необов'язково, заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками К2В; кожний 221, Б2!, дег! і ря! незалежно вибраний з Н, С':-в алкілу, С:-є галогеналкілу, С2-6 алкенілу, Со-в алкінілу, Св-то арилу, Сз-о циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, Свло арил-Сі-в алкілу-, Сзло циклоалкіл-Сіє алкілу-, (5-10 членного гетероарил)-С!-в алкілу- і (4-10 членного гетероциклоалкіл)-С:-є алкілу-, причому С'ч-є алкіл, С2-6 алкеніл, Сог-є алкініл, Св-о арил, Сз-ло циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл, Св-ло арил-С:-в алкіл-, Сз-о циклоалкіл-Сі-є алкіл-, (5-10 членний гетероарил)-
Сів алкіл- і (4-10 членний гетероциклоалкіл)-Сі- алкіл- з Баг, В, Ве і МК, кожний необов'язково, заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками К28; або будь-які К-2! і Кг, приєднані до того самого атому М, разом із атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-10-ч-ленну гетероциклоалкільну групу, причому 4-10-членна гетероциклоалкільна група необов'язково заміщена 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками Р28; кожний Ке2! незалежно вибраний з Н, ОН, СМ, Сі-є алкілу, С:-є алкокси, С:-є галогеналкілу,
Сів галогеналкокси, Сг-в алкенілу і Сг-в алкінілу; кожний В! і 92! незалежно вибраний з Н, С--в алкілу, С:-є алкокси, С:-є галогеналкілу, С1-6 галогеналкокси, С2-є алкенілу, Сов алкінілу, Св-ло арилу, Сз-ло циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, Св-о арил-С:і-є алкілу-, Сз-о циклоалкіл-С1-6 алкілу-, (5-10 членного гетероарилу)-Сі-в алкілу- і (4-10 членного гетероциклоалкілу)-С--в алкілу-; кожний КК"! і Кг! незалежно вибраний з Н, С'-є алкілу, С:-є галогеналкілу, Сов алкенілу, С2-6 алкінілу, Свло оарилу, Сзло циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, Свло арил-Сі-в алкілу-, Сзло циклоалкіл-Сіє алкілу-, (5-10 членного гетероарилу)-Сз-валкілу- і (4-10 членного гетероциклоалкілу)-С:-в алкілу-; кожний Кі! і Кк! незалежно вибраний з ОН, С.-валкокси і Сів галогеналкокси; або будь-які Біг! і В, приєднаний до того самого атому В, разом із атомом В, до якого вони приєднані, утворюють 5- або б-ч-ленну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2,
З або 4 замісниками, незалежно вибраними з С'.-є алкілу і Сів галогеналкілу; кожний К28 незалежно вибраний з 0, галогену, Сч-є алкілу, Сі-є галогеналкілу Сг алкенілу,
Сг алкінілу, Св-ло арилу, Сзло циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, Св-ло арил-Сі-в алкілу-, Сзіо циклоалкіл-Сіє алкілу-, (5-10 членного гетероарилу)-Сі-в алкілу-, (4-10 членного гетероциклоалкілу)-С:1-є алкілу-, СМ, МО», ОНаг2, 5ІНаг2,
МнНОВаг2, С(О)НЬ22, С(О)МАег2вагг, С(О)МАе22(ОНагг), С(0)ОНа, ОС(О)Нег, ОС(О)МАег2раагг,
Мега, МАМА, МАегС(О)Ве2, МА2С(0)0Ваг2, МАс2С(О)МАегвегг, С(-МНег2)вег, сС(-МОН)Веге, с(-МоМмувегг, с(-Мве22)М Аг Дега, мАгг2с(-МАе22)МА где, мА2О(-МОН)МАе22 Дега, мАг с(-МОСМІМАсгВя 0 МАсг2О(-МАе22) гг, мАгО(О)МАгвег2, бо мАг (О)Веге, мА? 5(О)2веге, мА? (О)(-МАе22)Вегг, мАг? 5(0)2М Аг деге, 5(О)Веге, б
З(О)МАсг2рагг, 5(О)2НЬгг, Б(О)2МАег2НеЯгг, ОБОХ -МНе22)НЬг, О5(О)2НЬг, О5Е5, Р(О)НгНВОгг,
ОРОХОВ"2ОВг), РІХОВ"2ЦОНВг) і ВЕРгНег, причому Сів алкіл, Сг алкеніл, Сг-в алкініл,
Св-ло арил, Сз-ло циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл, Св-1о арил-Сі- алкіл-, Сз-о циклоалкіл-Сіє алкіл-, (5-10 членний гетероарил)-Сі- алкіл- і (4-10 членний гетероциклоалкіл)-Сі- алкіл- із К?8 кожний необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками Р2С; кожний 222, ІдБг2, Дег2 | даг2г незалежно вибраний з Н, С:-в алкілу, С:-є галогеналкілу, С2-6 алкенілу, Со-в алкінілу, Св-то арилу, Сз-о циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, Свло арил-Сі-в алкілу-, Сзло циклоалкіл-Сіє алкілу-, (5-10 членного гетероарилу)-С:-валкілу- і (4-10 членного гетероциклоалкілу)-С:-вє алкілу-, причому Сі-вє алкіл, С2-6 алкеніл, Сог-є алкініл, Св-о арил, Сз-ло циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл, Св-ло арил-С:-в алкіл-, Сз-о циклоалкіл-Сі-є алкіл-, (5-10 членний гетероарил)-
Сів алкіл- ії (4-40 членний гетероциклоалкіл)-Сі-є алкіл- із БКаг2, Вбр22, Дег2 і ре, кожний необов'язково, заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками К-гс; або будь-які 222 і 922, приєднані до того самого атому М, разом із атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, причому 4-, 5-, 6- або 7- членна гетероциклоалкільна група необов'язково заміщена 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками Р2С; кожний 2222 незалежно вибраний з Н, ОН, СМ, Сі-є алкілу, Сі-є алкокси, С:-є галогеналкілу,
Сів галогеналкокси, Сг-в алкенілу і Сг-в алкінілу; кожний 22 і Ке22 незалежно вибраний з Н, С.-є алкілу, С:-є алкокси, С:-є галогеналкілу, Сч1-6 галогеналкокси, С2-є алкенілу, Сов алкінілу, Св-ло арилу, Сз-ло циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, Св-о арил-С:і-є алкілу-, Сз-о циклоалкіл-С1-6 алкілу-, (5-10 членного гетероарилу)-Сі-в алкілу- і (4-10 членного гетероциклоалкілу)-С--в алкілу-; кожний "22 і Кг незалежно вибраний з Н, Св алкілу, С:-є галогеналкілу, Сов алкенілу, С2-6 алкінілу, Свло оарилу, Сзло циклоалкілу, 5-10 (членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, Свло арил-Сі-в алкілу-, Сзло циклоалкіл-Сіє алкілу-, (5-10 членного гетероарилу)-Сз-валкілу- і (4-10 членного гетероциклоалкілу)-С:-в алкілу-; кожний ВІ/22 і ВКе2 незалежно вибраний з ОН, Сз-валкокси і Сів галогеналкокси; або будь-які Бг2 і г, приєднаний до того самого атому В, разом із атомом В, до якого вони приєднані, утворюють 5- або б-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2,
З або 4 замісниками, незалежно вибраними з С'.-є алкілу і Сів галогеналкілу; кожний К2О незалежно вибраний з ОН, МО», СМ, галогену, С:і-з алкілу, Соз алкенілу, Сг2-з алкінілу, Сі-з галогеналкілу, ціано-С1і-з алкілу, НО-С:і-з алкілу, Сі-з алкокси-Сі-з алкілу, Сз-5 циклоалкілу, С:-з алкокси, С:-з галогеналкокси, аміно, С.-з алкіламіно, ди(С--з алкіл)аміно, тіо, Сч- з алкілтіо, Сі-з алкілсульфінілу, Сі-з алкілсульфонілу, карбамілу, С:-з алкілкарбамілу, ди(Сі1-з алкіл)укарбамілу, карбокси, Сі-з алкілкарбонілу, С1-4 алкоксикарбонілу, С:-з алкілкарбоніламіно,
Сі з алкоксикарбоніламіно, Сіз алкілкарбонілокси, амінокарбонілокси, Сіз алкіламінокарбонілокси, ди(Сі-з алкіл)амінокарбонілокси, Сіз алкілсульфоніламіно, аміносульфонілу, Сіз алкіламіносульфонілу, ди(Сі-з алкіл)аміносульфонілу, аміносульфоніламіно, С:і-з алкіламіносульфоніламіно, ди(С:і-з алкіл)аміносульфоніламіно, амінокарбоніламіно, С:-з алкіламінокарбоніламіно і ди(С:-з алкіляламінокарбоніламіно; кожний Каї, ВР, Неї і КЯ незалежно вибраний з Н, С:-є алкілу, С:-є галогеналкілу, С2-6 алкенілу, Со-в алкінілу, Св-то арилу, Сз-о циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, Свло арил-Сі-в алкілу-, Сзло циклоалкіл-Сіє алкілу-, (5-10 членного гетероарилу)-С:-валкілу- і (4-10 членного гетероциклоалкілу)-С:-вє алкілу-, причому Сі-вє алкіл, С2-6 алкеніл, Сог-є алкініл, Св-о арил, Сз-ло циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл, Св-ло арил-С:-в алкіл-, Сз-о циклоалкіл-Сі-є алкіл-, (5-10 членний гетероарил)-
Сів алкіл- і (4-10 членний гетероциклоалкіл)-Сіє алкіл- із Ба, ВР Не їі Я, кожний необов'язково, заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками КА; або будь-які Б? ї В, приєднані до того самого атому М, разом із атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-10-ч-ленну гетероциклоалкільну групу, причому 4-10-членна гетероциклоалкільна група необов'язково заміщена 1, 2, 3, 4, 5 або 6 незалежно вибраними замісниками РА; кожний Ке" незалежно вибраний з Н, ОН, СМ, С.ч-є алкілу, С:і-є алкокси, С:-є галогеналкілу, С- в галогеналкокси, Сг-в алкенілу і Сг-є алкінілу; кожний КИ ії Кк? незалежно вибраний з Н, С'і-є алкілу, Сі-є алкокси, Сі-є галогеналкілу, Сч1-6 галогеналкокси, С2-є алкенілу, Сов алкінілу, Св-ло арилу, Сз-ло циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, Св-о арил-С:і-є алкілу-, Сз-о циклоалкіл-С1-6 60 алкілу-, (5-10 членного гетероарилу)-Сі-в алкілу- і (4-10 членного гетероциклоалкілу)-С--в алкілу-;
кожний КМ ії Ки незалежно вибраний з Н, Сі. алкілу, С:-є галогеналкілу, Сг-є алкенілу, Сг-в алкінілу, Свло оарилу, Сзло циклоалкілу, 5-10 (членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, Свло арил-Сі-в алкілу-, Сзло циклоалкіл-Сіє алкілу-, (5-10 членного гетероарилу)-Сз-валкілу- і (4-10 членного гетероциклоалкілу)-С:-в алкілу-; кожний В і КУ незалежно вибраний з ОН, С:-валкокси і С:-є галогеналкокси; або будь-які В" ії ЕМ, приєднаний до того самого атому В, разом із атомом В, до якого вони приєднані, утворюють 5- або б-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2,
З або 4 замісниками, незалежно вибраними з С'-є алкілу і Сів галогеналкілу; кожний КА незалежно вибраний з 0, галогену, Сі-є алкілу, Сі-є галогеналкілу Сг-в алкенілу,
Сг алкінілу, Св-ло арилу, Сзло циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, Св-ло арил-Сі-в алкілу-, Сзіо циклоалкіл-Сіє алкілу-, (5-10 членного гетероарилу)-С:-в алкілу-, (4-10 членного гетероциклоалкілу)-Сі1-є алкілу-, СМ, МО», ОНА", 5, мно", СОВИ, С(О)МАетвам, С(О)МмветоОвВам), с()оНнал, оС), ОоС()МАетват,
Мена, МАМАЯ, МАенс(О)Ве, Мвепо(0)вай, Мавеио(О)МвенвЯй, с(-МАеу)Ве,
С(І-МОН)ВРМ, С(-МСМ)ве, с(-Мве)МАе да, мав о(-Мве)МАе да, мА о(-МОН)МАе да, ме о(-МоМІМАе да, мА о(-МАеНудеМ, мА (О)МАе да,
МА О(О)ВеИ, МАН е(О)2Ве, ме е(О(-МАе)ВЬ, мем о(О)2М Ас да, (О)ВР, (ОМА АЯМ, Б(ОвРИ, (ОМА, ОБ(ОД-МАе АР, ОБ(ОДВРИ, БЕ», Р(О)ВАВеМ,
ОР(ФОХОВ"ОВІ), РІОХОВ" ОВ) і ВБИВ, причому Св алкіл, Сг алкеніл, Со-в алкініл,
Св-ло арил, Сз-ло циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл, Св-1о арил-Сі- алкіл-, Сз-о циклоалкіл-Сіє алкіл-, (5-10 членний гетероарил)-Сі- алкіл- і (4-10 членний гетероциклоалкіл)-С:і-є алкіл- із КЕ", кожний необов'язково, заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками КВ; кожний Ва, де, Де | КУМ незалежно вибраний з Н, С:-є алкілу, Сі-є галогеналкілу, С2-6 алкенілу, Со-в алкінілу, Св-то арилу, Сз-о циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, Свло арил-Сі-в алкілу-, Сзло циклоалкіл-Сіє алкілу-, (5-10 членного гетероарил)-С!-в алкілу- і (4-10 членного гетероциклоалкіл)-С:-є алкілу-, причому С'ч-є алкіл, С2-6 алкеніл, Сог-є алкініл, Св-о арил, Сз-ло циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл, Св-ло арил-С:-в алкіл-, Сз-о циклоалкіл-Сі-є алкіл-, (5-10 членний гетероарил)-
Сів алкіл- і (4-10 членний гетероциклоалкіл)-Сівє алкіл- з Кам, РИ, до ії ВМ, кожний необов'язково, заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками К"8; або будь-які Бе і КУ", приєднані до того самого атому М, разом із атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-10-ч-ленну гетероциклоалкільну групу, причому 4-10-членна гетероциклоалкільна група необов'язково заміщена 1, 2, 3, 4, 5 або 6 незалежно вибраними замісниками Р28; кожний Бе" незалежно вибраний з Н, ОН, СМ, Св алкілу, С:і-є алкокси, С:-є галогеналкілу,
Сів галогеналкокси, Сг-в алкенілу і Сг-в алкінілу; кожний В" ї Ве" незалежно вибраний з Н, С--в алкілу, С:-є алкокси, С:-є галогеналкілу, С1-6 галогеналкокси, С2-є алкенілу, Сов алкінілу, Св-ло арилу, Сз-ло циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, Св-о арил-С:і-є алкілу-, Сз-о циклоалкіл-С1-6 алкілу-, (5-10 членного гетероарилу)-Сі-в алкілу- і (4-10 членного гетероциклоалкілу)-С--в алкілу-; кожний ВР і В незалежно вибраний з Н, С. алкілу, С:-є галогеналкілу, Сг-є алкенілу, Сг2-6 алкінілу, Свло оарилу, Сзло циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, Свло арил-Сі-в алкілу-, Сзло циклоалкіл-Сіє алкілу-, (5-10 членного гетероарилу)-Сз-валкілу- і (4-10 членного гетероциклоалкілу)-С:-в алкілу-; кожний В і КК" незалежно вибраний з ОН, С':-валкокси і Сів галогеналкокси; або будь-які ЕМ і ВК", приєднаний до того самого атому В, разом із атомом В, до якого вони приєднані, утворюють 5- або б-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2,
З або 4 замісниками, незалежно вибраними з С'.-є алкілу і Сів галогеналкілу; кожний К"8 незалежно вибраний з 0, галогену, Сч-є алкілу, Сі-є галогеналкілу Сг алкенілу,
Сг алкінілу, Св-ло арилу, Сзло циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, Св-ло арил-Сі-в алкілу-, Сзіо циклоалкіл-Сіє алкілу-, (5-10 членного гетероарилу)-С!:-в алкілу-, (4-10 членного гетероциклоалкілу)-С:1-є алкілу-, СМ, МО», ОН, вра,
МНОНаг, С(О)Н2, С(О)МАсевЯг С(О)МА(Оваг), С(0)ОНаг, ОС(О)Н2, ОС(О)МАеера, мАг, МАМАЯ, МАегос(О)Вег, МА2с(0)Оваг, МАс2С(О)МАеевЯг, С(-МАег)дег,
Сс(-МОН) Ве, с(-МоМмуде, с(-Мвег)МАегрдаяг, мАг о(-МАе 2) где, мА 2с(-МОН)МАгрдег, мАг о(-МОСМІМАева, 0 МА сеО(-МА где, мА го(О)МА гра, мА гО(О) Ве, мАг о(О)2ег, мАг о(О)(-МА где, мАг о(О)2М Ада, (0),
З(О)МАегрваг, 5(О)2внг, (ОМА, ОБОХ -МНе2)НЬг, О5(О)2Нг, 55, Р(О)ВМгВОечг, 60 00 ОРОЮДХОВ"2(ОВИ2), РІЮДОВМ2 ОВ) ії ВК, причому Сів алкіл, Сов алкеніл, Сг-в алкініл,
Св-ло арил, Сз-ло циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл, Св-1о арил-Сі- алкіл-, Сз-о циклоалкіл-Сіє алкіл-, (5-10 членний гетероарил)-Сі- алкіл- і (4-10 членний гетероциклоалкіл)-Сі- алкіл- із КЗ кожний необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками РС; кожний Каб2, др2, Дде2г | да незалежно вибраний з Н, С':-в алкілу, С:-є галогеналкілу, С2-6 алкенілу, Со-в алкінілу, Св-то арилу, Сз-о циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, Свло арил-Сі-в алкілу-, Сзло циклоалкіл-Сіє алкілу-, (5-10 членного гетероарилу)-С:-валкілу- і (4-10 членного гетероциклоалкілу)-С:-вє алкілу-, причому Сі-вє алкіл, С2-6 алкеніл, Сог-є алкініл, Св-о арил, Сз-ло циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл, Св-ло арил-С:-в алкіл-, Сз-о циклоалкіл-Сі-є алкіл-, (5-10 членний гетероарил)-
Сів алкіл- ії (4-40 членний гетероциклоалкіл)-Сі- алкіл- із раї, де, До і р, кожний необов'язково, заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками КС; або будь-які Кет2 і Кг, приєднані до того самого атому М, разом із атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, причому 4-, 5-, 6- або 7- членна гетероциклоалкільна група необов'язково заміщена 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками РС; кожний Ке2 незалежно вибраний з Н, ОН, СМ, Сі-є алкілу, Сі-є алкокси, С:-є галогеналкілу,
Сів галогеналкокси, Сг-в алкенілу і Сг-в алкінілу; кожний 2 і Бог незалежно вибраний з Н, С.-в алкілу, С:-є алкокси, С:-є галогеналкілу, С1-6 галогеналкокси, С2-є алкенілу, Сов алкінілу, Св-ло арилу, Сз-ло циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, Св-о арил-С:і-є алкілу-, Сз-о циклоалкіл-С1-6 алкілу-, (5-10 членного гетероарилу)-Сі-в алкілу- і (4-10 членного гетероциклоалкілу)-С--в алкілу-; кожний Кг і КМ2 незалежно вибраний з Н, Св алкілу, С:-є галогеналкілу, Сов алкенілу, С2-6 алкінілу, Свло оарилу, Сзло циклоалкілу, 5-10 (членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, Свло арил-Сі-в алкілу-, Сзло циклоалкіл-Сіє алкілу-, (5-10 членного гетероарилу)-Сз-валкілу- і (4-10 членного гетероциклоалкілу)-С:-в алкілу-; кожний В/2 і В2 незалежно вибраний з ОН, Сз-валкокси і Сів галогеналкокси; або будь-які 2 і ВМ2, приєднаний до того самого атому В, разом із атомом В, до якого вони приєднані, утворюють 5- або б-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2,
З або 4 замісниками, незалежно вибраними з С'.-є алкілу і Сів галогеналкілу; кожний КС незалежно вибраний з 0, галогену, Сі-в алкілу, С:і-є галогеналкілу, Сг-є алкенілу,
Сг алкінілу, Свло арилу, Сзло циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, Свло арил-Сі-в алкілу-, Сзло циклоалкіл-Сіє алкілу-, (5-10 членного гетероарил)-Сз-є алкілу-, (4-10 членного гетероциклоалкіл)-С:1-є алкілу-, СМ, МО», ОНаз, 5раз, мно, СО), С(О)МААаз, С(О)МАе(ОВаз), С(0)ОНназ, ОоСб(О)ВНез, ОС(О)МАезАа,
МА МАсзМАсазваз 0 МАеЗО(О)Ве3, МАеЗо(0)ОвВаз, МАезс(О)МАеваз, С(-МАез)де,
С(-МОН)Ве, С(-МСМ)Де, С(-Мве в) МА ездаз, МА зс(-МА ев) Вед,
МмАезс(-МОН)МАе зда, МА с(-МСММАс Аа 0 МАсзо(-МАев) дез, МмАезе(О)МА зд,
МАезо(О)Де, МАО (0)2е, мАеЗе(О-МАе) дев, МАО (О)2М Аз, 5(О)Ве, (ОМА, (СО), (Омез ваз ОБ(ОД-МНАе)ВЬ О5(0)28Р, 55, Р(О)ВИЗАоВ,
ОР(ФОХОВ"ЗХОВІВ), РІОДОВИЗУОВ) і ВВИЗдиЗ, причому Сів алкіл, Сг-є алкеніл, Со-в алкініл,
Св-о арил, Сз-чо циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл, Св-1о арил-Су-в алкіл-, Сз-о циклоалкіл-С--в алкіл-, (5-10 членний гетероарил)-С:-в алкіл- і (4-10 членний гетероциклоалкіл)-С:-є алкіл- з КЕ", кожний необов'язково, заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками КО; кожний ат, дез, рез | ДЗ незалежно вибраний з Н, С:-є алкілу, Сі-є галогеналкілу, С2-6 алкенілу, Со-в алкінілу, Св-то арилу, Сз-о циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, Свло арил-Сі-в алкілу-, Сзло циклоалкіл-Сіє алкілу-, (5-10 членного гетероарилу)-С:-валкілу- і (4-10 членного гетероциклоалкілу)-С:-вє алкілу-, причому Сі-вє алкіл, С2-6 алкеніл, Сов алкініл, Свєло арил, Сз-ло циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл, Св-ло арил-С:-в алкіл-, Сз-о циклоалкіл-Сі-є алкіл-, (5-10 членний гетероарил)-
Сів алкіл- і (4-10 членний гетероциклоалкіл)-Сіє алкіл- із Без дез дез і дов кожний необов'язково, заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками КО; або будь-які Без і Ваз, приєднані до того самого атому М, разом із атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, причому 4-, 5-, 6- або 7- членна гетероциклоалкільна група необов'язково заміщена 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками РО; кожний Ре3 незалежно вибраний з Н, ОН, СМ, Св алкілу, С:і-є алкокси, С:-є галогеналкілу,
Сів галогеналкокси, Сг-в алкенілу і Сг-в алкінілу;
кожний ВИЗ і ке незалежно вибраний з Н, С. алкілу, С:-є алкокси, С:-є галогеналкілу, Сч1-6 галогеналкокси, С2-є алкенілу, Сов алкінілу, Св-ло арилу, Сз-ло циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, Св-о арил-С:і-є алкілу-, Сз-о циклоалкіл-С1-6 алкілу-, (5-10 членного гетероарилу)-Сі-в алкілу- і (4-10 членного гетероциклоалкілу)-С--в алкілу-; кожний ВЗ ії ВИЗ незалежно вибраний з Н, С. алкілу, С:-є галогеналкілу, Сг-є алкенілу, Сг2-6 алкінілу, Свло оарилу, Сзло циклоалкілу, 5-10 (членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, Свло арил-Сі-в алкілу-, Сзло циклоалкіл-Сіє алкілу-, (5-10 членного гетероарилу)-Сз-валкілу- і (4-10 членного гетероциклоалкілу)-С:-в алкілу-; кожний КЗ і ВЗ незалежно вибраний з ОН, С.-валкокси і Сів галогеналкокси; або будь-які КЗ ії ВЗ, приєднаний до того самого атому В, разом із атомом В, до якого вони приєднані, утворюють 5- або б-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2,
З або 4 замісниками, незалежно вибраними з С'.-є алкілу і Сів галогеналкілу; кожний КО незалежно вибраний з 0, галогену, Сів алкілу, С:-є галогеналкілу, Сг-є алкенілу,
Сг алкінілу, фенілу, Сз; циклоалкілу, 5-7 членного гетероарилу, 4-7 членного гетероциклоалкілу, феніл-С--в алкілу-, Сз-7 циклоалкіл-С-є алкілу-, (5-7 членного гетероарил)-Сч1-6 алкілу-, (4-7 членний гетероциклоалкіл)-С:-є алкілу-, СМ, МО», ОНаМ, 5Вам, МНН", С(Оуре,
С(О)МАедам, С(ОМАеО Ва, с(Ф)ОВа, ОС(О)Ве, ОС(О)МАеедам, Медея,
Мас, МАС (О)ВеМ, мА (Ф)Оа, мАг С(О)МАс да, с(-Мвеудеи, С(-МОН) Ве,
С(-МСМ)Веи, с(-Мве Мед, мен о(-МАе Мед, мА о(-МОН)МАе да, мо (-МСМ)МАе дам, МА о(-МАе)дь, мА (О)МАе да, Мем о(О)деи, мае (О)2 ве, мА (о -МА дея МАемо(О)2» МАЯ (ОО) Б(О)МАеидам (0), (ОО) МА,
ОоБ(ОД-МАеМ)НеМ, О5(О)вМ, 55, Р(О)ВМНЯМ ОР(ОЦОВМ(ОВИ) РОХОВ" ОВ) ї
ВАНЯ, причому С:-є алкіл, Сов алкеніл, Сов алкініл, феніл, Сз7 циклоалкіл, 5-7 членний гетероарил, 4-7 членний гетероциклоалкіл, феніл-С:1-є алкіл-, Сбз-7 циклоалкіл-С:1-є алкіл-, (5-7 членний гетероарил)-Сі-є алкіл- і (4-7 членний гетероциклоалкіл)-Сівє алкіл- з РО, кожний необов'язково, заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками КЕ; кожний Ка, де дем | рай незалежно вибраний з Н, С':-в алкілу, С:-є галогеналкілу, С2-6 алкенілу, Сг-в алкінілу, фенілу, Сз-;7 циклоалкілу, 5-7 членного гетероарилу, 4-7 членного гетероциклоалкілу, феніл-С--в алкілу-, Сз-7 циклоалкіл-С--в алкілу-, (5-7 членного гетероарил)-Сч1-6 алкілу- ії (4-7 членного гетероциклоалкіл)-С1-ї алкілу-, причому Сі- алкіл, Сов алкеніл, С2-6 алкініл, феніл, Сз-7 циклоалкіл, 5-7 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл, феніл-
Сі-в алкіл-, Сз-7 циклоалкіл-Сі- алкіл-, (5-7 членний гетероарил)-Сі-є алкіл- і (4-7 членний гетероциклоалкіл)-С:-в алкіл- із Кам, де, Делі ДМ кожний необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками КЕ; або будь-які Бе і КУМ, приєднані до того самого атому М, разом із атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, причому 4-, 5-, 6- або 7- членна гетероциклоалкільна група необов'язково заміщена 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками РЕ; кожний КБ незалежно вибраний з Н, ОН, СМ, Сі-є алкілу, С:-є алкокси, С:-є галогеналкілу,
С: галогеналкокси, Сг-в алкенілу і Сг-в алкінілу; кожний ВИ і Ко незалежно вибраний з Н, С:-в алкілу, Сі-є алкокси, С:-є галогеналкілу, Сч1-6 галогеналкокси, Сг-є алкенілу, Сг-є алкінілу, фенілу, Сз-7 циклоалкілу, 5-7 членного гетероарилу, 4-7 членного гетероциклоалкілу, феніл-Сі-є алкілу-, Сз-7 циклоалкіл-С:-є алкілу-, (5-7 членного гетероарилу)-Сз-в алкілу- і (4-7 членного гетероциклоалкілу)-Сч-є алкілу-; кожний КГ і Вії незалежно вибираний з Н, С. є алкілу, С:-є галогеналкілу, Сго-в алкенілу, С2- в алкінілу, фенілу, Сз-7 циклоалкілу, 5-7 членного гетероарилу, 4-7 членного гетероциклоалкілу, феніл-С:-в алкілу-, Сз-7 циклоалкіл-Сі-є алкілу-, 5-7 членного гетероарил-С:-в алкілу- і 4-7 членного гетероциклоалкіл-С- в алкілу-; кожний В і В незалежно вибраний з ОН, С:з-валкокси і Сів галогеналкокси; або будь-які ВІ і Кк, приєднані до того самого атому В, разом із атомом В, до якого вони приєднані, утворюють 5- або б-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2,
З або 4 замісниками, незалежно вибраними з С--є алкілу і С:-є галогеналкілу; і кожний Б'- незалежно вибраний з ОН, МОг, СМ, галогену, С:-з алкілу, Со-з алкенілу, Сг-з алкінілу, Сі-з галогеналкілу, ціано-С1і-з алкілу, НО-С:і-з алкілу, Сі-з алкокси-Сі-з алкілу, Сз-5 циклоалкілу, С:-з алкокси, С:-з галогеналкокси, аміно, С.-з алкіламіно, ди(С--з алкіл)аміно, тіо, Сч- з алкілтіо, Сі-з алкілсульфінілу, Сі-з алкілсульфонілу, карбамілу, С:-з алкілкарбамілу, ди(Сі1-з алкіл)укарбамілу, карбокси, Сі-з алкілкарбонілу, С1-4 алкоксикарбонілу, С:-з алкілкарбоніламіно,
Сі з алкоксикарбоніламіно, Сіз алкілкарбонілокси, амінокарбонілокси, Сі-з алкіламінокарбонілокси, ди(Сі-з алкіл)амінокарбонілокси, Сіз алкілсульфоніламіно, бо аміносульфонілу, Сіз алкіламіносульфонілу, ди(Сі-з алкіл)аміносульфонілу,
аміносульфоніламіно, С:і-з алкіламіносульфоніламіно, ди(С:і-з алкіл)аміносульфоніламіно, амінокарбоніламіно, С:-з алкіламінокарбоніламіно і ди(С:-з алкіляламінокарбоніламіно.
У деяких варіантах здійснення винаходу 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8 атомів водню, приєднаних до атомів вуглецю будь-яких алкільних, алкенільних, алкінільних, арильних, циклоалкільних, гетероциклоалкільних або гетероарильних замісників або -С:іє алкілових-, алкіленових, алкеніленових та алкініленових зв'язуючих груп, як описано в цьому документі, кожний необов'язково, замінений атомом дейтерію.
У деяких варіантах здійснення сполука формули (І), запропонована в цьому документі, або її фармацевтично прийнятна сіль, являє собою сполуку формули (ІІ): е2 1 х Ге
М х ХО в
Ан в" (І), або її фармацевтично прийнятну сіль.
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (ІІ) Е! вибраний з Н, С.-є алкілу, Сов алкенілу, С2-6 алкінілу і С:-є галогеналкілу, причому Сів алкіл, Со-є алкеніл, Сг-в алкініл і С:-є галогеналкіл із ЕК! кожний необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками ВХ.
У деяких варіантах здійснення формул (Ї) і (І), В! вибраний з Н, С: -є алкілу, Сов алкенілу, Со- в алкінілу і Сі-є галогеналкілу.
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (ІІ) Е! являє собою Н або С: з алкіл.
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (ІІ), Е! являє собою Н.
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (І), ЕЗ вибраний з Н, 0, галогену, ОН, СМ, МО»,
Сів алкілу, Сі-є галогеналкілу, Сов алкенілу, Со-є алкінілу, Сі-є алкокси, Сі-є галогеналкокси, ціано-С:-з алкілу, НО-Сі-з алкілу, Сі-з алкокси-С:-з алкілу, Сз.5 циклоалкілу, аміно, Сз-з алкіламіно, ди(Сі-з алкіл)аміно, тіо, Сі-з алкілтіо, Сі-з алкілсульфінілу, Сі-з алкілсульфонілу, карбамілу, Счі-з алкілкарбамілу, ди(Сз-з алкіл)/карбамілу, карбокси, Сі-з алкілкарбонілу, С1.4 алкоксикарбонілу, Сі- з алкілкарбоніламіно, С:-з алкоксикарбоніламіно, С:-з алкілкарбонілокси, амінокарбонілокси, Сч1-з алкіламінокарбонілокси, ди(Сі-з алкіл)амінокарбонілокси, Сіз алкілсульфоніламіно, аміносульфонілу, Сіз алкіламіносульфонілу, ди(Сі-з алкіл)аміносульфонілу, аміносульфоніламіно, С:і-з алкіламіносульфоніламіно, ди(С:і-з алкіл)ламіносульфоніламіно, амінокарбоніламіно, С:-з алкіламінокарбоніламіно і ди(С:-з алкіл)яамінокарбоніламіно.
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (І), ЕЗ вибраний з Н, 0, галогену, ОН, СМ, МО»,
Сз.-в алкілу, С:-є галогеналкілу, Со-є алкенілу і Сг-в алкінілу.
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (ІІ), ЕЗ являє собою СМ або Н.
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (ІІ), ЕЗ являє собою Н.
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (І), КЕ? вибраний з Н, галогену, Сч-в алкілу, Сг-6 алкенілу, Сг-є алкінілу, Сі-є галогеналкілу, СМ, 0822, ЗВ, Св-ло арилу, Сз-о циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу і Св-о арил-Сі-є алкілу-, причому Св-1о арил, Сз-іо циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл і Св-о арил-С1-6 алкіл- із К2 кожний необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками
Ве,
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (ІІ) 2 вибраний з Св-о арилу, Сз-о циклоалкілу, 5- 10 членного гетероарилу і 4-10 членного гетероциклоалкілу, причому Св-ло арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил і 4-10 членний гетероциклоалкіл із БК? кожний необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками КА.
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (І) кожний Б2А незалежно вибраний з 0, галогену,
Сів алкілу, Сі-є галогеналкілу, Сг алкенілу, Сг-в алкінілу, Св-о арилу, Сз-о циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, СМ, МО», ОН", 5822! МНОВе,
С(О)Ве, С(О)Мее Ва, С(0)ОВа", ОС(О)Ве, ОС(О)МАВЯ, МА Ваг, МА'С(О)Ве2,
МАО)", МАТО(О)МАТ ВУ, (ОО) ї (02821,
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (ІІ) кожний К2А незалежно вибраний з 0, галогену,
Сів алкілу, С:і-є галогеналкілу, Сг алкенілу, Сг-в алкінілу, Св-о арилу, Сз-о циклоалкілу, 5-10
БО членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, СМ, МО», ОН", 58", МНОНВеаг,
С(О)Ве, С(О)Мее Ва, С(0)ОВа", ОС(О)Ве, ОС(О)МАВЯ, МА Ваг, МА'С(О)Ве2,
МАО)", МАТО(О)МАТ ВУ, (ОО) ї (02821,
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (ПІ) кожний 221, ВБР! рег! і ВО незалежно вибраний з Н, Сі-є алкілу, Сі-6 галогеналкілу, Сов алкенілу, Сов алкінілу, Св-о арилу, Сз-о циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, Св-ло арил-Сч1-в алкілу-, Сз-о циклоалкіл-С-є алкілу-, (5-10 членного гетероарилу)-Сі-є алкілу- і (4-10 членного гетероциклоалкілу)-С1-є алкілу-, причому Сі-є алкіл, Сов алкеніл, Сг алкініл, Св-о арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл, Св-ло арил-С:-валкіл-, Сз-10 циклоалкіл-С-є алкіл-, (5-10 членний гетероарил)-С'-в алкіл- і (4-10 членний гетероциклоалкіл)-
Сі-валкіл- із 221, Дег1, Ддег! і Ваг! кожний необов'язково заміщений 1 або 2 незалежно вибраними замісниками 28,
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (І) кожний 221, Ве! Нег! і 921 незалежно вибраний з Н, Сі-є алкілу, Сі-6 галогеналкілу, Сов алкенілу, Сов алкінілу, Св-о арилу, Сз-о циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу і 4-10 членного гетероциклоалкілу.
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (ІІ) 22 вибраний з Св-іо арилу, Сз-о циклоалкілу, 5- 10 членного гетероарилу і 4-10 членного гетероциклоалкілу, причому Св-ло арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил і 4-10 членний гетероциклоалкіл із БК? кожний необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками БА; і кожний К2А незалежно вибраний з 0, галогену, Сів алкілу, Сі-6є галогеналкілу, Сг-в алкенілу,
Сг алкінілу, Св-ло арилу, Сзло циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, СМ, МО», ОН, 5На, МнНОНаг!, С(О)НЬг!, С(СО)МАе НЯ, С(О)ОВег,
ОС(О)Ве, ОС(ОМАе ВУ, МАВ, МА С(О)Ве", МА'С(0ОВ22!, МА'С(ОМАеВегІ, (ОО) ї (О)2Н,
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (ІЇ) 2 вибраний з Сз.є циклоалкілу, 5-6 членного гетероарилу і 4-6 членного гетероциклоалкілу, причому Сз-є циклоалкіл, 5-6 членний гетероарил і 4-6 членний гетероциклоалкіл із Б? кожний необов'язково заміщений 1 або 2 незалежно вибраними замісниками Р2А.
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (І) кожний Б2А незалежно вибраний з 0, галогену,
Сів алкілу, Сі-є галогеналкілу, Сг алкенілу, Сг-в алкінілу, Св-о арилу, Сз-о циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, СМ, МО», ОН", 5822! МНОВе,
С(О)Ве!, С(О)МАе Я", с(0)ОНа", ОС(О)Ве", ОС(ОМАе Во, МАВ, МА С(О)Ве2,
МА (Ф)ОВе2!, МА" С(О)МАТ Ве і (0),
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (І) кожний Ка", Ве! Нег! і 921 незалежно вибраний з Н, Сі-є алкілу, Сі-6 галогеналкілу, Сов алкенілу, Сов алкінілу, Св-о арилу, Сз-о циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу і 4-10 членного гетероциклоалкілу.
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (ІЇ) 2 вибраний з Сз.є циклоалкілу, 5-6 членного гетероарилу і 4-6 членного гетероциклоалкілу, причому Сз-є циклоалкіл, 5-6 членний гетероарил і 4-6 членний гетероциклоалкіл із КБ? кожний необов'язково заміщений 1 або 2 незалежно вибраними замісниками РА; кожний К2А незалежно вибраний з 0, галогену, Сів алкілу, Сі-6є галогеналкілу, Сг-в алкенілу,
Сг алкінілу, Св-ло арилу, Сзло циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, СМ, МО», ОН, ща", мно", С(О)ВНР, С(О)МАе Ве", С(О)ОВе,
ОС(О)Ве, ОС(О)МАе ВО, МАЯ, МА! С(О)Ве, МАеС(0О82", МА С(ОМАе Ваг і (ОО) кожний 221, Нбг!, рег! | Кг! незалежно вибраний з Н, С:-є алкілу, Сі-є галогеналкілу, С2-6 алкенілу, Сг-єв алкінілу, Св-то арилу, Сз-о циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу і 4-10 членного гетероциклоалкілу.
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (І) К2 вибраний з циклопропілу, піразолілу, піридилу, піримідинілу, дигідропіридин-(2Н)-ілу і піридинонілу, кожний з яких необов'язково заміщений 1 або 2 незалежно вибраними замісниками Е2А.
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (І) кожний Б2А незалежно вибраний з 0, галогену,
Сів алкілу, Сі-є6 галогеналкілу, Сов алкенілу, Сг-в алкінілу, СМ, МО», ОН", 582", МНОНВа,
С(О)Ве!, С(О)МНе Я", С(0)ОНа", ОС(ОВе", ОС(ОМАе Ве, МАВ, МА" С(О)Ве2,
МА (ФООВе, мАг С(О)МАе даті (Ов,
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (П) кожний 221, ІБ! Вег! і КО незалежно вибраний з Н, С..в алкілу, Сів галогеналкілу, Сг-в алкенілу і Сг-в алкінілу.
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (І) К2 вибраний з циклопропілу, піразолілу, піридилу, піримідинілу, дигідропіридин-(2Н)-ілу і піридинонілу, кожний з яких необов'язково заміщений 1 або 2 незалежно вибраними замісниками КА;
кожний К2А незалежно вибраний з 0, галогену, Сів алкілу, С:-є галогеналкілу, Сг алкенілу,
Сг-в алкінілу, СМ, МО», ОНаг!, 5Наг!, МНОНаг!, С(О)Н, С(О)МАТ НЯ", С(0)ОНа!, ОС(О)Ве2, ос(оМмАе! де! МА де, МА (О)Ве2, мАг С(ФООВе, мАг С(О)МАе даті (ов; і кожний 221, Б2!, дег! і ря! незалежно вибраний з Н, С':-в алкілу, С:-є галогеналкілу, С2-6 алкенілу і Сг-в алкінілу.
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (І) Б? вибраний з фенілу, Сз-7 циклоалкілу, 5-6 членного гетероарилу і 4-7 членного гетероциклоалкілу, причому феніл, Сз-7 циклоалкіл, 5-6 членний гетероарил і 4-7 членний гетероциклоалкіл із В? кожний необов'язково заміщений 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками КА; кожний К2А незалежно вибраний з 0, галогену, Сів алкілу, С:-є галогеналкілу, Сг алкенілу,
Сг алкінілу, фенілу, Сз; циклоалкілу, 5-6 членного гетероарилу, 4-7 членного гетероциклоалкілу, СМ, МО», ОН, 5На, МнНОНаг!, С(О)НЬг!, С(СО)МАе НЯ, С(О)ОВег,
ОС(О)Ве, ОС(ОМАе ВУ, МАВ, МА С(О)Ве", МА'С(0ОВ22!, МА'С(ОМАеВегІ, (0) ї 5(0)2Н82!, причому зазначений феніл, Сз-7 циклоалкіл, 5-6 членний гетероарил і 4-7 членний гетероциклоалкіл із К?А необов'язково заміщені 1, 2 або 3 незалежно вибраними замісниками Р28; кожний 22! Дрг!, де! | Ве2! незалежно вибраний з Н, Св алкілу і Сів галогеналкілу; і кожний К28 незалежно вибраний з галогену, ОН, С:-4 алкокси, Сі-4 галогеналкокси, Сі-4 алкілу, С:-4 галогеналкілу, аміно, С:-з алкіламіно і ди(С:-з алкіл)аміно.
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (І) 22 вибраний з Сз.є циклоалкілу, 5-6 членного гетероарилу і 4-6 членного гетероциклоалкілу, причому Сз-є циклоалкіл, 5-6 членний гетероарил і 4-6 членний гетероциклоалкіл із Кг кожний необов'язково заміщений 1 або 2 незалежно вибраними замісниками КА; кожний К2А незалежно вибраний з галогену, Сі-4 алкілу, Сі-4 галогеналкілу і С(О)МЕ21 Ваг, причому зазначений С. алкіл із К2А необов'язково заміщений 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками 28; кожний 22! Дрг!, де! | Ве2! незалежно вибраний з Н, Св алкілу і Сів галогеналкілу; і кожний 28 незалежно вибраний з галогену і ОН.
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (І) В? вибраний з циклопропілу, оксазолілу, триазолілу, піразолілу, піридилу, піримідинілу, дигідропіридин-(2Н)-ілу і піридинонілу, кожний із яких необов'язково заміщений 1 або 2 незалежно вибраними замісниками КА; кожний К2А незалежно вибраний з галогену, Сі-в алкілу, Сі-є галогеналкілу, Сов алкенілу, Сг2-6 алкінілу, СМ, МО», ОНа2!, Ба, МНОНаг!, СІ), С(О)МАсг НЯ", СОН", ОС(О)Вег,
ОС(ОМАе Ве, МА Ваг, МА'С(О)ВР, МАІС(Ф0ОВа, МАТО(ОМА В і (0), причому зазначений С-в алкіл із К2А необов'язково заміщений 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками РБ28; кожний 221, Нбг!, рег! | Кг! незалежно вибраний з Н, С:-є алкілу, Сі-є галогеналкілу, С2-6 алкенілу і Сг-в алкінілу; і кожний 28 незалежно вибраний з галогену і ОН.
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (І) КЕ? вибраний з 1-(трифторметил)циклопроп-1- ілу, 1-етил-1Н-піразол-5-ілу, 1-пропіл-1 Н-піразол-5-ілу, 1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-З-ілу, піримідин-4-ілу, 3,б-дигідропіридин-4-іл-1(2Н)-карбоксаміду, піридин-4-ілу, 4-(1-гідроксиетил)-2- метилоксазол-5-ілу, 2,2-дифтор-1-гідроксиетил)-2-метилоксазол-5-ілу, 1-етил-1 Н-1,2,3-триазол-
Б-ілу ії 1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ілу.
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (ІІ) К2 вибраний з 1-(трифторметил)циклопроп-1- ілу, 1-етил-1Н-піразол-5-ілу, 1-пропіл-1 Н-піразол-5-ілу, 1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-З-ілу, піримідин-4-ілу, 3,б-дигідропіридин-4-іл-1(2Н)-карбоксаміду, піридин-4-ілу, 4-(1-гідроксиетил)-2- метилоксазол-5-ілу, 2,2-дифтор-1-гідроксиетил)-2-метилоксазол-5-ілу, 1-етил-1 Н-1,2,3-триазол-
Б-ілу ії 1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-ілу.
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (І) КЕ? вибраний з 1-(трифторметил)циклопроп-1- ілу, 1-етил-1Н-піразол-5-ілу, 1-пропіл-1 Н-піразол-5-ілу, 1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-З-ілу, піримідин-4-ілу, З, б-дигідропіридин-4-іл-1(2Н)-карбоксаміду і піридин-4-ілу.
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (ІІ) 2" вибраний з Н, 0, галогену, Сч-в алкілу, С1-6 галогеналкілу, Сгв алкенілу, Сгв алкінілу, Свло арилу, Сзло циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, Св-о арил-С:і- алкілу-, Сз-ло циклоалкіл-С1-6 алкілу-, (5-10 членного гетероарилу)-С:-в алкілу-, (4-10 членного гетероциклоалкілу)-Сі-в алкілу-,
СМ, МО», Ом, 5На, МНОВаи, СО), С(О)МАсНАЯ, С(0)ОН, ОоС(О)ВМ, ОС(О)МАеНВЯ,
МАЯ, МАеС(О)вМ, МАгУО()ОВа, МАеС(О)МАВЯ, (0) ії (028, причому Св алкіл, Со- в алкеніл, Сго-є алкініл, Св-о арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил, 4-10 членний 60 гетероциклоалкіл, Св-зо арил-Сі-є алкіл-, Сз-о циклоалкіл-С-в алкіл-, (5-10 членний гетероарил)-
Сі-в алкіл- і (4-10 членний гетероциклоалкіл)-Сі-в алкіл- із ЕК" кожний необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками К"4.
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (І) кожний Б: незалежно вибраний з 0, галогену,
Сів алкілу, Сі-є галогеналкілу, Сов алкенілу, Сг-в алкінілу, Св-о арилу, Сз-о циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, СМ, МО, ОН", ва", МНОаМ,
С(О)ВеН, С(О)МвеНвЯ, с(0)ОВал, ОоС(ОВе, ОС(ОМве ва, МАедаї, МАеио(О)Ве,
МАО)", МАеТО(О)МАетЯт, (ОО) ї (028, причому Сів алкіл, Сов алкеніл, Сг-6 алкініл, Св-то арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил і 4-10 членний гетероциклоалкіл із
ВА кожний необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками Р8.
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (ІІ) кожний К"8 незалежно вибраний з С. алкілу,
Сі-є галогеналкілу, Сов алкенілу, Сг-в алкінілу, Св-іо арилу, Сз-1о циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, Св-ло арил-С:і-є алкілу-, Сз-ло циклоалкіл-Сі1-6 алкілу-, (5-10 членного гетероарил)-С:- в алкілу- і (4-10 членного гетероциклоалкіл)-С:- в алкілу-.
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (ІІ) кожний К"2 незалежно вибраний з 0, галогену,
Сів алкілу, Сі-є галогеналкілу, Сг алкенілу, Сг-в алкінілу, Св-о арилу, Сз-о циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, СМ, МО», ОН", вра", МНОВе,
С(О)ВРМ, С(О)МЕе да, Сс(ФОват, ОС(О)Ве, ОС(О)МАе дя Мед, МАМ С(О)Ве,
МАО ва", Ме ТО(О)МАе ЯМ, (ОО) ї (028,
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (ІІ) 2" вибраний з Н, 0, галогену, Сч-в алкілу, С1-6 галогеналкілу, Сгв алкенілу, Сгв алкінілу, Свло арилу, Сзло циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, Св-о арил-С:і- алкілу-, Сз-ло циклоалкіл-С1-6 алкілу-, (5-10 членного гетероарилу)-С:-в алкілу-, (4-10 членного гетероциклоалкілу)-Сі-в алкілу-,
СМ, МО», ОН, 5, МнНОНВа, СО), СІМЯ, СІ), ОоС(О)ВМ, ОоС(О)МАеНе,
МАЯ, МАеС(О)вМ, МАгУО()ОВа, МАеС(О)МАВЯ, (0) ії (028, причому Св алкіл, Со- в алкеніл, Сго-є алкініл, Св-о арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл, Св-зо арил-Сі-є алкіл-, Сз-о циклоалкіл-С-в алкіл-, (5-10 членний гетероарил)-
С..в алкіл- і (4-10 членний гетероциклоалкіл)-Сч-в алкіл- із К" кожний необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками БЕХ; і кожний ВА незалежно вибраний з 0, галогену, Сів алкілу, Сі-6є галогеналкілу, Сг-в алкенілу,
Сг алкінілу, Св-ло арилу, Сзло циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, СМ, МО», ОН", ща", мно", сС(СО)увР, сС(О)МАедЯм, С(О)ОВем, оОС(О)Ве, ОС(ОМАеНвЯМ, МАсИдаї, МАенс(О)Ве, Ме о(0Оват, Ме С(О)МАеве, (ОО) ї Б(О)2АРМ,
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (ІІ) Е" вибраний з Н, 0, галогену, Сз-в алкілу, Сч-6 галогеналкілу, Сг-єв алкенілу, Сг-є алкінілу, фенілу, 5-6 членного гетероарилу, феніл-Сі-в алкілу-, (5-6 членного гетероарилу)-Сі-в алкілу-, С(О)ВР, сС(О)МАНЯ, сС(0)ОНаи, МА"С(О)В,
МАЧО(О)ОНа ї МАС(О)МАЄВАЯ, причому Сі алкіл, Сов алкеніл, Сов алкініл, феніл, 5-6 членний гетероарил, феніл-Сі- алкіл- і (5-6 членний гетероарил)-Сі-є алкіл- із В" кожний необов'язково заміщений 1 або 2 незалежно вибраними замісниками КУ.
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (І) кожний КК"? незалежно вибраний з 0, галогену,
Сів алкілу, Сі-є галогеналкілу, Сг алкенілу, Сг-в алкінілу, Св-о арилу, Сз-о циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, СМ, МОг і ОВ,
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (І) кожний КК, ВД, Деч і Ва незалежно вибраний з Н, Сів алкілу, Сі-вєгалогеналкілу, Сг-в алкенілу і Сг-в алкінілу.
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (І) кожний Ка" незалежно вибраний з Н, Сч-6 алкілу, Сів галогеналкілу, С2-в алкенілу і Се-в алкінілу.
У деяких варіантах здійснення будь-які Бе ії В, приєднані до того самого атому М, разом із атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-10-членну гетероциклоалкільну групу, причому 4-10-ч-ленна гетероциклоалкільна група необов'язково заміщена 1, 2, З або 4, незалежно вибраними замісниками ЕК.
У деяких варіантах здійснення будь-які Б" і В, приєднані до того самого атому М, разом із атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-10-членну гетероциклоалкільну групу, причому 4-10-членна гетероциклоалкільна група необов'язково заміщена 1 або 2, незалежно вибраними замісниками Б.
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (ІІ) 2" вибраний з Н, 0, галогену, Сз-в алкілу, Сч-6 галогеналкілу, Сг-єв алкенілу, Сг-є алкінілу, фенілу, 5-6 членного гетероарилу, феніл-Сі-в алкілу-, (5-6 членного гетероарилу)-Сі-в алкілу-, С(О)ВР, сС(О)МАНЯ, сС(0)ОНаи, МА"С(О)В,
МАЧО(О)ОНа ї МАС(О)МАЄВАЯ, причому Сі алкіл, Сов алкеніл, Сов алкініл, феніл, 5-6 членний гетероарил, феніл-Сі- алкіл- і (5-6 членний гетероарил)-С:і- алкіл- із Б? кожний 60 необов'язково заміщений 1 або 2 незалежно вибраними замісниками К"4;
кожний КАХ незалежно вибраний з 0, галогену, Сів алкілу, С:-є галогеналкілу, Сг алкенілу,
Сг алкінілу, Св-ло арилу, Сзло циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, СМ, МО» і ОВ; кожний а, ВР, де і вої незалежно вибраний з Н, С:-є алкілу, Сі-є галогеналкілу, С2-6 алкенілу і Сг-в алкінілу; і кожний Ка" незалежно вибраний з Н, Сі-є алкілу, Сі-є галогеналкілу, Сов алкенілу і Сг-в алкінілу.
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (І) 27 вибраний з С.-є алкілу, феніл-С:-є алкілу-, (5-6 членного гетероарилу)-Сз в алкілу-, С(О)МНе На ї МКУС(О)ОВа, причому Сів алкіл, феніл-
Сів алкіл- і (5-6 членний гетероарил)-С:-в алкіл- із К" кожний необов'язково заміщений 1 або 2 незалежно вибраними замісниками КА;
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (ІЇ) кожний РА незалежно вибраний з 0, галогену,
Сів алкілу, Сі-є галогеналкілу, Сг алкенілу, Сг-в алкінілу, Св-о арилу, Сз-о циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, СМ, МОг і ОКАМ,
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (І) кожний Ка, Ве" і В? незалежно вибраний з Н,
С..-в алкілу, С:і-вгалогеналкілу, Сг-є алкенілу і Сг-в алкінілу; або будь-які В" і КУ, приєднані до одного і того самого атому М, разом із атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-6б--ленну гетероциклоалкільну групу.
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (І) кожний Ба" незалежно вибраний з Н, С--6 алкілу, Сів галогеналкілу, С2-в алкенілу і Се-в алкінілу.
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (ІІ) ЕЕ" вибраний з Н, 0, галогену, Св алкілу, Сч-6 галогеналкілу, Сгв алкенілу, Сгв алкінілу, Свло арилу, Сзло циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, Св-о арил-С:і- алкілу-, Сз-ло циклоалкіл-С1-6 алкілу-, (5-10 членного гетероарилу)-С:-в алкілу-, (4-10 членного гетероциклоалкілу)-Сі-в алкілу-,
СМ, МО», ОН, 5Н, МНОВНа, С(О)ВНМ, С(О)МАеНЯ, С(0)ОВи, ОоС(О)ВНМ, ОоС(О)МАеея,
Мет, МАС, МАУОС(О)ОВа, МАУС(О)МАеЯ (0) її (028, причому Сз-в алкіл, Сео- в алкеніл, Сго-є алкініл, Св-о арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл, Св-зо арил-Сі-є алкіл-, Сз-о циклоалкіл-С-в алкіл-, (5-10 членний гетероарил)-
С..в алкіл- і (4-10 членний гетероциклоалкіл)-Сч-в алкіл- із К" кожний необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками ВХ; кожний Ка, ВР, дет і В? незалежно вибраний з Н, Сз.-в алкілу, С:-в галогеналкілу, фенілу, Сз-7 циклоалкілу, 5-6 членного гетероарилу і 4-7 членного гетероциклоалкілу, причому зазначений
Сів алкіл, феніл, Сз-7 циклоалкіл, 5-6 членний гетероарил і 4-7 членний гетероциклоалкіл із Ва, до, дет ії КеЯя кожний необов'язково заміщений 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками КА; кожний КАХ незалежно вибраний з 0, галогену, Сів алкілу, С:-є галогеналкілу, Сг алкенілу,
Сг алкінілу, фенілу, Сз; циклоалкілу, 5-6 членного гетероарилу, 4-7 членного гетероциклоалкілу, СМ, МО», ОНа"м, 5На", МмнНнОвВа"л, сс), сС(ОМАе Я, С(О)ОВа, оОС(О)ВР, ОС(ОМАеВЯ, Медеї Ммвено(О)Ве, Ме с(ООвВа, Ме с(О)МАе Ве, (ОВ Її (ОР, причому зазначений С:і-є алкіл, Сов алкеніл, Сов алкініл, феніл, Сз-7 циклоалкіл, 5-6 членний гетероарил і 4-7 членний гетероциклоалкіл із Б"? кожний необов'язково заміщений 1 або 2 незалежно вибраними замісниками 8; кожний Ка", де, дет | да" незалежно вибраний з Н, Св алкілу, Сі-є галогеналкілу, причому зазначений Сі-є алкіл із Ка", Де, Дей | Я" кожний необов'язково заміщений 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками КЕ: і кожний К"8 незалежно вибраний з галогену, ОН, Сі-4 алкокси, С:-4 галогеналкокси, Сч1-4 алкілу, С:-4 галогеналкілу, аміно, С:-з алкіламіно і ди(С:-з алкіл)аміно.
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (І) Б" вибраний з фенілу, 5-6 членного гетероарилу, 4-7 членного гетероциклоалкілу, феніл-С:-з алкілу-, (5-10 членного гетероарилу)-
Сі-з алкілу-, (4-7 членного гетероциклоалкілу)-Сі-з алкілу-, С(О)ВР, С(О)МАЄВЯ і Медея, причому зазначений феніл, 5-6 членний гетероарил, 4-7 членний гетероциклоалкіл, феніл-Сч1-з алкіл-, (5-10 членний гетероарил)-С:-з алкіл- і (4-7 членний гетероциклоалкіл)-С:-з алкіл- із Б" кожний необов'язково заміщений 1 або 2 незалежно вибраними замісниками КА; кожний Ба, ВР, де і ВО незалежно вибраний з Н, С:-6 алкілу, фенілу і 4-7 членного гетероциклоалкілу, причому зазначений Св алкіл, феніл і 4-7 членний гетероциклоалкіл із БК,
В, дет і КУ необов'язково заміщені 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками КА; кожний КА незалежно вибраний з галогену, 4-7 членного гетероциклоалкілу і ОН, причому зазначений 4-7 членний гетероциклоалкіл із КЕ"? необов'язково заміщений 1 або 2 незалежно вибраними замісниками КВ: і кожний Е"8 незалежно вибраний з галогену, ОН і С. алкілу.
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (ІІ) 2" вибраний з феніл-С:-в алкілу-, (5-6 членного гетероарилу)-Сз-в алкілу-, С(О)МАе НЯ ї МКсС(О)ОВ2, причому С-в алкіл, феніл-С:-в алкіл- і (5-6 членний гетероарил)-Сі- алкіл- із КЕ" кожний необов'язково заміщений 1 або 2 незалежно вибраними замісниками БА; кожний ВА незалежно вибраний з 0, галогену, Сів алкілу, Сі-6є галогеналкілу, Сг-в алкенілу,
Сг алкінілу, Св-ло арилу, Сзло циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, СМ, МО» і ОВ; кожний Ка, ет ії Ва! незалежно вибраний з Н, С'-в алкілу, С:-є галогеналкілу, Сг-є алкенілу і
Сг-в алкінілу; або будь-які Кі ВЗ, приєднані до одного і того самого атому М, разом із атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-6--ленну гетероциклоалкільну групу; і кожний Ка" незалежно вибраний з Н, Сі-є алкілу, С:і-є галогеналкілу, Сго-є алкенілу і С2-6 алкінілу.
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (І) Б? вибраний з С(О)МНС: валкілу, С(О)- азетидинілу, С(О)-піролідинілу, С(О)-піперидинілу, С(О)М(С:і-є алкілу)г, МНО(О)ОС:-в алкіл, (азетидиніл)-С:-є алкілу, (піридил)-С:1-є алкілу, (феніл)-Сі-є алкілу, (фторфеніл)-Сі-є алкілу, 3,6- дигідро-2Н-піранілу, МН-(фенілу) і піридилу.
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (І) Б? вибраний з С(О)МНС: валкілу, С(О)- азетидинілу, С(О)-піролідинілу,ї С(О)-піперидинілу, С(О)М(Сі-є алкілу)г, МНО(О)ОС:-в алкілу, «(азетидиніл)-С:-є алкілу, (піридил)-С:-6є алкілу, (феніл)-С1-є алкілу, (фторфеніл)-С:-є алкілу, 3,6- дигідро-2Н-піраніл, МН-(фенілу), піридилу і (піролоїЇЗ,2-б|піридиніл)-С:-в алкілу, причому кожна Сі-в алкільна і азетидинільна група необов'язково заміщена 1 або 2 групами
ОН; і кожний піридил необов'язково заміщений метилпіперазинільною групою.
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (І) Б? вибраний з С(О)МНС: валкілу, С(О)- азетидинілу, С(О)-піролідинілу, С(О)-піперидинілу, С(О)М(С:і-є алкілу)г2, МНО(О)ОС:-в алкіл, (азетидиніл)-С:-є алкілу, (піридил)-С:1-є алкілу, (феніл)-Сі-є алкілу, (фторфеніл)-Сі-є алкілу, 3,6- дигідро-2Н-піранілу, МН-(фенілу) і піридилу, причому кожна Сі-в алкільна і азетидинільна група необов'язково заміщена 1 або 2 групами
ОН; і кожний піридил необов'язково заміщений метилпіперазинільною групою.
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (І) Б" вибраний з С(ОМНОН»гСН»,
С(О)М(СНзуСНесН»), С(О)М(СНеСН З)», МНеТ(сФюсНнсн 5, С(О)-азетидинілу, С(О0)- гідроксиазетидинілу, С(О)-піролідинілу, С(О)-піперидинілу, СНо-азетидинілу, СНо-піридилу, СНо- фторфенілу, СН(ОН)-фторфенілу, МН-фенілу, 3,6-дигідро-2Н-піранілу, (метилпіперазин)піридинілу ії (1 Н-піроло|З,2б|піридин-3-іл)метилу.
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (І) Б" вибраний з С(ОМНеОСНеСН»,
С(О)М(СНзуСНесН»), С(О)М(СНеСН З)», МНеТ(сФюсНнсн 5, С(О)-азетидинілу, С(О0)- гідроксиазетидинілу, С(О)-піролідинілу, С(О)-піперидинілу, СНо-азетидинілу, СНо-піридилу, СНо- фторфенілу, СН(ОН)-фторфенілу, МН-фенілу, 3,б-дигідро-2Н-піранілу і (метилпіперазин)піридинілу.
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (ІІ) 22 вибраний з Н, 0, галогену, Сч-в алкілу, С1-6 галогеналкілу, Сг-є алкенілу, Сг-в алкінілу, СМ, МОг2, ОВ, 58, С(О)АР2, С(О)МАВе, СІО)ОЮВ,
ОоС(О)Вне, ОоС()МАвВя?, МАВ, МАгО(О)ВНР, МАгО(О0)Ваг, МАгОС(О)МАВЯ?, 5(0)Н8е і
З(О)2Нее,
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (І) кожний К22, ВР, ІДе2 і Ваг незалежно вибраний з Н, Сів алкілу, Сі-єгалогеналкілу, Сг-єв алкенілу і Сг-в алкінілу.
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (І) 22 вибраний з Н, 0, галогену, Сз-в алкілу, Сч-6 галогеналкілу, Сг-є алкенілу, Сг-є алкінілу, СМ, МОг2, ОН, 5Наг, (ОО), С(О)МАгНвяг, С(О)ОВ,
Оос(О)Нне, ОоС(О)МАгвяаг, МАЯ МАгО(О)Н, МмАгО()ОВНаг, МАС(О)МАвЯг, 5(О)Не ії 5(О)2Ве; кожний 22, В2, сег і 92 незалежно вибраний з Н, С:-є алкілу, Сі-є галогеналкілу, С2-6 алкенілу і Сг-в алкінілу.
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (ІІ) 22 вибраний з Н, 0, галогену, Сч-в алкілу, С1-6 галогеналкілу і СМ.
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (ІІ) КЕ? вибраний з Н, дифторетилу, брому і СМ.
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (І) КЕ" вибраний з Св-о арил-С:-є алкілу-, Сз-0о циклоалкіл-Сі-є алкілу-, (5-10 членного гетероарилу)-Сіє алкілу-, (4-10 членного гетероциклоалкіл)-Сі- алкілу-, С(О)ВР, сС(О)МАеНЯ, сС(0)ОНаи, ОоС(О)ВМ, ОоС(О)МНеНе,
МмАеВа, МАгС(О)ВМ, МАУО(О)ОВНа, МАУО(О)МАеАЯ (0) ї (028, Причому Св-о арил-
Сів алкіл-, Сз-ло циклоалкіл-С:-є алкіл-, (5-10 членний гетероарил)-Сі-є алкіл- і (4-40 членний гетероциклоалкіл)-С1і-є алкіл- з К? кожний необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками КАХ.
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (ІЇ) кожний Б2", Де: і Ва? незалежно вибраний з Ні
Сів алкілу.
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (І) кожний КК"? незалежно вибраний з 0, галогену,
Сів алкілу, Сі-є галогеналкілу, Сг алкенілу, Сг-в алкінілу, Св-о арилу, Сз-о циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, СМ, МО», ОН", вра", МНОВе,
С(О)ВРМ, С(О)МЕе да, Сс(ФОват, ОС(О)Ве, ОС(О)МАе дя Мед, МАМ С(О)Ве,
МАО) ва", МмАетО(О)МАе ат, (ОО) ї (ФО),
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (І) КЕ" вибраний з Св-о арил-С:-є алкілу-, Сз-0о циклоалкіл-Сі-є алкілу-, (5-10 членного гетероарилу)-Сіє алкілу-, (4-10 членного гетероциклоалкіл)-Сі- алкілу-, С(О)ВР, сС(О)МАеНЯ, сС(0)ОНаи, ОоС(О)ВМ, ОоС(О)МНеНе,
МАЯ МАгО(О)ВМ, МАУО(О)ОВа, МАеС(О)МА Я (0) ї (028, причому Св-о арил-Сч- в алкіл-, Сзло циклоалкіл-С:і-є алкіл-, (5-10 членний гетероарил)-Сі- алкіл- і (4-10 членний гетероциклоалкіл)-Сі-є алкіл- з К7 кожний необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками БА; кожний 21, Де, делі КУ незалежно вибраний з Н і С. в алкілу; і кожний ВА незалежно вибраний з 0, галогену, Сів алкілу, Сі-6є галогеналкілу, Сг-в алкенілу,
Сг алкінілу, Св-ло арилу, Сзло циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, СМ, МО», ОН", Ва", мно", С(СО)в, С(О)МАедЯм, С(О0О)ОВеМ, оОС(О)Ве, ОС(ОМАеНвЯМ, МАсИдаї, МАенс(О)Ве, Ме о(0Оват, Ме С(О)МАеве, (ОО) ї Б(О)2АРМ,
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (ІІ) 2" вибраний з феніл-С:-в алкілу-, (5-6 членного гетероарилу)-Сз-в алкілу-, С(О)МАе НЯ ї МКеС(О)ОвВг, причому кожний С-валкіл необов'язково заміщений 1 або 2 групами ОН; і феніл-Сі.-є алкіл- необов'язково заміщений 1 або 2 незалежно вибраними галогеновими групами.
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (І) кожний 227, ВР, дет ії ВУ незалежно вибраний з Ні Св алкілу.
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (ІІ) кожний КЕ" вибраний з феніл-С: в алкілу-, (5-6 членного гетероарилу)-Сі-є алкілу- і С(О)МВЯЯ причому феніл-Сі-є алкіл- і (5-6 членний гетероарил)-С:-є алкіл- із Б? кожний необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з ОН і галогену; і кожний Ка, Вел і КУ незалежно вибраний з Н і С. є алкілу.
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (ІІ) 2" вибраний з феніл-С:-в алкілу-, (5-6 членного гетероарилу)-Сі-в алкілу-, С(О)МНАеНЯ, МА"С(О)ОвВ2, причому кожний С-валкіл необов'язково заміщений 1 або 2 групами ОН; і феніл-Сі.-є алкіл- необов'язково заміщений 1 або 2 незалежно вибраними галогеновими групами; і кожний 27, Де і КУ незалежно вибраний з Н і С. в алкілу.
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (І) 27 вибраний з С(ІООУМНОНегСН», -СНе-піридилу,
СНег-фторфенілу і СН (ОН)-фторфенілу.
У деяких варіантах здійснення формули (ІІ) В? вибраний з Н, 0, галогену, Сзі-в6 алкілу, Сч1-6 галогеналкілу, Сгв алкенілу, Сгв алкінілу, Свло арилу, Сзло циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, Св-о арил-С:і-є алкілу-, Сз-о циклоалкіл-С1-6 алкілу-, (5-10 членного гетероарилу)-С:-в алкілу-, (4-10 членного гетероциклоалкілу)-Сі-в алкілу-,
СМ, МО», ОВ, 5822, МНОВаг, С(О)НР, С(О)МАгНяЯг, С(О)МАе(ОВаг), С(0ОНе, ОоС(О)Вег, ос()МАерег, Мега, МАМАЯ, МАгО(О)ВРг, МАгО()ОвВаг, МАО(О)МАвВе, С(-М Аг),
С(-МОН)Н, С(-МСМ)А, 0 Сб(-МАег)МАсгвяЯг, 0 МАгО(-МАегІМАгВЯг МА гО(-МОН)МАгег,
МмАгО(-МСМ)МАгВЯг, 0 МАсгО(-МАег)НВ, 0 МАБ(О)МАгВЯг, МА Б(О)В, 0 МАБ(О)2е,
МмАгВ(ОЦ-МАе2)АР, МАБ(О)»МАвЯ, (ОО), Б(ОМАеВЯ, 5(О2рвА, (ОМА, 5о ОБО -МНАе2)А, О5(О2В, БЕ», Р(О)ВеВ, ОР(ОХОВ'" ОВ), РІОДОВ" ОВ) і вВееВе, причому Сі- алкіл, Сов алкеніл, Со-в алкініл, Свло арил, Сз-чо циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл, Св-то арил-Сі-в алкіл-, Сз-1о циклоалкіл-Сн-в алкіл-, (5- 10 членний гетероарил)-Сівє алкіл- і (4-10 членний гетероциклоалкіл)-Сі-є алкіл- із КК, необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4, 5 або 6 незалежно вибраними замісниками Е2:; і
В" вибраний з Н, 0, галогену, Св алкілу, С:-є галогеналкілу, Сг-є алкенілу, Сг-є алкінілу, Св-1о арилу, Сз-о циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, Св-1о арил-Сі-є алкілу-, Сз-ло циклоалкіл-Сі-є алкілу-, (5-10 членного гетероарилу)-Сі-є алкілу-, (4-10 членного гетероциклоалкілу)-С1-є алкілу-, СМ, МО», ОН, 5На, МНОНа, С(О)ВМ, С(О)МАеВЯ, сС()МА (ОВ), с), ОоС(О)ВМ, ОоС()МАНАЯ МАЯ, МАМАЯ, МА"О(О)В, бо мА"), МмАгС(О)МАНЯ с-м сС(-МОН)ВАМ, Сб(-МСМ)А, С(-МАеМАеАЯ,
мА О(-МА)МАеВЯЯ, мА УО(-МОН)МАеЯЯ, МмАО(-МСМ)МАеВЯ, МмАО(-МАеА,
МмАВ(О)МАеНЯ МАБ(О)В, МАеБ(О)з2вМ, МАеБ(ОБХ-МАеУв, МАе(О)2»МАеНЯ, (0),
З(О)МАЄНЯ 5(О)2Н, (ОМА, ОБОХ -МАеЗАМ О5(О2ВМ, ОБ», Р(О)ВИВЯ,
ОР(ІФОХОВ"(ОВИ), Р(ІОХОВ"ХОВИ і ВБИВ, причому Св алкіл, Сг алкеніл, Сг-в алкініл, Св-10 арил, Сз-юо циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл, Св-о арил-С1-6 алкіл-, Сз-ло циклоалкіл-Сі-6 алкіл-, (5-10 членний гетероарил)-Сі-6 алкіл- і (4-10 членний гетероциклоалкіл)-С.-в алкіл- із В" кожний необов'язково заміщений 1, 2, 3, 4, 5 або 6, незалежно вибраними замісниками РБХ.
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (І) Су!" являє собою Св-о арил, необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками К".
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (І) Су! являє собою феніл, необов'язково заміщений 1 або 2 незалежно вибраними замісниками К"7.
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (ІІ) кожний К" незалежно вибраний з галогену, С1- в алкілу, С:і-є галогеналкілу, Сг-єв алкенілу, Сг-в алкінілу, СМ і МО».
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (І) Су" являє собою феніл, який необов'язково заміщений 1 або 2, незалежно вибраними замісниками К7; і кожний К" незалежно вибраний з галогену, Сі-в алкілу, Сі-є галогеналкілу, Сг-є алкенілу, Сг2-6 алкінілу, СМ і МО».
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (І) Су! являє собою феніл, заміщений 1 або 2 незалежно вибраними замісниками К7 і кожний К" незалежно вибраний з галогену і СМ.
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (ІІ) Су! являє собою незаміщений феніл.
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (ІІ) Су! являє собою ціанофеніл.
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (ІІ) Су! являє собою 3-ціанофеніл.
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (І) Су! являє собою З3-ціанофеніл або 3-ціано-2- фторфеніл.
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (І) Су! являє собою феніл, заміщений
С(О)МА- ВУ, де К-Т і КУ" кожний незалежно вибраний з Н і Св алкілу.
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (І) Су! являє собою феніл, заміщений С(О)МН».
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (І) Су" являє собою З-формілфеніл.
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (І):
В' являє собою Н;
Су! являє собою Св-іо арил, необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками К7; і
Вг вибраний з Св-1о арилу, Сз-1о циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу або 4-10 членного гетероциклоалкілу, причому Св-о арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил і 4-10 членний гетероциклоалкіл із К-, кожний необов'язково, заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками 24;
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (І):
В' являє собою Н;
Су являє собою феніл, необов'язково заміщений 1 або 2 незалежно вибраними замісниками В і
Вг вибраний з Св-1о арилу, Сз-1о циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу або 4-10 членного гетероциклоалкілу, причому Св-о арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил і 4-10 членний гетероциклоалкіл із К-, кожний необов'язково, заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками КА;
У деяких варіантах здійснення сполук формул (І) і (11):
А! вибраний з Н, С.-в алкілу, Сг-є алкенілу, Сг-є алкінілу і Сі-є галогеналкілу;
В? вибраний з Се-1о арилу, Сз-1о циклоалкілу, 5--10 членного гетероарилу або 4-10 членного гетероциклоалкілу, причому Св-о арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил і 4-10 членний гетероциклоалкіл із Б, кожний необов'язково, заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками 24;
В" вибраний з Н, 0, галогену, Сз-в алкілу, С:-єв галогеналкілу, Сго-є алкенілу, Сг-в алкінілу, Св-1о арилу, Сз-о циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, Св-1о арил-Сі-є алкілу-, Сз-ло циклоалкіл-Сі-є алкілу-, (5-10 членного гетероарилу)-Сі-є алкілу-, (4-10 членного гетероциклоалкіл)-С:1-є алкілу-, СМ, МО», ОН, 5Н, МНОНа, С(С)ВМ, С(О)МАеВЯ,
СН, ОоС(О)НМ, ОоС(О)МАеНЯ Меса МмАеС(О)ВМ, МмАеС(О)ОВа, МмА"С(О)МАе Ве, (ОО) ії (028, причому Сі-в алкіл, Сг-є алкеніл, Сг-в алкініл, Св-ло арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл, Св-зо арил-С-в алкіл-, Сз-о циклоалкіл-Сі1-6 алкіл-, (5-10 членний гетероарил)-Сз-в алкіл- і (4-10 членний гетероциклоалкіл)-Сч-в алкіл- із В. кожний необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками КХ; кожний К2А незалежно вибраний з 0, галогену, Сів алкілу, Сі-6є галогеналкілу, Сг-в алкенілу,
Сг алкінілу, Св-ло арилу, Сзло циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, СМ, МО», ОН", ща", МНОНа", СО)", С(О)МАЄ"ВЯ", С(О0)ОВе",
ОС(О)Ве, ОС(О)МАе ВО, МАЯ, МА'С(0О)Ве", МА'С(0ОВе!, МА С(О)МАе Ве, (ОО) і Б(О)2Н2; кожний 22! і ф92! незалежно вибраний з Н, С'-є алкілу, С:-є галогеналкілу, Сов алкенілу, Сг2-6 алкінілу, Св-ло арилу, Сзіо циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу і 4-10 членного гетероциклоалкілу; кожний КАХ незалежно вибраний з 0, галогену, Сів алкілу, С:-є галогеналкілу, Сг алкенілу,
Сг алкінілу, Св-ло арилу, Сзло циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, СМ, МО», ОНа"м, 5На", МмнНнОвВа"л, сс), сС(ОМАе Я, С(О)ОВа,
ОС(О)Ве, ОС(ОМАеНвЯМ, МАсИдаї, МАенс(О)Ве, Ме о(0ОвВам, Ме С(О)МАеве, 15. (ОО) ї Б(О)оВеИ;
Су! являє собою Св-о арил, необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками В7; кожний 21, В, Де і В? незалежно вибраний з Н, Сз-в алкілу, С:-є галогеналкілу, Сг-є алкенілу і Сг-в алкінілу; або будь-які Ве" ії ВЗ", приєднані до одного і того самого атому М, разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-6-членну гетероциклоалкільну групу; кожний Ка, де, Депо | па незалежно вибраний з Н, С:-є алкілу, С:і-є галогеналкілу, С2-6 алкенілу і Сг-в алкінілу; і кожний К" незалежно вибраний з галогену, Сі-в алкілу, Сі-є галогеналкілу, Сг-в алкенілу, С2-6 алкінілу, СМ і МО».
У деяких варіантах здійснення сполук формул (І) і (11):
ВА! вибраний з Н, С:-є алкілу, Сг-є алкенілу, Сг в алкінілу і С:-є галогеналкілу;
Вг вибраний з Н, 0, галогену, Сів алкілу, С:-є галогеналкілу, Сг-є алкенілу, Сг-є алкінілу, СМ,
МО», Овна, На, С(О)В8Р, С(О)МАеВЯ, сег, Об(О0)НР, ОоС(О)МАвЯ, МА, мАгО(СоВ, МАгОС(О)ОВа, МАгОС(О)МАвВЯг, Б(О)В ії (0282;
АВ? вибраний з Св-ло арил-Сі-в алкілу-, Сзло циклоалкіл-Сі- алкілу-, (5-10 членного гетероарилу)-Сз-в алкілу-, (4-10 членного гетероциклоалкілу)-С1-є алкілу-, ССО), С(О)МАеВя,
СН, ОоС(О)НМ, ОоС(О)МАеНЯ Меса МмАеС(О)ВМ, МмАеС(О)ОВа, МмА"С(О)МАе Ве,
З(О)ВМ ї 5(0)2АР, причому Св-о арил-Сі-є алкіл-, Сз-ло циклоалкіл-С:1-є алкіл-, (5-10 членний гетероарил)-С: в алкіл- і (4-10 членний гетероциклоалкіл)-С:-є алкіл- із КЕ? кожний необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками КА; кожний КАХ незалежно вибраний з 0, галогену, Сів алкілу, С:-є галогеналкілу, Сг алкенілу,
Сг алкінілу, Св-ло арилу, Сзло циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, СМ, МО», ОН", ща", мно", сС(СО)увР, сС(О)МАедЯм, С(О)ОВем, оОС(О)ВР, ОС(ОМАеВЯ, Медеї Ммвено(О)Ве, Ме с(ООвВа, Ме с(О)МАе Ве, (ОО) ії (ОВ;
Су! являє собою Св-о арил, необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками К7; кожний Ка, Де, Де | ЕК? незалежно вибраний з Н, Св алкілу, С:-є галогеналкілу, Сг-є алкенілу і Сг-в алкінілу; або будь-які Кі КУ, приєднані до одного і того самого атому М, разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-6-членну гетероциклоалкільну групу; кожний Ка, де, Депо | па незалежно вибраний з Н, С:-є алкілу, С:і-є галогеналкілу, С2-6 алкенілу і Сг-в алкінілу; і кожний К" незалежно вибраний з галогену, Сі-в алкілу, Сі-є галогеналкілу, Сг-є алкенілу, Сг2-6 алкінілу, СМ і МО».
У деяких варіантах здійснення сполук формул (І) і (11):
В' являє собою Н;
В? вибраний з Сз-є циклоалкілу, 5-6 членного гетероарилу і 4-6 членного гетероциклоалкілу, причому Сз-є циклоалкіл, 5-6 членний гетероарил і 4-6 членний гетероциклоалкіл із К2 кожний необов'язково заміщений 1 або 2 незалежно вибраними замісниками РА;
А" вибраний з Сі- алкілу, феніл-Сі-є алкілу-, (5-6 членного гетероарилу)-С!:-є алкілу-,
С(О)МАеНая ї МК ОС(О)Овег, причому Сі: алкіл, феніл-Сі-в алкіл- і (5-6 членний гетероарил)-С1-6 алкіл- із Е? кожний необов'язково заміщений 1 або 2 незалежно вибраними замісниками КХ;
кожний К2А незалежно вибраний з 0, галогену, Сів алкілу, С:-є галогеналкілу, Сг алкенілу,
Сг алкінілу, Св-ло арилу, Сзло циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, СМ, МО», ОН, ща", мно", С(О)ВНР, С(О)МАе Ве", С(О)ОВе,
ОС(О)Ве, ОС(О)МАеВЯг, МеВ, МА С(0)8", МА!С(0О8е2", МА С(О)МАе Ве і
З(О)ВР; кожний 221, Б2!, дег! і ря! незалежно вибраний з Н, С':-в алкілу, С:-є галогеналкілу, С2-6 алкенілу і Сг-в алкінілу; кожний ВА незалежно вибраний з 0, галогену, Сі-є алкілу, Сі-6є галогеналкілу, Сг-в алкенілу,
Сг алкінілу, Св-ло арилу, Сзло циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, СМ, МОг і ОКА;
Су являє собою феніл, необов'язково заміщений 1 або 2 незалежно вибраними замісниками К7; кожний Ка", Ве і КУ: незалежно вибраний з Н, С.-є алкілу, С:-є галогеналкілу, Сов алкенілу і
Сг-в алкінілу; або будь-які Ве" ії ВУ", приєднані до одного і того самого атому М, разом з атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4--6-членну гетероциклоалкільну групу; кожний Ка" незалежно вибраний з Н, Сі-є алкілу, Сі-є галогеналкілу, Сов алкенілу і Сг-в алкінілу; і кожний К" незалежно вибраний з галогену, Сі-в алкілу, Сі-є галогеналкілу, Сг-є алкенілу, Сг2-6 алкінілу, СМ і МО».
У деяких варіантах здійснення сполук формул (І) і (11):
В' являє собою Н;
В? вибраний з Н, 0, галогену, С.-є алкілу, С:-є галогеналкілу і СМ;
А" вибраний з феніл-С:і-є алкілу-, (5-6 членного гетероарилу)-С:-є алкілу-, С(О)МАеВя,
МА"С(О)ОВая, причому кожний Сі-валкіл необов'язково заміщений 1 або 2 групами ОН; і феніл-
Сі-валкіл- необов'язково заміщений 1 або 2 незалежно вибраними галогеновими групами;
Су являє собою феніл, необов'язково заміщений 1 або 2 незалежно вибраними замісниками В7; кожний Ка, ет ії Ва незалежно вибраний з Н, С'з-в алкілу, С:-є галогеналкілу, Сг-є алкенілу і
Сг-в алкінілу; або будь-які В" і КУ, приєднані до одного і того самого атому М, разом із атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-6--ленну гетероциклоалкільну групу; і кожний К" незалежно вибраний з галогену, Сі-в алкілу, Сі-є галогеналкілу, Сг-в алкенілу, С2-6 алкінілу, СМ і МО».
У деяких варіантах здійснення сполук формул (1) і (1):
В' являє собою Н;
Вг2 вибраний з циклопропілу, піразолілу, піридилу, піримідинілу, дигідропіридин-(2Н)-ілу і піридинонілу, кожний з яких необов'язково заміщений 1 або 2 незалежно вибраними замісниками РА;
А" вибраний з С(О)МНС:валкілу, С(О)-азетидинілу, С(О)-піролідинілу, С(О)-піперидинілу,
С(О)М(С:-6 алкілу)г, МНС(О)ОС в алкілу, (азетидиніл)-С:-є алкілу, (піридил)-С:-є алкілу, (феніл)-
Сів алкілу, (фторфеніл)-С:-6 алкілу, З,б-дигідро-2Н-піранілу, МН-(фенілу) і піридилу, причому кожна С'-в алкільна і азетидинільна група необов'язково заміщена 1 або 2 групами ОН; і кожний піридил необов'язково заміщений метилпіперазинільною групою; кожний К2А незалежно вибраний з 0, галогену, Сів алкілу, С:-є галогеналкілу, Сг алкенілу,
Сг-в алкінілу, СМ, МО», ОНаг!, 5Наг!, МНОНаг!, С(О)Н, С(О)МАТ НЯ", С(0)ОНа!, ОС(О)Ве2,
ОоС(ОМАе" Ве, МА Ваг, МА! С(О)ВРг!, МАТ О(Ф)ОВег!, МАсТО(О)МАе Ве і (ОВ;
Су! являє собою ціанофеніл; і кожний 221, Б2!, дег! і ря! незалежно вибраний з Н, С':-в алкілу, С:-є галогеналкілу, С2-6 алкенілу і Сг-в алкінілу.
У деяких варіантах здійснення сполук формул (І) і (11):
В' являє собою Н;
Вг вибраний з Н, дифторетилу, брому і СМ;
А" вибраний з феніл-С:і-є алкілу-, (5-6 членного гетероарилу)-С:і-є алкілу-, С(О)МАВЯ,
МА"С(О)ОВая, причому кожний Сі-валкіл необов'язково заміщений 1 або 2 групами ОН; і феніл-
Сі-валкіл- необов'язково заміщений 1 або 2 незалежно вибраними галогеновими групами;
Су! являє собою ціанофеніл; і кожний Ка, Вел і КУ незалежно вибраний з Н і С. є алкілу.
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (ІІ) сполука являє собою сполуку формули (Іа):
Су Дек х в
М х. ХО
Ге
МН (на), або її фармацевтично прийнятну сіль, де змінні 2, ВЗ, В? ї Су! визначені відповідно до визначень, наведених у цьому документі для сполук формули (І) і (ІІ).
У деяких варіантах здійснення формули (Па)
ВЗ являє собою Н або СМ;
Су! являє собою феніл, заміщений 1 або 2 незалежно вибраними замісниками К"; кожний К" незалежно вибраний з галогену і СМ;
Аг вибраний з фенілу, Сз-7 циклоалкілу, 5-6 членного гетероарилу і 4-7 членного гетероциклоалкілу, причому феніл, Сз.7 циклоалкіл, 5-6 членний гетероарил і 4-7 членний гетероциклоалкіл із К? кожний необов'язково заміщений 1, 2 або 3 незалежно вибраними замісниками РА; кожний К2А незалежно вибраний з 0, галогену, Сів алкілу, Сі-6є галогеналкілу, Сг-в алкенілу,
Сг алкінілу, фенілу, Сз; циклоалкілу, 5-6 членного гетероарилу, 4-7 членного гетероциклоалкілу, СМ, МО», ОН, ща", мно", С(О)ВНР, С(О)МАе Ве", С(О)ОВе,
ОС(О)Ве, ОС(О)МАе ВО, МАЯ, МА'С(0О)Ве", МА'С(0ОВе!, МА С(О)МАе Ве, (0) ї 5(0)2Н82!, причому зазначений феніл, Сз-7 циклоалкіл, 5-6 членний гетероарил і 4-7 членний гетероциклоалкіл із БА необов'язково заміщені 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками РБ28; кожний Каг!, Дег!1, де і Ког! незалежно вибраний із Н, С..є алкілу і Сів галогеналкілу; кожний КВ незалежно вибраний з галогену, ОН, Сі-4 алкокси, С:-4 галогеналкокси, Сч1-4 алкілу, С:-4 галогеналкілу, аміно, С:-з алкіламіно і ди(С:-з алкіл)аміно;
В" вибраний з Н, 0, галогену, Сз-в алкілу, С:-єв галогеналкілу, Сго-є алкенілу, Сг-в алкінілу, Св-1о арилу, Сз-о циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, Св-1о арил-Сі-є алкілу-, Сз-ло циклоалкіл-Сі-є алкілу-, (5-10 членного гетероарилу)-Сі-є алкілу-, (4-10 членного гетероциклоалкіл)-С:-є алкілу-, СМ, МО», ОН, 58 МНОНа, СІВ, С(О)МАе Я,
С(ООН, ОС(ОВМ, ОС(О)МАеНЯ, МАЯ, МАУС, МАеС(О)ва, МА"С(О)МАеНе,
З(О)В ї (028, причому Св алкіл, Сг-в алкеніл, Сг-вє алкініл, Св-о арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл, Св-зо арил-С-в алкіл-, Сз-о циклоалкіл-Сі1-6 алкіл-, (5-10 членний гетероарил)-Сз-в алкіл- і (4-10 членний гетероциклоалкіл)-Сч-в алкіл- із В. кожний необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками В4; кожний Ка", В, дет і раї незалежно вибраний з Н, С'з-є алкілу, С:і-є галогеналкілу, фенілу, Сз-7 циклоалкілу, 5-6 членного гетероарилу і 4-7 членного гетероциклоалкілу, причому зазначений
Сів алкіл, феніл, Сз-7 циклоалкіл, 5-6 членний гетероарил і 4-7 членний гетероциклоалкіл із Ка",
В, де ії Ві кожний необов'язково заміщений 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками ВХ; кожний ВА незалежно вибраний з 0, галогену, Сів алкілу, Сі-6є галогеналкілу, Сг-в алкенілу,
Сг алкінілу, фенілу, Сз; циклоалкілу, 5-6 членного гетероарилу, 4-7 членного гетероциклоалкілу, СМ, МО», ОН", ща", мно", сС(СО)увР, сС(О)МАедЯм, С(О)ОВем, оОС(О)ВР, ОС(ОМАеВЯ, Медеї Ммвено(О)Ве, Ме с(ООвВа, Ме с(О)МАе Ве,
ЗО) ї (02, причому зазначений С:-є алкіл, Сов алкеніл, Сов алкініл, феніл, Сз-7 циклоалкіл, 5-6 членний гетероарил і 4-7 членний гетероциклоалкіл із КА кожний необов'язково заміщений 1 або 2 незалежно вибраними замісниками КВ; кожний Ка", де, Де | КУМ незалежно вибраний з Н, С'з-в алкілу, С:-є галогеналкілу, причому зазначений Сі-є алкіл із Ка", Де, Дей | Я" кожний необов'язково заміщений 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками КЕ: і кожний Б8 незалежно вибраний з галогену, ОН, С:-4 алкокси, С:-.4 галогеналкокси, С1-4 алкілу, С:-4 галогеналкілу, аміно, С:-з алкіламіно і ди(С:-з алкіл)аміно.
У деяких варіантах здійснення формули (Па)
ВЗ являє собою Н або СМ;
Су! являє собою 3-ціанофеніл або 3-ціано-2-фторфеніл;
Вг вибраний з Сз.є циклоалкілу, 5-6 членного гетероарилу і 4-6 членного гетероциклоалкілу, причому Сз-є циклоалкіл, 5-6 членний гетероарил і 4-6 членний гетероциклоалкіл із К2 кожний необов'язково заміщений 1 або 2 незалежно вибраними замісниками КА; кожний 24 незалежно вибраний з галогену, С:-4 алкілу, Сі-4 галогеналкілу і С(О)МЕ2 Де, причому зазначений С. алкіл із Е2А необов'язково заміщений 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками Р28; кожний 22! Дрг!, де! | Ве2! незалежно вибраний з Н, Св алкілу і Сів галогеналкілу; і кожний 28 незалежно вибраний з галогену і ОН.
В" вибраний з фенілу, 5-6 членного гетероарилу, 4-7 членного гетероциклоалкілу, феніл-Сч-з алкілу-, (5-10 членного гетероарилу)-С:-з алкілу-, (4-7 членного гетероциклоалкілу)-Сі-з алкілу-,
С(О)ВР, С(О)МАСНЯ Її МАКеЯЯ причому зазначений феніл, 5-6 членний гетероарил, 4-7 членний гетероциклоалкіл, феніл-С-з алкіл-, (5-10 членний гетероарил)-С:-з алкіл- і (4-7 членний гетероциклоалкіл)-Сі-з алкіл- із К? кожний необов'язково заміщений 1 або 2 незалежно вибраними замісниками КА; кожний Ба, ВР, де і ВО незалежно вибраний з Н, С:-6 алкілу, фенілу і 4-7 членного гетероциклоалкілу, причому зазначений Св алкіл, феніл і 4-7 членний гетероциклоалкіл із БК,
В, де і В необов'язково заміщені 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками БА; кожний КА незалежно вибраний з галогену, 4-7 членного гетероциклоалкілу і ОН, причому зазначений 4-7 членний гетероциклоалкіл із БА необов'язково заміщений 1 або 2 незалежно вибраними замісниками Е8; і кожний Е"8 незалежно вибраний з галогену, ОН і С. алкілу.
У деяких варіантах здійснення формули (Па)
ВЗ являє собою Н або СМ;
Су! являє собою феніл, заміщений 1 або 2 незалежно вибраними замісниками К"; кожний К" незалежно вибраний з галогену і СМ;
В? вибраний з Н, галогену, Св алкілу, С:-є галогеналкілу і СМ;
А" вибраний з феніл-С:-є алкілу-, (5-6 членного гетероарилу)-Сі-є алкілу- і С(О)МЕ В, причому феніл-С:і-є алкіл- і (5-6 членний гетероарил)-Сі- алкіл- з Б" кожний необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з ОН і галогену; і кожний 21, ел і КУ незалежно вибраний з Н і С. в алкілу.
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (ІІ) сполука являє собою сполуку формули (ПІБ): 2 (В
ДО их ві
Ас
МН» (б), або її фармацевтично прийнятну сіль, де п дорівнює цілому числу від 0 до 4, і причому змінні К2, ВІ ї К7 визначені відповідно до визначень, наведених в цьому документі для сполук формул (1) і (І).
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (ІІ) сполука являє собою сполуку формули (Пс):
ДО в2 «-
Ж дЩ 7 ві
Ат
МН» (Пс), або її фармацевтично прийнятну сіль, де змінні Б2, Ви ВД" визначені відповідно до визначень, наведених в даному документі для сполук формули (І) і (1).
У деяких варіантах здійснення сполука формули (І), запропонована в цьому документі, або її фармацевтично прийнятна сіль являє собою сполуку формули (ПП):
в2
Су! М
ДОЗУ си У-я и
АН
В' (1), або її фармацевтично прийнятну сіль.
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (І) ВЕ! вибраний з Н, С--в алкілу, Сов алкенілу, Со- в алкінілу і С:-є галогеналкілу, причому С'.-в алкіл, Сг-є алкеніл, Сг-є алкініл і С:-є галогеналкіл із В! кожний необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками ВХ.
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (ПІ), Е" вибраний з Н, С. алкілу, Сов алкенілу,
Сг-в алкінілу і Сів галогеналкілу.
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (ПІ) В! являє собою Н або Св алкіл.
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (ПІ), В' являє собою Н.
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (ПШ) АВ? вибраний з Н, Св-ло арилу, Сз-ло циклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу і 4-10-ч-ленного гетероциклоалкілу, причому Св-іо арил,
Сз-ло циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил і 4-10 членний гетероциклоалкіл із К? кожний необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками Р2А.
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (І) 22 вибраний з Св-о арилу, Сз-о циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу і 4-10 членного гетероциклоалкілу, причому Св-ло арил, Сз-0о циклоалкіл, 5-10 членний сгетероарил і 4-10 членний гетероциклоалкіл із К? кожний необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками КА.
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (І) кожний РБ2А незалежно вибраний з 0, галогену, Сіє алкілу, Сіє галогеналкілу, Сгє алкенілу, Сгв алкінілу, Свєло арилу, Сз-о циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, СМ, МО», ОВ, ва, МНОВаг!, С(О)Ве, С(О)МАее ва", С(0)ОВа", ОС(О)Ве", ОС(О)МАс ВУ, МАедег,
МА (О)Ве2, мАг С(ФООВе, мА С(О)МА сг! де, (О)вег! і 5(0)28е21,
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (І) 22 вибраний з Св-о арилу, Сз-о циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу і 4-10 членного гетероциклоалкілу, причому Св-ло арил, Сз-0о циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил і 4-10 членний гетероциклоалкіл із К? кожний необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками К2А; кожний К2А незалежно вибраний з 0, галогену, Сів алкілу, С:-є галогеналкілу, Сг алкенілу,
Сг алкінілу, Св-ло арилу, Сзло циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, СМ, МО», ОН, 5На, МнНОНаг!, С(О)НЬг!, С(СО)МАе НЯ, С(О)ОВег, зо ОС(О)Ве, ОС(ОМАе ВУ, МАВ, МА С(О)Ве", МА'С(0ОВ22!, МА'С(ОМАеВегІ, (0) ї 5(0)2НА27, причому зазначений С-є алкіл, С:-є галогеналкіл, Сг-в алкеніл, Сг-в алкініл,
Св-о арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил і 4-10 членний гетероциклоалкіл із К2А, кожний необов'язково, заміщені 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками К28; кожний 221, 2, Дег! | дея! незалежно вибраний з Н, Св алкілу, Сі-є галогеналкілу, причому зазначений Сі-є алкіл із 22! Д2, Де і Вег! необов'язково заміщений 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками В2.; і кожний К28 незалежно вибраний з О, галогену, ОН, Сч-4 алкокси, С:-4 галогеналкокси, С1-4 алкілу, С:-4 галогеналкілу, аміно, С:-з алкіламіно і ди(С:-з алкіл)аміно.
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (І) Кг вибраний з Св-о арилу, Сз-о циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу і 4-10 членного гетероциклоалкілу, причому Св-ло арил, Сз-0о циклоалкіл, 5-10 членний сгетероарил і 4-10 членний гетероциклоалкіл із К? кожний необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками К2А; і кожний К2А незалежно вибраний з 0, галогену, Сів алкілу, С:-є галогеналкілу, Сг алкенілу,
Сг алкінілу, Св-ло арилу, Сзло циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, СМ, МО», ОН", ща", МНОНВа, С(О)НР, С(О)МАе Ве", С(ФО)ОВе,
ОС(О)Ве, ОС(О)МАе ВО, МАЯ, МА'С(0О)Ве", МА'С(0ОВе!, МА С(О)МАе Ве,
З(О)ВР і Б(О)2В,
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (ПІ) 2 вибраний з 5-10-членного гетероарилу і 4- 7--ленного гетероциклоалкілу, причому 5-10-ч-ленний гетероарил і /4-7-ч-ленний гетероциклоалкіл із К2, кожний необов'язково, заміщений 1, 2 або 3 незалежно вибраними замісниками Р2А;
кожний КА незалежно вибраний з галогену, Сі-є алкілу, Сі-є галогеналкілу і ОН, причому зазначений С: алкіл із К2А необов'язково заміщений 1, 2 або 3, незалежно вибраними замісниками Р28: і кожний 28 незалежно вибраний з 0, галогену і ОН.
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (ПІ) ЕК? вибраний з 5-6 членного гетероарилу і 4-6 членного гетероциклоалкілу, причому 5-6-членний гетероарил і 4-б--ленний гетероциклоалкіл із
В кожний необов'язково заміщений 1 або 2 незалежно вибраними замісниками 24,
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (Ш) кожний К2А незалежно вибраний з 0, галогену, Сі-в алкілу, Сі-є галогеналкілу, Сов алкенілу, Сов алкінілу, СМ, МО», ОН, 5821,
МНОМаг!, С(О)Не, С(О)МА НЯ", с(0)0На, ОС(О)Н!, ОС(О)МА НЯ, 0 МАТ, мА (О)Ве", МА! С(О0)ОВег", МА" С(О)МА Ве і (ФО),
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (ПШ) кожний К22!, Ве, Вег! і КУ незалежно вибраний з Н, Сі.в алкілу, Сів галогеналкілу, Сг-в алкенілу і Сг-в алкінілу.
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (І) К2 вибраний з 5-6 членного гетероарилу і 4-6 членного гетероциклоалкілу, причому 5-6-членний гетероарил і 4-б--ленний гетероциклоалкіл із
В кожний необов'язково заміщений 1 або 2 незалежно вибраними замісниками РА; кожний К2А незалежно вибраний з 0, галогену, Сів алкілу, Сі-6є галогеналкілу, Сг-в алкенілу,
Сг-в алкінілу, СМ, МОг, ОН", Ваг! МНОНа"!, С(О)ВР, С(О)МАТВЯ", С(0)ОНа!, ОС(О)В2, ос(о МА! де! МА де, МА (О)Ве2, мАг С(ФООВе, мАг С(О)МАе даті (ов; і кожний 221, Б2!, дег! і ря! незалежно вибраний з Н, С':-в алкілу, С:-є галогеналкілу, С2-6 алкенілу і Сг-в алкінілу.
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (І) Ве являє собою 5-6 членний гетероарил, необов'язково заміщений 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками К2А.
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (ПІ) 2 являє собою 5-6 членний гетероарил.
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (ІШ) Кк? являє собою 5-6 членний гетероциклоалкіл.
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (ПІ) 22 вибраний з 6б-оксо-1,6-дигідропіридин-3- ілу, піримідин-4-ілу, 1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-З-ілу, 1-метил-6-оксо-1,6- дигідропіридазин-3-ілу, 4-метилоксазол-5-ілу, 4-етилоксазол-5-ілу, З-метилпіридин-4-ілу, 4-(2,2- дифтор-1-гідроксиетил)-2-метилоксазол- Б-ілу, 2-метил-4-(2,2,2-трифторо-1- гідроксиетил)оксазол-5-ілу, 1-етил-1 Н-піразол-5-ілу, б-гідроксипіридин-З-ілу, 2,6- диметилпіридин-4-ілу, З-метил-1Н-піразол-4-ілу, (1,2,4|триазоло|4,За|піридин-б-ілу, оксазол-5- ілу, імідазо|1,2-а|піридин-6-ілу, З-фторпіридин-4-ілу і 1-(метил-аз)-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3- ілу.
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (ПІ) К2 вибраний з б-оксо-1,6-дигідропіридин-3- ілу, піримідин-4-ілу, 1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-З-ілу, 1-метил-6-оксо-1,6- дигідропіридазин-3-ілу, 4-метилоксазол-5-ілу, 4-етилоксазол-5-ілу і З-метилпіридин-4-ілу.
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (ПІ) К2 являє собою піридиноніл.
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (ПІ) 22 являє собою 6-оксо-1,6-дигідропіридин-3- іл.
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (ПІ) К2 являє собою піримідин-4-іл.
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (ПІ) 2 вибраний з групи, що складається з 1- метил-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3-ілу, піримідин-4-ілу і 2,6-диметилпіридин-4-ілу.
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (ПІ) Е" вибраний з Н, 0, галогену, Сч-є алкілу, Сч-6 галогеналкілу, Сгв алкенілу, Сгв алкінілу, Свло арилу, Сзло циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, Св-о арил-С:і- алкілу-, Сз-ло циклоалкіл-С1-6 алкілу-, (5-10 членного гетероарилу)-С:-в алкілу-, (4-10 членного гетероциклоалкілу)-Сі-в алкілу-, причому Сі- алкіл, Сов алкеніл, Сов алкініл, Свло арил, Сз-ло циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл, Св-о арил-С:-вє алкіл-, Сз-о циклоалкіл-С:-в алкіл-, (5- 10 членний гетероарил)-С!:-є алкіл- і (4-10 членний гетероциклоалкіл)-С:-є алкіл- із Б? кожний необов'язково заміщений 1 або 2 незалежно вибраними замісниками КУ.
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (Ш) кожний К"2 незалежно вибраний з 0, галогену, Сіє алкілу, Сіє галогеналкілу, Сгє алкенілу, Сгв алкінілу, Свєло арилу, Сз-о циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, СМ, МО», ОВ",
ЗВач, МНОоВач, с(О)Ве, С(О)МвеНнЯМй, с(0)ОВач, ОС(О)Ве, ОС(ОМвевЯи, МА,
МАО, Ме ос(о)овВат, ме то(О)МАетва", Б(О)ВеИ ї (О2ВР, причому С'-в алкіл, Сг-6 алкеніл, Сов алкініл, Свєло арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл, Св-ло арил-С:-в6 алкіл-, Сз-о циклоалкіл-С:-є алкіл-, (5-10 членний гетероарил)-
Сів алкіл- і (4-10 членний гетероциклоалкіл)-Сі-в алкіл- із КА кожний необов'язково заміщений 60 1,2, З або 4 незалежно вибраними замісниками КВ.
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (ПІ) Е" вибраний з Н, 0, галогену, Сч-є алкілу, Сч-6 галогеналкілу, С2-в алкенілу і Со-в алкінілу.
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (ПІ) ЕЕ" являє собою Н.
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (ПІ) 22 вибраний з Н, 0, галогену, Сз-в алкілу, С1-6 галогеналкілу, С2-в алкенілу і Со-в алкінілу.
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (ПІ) КЕ? являє собою Н.
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (ПІ) Б? являє собою 6-оксо-1,6-дигідропіридин-3- іл або імідазо|(1,2-а|піридин-б-іл; і В" являє собою Н.
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (П) К2 являє собою Н; і К? являє собою -
МНеТесюс в алкіл.
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (ПШ) КК" вибраний з С(О)ВРМ, С(О)МАеВЯ,
СН, ОоС(О)НМ, ОоС(О)МАеНЯ Меса МмАеС(О)ВМ, МмАеС(О)ОВа, МмА"С(О)МАе Ве, (ОО) ї 5(О)2А,
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (І) кожний 21, В, Дел ії КУ незалежно вибраний з Н, Сів алкілу, Сі-єгалогеналкілу, Сг-єв алкенілу і Сг-в алкінілу.
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (Ш) БК" вибраний з С(О)ВБР, С(О)МААЯ,
С(ООН, ОС(ОВМ, ОС(О)МАеНЯ, МАЯ, МАУС, МАеС(О)ва, МА"С(О)МАеНе,
З(О)В її (ОВ кожний а, ВР, де і вої незалежно вибраний з Н, С:-є алкілу, Сі-є галогеналкілу, С2-6 алкенілу і Сг-в алкінілу.
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (ПІ) К" вибраний з С(О)МАетТНЯ ії МКУС(О)ОВа,
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (ПІ) К" являє собою МКУС(О)ОВ,
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (ПІ) кожний Ка, Де! і КУ незалежно вибраний з Н і
Сів алкілу.
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (ПІ) КЕ" вибраний з С(О)МЕАеНа ії МКСС(О)ОВеХ кожний 21, Вел і КУ незалежно вибраний з Н і С. в алкілу.
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (ПІ) КЕ? являє собою -МНО(О)ОС в алкіл.
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (ПІ) КЕ? являє собою -МНОС(О)ОСНеСН».
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (ПІ) КЕ" вибраний з Св-о арил-С:-є алкілу-, Сз-10 циклоалкіл-Сі-є алкілу-, (5-10 членного гетероарилу)-Сі-б алкілу-, (4-10 членного гетероциклоалкілу)-С:1-є алкілу-, ОНА, С(О)ВР, С(О)МАеВЯ, С(0)ОНа, МАЯ, 5(О)2МАеЯ і
З(О)2АР, причому Св-ло арил-Сі-в алкіл-, Сзіо циклоалкіл-Сі-є алкіл-, (5-10 членного гетероарилу)-Сівє алкілу- і (4-10 членного гетероциклоалкіл)-Сіє алкілу- із КК", кожний необов'язково, заміщений 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками В4; кожний Ка", Ве, дет | КУ незалежно вибраний з Н, С':.є алкілу, С:-є галогеналкілу, Св-о арилу,
Сз-о циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, Св-о арил-С1-6 алкілу-, Сз-о циклоалкіл-Сі-є алкілу-, (5-10 членного гетероарил)-С:-6є алкілу- і (4-10 членного гетероциклоалкіл)-С1-є алкілу-, причому Сі-є алкіл, Свло арил, Сз-ло циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл, Св-то арил-Сі-в алкіл-, Сз-1о циклоалкіл-Сн-в алкіл-, (5- 10 членний гетероарил)-С:-в алкіл- і (4-10 членний гетероциклоалкіл)-С:-є алкіл- із Б, ВР, Де і
ВУ, кожний необов'язково, заміщений 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками КА; кожний В" незалежно вибраний з галогену, Сі-в алкілу, Сі-є галогеналкілу, Св-о арилу, Сз-1о циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, Св-ло арил-Сч1-в алкілу-, Сз-о циклоалкіл-С:-є алкілу-, (5-10 членного гетероарилу)-С:1-є алкілу-, (4-10 членного гетероциклоалкілу)-Сі-ї алкілу-, СМ, ОНа", сс), СІМЯ, С(0)ОВа", Метан,
З(О)2МАеИвам ої (ОВ, причому Сі- алкіл, 5 Свло арил, Сз-ло циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл, Св-о арил-С:-є алкіл-, Сз-ло циклоалкіл-С:-є алкіл-, (5-10 членний гетероарил)-С:-в алкіл- і (4-10 членний гетероциклоалкіл)-Сч-в алкіл- із БА, кожний необов'язково, заміщені 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками Б8; кожний Ва", ВР, дет і Дал незалежно вибраний з Н, Св алкілу, С:-єв галогеналкілу, фенілу,
Сз-в циклоалкілу, 4-7 членного гетероциклоалкілу і 5-6 членного гетероарилу, причому С'з-в алкіл, феніл, Сз.є циклоалкіл, 4-7 членний гетероциклоалкіл і 5-6 членний гетероарил із Ка", ДР, дет і да кожний необов'язково заміщений 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками 28; кожний КЗ незалежно вибраний з галогену, Сі-є алкілу, Сі- галогеналкілу, фенілу, Сз-6 циклоалкілу, 4-7 членного гетероциклоалкілу, 5-6 членного гетероарилу, феніл-С-з алкілу-, (Сз-6 циклоалкіл)-С1і-з алкілу-, (4-7 членного гетероциклоалкіл)-Сіз алкілу-, (5-6 членного гетероарилу)-Сі-з алкілу-, СМ, На, С(О)Не:2, С(О)МА НЯ, С(0)ОНа, /МАсграчг,
З(О)2МАераг і 5(0)2НМ2, причому Сів оалкіл, феніл, Сзвє циклоалкіл, 4-7 членний гетероциклоалкіл, 5-6 членний гетероарил, феніл-С-і-з алкіл-, (Сз циклоалкіл)-С:і-з алкіл-, (4-7 членний гетероциклоалкіл)-Сі-з алкіл-, (5-6 членний гетероарил)-С:і-з алкіл- із КВ, кожний необов'язково, заміщені 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками КС; кожний К272, |дем2, ІДетг | до42 незалежно вибраний з Н, Св алкілу, Сі-є галогеналкілу, фенілу,
Сз-в циклоалкілу, 4-7 членного гетероциклоалкілу і 5-6 членного гетероарилу, причому С'з-в алкіл, феніл, Сзє циклоалкіл, 4-7 членний гетероциклоалкіл і 5-6 членний гетероарил із К2"2, Деяг, Дег2 і дег кожний необов'язково заміщений 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками ВС; кожний КЄ незалежно вибраний з Сі- алкілу, Сі галогеналкілу, СМ, Ока, С(О)ВеВ,
С(О)МАздаЗ, С(О)ОНаз, МАЯ (ОМА | 5(0)2НРЗ, причому Сів алкіл з КС необов'язково заміщений 1 або 2 незалежно вибраними замісниками КО; кожний Ка, дез, Де | Ко незалежно вибраний з Н, Св алкілу, С:-є галогеналкілу, причому
Сів алкіл із аз, Де, Дез | да кожний необов'язково заміщений 1 або 2 незалежно вибраними замісниками РО; або будь-які Без і КО, приєднані до того самого атому М, разом із атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5- або б-членну гетероциклоалкільну групу, причому 4-, 5- або 6- членна гетероциклоалкільна група необов'язково заміщена 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками РО: і кожний КО незалежно вибраний з С:-з алкілу і ОН.
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (ПП) КК" вибраний з феніл-С:-з алкілу-, (4-7 членного гетероциклоалкіл)-Сз з алкілу-, (5-10 членного гетероарилу)-Сз-заалкілу-, ОН, С(О)В ї 20. 5(0)28Р, Причому феніл-Сіз-з алкіл-, (4-7 членний гетероциклоалкіл)-С:-з алкіл- і (5-10 членний гетероарил)-С:і-з алкіл- з К", кожний необов'язково, заміщені 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками ВА; кожний 2", Ді, ЩДеч і КУ незалежно вибраний з фенілу, 4-7 членного гетероциклоалкілу і (5- 6 членного гетероарилу)-С:1-з алкілу-- причому феніл, 4-7 членний гетероциклоалкіл і (5-6 членний гетероарил)-С:-з алкіл- з Ка, ДР, Де ії КУ, кожний необов'язково, заміщені 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками БЕХ; кожний БА незалежно вибраний з галогену, Сі-є алкілу, Сі-є галогеналкілу, 5-6 членного гетероарилу, (4-10 членного гетероциклоалкілу)-Сі-з алкілу-, ОН", (СО) її Мед, причому Св алкіл, 5-6 членний гетероарил і (4-10 членний гетероциклоалкіл)-С.-з алкіл- із ВХ, кожний необов'язково, заміщені 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками 8; кожний Ба, де деп і Я незалежно вибраний з Н, С.ч-в алкілу, С:-є галогеналкілу і 5-6 членного гетероарилу, причому С:і-є алкіл і 5-6 членний гетероарил із Ка", де, ден і КМ, кожний необов'язково, заміщені 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками Б8; кожний К"8 незалежно вибраний з галогену, Сч-в алкілу, Сі-є галогеналкілу, Сз.є циклоалкілу, 4-7 членного гетероциклоалкілу, (5-6 членного гетероарилу)-Сі-з алкілу-, СМ, ОВ, С(О)ВЬ, с()онаг ії Медея, причому Сі-в алкіл, Сз-є циклоалкіл, 5-6 членний гетероарил, 4-7 членний гетероциклоалкіл і (5-6 членний гетероарил)-Сз-з алкіл- з К"8, кожний необов'язково, заміщені 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками ВС; кожний Баб2, др2, Де2 | оя2 незалежно вибраний з Н, С:-є алкілу, Сзє циклоалкілу, 5-6 членного гетероарилу і 5-7 членного гетероциклоалкілу, причому С'-в алкіл, Сз-є циклоалкіл, 5-6 членний гетероарил і 5-7 членний гетероциклоалкіл із Б212, дег, ІДет2 | дог кожний необов'язково заміщений 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками РсС; кожний КС незалежно вибраний з Сі- алкілу, СМ, С(О)МЕКеЗАаз, С(0)ОНаз, МА
З(О)2НРЗ, причому Сі-є алкіл із КС кожний необов'язково заміщений 1 або 2 незалежно вибраними замісниками КО; кожний Ка, дез, Де | Ко незалежно вибраний з Н, Св алкілу, С:-є галогеналкілу, причому
Сів алкіл із аз, Де, Дез | да кожний необов'язково заміщений 1 або 2 незалежно вибраними замісниками РО; або будь-які Без і Ваз, приєднані до того самого атому М, разом із атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5- або б-членну гетероциклоалкільну групу, причому 4-, 5- або 6- членна гетероциклоалкільна група необов'язково заміщена 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками РО; кожний БО незалежно вибраний з С.-з алкілу і ОН.
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (ПІ) КЕ" вибраний з Св-ло арил-С:-в алкілу-, (5-10 членного гетероарилу)-С:-є алкілу-, ОН, С(О)В ї 5(0)2АР, Причому Св-іо арил-С:-в алкіл- і (5- 10 членний гетероарил)-С:-валкіл- з К" кожний необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками КК; і кожний К": незалежно вибраний з 0, галогену, Сі-в алкілу, Сів галогеналкілу, Св-ло арилу, Сз- 1їо циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, Св-о арил-Сч1-6 60 алкілу-, Сз-о циклоалкіл-С:-є алкілу-, (5-10 членного гетероарилу)-С:1-є алкілу-, (4-10 членного гетероциклоалкіл)-С:1-є алкілу-, СМ, ОНа!, рат і МКемдат, причому С!'-в алкіл, Св-ло арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл, Св-1о арил-С:-в алкіл-, Сз-10 циклоалкіл-С-вє алкіл-, (5-10 членний гетероарил)-С'-в алкіл- і (4-10 членний гетероциклоалкіл)-
Сів алкіл- з БМ, кожний необов'язково, заміщені 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками В8.
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (ПІ) КЕ" вибраний з Св-ло арил-С:-з алкілу-, (5-10 членного гетероарилу)-С:-залкілу-, ОНА, С(О)В ї (022, причому Св-о арил-С:-в алкіл- і (5-10 членний гетероарил)-С:-з алкіл- із К" кожний необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками КА; кожний КА незалежно вибраний з галогену, Сі. алкілу, Сі-є галогеналкілу, Св-1о арилу, Сз-о циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, Св-ло арил-Сч1-з алкілу-, Сз-о циклоалкіл-С:-з алкілу-, (5-10 членного гетероарилу)-С:-з алкілу-, (4-10 членного гетероциклоалкілу)-С:-з алкілу-, СМ, Овна", ща і Мед, причому С'-в алкіл, Св-ло арил, Сз-1о циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл, Св-1о арил-С:-з алкіл-, Сз-10 циклоалкіл-С-з алкіл-, (5-10 членний гетероарил)-С:-з алкіл- і (4-10 членний гетероциклоалкіл)-
С.-з алкіл- із ВХ, кожний необов'язково, заміщені 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками дв; кожний Е"8 незалежно вибраний з галогену, Сз-в алкілу, С:-є галогеналкілу, ОБ272, СО Ва і
МАсгрданг, кожний Ба? і ВР незалежно вибраний з Н, С:і-є алкілу, Сі галогеналкілу, фенілу і азетидинілу, причому феніл необов'язково заміщений 1 або 2 групами, вибраними з галогену,
Сі-в алкілу і Сів галогеналкілу; кожний Ка", Де! і КУ" незалежно вибраний з Н і С. є алкілу; і кожний Кг2, Детг | Кг незалежно вибраний з Н і С: є алкілу.
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (ПП) К" вибраний з Св-о арил-С:-з алкілу- і (5-10 членного гетероарилу)-С:-залкілу-, причому Св-о арил-Сз з алкіл- і (5-10 членний гетероарил)-Сч- з алкіл- з ВЕ" кожний необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками да; кожний К"2 незалежно вибраний з галогену, С.-в алкілу, С:і-є галогеналкілу і ОВ і кожний КБ" незалежно вибраний з Н і С:-з алкілу;
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (П) Б" являє собою Св арил-С:-з алкіл-, необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з ОН і галогену.
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (Ш) КК? вибраний з піридин-2-ілметилу, 1Н- піроло|2,3-В|піридин-1-ілу, 7Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-7-ілу, 2-фторфенокси, гідрокси(піридин-2- іл)уметилу, 2-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)бензилу, (імідазо|1,2-а|Іпіридин-в-іл)метилу, (піразоло|1,5- а|Іпіридин-7-іл)метилу, (2Н-індазол-2-іл)метилу, (ІН-індазол-1-іл)метилу, (2,6- дифторфеніл)(гідрокси)метилу, (2,5-дифторфеніл) (гідрокси)метилу, (2,3- дифторфеніл)(гідрокси)метилу, (2-фторфеніл) гідрокси)метилу, (2-хлорфенілугідрокси)метилу, гідрокси(феніл)метилу, фенілсульфонілу, азетидин-1-карбонілу, бензо|д|оксазол-4-ілметилу, 2- фтор-6-(1-метил-1Н-піразол-5-іл)бензилу, 2-фтор-6-((6-метил-5-оксо-2,6-діазаспіро|З,Яоктан-2- іл)метил)бензилу, 2-фтор-6-((6б-оксогексагідропіроло|1,2-а|піразин-2(1Н)-іл)уметил)бензилу, -2- фтор-6-((2-оксопіролідин-З-іл)яаміно)метил)бензилу, 2-фтор-6-((З-оксопіперазин-1- іл)уметил)бензилу, 2-фтор-6-((1-метил-2-оксопіролідин-3-іл)яаміно)метил)бензилу, 2-фтор-6-((2- метил-2Н-1,2,3-триазол-4-іл)аміно)метил)бензилу, 2-((2-оксопіролідин-3- іл)аміно)метил)бензилу, аміно(2,6-дифторфеніл)метилу, (2,6-дифторфеніл)(метиламіно)метилу, (2,6-дифторфеніл) (2-гідроксиетил)аміно)метилу, аміно(2-фторфеніл)метилу, аміно(2,6- дифторфеніл)метилу, (3-(оксазол-5-іл)піридин-2-іл)уметилу, 2-фтор-6-(1-метил-1Н-піразол-4- іл)бензилу, (1-«1-метил-1Н-імідазол-4-іл)сульфоніл)піролідин-2-іл)метилу, 2-(1- ацетилпіперидин-4-іл)метил)-6-фторбензилу, (2-(дифторметокси)-6- фторфеніл) (гідрокси)метилу, 2-фтор-6-(1-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)метил)-1Н-піразол-4- іл)бензилу, (2-((диметиламіно)метил)-6-фторфеніл)(гідрокси)метилу, 2-фтор-6-(1-(піридин-2- ілметил)-1Н-піразол-4-іл)бензилу, (2-фтор-6-(піролідин-1-ілметил)феніл)(гідрокси)метилу, -2- фтор-6-(1-(2-(метилсульфоніл)етил)-1Н-піразол-4-іл)бензилу, 2-фтор-6-((6- оксогексагідропіроло|1,2-а|піразин-2(1Н)-іл)уметил)феніл) гідрокси)метилу, 2-фтор-6-(1-(транс)-
З-(метиламіно)циклобутил)-1 Н-піразол-4-іл)бензилу, 2-(1-(2-ціаноетил)-1Н-піразол-4-іл)-6- фторбензилу, 2-фтор-6-(1-(2-(3-гідроксиазетидин-1-іл)-2-оксоетил)-1Н-піразол-4-іл)бензилу, (3- метилпіридин-2-іл)метокси, (3-(1-(піридин-4-ілметил)-1Н-піразол-4-іл)аміно)піридин-2- іл)метилу, (3-(1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1Н-піразол-4-іл)аміно)піридин-2-іл)уметилу, / (3-(1- метил-1Н-піразол-4-іл)піридин-2-іл)уметилу, 2-((З-гідроксипіролідин-1-іл)уметил)бензилу і (6- 60 метоксипіридин-2-іл)метилу.
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (Ш) КК? вибраний з піридин-2-ілметилу, 1Н- піроло|2,3-В|піридин-1-ілу, 7Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-7-ілу, 2-фторфенокси, гідрокси(піридин-2- іл)уметилу, 2-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)бензилу, імідазо|(1,2-а|піридин-в-ілметилу, піразоло|1,5- а|Іпіридин-7-ілметилу, (2Н-індазол-2-іл)метилу, 1Н-індазол-1-іл)метилу, (2,6- дифторфеніл)(гідрокси)метилу, (2,5-дифторфеніл) (гідрокси)метилу, (2,3- дифторфеніл)(гідрокси)метилу, (2-фторфеніл)(гідрокси)метилу, (2-хлорфенілугідрокси)метилу, гідрокси(феніл)метилу, фенілсульфонілу і азетидин-1-карбонілу.
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (ПІ) Су! являє собою Св-о арил, необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками К"/.
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (ІП) Су! являє собою феніл, необов'язково заміщений 1 або 2 незалежно вибраними замісниками К"7.
У деяких варіантах здійснення формул (1) і (І) кожний К" незалежно вибраний з галогену,
Сів алкілу, С:-єв галогеналкілу, Сг-єв алкенілу, Сг-в алкінілу, СМ і МО».
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (ПІ) Су! являє собою феніл, який необов'язково заміщений 1 або 2, незалежно вибраними замісниками К7; і кожний К" незалежно вибраний з галогену, Сі-в алкілу, Сі-є галогеналкілу, Сг-є алкенілу, Сг2-6 алкінілу, СМ і МО».
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (ПІ) Су" являє собою феніл, заміщений 1 або 2 незалежно вибраними замісниками К7 і кожний К" незалежно вибраний з галогену і СМ.
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (ПП) Су! являє собою феніл, який необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з С--є алкілу, галогену і СМ.
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (ІП) Су! являє собою феніл, необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з С--в алкілу і СМ.
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (ПІ) Су! являє собою незаміщений феніл.
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (П) Су! являє собою ціанофеніл або ціанофторфеніл.
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (ПІ) Су! являє собою ціанофеніл.
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (ПІ) Су! являє собою 3-ціанофеніл або 3-ціано-2- фторфеніл.
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (ПІ):
В' являє собою Н;
Су! являє собою Св-іо арил, необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками К7; і
Вг вибраний з Св-1о арилу, Сз-1о циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу або 4-10 членного гетероциклоалкілу, причому Св-о арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил і 4-10 членний гетероциклоалкіл із К-, кожний необов'язково, заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками 24;
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (ПІ):
В' являє собою Н;
Су! являє собою феніл, необов'язково заміщений 1 або 2 незалежно вибраними замісниками В і
Вг вибраний з Св-1о арилу, Сз-1о циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу або 4-10 членного гетероциклоалкілу, причому Св-о арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил і 4-10 членний гетероциклоалкіл із К2 кожний необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками КА;
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (ПІ):
В' являє собою Н або С-.в алкіл;
В? являє собою 5-6-членний гетероарил, необов'язково заміщений 1, 2 або 3 незалежно вибраними замісниками 24;
В" вибраний з Св-о арил-С:-з алкілу-, (5-10 членного гетероарилу)-Сч-з алкілу-, ОН, С(О)В і 5(02А8М, причому Св-о арил-С:-з алкіл- і (5-10 членний гетероарил)-С:і-з алкіл- з Б" кожний необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками ВХ; кожний В" незалежно вибраний з галогену, Сі-в алкілу, Сі-є галогеналкілу, Св-о арилу, Сз-1о циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, Св-ло арил-Сч1-з алкілу-, Сз-о циклоалкіл-С:-з алкілу-, (5-10 членного гетероарилу)-С:-з алкілу-, (4-10 членного гетероциклоалкілу)-С:-з алкілу-, СМ, Овна", ща і Мед, причому С'-в алкіл, Св-ло арил, Сз-1о циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл, Св-1о арил-С:-з алкіл-, Сз-10 циклоалкіл-С-з алкіл-, (5-10 членний гетероарил)-С:-з алкіл- і (4-10 членний гетероциклоалкіл)-
Сіз алкіл- із ЕХ, кожний необов'язково, заміщені 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками дв; кожний Е"8 незалежно вибраний з галогену, Сз-в алкілу, С:-є галогеналкілу, ОБ272, СО Ва і
Мега.
Су являє собою феніл, необов'язково заміщений 71, 2 або 3 незалежно вибраними замісниками В7; кожний Ба? і ВР незалежно вибраний з Н, С:і-є алкілу, Сі галогеналкілу, фенілу і азетидинілу, причому феніл необов'язково заміщений 1 або 2 групами, вибраними з галогену,
Сі-в алкілу і Сів галогеналкілу; кожний Ка", Дей і Я" незалежно вибраний з Н і С. є алкілу; кожний Кг2, Детг | Кг незалежно вибраний з Н і С. є алкілу; і кожний К" незалежно вибраний з галогену, Сі-вє алкілу, Сі-єв галогеналкілу і СМ.
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (ПІ):
В' являє собою Н або С-.в алкіл;
В? являє собою 5-6-членний гетероарил, необов'язково заміщений 1, 2 або 3 незалежно вибраними замісниками 24;
АВ" вибраний з Св-о арил-С:-з алкілу- і (5-10 членного гетероарилу)-С!:-з алкілу-, причому Св-1о арил-Сі.-з алкіл- і (5-10 членний гетероарил)-С:-з алкіл- з КЕ" кожний необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками ВХ; кожний КК? незалежно вибраний з галогену, Сч-в алкілу, С:і-є галогеналкілу і ОВ;
Су являє собою феніл, необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з С..в алкілу і СМ; і кожний КУ" незалежно вибраний з Н і С. з алкілу;
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (ПІ):
А! вибраний з Н, С.-в алкілу, Сг-є алкенілу, Сг-є алкінілу і Сі-є галогеналкілу;
Вг вибраний з Н, 0, галогену, С.-в алкілу, С:і-є галогеналкілу, Со-є алкенілу і Сг-в алкінілу;
А" вибраний з С(ОК, С(ОМАНЯ С(0)ОНи, ОоС(ОВ, ОоС()МАевЯ, МеВ,
МмАУО(О)В, МАУС(О)ОВа, МАУС(О)МАеНВЯ (ОО) ї (02;
Су! являє собою Св-о арил, необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками В; кожний а, ВР, де і вої незалежно вибраний з Н, С:-є алкілу, Сі-є галогеналкілу, С2-6 алкенілу і Сг-в алкінілу; і кожний А" незалежно вибраний з галогену, Сі-в алкілу, Сі-є галогеналкілу, Сг-в алкенілу, С2-6 алкінілу, СМ і МО».
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (11):
А! вибраний з Н, С.-в алкілу, Сг-є алкенілу, Сг-є алкінілу і Сі-є галогеналкілу;
Вг вибраний з Св-1о арилу, Сз-1о циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу або 4-10 членного гетероциклоалкілу, причому Св-о арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил і 4-10 членний гетероциклоалкіл із Б, кожний необов'язково, заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками 24;
В" вибраний з Н, СО, галогену, С.-в алкілу, С:і-є галогеналкілу, Со-є алкенілу і Сг-в алкінілу; кожний К2А незалежно вибраний з 0, галогену, Сів алкілу, Сі-6є галогеналкілу, Сг-в алкенілу,
Сг алкінілу, Св-ло арилу, Сзло циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, СМ, МО», ОН, 5На, МнНОНаг!, С(О)НЬг!, С(СО)МАе НЯ, С(О)ОВег,
ОС(О)Ве, ОС(ОМАе ВУ, МАВ, МА С(О)Ве", МА'С(0ОВ22!, МА'С(ОМАеВегІ,
З(О)НР ї (О)2Нег;
Су! являє собою Св-іо арил, необов'язково заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками К7; кожний 221, Б2!, дег! і ря! незалежно вибраний з Н, С':-в алкілу, С:-є галогеналкілу, С2-6 алкенілу і Сг-в алкінілу; і кожний К" незалежно вибраний з галогену, Сі-в алкілу, С1-є галогеналкілу, Сг-є алкенілу, Сг2-6 алкінілу, СМ і МО».
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (ПІ):
В' являє собою Н;
В? вибраний з Н, 0, галогену, С.-є алкілу, С:-є галогеналкілу, Сг-є алкенілу і Сг-в алкінілу;
В" вибраний з С(О)МКеВЯ ї МКУС(О)О ная;
Су являє собою феніл, необов'язково заміщений 1 або 2 незалежно вибраними замісниками К7; кожний Ка, Вел і КУ незалежно вибраний з Н і С. є алкілу; і кожний К" незалежно вибраний з галогену, Сі-в алкілу, Сі-є галогеналкілу, Сг-в алкенілу, С2-6 алкінілу, СМ і МО».
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (ПІ):
В' являє собою Н;
В? вибраний з 5-6 членного гетероарилу і 4-6 членного гетероциклоалкілу, причому 5-6 членний гетероарил і 4-6 членний гетероциклоалкіл із 22 кожний необов'язково заміщений 1 або 2 незалежно вибраними замісниками РБ2А;
В" вибраний з Н, СО, галогену, С.-в алкілу, С:і-є галогеналкілу, Со-є алкенілу і Сг-в алкінілу; кожний К2А незалежно вибраний з 0, галогену, Сів алкілу, С:-є галогеналкілу, Сг алкенілу,
Сг-в алкінілу, СМ, МО», ОН", 58, МНОНаг!, С(О)НЬ, С(О)МА НЯ, (0), ОС(О)В,
ОоС(ОМАе" Ве, МА Ваг, МА! С(О)ВРг!, МАТ О(Ф)ОВег!, МАсТО(О)МАе Ве і (ОВ;
Су являє собою феніл, необов'язково заміщений 1 або 2 незалежно вибраними замісниками К7; кожний Кг", Вег!, де і Ког! незалежно вибраний з Н і С. є алкілу; і кожний К" незалежно вибраний з галогену, Сі-в алкілу, Сі-є галогеналкілу, Сг-є алкенілу, Сг2-6 алкінілу, СМ і МО».
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (ПІ):
В' являє собою Н;
В: являє собою Н;
В" являє собою МАУС(О)О Ва;
Су! являє собою ціанофеніл; і
Да ії Ве? кожний незалежно вибраний з Н і С..є алкілу;
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (ПІ):
В' являє собою Н;
Вг вибраний з 5-6 членного гетероарилу і 4-6 членного гетероциклоалкілу;
В" являє собою Н; і
Су! являє собою ціанофеніл.
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (ПІ):
В' являє собою Н;
В? вибраний з 5-6 членного гетероарилу і 4-6 членного гетероциклоалкілу, причому 5-6- членний гетероарил і 4-6-ч-ленний гетероциклоалкіл, кожний необов'язково, заміщений 1 або 2
Сі-залкільними групами;
В" являє собою феніл-С.-з алкіл- або піридил-Сі-з алкіл-, причому феніл-Сі-з алкіл- і піридил-
С:-залкіл-, кожний необов'язково, заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з ОН і галогену; і
Су! являє собою ціанофеніл.
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (ПІ):
В' являє собою Н;
Вг вибраний з 5-6 членного гетероарилу і 4-6 членного гетероциклоалкілу;
АВ" являє собою феніл-С:і-з алкіл-, необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з ОН і галогену; і
Су! являє собою ціанофеніл.
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (ПІ):
В' являє собою Н;
В? являє собою піримідин-4-іл;
В? являє собою феніл-Сі-з алкіл-, необов'язково заміщений 1, 2 або 3 замісниками, незалежно вибраними з ОН і галогену; і
Су! являє собою ціанофеніл.
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (ПІ) сполука являє собою сполуку формули (Ша): 2 1
У
М хо кед
БО МН» (Ша),
або її фармацевтично прийнятну сіль, де змінні Не, НЯ? і Су! визначені відповідно до визначень, наведених у цьому документі для сполук формули (І) і (ПІ).
У деяких варіантах здійснення формули (Ша)
Су! являє собою феніл, заміщений 1 або 2 незалежно вибраними замісниками ЕК; кожний К" незалежно вибраний з галогену і СМ;
А? вибраний з Н, Свє-о арилу, Сз-ло циклоалкілу, 5-40 членного гетероарилу або 4-10 членного гетероциклоалкілу, причому Св-1о арил, Сз-1о циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил і 4- членний гетероциклоалкіл із 2, кожний необов'язково, заміщений 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками КА; 10 кожний К2А незалежно вибраний з 0, галогену, Сів алкілу, С:-є галогеналкілу, Сг алкенілу,
Сг алкінілу, Св-ло арилу, Сзло циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, СМ, МО», ОН, 5На, МнНОНаг!, С(О)НЬг!, С(СО)МАе НЯ, С(О)ОВег,
ОС(О)Ве, ОС(ОМАе ВУ, МАВ, МА С(О)Ве", МА'С(0ОВ22!, МА'С(ОМАеВегІ, (0) ї 5(0)2вА27, причому зазначений Св алкіл, С:-є галогеналкіл, Сг-в алкеніл, Сг-вє алкініл,
Св-о арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил і 4-10 членний гетероциклоалкіл із КА, кожний необов'язково, заміщені 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками К28; кожний 221, 2, Дег! | дея! незалежно вибраний з Н, Св алкілу, Сі-є галогеналкілу, причому зазначений Сі-є алкіл із Ка2!, Де, де і ог! необов'язково заміщений 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками В2.; і кожний К28 незалежно вибраний з О, галогену, ОН, Сч-4 алкокси, С:-4 галогеналкокси, С1-4 алкілу, С:-4 галогеналкілу, аміно, С-і-з алкіламіно і ди(С:-з алкіл)аміно.
А" вибраний з Св-ло арил-Сіє алкілу-, Сзло циклоалкіл-Сі- алкілу-, (5-10 членного гетероарилу)-Сі-є алкілу-, (4-10 членного гетероциклоалкілу)-Сі- алкілу-, ОН, С(0)ВМ,
С(О)МмАна, С(0)ОНа, МАЯ 5(О)2МАеЯ ії 5(О)2АМ, причому Св-о арил-С:-є алкіл-, Сз-10 циклоалкіл-С-в алкіл-, (5-10 членний гетероарил)-Сі-в алкіл - і (4-10 членний гетероциклоалкіл)-
Сів алкіл- з В", кожний необов'язково, заміщені 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками да; кожний Ка, Дея, Ддеч і вої незалежно вибраний з Н, С.-в алкілу, С:-в галогеналкілу, Св-о арилу,
Сз-о циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, Св-о арил-С1-6 алкілу-, Сз-о циклоалкіл-С-є алкілу-, (5-10 членного гетероарилу)-Сі-є алкілу- і (4-10 членного гетероциклоалкілу)-С1-є алкілу-, причому Сі-є алкіл, Св-о арил, Сз-о циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл, Св-то арил-Сі-в алкіл-, Сз-1о циклоалкіл-Сн-в алкіл-, (5- 10 членний гетероарил)-С:-в алкіл- і (4-10 членний гетероциклоалкіл)-С:-є алкіл- із КА, ДВ, Де! ї
Ве, кожний необов'язково, заміщений 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками ВХ; кожний КА незалежно вибраний з галогену, Сі. алкілу, Сі-є галогеналкілу, Св-1о арилу, Сз-о циклоалкілу, 5-10 членного гетероарилу, 4-10 членного гетероциклоалкілу, Св-ло арил-Сч1-в алкілу-, Сз-о циклоалкіл-С:-є алкілу-, (5-10 членного гетероарилу)-С:1-є алкілу-, (4-10 членного гетероциклоалкілу)-Сі-є алкілу-, СМ, ОН", СІВ, С(ОМАеивЯ СІ)", Мем, (ОМА Я Її 5(О)2ВРИ, причому Сі- алкіл, 5 Свло арил, Сз-ло циклоалкіл, 5-10 членний гетероарил, 4-10 членний гетероциклоалкіл, Св-о арил-С:-є алкіл-, Сз-ло циклоалкіл-С:-є алкіл-, (5-10 членний гетероарил)-С! в алкіл- і (4-10 членний гетероциклоалкіл)-С: в алкіл- із ВХ, кожний необов'язково, заміщені 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками Б8; кожний Ка", де, Дет | КУМ незалежно вибраний з Н, С.-є алкілу, С:-є галогеналкілу, фенілу,
Сз-в циклоалкілу, 4-7 членного гетероциклоалкілу і 5-6 членного гетероарилу, причому С'з-в алкіл, феніл, Сз-є циклоалкіл, 4-7 членний гетероциклоалкіл і 5-6 членний гетероарил із Ка", Де, дет і
ВУ кожний необов'язково заміщений 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками К8; кожний НВ незалежно вибраний з галогену, Сі-є алкілу, Сі-є галогеналкілу, фенілу, Сз-6 циклоалкілу, 4-7 членного гетероциклоалкілу, 5-6 членного гетероарилу, феніл-С-з алкілу-, (Сз-6 циклоалкіл)-С1і-з алкілу-, (4-7 членного гетероциклоалкіл)-Сіз алкілу-, (5-6 членного гетероарилу)-Сіз о алкілу-, СМ, На, с(О0)НРе, С(О)МНееваг, С(0)ОНа, Мега,
З(О)2МА2НЯяг і 5(О)2НР2, причому Сів оалкіл, феніл, Сзвє циклоалкіл, 4-7 членний гетероциклоалкіл, 5-6 членний гетероарил, феніл-С-і-з алкіл-, (Сз циклоалкіл)-С:і-з алкіл-, (4-7 членний гетероциклоалкіл)-Сі-з алкіл-, (5-6 членний гетероарил)-Сі-з алкіл- із К"8, кожний необов'язково, заміщені 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками РсС; кожний ал2, Демг, Детг | ая2 незалежно вибраний з Н, С.-є алкілу, С:-є галогеналкілу, фенілу,
Сз-в циклоалкілу, 4-7 членного гетероциклоалкілу і 5-6 членного гетероарилу, причому С'з-в алкіл, феніл, Сз-є циклоалкіл, 4-7 членний гетероциклоалкіл і 5-6 членний гетероарил із К2ч2, Дем2, ІДеч2
Вея2 кожний необов'язково заміщений 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками К-; кожний КС незалежно вибраний з Сі-є алкілу, Сі-є галогеналкілу, СМ, ОКаз, С(О)ВеВ, во 00 С(О)МАевАаз, СО), Мер, 5(О)2МАезАаз і 5(0)282, причому Сів алкіл, 4-7 членний гетероциклоалкіл і (5-6 членний гетероарил)-С:-з алкіл- із КС кожний необов'язково заміщений 1 або 2 незалежно вибраними замісниками КО; кожний Каїз, дез, Дсяз | да незалежно вибраний з Н, Св алкілу, Сі-є галогеналкілу, причому
Сів алкіл із Ба, дез, Дез | да кожний необов'язково заміщений 1 або 2 незалежно вибраними замісниками БО: або будь-які Без і Ваз, приєднані до того самого атому М, разом із атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5- або б-членну гетероциклоалкільну групу, причому 4-, 5- або 6- членна гетероциклоалкільна група необов'язково заміщена 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками РО: і кожний КО незалежно вибраний з С. з алкілу і ОН.
У деяких варіантах здійснення формули (Ша)
Су! являє собою 3-ціанофеніл або З3-ціано-2-фторфеніл;
Вг вибраний з Н, 5-10 членного гетероарилу і 4-7 членного гетероциклоалкілу, причому 5-10 членний гетероарил і 4-7 членний гетероциклоалкіл із К2, кожний необов'язково, заміщені 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками КА; кожний К2А незалежно вибраний з галогену, Сі-є алкілу, Сі-є галогеналкілу і ОН, причому зазначений С:і-в алкіл із Б2А необов'язково заміщений 1, 2 або 3, незалежно вибраними замісниками Р28; кожний 28 незалежно вибраний з 0, галогену і ОН;
А" вибраний з феніл-С:і-з алкілу-, (4-7 членного гетероциклоалкілу)-Сі-з алкілу-, (5-10 членного гетероарилу)-С1-з алкілу-, ОНаї, С(О)Н ї 5(0)282, причому феніл-Сі-з алкіл-, (4-7 членний гетероциклоалкіл)-С1і-з алкіл- і (5-10 членний гетероарил)-С:і-з алкіл- з КУ, кожний необов'язково, заміщений 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками КХ; кожний 2", Ді, ЩДеч і КУ незалежно вибраний з фенілу, 4-7 членного гетероциклоалкілу і (5- 6 членного гетероарилу)-С:1-з алкілу-- причому феніл, 4-7 членний гетероциклоалкіл і (5-6 членний гетероарил)-Сі-з алкіл- з Б, Де, дея ї Ва, кожний необов'язково, заміщені 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками БЕХ; кожний БА незалежно вибраний з галогену, Сі-є алкілу, Сі-є галогеналкілу, 5-6 членного гетероарилу, (4-10 членного гетероциклоалкілу)-Сі-з алкілу-, ОН", (СО) її Мед, причому Св алкіл, 5-6 членний гетероарил і (4-10 членний гетероциклоалкіл)-С.-з алкіл- із ВХ, кожний необов'язково, заміщені 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками 8; кожний Ва", де, Дей | ра" незалежно вибраний з Н, Св алкілу, Сі-є галогеналкілу і 5-6 членного гетероарилу, причому С:і-є алкіл і 5-6 членний гетероарил із Ка", де, ден і КМ, кожний необов'язково, заміщені 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками Р8; кожний К"8 незалежно вибраний з галогену, Сч-в алкілу, Сі-є галогеналкілу, Сз.є циклоалкілу, 4-7 членного гетероциклоалкілу, (5-6 членного гетероарилу)-С:-з алкілу-, СМ, ОН, С(О)Ве, с()онаг ії Медея, причому Сі-в алкіл, Сз-є циклоалкіл, 5-6 членний гетероарил, 4-7 членний гетероциклоалкіл і (5-6 членний гетероарил)-С:-з алкіл- з К"8, кожний необов'язково, заміщені 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками ВС; кожний Баб2, др2, Де2 | оя2 незалежно вибраний з Н, С:-є алкілу, Сзє циклоалкілу, 5-6 членного гетероарилу і 5-7 членного гетероциклоалкілу, причому С'-в алкіл, Сз-є циклоалкіл, 5-6 членний гетероарил і 5-7 членний гетероциклоалкіл із Б212, дег, ІДет2 | дог кожний необов'язково заміщений 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками КС; кожний КС незалежно вибраний з Сі алкілу, СМ, С(О)МНезАаз, С(0)ОНаз, МА 5(0)2АРЗ, причому Сі-є алкіл, 4-7 членний гетероциклоалкіл і (5-6 членний гетероарил)-С1-з алкіл- з ЕС кожний необов'язково заміщений 1 або 2 незалежно вибраними замісниками КО; кожний Ка, дез, Де | Ко незалежно вибраний з Н, Св алкілу, С:-є галогеналкілу, причому
Сів алкіл із аз, Де, Дез | да кожний необов'язково заміщений 1 або 2 незалежно вибраними замісниками РО; або будь-які Без і Ваз, приєднані до того самого атому М, разом із атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5- або б-членну гетероциклоалкільну групу, причому 4-, 5- або 6- членна гетероциклоалкільна група необов'язково заміщена 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками РО: і кожний КО незалежно вибраний з С.-з алкілу і ОН.
У деяких варіантах здійснення формули (Ша)
Вг2 вибраний з 5-6 членного гетероарилу і 4-6 членного гетероциклоалкілу, причому 5-6- членний гетероарил і 4-6-ч-ленний гетероциклоалкіл, кожний необов'язково, заміщений 1 або 2
Сі-залкільними групами;
В" являє собою феніл-С.-з алкіл- або піридил-С:-з алкіл-, причому феніл-С:-з алкіл- і піридил-
С:-залкіл-, кожний необов'язково, заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з ОН і галогену; і
Су! являє собою 3-ціанофеніл.
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (ПІ) сполука являє собою сполуку формули (ПІБ): е2 (Кр й З У- рі и
МН» (ІНЬ), або її фармацевтично прийнятну сіль, де п дорівнює цілому числу від 0 до 4, і причому змінні Кг, В" і КЕ" визначені відповідно до визначень, наведених в цьому документі для сполук формул (І) і (ПП).
У деяких варіантах здійснення формул (І) і (ПІ) сполука являє собою сполуку формули (Пс): в2 в
Ух и
Мне (Шо), або її фармацевтично прийнятну сіль, де змінні 2, В" і В" визначені відповідно до визначень, наведених у цьому документі для сполук формули (І) і (ПІ).
У деяких варіантах здійснення сполука являє собою (5)-енантіомер однієї з попередніх сполук або її фармацевтично прийнятну сіль. У деяких варіантах здійснення сполука являє собою (К)-енантіомер однієї з попередніх сполук або її фармацевтично прийнятну сіль.
Крім того зрозуміло, що деякі ознаки цього винаходу, які для ясності описані в контексті різних варіантів здійснення винаходу, також можуть бути об'єднані в один варіант здійснення винаходу. | навпаки, різні особливості цього винаходу, які для стислості описані в контексті одного варіанта здійснення винаходу, також можуть бути запропоновані окремо або в будь-якій придатній комбінації.
У різних місцях цього опису описані двовалентні зв'язуючі замісники. Зокрема передбачається, що кожний двовалентний зв'язуючий замісник включає в себе як пряму, так і зворотну форми цього зв'язуючого замісника. Наприклад, -МА(СВ'Я")- включає обидві -
МА(САВ"- ї ««СА'В")ЗаМА-. Передбачається, що коли в структурі чітко необхідна з'єднуюча група, змінні Маркуша, перераховані для цієї групи, є з'єднуючими групами.
Термін "п-ч-ленний", де п є цілим числом, зазвичай описує число атомів, які утворюють кільце, у фрагменті, де число атомів, які утворюють кільце, дорівнює п. Наприклад, піперидиніл є прикладом б-членного гетероциклоалкільного кільця, піразоліл є прикладом 5-членного гетероарильного кільця, піридил є прикладом б-членного гетероарильного кільця, а 1,2,3,4- тетрагідронафталін є прикладом 10-членної циклоалкільної групи.
Як використано в цьому описі, фраза "необов'язково заміщений" означає незаміщений або заміщений. Замісники вибирають незалежно, і заміщення може знаходитися в будь-якому хімічно доступному положенні. У контексті цього документа термін "заміщений" означає, що атом водню видалений і замінений замісником. Одиничний двовалентний замісник, наприклад, оксо, може замінити два атоми водню. Слід розуміти, що заміщення у цього атома обмежено валентністю.
У контексті цього документа фразу "кожна змінна" незалежно вибирають з "означає практично те саме, що і "в кожному випадку змінну вибирають з".
У всіх визначеннях термін "Сп-т" означає ряд, який включає в себе кінцеві точки, депі т є цілими числами і вказують на кількість атомів вуглецю. Приклади включають в себе Сз-з, Сч.4,
Сів тощо.
У контексті цього документа термін "Сп-т алкіл", використаний індивідуально або в поєднанні з іншими термінами, стосується насиченої вуглеводневої групи, яка може бути нерозгалуженою або розгалуженою, яка має від п до т атомів вуглецю. Приклади алкільних фрагментів включають в себе, але не обмежуючись ними, такі хімічні групи, як метил (Ме), етил (ЕО, н- пропіл (п-Рг), ізопропіл (ІРг), н-бутил, трет-бутил, ізобутил, втор-бутил; вищі гомологи, як-от 2- метил-1-бутил, н-пентил, З-пентил, н-гексил, 1,2,2-триметилпропіл тощо. У деяких варіантах здійснення винаходу алкільна група містить від 1 до б атомів вуглецю, від 1 до 4 атомів вуглецю, від 1 до З атомів вуглецю або від 1 до 2 атомів вуглецю.
У контексті цього документа "Сп-т алкеніл" стосується алкільної групі, яка має один або більше подвійних вуглець-вуглецевих зв'язків і має від п до т атомів вуглецю. Приклади алкенільних груп включають в себе, але не обмежуючись ними, етеніл, н-пропеніл, ізопропеніл, н-бутеніл, втор-бутеніл тощо. У деяких варіантах здійснення винаходу алкенільний фрагмент містить від 2 до 6, від 2 до 4 або від 2 до З атомів вуглецю.
У контексті цього документа "Сп-т алкініл" стосується алкільної групі, яка має один або більше потрійних вуглець-вуглецевих зв'язків і має від п до т атомів вуглецю. Приклади алкінільних груп включають в себе, але не обмежуючись ними, етиніл, пропін-1-іл, пропін-2-іл тощо. У деяких варіантах здійснення винаходу алкінільний фрагмент містить від 2 до 6, від 2 до 4 або від 2 до З атомів вуглецю.
У контексті цього документа термін "Спи-т алкокси", використаний індивідуально або в поєднанні з іншими термінами, стосується групи формули -О-алкіл, де алкільна група має від п до т атомів вуглецю. Приклади алкоксигруп включають, але не обмежуються ними, метокси, етокси, пропокси (наприклад, н-пропокси та ізопропокси), бутокси (наприклад, н-бутокси та трет- бутокси) тощо. У деяких варіантах здійснення винаходу алкільна група містить від 1 до 6, від 1 до 4 або від 1 до З атомів вуглецю.
У контексті цього документа термін "аміно" стосується групи формули -МНе».
У контексті цього документа термін "арил", який використовується окремо або в поєднанні з іншими термінами, стосується ароматичної вуглеводневої групі, яка може бути моноциклічною або поліциклічною (наприклад, містити 2, З або 4 конденсованих кільця). Термін "Сп-т арил" стосується арильної групи, яка має від п до т атомів вуглецю в кільці. Арильні групи включають в себе, наприклад, феніл, нафтил, антраценіл, фенантреніл, інданіл, інден тощо. У деяких варіантах здійснення винаходу арильна група містить від 5 до 10 атомів вуглецю. У деяких варіантах здійснення винаходу арильна група являє собою феніл або нафтил. У деяких варіантах здійснення арил являє собою феніл.
У контексті цього документу термін "галоген" стосується НЕ, СІ, Вг або І. У деяких варіантах здійснення винаходу галоген являє собою ЕК, Сі або Вг. У деяких варіантах здійснення винаходу галоген являє собою Е або СІ. У деяких варіантах здійснення галоген являє собою РЕ. У деяких варіантах здійснення галоген являє собою СІ.
У контексті цього документу "Сп-т галогеналкокси" стосується групи формули -0- галогеналкіл, яка має від п до т атомів вуглецю. Приклади галогеналкоксигруп включають ОСЕз і ОСЕ». У деяких варіантах здійснення винаходу, галогеналкокси-група є тільки фторованою. У деяких варіантах здійснення винаходу алкільна група містить від 1 до Є, від 1 до 4 або від 1 до З атомів вуглецю.
У контексті цього документу термін "Сп-т галогеналкіл", використаний індивідуально або в поєднанні з іншими термінами, стосується алкільної групи, яка має від одного атома галогену до 25 ж 1 атомів галогену, які можуть бути однаковими або різними, де "5" являє собою число атомів вуглецю в алкільній групі, де алкільна група має від п до т атомів вуглецю. У деяких варіантах здійснення винаходу галогеналкільна група є тільки фторованою. У деяких варіантах здійснення винаходу алкільна група містить від 1 до 6, від 1 до 4 або від 1 до З атомів вуглецю.
Приклади галогеналкільних груп включають СГз, баб5, СНЕ», СНО, біз, СНО», бобів тощо.
У контексті цього документу термін "тіо" стосується групи формули -5Н.
У контексті цього документу термін "карбаміл" стосується групи формули -С(О)МН».
У контексті цього документу термін "карбоніл", використаний індивідуально або в поєднанні з іншими термінами, стосується групи -С(0)-.
У контексті цього документу термін "Сп-т алкіламіно" стосується групи формули -МН (алкіл), де алкільна група має від п до т атомів вуглецю. У деяких варіантах здійснення винаходу алкільна група містить від 1 до 6, від 1 до 4 або від 1 до З атомів вуглецю.
У контексті цього документа термін "Ст-т алкоксикарбоніл" стосується групи формули -
С(О)О-алкіл, де алкільна група має від п до т атомів вуглецю. У деяких варіантах здійснення винаходу алкільна група містить від 1 до 6, від 1 до 4 або від 1 до З атомів вуглецю.
У контексті цього документа термін "Сп-т алкілкарбоніл" стосується групи формули -
С(О)алкіл, де алкільна група має від п до т атомів вуглецю. У деяких варіантах здійснення винаходу алкільна група містить від 1 до 6, від 1 до 4 або від 1 до З атомів вуглецю.
У контексті даного документу термін "Сп-т алкілкарбоніламіно" стосується групи формули -
МНС(О)-алкіл, де алкільна група має від п до т атомів вуглецю. У деяких варіантах здійснення винаходу алкільна група містить від 1 до 6, від 1 до 4 або від 1 до З атомів вуглецю.
У контексті даного документу термін "Сп-т алкілсульфоніламіно" стосується групи формули -
МНО(О)г-алкіл, де алкільна група має від п до т атомів вуглецю. У деяких варіантах здійснення винаходу алкільна група містить від 1 до 6, від 1 до 4 або від 1 до З атомів вуглецю.
У контексті цього документу термін "аміносульфоніл" стосується групи формули -5(0)2МН».
У контексті цього документа термін "Сп-т алкіламіносульфоніл" стосується групи формули -
З(О)2МН(алкіл), де алкільна група має від п до т атомів вуглецю. У деяких варіантах здійснення винаходу алкільна група містить від 1 до 6, від 1 до 4 або від 1 до З атомів вуглецю.
У контексті цього документа термін "ди(Сит алкіл)аміносульфоніл" стосується групи формули -5(0)2М(алкіл)г, де кожна алкільна група незалежно має від п до т атомів вуглецю. У деяких варіантах здійснення винаходу алкільна група містить від 1 до Є, від 1 до 4 або від 1 до З атомів вуглецю.
У контексті цього документу термін "аміносульфоніламіно" стосується групи формули -
МНО(О)2МН».
У контексті цього документа термін "Сп-т алкіламіносульфоніламіно" стосується групи формули -МНО(О)2-МН(алкіл), де алкільна група має від п до т атомів вуглецю. У деяких варіантах здійснення винаходу алкільна група містить від 1 до 6, від 1 до 4 або від 1 до З атомів вуглецю.
У контексті цього документа термін "ди(Сп-т алкіл)яаміносульфоніламіно" стосується групи формули -МНО(О)2М(алкіл)г, де кожна алкільна група незалежно має від п до т атомів вуглецю.
У деяких варіантах здійснення винаходу алкільна група містить від 1 до 6, від 1 до 4 або від 1 до
З атомів вуглецю.
У контексті цього документу термін "амінокарбоніламіно", використаний індивідуально або в поєднанні з іншими термінами, стосується групи формули -МНОС(О)МН».
У контексті цього документу термін "Сп-талкіламінокарбоніламіно" стосується групи формули -МНО(О)МН(алкіл), де алкільна група має від п до т атомів вуглецю. У деяких варіантах здійснення винаходу алкільна група містить від 1 до 6, від 1 до 4 або від 1 до З атомів вуглецю.
У контексті цього документу термін "ди(Ст-т алкіляамінокарбоніламіно" стосується групи формули -МНОС(О)М(алкіл)2, де кожна алкільна група незалежно має від п до т атомів вуглецю.
У деяких варіантах здійснення винаходу алкільна група містить від 1 до 6, від 1 до 4 або віді до
З атомів вуглецю.
У контексті цього документу термін "Ст-т алкілкарбаміл" стосується групи формули -5(0)-
МН(алкіл), де алкільна група має від п до т атомів вуглецю. У деяких варіантах здійснення винаходу алкільна група містить від 1 до 6, від 1 до 4 або від 1 до З атомів вуглецю.
У контексті цього документу термін "Сп-т алкілтіо" стосується групи формули -5-алкіл, де алкільна група має від п до т атомів вуглецю. У деяких варіантах здійснення винаходу алкільна група містить від 1 до 6, від 1 до 4 або від 1 до З атомів вуглецю.
У контексті цього документа термін "Сп-т алкілсульфініл" стосується групи формули -
З(О)алкіл, де алкільна група має від п до т атомів вуглецю. У деяких варіантах здійснення винаходу алкільна група містить від 1 до 6, від 1 до 4 або від 1 до З атомів вуглецю.
У контексті цього документу термін "Спи-т алкілсульфоніл" стосується групи формули -
З(О)галкіл, де алкільна група має від п до т атомів вуглецю. У деяких варіантах здійснення винаходу алкільна група містить від 1 до 6, від 1 до 4 або від 1 до З атомів вуглецю.
У контексті цього документу термін "ціано-Сі- алкіл" стосується групи формули -(Сч1-п алкілен)-СМ, причому алкільна група має від 1 до п атомів вуглецю. У деяких варіантах здійснення алкільна група має 1--6, 1-4 або 1-3 атомів вуглецю, наприклад, -(С:-з алкілен)-СМ.
У контексті цього документу термін "НО-С-палкіл" стосується групи формули -(Сі-палкілен)-
ОН, причому алкільна група має від 1 до п атомів вуглецю. У деяких варіантах здійснення алкільна група має 1-6, 1-4 або 1-3 атомів вуглецю, наприклад, -(С:-залкілен)-ОН.
У контексті цього документу термін "Сі-п алкокси-С:-п алкіл" стосується групи формули -(Сч1-п алкілен)-О(Сі-п алкілу), причому алкільна група має від 1 до п атомів вуглецю. У деяких варіантах здійснення алкільна група має 1-6, 1-4 або 1-3 атомів вуглецю, наприклад, -(С1-6 алкілен)-О (Сі-валкіл).
У контексті цього документу термін "карбокси" стосується групи формули -З(О)ОН.
У контексті цього документу термін "ди(Ст-талкіллуаміно" стосується групи формули -
М(алкіл)г, де кожна з двох алкільних груп незалежно має від п до т атомів вуглецю. У деяких варіантах здійснення винаходу алкільна група містить від 1 до 6, від 1 до 4 або від 1 до З атомів вуглецю.
У контексті цього документу термін "ди(Сп-талкіл)укарбаміл" стосується групи формули -
С(О)М(алкіл)г, де кожна з двох алкільних груп незалежно має від п до т атомів вуглецю. У деяких варіантах здійснення винаходу алкільна група містить від 1 до 6, від 1 до 4 або від 1 до З атомів вуглецю.
У контексті цього документу термін "Сп-т алкілкарбоніламіно" являє собою групу формули -
ОС(О)-алкіл, причому алкільна група має від п до т атомів вуглецю.
У контексті цього документу термін "амінокарбонілокси" являє собою групу формули -00(0)-
МН».
У контексті цього документу термін "Сп-талкіламінокарбоніламіно" являє собою групу формули -ОС(О)МН-алкіл, причому алкільна група має від п до т атомів вуглецю.
У контексті цього документу термін "ди(Ст-т алкіл)амінокарбоніламіно" являє собою групу формули -ОС(О)М(алкіл)ь, причому кожна алкільна група незалежно має від п до т атомів вуглецю.
У контексті цього документу термін "Сп-т алкоксикарбоніламіно" стосується групи формули -
МНОю)ОсСт-т алкіл), причому алкільна група містить від п до т атомів вуглецю.
У контексті цього документу "циклоалкіл" стосується неароматичних циклічних вуглеводнів, включаючи циклізовані алкільні та алкенільні групи. Циклоалкільні групи можуть включати моно- або поліциклічні (наприклад, які мають 2 конденсовані кільця) групи, спіроцикли та місточкові кільця (наприклад, місточкова біциклоалкільна група). Утворюючі кільце атоми вуглецю циклоалкільної групи можуть бути необов'язково заміщені оксо або сульфідо (наприклад, С(О) або С(5)). Також у визначення циклоалкілу включені фрагменти, які містять одне або більше ароматичних кілець, конденсованих (тобто що мають спільний зв'язок) з циклоалкільним кільцем, наприклад бензо- або тієнільні похідні циклопентану, циклогексану тощо.
Циклоалкільна група, яка містить конденсоване ароматичне кільце, може приєднуватися за будь-яким атомом, який утворює кільце, включаючи атом, який утворює конденсоване ароматичне кільце. Циклоалкільні групи можуть містити 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 або 10 атомів вуглецю, які утворюють кільце (тобто, Сз-о). У деяких варіантах здійснення винаходу циклоалкіл являє собою Сзло моноциклічний або біциклічний циклоалкіл. У деяких варіантах здійснення циклоалкіл являє собою Сз; моноциклічний циклоалкіл. У деяких варіантах здійснення циклоалкіл являє собою С47 моноциклічний циклоалкіл. У деяких варіантах здійснення циклоалкіл являє собою Са4-о, спіроцикл або місточковий циклоалкіл (наприклад, місточкову біциклоалкільну групу). Приклади циклоалкільних груп включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклопентеніл, циклогексеніл, циклогексадієніл, циклогептатрієніл, норборніл, норпініл, норкарніл, кубан, адамантан, біциклої1.1.1|пентил, біцикло(2.1.1|гексил, біцикло|2.2.1|гептаніл, біциклоїЇ3.1.1)гептаніл, біцикло/2.2.2|октаніл, спіро|Ї3.З|Ігептаніл тощо. У деяких варіантах здійснення винаходу циклоалкільна група являє собою циклопропіл, циклобутил, циклопентил або циклогексил.
У контексті цього документу "гетероарил" стосується моноциклічного або поліциклічного (наприклад, що має 2 конденсовані кільця) ароматичного гетероциклу, що має щонайменше один гетероатомний член кільця, вибраний з М, О, 5 і В. У деяких варіантах здійснення гетероарильне кільце має 1, 2, З або 4 гетероатомних члени кільця, незалежно вибрані з М, О, 5 і В. У деяких варіантах здійснення будь-який утворюючий кільце М в гетероарильному фрагменті може являти собою М-оксид. У деяких варіантах здійснення винаходу гетероарил являє собою 5-10 членний моноциклічний або біциклічний гетероарил, що має 1,2, З або 4 члени кільця гетероатому, незалежно вибирані з М, 0, 5 і В. У деяких варіантах здійснення винаходу гетероарил являє собою 5-10 членний моноциклічний або біциклічний гетероарил, що має 1, 2, З або 4 члени кільця гетероатому, незалежно вибирані з М, О, і 5. У деяких варіантах здійснення гетероарил являє собою 5-6 моноциклічний гетероарил, що містить 1 або 2 гетероатомні члени кільця, незалежно вибрані з М, О, 5 і В. У деяких варіантах здійснення гетероарил являє собою 5-6 моноциклічний гетероарил, що містить 1 або 2 гетероатомні члени кільця, незалежно вибрані з М, О ії 5. У деяких варіантах здійснення гетероарильна група містить 3-10, 4-10, 5-10, 5-7, 3-7 або 5-6 атомів, що утворюють кільце. У деяких варіантах 60 здійснення гетероарильна група має 1-4 утворюючих кільце гетероатомів, 1-3 утворюючих кільце гетероатомів, 1-2 утворюючих кільце гетероатоми або 1 утворюючий кільце гетероатом.
Коли гетероарильна група містить більше одного гетероатомного члена кільця, гетероатоми можуть бути однаковими або різними. Приклади гетероарильних груп включають, але не обмежуються ними, тієніл (або тіофеніл), фурил (або фураніл), піроліл, імідазоліл, тіазоліл, оксазоліл, піразоліл, ізотіазоліл, ізоксазоліл, 1,2,3-триазоліл, тетразоліл, 1,2,3-тіадіазоліл, 1,2,3- оксадіазоліл, 1,2,4-триазоліл, 1,2,4-тіадіазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,3,4-триазоліл, 1,3,4- тіадіазоліл, 1,3,4-оксадіазоліл і 1,2-дигідро-1,2-азаборин, піридиніл, піримідиніл, піразиніл, піридазиніл, азоліл, триазоліл, тіадіазоліл, хінолініл, ізохінолініл, індоліл, бензотіофеніл, бензофураніл, бензізоксазоліл, імідазо|1,2-б|гіазоліл, пуриніл, триазиніл, тієноЇ3,2-б|піридиніл, імідазо|1,2-а|Іпіридиніл, 1,5-нафтиридиніл, 1Н-піразоло|4,3-б|піридиніл, триазолої|4,3-а|піридиніл, 1Н-піроло|З,2-В|Іпіридиніл, 1Н-піроло|2,3-б|Іпіридиніл, піразоло|1,5-а|піридиніл, індазоліл тощо.
У контексті цього документу "гетероциклоалкіл" стосується моноциклічних або поліциклічних гетероциклів, які мають щонайменше одне неароматичне кільце (насичене або частково ненасичене кільце), де один або більше утворюючих кільце атомів вуглецю гетероциклоалкілу замінені гетероатомом, вибраним з М, 0, 5 і В і причому утворюючі кільце атоми вуглецю та гетероатоми гетероциклоалкільної групи можуть бути необов'язково заміщені одним або більше оксо або сульфідо (наприклад, С(О), 5(0), С(5) або 5(0)2, тощо). Коли утворюючий кільце атом вуглецю або гетероатом гетероциклоалкільної групи необов'язково заміщений одним або більше оксо або сульфідами, О або 5 зазначеної групи є додатковими до кількості утворюючих кільце атомів, зазначених у цьому документі (наприклад, 1-метил-6-оксо-1,6- дигідропіридазин-
З-іл являє собою б-членну гетероциклоалкільну групу, в якій атом вуглецю, який утворює кільце, заміщений оксогрупою, і причому б-ч-ленна гетероциклоалкільна група додатково заміщена метильною групою). Гетероциклоалкільні групи включають моноциклічні та поліциклічні (наприклад, мають 2 конденсовані кільця) системи. До гетероциклоалкілу входять моноциклічні та поліциклічні 3-10, 4-10, 5-10, 4-7, 5-7 або 5-6 членні гетероциклоалкільні групи.
Гетероциклоалкільні групи можуть також включати спіроцикли і місточкові кільця (наприклад, 5- 10-ч-ленне місточкове бігетероциклоалкільне кільце, яке має один або більше утворюючих кільце атомів вуглецю, замінених гетероатомом, незалежно вибраним із М, О, 5 і В).
Гетероциклоалкільна група може бути приєднана через атом вуглецю або гетероатом, що утворює кільце. У деяких варіантах здійснення винаходу гетероциклоалкільна група містить від
О до З подвійних зв'язків. У деяких варіантах здійснення винаходу гетероциклоалкільна група містить від 0 до 2 подвійних зв'язків.
Також до визначення гетероциклоалкільної групи включені фрагменти, що містять одне або більше ароматичних кілець, конденсованих (тобто мають спільний зв'язок) з неароматичним гетероциклічним кільцем, наприклад, бензо- або тієнільні похідні піперидину, морфоліну, азепіну, тощо. Гетероциклоалкільна група, що містить конденсоване ароматичне кільце, може приєднуватись до будь-якого атому, яке утворює кільце, включно з утворюючими кільце атомами конденсованого ароматичного кільця.
У деяких варіантах здійснення винаходу гетероциклоалкільна група містить від З до 10 атомів, які утворюють кільце, від 4 до 10 атомів, які утворюють кільце, від З до 7 атомів, які утворюють кільце, або від 5 до 6 атомів, які утворюють кільце. У деяких варіантах здійснення винаходу гетероциклоалкільна група має від 1 до 4 гетероатомів, від 1 до З гетероатомів, від 1 до 2 гетероатомів або 1 гетероатом. У деяких варіантах здійснення винаходу гетероциклоалкіл являє собою моноциклічний 4-6 членний гетероциклоалкіл, який має 1 або 2 гетероатоми, незалежно вибрані з М, 0, 5 і В, і який має один або більше окислених членів кільця. У деяких варіантах здійснення винаходу гетероциклоалкіл являє собою моноциклічний або біциклічний 5- 10 членний гетероциклоалкіл, який має 1, 2, З або 4 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О, 5 і
В, і який має один або більше окислених членів кільця. У деяких варіантах здійснення винаходу гетероциклоалкіл являє собою моноциклічний або біциклічний 5-10 членний гетероциклоалкіл,
БО який має 1, 2, З або 4 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О і 5, і який має один або більше окислених членів кільця. У деяких варіантах здійснення винаходу гетероциклоалкіл являє собою моноциклічний 5-6 членний гетероциклоалкіл, який має 1, 2, З або 4 гетероатоми, незалежно вибрані з М, О і 5, і який має один або більше окислених членів кільця.
Приклади гетероциклоалкільних груп включають піролідин-2-он (або 2-оксопіролідиніл), 1,3- ізоксазолідин-2-он, піраніл, тетрагідропіран, оксетаніл, азетидиніл, морфоліно, тіоморфоліно, піперазиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідротієніл, піперидиніл, піролідиніл, ізоксазолідиніл, ізотіазолідиніл, піразолідиніл, оксазолідиніл, тіазолідиніл, імідазолідиніл, азепаніл, 1,2,3,4- тетрагідроізохінолін, бензазапен, азабіцикло 1|3.1.0)гексаніл, діазабіциклої/3.1.Ф|гексаніл, оксобіцикло|2.1.1|гексаніл, азабіцикло/2.2.1|гептаніл, діазабіцикло|2.2.1|гептаніл, 60 азабіцикло!|3.1.1)|)гептаніл, діазабіцикло|3.1.1|)гептаніл, азабіциклоїЇї 3.2.ТП|октаніл,
діазабіцикло/3.2.1|октаніл, оксобіцикло/|2.2.2|октаніл, азабіцикло|2.2.2|октаніл, азаадамантаніл, діазаадамантаніл, оксоадамантаніл, азаспіро|3.З|гептаніл, діазаспіро|З.З|Ігептаніл, оксо- азаспіро ІЗ.З)гептаніл, азаспіроЇ3.4|октаніл, діазаспіро|3.4|октаніл, оксо- азаспіро|3.4|октаніл, азаспіро|2.5|октаніл, діазаспіро(2.5|октаніл, азаспіро|4.4|Інонаніл, діазаспіроІ4.4Інонаніл, оксо- азаспіро|4.4|нонаніл, азаспіро|4.5|деканіл, діазаспіро|4.5|деканіл, діазаспіро|4.4|Інонаніл, оксо- діазаспіро|4.А|Інонаніл, оксо-дигідропіридазиніл, оксо-2,6-діазаспіроїЇЗ.4|октаніл, оксогексагідропіроло|1,2-а|піразиніл, З-оксопіперазиніл, оксопіролідиніл, оксопіридиніл, тощо.
Наприклад, гетероциклоалкільні групи включають такі групи (із заміщенням М-метилом і без нього): о о о о
Гн м (І м -й -й М М чллл, .
У контексті цього документу "Сор циклоалкіл-Стнт алкіл-" стосується групи формули циклоалкіл-алкілену-, де циклоалкіл має від о до р атомів вуглецю, а алкіленова зв'язуюча група має від п до т атомів вуглецю.
У контексті цього документу "Сор арил-Сп-т алкіл-" стосується групи формули арил-алкілен-, де арил має від о до р атомів вуглецю, і алкілен-зв'язуюча група має від п до т атомів вуглецю.
У контексті цього документу "Сп-т алкіл-" стосується групи формули гетероарил-алкілену-, де алкіленова зв'язуюча група має від п до т атомів вуглецю.
У контексті цього документу "гетероциклоалкіл-Стт алкіл-" стосується групи формули гетероциклоалкіл-алкілену-, де алкіленова зв'язуюча група має від п до т атомів вуглецю.
У контексті цього документа термін "алкільна зв'язуюча група" являє собою двовалентну алкільну групу з прямим або розгалуженим ланцюгом ("алкіленова група"). Наприклад, "Со-р циклоалкіл-Ст-т алкіл-", "Сор арил-Ст-т алкіл-", "феніл-Ст-т алкіл-", "гетероарил-Ст-т алкіл-" і "гетероциклоалкіл-Ст-т алкіл-" містять алкільні зв'язуючі групи. Приклади "алкільних зв'язуючих груп" або "алкіленових груп" включають метилен, етан-1,1-диїл, етан-1,2-диїл, пропан-1,3-диїл, пропан-ї1,2-диїл, пропан-1,1-диїл тощо.
У деяких місцях визначення або варіанти здійснення винаходу стосуються конкретних кілець (наприклад, азетидинового кільця, піридинового кільця тощо). Якщо не вказано інше, ці кільця можуть приєднуватися за будь-яким кільцевим членом за умови, що валентність атома не перевищена. Наприклад, азетидинове кільце може приєднуватися за будь-яким положенням в кільці, тоді як піридин-3-іл приєднується за положенням 3.
У контексті цього документу термін "оксо" стосується атому кисню (тобто, - О) в якості двовалентного замісника, який утворює карбонільну групу при приєднанні до вуглецю (наприклад, С-О або С(О)), або приєднаного до азоту або сірки гетероатому, що утворює нітрозо, сульфінільну або сульфонільну групу.
У контексті цього документу термін "незалежно вибраний із" означає, що кожний випадок змінної або замісника, наприклад, Б/ або Б2А, незалежно вибирають в кожному випадку із застосовного списку.
Сполуки, описані в цьому документі, можуть бути асиметричними (наприклад, мати один або більше стереоцентрів). Передбачаються всі стереоїзомери, як-от енантіомери та діастереомери, якщо не вказано інше. Сполуки за цим описом, які містять асиметрично заміщені атоми вуглецю, можуть бути виділені в оптично активній або рацемічній формах. Способи отримання оптично активних форм, виготовлених з оптично неактивних вихідних матеріалів, відомі в цій області техніки, як, наприклад, розподіл рацемічних сумішей або за допомогою стереоселективного синтезу. В описаних в цьому документі сполуках також можуть бути присутніми багато геометричних ізомерів олефінів, С-М подвійних зв'язків тощо, і всі такі стабільні ізомери розглядаються в цьому винаході. Цис і транс геометричні ізомери сполук за цим описом описані та можуть бути виділені у вигляді суміші ізомерів або у вигляді окремих ізомерних форм. У деяких варіантах здійснення винаходу сполука має конфігурацію (К)-. У деяких варіантах здійснення винаходу сполука має конфігурацію (5)-. Формули (наприклад, формула (1), (ІІ) тощо), запропоновані в цьому документі, включають стереоізомери сполук.
Розподіл рацемічних сумішей сполук може бути здійснений будь-яким з численних способів, відомих у цій області техніки. Приклад способу включає фракційну перекристалізацію з використанням хіральної розділяючої кислоти, яка є оптично активною солеутворюючою органічною кислотою. Придатні розділяючі агенти для способів фракційної перекристалізації являють собою, наприклад, оптично активні кислоти, як-от Ю- і І-форми винної кислоти,
діацетилвинної кислоти, дибензоїлвинної кислоти, мигдальної кислоти, яблучної кислоти, молочної кислоти або різноманітних оптично активних камфорсульфонових кислот, як-от р- камфорсульфонова кислота. Інші розділяючі агенти, придатні для способів фракційної перекристалізації включають в себе стереоіїзомерно чисті форми а-метилбензиламіну (наприклад, 5 і К форми або діастереомерно чисті форми), 2-фенілгліцинолу, норефедрину, ефедрину, М-метилефедрину, циклогексилетиламіну, 1,2-діаміноциклогексану тощо.
Розподіл рацемічних сумішей також можна проводити елююванням на колонці, що містить оптично активний розділяючий агент (наприклад, динітробензоїлфенілгліцин). Придатну композицію розчинників для елюювання може визначити фахівець у даній галузі.
Сполуки, запропоновані в цьому документі, також включають в себе таутомерні форми.
Таутомерні форми виникають внаслідок обміну одинарного зв'язку з сусіднім подвійним зв'язком і супутнього переходу протону. Таутомерні форми включають в себе прототропні таутомери, які відрізняються місцем приєднання протону та мають однакову емпіричну форму і спільний заряд. Приклади прототропних таутомерів включають в себе пари кетон-енол, пари амід-імідна кислота, пари лактам-лактим, пари енамін-імін та кільцеві форми, де протон може займати два або більше положень гетероциклічної системи, наприклад, 1Н- і ЗН-імідазол, 1 Н-, 2Н- і 4Н-1,2,4- триазол, 1 Н- і 2Н-ізоіндол, 2-гідроксипіридин і 2-піридон та 1Н- і 2Н-піразол. Таутомерні форми можуть знаходитися в рівновазі або бути стерично заблокованими в одній формі з використанням відповідного заміщення.
Усі сполуки та їх фармацевтично прийнятні солі можуть знаходитися разом з іншими речовинами, як-от вода та розчинники (наприклад, гідрати і сольвати), або можуть бути виділені.
У деяких варіантах здійснення винаходу отримання сполук може включати додавання кислот або основ, наприклад, для каталізу бажаної реакції або утворення сольових форм, як-от солі приєднання кислоти.
У деяких варіантах здійснення винаходу сполуки, запропоновані в цьому документі, або їх солі по суті виділені. Під терміном "по суті виділені" мається на увазі, що сполука щонайменше частково або в значній мірі відокремлена від навколишнього середовища, в якому вона була утворена чи виявлена. Часткове розділення може включати, наприклад, композицію, збагачену сполуками, запропонованими в цьому документі. Відокремлення по суті може включати в себе композиції, які містять щонайменше близько 50 96, щонайменше близько 60 95, щонайменше близько 70 95, щонайменше близько 80 95, щонайменше близько 90 956, щонайменше близько 95 95, щонайменше близько 97 95 або щонайменше близько 99 95 мас. сполук, запропонованих в даному документі, або їх солей. Способи виділення сполук та їх солей є звичайними в цій області техніки.
Мається на увазі, що термін "сполука", в контексті цього документу, включає в себе всі стереоіїзомери, геометричні ізомери, таутомери та ізотопи представлених структур.
Передбачається, що сполуки, ідентифіковані за назвою або структурою як одна конкретна таутомерна форма, включають інші таутомерні форми, якщо не вказано інше.
Вираз "фармацевтично прийнятний" у цьому контексті використовують для позначення тих сполук, матеріалів, композицій та/або лікарських форм, які з медичної точки зору підходять для застосування при контакті з тканинами людини й тварин без надмірної токсичності, подразнення, алергічної реакції або інших проблем або ускладнень, пропорційно розумному співвідношенню користі/ризику.
Ця заявка також включає в себе фармацевтично прийнятні солі сполук, описаних в цьому документі. У контексті цього документа термін "фармацевтично прийнятні солі" стосується похідних описаних сполук, в яких вихідну сполуку модифікують шляхом перетворення існуючого кислотного або основного фрагмента в його сольову форму. Приклади фармацевтично прийнятних солей включають в себе, але не обмежуючись ними, солі мінеральних або органічних кислот з основними залишками, як-от аміни; солі лугів або органічних основ з кислотними залишками, як-от карбонові кислоти; тощо. Фармацевтично прийнятні солі за цим винаходом включають в себе прийняті нетоксичні солі вихідної сполуки, отримані, наприклад, з нетоксичних неорганічних або органічних кислот. Фармацевтично прийнятні солі за цим винаходом можуть бути синтезовані з вихідної сполуки, яка містить основний або кислотний фрагмент, за допомогою традиційних хімічних способів. Як правило, такі солі можуть бути отримані шляхом приведення у контакт цих сполук у вільній кислотній або основній формах зі стехіометричною кількістю відповідної основи, або кислоти у воді, або в органічному розчиннику, або в їх суміші; в цілому переважними є неводні середовища, як-от етер, етилацетат, спирти (наприклад, метанол, етанол, ізопропанол) або ацетонітрил (АСМ). Переліки 60 придатних солей знаходяться в Кетіпдіоп Рпагтасеціїса! Зсіепсез, 17-е вид., Маск Рибіїзпіпд
Сотрапу, Істон, Пенсильванія, 1985, стор. 1418 і дошгпа! ої Рпаптасеціїса! Зсіепсе, 66, 2 (1977), кожний з яких включений в цей документ за допомогою посилання в повному обсязі.
Синтез
Як буде зрозуміло фахівцям в цій області техніки, запропоновані в цьому документі сполуки, включно з їх солями та стереоіїзомерами, можуть бути отримані з використанням відомих методів органічного синтезу і можуть бути синтезовані згідно з будь-яким з багатьох можливих шляхів синтезу.
Сполуки формули 1-14 і 1-15 можуть бути отримані синтетичним шляхом, зображеним на
Схемі 1. Алкілування комерційно доступного вихідного матеріалу 1-1 з карбонільним аддуктом 1-2 (На! являє собою галогенід, як-от Е, СІ, Вг або І), з подальшою реакцією конденсації при підвищеній температурі з використанням відповідного реагенту, як-от ацетат амонію, утворює біциклічну сполуку 1-3. Сполука 1-3 потім може вступати в реакцію з реагентами, як-от фосфорилхлорид (РОСІз) з отриманням проміжної сполуки 1-4. Реакція нуклеофільного заміщення в ароматичному ряду (мАг) проміжної сполуки 1-4 з амінним аддуктом 1-5 (РО являє собою придатну захисну групу, як-от 2,4-диметоксибензил) з подальшим відновленням естерною функціональною групою придатним відновником (наприклад, СІВАГС-Н), що дає спирт 1-6. Галогенування 1-6 з придатним реагентом, наприклад трибромідом фосфору (РВгз) генерує проміжну сполуку 1-7. Сполука 1-7 потім може бути піддана реакції крос-сполучення з аддуктом формули 1-8, в якому М являє собою боронову кислоту, етер боронової кислоти або відповідно заміщений метал (наприклад, М являє собою В(ОК)г, Зп(алкіл)з або 2п-Наї!|, за стандартних умов реакції крос-сполучення Сузукі (наприклад, у присутності паладієвого каталізатора і придатної основи) або за стандартних умов крос-сполучення Стілле (наприклад, в присутності паладієвого каталізатора) або за стандартних умов крос-сполучення Негіші (наприклад, в присутності паладієвого каталізатора) для отримання продукту крос-сполучення, який піддається видаленню захисної групи з утворенням проміжної сполуки 1-9. У деяких варіантах здійснення, Су" може являти собою Б" або БК:-Н82, Галогенування 1-9 придатним реагентом, як- от М-бромсукцинімід (МВ5), дає два ізомери 1-10 ї 1-11. Кінцеві продукти 1-14 їі 1-15 потім можна отримати реакцією двох ізомерів 1-10 і 1-11 як з аддуктом 1-12, так і з 1-13 з використанням умов реакції, аналогічних описаним для отримання 1-9 з 1-7.
Схема 1 дет г: х А -й Ж. ЕВ : х щ й хе що та сх сер -х, . ЕЕ вс х С в в ц Ж ах сіно м . ой «нн кккяффя, Мол й - ей ди чук Ї Ж маш т Мт - 3 ла я «з Я я я С тд, ок « п - ке ях кнаа З з Ж ще Е А 7» - ну св ех я пак 8 ОД ШеГалогенування ЗМО я Тв й Ше пн ве нина ні хх УТ то хи
ЗрВідновлення 03 сна 23 Зняття захнсту що зе 1 7 4-5 нї
Су й се ЩЕ вся У
ІЇзвлогентування ГО й я бр нин м ле у х шк І т З я пе х б зна Ж
З в де. | в'я !
ЗЕ 443 в в М шк о
Х зе их Хот юю, бу кове ще нмх З
Сполуки формули 2-7 можуть бути отриманні синтетичним шляхом, зображеним на Схемі 2.
Алкілування комерційно доступного вихідного матеріалу 2-1 (На! являє собою галогенід, як-от Е,
СІ, Вг або І) карбонільним аддуктом 1-2 з подальшою конденсацією, використовуючи придатний реагент, як-от ацетат амонію, при підвищеній температурі з утворенням біциклічної сполуки 2-2.
Сполука 2-2 потім може вступати в реакцію з придатним реагентом, як-от фосфорилхлорид (РОСІз) з отриманням проміжної сполуки 2-3. Реакція нуклеофільного заміщення в ароматичному ряду (ЗмАг) проміжної сполуки 2-3 з амінним аддуктом 1-5 (РО являє собою придатну захисну групу, як-от 2,4-диметоксибензил) з подальшим видаленням захисної групи, що дає сполуку 2-4. Галогенування 2-4 з відповідним реагентом, як-от М-бромсукцинімід (МВ5), дає сполуку 2-5. Проміжна сполука 2-5 потім може бути введена в реакцію крос-сполучення з аддуктом формули 1-12, в якому М являє собою боронову кислоту, естер боронової кислоти або відповідно заміщений метал Інаприклад, М являє собою В(ОК)»2, 5п(алкіл)з, 2п-Наї|, за стандартних умов крос-сполучення Сузукі (наприклад, у присутності паладієвого каталізатора і відповідної основи), або за стандартних умов крос-сполучення Стілле (наприклад, в присутності паладієвого каталізатора), або за стандартних умов крос-сполучення Негіші (наприклад, у присутності паладієвого каталізатора) з отриманням сполуки 2-6. Проміжна сполука 2-6 потім піддається другій реакції крос-сполучення зі сполукою 1-8, використовуючи методику, аналогічну описаній для отримання 2-6 з 2-5, з генеруванням продукту 2-7.
Схема 2
ЕК
З дои -й Ж ж В я шо, в М, й БВ 4.3 ж чув я | я їЕ заету І ч І т МУ ств кк . й Що є г см на лей У й їй а Я тю ЯМеРе ШУ кодейно Галогентувзння Су, В щ-- я ТО он , ТО вою --іа пеоюсюіююіютіютіювіюкіюкікссет Маре пня М зесетюеснсяж
ФР Зняття захисту т Кий й с Шк "в «о Що | 18 МЕ зутв ше ся
МЕ 2 за Б хо Ох
Сполуки формули 3-6 можуть бути отримані синтетичним шляхом, зображеним на Схемі 3.
Реакція нуклеофільного заміщення в ароматичному ряду (З м Аг) сполуки 1-4 (отримана з використанням методик, описаних на Схемі 1) з амінним аддуктом 1-5 (РО являє собою придатну захисну групу, як-от 2,4-диметоксибензил), з подальшим видаленням захисної групи дає проміжну сполуку 3-1. Галогенування 3-1 придатним реагентом, наприклад, М- бромсукцинімідом (МВ5), з подальшим відновленням естерної функціональної групи придатним відновником (наприклад, ОІВАЇ-Н), генерує спирт 3-2. Проміжну сполуку 3-2 потім можна окислити придатним окислювачем (наприклад, перйодатом Десса-Мартіна) з отриманням альдегіду 3-3. Реакція приєднання між 3-3 і 3-4 (М' являє собою групу металу, як-от МоВг або | і) потім дає вторинний спирт 3-5. Кінцевий продукт 3-6 може бути отриманий реакцією крос- сполучення з проміжною сполукою 3-5 і аддуктом формули 1-12, в якому М являє собою боронову кислоту, естер боронової кислоти або відповідно заміщений метал (наприклад, М являє собою В(ОЮ)г, Зп(алкіл)уз або 2п-НаїЇ, за стандартних умов крос-сполучення Сузукі (наприклад, в присутності паладієвого каталізатора і відповідної основи), або за стандартних умов крос-сполучення Стілле (наприклад, в присутності паладієвого каталізатора), або за стандартних умов крос-сполучення Негіші (наприклад, в присутності паладієвого каталізатора).
Схема З ул. яймо Уж ж Ії де А Шу чуйні нм г Шу со
Ї - 2) Дняття захисту ! й 235Витнавлення і " тод ' МНЕ дя ! Мнх дж ма жд що
ШЕ нйтни «М СЕМ Му дн я ве Сем шк
Ожислення 0100 ну 3-8 Он мі ок М- її вро е плтлтттттттттттв бат ха пс т п У е че за Ем зх КЕНЕ зе
Сполука формули 4-5 може бути отримана синтетичним шляхом, зображеним на Схемі 4.
Реакція галогенування сполуки 3-1 (отримували, використовуючи методики зі Схеми 3) з придатним реагентом, як-от М-бромсукцинімід (МВ), дає сполуку 4-1 (НаІЇ являє собою галогенід, як-от Е, СІ, Вг або І). Сполука 4-1 потім може бути введена в реакцію крос-сполучення з аддуктом формули 1-12, в якому М являє собою боронову кислоту, естер боронової кислоти або відповідно заміщений метал Інаприклад, М являє собою В(ОК)», Зп(алкіл)з або 2п-Наї|, за стандартних умов крос-сполучення Сузукі (наприклад, в присутності паладієвого каталізатора і відповідної основи), або за стандартних умов крос-сполучення Стілле (наприклад, в присутності паладієвого каталізатора), або за стандартних умов крос-сполучення Негіші (наприклад, в присутності паладієвого каталізатора) з генеруванням проміжної сполуки 4-2. Гідроліз 4-2 з придатним реагентом, як-от гідроксид натрію, дає карбонову кислоту 4-3. Сполука 4-3 може вступати в реакцію з аміном 4-4 за стандартних умов амідної конденсації, як-от використання
НАТИ в якості конденсуючого реагента і ОІРЕА в якості основи, з отриманням продукту 4-5.
Схема 4
ШЕ денця - Шучоечномо й КО шу чни оо
ТЕ ме хдх ре б о Мр їж Хр як з ве пк кн. . Мк. к 7 ЗЕД : є й
Гідралю Ту В я ТУ одно Й ше ше
Сполуки формули 5-7 можуть бути отримані синтетичним шляхом, зображеним на Схемі 5.
Реакція нуклеофільного заміщення в ароматичному ряду (5 м Аг) комерційно доступного вихідного матеріалу 5-1 (На! являє собою галогенід, як-от Е, СІ, Вг або І) з аміном 1-5 (РО являє собою придатну захисну групу, як-от 2,4-диметоксибензил) з утворенням сполуки 5-2.
Сполука 5-2 потім може бути введена в реакцію крос-сполучення з аддуктом формули 5-3, в якому М являє собою боронову кислоту, естер боронової кислоти або відповідно заміщений метал (наприклад, М являє собою В(ОК)», Зп(алкіл)з або 2п-Наї|Ї, за стандартних умов крос- сполучення Сузукі (наприклад, в присутності паладієвого каталізатора і відповідної основи), або за стандартних умов крос-сполучення Стілле (наприклад, в присутності паладієвого каталізатора), або за стандартних умов крос-сполучення Негіші (наприклад, в присутності паладієвого каталізатора) з генеруванням проміжної сполуки 5-4. Захисна група в 5-4 може бути видалена з отриманням сполуки 5-5. Галогенування 5-5 придатним реагентом, як-от М- бромсукцинімід (МВ5), дає проміжну сполуку 5-6. Сполука 5-6 потім може бути введена в реакцію крос-сполучення з аддуктом формули 1-12 з отриманням продукту 5-7, використовуючи методику, аналогічну описаній для отримання 5-4 з 5-2.
Схема 5
М диму: МБО ВВА чні В пам Ку т су ОБ ам зи сть : ЕТО ТЕ я ОО ле ОТ,
Ї т» 4.8 КО доз Е Об; 5 няття ахнету її
Ма В АлАТ Що тру Ж З аж . - Щодо
Мт Ман т ен пиття я м нх "ва Нр Мк ща віх о іалогенування Ши -й а МК нен В джен СО осн ГО»
Фея ду Ж дж ші кох У У дю щ
Ї ї
Е щ-т
Сполуки формули 6-9 можуть бути отриманні синтетичним шляхом, зображеним на Схемі 6.
Комерційно доступний вихідний матеріал 6-1 (Наї являє собою галогенід, як-от Е, СІ, Вг, або І) може вступати в реакцію з придатним реагентом, як-от трет-бутил О-мезитиленкарбамат (дошгпа! ої Нейегосусіїс Спетівігу, 1975, 12, 107), з утворенням піразинієвої солі 6-2. Проміжна сполука 6-2 може потім піддаватися реакції конденсації з аддуктом формули 6-3 з утворенням сполуки 6-4. Реакція нуклеофільного заміщення в ароматичному ряді (мАг) 6-4 з аміном 1-5 (РО являє собою придатну захисну групу, як-от 2,4-диметоксибензил) з отримання сполуки 6-5.
Сполука 6-6 потім може бути отримана реакцією крос-сполучення між проміжною сполукою 6-5 і аддуктом формули 5-3, в якому М являє собою боронову кислоту, естер боронової кислоти або відповідно заміщений метал (наприклад, М являє собою В(ОК)г2, Зп(алкіл)з або 2п-Наї|, за стандартних умов крос-сполучення Сузукі (наприклад, в присутності паладієвого каталізатора і відповідної основи), або за стандартних умов крос-сполучення Стілле (наприклад, в присутності паладієвого каталізатора), або за стандартних умов крос-сполучення Негіші (наприклад, в присутності паладієвого каталізатора). Захисна група 6-6 може бути видалена з отриманням сполуки 6-7, яка піддається реакції галогенування, використовуючи придатний реагент, як-от М- бромсукцинімід (МВ5), з утворенням сполуки 6-8. Кінцевий продукт 6-9 може бути синтезований шляхом сполучення 6-8 з аддуктом формули 1-12, використовуючи методики, аналогічні описаним для отримання сполуки 6-6 з 6-5.
Схема 6 са. Є хшнею й г паху ЗВ і Ки езМвно м - с
Ман: І: ур к ут Неси їде х ща дих ша: ам и атак КУН слух ОТ і. ек МЕМККЖНКООВМК. ек КО ВД МВ
Шк мне уд а "мМ: ше р Тех до
ПЕОМ я ех зи да М од м'я Му вч «Я в Яни кд ОБО зятя оцнту 000 ек сон Бе о С Ма ЯМ 00Од Сдоюнюняю 000 мод
Мр Як вех ма дл
Гапогентнання ХЕ ие ча Баби, ни Н Ж о Зубр тв : їси
М ди щі щ й М Еш їі щох а а
Сполуки формули 7-9 можуть бути отриманні синтетичним шляхом, зображеним на Схемі 7.
Алкілування комерційно доступного вихідного матеріалу 7-1 (На! являє собою галогенід, як-от
Е, СІ, Вг або І) з карбонільним аддуктом 1-2 з подальшою реакцією конденсації при підвищеній температурі, використовуючи придатний реагент, як-от ацетат амонію, з утворенням біциклічної сполуки 7-2. Сполука 7-2 потім може вступати в реакцію з реагентами, як-от фосфорилхлорид
(РОСІз) з отриманням проміжної сполуки 7-3. Реакція нуклеофільного заміщення в ароматичному ряду (ЗмАг) проміжної сполуки 7-3 з амінним аддуктом 7-4 (РО являє собою придатну захисну групу, як-от 4-метоксибензил) дає проміжну сполуку 7-5. Сполука 7-5 потім може бути введена в реакцію крос-сполучення з аддуктом формули 7-6, в якому М являє собою боронову кислоту, естер боронової кислоти або відповідно заміщений метал (наприклад, М являє собою В(ОК)г, Зп (алкіл)з, 7п-НаїЇ, тощо), за стандартних умов крос-сполучення Сузукі (наприклад, в присутності паладієвого каталізатора і відповідної основи), або за стандартних умов крос-сполучення Стілле (наприклад, у присутності паладієвого каталізатора), або за стандартних умов крос-сполучення Негіші (наприклад, в присутності паладієвого каталізатора) з генеруванням сполуки 7-7. Захисні групи в 7-7 видаляють, і отриманий проміжний продукт піддається реакції галогенування з придатним реагентом, наприклад М-бромсукцинімідом (МВ5), з отриманням аддукта 7-8. Кінцевий продукт 7-9 потім може бути синтезований шляхом крос-сполучення 7-8 з аддуктом формули 1-12, використовуючи методики, аналогічні описаним для отримання сполуки 7-7 з 7-5.
Схема 7 з: хді я «ТЕ ВЕ г як зи те о Су кити о Що Рог ше Жу й я сонна КЕ ОО В нон В й яж з й ІНК АЄ Що й в ї ТЕ гоВотм ов що ва ких ЖЖ ох мій ха ПУ кс пе шк В юю КИ М фреде 1) Заття захисту повне В пдв АВ Море пенею вва, за хе. 2 2)Еапогенування тт зе М 7 Я х. я е Є чея М ; х п стю хе ші й
Сполуки формули 8-7, 8-10 і 8-11 можуть бути отримані синтетичним шляхом, зображеним на Схемі 8. Сполука 7-5 (може бути отримана як описано на Схемі 7) спочатку може бути введена в реакцію крос-сполучення з реагентом формули 8-1, в якому М являє собою боронову кислоту, естер боронової кислоти або відповідно заміщений метал (наприклад, М являє собою
В(ОР)», Зп (алкіл)з, 2п-Наї, тощої|, за стандартних умов крос-сполучення Сузукі (наприклад, в присутності паладієвого каталізатора і відповідної основи), або за стандартних умов крос- сполучення Стілле (наприклад, в присутності паладієвого каталізатора), або за стандартних умов крос-сполучення Негіші (наприклад, в присутності паладієвого каталізатора) з генеруванням сполуки 8-2. Реакція галогенування 8-2 може потім бути проведена, використовуючи придатний реагент, як-от 1-бромпіролідин-2,5-діон, з отриманням проміжної сполуки 8-3. Інша реакція крос-сполучення між 8-3 і реагентом 1-12 потім може бути проведена, використовуючи умови, аналогічні описаним для перетворення з 7-5 в 8-2 з утворенням сполуки 8-4. Вінільна група в 8-4 розщеплюється в придатних умовах, як-от оксид осмію (МІ) і перйодат натрію, і отриманий альдегід 8-5 вводять в реакцію з 3-4 в реакції 1,2-приєднання (М' являє собою групу металу, як-от МаоСІіІ або Ії) з генеруванням спирту 8-6. Захисна група (РОС) в 8-6 потім може бути видалена з отриманням бажаного продукту 8-7.
З іншого боку альдегід 8-5 може піддаватися реакції відновлення з використанням придатних реагентів, як-от Мавна, з отриманням спирту 8-8. Реакція галогенування8-8 потім дає проміжну сполуку 8-9, використовуючи реагенти, як-от РВгз. /Реакція крос-сполучення між 8-9 і 1-8 (використовуючи умови, описані для синтезу 8-2 з 7-5) з подальшим видаленням захисних груп (РО) генеруватиме продукт 8-10. Альтернативно, 8-9 може вступати в реакцію з аміном 4-4 в реакції нуклеофільного заміщення (5м2) з подальшим видаленням захисних груп (РО) з отриманням продукту 8-11. Послідовність реакцій, описана на цій схемі, може бути перебудована і скоригована відповідно до потреб синтезу кожного аналога.
Схема 8
Шут 00 Скотч, Ко В вьн, дом Скло я три 5 я ре БУМ -е их М ух у знчшх В печшю й: ке 83 мес» ва во - де
ОК дій їх мо КР жнив ОН. шу, МЕЧ пе
С пт бе Їх р сх г У хх ри хі ої мес» ВК Мроо ВВ ме В т з : ї тю мох ї а
Со ВН Гапогенувацня ее, Нео жво00 бБоаєчнй ду йх Мен УК тити й х А ці киш ДОД й м щ Я й я мн діЗняттясаюету М
Мер ВЕ ме: Ва Щфиу В о зуннае : 4 : 2) йняття захисту в що дже -В х не
Море ру
Му 00
Сполуки формули 9-9 можуть бути отримані з використанням синтетичного шляху, описаного на Схемі 9. Комерційно доступний вихідний матеріало-1 (На! являє собою галогенід, як-от Е, СІ, Вг або І) може бути підданий нуклеофільному ароматичному заміщенню (ЗмАг) аміном 7-4 (РО являє собою придатну захисну групу, як-от 4-метоксибензил) дає сполуку 9-2.
Проміжна сполука 9-2 може вступати в реакцію з придатним реагентом, як-от О- (мезитилсульфоніл)гідроксиламін (доишгпаї ої Нейегосусіїс Спетівігу, 1975, 12, 107), з утворенням піразинієвої солі 9-3. Проміжна сполука 9-3 може потім піддаватися реакції конденсації з проміжною сполукою формули 9-4 з утворенням сполуки 9-5. Сполука 9-6 потім може бути отримана з використанням реакції крос-сполучення між проміжною сполукою 9-5 і проміжною сполукою формули 5-3, де М являє собою боронову кислоту, естер боронової кислоти або відповідно заміщений метал (наприклад, М являє собою В(ОК):2, Зп(алкіл)з або 2п-Наї|, за стандартних умов крос-сполучення Сузукі (наприклад, в присутності паладієвого каталізатора і придатної основи) або за стандартних умов крос-сполучення Стілле (наприклад, в присутності паладієвого каталізатора), або за стандартних умов крос-сполучення Негіші (наприклад, в присутності паладієвого каталізатора). Сполука 9-6 може піддаватися галогенуванню, використовуючи придатний реагент, як-от М-бромсукцинімід (МВ), з утворенням сполуки 9-7.
Сполука 9-8 може бути синтезована шляхом сполучення 9-7 з проміжною сполукою формули 1- 12, використовуючи методики, аналогічні описаним для отримання сполуки 9-6 з 9-5. Кінцевий продукт 9-9 може утворитися після видалення захисної групи в проміжній сполуці 9-8. Певні описані в цьому документі стадії синтезу можна перегрупувати та/або опустити, щоб отримати інші аналоги.
Схема 9
ВЖОошко ваше. ВЕЖ. ФО (мезитипоульнові | - чи й МУ т. КВ піпросиламін Нет пе М, пек, ЧЕ божа, ще
Мед» пе; Має;
З КУ черв, КУМ збчдрейі,
Ме, не.
За я
Способи застосування
Сполуки за цим описом можуть модулювати активність аденозинових рецепторів, як-от рецептори підтипів А2гА і А2В. Відповідно, сполуки, солі або стереоізомери, описані в цьому документі, можуть застосовуватися в способах інгібування аденозинових рецепторів (наприклад, рецепторів А2А і/або А2В) шляхом приведення в контакт цього рецептора з будь- якою однією або більше сполуками, солями або композиціями, описаними в цьому документі. У деяких варіантах здійснення винаходу сполуки або солі можуть застосовуватися в способах інгібування активності аденозинового рецептора у індивідуума/пацієнта, який потребує інгібування, шляхом введення ефективної кількості сполуки або солі, описаних в цьому документі. У деяких варіантах здійснення винаходу модулювання являє собою інгібування. У деяких варіантах здійснення винаходу приведення в контакт відбувається іп мімо. У деяких варіантах здійснення винаходу приведення в контакт здійснюють ех мімо або іп міїго.
Описані в цьому документі сполуки або солі можуть бути селективними. Під "селективною" мається на увазі, що сполука зв'язується або інгібує аденозиновий рецептор з більшою афінністю або активністю, відповідно, в порівнянні щонайменше з одним іншим рецептором, кіназою, тощо. Сполуки за цим винаходом також можуть бути подвійними антагоністами (тобто, інгібіторами) аденозинових рецепторів, наприклад, аденозинових рецепторів А2А і А2В.
Інший аспект даного опису стосується способів лікування захворювання або розладу, пов'язаного з аденозиновим рецептором, у індивідуума (наприклад, пацієнта) шляхом введення індивідууму, який потребує такого лікування, терапевтично ефективної кількості або дози однієї або більше сполук за даним описом або її фармацевтичної композиції. Захворювання або розлад, пов'язаний з аденозиновим рецептором, може включати в себе будь-яке захворювання, розлад або патологічний стан, який прямо або опосередковано пов'язаний з експресією або активністю аденозинового рецептору, включаючи рівні надекспресії та/або аномальної активності.
Сполуки за цим винаходом придатні при лікуванні захворювань, пов'язаних з активністю аденозинових рецепторів, включаючи, наприклад, рак, запальні захворювання, серцево-судинні захворювання, нейродегенеративні захворювання, імуномодулюючі розлади, захворювання центральної нервової системи і діабет.
Грунтуючись на невід'ємній ролі аденозинових рецепторів, наприклад, А2гА, А2В, в безлічі імуносупресивних механізмів, розробка інгібіторів може посилити імунну систему для пригнічення прогресування пухлини. Інгібітори аденозинових рецепторів можна застосовувати для лікування, окремо або в поєднанні з іншими видами лікування, раку сечового міхура, раку легень (наприклад, недрібноклітинного раку легень (НДРЛ), метастазів в легені), меланоми (наприклад, метастатичної меланоми), раку грудей, раку шийки матки, раку яєчників, колоректального раку, раку підшлункової залози, раку стравоходу, раку простати, раку нирок, раку шкіри, раку щитовидної залози, раку печінки, раку матки, раку голови і шиї і нирково- клітинної карциноми (Апіопіоїї, І. еї аіІ., Маїшге Кеміему5 Сапсег, 2013, 13, 842-857). Також див.,
Нерз //дІобепемвміге.сот/пем/5-теІєеазе/201 7/04/04/954192/0/еп/Согии5-РНаптасецшіїса!в-
Аппоипсез-Іпіегіт-Незийв-пот-Опдоіпд-Рназе-1-156-550ау-Юетопвігаїіпа-Заїеїу-апа-Сіїпіса!-
Асіїмпу-ог1-Ї еаа-Спескроїіпі-Іппірйог-СРІ-444-іп-Раїепів-мп-Аайма.Ніті: СекКіс С. еї аї., У Іттипої, 2012, 188:198-205; Іаппопе, В. єї аї., Ат. у). Сапсег Ве. 2014, 4:172-181 (дослідження показує, що блокада як А2А, так і СЮО7З підсилює протипухлинну активність терапії анти-СТІ А-4 тАБ на моделі мишачої меланоми В16Е10); Іаппопе, К. еї аї!., Меоріазіа, 2013, 15:1400-1410 і Веамів РА., еї аї,, Ргос Маї! Асай 5сі. США, 2013, 110:14711-14716 (дослідження показує, що блокада АгА її
СО73 знижує метастазування в моделі пухлини молочної залози 471 з високою експресією
СО073). У деяких варіантах здійснення винаходу рак простати являє собою метастатичний кастраційно-резистентний рак передміхурової залози (пПСКРС). У деяких варіантах здійснення колоректальний рак являє собою колоректальну карциному (СКС).
У деяких варіантах здійснення винаходу захворювання або розлад являє собою рак легень (наприклад, недрібноклітинний рак легень), меланому, рак підшлункової залози, рак молочної залози, плоскоклітинний рак голови та шиї, рак простати, рак печінки, рак товстої кишки, рак ендометрію, рак сечового міхура, рак шкіри, рак матки, рак нирки, рак шлунку або саркому. У деяких варіантах здійснення винаходу саркома являє собою пухлину Аскіна, гроноподібну саркому, хондросаркому, саркому Юінга, злоякісну гемангіоендотеліому, злоякісну шванному, остеосаркому, альвеолярну м'якотканинну саркому, ангіосаркому, філоїдну кістосаркому, вибухаючу дерматофібросаркому, десмоїдну пухлину, десмопластичну дрібнокруглоклітинну пухлину, епітеліоїдну саркому, позаскелетну хондросаркому, позаскелетну остеосаркому, фібросаркому, гастроїнтестинальну стромальну пухлину (СІ5Т), гемангіоперицитому, гемангіосаркому, саркому Капоші, лейоміосаркому, ліпосаркому, лімфангіосаркому, лімфосаркому, злоякісну пухлину периферичних нервових оболонок (МРМ5Т), нейрофібросаркому, рабдоміосаркому, синовіальну саркому або недиференційовану плеоморфну саркому.
У деяких варіантах здійснення винаходу захворювання або розлад являє собою мезотеліому або адренокарциному. У деяких варіантах здійснення винаходу захворювання або розлад являє собою мезотеліому. У деяких варіантах здійснення винаходу захворювання або розлад являє собою адренокарциному.
МО5С (супресорні клітини мієлоїдного походження) являють собою гетерогенну групу імунних клітин мієлоїдного походження (сімейство клітин, які походять зі стовбурових клітин кісткового мозку). МО5С сильно поширюються в патологічних ситуаціях, як-от хронічні інфекції та рак, в результаті зміненого кровотворення. МОЗС відрізняються від інших типів мієлоїдних клітин, в яких вони мають сильну імуносупресивну активність, а не імуностимулюючі властивості. Подібно до інших мієлоїдних клітин, МО5С взаємодіють з іншими типами імунних клітин, включно з Т-клітинами, дендритними клітинами, макрофагами і природними клітинами- кілерами, щоб регулювати їх функції. У деяких варіантах здійснення винаходу сполуки тощо, описані в даному документі, можна застосовувати в способах, які стосуються ракової тканини (наприклад, пухлин) з високою інфільтрацією МОЗС, включно з солідними пухлинами з високим базальним рівнем макрофагу та/або інфільтрації МО5С.
У деяких варіантах здійснення сполуки за цим винаходом можуть застосовуватися для лікування запалення легень, включаючи індукований блеоміцином фіброз легень і пошкодження, пов'язане з дефіцитом аденозиндезамінази (Вагаїаі, еї аІ., Спет. Кему., 2008, 108, 238-263).
У деяких варіантах здійснення сполуки за цим описом можна застосовувати для лікування запального захворювання, як-от алергічні реакції (наприклад, алергічні реакції, залежні від аденозинового рецептора А2В), та інших імунних реакцій, залежних від аденозинового рецептора. Додаткові запальні захворювання, які можна лікувати за допомогою сполук за цим описом, включають респіраторні розлади, сепсис, реперфузійне пошкодження і тромбоз.
У деяких варіантах здійснення сполуки за цим описом можна застосовувати для лікування серцево-судинних захворювань, як-от ішемічна хвороба серця (інфаркт міокарда, стенокардія, серцева недостатність), цереброваскулярне захворювання (інсульт, транзиторна ішемічна атака), захворювання периферичних артерій і атеросклероз аорти і аневризма. Атеросклероз є основним етіологічним фактором багатьох типів серцево-судинних захворювань. Атеросклероз починається в підлітковому віці з ліпідних смужок, які в зрілому віці прогресують до бляшок і, нарешті, призводять до тромботичних явищ, які викликають закупорювання судин, що призводить до клінічно значущої захворюваності та смертності. Антагоністи аденозинового рецептора А2В і аденозинового рецептора А2А можуть бути придатні для запобігання утворенню атеросклеротичних бляшок (Еізепвієїп, А. еї аї., У. СеїІ Рпузіо!., 2015, 230(12), 2891-- 60 2897).
У деяких варіантах здійснення сполуки за цим винаходом можна застосовувати для лікування порушень рухової активності; дефіциту, викликаного дегенерацією дофамінної системи смугастого тіла; і хвороби Паркінсона; деяких з мотиваційних симптомів депресії (Сов, І. Е. еї а). Рнаптасої. Віоспет. Вепам., 2012, 100, 498-505.).
У деяких варіантах здійснення сполуки за цим описом можна застосовувати для лікування діабету і пов'язаних з ним розладів, як-от інсулінорезистентність. Діабет впливає на вироблення аденозину і експресію аденозинових рецепторів А2В (А2ВЕ), які стимулюють вироблення І! -6 і
СЕР, інсулінорезистентність і зв'язок між АгвК однонуклеотидними поліморфізмами генів (АРОКА2В 5МР) та маркерами запалення. Підвищена передача сигналів А2ВЕ при діабеті може частково підвищувати інсулінорезистентність за рахунок підвищення прозапальних медіаторів.
Селективні блокатори А2ВК можуть бути придатні для лікування інсулінорезистентності (Рідіег,
А. А. ві аї. Оіабетез, 2011, 60 (2), 669-679).
Вважається, що сполуки, представлені в цьому документі (наприклад, сполуки формули (І) або будь-які їх варіанти здійснення), можуть мати задовільний фармакологічний профіль і багатообіцяючі біофармацевтичні властивості, як-от токсикологічний профіль, метаболічні та фармакокінетичні властивості, розчинність і проникність. Слід розуміти, що визначення відповідних біофармацевтичних властивостей знаходиться в компетенції фахівця в цій області, наприклад, визначення цитотоксичності в клітинах або інгібування певних мішеней або каналів для визначення потенційної токсичності.
Термін "індивід" або "пацієнт", використовувані як взаємозамінні, стосується будь-якої тварини, зокрема, ссавців, переважно мишей, пацюків, інших гризунів, кроликів, собак, котів, свиней, великої рогатої худоби, вівці, коней або приматів та найпереважніше людей.
Фраза "терапевтично ефективна кількість" стосується кількості активної сполуки або фармацевтичного агента, що викликає біологічний або медичний відгук в тканині, системі, тварині, індивіді або людині, якої домагається дослідник, ветеринар, лікар або інший клініцист.
У контексті цього документа термін "лікування" стосується одного або більше з (1) інгібування захворювання; наприклад, інгібування захворювання, патологічного стану або розладу у індивіда, який відчуває або демонструє патологію або симптоматологію захворювання, патологічного стану або розладу (тобто припинення подальшого розвитку патології талабо симптоматології); та (2) ослаблення захворювання; наприклад, ослаблення захворювання, патологічного стану або розладу у індивіда, який відчуває або демонструє патологію або симптоматологію захворювання, патологічного стану або розладу (тобто зворотний розвиток патології та/або симптоматології), як-от зменшення тяжкості захворювання.
У деяких варіантах здійснення сполуки за цим винаходом корисні для запобігання або зниження ризику розвитку будь-якого із захворювань, зазначених у цьому документі; наприклад, запобігання або зниження ризику розвитку захворювання, стану або розладу у суб'єкта, який може бути схильний до захворювання, стану або розладу, але ще не відчуває або не проявляє патології або симптоматики захворювання.
Комбіновані терапії
Ї. Терапії імунних контрольних точок
У деяких варіантах здійснення винаходу подвійні інгібітори А2А і А2В, запропоновані в цьому документі, можна використовувати в комбінації з одним або більше інгібіторами імунної контрольної точки для лікування раку, як описано в цьому документі. В одному варіанті здійснення комбінацію з одним або більше інгібіторами імунної контрольної точки, як описано в даному документі, можна використовувати для лікування меланоми. Сполуки за даним описом можуть застосовуватися в комбінації з одним або більше інгібіторами контрольної точки імунної відповіді. Ілюстративні приклади інгібіторів імунних контрольних точок включають в себе інгібітори, спрямовані на молекули імунних контрольних точок, як-от СО20, 028, С040, С0122, сроеоб, 2073, 2047, СІТК, СЕК, АК, РІЗК дельта, РІЗК гамма, ТАМ, аргіназа, НРК1, СО137 (також відомий як 4-188), ІСО5, В7-НЗ, В7-НА, ВТІ А, СТІ А-4, І АСЗ, ТІМЗ, МІБТА, ТІСІТ, РО-1,
РО-І1 ї РО-І2. У деяких варіантах здійснення винаходу молекула імунної контрольної точки являє собою молекулу, стимулюючу контрольну точку, вибрану з СО27, С028, С040, ІСОБ5,
ОХ40, СІТК і СО137. У деяких варіантах здійснення винаходу молекула імунної контрольної точки являє собою молекулу, яка інгібує контрольну точку, вибрану з А2АК, В7-НЗ, В7-Н4, ВТ А,
СТІ А-4, ІРО, КІВ, ГАСЗ, РО-1, ТІМ3, ТІСІТ і МІ5ТА. У деяких варіантах здійснення винаходу сполуки, запропоновані в цьому документі, можна використовувати в комбінації з одним або більше агентами, вибраними з інгібіторів КІК, інгібіторів ТІСІТ, інгібіторів ГАЇКІ, інгібіторів
СО160, інгібіторів 284 та інгібіторів ТОЕК-бета.
У деяких варіантах здійснення винаходу подвійні інгібітори А2гА і А2В, запропоновані в 60 даному документі, можна використовувати в комбінації з одним або більше агоністами молекул імунної контрольної точки, наприклад, ОХ40, 2027, ОХ40, СІТК і СО137 (також відомий як 4-
У деяких варіантах здійснення винаходу інгібітор молекули імунної контрольної точки являє собою антитіло анти-РО1, антитіло анти-РО-І1 або антитіло анти-СТІ А-4.
У деяких варіантах здійснення винаходу інгібітор молекули імунної контрольної точки являє собою інгібітор РО-1, наприклад, моноклональне антитіло анти-?О-1. У деяких варіантах здійснення винаходу моноклональне антитіло анти-РО-ї4 являє собою ніволумаб, пембролізумаб (також відомий як МК-3475), дурвалумаб (Іптіїп7іФ), підилізумаб, ЗНА-1210,
РОКООЇ, МОАО12, РОКО0О1, АВІ1І22 або АМР-224. У деяких варіантах здійснення винаходу моноклональне антитіло анти-РО-1 являє собою ніволумаб або пембролізумаб. У деяких варіантах здійснення винаходу антитіло анти-РОЇ являє собою пембролізумаб. У деяких варіантах здійснення винаходу антитіло анти-РОЇ являє собою МОАО12. У деяких варіантах здійснення винаходу антитіло анти-РОЇ являє собою 5НАК-1210. Інші протиракові засоби включають терапевтичні засоби на основі антитіл, як-от 4-188 (наприклад, урелумаб або утомілумаб).
У деяких варіантах здійснення винаходу інгібітор молекули імунної контрольної точки являє собою інгібітор РО-І1, наприклад, моноклональне антитіло анти-РО-Ї1. У деяких варіантах здійснення винаходу моноклональне антитіло анти-РО-І 1 являє собою ВМ5-935559, МЕ0ОІ4736,
МРОГ3280А (також відомий як КО7446) або М5ВО010718С. У деяких варіантах здійснення винаходу моноклональне антитіло анти-РО-І 1 являє собою МРОЇ 3280А або МЕ0І4736.
У деяких варіантах здійснення винаходу інгібітор молекули імунної контрольної точки являє собою інгібітор РО-1 і РО-І 1, наприклад, моноклональне антитіло анти-РО-1/РО-Ї1. У деяких варіантах здійснення винаходу анти-РО-1/РО-І|1 являє собою МС А-136.
У деяких варіантах здійснення винаходу інгібітор являє собою ІМСВО86550.
У деяких варіантах здійснення винаходу інгібітор являє собою МС А-145.
У деяких варіантах здійснення інгібітор молекули контрольної точки імунної відповіді являє собою інгібітор СТІ А-4, наприклад, антитіло до СТІ А-4. У деяких варіантах здійснення винаходу антитіло анти-СТІ А-4 являє собою іпілімумаб, тремелімумаб, АСЕМ1884 або СР-675,206.
У деяких варіантах здійснення інгібітор молекули контрольної точки імунної відповіді являє собою інгібітор ГАСЗ, наприклад, антитіло до (АС3З3. У деяких варіантах здійснення винаходу антитіло анти-І АСЗ являє собою ВМ5-986016, І АС525 або ІМСАСМ2385.
У деяких варіантах здійснення інгібітор молекули контрольної точки імунної відповіді являє собою інгібітор ТІМ3, наприклад, антитіло до ТІМ3. У деяких варіантах здійснення винаходу антитіло анти-ТІМЗ3 являє собою ІМСАСМ2390, МВО453 або Т58-022.
У деяких варіантах здійснення винаходу молекула інгібітора імунної контрольної точки є інгібітором СІТЕК, наприклад, антитіло анти-СІТК. У деяких варіантах здійснення винаходу антитіло анти-СІТК являє собою ТЕХ518, МК-4166, ІМСАСМ1876, МК-1248, АМО228, ВМ5- 986156, СУУМ323 або МЕОІ1873.
У деяких варіантах здійснення винаходу молекула інгібітора імунної контрольної точки є агоністом ОХ40, наприклад, агоністом антитіла ОХ40 або злитого білка ОХ40Ї. У деяких варіантах здійснення винаходу антитіло анти-0Х40 являє собою МЕ0ІО562, МОХАК-0916, РЕ- 04518600, 55К53174998 або ВМ5-986178. У деяких варіантах здійснення винаходу злитий білок
ОХ40І являє собою МЕОІб6383.
У деяких варіантах здійснення інгібітор молекули контрольної точки імунної відповіді являє собою інгібітор СО20, наприклад, антитіло до СО20. У деяких варіантах здійснення винаходу антитіло анти-СО20 являє собою обінутузумаб або ритуксимаб.
Сполуки за цим описом можуть застосовуватися в комбінації з біспецифічними антитілами.
У деяких варіантах здійснення один з доменів біспецифічних антитіл націлений на РО-1, РО-І 1,
СТІ А-4, СІТК, ОХ40, ТІМ3З, ГАСсЗ, СО137, ІСО5, СОЗ3, пухлиноспецифічні антигени (наприклад,
СО70) або рецептор ТОЕВ.
У деяких варіантах здійснення сполуки за цим описом можна застосовувати в комбінації з одним або більше інгібіторами метаболічних ферментів. У деяких варіантах здійснення винаходу інгібітор метаболічного ферменту являє собою інгібітор І0О1, ТО або аргінази.
Приклади інгібіторів ІЇ2О1 включають епакадостат, Мі(5919, ВМ5-986205, РЕ-06840003,
ІОМ2983, ВО-70099 та І 338196.
Як передбачено по всьому документі, додаткові сполуки, інгібітори, речовини тощо, можна комбінувати з цією сполукою в єдиній або безперервній лікарській формі або їх можна вводити одночасно або послідовно у вигляді окремих лікарських форм.
ІЇ. Види терапії раку
На зростання та виживаність ракових клітин можуть впливати численні сигнальні шляхи.
Таким чином, ефективним є об'єднання різних інгібіторів ферментів/білків/рецепторів, які змінюють активність різних мішеней, для лікування таких патологічних станів. Націлювання на більш ніж один сигнальний шлях (або більше ніж одну біологічну молекулу, залучену в цей сигнальний шлях) може зменшувати ймовірність виникнення стійкості до лікарського засобу в клітинній популяції та/або зменшувати токсичність лікування.
Сполуки за цим винаходом можна використовувати в комбінації з одним або більше інших інгібіторів/білків/рецепторів або однією або більше терапій для лікування захворювань, як-от рак. Приклади захворювань і показань, які можна лікувати за допомогою комбінованої терапії, включають описані в даному документі.
Сполуки за цим винаходом можна застосовувати в поєднанні з одним або більше додатковими фармацевтичними агентами, як-от, наприклад, хіміотерапевтичні засоби, імуноонкологічні агенти, інгібітори метаболічних ферментів, інгібітори хемокінових рецепторів і інгібітори фосфатази, а також таргетною терапією, як-от Всг-АБІ, ЕН-3, ЕСЕВ, НЕНЗ2, дАК, с-МЕТ,
МЕСЕВ, РОСЕВ, с-Кії, ІСБ-1К, КАБЕ і інгібіторами ГАК кінази. Один або більше додаткових фармацевтичних агентів можна вводити пацієнтові одночасно або послідовно.
Наприклад, сполуки, описані в даному документі, можуть бути об'єднані з одним або більше інгібіторами таких кіназ для лікування раку та інших захворювань або розладів, описаних в даному документі: АКИ, АКІ2, АКІЗ, ТОБ-РЕ, РКА, РКО, РКС, Сам-кіназа, фосфорилазакіназа,
МЕКК, ЕВК, МАРК, ттТой, ЕСЕН, НЕНг, НЕНВЗ, НЕВА, ІМ5-НВ, ІСЕ-1В, ІВ-БЕ, РОСЕав, РОСЕрА,
С5РІВ, КІТ, РК-П, КОВ/РІК-1, РІ К-4, АТ, ЕСЕВІ, РСЕВ2, ГаЕВЗ, РОН, с-Меї, Воп, з5вєа,
ТАКА, ТАКВ, ТАКС, РІ ТЗ, МЕСЕВ/РН2, ЕІ, ЕрПАТ, ЕрпАг, ЕрРПАЗ, ЕрпвВаг, ЕрнНВАа, Тів2, 5гс, Руп,
Ї ск, Рдг, ВІК, Рак, УК, РЕК, ЗОАК, АВІ., АЇГК і В-Каї. Необмежуючі приклади інгібіторів, які можна комбінувати зі сполуками за цим описом для лікування раку та інших захворювань і розладів, описаних в даному документі, включають в себе інгібітор ЕСЕК (ЕСЕКІ, ЕОЕК2, ЕСЕКЗ або
ЕСЕКЯ4, наприклад, ІМСВ54828, ІМСВб62079 та ІМСВб63904), інгібітор ЗАК (ЗАКІ та/або ОАК2, наприклад, руксолітиніб, барицитиніб або ІМСВ39110), інгібітор ІБО (наприклад, епакадостат,
МІ/о919 або ВМ5-986205), інгібітор І 501 (наприклад, ІМСВ59872 та ІМСВбО00О3), інгібітор ТО, інгібітор РІЗК-дельта (наприклад, ІМСВ50797 та ІМСВ50465), інгібітор Ріт, інгібітор С5Е1К, тирозинкінази ТАМ-рецептору (Туго-3, Ахі та Мег), інгібітор гістондеацетилази (НОАС), як-от інгібітор НОАСЗВ, інгібітор ангіогенезу, інгібітор рецептору інтерлейкіну, бром та інгібітори екстракінцевих членів сімейства (наприклад, інгібітори доменів брому або інгібітори ВЕТ, як-от
ІМСВ54329 і ІМСВ57643) та антагоніст рецептору аденозину або їх комбінації.
Приклади антитіл для застосування в комбінованій терапії включають в себе, але не обмежуються ними, трастузумаб (наприклад, анти-НЕКг2), ранібізумаб (наприклад, анти-МЕСЕ-
А), бевацизумаб (торговельне найменування авастин, наприклад, анти-МЕСЕ, панітумумаб (наприклад, анти-ЕСЕК), цетуксимаб (наприклад, анти-ЕСЕК), ритуксан (анти-СО20) і антитіла, спрямовані на с-МЕТ.
Один або більше з таких агентів можуть бути використані в поєднанні зі сполуками за даним описом і представлені в якості необмежуючого списку: цитостатичний агент, цисплатин, доксорубіцин, таксотер, таксол, етопозид, іринотекан, камптостар, топотекан, паклітаксел, доцетаксел, епотилони, тамоксифен, 5-фторурацил, метотрексат, темозоломід, циклофосфамід, ЗСН 66336, К115777, 1778,123, ВМ5 214662, ІКЕ55ЗА"М(гефітиніб),
ТАВСЕМА"М (ерлотиніб), антитіла до ЕСЕЕ, інтрон, ага-С, адріаміцин, цитоксан, гемцитабін, урациловий іприт, хлорметин, іфосфамід, мелфалан, хлорамбуцил, піпоброман, тріетиленмеламін, третилентіофосфорамін, бусульфан, кармустин, ломустин, стрептозоцин, дакарбазин, флоксуридин, цитарабін, б-меркаптопурин, б-тіогуанін, флударабін фосфат, оксаліплатин, лейковірин, ЕГОХАТІМ "М, (оксаліплатин), пентостатин, вінбластин, вінкристин, віндезин, блеоміцин, дактиноміцин, даунорубіцин, доксорубіцин, епірубіцин, ідарубіцин, мітраміцин, дезоксикоформіцин, мітоміцин-С, І-аспарагіназа, теніпозид 17а-етинілестрадіол, діетилстилбестрол, тестостерон, преднізон, флуоксиместерон, дромостанолон пропіонат, тестолактон, мегестролацетат, метилпреднізолон, метилтестостерон, преднізолон, тріамцинолон, хлортріанізен, гідроксипрогестерон, аміглютетимід, естрамустин, медроксипрогестерон ацетат, лейпролід, флутамід, тореміфен, гозерелін, карбоплатин, гідроксисечовина, амсакрин, прокарбазин, мітотан, мітоксантрон, левамізол, навельбін, анастразол, летразол, капецитабін, релоксафін, дролоксафін, гексаметилмеламін, авастин,
НЕАВСЕРТІМТ"М (трастузумаб), ВЕХХАК"М (тозитумомаб), МЕ САОЕ"М (бортезоміб), 2ЕМАСІМТМ (бритумомаб тіуксетан), ТЕІЗЕМОХМ (тріоксид миш'яку), ХЕГОБА"М (капецитабін), вінорелбін, 60 порфімер, ЕКВІТИХТ"М (цетуксимаб), тіотепа, альтретамін, мелфалан, трастузумаб, лерозол,
фульвестрант, екземестан, іфосфомід, ритуксимаб, С225 (цетуксимаб), кампат, (алемтузумаб), клофарабін, кладрибін, афідиколон, ритуксан, сунітиніб, дасатиніб, тезацитабін, ті, флударабін, пентостатин, тріапін, дидокс, тримідокс, амідокс, 3-АР та МОЇ -101.731.
Сполуки за цим описом можуть додатково застосовуватися в комбінації з іншими способами лікування раку, наприклад хіміотерапією, променевою терапією, прицільною терапією пухлин, допоміжною терапією, імунотерапією або хірургією. Приклади імунотерапії включають в себе лікування з використанням цитокінів (наприклад, інтерферони, 5М-С5Е (ГМКСФ), 6-С51 (ГКСФ), 1-2 (ІЛ2)), імунотерапію з використанням СК5-207, опротиракову вакцину, моноклональне антитіло, адоптивне перенесення Т-клітин, агоністи толл-рецепторів, агоністи
ЗТІМО, онколітичну віротерапію та імуномодулюючі малі молекули, в тому числі талідомід або інгібітор ЗАК1/2, тощо. Сполуки можна вводити в комбінації з одним або більше протиракових лікарських засобів, як-от хіміотерапевтичні препарати. Приклади хіміотерапевтичних препаратів включають в себе будь-який з такого: абарелікс, альдеслейкін, алемтузумаб, алітретиноїн, алопуринол, алтретамін, анастрозол, триокис миш'яку, аспарагіназа, азацитидин, бевацизумаб, бексаротен, барицитиніб, блеоміцин, бортезоміб, бортезоміб, бусульфан внутрішньовенно, бусульфан перорально, калустерон, капецитабін, карбоплатин, кармустин, цетуксимаб, хлорамбуцил, цисплатин, кладрибін, клофарабін, циклофосфамід, цитарабін, дакарбазин, дактиноміцин, дальтепарин натрію, даунорубіцин, децитабін, денілейкін, денілейкін дифтитокс, дексразоксан, доцетаксел, доксорубіцин, дромостанолону пропіонат, екулізумаб, епірубіцин, ерлотиніб, естрамустин, етопозиду фосфат, етопозид, ексеместан, фентанілу цитрат, філграстим, флоксуридин, флударабін, фторурацил, фулвестрант, гефінітиб, гемцитабін, гемтузумаб озогаміцин, гозерелину ацетат, гістреліну ацетат, ібритумомаб тіуксетан, ідарубіцин іфосфамід, іматинібу мезилат, інтерферон альфа-2а, іринотекан, лапатинібу дитозилат, леналідомід, летрозол, лейковорин, лейпроліду ацетат, левамізол, ломустин, мехлоретамін, мегестролу ацетат, мелфалан, меркаптопурин, метотрексат, метоксален, мітоміцин С, мітотан, мітоксантрон, нандролону фенілпропіонат, неларабін, нофетумомаб, олапариб, оксаліплатин, паклітаксел, памідронат, панітумумаб, пегаспаргаза, пегфілграстим, пеметрексед динатрію, пентостатин, піпоброман, плікаміцин, прокарбазин, хінакрин, расбуриказа, ритуксимаб, руксолітиніб, рукапариб, стрептозоцин, тамоксифен, темозоломид, теніпозид, тестолактон, талідомід, тіогуанін, тіотепа, топотекан, тореміфен, тозитумомаб, трастузумаб, третиноїн, урацил мустард, валрубіцин, вінбластин, вінкристин, вінорелбін, вориностат, нірапариб, веліпариб, талазопариб та золедронат.
Додаткові приклади хіміотерапевтичних засобів включають інгібітори протеосом (наприклад, бортезоміб), талідомід, ревлімід і агенти, які пошкоджують ДНК, як-от мелфалан, доксорубіцин, циклофосфамід, вінкристин, етопозид, кармустин тощо.
Приклади інгібіторів Всг-АБІ включають в себе іматиніб мезилат (БІ ЕЕМАС "М), нілотиніб, дазатиніб, бозутиніб і понатиніб і фармацевтично прийнятні солі. Інші приклади придатних інгібіторів Всг-АБІ включають в себе сполуки та їх фармацевтично прийнятні солі родів та видів, розкритих в патенті США Мо 5521184, МО 04/005281 та заявка США Мо 60/578491.
Приклад придатних інгібіторів ЕК-З3 включають в себе мідостаурин, лестауртиніб, лініфаніб, сунітиніб, сунітиніб, малеат, сорафеніб, квізартиніб, креноланіб, пакритиніб, тандутиніб,
РІ Х3397 і АБР2215 та їх фармацевтично прийнятні солі. Інший приклад придатних інгібіторів ЕК-
З включає сполуки та їх фармацевтично прийнятні солі, в М/О 03/037347, МО 03/099771 та УМО 04/046120.
Приклад придатних інгібіторів КАЕ включає дабрафеніб, сорафеніб і вемурафеніб, а також їх фармацевтично прийнятні солі. Інший приклад придатних інгібіторів КАЕ включає сполуки та їх фармацевтично прийнятні солі, як описано в УМО 00/09495 і УМО 05/028444.
Приклад відповідних інгібіторів РЕАК включає в себе У5-4718, М5-5095, У5-6062, У5-6063,
ВІ853520 ї 55К2256098 та їх фармацевтично прийнятні солі. Інший приклад відповідних інгібіторів РАК включає сполуки і їх фармацевтично прийнятні солі, як описано в УМО 04/080980,
УМО 04/056786, УМО 03/024967, УМО 01/064655, УМО 00/053595 і УМО 01/014402
У деяких варіантах здійснення винаходу сполуки за цим описом можуть використовуватися в комбінації з одним або більше іншими інгібіторами кінази, включно з іматинібом, особливо для лікування пацієнтів, стійких до іматинібу, або іншими інгібіторами кінази.
У деяких варіантах здійснення винаходу сполуки за цим описом можуть використовуватися в комбінації з хіміотерапевтичним засобом при лікуванні раку та можуть поліпшити відповідь на лікування в порівнянні з відповіддю на хіміотерапевтичний агент окремо, без посилення його токсичних ефектів. У деяких варіантах здійснення винаходу сполуки за цим описом можуть використовуватися в комбінації з хіміотерапевтичним засобом, запропонованим в цьому 60 документі. Наприклад, додаткові фармацевтичні агенти, які використовуються при лікуванні множинної мієломи, можуть включати в себе, без обмеження, мелфалан, мелфалан плюс преднізон (МРІ, доксорубіцин, дексаметазон і велкейд (бортезоміб). Інші додаткові агенти, які використовуються при лікуванні множинної мієломи, включають в себе Всг-АБІ, ЕРП-З3, КАК та інгібітори кінази РАК. У деяких варіантах здійснення винаходу агент являє собою алкілуючий агент, інгібітор протеасоми, кортикостероїд або імуномодулюючий агент. Приклади алкілуючого агенту включають в себе циклофосфамід (СУ), мелфалан (МЕЇ) і бендамустин. У деяких варіантах здійснення винаходу інгібітор протеасом являє собою карфілзоміб. У деяких варіантах здійснення винаходу кортикостероїд являє собою дексаметазон (ОЕХ). У деяких варіантах здійснення імуномодулюючий агент являє собою леналідомід (ІЕМ) або помалідомід (РОМ). Адитивні або синергетичні ефекти є бажаними результатами комбінації інгібітора РІЗК за цим описом з додатковим агентом.
У деяких варіантах здійснення винаходу сполуки за цим описом можуть застосовуватися в комбінації з інгібітором ЗАК або РІЗКО.
Агенти можуть бути комбіновані з цією сполукою в одиничній або безперервній дозованій формі, або агенти можуть вводитися одночасно або послідовно у вигляді окремих дозованих форм.
Сполуки за цим винаходом можна використовувати в комбінації з одним або більше інших інгібіторів або однієї або більше терапій для лікування інфекцій. Приклади інфекцій включають в себе вірусні інфекції, бактеріальні інфекції, грибкові інфекції або паразитарні інфекції.
У деяких варіантах здійснення винаходу кортикостероїд, як-от дексаметазон, вводять пацієнтові в комбінації зі сполуками за цим винаходом, де дексаметазон вводять періодично, а не безперервно.
Сполуки формули (І) або будь-якої з формул, представлених у цьому документі, сполука, вказана в будь-якому з пунктів формули винаходу та описана в даному документі, або їх солі можуть бути об'єднані з іншим імуногенним агентом, як-от ракові клітини, очищені пухлинні антигени (включаючи рекомбінантні білки, пептиди і молекули вуглеводів), клітини, а також клітини, трансфіковані генами, які кодують імуностимулюючі цитокіни. Необмежуючі приклади протипухлинних вакцин, які можна використовувати, включають в себе пептиди антигенів меланоми, як-от пептиди ор100, антигенів МАСЕ, Тгр-2, МАКТІ та/або тирозинкінази, або пухлинні клітини, трансфіковані так, що експресують цитокін ЗМ-СОЕ.
Сполуки формули (І) або будь-якої з формул, описаних в даному документі, сполука, вказана в будь-якому з пунктів формули винаходу та описана в даному документі, або їхні солі можуть застосовуватися в поєднанні зі схемою вакцинації для лікування раку. У деяких варіантах здійснення винаходу пухлинні клітини трансфектовані так, що експресують ГМКОФ. У деяких варіантах здійснення винаходу пухлинні вакцини включають білки від вірусів, залучених у рак людини, як-от віруси папіломи людини (ВПЛ), віруси гепатиту (НВМУ їі НСУ) і вірус герпесної саркоми Капоші (КНЗМ). У деяких варіантах здійснення винаходу сполуки за цим винаходом можна використовувати в комбінації з пухлиноспецифічним антигеном, як-от білки теплового шоку, виділені з самої пухлинної тканини. У деяких варіантах здійснення винаходу сполуки формули (І) або будь-якої з формул, описаних в цьому документі, сполука, вказана в будь-якому з пунктів формули винаходу і описана в даному документі, або їх солі можуть бути об'єднані з імунізацією дендритних клітин для активації потужних протипухлинних відповідей.
Сполуки за цим винаходом можна застосовувати в комбінації з біспецифічними макроциклічними пептидами, які націлені на ефекторні клітини до пухлинних клітин, які експресують рецептор Ее-альфа або БРе-гамма. Сполуки цього винаходу також можна комбінувати з макроциклічними пептидами, які активують імунну відповідь господаря.
У деяких інших варіантах здійснення комбінації сполук за цим описом з іншими терапевтичними агентами можна вводити пацієнту до, під час та/або після трансплантації кісткового мозку або трансплантації стовбурових клітин. Сполуки за цим винаходом можна застосовувати в поєднанні з трансплантатом кісткового мозку для лікування різноманітних пухлин гематопоетичної природи.
Сполуки формули (І) або будь-якої з формул, описаних в даному документі, сполука, вказана в будь-якому з пунктів формули винаходу і описана в даному документі, або їхні солі можуть застосовуватися в комбінації з вакцинами, стимулювати імунну відповідь на патогени, токсини і власні антигени. Приклади патогенів, для яких такий терапевтичний підхід може бути особливо придатним, включають в себе патогени, для яких на даний момент немає ефективної вакцини, або патогени, для яких традиційно прийняті вакцини не є повністю ефективними. Вони включають в себе, але не обмежуючись ними, ВІЛ, гепатит (А, В ї С), грип, герпес, лямблію, малярію, лейшманію, золотистий стафілокок, синьогнійну паличку.
Б2
Віруси, що викликають інфекції, які можна лікувати за допомогою способів за даним описом, включають в себе, але не обмежуючись ними, папіломавірус людини, вірус грипу, віруси гепатиту А, В, С або 0, аденовірус, поксвірус, вірус простого герпесу, цитомегаловірус людини, вірус важкого гострого респіраторного синдрому, вірус Ебола, вірус кору, вірус герпесу (наприклад, МАМ, НЗМ-1, НАМ-6, Н5У-Й ії СМУ, вірус Епштейна-Барр), флавівіруси, ЕСНО-вірус, риновіруси, вірус Коксакі, коронавірус, респіраторно-синцитіальний вірус, вірус епідемічного паротиту, ротавірус, вірус кору, вірус краснухи, парвовірус, вірус коров'ячої віспи, вірус НТІМ, вірус денге, вірус папіломи, вірус молюсків, вірус поліомієліту, вірус сказу, вірус УС та вірус арбовірусного енцефаліту.
Патогенні бактерії, що викликають інфекції, які можна лікувати за допомогою способів за даним описом, включають в себе, але не обмежуючись ними, хламідії, рикетсіозні бактерії, мікобактерії, стафілококи, стрептококи, пневмококи, менінгококи і конококи, клебсієлу, протеус, сератію, псевдомонади, легіонели, дифтерію, сальмонелу, бацили, бактерії, що викликають холеру, правець, ботулізм, сибірську виразку, чуму, лептоспіроз і хворобу Лайма.
Патогенні гриби, що викликають інфекції, які можна лікувати за допомогою способів за даним описом, включають в себе, але не обмежуючись ними, Сапаїда (аїІбісапв, Кгизеї, дІабгаїа,
Ігорісаїє тощо), Стуріососси5 пеоїоптап5, АзрегуйШив (Титідайи5, підег тощо), рід МисогаЇе5 (тисог, абрвзідіа, ппігорпивз), Зрогоїнгіх взспепкії, Віазіотусе5 дептаййіаі»в5, Рагасоссідіоіїде5
Бгазійепвів, Соссідіоїде5 іттій5 та Нізіоріазта сарзцашт. Патогенні паразити, що викликають інфекції, які можна лікувати за допомогою способів за даним описом, включають в себе, але не обмежуючись ними, Епіатоеба пПпізіоїуїїса, ВаІапіідіит сої, Маедієгіатоулегі, види Асапіпатоебва,
Сіагаіа Іатбіа, види Сгуріозрогідійшт, Рпештосузіїв саїіпії, Ріазтоадіит мімах, Вабезіа тісгоїї,
Тгурапозота Бгисеі), Тгурапозота сги7і, Іеізптапіа допомапі, Тохоріазта допаї та
Міррозігтопдуїив Бгазінепвів.
Способи безпечного та ефективного введення більшості з цих хіміотерапевтичних агентів відомі фахівцям в цій області техніки. Крім того, їх введення описано в стандартній літературі.
Наприклад, введення багатьох з хіміотерапевтичних агентів описано в "РНузісіап5 "ОевзК
Кеїегепсе" (РОК, наприклад, видання 1996 року, Медіса! Есопотіс5 Сотрапу, Монтвейл, Нью-
Джерсі), опис якого включений в даний документ за допомогою посилання, як якби він був викладений повністю.
Фармацевтичні композиції і лікарські форми
Коли сполуки за цим описом використовуються як фармацевтичні препарати, їх можна вводити в формі фармацевтичних композицій. Ці композиції можна отримати за допомогою способів, добре відомих в галузі фармації, і можна вводити різними способами залежно від того, бажано місцеве або системне лікування, та від області, що піддається лікуванню. Введення може бути місцевим (в тому числі трансдермальне, епідермальне, через око та в слизові оболонки, зокрема, інтраназальна, вагінальна та ректальна доставка), пульмональним (наприклад, шляхом інгаляції або інсуфляції порошків або аерозолів, зокрема за допомогою розпилювача; інтратрахеальним або інтраназальним), пероральним або парентеральним.
Парентеральне введення включає внутрішньовенну, внутрішньоартеріальну, підшкірну, внутрішньоочеревинну, внутрішньом'язову ін'єкцію або введення або інфузію; або внутрішньочерепне, наприклад, інтратекальне або внутрішньошлуночкове введення.
Парентеральне введення може здійснюватися у вигляді одиничної болюсної дози або, наприклад, безперервно за допомогою насоса для перфузії. Фармацевтичні композиції для місцевого застосування можуть включати в себе трансдермальні пластири, мазі, лосьйони, креми, гелі, краплі, супозиторії, спреї, рідини і порошки. Необхідними або бажаними можуть бути традиційні прийняті фармацевтичні носії, водні, порошкові або масляні основи, загусники тощо.
Цей опис також включає в себе фармацевтичні композиції, які містять в якості активного інгредієнта сполуку за даним описом або її фармацевтично прийнятну сіль в поєднанні з одним або більшою кількістю фармацевтично прийнятних носіїв (ексципієнтів). У деяких варіантах здійснення винаходу композиція придатна для місцевого застосування. Для приготування композицій згідно з цим винаходом активний інгредієнт зазвичай змішують з допоміжною речовиною, розводять допоміжною речовиною або включають у носій в формі, наприклад, капсули, саше, паперового пакету або іншого контейнера. Коли ексципієнт служить розчинником, він може бути твердим, напівтвердим або рідким матеріалом, який діє в якості несучого середовища, носія або середовища для активного інгредієнта. Таким чином, композиції можуть знаходитися в формі таблеток, драже, порошків, пастилок, саше, крохмальних капсул, настоянок, суспензій, емульсій, розчинів, сиропів, аерозолів (твердих або в 60 рідкому середовищі), мазей, що містять, наприклад, до 10 95 мас. активної сполуки, м'яких та твердих желатинових капсул, супозиторіїв, стерильних ін'єкційних розчинів або стерильних упакованих порошків.
Для отримання композиції активну сполуку можна розмелювати, щоб забезпечити придатний розмір частинок, до об'єднання з іншими інгредієнтами. Якщо активна сполука практично нерозчинна, її можна розмелювати до отримання частинок, розміром менше 200 меш. Якщо активна сполука по суті є розчинною у воді, розмір частинок можна регулювати розмелюванням, щоб забезпечити по суті однорідний розподіл в композиції, наприклад, близько 40 меш.
Сполуки за даним винаходом можна розмелювати, використовуючи відомі способи помелу, як-от мокрий помел, для отримання частинок з розміром, придатним для формування таблеток і композицій іншого типу. Дрібноподрібнені (у формі наночастинок) препарати сполук за даним винаходом можна отримувати з використанням способів, відомих в даній області техніки, наприклад, див. міжнародну заявку УМО 2002/000196.
Деякі приклади придатних ексципієнтів включають в себе лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбіт, маніт, крохмаль, гуміарабік, фосфат кальцію, альгінати, трагакант, желатин, силікат кальцію, мікрокристалічну целюлозу, полівінілліролідон, целюлозу, воду, сиропи і метилцелюлозу. Композиції можуть додатково містити: змащувальні агенти, як-от тальк, стеарат магнію та мінеральні масла; змочуючі агенти; емульгуючі та суспендуючі агенти; консерванти, як-от метил- та пропілгідроксибензоат; підсолоджувачі та ароматизатори.
Композиції за даним описом можуть бути складені так, що будуть забезпечувати швидке, пролонговане або відстрочене вивільнення активного інгредієнта після введення пацієнтові з використанням способів, відомих в даній області техніки.
Композиції можуть бути складені у вигляді одиничної лікарської форми, причому кожна доза містить від близько 5 до близько 1000 мг (1 г), зазвичай від близько 100 до близько 500 мг, активного інгредієнта. Термін "одиничні лікарські форми" стосується фізично дискретних одиничних об'єктів, придатних в якості одиничних доз для людей та інших ссавців, причому кожний одиничний об'єкт містить заздалегідь задану кількість активної речовини, розрахованої так, щоб вона призводила до бажаного терапевтичного ефекту, в поєднанні з придатною фармацевтичною допоміжною речовиною.
У деяких варіантах здійснення винаходу композиції за даним описом містять від близько 5 до близько 50 мг активного інгредієнта. Середній фахівець в даній області техніки зрозуміє, що він включає композиції, що містять від близько 5 до близько 10, від близько 10 до близько 15, від близько 15 до близько 20, від близько 20 до близько 25, від близько 25 до близько 30, від близько 30 до близько 35, від близько 35 до близько 40, від близько 40 до близько 45 або від близько 45 до близько 50 мг активного інгредієнта.
У деяких варіантах здійснення винаходу композиції за даним описом містять від близько 50 до близько 500 мг активного інгредієнта. Середній фахівець в даній області техніки зрозуміє, що він включає композиції, що містять від близько 50 до близько 100, від близько 100 до близько 150, від близько 150 до близько 200, від близько 200 до близько 250, від близько 250 до близько 300, від близько 350 до близько 400 або від близько 450 до близько 500 мг активного інгредієнта.
У деяких варіантах здійснення винаходу композиції за даним описом містять від близько 500 до близько 1000 мг активного інгредієнта. Середній фахівець в даній області техніки зрозуміє, що це включає композиції, що містять від близько 500 до близько 550, від близько 550 до близько 600, від близько 600 до близько 650, від близько 650 до близько 700, від близько 700 до близько 750, від близько 750 до близько 800, від близько 800 до близько 850, від близько 850 до близько 900, від близько 900 до близько 950 або від близько 950 до близько 1000 мг активного інгредієнта.
Подібні дозування можуть бути використані для сполук, описаних тут, в способах і застосуваннях з даного опису.
Активна сполука може бути ефективною в широкому діапазоні доз та її, як правило, вводять у фармацевтично ефективній кількості. Однак зрозуміло, що кількість сполуки, яку фактично вводять, як правило визначається лікарем відповідно до наявних обставин, в тому числі патологічного стану, який піддається лікуванню, обраного шляху введення, конкретно введеної сполуки, віку, ваги та відповіді конкретного пацієнта, тяжкості симптомів пацієнта тощо.
Для отримання твердих композицій, як-от таблетки, головний активний компонент змішують з фармацевтичним ексципієнтом, щоб отримати тверду попередню композицію, яка містить гомогенну суміш сполуки за даним описом. Коли вказують, що ці попередні композиції гомогенні, розуміють, що активний інгредієнт, як правило, диспергований рівномірно по всій 60 композиції, так що композицію легко можна розділити на рівно ефективні одиничні лікарські форми, як-от таблетки, драже і капсули. Цю тверду попередню композицію потім розділяють на одиничні лікарські форми, представлених вище типів, що містять, наприклад, від 0,1 до близько 1000 мг активного інгредієнта за даним винаходом.
Таблетки або драже за даним описом можуть бути покриті або модифіковані іншим способом для отримання лікарської форми, яка має перевагу пролонгованої дії. Наприклад, таблетка або драже може містити внутрішній компонент дозування та зовнішній компонент, причому останній в формі оболонки для першого. Два компоненти можуть розділятися ентеросолюбільним шаром, який перешкоджає розкладанню в шлунку та дозволяє внутрішньому компоненту в незмінному вигляді потрапити в дванадцятипалу кишку або вивільнятися відстрочено. Для таких ентеросолюбільних шарів або покриттів можуть бути використані різні матеріали, подібні матеріали містять низку полімерних кислот і суміші полімерних кислот з такими матеріалами, як шелак, цетиловий спирт і ацетат целюлози.
Рідкі форми, в які можуть бути включені сполуки та композиції за даним описом, для перорального введення або шляхом ін'єкції включають в себе водні розчини, придатним чином ароматизовані сиропи, водні або масляні суспензії та ароматизовані емульсії з харчовими оліями, як-от бавовняна олія, сезамова олія, кокосова олія або арахісова олія, а також настої та подібні фармацевтичні середовища.
Композиції для інгаляції або інсуфляції включають в себе розчини та суспензії в фармацевтично прийнятних водних або органічних розчинниках або їх сумішах, і порошки. Рідкі або тверді композиції можуть містити відповідні фармацевтично прийнятні допоміжні речовини, описані вище. У деяких варіантах здійснення винаходу композиції вводять в дихальні шляхи через рот або ніс для місцевого або системного ефекту. Композиції можна наносити шляхом розпилення, використовуючи інертні гази. Розчини для розпилення можна вдихати безпосередньо з пристрою для розпилення, або пристрій для розпилення можна приєднати до маски для обличчя, кисневого намету або дихального апарату з переміжним позитивним тиском. Розчини, суспензії або порошкові композиції можна вводити перорально або через ніс, використовуючи пристрої, які доставляють препарат відповідним чином.
Композиції для місцевого застосування можуть містити один або більшу кількість традиційних носіїв. У деяких варіантах здійснення винаходу мазі можуть містити воду та один або більшу кількість гідрофобних носіїв, вибраних з, наприклад, рідкого парафіну, алкілового етеру, поліоксиетилену, пропіленгліколю, білого вазеліну тощо. Носії для композицій кремів можуть бути на основі води в поєднанні з гліцерином і одним або більшою кількістю інших компонентів, наприклад гліцерилмоностеаратом, ПЕГ-гліцерилмоностеаратом і цетилстеариловим спиртом. Гелі можна приготувати, використовуючи ізопропіловий спирт і воду переважно в поєднанні з іншими компонентами, наприклад гліцерином, гідроксиетилцелюлозою тощо. У деяких варіантах здійснення винаходу композиції для місцевого застосування містять щонайменше близько 0,1, щонайменше близько 0,25, щонайменше близько 0,5, щонайменше близько 1, щонайменше близько 2 або щонайменше близько 5 95 мас. сполуки за даним описом. Композиції для місцевого застосування можуть бути упаковані у відповідні тюбики, наприклад, місткістю 100 г, які необов'язково можуть містити інструкцію з лікування обраного симптому, наприклад псоріазу або іншого патологічного стану шкіри.
Кількість сполуки або композиції, яка вводиться пацієнтові, варіюватиметься залежно від того, що вводять, цілі введення, як наприклад профілактика або терапія, стану пацієнта, способу введення тощо. Для терапевтичних цілей композиції можна вводити пацієнту, який вже страждає на захворювання, в кількості, достатній для лікування або щонайменше часткового послаблення симптомів захворювання або його ускладнень. Ефективні дози будуть залежати від патологічного стану, який лікують, а також від рішення лікуючого лікаря залежно від факторів, як-от тяжкість захворювання, вік, вага і загальний стан пацієнта, тощо.
Композиції, що вводяться пацієнтові, можуть перебувати в формі фармацевтичних композицій, описаних вище. Ці композиції можуть бути стерилізовані звичайними методами стерилізації або можуть бути стерильно відфільтровані. Водні розчини можуть бути упаковані для застосування як є або ліофілізовані, причому ліофілізовану композицію об'єднують зі стерильним водним носієм перед введенням. Значення рН композицій сполук зазвичай становить від З до 11, більш переважно, від 5 до 9 та, найбільш переважно, від 7 до 8. Слід розуміти, що використання певних вищезазначених ексципієнтів, носіїв або стабілізаторів призведе до утворення фармацевтичних солей.
Терапевтична доза сполуки за даним описом може варіюватися відповідно до, наприклад, конкретного застосуванням, для якого здійснюється лікування, способу введення сполуки, стану 60 здоров'я і патологічного стану пацієнта та висновку лікуючого лікаря. Частка або концентрація сполуки за даним описом в фармацевтичній композиції може варіюватися залежно від низки факторів, у тому числі дозування, хімічних характеристик (наприклад, гідрофобності) та способу введення. Наприклад, сполуки за даним описом можуть знаходитися у водному фізіологічному буферному розчині, що містить від близько 0,1 до близько 1095 мас./0б. сполуки, для парентерального введення. Деякі типові дози знаходяться в інтервалах від близько 1 мкг/кг до близько 1 г/кг маси тіла на добу. У деяких варіантах здійснення винаходу доза знаходиться в діапазоні від близько 0,01 мг/кг до близько 100 мг/кг маси тіла на добу. Дозування, ймовірно, буде залежати від таких змінних, як тип і ступінь прогресування захворювання або розладу, загальний стан здоров'я конкретного пацієнта, відносна біологічна ефективність вибраної сполуки, склад допоміжної речовини і спосіб її введення. Ефективні дози можна екстраполювати з кривих доза-відповідь, отриманих з іп мйго тест-систем або на моделях тварин.
Композиції за даним описом можуть додатково включати один або більше додаткових фармацевтичних агентів, як-от хіміотерапевтична, стероїдна, протизапальна сполука або імунодепресанти, приклади яких перераховані в даному документі.
Мічені сполуки і методи аналізу
Інший аспект цього опису стосується мічених сполук за даним описом (радіоактивно мічених, флуоресцентно мічених тощо), які були б корисні не тільки в методах отримання зображення, але також в аналізах, як іп міо, так і іп мімо, для виявлення та кількісного визначення рецепторів А2А і/або А2В в зразках тканини, включно з тканиною людини, і для встановлення інгібіторів А2А і/або А2В за інгібуванням зв'язування міченої сполуки. Заміщення одного або більше атомів сполук за даним описом також може бути придатне під час створення диференційованого АОМЕ (адсорбція, розподіл, метаболізм і виведення). Відповідно, цей опис включає в себе аналізи аденозинового рецептора (наприклад, А2А і/або А2В), які містять такі мічені або заміщені сполуки.
Цей опис додатково включає в себе ізотопно мічені сполуки за цим описом. "Ізотопно-" або "радіо-мічена" сполука являє собою сполуку за даним описом, в якій один або більше атомів замінені або заміщені атомом, що має атомну масу або масове число, відмінні від атомної маси або масового числа, які зазвичай можна виявити в природі (тобто зустрічаються в природі).
Відповідні радіонукліди, які можуть бути включені в сполуки за цим винаходом, включають, але не обмежуються ними, 2Н (також позначається як О для дейтерію), ЗН (також позначається як Т для тритію), С, 130, 140, 13М, 15М, 150, 170, 180, 18Е, 355, 360, 82Вуг, 75Вг, 76Вг, 77Вг, 123|, 124, 125) | 191,
Наприклад, один або більше атомів гідрогену в сполуці за цим винаходом можуть бути замінені атомами дейтерію (наприклад, один або більше атомів гідрогену в С.і-є алкільній групі формули (І) можуть бути необов'язково заміщені атомами дейтерію, як-от -СОз, заміщує -СНз). У деяких варіантах здійснення винаходу алкільні групи в будь-якій з описаних формул, наприклад, формулі (І), можуть бути пердейтеровані.
Один або більше складових атомів описаних у цьому документі сполук можуть бути замінені або заміщені ізотопами атомів у природній або неприродній кількості. У деяких варіантах здійснення сполука містить щонайменше один атом дейтерію. Наприклад, один або більше атомів водню в представленій в даному документі сполуці можуть бути замінені або заміщені дейтерієм (наприклад, один або більше атомів водню С'-є алкільної групи можуть бути замінені атомами дейтерію, наприклад -СОЗ, отриманої при заміщенні -СНЗ). У деяких варіантах здійснення винаходу сполука містить два або більше атомів дейтерію. У деяких варіантах здійснення винаходу сполука містить 1-2, 1-3, 1-4, 1-5 або 1-6 атомів дейтерію. У деяких варіантах здійснення всі атоми гідрогену в сполуці можуть бути замінені або заміщені атомами дейтерію.
У деяких варіантах здійснення винаходу 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8 атомів водню, приєднаних до атомів вуглецю будь-яких алкільних, алкенільних, алкінільних, арильних, фенільних, циклоалкільних, гетероциклоалкільних або гетероарильних замісників, або -С:-є алкілових-, алкіленових, алкеніленових та алкініленових зв'язуючих груп, як описано в даному документі, кожний необов'язково, замінений атомом дейтерію.
Синтетичні способи включення ізотопів в органічні сполуки відомі в даній області (Оешегйт
Габреїпд іп Огдапіс Спетівігу, АіІап Е. Тпотавз (Нью-Йорк, Нью-Йорк, Арріеїоп-Сепіигу-Стгоїйв, 1971; Тне Непаіззапсе ої Н/О Ехспапде, уУеп5 Аїгтоаї, МоїЇКег Оегдац, Тогеїеп Реу і доспеп іттептапп, Апдем. Спет. Іпі. Еа. 2007, 7744-7765; Те Огдапіс Спетівігу ої Ізоїоріс І абеїїїпо,
Уатев КК. Напзоп, Коуаі Зосіеїу ої СПетівігу, 2011). Ізотопно-мічені сполуки можуть використовуватися в різних дослідженнях, як-от ЯМР-спектроскопія, експерименти з метаболізму та/або аналізи.
Заміщення більш важкими ізотопами, як-от дейтерій, може забезпечити певні терапевтичні бо переваги, обумовлені більшою метаболічною стабільністю, наприклад, збільшеним (іп мімоперіодом напіврозпаду або зменшеними вимогами до дозування, і, отже, може бути переважною в деяких умовах (див., наприклад, А. КегекКез еї. аЇ. У. Мед4. Спет. 2011, 54, 201- 210; В. Хи еї. аї. У. Гаре! Сотра. Радіорнапт. 2015, 58, 308-312). Зокрема, заміщення в одній або більше ділянках метаболізму може забезпечити одну або більше терапевтичних переваг.
Радіонуклід, включений в ці радіоактивно мічені сполуки, буде залежати від конкретного застосування цієї радіоактивно міченої сполуки. Наприклад, для іп мйто маркування аденозинового рецептора і конкурентного аналізу придатними можуть бути сполуки, що містять
ЗН, с, 82Вг, 125|, 1391) або 355. Для цілей радіовізуалізації придатними можуть бути "С, 8Е, 125І, 123), 124), 1311, 75Вг, 76Вг або 77ВГ.
Зрозуміло, що "радіо-мічена" або "мічена" сполука являє собою сполуку, яка містить щонайменше один радіонуклід. У деяких варіантах здійснення винаходу радіонуклід вибраний з групи, що складається з ЗН, 170, 125І, 355 та 82ВГг.
Цей опис може додатково включати синтетичні способи введення радіоізотопів у сполуки за даним описом. Синтетичні способи включення радіоізотопів в органічні сполуки добре відомі в даній області техніки, і середній фахівець у даній галузі легко зрозуміє способи, застосовні для сполук за даним описом.
Мічена сполука за даним описом може застосовуватися в скринінговому аналізі для ідентифікації/оцінки сполук. Наприклад, для нової синтезованої або виявленої сполуки (тобто досліджуваної сполуки), яка є міченою, можна оцінити її здатність зв'язувати аденозиновий рецептор, спостерігаючи за зміною її концентрації при контакті з аденозиновим рецептором, за відгуком від мітки. Наприклад, для досліджуваної сполуки (міченої) можна оцінити її здатність зменшувати зв'язування іншої сполуки, яка, як відомо, зв'язує аденозиновий рецептор (тобто стандартна сполука). Відповідно, здатність досліджуваної сполуки конкурувати зі стандартною сполукою за зв'язування з аденозиновим рецептором безпосередньо корелює з її зв'язуючою здатністю. І навпаки, в деяких інших скринінгових дослідженнях мічена стандартна сполука, а досліджувана сполука не мічена. Відповідно, за концентрацією міченої стандартної сполуки спостерігають для того, щоб оцінити конкурування між стандартною сполукою і досліджуваною сполукою та таким чином визначити відносну зв'язуючу здатність досліджуваної сполуки.
Набори
Цей опис також включає фармацевтичні набори, придатні, наприклад, для лікування або профілактики пов'язаних з аденозиновим рецептором захворювань або порушень (як-от, наприклад, рак, запальне захворювання, серцево-судинне захворювання або нейродегенеративне захворювання), які включають один або більше контейнерів, що містять фармацевтичну композицію, яка містить терапевтично ефективну кількість сполуки за цим описом. Такі набори можуть додатково включати в себе, якщо це бажано, один або більше різних компонентів традиційно прийнятних фармацевтичних наборів, як-от, наприклад, контейнери з одним або білоше фармацевтично прийнятними носіями, додаткові контейнери тощо, як буде легко зрозуміло фахівцям в даній області техніки. Інструкції, або у вигляді вкладишів, або етикеток із зазначенням кількості компонентів, які вводяться, керівництво із введення та/або керівництво зі змішування компонентів, також можуть бути включені до набору.
Винахід буде описаний більш детально на конкретних прикладах. Наведені нижче приклади пропонуються для ілюстративних цілей і жодним чином не призначені для обмеження винаходу.
Спеціалісти в цій області легко розпізнають множину некритичних параметрів, які можуть бути змінені або модифіковані для отримання практично тих самих результатів. Було виявлено, що сполуки з Прикладів інгібують активність аденозинового рецептора (наприклад, А2гА і/або А2В) згідно щонайменше одного аналізу, описаного в цього документі.
ПРИКЛАДИ
Препаративні РХ-МС-очищення деяких з отриманих сполук проводили з використанням систем мас-спрямованого фракціонування УмМаїег5. Основне обладнання, протоколи та керуюче програмне забезпечення для експлуатації цих систем докладно описані в літературі (див., наприклад, ""мо-Ритр АїЇ Соїштп Оіїшіоп Сопіїдигайоп їог Ргерагаїме І С-М5", К. Віот, У. Сотрі.
Спет., 4, 295 (2002); "Оріітігіпа Ргерагайме І! С-М5 Сопіідигайопо апа Меїпоаз ог Рагаїе! зЗупіпевзів Ритгіїсайоп", К. Віот, А. 5ра!к5, У. боцдіну, с. Емепої, Т. Надие, А. Сотрбр», У. Сотрі.
Спет., 5, 670 (2003); і "Ргерагайме І С-М5 Риніісайоп: Ітріомей Сотроцпа 5ресіїс Меїйса
Оріїтігайнйоп", К. Віот, В. Спіазв5, АВ. Зрагк5, А. Сотбрв», у). Сотбрі. Спет., 6, 874-883 (2004)).
Виділені сполуки зазвичай піддавали аналітичній рідинній хроматографії-мас-спектрометрії (РХ-
МС) для аналізу чистоти в таких умовах: прилад; Адііепі 1100 серія, РХ/МСОД, колонка: У/агегт5
Зипійге"М Св, 5 мкм, 2,1 х 5,0 мм, буфери: рухома фаза А: 0,025 95 ТФО у воді та рухома фаза В: ацетонітрил; градієнт від 2 9о до 80 95 В протягом З хвилин зі швидкістю потоку 2,0 мл/хвилина. 60 Деякі з отриманих сполук також розділяли в препаративній колонці за допомогою обернено-
фазової високоефективної рідинної хроматографії (КР-НРІ С) з детектором МС або флеш- хроматографії (силікагель), як зазначено в прикладах. Типові умови колонки для препаративної обернено-фазової високоефективної рідинної хроматографії (КР-НРІ С) наступні: умови очищення при рН - 2: колонка Умаїегє Зийипіге"М Сів 5 мкм, 30 х 100 мм або Умаїег5
ХВіійде"М Сів 5 мкм, 30 х 100 мм, елююючи рухомою фазою А: 0,1 95 ТФО (трифтороцтова кислота) у воді та рухомою фазою В: ацетонітрил; швидкість потоку складала 60 мл/хвилина, розділяючий градієнт оптимізували для кожної сполуки, використовуючи типоспецифічний протокол оптимізації методу, як описано в літературі. (див. наприклад "Ргерагайме ГСМ5
Ритітісайоп: Ітргомейа Сотрошпа 5ресіїїс Меїнсоа Оріїтігайоп", К. Віот, В. Сіаз5, В. 5раїкз5, А.
Сотрбрзв, У. Сотбр. Спет., 6, 874-883 (2004)). умови очищення при рН - 10: УМаїегз ХВідде "М Сів, 5 мкм, 30 х 100 мм колонка, елююючи рухомою фазою А: 0,1 95 МНАОН у воді та рухомою фазою В: ацетонітрил; швидкість потоку складала 60 мл/хвилина, розділяючий градієнт оптимізували для кожної сполуки, використовуючи типоспецифічний протокол оптимізації методу, як описано в літературі (див., наприклад "Ргерагайме ГСМ5 Ригійсайноп: Ітргомейа Сотроципа Зресіїйс МеїШтоа Орінтігайноп", К.
Віот, В. Сіав5, В. брагКкв5, А. Сотрбрв, 9). Сотр. Спет., 6, 874-883 (2004)).
Приклад 1. 4-аміно-6-(З-ціанофеніл)-М-етил-7-(1-етил-1 Н-піразол-5-іл)піразоло|1,5-а|піразин- 2-карбоксамід -м хх ММ -М о
М Мк
Мои ка ну
МН»
Стадія 1: Діетил-1-(2-(3-ціанофеніл)-2-оксоетил)-1Н-піразол-3,5-дикарбоксилат
М
М о о й о
До розчину діетил-1Н-піразол-3З,5-дикарбоксилату (12,9 г, 60,8 ммоль), 3-(2- бромацетил)бензонітрилу (13,62 г, 60,8 ммоль) в ацетоні (253 мл) додавали карбонат калію (9,24 г, 66,9 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі (кімн. темп.) протягом 12 год. Реакційну суміш концентрували, залишок розчиняли в воді та дихлорметані (ДХМ).
Органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над Маг5О4, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією з отриманням бажаного продукту у вигляді білої твердої речовини (21,6 г, 100 95). РХ-МС розраховано для СівНівМзО5 (МАН): т/л - 356,1; знайдено 356,1.
Стадія 2: Етил-6-(3-ціанофеніл)-4-оксо-4,5-дигідропіразоло|1,5-а|піразин-2-карбоксилат
М о
М
А
М о з -
НИ о
Діетил-1-(2-(3-ціанофеніл)-2-оксоетил)-1Н-піразол-3,5-дикарбоксилат (21,6 г, 60,8 ммоль) розчиняли в оцтовій кислоті (260 мл) і додавали ацетат амонію (46,9 г, 608 ммоль). Суміш перемішували при 110 "С протягом 3б годин. Після охолодження до кімн. темп. суміш розбавляли водою, осад збирали шляхом фільтрації, промивали водою і сушили з отриманням продукту. РХ-МС розраховано для СівНізіМаОз (М--Н)У: пт/ - 309,1; знайдено 309,1.
Стадія 3: Етил-4-хлор-6-(3-ціанофеніл)піразоло|1,5-а|піразин-2-карбоксилат
М о хх «М
М о
З -
М-
СІ
Суміш етил-6-(3-ціанофеніл)-4-оксо-4,5-дигідропіразоло!|1,5-а|піразин-2-карбоксилату (15,8 г, 51,2 ммоль) і РОСІз (96 мл, 1025 ммоль) нагрівали при 110 "С протягом 4 год. Після охолодження до кімн. темп. суміш повільно додавали в колбу, що містить лід і гідрокарбонат натрію. Отриманий осад збирали, промивали водою і сушили з отриманням продукту (15,8 г, 94 95). РХ-МС розраховано для СівНі2гСІМаО» (МАН): т/2 - 327,1; знайдено 3271.
Стадія 4. ЄЕтил-б (З3-ціанофеніл)-4-(2,4-диметоксибензил)аміно)піразоло|1,5-а|піразин-2- карбоксилат
М ох
М
«Ма
М о
З- -
М
Мн о ) о /
У мікрохвильову посудину завантажували етил-4-хлор-6-(3- ціанофеніл)піразоло!|1,5а|піразин-2-карбоксилат (1,22 Г, 3,73 ммоль), (2,4- диметоксифеніл)метанамін (0,749 г, 4,48 ммоль), М,М-диіїзопропілетиламін (ОпІЕА, 1,304 мл, 7,47 ммоль) і бутан-1-ол (13,0 мл). Суміш нагрівали при 180 "С протягом 30 хв у мікрохвильовому реакторі. Суміш розбавляли водою, і отриманий осад збирали шляхом фільтрації, промивали водою і сушили з отриманням продукту (1,5 г, 88 95). РХ-МС розраховано для С25НгаМ5О4 (МАН): т/2 - 458,2; знайдено 458,2.
Стадія 5: 6-(3З-ціанофеніл)-4-((2,4-диметоксибензил)аміно)піразоло|1,5-а|піразин-2- карбонова кислота он хх
АЛ
М о
З - м-
МН
! о ) о /
Суміш етил-6 (З-ціанофеніл)-4-(2,4-диметоксибензил)аміно)піразоло|1,5а|піразин-2- карбоксилату (1,35 г, 2,95 ммоль), гідроксиду натрію (5,90 мл, 5,90 ммоль) і ацетонітрилу (20 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год, реакційну суміш розбавляли 1 М НСІ (6 мл). Осад збирали шляхом фільтрації, промивали водою і сушили з отриманням продукту (1,0 г, 79 ув). РХ-МС розраховано для СгзНгоМ5О4 (МАН): п/з - 430,1; знайдено 430,1.
Стадія 6. 4-Аміно-6-(3-ціанофеніл)-М-етилпіразоло|1,5-а|піразин-2-карбоксамід
«боту /
Ма и М
Н
МНь
До посудини додавали 6-(3-ціанофеніл)-4-((2,4- диметоксибензил)аміно)піразоло|1,за|піразин-2-карбонову кислоту (0,5 г, 1,164 ммоль), РУВОР (0,727 г, 1,397 ммоль) і диметилформамід (ДМФА, 1,0 мл) з подальшим додаванням 2,0 М етанаміну в тетрагідрофурані (ТГФ, 1,164 мл, 2,329 ммоль) і М,М-диізопропілетиламіну (1,017 мл, 5,82 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 2 годин реакційну суміш розводили водою та ДХМ. Органічний шар сушили над Ма»5О»:, фільтрували й концентрували. Неочищений продукт обробляли трифтороцтовою кислотою (ТФО, 0,5 мл) і нагрівали при 90 С протягом 30 хв. Після видалення розчинника осад, що утворився, промивали водою і етилацетатом з отриманням бажаного продукту у вигляді білої твердої речовини (0,32 г, 90 95). РХ-МС розраховано для Сіб6Ні5МеО (М.Н): пт/ - 307,1; знайдено 307 1.
Стадія 7. 4-Аміно-7-бром-6-(3-ціанофеніл)-М-етилпіразоло|1,5-а|піразин-2-карбоксамід
Вг
МЕ 2
Ми НМ ще
МН»
До розчину 4-аміно-6-(3-ціанофеніл)-М-етилпіразоло|1,5-а|піразин-2-карбоксаміду (747 мг, 2,439 ммоль) в ДХМ (5 мл) і ДМФА (1,250 мл) додавали М-бромсукцинімід (МВ5, 421 мг, 2,365 ммоль). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакційну суміш розбавляли ДХМ і водою. Органічний шар сушили над Маг25О.4, фільтрували й концентрували. Осад збирали і промивали етилацетатом з отриманням бажаного продукту у вигляді білої твердої речовини (0,75 г, 80 95). РХ-МС розраховано для Сі6Ні«ВІ/ МО (МН): т/2 - 385,0, 387,0; знайдено 385,0, 387,0.
Стадія 8. 4-аміно-6-(3-ціанофеніл)-М-етил-7-(1-етил-1 Н-піразол-5-іл)піразоло|1,5-а|піразин-2- карбоксамід
Суміш 4-аміно-7-бром-6-(3-ціанофеніл)-М-етилпіразоло|1,5-а|піразин-2-карбоксаміду (14 мг, 0,036 ммоль), 1-етил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразолу (9,69 мг, 0,044 ммоль), дициклогексил(2",4",6'-триїізопропілбіфеніл-2-ілуфосфін-(2'-амінобіфеніл-2- іл)духлор)паладію (1:1) (2,86 мг, 3,63 мкмоль) і гідрату трикалію фосфату (18,41 мг, 0,080 ммоль) в 1,4-діоксані (0,6 мл)/воді (0,200 мл) перемішували при 80 "С протягом 1 год. Залишок розчиняли в метанолі і 1М НСІ й очищали преп-"ХМС (рн 2, ацетонітрил/вода-ТФО) з отриманням бажаного продукту в вигляді солі ТФО. РХ-МС розраховано для Сгі/Нгі МО (М.Н): т/72 - 401,2; знайдено 401,2. "Н ЯМР (600 МГц, ДМСО) б 8,07 (т, У -6,0 Гц, 1Н), 7,80 - 7,73 (м,
ЗН), 7,73 - 7,70 (м, 1Н), 7,56 - 7,46 (м, 4Н), 6,32 (д, У - 1,8 Гц, 1Н), 3,87 (м, 1Н), 3,75 (м, 1Н), 3,27 (м, 2Н), 1,16 (т, 7 - 7,2 Гц, ЗН), 1,08 (т, У - 7,1 Гц, ЗН).
Приклад 2. 4-аміно-6-(3З-ціанофеніл)-М-етил-7-(1-пропіл-1 Н-піразол-5-іл)піразоло|1,5- а|Іпіразин-2-карбоксамід; -М
Я М-И
Ми НМ ще
МН»
Зазначену в заголовку сполуку отримували, використовуючи методики, аналогічні описаним для Прикладу 1,1-пропіл-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразолом замінюючи /1-етил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол на Стадії 8.
Реакційну суміш очищали преп-ВЕРХ (рн - 2, ацетонітрил/вода ї- ТФО) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розраховано для СггНозМвО (МН): т/2 «- 415,2; знайдено 415,2.
Приклад 3. 4-аміно-6-(3-ціанофеніл)-М-етил-7-(1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3- іл)піразоло!/1,5-а|піразин-2-карбоксамід о й
М
- - о
М и
Маю и
НМУ,
МН»
Зазначену в заголовку сполуку отримували, використовуючи методики, аналогічні описаним для Прикладу /1,1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридин-2(1Н)-оном замінюючи /1-етил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол на Стадії 8.
Реакційну суміш очищали преп-ВЕРХ (рн - 2, ацетонітрил/вода ї- ТФО) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розраховано для СггНгоМ7О» (М--Н)У: пт/2 «- 414,2; знайдено 414 2.
Приклад 4. 4-аміно-6-(3-ціанофеніл)-М-етил-7-(піримідин-4-іл)піразоло|1,5-а|піразин-2- карбоксамід
М ще
М
- о
М ла
Ми НМ ще
МН»
Суміш 4-аміно-7-бром-6-(3-ціанофеніл)-М-етилпіразоло|1,5-а|піразин-2-карбоксаміду (Приклад 1, Стадія 7; 10 мг, 0,026 ммоль), 4-(трибутилстанніл)піримідину (14,4 мг, 0,039 ммоль) і хлориду міді (І) (3,1 мг, 0,031 ммоль), хлориду літію (1,3 мг, 0,031 ммоль) і тетракіс(трифенілфосфін)паладію(О) (3,0 мг, 2,60 мкмоль) в ТГФ (1,0 мл) спершу продували Мг, а потім нагрівали і перемішували при 90 "С протягом 2 год. Реакційну суміш очищали преп-
ВЕРХ (рн - 2, ацетонітрил/вода-ТФО) з отриманням бажаного продукту в вигляді солі ТФО (4,2 мг, 42 95). РХ-МС розраховано для СгоНі7МвО (М--Н)": пт/2 - 385,1; знайдено 385,1.
Приклад 5. 4-Аміно-б6 (З-ціанофеніл)-7-(1,1-дифторетил)-М-етилпіразоло|1,5-а|піразин-2- карбоксамід
Е
Е
-М о с М
МН»
Зо
До посудини додавали 4-аміно-6-(3-ціанофеніл)-М-етилпіразоло|1,5-а|піразин-2-карбоксамід (Приклад 1, Стадія 6; 20,0 мг, 0,065 ммоль), 1,1-дифторетан-1-сульфінат натрію (59,6 мг, 0,392 ммоль), діетилкарбонат (2,0 мл), воду (1,3 мл) і трет-бутил гідропероксид (0,090 мл, 0,653 ммоль). Отриману суміш нагрівали при 90 "С протягом З год. Реакційну суміш очищали преп-
РХМС (рН - 2, ацетонітрил/вода-ТФО) з отриманням бажаного продукту в вигляді солі ТФО (5,6 мг, 23 95). РХ-МС розраховано для СівНі7Р2МеО (М.--Н): т/2 - 371,1; знайдено 371,1.
Приклад 6. 4-аміно-6-(3З-ціанофеніл)-М-етил-7-(1-(трифторметил)циклопропіл)піразоло|1,5- а|Іпіразин-2-карбоксамід
Й Е
Е
- о
М см вх
Маю и
НМУ,
МН»
Зазначену в заголовку сполуку отримували з використанням методик, аналогічних описаним для Прикладу 5, 1-(трифторметил)циклопропан-1-сульфінатом натрію замінюючи 1,1- дифторетан-1-сульфінат натрію. Реакційну суміш очищали преп-"ХМС (рН о - 2, ацетонітрил/вода ї- ТФО) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ФО. РХ-МС розраховано для СгоНівЕзМеО (М.--Н): т/2 - 415,1; знайдено 415,1.
Приклад 7. 3-(4-Аміно-2-(азетидин-1-карбоніл)-7-(піримідин-4-іл)піразоло|1,5а|піразин-6- іл)бензонітрил
М ші
М
М см у
М ди ХУ
МНь
Стадія 1. Етил-4-аміно-7-бром-6-(3-ціанофеніл)піразоло|1,5-а|піразин-2-карбоксилат
Вг -М о с ОМ
Маю и о
Ще
МН»
Розчин етил-6-(3-ціанофеніл)-4-((2,4-диметоксибензил)аміно)піразоло|1,5а|піразин-2- карбоксилату (Приклад 1, Стадія 4; 8,35 г, 18,26 ммоль) обробляли ТФО (20 мл) і нагрівали при 90 С протягом 30 хв. Після видалення розчинника осад, що утворився, промивали водою і етилацетатом. Неочищений продукт розчиняли в ДХМ (73,0 мл) і ДМФА (18,26 мл), до цього розчину додавали МВ5 (3,15 г, 17,71 ммоль). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Реакційну суміш розбавляли ДХМ і водою. Осад збирали фільтрацією і промивали водою з отриманням бажаного продукту у вигляді білої твердої речовини (5,6 г, 79 95). РХ-МС розраховано для СчівНізВіиМ5Ог (МАН): т/72 - 386,0; знайдено 386,0.
Стадія 2. Етил-4-аміно-6-(3-ціанофеніл)-7-(піримідин-4-іл)піразоло|1,5-а|піразин-2- карбоксилат
С
--М -М о
М Мт
Маю
МН» С
Зо
Суміш етил-4-аміно-7-бром-6-(3-ціанофеніл)піразоло|1,5а|піразин-2-карбоксилату (904 мг, 2,341 ммоль), 4-(трибутилстанніл)піримідину (1,3 г, 3,51 ммоль), хлориду міді(І) (278 мг, 2,81 ммоль), хлориду літію (119 мг, 2,81 ммоль) і тетракіс(трифенілфосфін)паладію(0) (270 мг, 0,234 ммоль) в ТГФ (15 мл) спершу продували Ме, а потім нагрівали і перемішували при 907 протягом 2 год. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом і водою, і водний шар екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили над Маг5О., фільтрували і концентрували. Залишок очищали флеш- хроматографією з отриманням бажаного продукту (0,34 г, 3895). РХ-МС розраховано для
СгоНівМ7О» (МаН)": т/72 - 386,1; знайдено 386,2.
Стадія 3. 4-аміно-6-(3-ціанофеніл)-7-(піримідин-4-іл)піразоло|1,5-а|піразин-2-карбонова кислота
С
М
-М о
МЕ ОМ що
Ме он
МН»
Суміш етил-4-аміно-6-(3-ціанофеніл)-7-(піримідин-4-іл)/піразоло|1,5а|піразин-2-карбоксилату (340 мг, 0,882 ммоль), 1,0 М гідроксиду натрію (4,41 мл, 4,41 ммоль), ацетонітрилу (10 мл) і ТГФ (5,00 мл) перемішували при кімнатній температурі в протягом 2 год. Реакційну суміш погасили 1
М НОЇ до рн 4. Після видалення більшої частини органічного розчинника осад збирали шляхом фільтрації, промивали водою і сушили в вакуумі з отриманням бажаного продукту у вигляді білої твердої речовини (295 мг, 94 95). РХ-МС розраховано для СівНі2М7О2 (МАН): т/2 - 358,1; знайдено 358,1.
Стадія 4. 3-(4-Аміно-2-(азетидин-1-карбоніл)-7-(піримідин-4-іл)піразоло|1,5-а|піразин-6- іл)бензонітрил
До розчину 4-аміно-6-(3-ціанофеніл)-7-(піримідин-4-іл)піразоло|1,5-а|піразин-2-карбонової кислоти (8,0 мг, 0,022 ммоль) і НАТИи (8,51 мг, 0,022 ммоль) в М,М-диметилформаміді (1,0 мл) додавали азетидин (3,02 мкл, 0,045 ммоль) і ОСІБЕА (7,82 мкл, 0,045 ммоль). Після перемішування при кімн. темп. протягом 2 год. Реакційну суміш очищали преп-ВЕРХ (рн - 2, ацетонітрил/вода-ТФО) з отриманням бажаного продукту в вигляді солі ТФО (2,5 мг, 28 95). РХ-
МС розраховано для Сг/Ні7М8О (М.Н): т/2 - 397,1; знайдено 397,1. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) б 9,11 (м, 1Н), 8,94 (д, У) - 5,2 Гц, 1Н), 7,96 - 7,90 (м, 2Н), 7,79 - 7,73 (м, ЗН), 7,55 (м, 2Н), 7,47 (т, У т 7,7 Гц, 1Н), 4,29 (т, У - 7,7 Гц, 2Н), 4,03 (т, У 2 7,7 Гц, 2Н), 2,24 (м, 2Н).
Приклад 8. 3-(4-аміно-7-(піримідин-4-іл)-2-(піролідин-1-карбоніл)піразоло|1,5-а|піразин-6- іл)бензонітрил
Зо
М
Ше
М
М с с М -
Зазначену в заголовку сполуку отримували з використанням методик, аналогічних описаним для Прикладу 7, піролідином замінюючи азетидин на Стадії 4. Реакційну суміш очищали преп-
ВЕРХ (рН - 2, ацетонітрил/вода - ТФО) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФО.
РХ-МС розраховано для СггНіоМвО (М.Н): т/2 - 411,2; знайдено 411,2.
Приклад 9. 3-(4-Аміно-2-(піперидин-1-карбоніл)-7-(піримідин-4-іл)піразоло|1,5а|піразин-6- іл)бензонітрил
М
Шо
М
МЕ Я см у
Ма и М - с
Зазначену в заголовку сполуку отримували з використанням методик, аналогічних описаним для Прикладу 7, піперидином замінюючи азетидин на Стадії 4. Реакційну суміш очищали преп-
ВЕРХ (рН - 2, ацетонітрил/вода - ТФО) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФО.
РХ-МС розраховано для СгзНаї МвО (М.Н): т/2 - 425,2; знайдено 425,3.
Приклад 10. 4-аміно-6-(3З-ціанофеніл)-М,М-діетил-7-(піримідин-4-іл)піразоло|1,5-а|піразин-2- карбоксамід г
М
- є)
МЕ Ям
МН» с
Зазначену в заголовку сполуку отримували з використанням методик, аналогічних описаним для Прикладу 7, діетиламіном замінюючи азетидин на Стадії 4. Реакційну суміш очищали преп-
ВЕРХ (рн - 2, ацетонітрил/вода - ТФО) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФО.
РХ-МС розраховано для СггНаіМвО (МН): т/72 - 413,2; знайдено 413,2. "Н ЯМР (500 МГц,
ДМСО) б 9,16 (д, у) - 1,3 Гц, 1Н), 8,93 (д, У) - 5,2 Гц, 1Н), 8,02-7,95 (м, 2Н), 7,87 (м, 1Н), 7,83 - 7,15 (м, 2Н), 7,58 - 7,38 (м, ЗН), 3,50 (к, У - 6,8 Гц, 2Н), 3,41 (к, У - 7,0 Гц, 2Н), 1,12(т,9 - 7,0 Гц,
ЗН), 1,00 (т, У - 6,9 Гц, ЗН).
Приклад 11. 4-аміно-6-(3-ціанофеніл)-М-етил-М-метил-7-(піримідин-4-іл)піразоло|1,5- а|піразин-2-карбоксамід
М
Ше
М
М дю иа, /7
МН»
Зазначену в заголовку сполуку отримували з використанням методик, аналогічних описаним для Прикладу 7, М-метилетанаміном замінюючи азетидин на Стадії 4. Реакційну суміш очищали преп-ВЕРХ (рн - 2, ацетонітрил/вода - ТФО) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі
ТФО. РХ-МС розраховано для СгіНіоМвО (М.Н): пт/ - 399,2; знайдено 399,2.
Приклад 12. 3-(4-аміно-2-(3-гідроксиазетидин-1-карбоніл)-7-(піримідин-4-іл)піразоло|1,5- а|піразин-б-іл)бензонітрил
Зо
М ше
М
МЕ ле:
М дю иа М
Мнь Д он
Зазначену в заголовку сполуку отримували з використанням методик, аналогічних описаним для Прикладу 7, азетидин-3-олом замінюючи азетидин на Стадії 4. Реакційну суміш очищали преп-ВЕРХ (рн - 2, ацетонітрил/вода - ТФО) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі
ТФО. РХ-МС розраховано для СгіНі7МвОг» (М--НУ: пті/ « 413,1; знайдено 413,1.
Приклад 13. 3-(4-аміно-2-(азетидин-1-ілметил)-7-(піримідин-4-іл)піразоло|1,5-а|піразин-6- іл)бензонітрил
М
Ше
М
МЕ й см
М дю и М
МН»
Стадія 1. 3-(4-аміно-7-бром-2-(гідроксиметил)піразоло|1,5-а|піразин-6б-іл)бензонітрил
Вг
М Я смМ
ММ ОН
МН»
До розчину етил-4-аміно-7-бром-6-(3-ціанофеніл)піразоло|1,5а|піразин-2-карбоксилату (Приклад 7, Стадія 1; 0,547 г, 1,416 ммоль) в СНеосСі» (7,08 мл) і ТГФ (7,08 мл) додавали 1,0 М
РІВАЇ-Н в ТГФ (4,25 мл, 4,25 ммоль) при 0 "С. Отриману суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом ночі. Реакційну суміш розбавляли ДХМ та 1 М розчином
Маон. Органічний шар відокремлювали і сушили над Маг25О», фільтрували й концентрували.
Неочищений продукт використовували на наступній стадії без очищення. РХ-МС розраховано для Сі4НиВиИМ5О (М.Н): пт/ - 344,0; знайдено 344,0.
Стадія 2. 3-(4-аміно-2-(гідроксиметил)-7-(піримідин-4-іл)піразоло|1,5-а|піразин-6б- іл)бензонітрил
С
М
-М 4 ОМ
ММ ОН
МН»
Суміш 3-(4-аміно-7-бром-2-(гідроксиметил)піразоло|1,за|піразин-б-іл)бензонітрилу (487 мг, 1,415 ммоль), 4-(трибутилстанніл)піримідину (575 мг, 1,556 ммоль), хлориду міді(І) (168 мг, 1,698 ммоль), хлориду літію (72,0 мг, 1,698 ммоль) і тетракіс(трифенілфосфін)паладію(0) (164 мг, 0,141 ммоль) в ТГФ (12 мл) спершу продували М», а потім нагрівали і перемішували при 90 "С протягом 2 год. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом і водою, один раз водний шар екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали сольовим розчином, сушили над Ма»5О:, фільтрували і концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією з отриманням бажаного продукту (0,16 г, 34 95 за 2 стадії). РХ-МС розраховано для СівіН-4М7О (МАН) т/2 - 344,1; знайдено 3441.
Стадія 3. 3-(4-Аміно-2-форміл-7-(піримідин-4-іл)піразоло|1,5-а|піразин-б-іл)бензонітрил
М що
М
М я смх
Ме У
МН»
Суміш 3-(4-аміно-2-(гідроксиметил)-7-(піримідин-4-іл)піразоло| 1, 5а|піразин-б-іл)бензонітрилу (160 мг, 0,466 ммоль), перйодату Десса-Мартіна (237 мг, 0,559 ммоль) і СНеоСі» (4660 мкл) перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Реакційну суміш розбавляли ДХМ і насиченим розчином МансСоОз. Після перемішування через 30 хв органічний шар розділяли і сушили над Маг5О54, фільтрували і концентрували. Неочищений продукт використовували на наступній стадії без очищення. РХ-МС розраховано для СівіНі2М?7О (Ман): т/2 - 3421; знайдено 3421.
Стадія 4. 3-(4-аміно-2-(азетидин-1-ілметил)-7-(піримідин-4-іл)піразоло|1,5-а|піразин-6- іл)бензонітрил
До суміші 3-(4-аміно-2-форміл-7-(піримідин-4-іл)/піразоло|1,5а|піразин-б-іл)бензонітрилу (10 мг, 0,029 ммоль) і азетидину (3,35 мг, 0,059 ммоль) в ДХМ (1 мл) додавали триацетоксиборогідрид натрію (12,4 мг, 0,059 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 2,5 год. розчинник видаляли у вакуумі. Отриманий залишок розчиняли в метанолі і 1 М НСЇІ (1 М) ї очищали преп-"РХМС (рн - 2, ацетонітрил/вода-ТФО) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розраховано для СгіНіоМв (МАН): пт/2 - 383,2; знайдено 383,2.
Приклад 14. Етил-(в8-аміно-6-(3-ціаанофеніл)-П1,2,4)гриазоло|1,5а|піразин-2-ілукарбам ат о /-т 2 ММ Хо «ох У-мн
Маю Ед
МН»
Стадія 1. трет-Бутил-((мезитилсульфоніл)окси)карбамат 0.,0 нн сс о
До розчину 2,4,6-триметилбензенсульфонілхлориду (9,10 г, 41,6 ммоль) і трет-бутил М- гідроксикарбамату (5,54 г, 41,6 ммоль) в метил трет-бутиловому етері (МТВЕ, 90 мл) додавали триетиламін (ТЕА, 6,09 мл, 43,7 ммоль) по краплях при перемішуванні при 0 "С. Отриману суспензію перемішували при 0 "С протягом додаткових 30 хв, а потім нагрівали до температури навколишнього середовища. Реакційну суміш потім розбавляли водою (90 мл) і доводили до рН 4 за допомогою 1 М НС. Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над Маг5Ох4, фільтрували і концентрували з отриманням бажаного продукту. РХ-МС розраховано для
Сбі4Н2гг МО» (МаАНУ пт/ - 316,1; знайдено 3161.
Стадія 2. О-"«Мезитилсульфоніл)гідроксил амін о Мн о 2
До ТФО (37,7 мл, 490 ммоль) при 0"С повільно додавали трет-бутил ((мезитилсульфоніл)окси)карбамат (12,56 г, 39,86 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 0 С протягом 1,5 год, а потім погасили з послідовним збільшенням колотого льоду і води.
Отриману білу суспензію інтенсивно перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 5 хв. Не дозволяючи осаду на фільтрі висохнути, тверді частинки збирали шляхом ретельної вакуумної фільтрації з подальшим промиванням водою доти, доки рН фільтрату не досягав 6. Вологий фільтрат збирали в ДХМ, і отриманий двофазний розчин відокремлювали. Шар ДХМ сушили над Мдо5О» протягом 30 хв, потім фільтрували і промивали
ДХМ, щоб отримати сполуку у вигляді розчину. РХ-МС розраховано для СеНі«МОз5 (МеАН)": т/2 т 216,1; знайдено 216,1.
Стадія 3. 1,2-діамін-3,5-дибромпіразин-1-ію 2,4,6-триметилбензенсульфонат веурзмена бо .
Ах ( І о
МН»
Вг
До розчину О-(мезитилсульфоніл)гідроксиламіну (2,468 г, 11,47 ммоль) в СНоСі» (50 мл) додавали 3,5-дибромпіразин-2-амін (2,90 г, 11,47 ммоль), і отриманий розчин перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. Осад збирали фільтрацією і сушили під вакуумом. РХ-МС розраховано для СаНьВг2Ма (М): т/2 - 266,9; знайдено 266,9.
Стадія 4. Етил-(6,8-дибром-І1,2,4|триазоло|1,5-а|піразин-2-іл)укарбам ат о у/ ли па Уо
У-Мн
Вг
До суспензії 1,2-діаміно-3,5-дибромпіразин-1-ію 2,4,6--триметилбензенсульфонату (190 мг, 0,406 ммоль) в ДХМ (1,0 мл) і М,М-диметилформаміді (1 мл) додавали 0О- етилкарбонізотіоціанатидат (52,7 мкл, 0,446 ммоль). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З год. Реакційну суміш розбавляли ДХМ і водою. Органічний шар відокремили сушили над Ма»5О»:4, фільтрували та концентрували в вакуумі. Залишок очищали флеш-хроматографією з отриманням бажаного продукту (10 мг, 895) РХ-МС розраховано для СвНаВг2М5О» (М--Н)У: пт/ - 365,9; знайдено 365,8.
Стадія 5. Етил-(6-бром-8-((2,4-диметоксибензил)аміно)-(1,2,4)гриазоло|1,5-а|піразин-2- іл)укарбам ат о /т
Вг дн А М о тю м
МН
Оу о о
Зо
До суміші етил-(6,в-дибром-(/1,2,4Ітриазоло|1,5а|піразин-2-іл)укарбамату (10 мг, 0,027 ммоль) і (2,4-диметоксифеніл)метанаміну (4,58 мг, 0,027 ммоль) в ДХМ (1 мл) додавали ОІЕА (9,57 мкл, 0,055 ммоль). Після перемішування при 40 "С протягом 2,5 год, розчинник видаляли у вакуумі.
Залишок очищали флеш-хроматографією з отриманням бажаного продукту (6,0 мг, 49 95). РХ-
МС розраховано для С17НгоВі/МеО4 (М--Н) 7: т/2 - 451,1, 453,1; знайдено 451,1, 4531.
Стадія б. Етил-(6-(3-ціанофеніл)-8-((2,4-диметоксибензил)аміно)-І(1,2,4А|гриазолої|1,5- а|піразин-2-іл)укарбам ат
ХА дя
М У-мн хі
МН о
ОХ о
ОХ
Суміш етил-(6-бром-8-((2,4-диметоксибензил)аміно)-(1,2,4)гриазоло|1,5а|піразин-2- іл)укарбамату (6,0 мг, 0,013 ммоль), (3-ціанофеніл)боронової кислоти (1,954 мг, 0,013 ммоль), дициклогексил(2",4",6'-триїізопропілбіфеніл-2-іл)фосфін-(2'-амінобіфеніл-2-іл)у(хлор)паладію (1:1) (1,046 мг, 1,330 мкмоль) і гідрату трикалію фосфату (6,74 мг, 0,029 ммоль) в 1,4-діоксані (0,6 мл)/воді (0,200 мл) перемішували при 70 "С протягом 1 год. Отриманий залишок розчиняли в метанолі і 1 М НОСІ ї очищали преп-РХМС (рн 2) з отриманням бажаного продукту у вигляді білої твердої речовини (4,2 мг, 66 95). РХ-МС розраховано для Сг4НгаМ7О4 (МАН: пт/2 - 4742; знайдено 474 2.
Стадія 7. Етил-(8-аміно-6-(3-ціанофеніл)-1,2,4)гриазоло(|1,5-а|піразин-2-ілукарбамат
Суміш етил-(6-(3-ціанофеніл)-8-(2,4-диметоксибензил)аміно)-(1,2,4Ітриазолої|1 5а|піразин-2- іл)укарбамату (6,3 мг, 0,013 ммоль) і трифтороцтової кислоти (0,3 мл) перемішували при 90 "С протягом 30 хв. Леткі речовини видаляли і отриманий залишок розбавляли метанолом і очищали преп-РХМС (рН - 2, ацетонітрил/"вода-ТФО) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФО (0,3 мг, 7 95). РХ-МС розраховано для С15Ні«М7О2 (МаН): т/2 - 3241; знайдено 3241.
Приклад 15. 3-(8-аміно-5-(б-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-П1,2,4|гриазоло|1,5-а|піразин-6- іл)бензонітрил
МН
-
МУ й у хек
МН»
Стадія 1. 6-Бром-М-(2,4-диметоксибензил)-|1,2,4|гриазоло|1,5-а|піразин-в-амін
Вг -
МН
-9
До посудини завантажували 6,8-дибром-(/1,2,4|Ітриазоло|1,5а|піразину (720 мг, 2,59 ммоль), (2,4-диметоксифеніл)метанаміну (433 мг, 2,59 ммоль), ОІЕА (679 мкл, 3,89 ммоль), 2-пропанол (б мл) і М,М-диметилформамід (б мл). Суміш нагрівали при 90 "С протягом 2 год, а потім розбавляли водою. Отриманий осад збирали фільтрацією (0,94 г, 100 95). РХ-МС розраховано для Сі4Ні5ВИМ5О» (МАН): пт/ - 364,0, 366,0; знайдено 364,0, 366,0
Стадія 2. 3-(8-(2,4-диметоксибензил)аміно)-(1,2,4|Ітриазолої|1,5-а|піразин-б-іл)бензонітрил
МН і
Що
Суміш б-бром-М-(2,4-диметоксибензил)-(1,2,4Ітриазоло|1,5а|піразин-в-аміну (0,94 г, 2,58 ммоль), (3-ціанофеніл)боронової кислоти (0,417 г, 2,84 ммоль), дициклогексил(2",4",6'- триїзопропілбіфеніл-2 іл)/уфосфін-(2'-амінобіфеніл-2-іл)(хлор)паладію (1:1) (0,203 г, 0,258 ммоль) і гідрату трикалію фосфату (1,486 г, 6,45 ммоль) в 1,4-діоксані (9,68 мл)/воді (3,23 мл) перемішували при 70 "С протягом 1 год. Після охолодження до кімн. темп. суміш розбавляли водою. Отриманий осад збирали шляхом фільтрації (0,7 г, 70 95). РХ-МС розраховано для
СагіНіоМеО» (МаН): т/2 - 387,1; знайдено 3871.
Стадія 3. 3-(8-аміно-П1,2,4|гриазоло|1,5-а|піразин-6б-іл)бензонітрил
МН
Суміш 3-(8-(2,4-диметоксибензил)аміно)-(1,2,4|триазоло|1,5а|піразин-6б-іл)бензонітрилу (0,70 г, 1,812 ммоль) і трифтороцтової кислоти (4,19 мл, 54,3 ммоль) нагрівали при 907 протягом 30 хв. Леткі речовини видаляли в вакуумі. Отриманий осад промивали водою і етилацетатом і сушили в вакуумі (0,35 г, 82 95). РХ-МС розраховано для Сі2НеоМев (МАН): т/2 - 237,1; знайдено 237,1.
Стадія 4. 3-(в-аміно-5-бром-(1,2,4|триазоло|1,5-а|піразин-6б-іл)бензонітрил
Вг
МУ й у
Мне
До розчину 3-(в8-аміно-(1,2,4|триазоло|1,5-а|піразин-6б-іл)бензонітрилу (129 мг, 0,546 ммоль) в
ДХМ (5 мл) і ДМФА (1,250 мл) додавали МВ5 (94 мг, 0,530 ммоль). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Реакційну суміш розбавляли ДХМ і водою. Осад збирали шляхом фільтрації і промивали водою і етилацетатом (135 мг, 78 95) РХ-
МС розраховано для Сі2НвВі Ме (М--Н): т/2 - 315,0, 317,0; знайдено 315,0, 317,0.
Стадія 5. 3-(в-аміно-5-(б-метоксипіридин-З3-іл)-1,2,4|гриазоло|1,5-а|піразин-б-іл)бензонітрил то
ФІ
-йб
МУ й 7 мим зо МН»
Суміш 3-(в-аміно-5-бром-(1,2,4|Ітриазоло|1,5а|піразин-б-іл)бензонітрилу (20 мг, 0,063 ммоль), (б-метоксипіридин-З-іл)боронової кислоти (9,71 мг, 0,063 ммоль), дициклогексил(2'4",6'- триїзопропілбіфеніл-2-іл)фосфін-(2'-амінобіфеніл-2-іл)(хлор)паладію (1:1) (5,0 мг, 6,35 мкмоль) і гідрату трикалію фосфату (32,2 мг, 0,140 ммоль) в 1,4-діоксані (0,6 мл)/воді (0,200 мл) перемішували при 70 "С протягом 1 год. Залишок розчиняли в метанолі і 1 М НСІ ї очищали преп-?РХМС (рн - 2, ацетонітрил/вода-ТФО) з отриманням бажаного продукту у вигляді білої твердої речовини (12 мг, 5595). РХ-МС розраховано для СівНіаМ7О (МаАНу: т/2 - 3441; знайдено 3441.
Стадія б. 3-(8-аміно-5-(6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-П1,2,4|гриазоло|1,5-а|піразин-6- іл)бензонітрил
Суміш 3-(в-аміно-5-(6б-метоксипіридин-3-іл)-(1,2,4)гриазоло|1,5а|піразин-6б-іл)бензонітрилу (10 мг, 0,029 ммоль), йодиду калію (14,50 мг, 0,087 ммоль) і оцтової кислоти (1,0 мл) нагрівали при 90 "С протягом 1 год. Суміш розводили метанолом і очищали преп-"7ХМС (рн - 2, ацетонітрил/вода-ТФО) з отриманням бажаного продукту в вигляді солі ТФО (3,5 мг, 37 95). РХ-
МС розраховано для С17Ні2М7О (М--НУ: пт/2 - 330,1; знайдено 3301.
Приклад 16. 3-(4-Аміно-2-(піридин-2-ілметил)піразоло| 1,5а|піразин-6б-іл)бензонітрил
Маю с, М / х
МНь ШИ
Стадія 1: 3-(4-(2,4-Диметоксибензиламіно)-2-(гідроксиметил)піразоло|1,5-а|піразин-6- іл)бензонітрил
М ОН
ХХ Ме
М
Й о х-
М--
МН у ) о /
До розчину етил-б (З3-ціанофеніл)-4-(2,4-диметоксибензил)аміно)піразоло|1,5-а|піразин-2- карбоксилату (Приклад 1, Стадія 4; 4,00 г, 8,74 ммоль) в ТГФ (200 мл) додавали диїзобутилалюмінійгідрид (1,0 М розчин у толуені, 35,0 мл, 35,0 ммоль) при -78 "С. Реакційну суміш нагрівали до кімн. темп. протягом перемішували при кімн. темп. протягом З0 хв.
Реакційну суміш погасили додаванням 300 мл насиченого водного розчину сегнетової солі.
Отриману суміш перемішували при кімн. темп. протягом 1 год, яку потім концентрували, а залишок екстрагували ДХМ. Органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над
Маг50О», фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією з отриманням бажаного продукту у вигляді білої твердої речовини (2,1 г, 58 95). РХ-МС розраховано для
СгзНггм5Оз (МаН): т/2 - 416,1; знайдено 416,2.
Стадія 2: 3-(2-(Бромметил)-4-(2,4-диметоксибензиламіно)піразоло|1,5-а|піразин-6б- іл)бензонітрил
М Вг
Х М
МО
Й ч- м-
МН о ) о / 3-(4-(2,4-Диметоксибензиламіно)-2-(гідроксиметил)піразоло|1,5а|піразин-6б-іл)бензонітрил (3,0 г, 7,22 ммоль) розчиняли в ДХМ (200 мл) і додавали РВіз (1,4 мл, 14,44 ммоль). Суміш перемішували при кімн. темп. протягом 5 год. Після завершення реакцію погасили додатком насич. МаНсоО», суміш потім екстрагували ДХМ. Органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над Маг250», фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією з отриманням бажаного продукту у вигляді білої твердої речовини (2,4 г, 69 95). РХ-МС розраховано для СгзНгї ВІ'М5О» (МАН): пті/ - 478,1; знайдено 478,1.
Стадія 3: 3-(4-(2,4-Диметоксибензиламіно)-2-(піридин-2-ілметил)піразоло|1,5-а|піразин-6- іл)бензонітрил
М
Х М М
М -- | че у й м-
МН
' о ) о /
Суміш 3-(2-(бромметил)-4-(2,4-диметоксибензиламіно)піразоло|1,5а|піразин-6- іл)бензонітрилу (700 мг, 1,46 ммоль), Си! (55,7 мг, 0,293 ммоль), С5Е (445 мг, 2,93 ммоль), тетракіс(трифенілфосфін)паладію(0) (169 мг, 0,146 ммоль) і 2-(трибутилстанніл)піридину (646 мг, 1,756 ммоль) в 1,4-діоксані (2 мл) нагрівали при 140 "С протягом 1 год в мікрохвильовому реакторі. Реакційну суміш розбавляли водою і екстрагували з використанням ДХМ. Органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над Маг5О4, фільтрували й концентрували.
Залишок очищали флеш-хроматографією з отриманням бажаного продукту у вигляді білої твердої речовини (428 мг, 62 95). РХ-МС розраховано для Сг8На5МвОг (МАН): пт/2 - 477,2; знайдено 477,2.
Стадія 4. 3-(4-Аміно-2-(піридин-2-ілметил)піразоло|1,5-а|піразин-б-іл)бензонітрил
До реакційної посудини завантажували 3-(4-(2,4-диметоксибензиламіно)-2-(піридин-2- ілметил)піразоло|1,за|піразин-б-іл)бензонітрил (428 мг, 0,9 ммоль) і ТФО (1 мл). Суміш нагрівали при 70 "С протягом 20 хв. Суміш розбавляли водою і погасили насич. МансСоОз. Суміш екстрагували ДХМ. Органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над Маг250», фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією з отриманням бажаного продукту у вигляді світло-жовтої твердої речовини (260 мг, 89 95). РХ-МС розраховано для С1і9Ні5Ме (МАН): т/2 - 327,1; знайдено 327,2.
Приклад 17. 3-(4-аміно-2-(піридин-2-ілметил)-7-(піримідин-4-іл)піразоло|1,5-а|піразин-6- іл)бензонітрил
М ще
ЯМ
МЕ їх мит
Маю ие М / хх
Стадія 1: 3-(4-аміно-7-бром-2-(піридин-2-ілметил)піразоло|1,5-а|піразин-6б-іл)бензонітрил
Вг
М й Мт
Маю и, М 2 --
До розчину 3-(4-аміно-2-(піридин-2-ілметил)піразоло|1,5а|піразин-б-іл)бензонітрилу (Приклад 16, Стадія 4; 260 мг, 0,8 ммоль) в ДМФА (2 мл) по краплях додавали розчин М- бромсукциніміду (122 мг, 0,68 ммоль) в ДМФА (0,5 мл) при 0 "С. Отриману суміш перемішували при 0 "С протягом 10 хвилин. Реакційну суміш розбавляли водою. Суміш екстрагували ДХМ.
Органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над Маг5О4, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією з отриманням бажаного продукту у вигляді світло-жовтої олії (202 мг, 62 У). РХ-МС розраховано для Сі9Ні«ВІМе (МеАН)": т/2 - 405,0; знайдено 4051.
Стадія 2. 3-(4-аміно-2-(піридин-2-ілметил)-7-(піримідин-4-іл)піразоло|1,5-а|піразин-6- іл)бензонітрил
Суміш 3-(4-аміно-7-бром-2-(піридин-2-ілметил)піразоло|1,5а|піразин-б-іл)бензонітрилу (15 мг, 0,037 ммоль), Си! (1,4 мг, 0,007 ммоль), С5Е (11 мг, 0,074 ммоль), тетракіс(трифенілфосфін)паладію(О) (4,2 мг, 0,004 ммоль) і 4-(трибутилстанніл)піримідину (16,4 мг, 0,044 ммоль) в 1,4-діоксані нагрівали при 140 "С протягом 1 год в мікрохвильовому реакторі.
Реакційну суміш концентрували у вакуумі, і отриманий залишок розчиняли в метанолі, додавали кілька крапель ТФО, і очищали преп-"ХМСОС (рН 2, ацетонітрил/вода-ТФО) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розраховано для СгзНі7Мв (МАН): т/72 - 405,2 знайдено 405,2.
Приклад 18. 3-(4-аміно-7-(1-етил-1Н-піразол-5-іл)-2-(піридин-2-ілметил)піразолої|1,5- а|піразин-б-іл)бензонітрил -М хх ММ
М Ям
Маю и, М
З
Мне й
Зо Суміш 3-(4-аміно-7-бром-2-(піридин-2-ілметил)піразоло|1,5-а|піразин-б-іл)бензонітрилу (Приклад 17, Стадія 1; 15 мг, 0,037 ммоль), 1-етил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)-1Н-піразолу (9,69 мг, 0,044 ммоль), дициклогексил(2",4",6'-триїзопропілбіфеніл-2-іл)уфосфін- (2'-амінобіфеніл-2-іл)(хлор)паладію (1:1) (2,86 мг, 3,63 мкмоль) і С520Оз (23,2 мг, 0,071 ммоль) в 1,4-діоксані (1 мл)/воді (0,200 мл) перемішували при 90 "С протягом 1 год. Реакційну суміш концентрували у вакуумі, і отриманий залишок розчиняли в метанолі та очищали преп-"ХМС (рН 2, ацетонітрил/'вода«нТФО) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розраховано для СгаНгі Мав (МН): т/2 - 421,2; знайдено 421,2.
Приклад 19. 4-(4-Аміно-б (З-ціанофеніл)-2-(2-фторбензил)піразоло|1 5а|піразин-7-іл)-5,6- дигідропіридин-1-(2Н)-карбоксамід оху чн
М ох -М
Ж Мих
М м. АЛ Е
Мне
Стадія 1. 3-(4-(2,4-Диметоксибензиламіно)-2-(2-фторбензил)піразоло|1,5-а|піразин-6- іл)бензонітрил
М Е
Ж Ме
М
Й х- м--
МН х о /
Суміш 3-(2-(бромметил)-4-(2,4-диметоксибензиламіно)піразоло|1,5а|піразин-6- іл)бензонітрилу (Приклад 16, Стадія 2; 200 мг, 0,42 ммоль), (2-фторфеніл)боронової кислоти (70,2 мг, 0,502 ммоль), дициклогексил(2",4",6'-триізопропілбіфеніл-2-ілуфосфін-(2'-амінобіфеніл- 2-іл)їхлор)паладію (1:1) (32,9 мг, 0,042 ммоль) і С52СОз (272 мг, 0,836 ммоль) в 1,4-діоксані (2 мл)/воді (0,2 мл) перемішували при 90 "С протягом З год. Реакційну суміш розбавляли водою і екстрагували ДХМ. Органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над Маг250», фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією з отриманням бажаного продукту у вигляді білої твердої речовини (157 мг, 76 95). РХ-МС розраховано для
СгоНаг5ЕМ5О» (М.Н) Кк: т/2 - 494,2; знайдено 494,1.
Стадія 2. 3-(4-Аміно-2-(2-фторбензил)піразолої|1,5-а|піразин-б-іл)бензонітрил
М Е
Х Ме
М
Й ч- м--
МН
До реакційної посудини завантажували 3-(4-(2,4-диметоксибензиламіно)-2-(2- фторбензил)піразоло|1,5а|піразин-б-іл)бензонітрил (157 мг, 0,32 ммоль), ТФО (1 мл). Суміш нагрівали при 70 "С протягом 20 хв. Суміш розбавляли водою і погасили насич. МанСоОз. Суміш екстрагували ДХМ. Органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над Маг250», фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією з отриманням бажаного продукту у вигляді білої твердої речовини (96 мг, 87 95). РХ-МС розраховано для
СгоНі5ЕМ» (МАН): п/з - 344,1; знайдено 344,2.
Стадія 3. 3-(4-Аміно-7-бром-2-(2-фторбензил)піразоло|1,5-а|піразин-б-іл)бензонітрил і 3-(4- аміно-3-бром-2-(2-фторбензил)піразоло|1,5-а|піразин-б-іл)бензонітрил
Зо
М Е М Е
ХХ Ве М М М
МО МО
Й х- Й ох-
М- М- Ве
МН МН
До розчину 3-(4-аміно-2-(2-фторбензил)піразоло|1,5-а|піразин-б-іл)бензонітрилу (96 мг, 0,28 ммоль) в ДМФА (1 мл) по краплях додавали розчин М-бромсукциніміду (39,8 мг, 0,22 ммоль) в
ДМФА (0,5 мл) при 0 "С. Отриману суміш перемішували при 0 "С протягом 10 хв. Реакційну суміш розбавляли водою і екстрагували ДХМ. Органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над Маг250», фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією з отриманням двох регіоізомерів (101 мг, 0,24 ммоль 86 95), які використовують безпосередньо на наступній стадії. РХ-МС розраховано для СгоНіаЕВгМ» (М.Н): т/2 - 422,0; знайдено 4221.
Стадія 4. 4-(4-Аміно-6-(3-ціанофеніл)-2-(2-фторбензил)піразоло|1,5-а|піразин- 7-іл)-5,6- дигідропіридин-1(2Н)-карбоксамід
Суміш /3-(4-аміно-7-бром-2-(2-фторбензил)піразоло|1 5а|піразин-б-іл)бензонітрилу, /- 3-(4- аміно-3-бром-2-(2-фторбензил)піразоло|1 5а|піразин-б-іл) бензонітрилу (15 мг, 0,037 ммоль), 4- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-3,6-дигідропіридин-1(2Н)-карбоксаміду (13,4 мг, 0,053 ммоль), дициклогексил(2",4",6'-триїізопропілбіфеніл-2-ілуфосфін-(2'-амінобіфеніл-2- іл)удухлор)паладію (1:1) (2,86 мг, 3,63 мкмоль) та С520Оз (23,2 мг, 0,071 ммоль) в 1,4-діоксані (0,6 мл)/воді (0,200 мл) перемішували при 90 "С протягом 1 год. Реакційну суміш концентрували у вакуумі, і залишок розчиняли в метанолі й очищали преп-?РХМС (рн 2, ацетонітрил/вода- ФО) з отриманням двох сполук. Сполуці з більш коротким часом утримання була присвоєна структура зазначеної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФО. РХ-МС розраховано для СгвНогзЕМ7О (М.Н): т/2 - 468,2; знайдено 4682.
Приклад 20. 4-Аміно-6-(3-ціанофеніл)-2-(2-фторбензил)піразоло|1 5а|піразин-7-карбонітрил
М
ТІ
Маю и
МН
Суміш /3-(4-аміно-7-бром-2-(2-фторбензил)піразоло|1 5а|піразин-б-іл)бензонітрилу, /- 3-(4- аміно-3-бром-2-(2-фторбензил)піразоло|1 5а|піразин-б-іл)бензонітрилу (15 мг, 0,037 ммоль) (Приклад 19, Стадія 3), ціаніду цинку (8,3 мг, 0,071 ммоль) і ІВиХхРпоз-Ра-аз (2,8 мг, 3,6 мкмоль) в 1,4-діоксані (1 мл)/воді (її мл) перемішували при 100 "С протягом 4 год. Реакційну суміш концентрували у вакуумі, і отриманий залишок розчиняли в метанолі й очищали преп-"РХМС (рн 2, ацетонітрил/вода-ТФО) з отриманням двох сполук. Сполуці з більш коротким часом утримання була присвоєна структура зазначеної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФО. РХ-МС розраховано для СгіНі4ЕМе (МАН): т/2 - 369,1; знайдено 369,2.
Приклад 21. 4-Аміно-6-(3-ціанофеніл)-2-(2-фторбензил)піразоло|1 5а|піразин-3-карбонітрил «бух
Ми
МН
2 М
Зазначену в заголовку сполуку отримували з використанням тих самих методик, які описані для Прикладу 20. Реакційну суміш очищали преп-ВЕРХ (рН - 2, ацетонітрил/вода-ТФО) з отриманням двох сполук. Сполуці з більш тривалим часом утримання була присвоєна структура зазначеної в заголовку сполуки у вигляді солі ТФО. РХ-МС розраховано для С2г1іНіаЕМе (М--НУ": т/2 - 369,1; знайдено 369 2.
Приклад 22. 3-(4-Аміно-7-бром-2-(2-фторфеніл)(гідрокси)метил)піразоло|1,5-а|піразин-6- іл)бензонітрил
Вг
М й М Е
Ми ОН
МН
Стадія 1. 3-(4-аміно-7-бром-2-формілпіразоло|1,5-а|піразин-6-іл)бензонітрил
Вг
М й мМ Х
М ди о
МН»
До розчину / 3-(4-аміно-7-бром-2-(гідроксиметил)піразоло|1,5а|піразин-6б-іл)бензонітрилу (Приклад 13, Стадія 1; 1,06 г, 3,1 ммоль) в ДХМ (30 мл) додавали перйодат Десса-Мартіна (1,44 г, 3,39 ммоль). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв.
Реакційну суміш розводили насич. МанНСО»з. Органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над Маг250», фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією з отриманням бажаного продукту у вигляді білої твердої речовини (0,64 г, 61 95). РХ-МС розраховано для С14НеВі/М5О (М--Н)У: пт/ - 342,0; знайдено 342,0.
Стадія 2. 3-(4-Аміно-7-бром-2-(2-фторфеніл) (гідрокси)метил)піразоло|1,5-а|піразин-6б- іл)бензонітрил
До розчину ТГФ (20 мл) 1-фтор-2-йодбензену (0,31 мл, 2,/ ммоль) додавали ізопропілмагнійбромід (0,8 мл, 2,3 ммоль) в ТГФ по краплях при -20 "С, і розчин перемішували протягом 1 год. Потім до розчину додавали розчин 3-(4-аміно-7-бром-2-формілпіразоло|1,5- а|піразин-б-іл)бензонітрилу (228 мг, 0,67 ммоль) в ТГФ (2 мл). Суміш перемішували при протягом 12 годин при нагріванні при кімнатній температурі. Після завершення реакцію погасили додатком насич. МНАСІ. Водну фазу екстрагували ДХМ, і органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над Маг5О.:, фільтрували і концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією з отриманням бажаного продукту у вигляді білої твердої речовини (0,18 г, 63 95). РХ-МС розраховано для СгоНі«В'ЄМ5О (М--Н)У: пу/ - 438,0; знайдено 438,1.
Приклад 23. 3-(4-аміно-2-(2-фторфеніл)(гідрокси)метил)-7-(піримідин-4-іл)піразоло|1,5- а|піразин-б-іл)бензонітрил
М ще
М
-М
М Я Е
Ме ОН
Мне
Суміш 3-(4-аміно-7-бром-2-(2-фторфеніл) (гідрокси)метил)піразоло|1,5а|піразин-6- іл)бензонітрилу (Приклад 22; 16,0 мг, 0,037 ммоль), Си! (1,4 мг, 0,007 ммоль), С5Е (11,0 мг, 0,074 ммоль), тетракіс(трифенілфосфін)паладію(0) (4,2 мг, 0,004 ммоль) і 4- (трибутилстанніл)піримідину (16,4 мг, 0,044 ммоль) в 1,4-діоксані нагрівали при 140 "С протягом 1 год в мікрохвильовому реакторі. Реакційну суміш концентрували у вакуумі, і отриманий залишок розчиняли в метанолі, змішували з декількома краплями ТФО, і очищали преп-"ХМС (рН 2, ацетонітрил/вода«нТФО) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розраховано для Сг24НіІ7ЕМ7О (М.--Н)": т/2 - 438,1 знайдено 438,2.
Приклад 24. 3-(4-аміно-2-(3,6-дигідро-2Н-піран-4-іл)-7-(піримідин-4-іл)піразоло|1,5-а|піразин- б-іл)бензонітрил
М дк
М
-М - ах
М Маю и а Х м
МН
Стадія 1. 3-(2-хлор-4-оксо-4,5-дигідропіразоло|1,5-а|піразин-б-іл)бензонітрил
М
Х Мао
М
Пл
НМ о
До розчину метил-З-хлор-1Н-піразол-5-карбоксилату (901 мг, 561 ммоль) і 3-(2- бромацетил)бензонітрилу (1257 мг, 5,61 ммоль) в ацетоні (253 мл) додавали карбонат калію (853 мг, 6,17 ммоль). Суміш перемішували при кімн. темп. протягом 12 год. Реакційну суміш потім концентрували, і отриманий залишок перенесли в воду і ДХМ. Органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над Маг50»., фільтрували й концентрували. Залишок розчиняли в оцтовій кислоті (30 мл) і додавали ацетат амонію (4,7 г, 60,8 ммоль). Суміш перемішували при 110 "С протягом 36 годин. Після охолодження до кімн. темп. суміш розбавляли водою, і осад збирали шляхом фільтрації і промивали водою з отриманням бажаного продукту у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС розраховано для СізНаеСІМаО (МН): пт/2 - 271,0; знайдено 271,1.
Стадія 2. 3-(2,4-Дихлорпіразоло|1,5-а|піразин-б-іл)бензонітрил
М
Х Мис
М
/ ---
М-
СІ
Суміш 3-(2-хлор-4-оксо-4,5-дигідропіразоло|1,5-а|піразин-б-іл)бензонітрилу (1,6 г, 5,9 ммоль) і РОСІ»з (2 мл, 20,1 ммоль) нагрівали при 110 "С протягом ночі. Після охолодження до кімн. темп. суміш додавали в колбу з льодом. Отриманий осад збирали і промивали водою з отриманням бажаного продукту в вигляді білої твердої речовини (1,18 г, 69 95). РХ-МС розраховано для
СізН?Сі2 Ма (МАННУ т/ - 289,0; знайдено 289,1.
Стадія 3. 3-(4-аміно-2-хлорпіразоло|1,5-а|піразин-6б-іл)бензонітрил
М
Х Мас
М
/ щ-
М--
МН»
У мікрохвильову посудину завантажували 3-(2,4-дихлорпіразоло|1,5-а|піразин-6- іл)бензонітрил (1,4 г, 4,84 ммоль), (2,4-диметоксифеніл)метанамін (0,90 г, 5,4 ммоль), СІЕА (1,304 мл, 7,47 ммоль) і бутан-1-ол (10 мл). Суміш нагрівали при 150 С протягом 30 хв у мікрохвильовому реакторі. Суміш розбавляли водою, і отриманий осад збирали шляхом фільтрації. Тверду речовину потім обробляли ТФО (10 мл) і нагрівали при 70 "С протягом 30 хв.
Реакційну суміш потім погасили насич. МаНсоО»з, і отриману тверду речовину збирали шляхом фільтрації і промивали водою з отриманням бажаного продукту у вигляді білої твердої речовини (860 мг, 3,2 ммоль, 67 95). РХ-МС розраховано для СізНоСіІМ»5 (МАН): т/2 - 270,0; знайдено 270,0.
Стадія 4. 3-(4-аміно-7-бром-2-хлорпіразоло|1,5-а|піразин-6б-іл)бензонітрил
М
Х ВО Месії
М - / щ-
Мч-
МН»
До розчину 3-(4-аміно-2-хлорпіразоло|1,5-а|піразин-б-іл)бензонітрилу (860 мг, 3,2 ммоль) в
ДМФА (5 мл) додавали МВ5 (570 мг, 3,2 ммоль). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. Реакційну суміш розводили водою. Отриманий осад збирали і промивали водою з отриманням бажаного продукту в вигляді білої твердої речовини (972 мг,
88 95). РХ-МС розраховано для СізНаСіІВгиМ» (М.Н): т/2 - 348,0; знайдено 348,0.
Стадія 5. 3-(4-Аміно-2-хлор-7-(піримідин-4-іл)піразоло|1,5-а|піразин-6б-іл)бензонітрил
М-
М М че Мис
М
Й ч- м--
МН
Суміш 3-(4-аміно-7-бром-2-хлорпіразоло|1,5-а|піразин-б-іл)бензонітрилу (100 мг, 0,288 ммоль), Сиї (14 мг, 0,07 ммоль), С5Е (110 мг, 0,74 ммоль), тетракіс(трифенілфосфін)паладію(0) (42 мг, 0,04 ммоль) і 4-(трибутилстанніл)піримідину (118 мг, 0,34 ммоль) в 1,4-діоксані (3 мл) нагрівали при 140"С протягом 1 год вв мікрохвильовому реакторі. Реакційну суміш концентрували у вакуумі, і отриманий залишок очищали, використовуючи флеш-хроматографію, з отриманням бажаного продукту у вигляді білої твердої речовини (52 мг, 52 95). РХ-МС розраховано для С17НіїСІМ7 (МаН)": т/2 - 348,1; знайдено 348,1.
Стадія 6. 3-(4-аміно-2-(3,6-дигідро-2Н-піран-4-іл)-7-(піримідин-4-іл)піразоло|1,5-а|піразин-6- іл)бензонітрил
Суміш 3-(4-аміно-2-хлор-7-(піримідин-4-іл)піразоло|1,5а|піразин-б-іл)бензонітрил (13 мг, 0,037 ммоль), 2-(3,6-дигідро-2Н-піран-4-іл)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолану (8,4 мг, 0,04 ммоль), (2',4",6'-триізопропілбіфеніл-2-ілуфосфін-(2'-амінобіфеніл-2-іл)уухлор)паладію (1:1) (2,86 мг, 3,63 мкмоль) та С520Оз3 (23,2 мг, 0,071 ммоль) в 1,4-діоксані (1 мл)/воді (0,200 мл) перемішували при 90 "С протягом 1 год. Реакційну суміш концентрували у вакуумі і отриманий залишок розчиняли в метанолі й очищали преп-ЇїХМОС (рн 2, ацетонітрил/вода-ТФО) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розраховано для СггНівіМ7О (М.Н): т/2 - 396,2; знайдено 396 1.
Приклад 25. 3-(4-Аміно-2-(феніламіно)-7-(піридин-4-іл)піразоло|1,5-а|піразин-6- іл)бензонітрил
М че - -М
М З
Ма ие о
Стадія 1: 3-(4-Аміно-2-хлор-7-(піридин-4-іл)піразоло|1,5-а|піразин-б-іл)бензонітрил
М о
Ме Я см, кали
МН»
Суміш 3-(4-аміно-7-бром-2-хлорпіразоло|1,5-а|піразин-б-іл)бензонітрилу (Приклад 24 Стадія 4; 129 мг, 0,370 ммоль), піридин-4-ілборонової кислоти (45,5 мг, 0,370 ммоль), аддукта
Расіх(аррі)-СНесі» (30,2 мг, 0,037 ммоль), карбонату натрію (78 мг, 0,740 ммоль) в 1,4-діоксані (1682 мкл) і воду (168 мкл) продували Ме і нагрівали при 95 С протягом 5 год. Суміш потім концентрували і очищали хроматографією на силікагелі, елююючи від 0 95 до 13 95 МеонН в
ДХМ, з отриманням бажаного продукту. РХ-МС розраховано для СівНі2СІМєе (МН): 347,1. знайдено: 347,1.
Стадія 2: 3-(4-Аміно-2-(феніламіно)-7-(піридин-4-іл)піразоло|1,5-а|піразин-6-іл)бензонітрил
Суміш 3-(4-аміно-2-хлор-7-(піридин-4-іл)піразоло|1,5а|піразин-б-іл)бензонітрилу (10 мг, 0,029 ммоль), аніліну (8,06 мг, 0,087 ммоль), карбонату цезію (18,79 мг, 0,058 ммоль), хлор(4,5-
бісідифенілфосфіно)-9,9-диметилксантен)-2-(2'-аміно-1,1"-біфеніл)|паладію(І) (2,56 мг, 2,88 мкмоль) (ХапіРпоз Ра 2) в 1,4-діоксані (144 мкл) продували М» і нагрівали при 95 "С протягом 1 год. Суміш концентрували і очищали препаративною РХМС (рн - 2, ацетонітрил/вода з ТФО) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розраховано для Сг4НівіМ7 (М.-Н)": 404,2. знайдено: 404.1.
Приклад 26. 3-(4-Аміно-2-(2-(4-метилпіперазин-1-іл)піридин-4-іл)-7-(піридин-4- іл)упіразоло|1,5а|піразин-б-іл)бензонітрил
М / й: М (С - ох -
Мо яти ут
С2О-О
МнЬ
Хлор(2-дициклогексилфосфіно-2",4",6'-триїзопропіл-1,1"-біфеніл)|(2-(2'-аміно-1,1"- біфеніл)|паладій(І!) (11,34 мг, 0,014 ммоль) додавали до суміші 3-(4-аміно-2-хлор-7-(піридин-4- іл)піразоло|1,5-а|піразин-6б-іл)бензонітрилу (Приклад 25, Стадія 1; 50 мг, 0,144 ммоль), 1-метил- 4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридин-2-іл)піперазину (52,5 мг, 0,173 ммоль), карбонату натрію (15,28 мг, 0,144 ммоль) в 1,4-діоксані (655 мкл) і воді (65,5 мкл). Суміш продували Ме» і нагрівали при 90 "С протягом 2 год. Отриману суміш концентрували і очищали препаративною РХМС (рн - 2, ацетонітрил/вода з ТФО) з отриманням продукту у вигляді солі
ТФО. РХ-МС розраховано для СгвНгвМо (М.-Н)": 488,2. знайдено: 488,1.
Приклад 27. 3-(8-аміно-2-(піридин-2-ілметил)-5-(піримідин-4-іл)-(1,2,4Ітриазоло|1,5-а|піразин- б-іл)бензонітрил
М
0 й / хх - -М
М М М,
Маяк
Мне
Стадія 1: Метил-3-бром-1-(2-(3-ціанофеніл)-2-оксоетил)-1Н-1,2,4-триазол-5-карбоксилат
М
М о
Ж Вг
Кг ( о / о
До розчину метил-З-бром-1Н-1,2,4-триазол-5-карбоксилату (5,0 г, 24,3 ммоль), 3-(2- бромацетил)бензонітрилу (5,44 г, 24,3 ммоль) в ДМФА (100 мл) додавали карбонат калію (3,35 г, 24,3 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 години.
Реакційну суміш потім розбавляли водою і ДХМ. Органічний шар відокремлювали, промивали сольовим розчином, сушили над Ма»5О», фільтрували та концентрували. Отриманий залишок очищали флеш-хроматографією з отриманням бажаного продукту у вигляді білої твердої речовини (5,2 г, 61 95). РХ-МС розраховано для СізНіоВІМаОз (МАН): т/7 - 349,0; знайдено 3490.
Стадія 2: 3-(2-Бром-8-оксо-7 в-дигідро-(/1,2,4|Ітриазоло|1,5-а|піразин-6б-іл)бензонітрил
М
Х Мр Ве
М
Й ум ни о
Метил-3-бром-1-(2-(3-ціанофеніл)-2-оксоетил)-1Н-1,2,4-триазол-5-карбоксилат (10,5 г, 301 ммоль) розчиняли в оцтовій кислоті (100 мл) і додавали ацетат амонію (23,18 г, 301 ммоль).
Суміш перемішували при 110 "С протягом 12 годин. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розбавляли водою. Отриманий осад збирали шляхом фільтрації, промивали водою і сушили в вакуумі з отриманням продукту (8,4 г, 88 У5). РХ-МС розраховано для Сі2Н7ВИМ5О (М.Н): т/2 - 316,0; знайдено 316,0.
Стадія 3: 3-(2-Бром-8-хлор-(1,2,4Ітриазолої|1,5-а|піразин-6б-іл)бензонітрил
М
М
Ж Вг
М
Мача - ч-
СІ
Суміш 3-(2-бром-8-оксо-7,8-дигідро|1,2,4|триазоло|1,за|піразин-б-іл)бензонітрилу (8,4 г, 26,6 ммоль) і РОСіІз (49,5 мл, 531 ммоль) перемішували при 110С протягом ночі. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш повільно додавали в колбу, що містить лід і гідрокарбонат натрію. Отриманий осад збирали, промивали водою і сушили з отриманням продукту (8,8 г, 99 95). РХ-МС розраховано для Сі2НеВгСІМ» (М--Н)У: пт/ - 333,9; знайдено 334,0.
Стадія 4. 3-(8-(Біс(4-метоксибензил)аміно)-2-бром-(1,2,4Їтриазоло|1,5-а|піразин-6- іл)бензонітрил
АЛ одех
М У-в -о мес ;
ЩО
Суміш 3-(2-бром-8-хлор-(1,2,4|)триазоло|1,5а|піразин-б-іл)бензонітрилу (8,99 г, 26,9 ммоль), біс(4-метоксибензил)аміну (10,37 г, 40,3 ммоль) і СІРЕА (9,4 мл, 53,7 ммоль ) в ДМФА (134 мл) перемішували при 85"С протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та розводили водою. Отриманий осад збирали шляхом фільтрації і сушили з отриманням продукту (14,1 г, 94 95). РХ-МС розраховано для СгвНг«ВіиМвО» (МН): т/2 - 555,1; знайдено 555,1.
Стадія 5: 3-(8-(Біс(4-метоксибензил)аміно)-2-(піридин-2-ілметил)-П1,2,4|гриазоло|1,5- а|піразин-б-іл)бензонітрил
М л В -М -М
МУ й К х -О ми ; о
До розчину 2-метилпіридину (0,050 г, 0,540 ммоль) в ТГФ (0,5 мл) додавали 2,5 М п- бутиллітій (0,216 мл, 0,540 ммоль) при -78 "С. Отриманий розчин перемішували при тій самій температурі протягом 1 год перш ніж додавали 1,9 М хлорид цинку в 2-метилтетрагідрофурані (0,284 мл, 0,540 ммоль), і отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хв.
З мікрохвильової посудини, завантаженої 3-(8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-2- бромі1,2,4|триазоло|1,5а|піразин-б-іл)бензонітрилом (0,15 г, 0,270 ммоль), ацетатом паладію (1,1 мг, 4,7 мкмоль) і 2'(дициклогексилфосфіно)-М,М,М',М'-тетраметилбіфеніл-2,6б-діаміном (4,1 мг, 9,5 мкмоль), відкачували повітря і знову наповнювали азотом. Потім до реакційної посудини додавали ТГФ (2,0 мл) і толуен (0,5 мл). Суміш охолоджували до 0 "С і цинковий реагент, приготований на попередній стадії, повільно додавали за допомогою шприца. Реакційну суміш потім перемішували при 60 "С протягом ночі, охолоджували до кімнатної температури і розділяли між етилацетатом і розчином МНАСІ. Шари розділяли, і водний шар екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили М95045 і концентрували. Отриманий залишок очищали флеш- хроматографією з отриманням продукту (0,11 г, 71 95). РХ-МС розраховано для Сз4аНзоМ7О2 (МАН) т/2 - 568,2; знайдено 568,3.
Стадія 6. 3-(8-Аміно-2-(піридин-2-ілметил)-(1,2,4|Ітриазолої|1,5-а|піразин-б-іл)бензонітрил /
МЕ З мМ М мес
МН»
Суміш 3-(8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-2-(піридин-2-ілметил)-(1,2,4|Ітриазоло|1 5а|піразин-6б- іл)бензонітрилу (110 мг, 0,194 ммоль) і ТФО (746 мкл, 9,69 ммоль) перемішували при 80 С протягом 30 хв, охолоджували до кімнатної температури і концентрували. Отриманий залишок очищали преп-РХМС (рн 2) з отриманням продукту у вигляді білої твердої речовини (сіль ТФО) (57 мг, 90 95). РХ-МС розраховано для СівНі4М?7 (МАН): т/2 - 328,1; знайдено 328,1.
Стадія 7. 3-(8-Аміно-5-бром-2-(піридин-2-ілметил)-(1,2,4|Ітриазолої|1,5-а|піразин-6- іл)бензонітрил г
МУ С
/ х
МН» я
До розчину 3-(8-аміно-2-(піридин-2-ілметил)-(1,2,4Ітриазоло|1,5-а|піразин-б-іл)бензонітрилу (сіль ТФО) (35 мг, 0,079 ммоль) в ДМФА (0,5 мл)удхМ (0,5 мл) додавали МВ5 (14,1 мг, 0,079 ммоль). Реакційну суміш потім перемішували при кімн. темп. протягом 1 год, і концентрували з отриманням неочищеного продукту, який використовували на наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС розраховано для СівНізВіМ? (М.Н): т/2 - 406,0; знайдено 406,0.
Стадія 8. 3-(8-Аміно-2-(піридин-2-ілметил)-5-(піримідин-4-іл)-П1,2,4)триазоло|1,5-а|піразин-6- іл)бензонітрил
Суміш 3-(в-аміно-5-бром-2-(піридин-2-ілметил)-І(1,2,4|гриазолої|1,5а|піразин-6- іл)бензонітрилу (15 мг, 0,037 ммоль), 4-(трибутилстанніл)піримідину (20 мг, 0,055 ммоль) і хлориду міді() (4,4 мг, 0,044 ммоль) хлориду літію (1,9 мг, 0,044 ммоль) і тетракіс(трифенілфосфін)паладію(0) (4,3 мг, З, мкмоль) в ТГФ (1 мл) продували М.» і перемішували при 90 "С протягом 2 год. Реакційну суміш потім охолоджували до кімнатної температури, розбавляли метанолом і очищали преп-"ХМС (рн 2, ацетонітрил/вода з ТФО) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розраховано для Сг2НівМое (М.Н): т/2 - 406,2; знайдено 406 2.
Приклад 28. 3-(8-аміно-5-(1-метил-б-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-(піридин-2-ілметил)-
П1,2,4Згриазоло|1,5-а|піразин-6б-іл)бензонітрил о
М й ух
М ОМ
Мем
МН»
Суміш 3-(в-аміно-5-бром-2-(піридин-2-ілметил)-(1,2,4|)гриазоло(|1,5-а|піразин-6б- іл)бензонітрилу (Приклад 27, Стадія 7:10 мг, 0,025 ммоль), 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,9,2- діоксаборолан-2-іл)піридин-2(1Н)-ону (10 мг, 0,042 ммоль), карбонату цезію (37,6 мг, 0,116 ммоль), хлор(2-дициклогексилфосфіно-2",4",6'-триізопропіл-1,1"-біфеніл)(2-(2'-аміно-1,1"- біфеніл)|паладіюці!) (2,26 мг, 2,88 мкмоль) (ХРпоз Ра 2) в 1,4-діоксані (500 мкл) і воді (100 мкл) продували Ме і нагрівали при 95"С протягом 1 год. Суміш концентрували і очищали препаративною РХМС (рН : 2, ацетонітрил/вода з ТФО) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розраховано для Сг4НіоМвО (МАН): 435,2; знайдено 435,2.
Приклад 29. 3-(8-аміно-5-(1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3-іл)-2-(піридин-2-ілметил)-
П,2,4Згриазоло|1,5-а|піразин-6б-іл)бензонітрил о
Я й / хх -М -М
М М
Ме
МН
Суміш б-хлор-2-метилпіридазин-З(2Н)-ону (30 мг, 0,21 ммоль), біс(пінаколато)дибору (53 мг, 0,21 ммоль), хлор(2-дициклогексилфосфіно-2",4",6'-триізопропіл-1,1"-біфеніл)|2-(2'-аміно-1,1"- біфеніл)|паладію(і!) (15,7 мг, 0,02 ммоль) (ХРіпоз Ра с2) і ацетату калію (61,7 мг, 0,63 ммоль) в 1,4-діоксані (1 мл) перемішували при 100 "С протягом 1 год. 3-(8-Аміно-5-бром-2-(піридин-2- ілметил)-(1,2,4|триазоло|1,5-а|піразин-б-іл)бензонітрил (Приклад 27, Стадія 7; 10 мг, 0,025 ммоль), карбонат цезію (37,6 мг, 0,116 ммоль) і воду (0,2 мл) потім додавали до реакційної суміші. Отриману суміш нагрівали при 90 "С протягом 1 год. Суміш концентрували і очищали препаративною РХМС (рН - 2, ацетонітрил/вода з ТФО) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розраховано для СгзНівМеО (МАН): 436,2; знайдено 436 2.
ІН ЯМР (500 МГц, ДМСО) б 8,66 - 8,62 (д, У - 5,1 Гц, 1Н), 8,09 -8,02 (д, У - 1,8 Гц, 1Н), 7,88 - 7,85 (т, 1,8 Гц, 1Н), 7,85 - 7,81 (м, ЗН), 7,78 - 7,72 (д, У - 9,6 Гц, 1Н), 7,66 - 7,51 (м, 4Н), 7,10 -7,06 (д, У - 9,6 Гц, 1Н), 4,59 - 4,48 (с, 2Н), 3,53 - 3,43 (с, ЗН).
Приклад 30. (5)-1-(2-((в-аміно-6-(3-ціаанофеніл)-5-(піримідин-4-іл)-1,2,4|триазолої|1,5- а|піразин-2-іл)уметил)-3-фторбензил)піролідин-3-карбонова кислота
М ше
М о маяк мн
Стадія 1: 3-(8-(Біс(4-метоксибензил)аміно)-2-(2-хлор-6-фторбензил)-(1,2,4|)гриазоло(|1,5- а|піразин-б-іл)бензонітрил дк -М 2 ля Х сі ло мае
М Е о
До мікрохвильової посудини завантажували 3-(8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-2- бромі1,2,4|триазолої|1,5-а|піразин-б-іл)бензонітрил (Приклад 27, Стадія 4; 0,15 г, 0,270 ммоль), ацетат паладію (1,1 мг, 4,7 мкмоль) і 2'(дициклогексилфосфіно)-М,М,М',М'-тетраметилбіфеніл- 2,6-діамін (4,1 мг, 9,5 мкмоль), потім із посудини відкачували повітря під високим вакуумом і знову заповнювали його азотом. ТГФ (2,0 мл) потім додавали до реакційної посудини. Суміш охолоджували до 0 "С і повільно додавали (2-хлор-6-фторбензил)цинку (І) хлорид (0,5 М розчин ТГФ, 1,08 мл) за допомогою шприца. Реакційну суміш потім перемішували при 60 С протягом 2 год, охолоджували до кімнатної температури і розділяли між етилацетатом і розчином МНАСІ. Шари розділяли, і водний шар екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали водою і насиченим водним розчином хлориду натрію, сушили Мо5ох і концентрували. Отриманий залишок очищали флеш-хроматографією з отриманням продукту.
РХ-МС розраховано для Сз5НгоСІєМвО» (МН): т/2 - 619,2; знайдено 619,3.
Стадія 2: 3-(в-аміно-5-бром-2-(2-хлор-6-фторбензил)-(1,2,4|триазоло|1,5-а|піразин-6- іл)бензонітрил
Вг
МУ а Ге
Мем
Мн» С
Суміш 3-(8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-2-(2-хлор-6-фторбензил)-П1,2,)гриазоло|1,5- а|піразин-б-іл)бензонітрилу (100 мг, 0,161 ммоль) і ТФО (746 мкл, 9,69 ммоль) перемішували при 100"С протягом 10 хв, охолоджували до кімнатної температури і концентрували.
Отриманий залишок розчиняли в ДМФА, і розчин М-бромсукциніміду (28 мг, 0,161 ммоль) в
ДМФА (0,5 мл) додавали по краплях при 0 "С. Отриману суміш перемішували при 0" протягом 10 хв. Реакційну суміш розводили насич. МансСОз. Суміш екстрагували ДХМ.
Органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над Маг5О4, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією з отриманням бажаного продукту у вигляді світло-жовтої олії. РХ-МС розраховано для СіоНіг2ВІСІЕМе (М--НУ": п/з: - 457,0; знайдено 4571.
Стадія 3: 3-(8-Аміно-2-(2-хлор-6-фторбензил)-5-(піримідин-4-іл)-(1,2,4А|гриазолої|1,5- а|піразин-б-іл)бензонітрил
М ше
М
М Я СІ
Мем
Мн Є
Суміш 3-(в-аміно-5-бром-2-(2-хлор-6-фторбензил)-(1,2,4|триазоло|1,5-а|піразин-6- іл)бензонітрилу (51 мг, 0,11 ммоль), Си! (4,2 мг, 0,021 ммоль), С5Е (33 мг, 0,22 ммоль), тетракіс(трифенілфосфін)паладію(0) (12 мг, 0,012 ммоль) і 4-(трибутилстанніл)піримідину (49 мг, 0,13 ммоль) в 1,4-діоксані (2 мл) нагрівали при 140 "С протягом 1 год в мікрохвильовому реакторі. Реакційну суміш концентрували у вакуумі і отриманий залишок очищали флеш- хроматографією з отриманням бажаного продукту у вигляді світло-жовтої олії. РХ-МС розраховано для СгзНі5СІЕМ» (М--НУ: пі/ - 457,1; знайдено 457 1.
Стадія 4: 3-(8-Аміно-2-(2-фтор-6-вінілбензил)-5-(піримідин-4-іл)-П1,2,4|гриазоло|1,5-а|піразин- б-іл)бензонітрил
М ще
М
МУ У - маяк мн
Суміш 3-(8-аміно-2-(2-хлор-6-фторбензил)-5-(піримідин-4-іл)-(1,2,4Ітриазоло|1,5-а|піразин-6- іл)бензонітрилу (50 мг, 0,11 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-вініл-1,3,2-діоксаборолану (34 мг, 0,22 ммоль), дициклогексил(2",4",6'-триїізопропілбіфеніл-2-ілуфосфін-(2'-амінобіфеніл-2- іл)дхлор)паладію (1:1) (8,5 мг, 10,8 мкмоль) і КзРОх (47 мг, 0,22 ммоль) в 1,4-діоксані (2 мл)/воді (0,4 мл) перемішували при 110 "С протягом 1 год. Реакційну суміш концентрували у вакуумі, і отриманий залишок очищали флеш-хроматографією з отриманням бажаного продукту у вигляді світло-жовтої олії. РХ-МС розраховано для Сг5НівЕМв (МАН): т/2 - 449,2; знайдено 449,1.
Стадія 5: 3-(8-Аміно-2-(2-фтор-6-формілбензил)-5-(піримідин-4-іл)-(1,2,4|триазолої|1,5- а|піразин-б-іл)бензонітрил
М ще
АМ
Ми У -о у ; ;
Е
Мне
До розчину 3-(8-аміно-2-(2-фтор-6-вінілбензил)-5-(піримідин-4-іл)-1,2,4|)гриазоло(|1,5- а|піразин-б-іл)бензонітрилу (40 мг, 0,089 ммоль) в ТГФ (1 мл) їі воді (1 мл) додавали 0,157 М тетраоксид осмію в воді (0,02 ммоль). Через 2 хв додавали метаперйодат натрію (86 мг, 0,4 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 60 "С протягом 1 год перш ніж погасили насич. Маг52О3з.
Суміш екстрагували ДХМ. Органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над Ма250», фільтрували і концентрували з отриманням продукту у вигляді світло-жовтої олії. РХ-МС розраховано для СгаНівЕМвО (М.Н) Кк: п/з - 451,1; знайдено 451,1.
Стадія 6: (5)-1-(2-((8-аміно-6-(3-ціанофеніл)-5-(піримідин-4-іл)-(1,2,4|Ітриазоло|1,5-а|піразин- 2-іл)уметил)-3-фторбензил)піролідин-3-карбонова кислота
До розчину / 3-(8-аміно-2-(2-фтор-6-формілбензил)-5-(піримідин-4-іл)-(1,2,4|триазоло|1,5- а|піразин-б-іл)бензонітрилу (10 мг, 0,02 ммоль) в ДХМ (0,5 мл) додавали (5)-піролідин-3- карбонову кислоту (4,6 мг, 0,04 ммоль), потім оцтову кислоту (4 мкл, 0,08 ммоль). Через 1 год триацетоксиборогідрид натрію (8,5 мг, 0,04 ммоль) додавали до реакційної суміші. Реакційну суміш перемішували протягом ночі, і суміш концентрували і очищали препаративною РХМС (рн
2, ацетонітрил/вода з ТФО) з отриманням бажаного продукту в вигляді солі ТФО. РХ-МС розраховано для СгоНг5ЕМеОг (М.--Н)": 550,2; знайдено 550,2.
Приклад 31. 1-(2-((в-аміно-6-(3-ціанофеніл)-5-(піримідин-4-іл)-П1,2,4|гриазоло|1,5-а|піразин-2- іл)уметил)-3-фторбензил)азетидин-3-карбонова кислота
М реве
М
- ММ о
М х М мем о мне СС
Зазначену в заголовку сполуку отримували з використанням методик, аналогічних описаним для Прикладу 30, азетидин-З-карбоновою кислотою замінюючи (5)-піролідин-3-карбонову кислоту на Стадії 6. Реакційну суміш очищали преп-ВЕРХ (рн - 2, ацетонітрил/вода ї- ТФО) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розраховано для СгвНозЕМеО»2 (МАН) т/2 - 536,2; знайдено 536,2.
Приклад 32 і Приклад 33. 3-(2-(1Н-піроло|2,3-Б|піридин-1-іл)метил)-8-аміно-5-(піримідин-4- іл)-1,2,4)гриазолої|1,5-а|піразин-б-іл)бензонітрил і 3-(2-(7Н-піроло|2,ЗВ|Іпіридин-7-іл)метил)-8- аміно-5-(піримідин-4-іл)-(1,2,4|гриазолої|1,за|піразин-б-іл)бензонітрил
М м з
Ще | м
М м калу Ме. клю м
МН» 2-4 Мне Й
Стадія 1: 3-(8-(Біс(4-метоксибензил)аміно)-2-вініл-/1,2,4|)гриазоло|1,5-а|піразин-6- іл)бензонітрил -М ;
Ло
Суміш 3-(8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-2-бром(1,2,4|триазоло|1,5-а|піразин-6- іл)бензонітрилу (362 мг, 0,66 ммоль) (з Прикладу 27, Стадія 4), 4,4,5,5-тетраметил-2-вініл-1,3,2- діоксаборолану (204 мг, 1,32 ммоль), дициклогексил(2",4",6'-триізопропілбіфеніл-2-іл)фосфін-(2'- амінобіфеніл-2-іл)(хлор)паладію (1:1) (51 мг, 64,8 мкмоль) і КзРОх (282 мг, 1,32 ммоль) в 1,4- діоксані (5 мл)/воді (1 мл) перемішували при 80 "С протягом 1 год. Реакційну суміш концентрували у вакуумі і отриманий залишок очищали флеш-хроматографією з отриманням бажаного продукту у вигляді світло-жовтої олії. РХ-МС розраховано для СзоНг7МеОг (М.Н): т/2 - 503,2; знайдено 503,2.
Стадія 2: 3-(8-(Біс(4-метоксибензил)аміно)-5-бром-2-вініл-(1,2,4|Ігриазоло|1,5-а|піразин-6- іл)бензонітрил
ХЛ
- М
М х ло хау ;
ЩО
До розчину 3-(8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-2-вініл-(1,2,4|триазоло|1,5-а|піразин-6- іл)бензонітрилу (241 мг, 0,48 ммоль) в ДХМ (5 мл) додавали МВ5 (84,6 мг, 0,48 ммоль).
Реакційну суміш потім перемішували при кімн. темп. протягом 1 год, і концентрували з отриманням неочищеного продукту, який використовували на наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС розраховано для СзоНгвВгМеО» (МН): т/2 - 581,1; знайдено 581,1.
Стадія 3: 3-(8-(Біс(4-метоксибензил)аміно)-5-бром-2-(гідроксиметил)-(1,2,4|гриазоло|1,5- а|піразин-б-іл)бензонітрил
Вг - он
М М у / о маяк ;
ЦО
До розчину 3-(8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-5-бром-2-вініл-1,2,4Ітриазоло|1,5-а|піразин-6- іл)бензонітрилу (203 мг, 0,35 ммоль) в ТГФ (4 мл) і воді (4 мл) додавали 0,157 М тетраоксид осмію в воді (0,01 ммоль). Через 2 хв додавали метаперйодат натрію (430 мг, 2 ммоль).
Реакційну суміш нагрівали при 60 "С протягом 1 год перш ніж погасили насич. Маг52Оз. Суміш екстрагували ДХМ. Органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над Маг250», фільтрували й концентрували. Неочищений матеріал розчиняли в ДХМ (1 мл) і Меон (3 мл), який охолоджували до -78 "С перш ніж додавали МавВна (13 мг, 0,35 ммоль). Отриману суміш нагрівали до 0 "С і перемішували при цій температурі протягом 10 хв. Потім додавали воду (10 мл), і суміш екстрагували ДХМ. Органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над
Маг50О», фільтрували і концентрували з отриманням продукту у вигляді світло-жовтої олії. РХ-
МС розраховано для СгоНгбВі МвОз (МАН): т/2 - 585,1; знайдено 585,1.
Стадія 4: 3-(8-(Біс(4-метоксибензил)аміно)-2-(гідроксиметил)-5-(піримідин-4-іл)-
П,2,4Згриазоло|1,5-а|піразин-6б-іл)бензонітрил
М ще
М
- он
М М у / о мае )
Що
Суміш 3-(8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-5-бром-2-(гідроксиметил)-(1,2,4|триазолої|1,5- а|піразин-б-іл)бензонітрилу (257 мг, 0,44 ммоль), Си! (17 мг, 0,084 ммоль), С5Е (132 мг, 0,688 ммоль), тетракісстрифенілфосфін)паладію(0) (48 мг, 0,048 ммоль) і 4- (трибутилстанніл)піримідину (196 мг, 0,52 ммоль) в 1,4-діоксані (4 мл) нагрівали при 1407 протягом 1 год в мікрохвильовому реакторі. Реакційну суміш концентрували у вакуумі і отриманий залишок очищали флеш-хроматографією з отриманням бажаного продукту у вигляді світло-жовтої олії. РХ-МС розраховано для СззНгоМвОз (МАН): пт/2 - 585,2; знайдено 585,2.
Стадія 5: 3-(8-(Біс(4-метоксибензил)аміно)-2-(бромметил)-5-(піримідин-4-іл)-
П1,2,4Згриазоло|1,5-а|піразин-6б-іл)бензонітрил
М реве
АМ
- д М Вг
М х
Го лі ро) 3-(8-(Біс(4-метоксибензил)аміно)-2-(гідроксиметил)-5-(піримідин-4-іл)-П1,2,А|триазоло|1,5- а|піразин-6 іл)бензонітрил (234 мг, 0,4 ммоль) розчиняли в ТГФ (5 мл) і додавали РВгз (0,077 мл, 0,8 ммоль). Суміш перемішували при 60 "С протягом 4 годин. Після завершення реакцію погасили додатком насич. МансСоО», суміш потім екстрагували ЕІАс. Органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над Маг5О.:, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією з отриманням бажаного продукту у вигляді білої твердої речовини. РХ-
МС розраховано для СззНгвВі/МвО» (М--Н)У": пту/ - 647,1; знайдено 647 2.
Стадія 6: 3-(2-(1Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-1-іл)метил)-8-аміно-5-(піримідин-4-іл)-
П1,2,4Згриазоло|1,5-а|піразин-6-іл)бензонітрил і 3-(2-(7Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-7-іл)метил)-8-аміно-5-(піримідин-4-іл)-(1,2,4|триазоло|1,5- а|піразин-б-іл)бензонітрил 3-(8-(Біс(4-метоксибензил)аміно)-2-(бромметил)-5-(піримідин-4-іл)-(1,2,4|триазолої|1,5- а|піразин-б-іл)бензонітрил (20 мг, 0,031 ммоль) розчиняли в МесМ (2 мл), додавали КгСОз (8,6 мг, 0,062 ммоль) і 1Н-піроло|2,3-Б|Іпіридин (7,3 мг, 0,062). Суміш перемішували при 70" протягом 6 годин. Після завершення розчинник видаляли під вакуумом і до залишку додавали 1 мл ТФО. Суміш нагрівали при 100 "С протягом 10 хв. Реакційну суміш концентрували у вакуумі, і отриманий залишок розчиняли в метанолі, й очищали преп-"РХМС (рн 2, ацетонітрил/вода- ФО). Перший пік виділяли у вигляді Прикладу 32 у вигляді солі ТФО. РХ-МС розраховано для СгаНі?Міо (МАН): т/2 - 445,2; знайдено 445,1.Другий пік виділяли у вигляді
Зо Прикладу 33 також у вигляді солі ТФО. РХ-МС розраховано для Сг2г4Ні7Міо (М-А-НУ: т/2 - 445 2; знайдено 445,1.
Приклад 34. 3-(4-аміно-7-(4-(1-гідроксиетил)-2-метилоксазол-5-іл)-2-(піридин-2- ілметил)піразоло|1,5-а|піразин-б-іл)бензонітрил ук 9. он
М й мк
Маю ие, М 2 --
Стадія 1: 4-(1-(трет-Бутилдиметилсиліл)окси)етил)-2-метилоксазол
Ух
А
У висушеній полум'ям круглодонній колбі, оснащеній магнітною мішалкою, розчин 1-(2- метилоксазол-4-іл)етан-1-олу (1 г, 7,87 ммоль) в ДХМ (10 мл) обробляли при кімн. темп. трет- бутилхлордиметилсиланом (1,3 г, 7,88 ммоль) з подальшою обробкою імідазолом (0,54 г, 7,87 ммоль), і отриману суспензію перемішували протягом 1 год при кімн. темп. Додавали воду.
Водн. шар екстрагували ДХМ, і об'єднані орг. шари сушили над Маг25О», фільтрували, і розчинник видаляли при зниженому тиску. Залишок очищали флеш-хроматографією з отриманням бажаного продукту. РХ-МС розраховано для С12Нг2аМО»25і (Ман): т/72 - 2422; знайдено 242,2.
Стадія 2: 4-(1-(трет-Бутилдиметилсиліл)окси)етил)-2-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,9,2- діоксаборолан-2-іл)оксазол м и
В оо
У висушену полум'ям круглодонну колбу, оснащену магнітною мішалкою, завантажували димер (1,5-циклооктадієн)(метокси)їридію(!І) (30 мг, 0,045 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-1,93,2- діоксаборолан (190 мг, 1,5 ммоль) і пентан (2,0 мл). Суміш перемішували при кімн. темп. протягом 10 хв. Потім 4,4'-ди-трет-бутил-2,2'--дипіридил (24 мг, 0,09 ммоль) додавали до цієї суміші, і реакційну суміш перемішували протягом додаткових 20 хв. 4-(1-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)етил)-2-метилоксазол (300 мг, 1,24 ммоль), розчинений в ЕСО (2 мл), додавали до суміші активного каталізатора. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі до завершення. Розчинник видаляли при зниженому тиску, і неочищений матеріал очищали флеш-хроматографією з отриманням бажаного продукту. РХ-МС розраховано для відповідної боронової кислоти Сі2Н26ВМО»5і (МН): т/2 - 286,2; знайдено 286,2.
Стадія 3: 3-(4-аміно-7-(4-(1-гідроксиетил)-2-метилоксазол-5-іл)-2-(піридин-2- ілметил)піразоло|1,5-а|піразин-б-іл)бензонітрил
Суміш 3-(4-аміно-7-бром-2-(піридин-2-ілметил)піразоло|1,5а|піразин-б-іл)бензонітрилу (Приклад 17, Стадія 1; 15 мг, 0,037 ммоль), 4-(1-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)етил)-2-метил-5- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)оксазолу (29 мг, 0,08 ммоль), дициклогексил(2",4",6'-триїізопропілбіфеніл-2-іл)фосфін-(2'-амінобіфеніл-2-іл)у(хлор)паладію (1:1) (2,86 мг, 3,63 мкмоль) та С52СОз (23,2 мг, 0,071 ммоль) в 1,4-діоксані (1 мл)/воді (0,200 мл) перемішували при 90 "С протягом 1 год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури перш ніж додавали 6 М НСІ (1 мл), і отриману реакційну суміш перемішували при 60 "С протягом 30 хв. Реакційну суміш потім розбавляли метанолом і очищали преп-"ХМС (рн 2, ацетонітрил/вода-ТФО) з отриманням бажаного продукту у вигляді рацемічного матеріалу.
Потім проводили хіральне розділення за допомогою хіральної ВЕРХ з використанням колонки
АМ-1 і системи розчинників 30 95 ЕН в суміші гексанів (20 мл/хв). Пік 2 збирали у вигляді бажаного продукту. РХ-МС розраховано для Сг5НггМ7О» (МАН): пт/ - 452,2; знайдено 452,2.
Приклад 35. 3-(4-аміно-7-(4-(2,2-дифтор-1-гідроксиетил)-2-метилоксазол-5-іл)-2-(піридин-2- ілметил)піразоло|1,5-а|піразин-б-іл)бензонітрил
Е в о. 2 Е он
М ї му,
Мах и у; М мно Що
Стадія 1: 2,2-дифтор-1-(2-метилоксазол-4-іл)етан-1-ол ух в
ЕС
До розчину (бромдифторметил)триметилсилану (2,4 мл, 15,07 ммоль) в сухому ацетонітрилі (10,1 мл) додавали 3-бром-4-метилбензальдегід (2 г, 10,05 ммоль) і трифенілфосфін (3,16 г, 12,06 ммоль). Отриману суспензію охолоджували до 0 "С і по краплях додавали 1,3-диметил- 3,4,5,6-тетрагідро-2(1Н)-піримідинон (2,4 мл, 20,10 ммоль) |ОМРЦЇ. Охолоджувальну баню видаляли, реакційну суміш нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом 1 год.
До реакційної колби на водяній бані при кімн. темп. водний З М КОН (1,7 г, 30,1 ммоль) додавали по краплях через крапельну воронку. Баню видаляли, і реакційну суміш швидко перемішували протягом 1,5 год. Потім реакційну суміш нейтралізували водною 2 М НОСІ (10,1 мл, 20,10 ммоль), і суміш екстрагували МТВЕ (2 х 75 мл). Об'єднані органічні шари промивали насич. МасСі розчином, сушили над Маг»5О»., фільтрували і концентрували з отриманням неочищеного продукту у вигляді коричневої олії, яку очищали флеш-хроматографією з отриманням бажаного продукту. РХ-МС розраховано для СеНвБ2МО» (МАН): т/2 - 164,0; знайдено 164,0.
Стадія 2: 4-(1-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-2,2-дифторетил)-2-метилоксазол ун в в
У висушеній полум'ям круглодонній колбі, оснащеній магнітною мішалкою, розчин 2,2- дифтор-1-(2-метилоксазол-4-іл) етан-1-олу (1,29 г, 7,87 ммоль) в ДХМ (10 мл) обробляли при кімн. темп. трет-бутилхлордиметилсиланом (1,3 г, 7,88 ммоль) з подальшою обробкою імідазолом (0,54 г, 7,87 ммоль), і отриману суспензію перемішували протягом 1 год при кімн. темп. Додавали воду. Водн. шар екстрагували, і об'єднані орг. шари сушили над Маг50О54, фільтрували, і розчинник видаляли при зниженому тиску. Залишок очищали флеш- хроматографією з отриманням бажаного продукту. РХ-МС розраховано для Сч12Нг2Б2МО»б5і (МАН): т/2 - 278,1; знайдено 278,1.
Стадія 3: 4-(1-(«трет-Бутилдиметилсиліл)окси)-2,2-дифторетил)-2-метил-5-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уоксазол
Ук с
Зо
У висушену полум'ям круглодонну колбу, оснащену магнітною мішалкою, завантажували димер (1,5-циклооктадієн)(метокси)ридію (І) (60 мг, 0,09 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-1,93,2- діоксаборолан (834 мг, 3,0 ммоль) і пентан (4,0 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хв. Потім 4,4-ди-трет-бутил-2,2"--дипіридил (48 мг, 0,18 ммоль) додавали до цієї суміші, і реакційну суміш перемішували протягом додаткових 20 хв. 4-(1-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)етил)-2-метилоксазол (600 мг, 2,4 ммоль), розчинений у ЕСО (4 мл), додавали до суміші активного каталізатора. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі до завершення. Розчинник видаляли при зниженому тиску, і неочищений матеріал очищали флеш-хроматографією з отриманням бажаного продукту. РХ-МС розраховано для відповідної боронової кислоти Сі2Нг2ггВЕ»2МО»45і (М--НУ пт/ - 322,2; знайдено 3221.
Стадія 4: 0 3-(4-аміно-7-(4-(2,2-дифтор-1-гідроксиетил)-2-метилоксазол-5-іл)-2-(піридин-2- ілметил)піразоло|1,5-а|піразин-б-іл)бензонітрил
Суміш 3-(4-аміно-7-бром-2-(піридин-2-ілметил)піразоло|1,5а|піразин-б-іл)бензонітрилу (Приклад 17, Стадія 1; 15 мг, 0,037 ммоль), 4-(1-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-2,2- дифторетил)-2-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уоксазолу (32 мг, 0,08 ммоль), дициклогексил(2",4",6'-триїізопропілбіфеніл-2-ілуфосфін-(2'-амінобіфеніл-2- іл)дхлор)паладію (1:1) (2,86 мг, 3,63 мкмоль) та С520Оз (23,2 мг, 0,071 ммоль) в 1,4-діоксані (1 мл)/воді (0,200 мл) перемішували при 90 "С протягом 1 год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури перш ніж додавали б М НСІ (1 мл), і отриману реакційну суміш перемішували при 60 "С протягом 30 хв. Реакційну суміш потім розбавляли метанолом і очищали преп-РХМС (рн 2, ацетонітрил/вода-ТФО) з отриманням бажаного продукту у вигляді рацемічного матеріалу. Потім було проведено хіральне розділення за допомогою хіральної
ВЕРХ з використанням системи розчинників Рпепотепех ОХ Атуїозе-1 і 45 95 ЕЮН в суміші гексанів (20 мл/хв). Пік 1 збирали у вигляді бажаного продукту. РХ-МС розраховано для
Сг5НгоБ2М7О» (МАН): пт/г - 488,2; знайдено 488,2.
Приклад 36. 3-(4-аміно-7-(1-етил-1 Н-1,2,3-триазол-5-іл)-2-(піридин-2-ілметил)піразоло|1,5- а|піразин-б-іл)бензонітрил м-м
М ММ
М я му
Маю ие у М
МН» З
Стадія 1: 1-етил-5-«триметилстанніл)-1Н-1,2,3-триазол
Мем
У р
До перемішуваного розчину 1-етил-1Н-1,2,3-триазолу (0,58 г, 6,0 ммоль) в безводному тетрагідрофурані (50 мл) при -78 "С в атмосфері азоту по краплях додавали н-бутиллітій (2,5М розчин у суміші гексанів, 2,6 мл, 6,6 ммоль) протягом десяти хвилин. Після закінчення додавання реакційної суміші давали нагрітися до -30 "С і перемішували протягом 2 год. Розчин хлортриметилстаннану (1,3 г, 6,6 ммоль) в тетрагідрофурані (2 мл) додавали по краплях протягом 10 хвилин, після чого реакційній суміші давали нагрітися до кімнатної температури протягом 2 год. Реакційну суміш погасили додаванням насиченого розчину хлориду амонію (5 мл), потім розбавляли водою (20 мл). Розчинник упарювали в вакуумі, і водну фазу екстрагували етилацетатом (2 х 30 мл). Об'єднаний органічний шар сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували з отриманням бажаного продукту в вигляді блідої олії. РХ-
МС розраховано для С7НівєМз5п (МАН): пт/2 - 262,0; знайдено 262,0.
Стадія 2: 3-(4-аміно-7-(1-етил-1Н-1,2,3-триазол-5-іл)-2-(піридин-2-ілметил)піразоло|1,5- а|піразин-б-іл)бензонітрил
Суміш 3-(4-аміно-7-бром-2-(піридин-2-ілметил)піразоло|1,5а|піразин-б-іл)бензонітрилу (Приклад 17, Стадія 1; 15 мг, 0,037 ммоль), Си! (17 мг, 0,084 ммоль), С5Е (132 мг, 0,88 ммоль), тетракіс(трифенілфосфін)паладію (0) (48 мг, 0,048 ммоль) і 1-етил-5-(триметилстанніл)-1 Н- 1,2,3-триазолу (135 мг, 0,52 ммоль) в 1,4-діоксані (4 мл) нагрівали при 140 "С протягом 1 год у мікрохвильовому реакторі. Реакційну суміш концентрували в вакуумі, і отриманий залишок розчиняли в метанолі, і очищали препаративною РХ-МС (рН 2, ацетонітрил/вода з ТФО) з отриманням бажаного продукту в вигляді солі ТФО. РХ-МС розраховано для СгзНгоМе (М.Н): т/2 - 422,2 знайдено 4222.
Приклад 37. 3-(4-аміно-7-(1-метил-1Н-1,2,3-триазол-5-іл)-2-(піридин-2-ілметил)піразоло|1,5- а|піразин-б-іл)бензонітрил
М-М фія
М я мм
М. сх, М а
Мне н
Зазначену в заголовку сполуку отримували з використанням методик, аналогічних описаним для Прикладу 36, 1-метил-5-(трибутилстанніл)-1Н-1,2,З-триазол замінюючи /1-етил-5- (триметилстанніл)-1Н-1,2,3-триазол на Стадії 2. Реакційну суміш очищали препаративною
РХМС (рн - 2, ацетонітрил/вода з ТФО) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФО.
РХ-МС розраховано для СггНівМое (М--Н)У": пт/ - 408,2 знайдено 408,1.
Приклад 38. 3-(4-аміно-2-(2-фторфеніл)(гідрокси)метил)-7-(піримідин-4-іл)піразоло|1,5- а|піразин-б-іл)бензонітрил
М
Ще
ЯМ
МУ Яну Е
Мем он
Мне
Зазначену в заголовку сполуку, енатіомерно чисту сполуку, отримували розділенням рацемічної суміші Прикладу 23. Хіральне розділення проводили за допомогою хіральної ВЕРХ з використанням РПепотепех Гих СеїшШіоб5е-4, 21,2х250 мм, колонка 5 мкм і в системі розчинників 40 95 ЕТОН в суміші гексанів (20 мл/хв). Пік 1 збирали у вигляді зазначеної в заголовку сполуки. РХ-МС розраховано для Сг24НіІ7ЕМ7О (М.Н): т/2 - 438,2; знайдено 438,2.
Приклад 39. 3-(8-Аміно-2-(2-фторфенокси)-5-(піримідин-4-іл)-П1,2,4|гриазоло|1,5-а|піразин-6- іл)бензонітрил
М дл -
М
- стих 2 Х
М не Ов
МН»
Стадія 1: 3-(8-(Біс(4-метоксибензил)аміно)-2-(3-фторфенокси)-(1,2,4|)гриазоло(|1,5-а|піразин- б-іл)бензонітрил жо т М
АКА У ЕЕ
То ин ; о.
До реакційної посудини завантажували 3-(8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-2- бромі1,2,4|триазолої|1,5-а|піразин-б-іл)бензонітрил (25 мг, 0,045 ммоль) (з Прикладу 27, Стадії 4), З3-фторфенол (7,6 мг, 0,068 ммоль), диметилгліцин (4,2 мг, 0,041 ммоль), Си! (2,6 мг, 0,014 ммоль), карбонат цезію (29 мг, 0,090 ммоль) і діоксан (1 мл). Реакційну суміш продували азотом протягом 5 хв перед нагріванням до 100 "С і перемішуванням протягом 15 год. Реакційну суміш потім розбавляли водою і етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, промивали сольовим розчином, сушили над Ма»5О», фільтрували та концентрували. Отриманий залишок очищали флеш-хроматографією з отриманням бажаного продукту у вигляді білої твердої речовини (18 мг, 56 95). РХ-МС розраховано для Сз4НовЕМеОз (МН): т/7 - 587,2; знайдено 587,2.
Стадія 2: 3-(8-(Біс(4-метоксибензил)аміно)-2-(2-фторфенокси)-5-(піримідин-4-іл)-
П,2,4Згриазоло|1,5-а|піразин-6б-іл)бензонітрил
М реве с
М
- ММ
М У-0Йю.Е
То ель ) о. 3-(8-(Біс(4-метоксибензил)аміно)-2-(3-фторфенокси)-(1,2,4|триазоло|1,5-а|піразин-6- іл)бензонітрил (18 мг, 0,025 ммоль) розчиняли в дихлорметані (1 мл) і додавали МВ5 (8 мг, 0,045 ммоль). Суміш перемішували при кімн. темп. протягом 0,5 год перед гасінням додаванням водного розчину Маг25Оз. Органічний шар відокремлювали, сушили над Маг25054, фільтрували й концентрували. До неочищеного бромованого продукту додавали Г іСІ (1,3 мг, 0,030 ммоль), Сиї (5,8 мг, 0,030 ммоль), Раг(аба)з (2,3 мг, 0,003 ммоль), РРЕИз (1,3 мг, 0,005 ммоль) і 4- (трибутилстанніл)піримідин (14 мг, 0,038 ммоль). Реакційну суміш розчиняли в діоксані і продували азотом протягом 5 год. перед нагріванням до 100 "С протягом 15 год. Реакційну суміш потім охолоджували до кімн. темп., фільтрували, концентрували і очищали флеш- хроматографією з отриманням бажаного продукту у вигляді білої твердої речовини (10 мг, 60 95). РХ-МС розраховано для СзвНзоєМвОз (М.--Н)": т/72 - 665,2; знайдено 665,2.
Стадія 3: 3-(8-Аміно-2-(2-фторфенокси)-5-(піримідин-4-іл)-1,2,4|гриазоло|1,5-а|піразин-6- іл)бензонітрил
До 3-(8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-2-(2-фторфенокси)-5-(піримідин-4-іл)-
П1,2,4Згтриазоло|1,5-а|піразин-6б-іл)бензонітрилу (10 мг, 0,015 ммоль) додавали ТФО (0,5 мл) і перемішували при 100 "С протягом 5 хв. Реакційну суміш потім охолоджували до кімнатної температури, видаляли розчинник, розбавляли метанолом, і очищали преп-"ХМС (рн 2, ацетонітрил/вода з ТФО) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ФО. РХ-МС розраховано для Сгг2НіаЕМвО (М.Н): т/2 - 425,1; знайдено 425,2.
Приклад 40. 3-(8-аміно-2-(гідрокси(піридин-2-іл)метил)-5-(4-метилоксазол-5-іл)-
П,2,4Згриазоло|1,5-а|піразин-6б-іл)бензонітрил
ЕМ
Осн - он
М М М, мем М
МН я 2 --
Стадія 1: 3-(8-(Біс(4-метоксибензил)аміно)-2-форміл-(1,2,4|)гриазоло|1,5-а|піразин-6б- іл)бензонітрил до й М /л
То че ; зо -о
До розчину 3-(8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-2-вініл-(1,2,А|гриазоло|1,5-а|піразин-6- іл)бензонітрилу (1,00 г, 1,99 ммоль) (з Прикладу 32, Стадії 1) і перйодатом натрію (1,92 г, 8,95 ммоль) в ТГФ (10 мл) і воді (10 мл) додавали тетраоксид осмію (4 95 розчин у воді, 1,21 мл, 0,20 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 60 "С протягом 1 год. Реакційну суміш потім розбавляли водою і ДХМ. Шари розділяли, водний шар екстрагували ДХМ, і об'єднані органічні фракції сушили над М95О».х, фільтрували і концентрували. Отриманий залишок очищали, використовуючи флеш-хроматографію, з отриманням бажаного продукту (0,74 г, 74 95). РХ-МС розраховано для СгоНг5МвОз (МН): т/2 - 505,2; знайдено 505,2.
Стадія 2: 3-(8-(Біс(4-метоксибензил)аміно)-2-(гідрокси(піридин-2-іл)метил)-
П,2,4Згриазоло|1,5-а|піразин-6б-іл)бензонітрил роя он й щи о
З І
-
До розчину 2-йодпіридину (0,40 г, 1,95 ммоль) в ТГФ (2 мл) по краплях додавали комплекс ізопропілмагнійхлориду і хлориду літію (1,3 М, 1,3 мл, 1,71 ммоль) при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при 0 С протягом 30 хвилин. Розчин 3-(8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-2-форміл-
П1,2,4Згриазоло|1,5а|піразин-б-іл)бензонітрилу (0,25 г, 0,49 ммоль) в ТГФ (2 мл) додавали по краплях, і реакційну суміш перемішували при ОС протягом ї год. Реакційну суміш потім погасили насиченим водним розчином МНАСІ і розбавляли ДХМ. Шари розділяли, водний шар екстрагували ДХМ, і об'єднані органічні фракції сушили над МабзО»4, фільтрували і концентрували. Отриманий залишок очищали, використовуючи флеш-хроматографію, з отриманням бажаного продукту (0,19 г, 67 95). РХ-МС розраховано для СзаНзоМ7Оз (М--НУ: т/л: - 584,2; знайдено 584,3.
Стадія 3: 3-(8-(Біс(4-метоксибензил)аміно)-5-бром-2-(гідрокси(піридин-2-іл)метил)-
П,2,4Згриазоло|1,5-а|піразин-6б-іл)бензонітрил
Вг
М є м он й щи З о
З І йо
До розчину 3-(8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-2-(гідрокси(піридин-2-іл)метил)-
П1,2,4Згтриазоло|1,5-а|піразин-б-іл)бензонітрилу (0,17 г, 0,29 ммоль) в ДХМ (3 мл) додавали розчин МВ5 (0,052 г, 0,29 ммоль) в ДХМ (З мл) по краплях при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при 07 протягом 1 год. Реакційну суміш концентрували, і отриманий залишок очищали, використовуючи флеш-хроматографією, з отриманням бажаного продукту (0,15 г, 78 95). РХ-МС розраховано для С за Н го ВІМ 7 Оз (МАН ) х: т/2 - 662,2; знайдено 662,2.
Стадія 4: 3-(8-аміно-2-(гідрокси(піридин-2-іл)метил)-5-(4-метилоксазол-5-іл)-
П,2,4Згриазоло|1,5-а|піразин-6б-іл)бензонітрил
До розчину 3-(8-(біс (4-метоксибензил)аміно)-5-бром-2-(гідрокси(піридин-2-іл)метил)-
П1,2,4Зтриазоло|1,5а|піразин-б-іл)бензонітрилу (0,010 г, 0,015 ммоль), 4-метил-5-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уоксазолу (0,013 г, 0,060 ммоль) і дициклогексил(2,4",6'- триїзопропілбіфеніл-2-іл)фосфін-(2'-амінобіфеніл-2-іл)(хлор)паладію (1:1) (0,004 г, 0,005 ммоль) в діоксані (0,250 мл) і воді (0,050 мл) додавали триосновний фосфат калію (0,016 г, 0,075 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 100 С протягом 1 години. Реакційну суміш потім розбавляли водою і ДХМ. Шари розділяли, водний шар екстрагували ДХМ, і об'єднані органічні фракції сушили над Мда5О», фільтрували і концентрували. Неочищений матеріал розчиняли в
ТФО (1 мл) і нагрівали до 80 "С протягом 20 хвилин. Розчин розбавляли ДМФА (4 мл) і очищали преп-?РХМС (рн - 2, ацетонітрил/вода-ТФО) з отриманням бажаного продукту у вигляді пари енантіомерів і у вигляді солі ТФО (3,5 мг, 43 95). РХ-МС розраховано для Сг2Ні7МвОг2 (МН): т/2 т 425,2; знайдено 425,3.
Приклад 41. 3-(8-Аміно-2-(2-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)бензил)-5-(піримідин-4-іл)-
П,2,4Згриазоло|1,5-а|піразин-6б-іл)бензонітрил
М ще
М
М - - - 7 М
М М М, д-днчА
Матв
МН»
Стадія 1: 3-(8-(Біс(4-метоксибензил)аміно)-2-(2-хлорбензил)-|(1,2,4|триазоло|1,5-а|піразин-6- іл)бензонітрил й -М ло чию ;
ЛО
З мікрохвильової посудини, завантаженої 3-(8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-2- бромі1,2,4|триазоло|1,5-а|піразин-б-іл)бензонітрилом (350 мг, 0,630 ммоль) (з прикладу 27, стадії 4), ацетатом паладію (7,07 мг, 0,032 ммоль) і 2'-(дициклогексилфосфіно)-М,М,М'М'- тетраметилбіфеніл-2,б-діаміном (27,5 мг, 0,063 ммоль), відкачали повітря під вакуумом і знову наповнили азотом. (2-хлорбензил)цинку(І) хлорид (1386 мкл, 0,693 ммоль) додавали за допомогою шприца. Після додавання реакційну суміш нагрівали до 60 "С протягом 1 год.
Реакційний розчин розділяли між Ес і насич. розчин МНАСІ. Шари розділяли, і водний розчин додатково екстрагували ЕТОАс (2х). Об'єднані органічні речовини промивали водою та сольовим розчином, сушили над Маое5О4 і концентрували. Залишок очищали флеш- хроматографією з отриманням бажаного продукту (0,32 г, 8295). РХ-МС розраховано для
Сз5НзоСіІМеО» (М.Н): т/2 - 601,2; знайдено 601,2.
Стадія 2. 3-(8-(Біс(4-метоксибензил)аміно)-5-бром-2-(2-хлорбензил)-(1,2,4|гриазоло|1,5- а|піразин-б-іл)бензонітрил
Вг -М
М а СІ о мим ; зо о.
До розчину 3-(8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-2-(2-хлорбензил)-(1,2,4|гриазоло|1,5-а|піразин- б-іл)бензонітрилу (0,379 г, 0,631 ммоль) в ДХМ (6,3 мл) додавали 1-бромпіролідин-2,5-діон (0,107 г, 0,599 ммоль) при 0 "С. Після перемішування при кімнатній температурі протягом 1 год,
реакційну суміш розбавляли водою. Органічний шар відокремлювали, сушили над Маг50О4, фільтрували й концентрували. Залишок очищали на колонці з силікагелем з отриманням бажаного продукту (0,38 г, 89 95). РХ-МС розраховано для Сз5НгоВІ/СІМвОг2 (МАН): т/2 - 6791, 681,1; знайдено 679,2, 681,2.
Стадія 3. 3-(8-(Біс(4-метоксибензил)аміно)-2-(2-хлорбензил)-5-(піримідин-4-іл)-
П,2,4Згриазоло|1,5-а|піразин-6б-іл)бензонітрил
М до
М й -М
Ми ї с о мет ; о
Суміш 3-(8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-5-бром-2-(2-хлорбензил)-|(1,2,4|гриазолої|1,5- а|піразин-б-іл)бензонітрилу (381 мг, 0,560 ммоль), 4-(трибутилстанніл)піримідину (310 мг, 0,840 ммоль) і хлориду міді (І) (66,6 мг, 0,672 ммоль), хлориду літію (28,5 мг, 0,672 ммоль) і тетракіс(трифенілфосфін)паладію(0) (64,7 мг, 0,056 ммоль) в ТГФ (6 мл) спершу продували М», а потім нагрівали і перемішували при 90 "С протягом 2 год. Реакційну суміш розводили етилацетатом і водою. Реакційну суміш відфільтрували крізь шар СеїйефФ. Органічний шар відокремлювали і сушили над Маг2505, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш- хроматографією з отриманням бажаного продукту (0,31 г, 8395). РХ-МС розраховано для
СзоНзгСІМегО» (М.Н): т/2 - 679,2; знайдено 679,2.
Стадія 4: 3-(8-аміно-2-(2-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)бензил)-5-(піримідин-4-іл)-
П,2,4Згриазоло|1,5-а|піразин-6б-іл)бензонітрил
Суміш 3-(8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-2-(2-хлорбензил)-5-(піримідин-4-іл)-
П1,2,4Зтриазоло|1,5-а|піразин-б-іл)бензонітрилу (10 мг, 0,015 ммоль), 1-метил-4-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1 Н-піразолу (3,68 мг, 0,018 ммоль), дициклогексил(2",4",6'- триїзопропілбіфеніл-2-іл)фосфін-(2'-амінобіфеніл-2-іл)їухлор)паладію (1:11) (1,158 мг, 1,472 мкмоль) і гідрату трикалію фосфату (7,46 мг, 0,032 ммоль) в 1,4-діоксані (1,0 мл)/воді (0,3 мл) перемішували при 80 "С протягом 1 год. Реакційну суміш розбавляли ЕОАс і водою, органічний шар розділяли і концентрували. Залишок обробляли ТФО (1 мл) при 80 "С протягом 20 хв.
Розчинник видаляли, залишок розчиняли в метанолі і ДМСО, потім очищали преп-РХМС (рн 2, ацетонітрил/"вода-ТФО) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС
Зо розраховано для С2г7Нгі Міо (МАН): т/2 - 485,2; знайдено 485,2.
Приклад 42. 3-(8-аміно-5-(4-метилоксазол-5-іл)-2-(піридин-2-ілметил)-1,2,4|Ітриазоло|1,5- а|піразин-б-іл)бензонітрил /ЕМ о.
М й мМ,
Маю М М
З
МН ШИ
Стадія 1: 3-(8-(Біс(4-метоксибензил)аміно)-5-бром-2-(піридин-2-ілметил)-(1,2,4|триазоло|1,5- а|піразин-б-іл)бензонітрил
ЖАХ я -М -М 4 й М х о мем ; о
До розчину 3-(8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-2-(піридин-2-ілметил)-(1,2,4|гриазолої|1,5- а|піразин-б-іл)бензонітрилу (0,697 г, 1,228 ммоль) (з Прикладу 27, Стадії 5) в ДХМ (12 мл) додавали 1-бромпіролідин-2,5-діон (0,219 г, 1,228 ммоль) при 0 "С. Після перемішування при кімнатній температурі протягом 1 год, реакційну суміш розбавляли водою. Органічний шар відокремлювали, сушили над Маг25О4, фільтрували й концентрували. Залишок очищали на колонці з силікагелем з отриманням бажаного продукту (0,74 г, 93 95). РХ-МС розраховано для
СзаНгоВиИМ?О» (МаН): т/2 - 646,2, 648,2; знайдено 646,2, 648,2.
Стадія 2. 3-(8-(Біс(4-метоксибензил)аміно)-2-(піридин-2-ілметил)-5-вініл-(1,2,4|триазоло|1,5- а|піразин-б-іл)бензонітрил й /х - -М 4 М М, о осн ) о
Суміш 3-(8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-5-бром-2-(піридин-2-ілметил)-|1,2,4|гриазолої|1,5- а|піразин-б-іл)бензонітрилу (390 мг, 0,603 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-вініл-1,93,2- діоксаборолану (111 мг, 0,724 ммоль), дициклогексил(2",4",6'-триізопропілбіфеніл-2-іл)уфосфін- (2'-амінобіфеніл-2-іл)(хлор)паладію (1:1) (47,5 мг, 0,060 ммоль) і гідрату трикалію фосфату (306 мг, 1,327 ммоль) в 1,4-діоксані (5,0 мл)/воді (1,7 мл) перемішували при 80 "С протягом 1 год.
Реакційну суміш розводили ЕОАс і водою. Органічний шар відокремлювали, сушили над
Маг5О., фільтрували й концентрували. Залишок очищали на колонці з силікагелем з отриманням бажаного продукту (0,28 г, 77 95). РХ-МС розраховано для СзвНзгМ7О»2 (М--НУ: т/л: - 594,3; знайдено 594,3.
Стадія 3. 3-(8-(Біс(4-метоксибензил)аміно)-5-форміл-2-(піридин-2-ілметил)-
П,2,4Згриазоло|1,5-а|піразин-6б-іл)бензонітрил 25 «ФК
М Ям, " о мак і о
До розчину 3-(8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-2-(піридин-2-ілметил)-5-вініл-
П1,2,4Згриазоло|1,5-а|піразин-6б-іл)бензонітрилу (277 мг, 0,467 ммоль) в ТГФ (2,3 мл) і воді (2,3 мл) додавали 4 95 тетраоксид осмію в воді (233 мкл, 0,037 ммоль) і метаперйодат натрію (449 мг, 2,1 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 60 "С протягом 1 години. Суміш фільтрували крізь шар Сеїйеб, ополіскували ТГФ. Органічний шар концентрували в вакуумі. Залишок очищали флеш-хроматографією з отриманням бажаного продукту (0,21 г, 76 96). РХ-МС розраховано для Сз5НзоМ7Оз (МН): пт/2 - 596,2; знайдено 596,2.
Стадія 4. 3-(8-аміно-5-(4-метилоксазол-5-іл)-2-(піридин-2-ілметил)-1,2,4|триазоло|1,5- а|піразин-б-іл)бензонітрил
До розчину 3-(8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-5-(4-метилоксазол-5-іл)-2-(піридин-2-ілметил)-
П1,2,4Зтриазоло|1,5-а|піразин-б-іл)бензонітрилу (38 мг, 0,064 ммоль) в метанолі (0,3 мл) і 1,2- дихлоретані (0,3 мл) додавали 1-((1-ізоці«аноетил)сульфоніл)-4-метилбензен (13,35 мг, 0,064 ммоль). Отриману суміш нагрівали при 70 "С протягом ночі. Реакційну суміш розбавляли ДХМ і водою, органічний шар розділяли і концентрували. Залишок обробляли ТФО (1 мл) при 80 С протягом 20 хв. Розчинник видаляли, залишок розчиняли в метанолі і ДМСО, потім очищали преп-РХМС (рН 2, ацетонітрил/воданТФО) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі
ТФО. РХ-МС розраховано для СггНі7МвО (МАН): пті/г - 409,2; знайдено 409,1.
Приклад 43. 3-(8-аміно-5-(4-етилоксазол-5-іл)-2-(піридин-2-ілметил)-/1,2,4|Ігриазоло|1,5- а|піразин-б-іл)бензонітрил
ЕМ о. 2 с М
Мак М / х
Мне -
Зазначену в заголовку сполуку отримували з використанням методик, аналогічних описаним для Прикладу 42, 1-(1-ізоціанопропіл)усульфоніл)-4-метилбензеном замінюючи /-1-((1- ізоціаноетил)сульфоніл)-4-метилбензен на Стадії 4. Реакційну суміш очищали преп-ВЕРХ (рН - 2, ацетонітрил/вода - ТФО) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розраховано для СгзНіоМвО (МН): пт/27 - 423,2; знайдено 423,2.
Приклад 44. 3-(8-Аміно-5-(З-метилпіридин-4-іл)-2-(піридин-2-ілметил)-1,2,4|Ігриазоло|1,5- а|піразин-б-іл)бензонітрил
М дї
М й Мт
Мах М М а
МН» -
Суміш 3-(8-аміно-5-бром-2-(піридин-2-ілметил)-(1,2,4|гриазоло|1,5-а|піразин-6- іл)бензонітрилу (Приклад 27, Стадія 7; 10 мг, 0,025 ммоль), (З-метилпіридин-4-іл)боронової кислоти (4,1 мг, 0,030 ммоль), дициклогексил(2",4",6'-триізопропілбіфеніл-2-іл)фосфін-(2'- амінобіфеніл-2-іл)(хлор)паладію (1:1) (1,9 мг, 2,5 мкмоль) і гідрату трикалію фосфату (12,5 мг, 0,054 ммоль) в 1,4-діоксані (1,0 мл)/воді (0,3 мл) перемішували при 80 "С протягом 1 год.
Реакційну суміш розбавляли ДХМ і водою, органічний шар розділяли і концентрували.
Отриманий залишок розчиняли в метанолі і ДМСО, потім очищали преп-"УХМС (рн 2, ацетонітрил/вода-ТФО) з отриманням бажаного продукту в вигляді солі ТФО. РХ-МС розраховано для СгаНіоМве (МН): пт/2 - 419,2; знайдено 419,2.
Приклад 45. 3-(8-аміно-2-(імідазо|1,2-а|піридин-в-ілметил)-5-(піримідин-4-іл)-
П,2,4Згриазоло|1,5-а|піразин-6б-іл)бензонітрил
М з
АМ
М й Мт М мим 7
М
Мне Н
Мікрохвильову посудину, завантажену 3-(8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-2-(бромметил)-5- (піримідин-4-іл)-І1,2,4|триазоло|1,5-а|піразин-б-іл)бензонітрилом (20 мг, 0,031 ммоль) (з
Прикладу 32, Стадії 5), 8-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин (15,08 мг, 0,062 ммоль), дициклогексил(2",4",6'-триізопропілбіфеніл-2-ілуфосфін-(2'-амінобіфеніл- 2-іл)їхлор)паладієм (1:1) (2,430 мг, 3,09 мкмоль) і карбонатом цезію (30,2 мг, 0,093 ммоль) герметично закривали, і з посудини відкачували повітря під високим вакуумом і назад наповнювали азотом (повторювали три рази). 1,4-Діоксан (2,0 мл) і воду (0,67 мл) перемішували при 90 "С протягом ночі. Реакційну суміш розводили етилацетатом і водою. Органічну фракцію відокремлювали і упарювали. Залишок обробляли ТФО (1 мл) при 80 "С протягом 20 хв. Після видалення летких речовин залишок розчиняли в метанолі і ДМСО і очищали преп-?РХМС (рн 2, ацетонітрил/"вода-ТФО) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розраховано для СгаНі7Міо (МАН): т/2 - 445,2; знайдено 445,2.
Приклад 46. 3-(8-аміно-2-(піразоло|1,5-а|піридин-7-ілметил)-5-(піримідин-4-іл)-
П,2,4Згриазоло|1,5-а|піразин-6б-іл)бензонітрил
М ще
АМ
М й мит М
М. зм М -х пе
МН» Но
Зазначену в заголовку сполуку отримували з використанням методик, аналогічних описаним для Прикладу 45, 7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піразоло|1,5-а|піридином замінюючи 8-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)імідазо|1,2-а|піридин. Реакційну суміш очищали преп-ВЕРХ (рн - 2, ацетонітрил/вода - ТФО) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розраховано для СгаНі?М'іо (МАН): т/2 - 445,2; знайдено 445,2.
Приклад 47 і Приклад 48. 3-(2-(2Н-Індазол-2-іл)метил)-8-аміно-5-(піримідин-4-іл)-
П,2,4Згтриазоло|1,5а|піразин-б-іл)бензонітрил і 3-(2-(1Н-Індазол-1-іл)метил)-8-аміно-5- (піримідин-4-іл)-І1,2,4|триазоло|1,за|піразин-б-іл)бензонітрил
М М
ЩІ Гл -М 00 М-М дем-М
Ж М У- с їм У- " Мем Мем м
Мне Мне М
Суміш 3-(8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-2-(бромметил)-5-(піримідин-4-іл)-П1,2,4|)гриазоло|1,5- а|піразин-б-іл)бензонітрилу (15 мг, 0,023 ммоль) (з Прикладу 32, Стадії 5), 1Н-індазолу (4,1 мг, 0,035 ммоль), карбонату цезію (22,64 мг, 0,069 ммоль) в ДМФА (300 мкл) перемішували при
Б50"С протягом 15 хв. Реакційну суміш розбавляли ЕТОАс і водою. Органічну фракцію відокремлювали і упарювали. Залишок обробляли ТФО (1 мл) при 80 "С протягом 20 хв. Леткі речовини видаляли в вакуумі, залишок розчиняли в метанолі і ДМСО і очищували преп-ВЕРХ (рН - 2, ацетонітрил/вода-ТФО) з отриманням двох продуктів обох у вигляді солей ТФО. РХ-МС розраховано для обох сполук Сг4Ні7 Міо (МАН): т/2 « 445,2; знайдено 445,2.
Приклад 49. 3-(8-Аміно-2-(2,6-дифторфеніл) гідрокси)метил)-5-(піримідин-4-іл)-
П1,2,4Зтриазоло|1,5-а|піразин-6-іл)бензонітрил, пік 1
М ще
АМ
- он
М 7 З Е мае
Е
МН»
Стадія 1: Метил-3-бром-1-(2-(3-ціанофеніл)-2-оксоетил)-1Н-1,2,4-триазол-5-карбоксилат
М
ХХ
7
М Вг см в
С о / о
До розчину метил-З-бром-1Н-1,2,4-триазол-5-карбоксилату (5,0 г, 24,3 ммоль), 3-(2- бромацетил)бензонітрилу (5,44 г, 24,3 ммоль) в ДМФА (100 мл) додавали карбонат калію (3,35 г, 24,3 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 години.
Реакційну суміш потім розбавляли водою і ДХМ. Органічний шар відокремлювали, промивали сольовим розчином, сушили над Ма»5О», фільтрували та концентрували. Отриманий залишок очищали флеш-хроматографією з отриманням бажаного продукту у вигляді білої твердої речовини (5,2 г, 61 95). РХ-МС розраховано для СізНіоВІМаОз (МАН): т/7 - 349,0; знайдено 349,0.
Стадія 2: 3-(2-Бром-8-оксо-7 в-дигідро-(/1,2,4|Ітриазоло|1,5-а|піразин-6б-іл)бензонітрил
М
М
М Вг
М - ох
НМ о
Метил-3-бром-1-(2-(3-ціанофеніл)-2-оксоетил)-1Н-1,2,4-триазол-5-карбоксилат (10,5 г, 30,1 ммоль) розчиняли в оцтовій кислоті (100 мл) і додавали ацетат амонію (23,18 г, 301 ммоль).
Суміш перемішували при 110 С протягом 12 годин. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розбавляли водою. Отриманий осад збирали шляхом фільтрації, промивали водою і сушили в вакуумі з отриманням продукту (8,4 г, 88 У5). РХ-МС розраховано для Сі2Н7ВИМ5О (М.Н): т/2 - 316,0; знайдено 316,0.
Стадія 3: 3-(2-Бром-8-хлор-(1,2,4Ітриазоло|1,5-а|піразин-6б-іл)бензонітрил
М
М
М Вг
М с
Ме-
С
Суміш 3-(2-бром-8-оксо-7,8-дигідро|1,2,4|триазоло|1,за|піразин-б-іл)бензонітрилу (8,4 г, 26,6 ммоль) і РОСіІз (49,5 мл, 531 ммоль) перемішували при 110С протягом ночі. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш повільно додавали в колбу, що містить лід і гідрокарбонат натрію. Отриманий осад збирали шляхом фільтрації, промивали водою і сушили з отриманням продукту (8,8 г, 99 95). РХ-МС розраховано для Сі2НеВгСіІМ» (МН): т/2 - 336,0; знайдено 336,0.
Стадія 4: 3-(8-(Біс(4-метоксибензил)аміно)-2-бром-(1,2,4Їтриазоло|1,5-а|піразин-6- іл)бензонітрил р ММ
КА У-вг до лу ;
Ло
Суміш 3-(2-бром-8-хлор-(1,2,4|)триазоло|1,5а|піразин-б-іл)бензонітрилу (8,99 г, 26,9 ммоль), біс(4-метоксибензил)аміну (10,37 г, 40,3 ммоль) і СІРЕА (9,4 мл, 53,7 ммоль ) в ДМФА (134 мл) перемішували при 65"С протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та розводили водою. Отриманий осад збирали шляхом фільтрації і сушили з отриманням продукту (14,1 г, 94 95). РХ-МС розраховано для СгвНг«ВіиМвО» (МН): т/72 - 555,1; знайдено 555,1.
Стадія 5: 3-(8-(Біс(4-метоксибензил)аміно)-2-вініл-Г1,2,4|триазолої|1,5-а|піразин-6- іл)бензонітрил р - і у
А у ; до
Суміш 3-(8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-2-бром(|1,2,4|триазоло|1,5а|піразин-6- іл)бензонітрилу (10,0 г, 18,0 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-вініл-1,3,2-діоксаборолану (3,88 г, 25,2 ммоль), триосновного фосфату калію (9,55 г, 45,0 ммоль) і хлор(2-дициклогексилфосфіно- 2 А4,6-триізопропіл-1,1"-біфеніл)|2-(2'-аміно-1,1"-біфеніл)|паладію(і!) (567 мг, 0,72 ммоль) в 1,4- діоксані (200 мл) і воді (50 мл) перемішували при 85 "С протягом 2 год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, і більшу частину 1,4-діоксану видаляли. Отриманий осад збирали шляхом фільтрації промивали водою і сушили з отриманням неочищеного продукту (9,1 г), який використовували безпосередньо на наступній стадії. РХ-МС розраховано для СзоНг?7МеОг (М--НУ: т/2 - 503,2; знайдено 5031.
Стадія 6. 3-(8-(Біс(4-метоксибензил)аміно)-5-бром-2-вініл-(1,2,4|Ігриазоло|1,5-а|піразин-6- іл)бензонітрил
Вг -М
М М У 7
ЦО Маск ;
Ло
До розчину 3-(8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-2-вініл-/1,2,4|гриазоло П,за|піразин-6- іл)бензонітрилу (717 мг, 1,43 ммоль) в 10 мл дихлорметану додавали 1-бромпіролідин-2,5-діон (254 мг, 1,43 ммоль) при 0 "С. Отриману суміш перемішували протягом 4 год, і безпосередньо очищали на колонці з силікагелем з отриманням бажаного продукту (780 мг, 94 95). РХ-МС розраховано для СзоНгеВ/ МвОг (МАН): пт/ - 581,1; знайдено 581,2.
Стадія 7: 0 3-(8-(Біс(4-метоксибензил)аміно)-5-(піримідин-4-іл)-2-вініл-(1,2,4|гриазоло|1,5- а|піразин-б-іл)бензонітрил
М ев
М
- я
М х )
ЩО
Суміш 3-(8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-5-бром-2-вініл-(1,2,4|триазоло|1,5а|піразин-6- іл)бензонітрилу (260 мг, 0,45 ммоль), 4-(трибутилстанніл)піримідину (215 мг, 0,58 ммоль), хлориду літію (28,4 мг, 0,67 ммоль), хлориду міді() (67 мг, 0,67 ммоль) і тетракіс(трифенілфосфін)паладію(0) (52 мг, 0,045 ммоль) в ТГФ (5 мл) перемішували при 90 С протягом 45 хв. Реакційну суміш погасили водою і екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні шари концентрували і очищали колонкою з силікагелем з отриманням бажаного продукту (176 мг, 67 95). РХ-МС розраховано для Сз4НгоМвОг2 (МаН): т/7 - 581,2; знайдено 581,1.
Стадія 8: 3-(8-(Біс(4-метоксибензил)аміно)-2-форміл-5-(піримідин-4-іл)-11,2,4|)триазоло|1,5- а|піразин-б-іл)бензонітрил
М о
АМ р 4 Гн /л
М х о чем )
Що
Суміш 3-(8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-5-(піримідин-4-іл)-2-вініл-
П1,2,4Згриазоло|1,5а|піразин-б-іл)бензонітрилу (176 мг, 0,3 ммоль), оксиду осмію (МІ) (З мг в 0,3 мл води, 0,015 ммоль) і перйодату натрію (292 мг, 1,36 ммоль) в ТГФ/воді (1:11, б мл) перемішували при 65"С протягом 1 год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні шари концентрували і очищали колонкою з силікагелем з отриманням бажаного продукту (130 мг, 74 95). РХ-МС розраховано для СззНа?7МвОз (М--НУ: пт/ - 583,2; знайдено 583,2.
Стадія 9: 3-(8-Аміно-2-(2,6-дифторфеніл) гідрокси)метил)-5-(піримідин-4-іл)-
П,2,4Згриазоло|1,5-а|піразин-6б-іл)бензонітрил
Отримання реактиву Гріньяра: До розчину 1,3-дифтор-2-йодбензену (142 мг, 0,6 ммоль) в тетрагідрофурані (1 мл) додавали розчин ізопропілмагнійхлориду (296 мкл, 2 М) при -10 76.
Отриману суміш перемішували протягом 1 год, і використовували безпосередньо на наступній стадії.
До розчину 3-(8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-2-форміл-5-(піримідин-4-іл)-
П1,2,4Згриазоло|1,5а|піразин-б-іл)бензонітрилу (120 мг, 0,2 ммоль) в ТГФ (2 мл) додавали свіжоотриманий реактив Гріньяра з попередньої стадії при -10"С. Реакційну суміш перемішували протягом 30 хв, погасили розчином хлориду амонію (4 мл) і екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні шари концентрували в вакуумі. Отриманий матеріал розчиняли в ТФО (5 мл) і перемішували при 80 "С протягом 20 хв. Реакційну суміш потім охолоджували до кімнатної температури, концентрували і підлужували додаванням водного розчину МанНСОз. Неочищений матеріал безпосередньо очищали на колонці з силікагелем з отриманням бажаного продукту (60 мг, 64 95) у вигляді рацемічної суміші. Продукт потім розділяли хіральною ВЕРХ, використовуючи хіральну колонку (Рпепотепех их 5 мкм СеїЇЇшіове- 4, 21,2х250 мм) і систему розчинників 75 95 ЕЮН в суміші гексанів (20 мл/хв). Пік 1 виділяли і додатково очищали, використовуючи препаративну РХ-МС (рН - 2, ацетонітрил/вода з ТФО) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розраховано для СгзНі5Е2МвО (МАН) т/2 - 457,1; знайдено 457,0.
Приклад 50. 3-(8-Аміно-2-(2,6-дифторфеніл) гідрокси)метил)-5-(піримідин-4-іл)-
П1,2,4Згтриазоло|1,5-а|піразин-б6-іл)бензонітрил, пік 2
М ще
АМ ме д мим он Е
Мис
Цю сполуку отримували, використовуючи методику, аналогічну описаній для Прикладу 49.
Продукт розділяли хіральною ВЕРХ, використовуючи хіральну колонку (Рпепотепех Гих 5 мкм
Сей Ііозе-4, 21,2х250 мм) і систему розчинників 75 95 ЕЮН в суміші гексанів (20 мл/хв). Пік 2 виділяли і додатково очищали за допомогою препаративної РХ-МС (рН - 2, МеСМ/вода з ТФО) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розраховано для СгзНі5Е2МвО (МАН) т/2 - 457,1; знайдено 457,0.
ІН ЯМР (600 МГц, ДМСО-ав) 6 9,14 (д, У - 1,3 Гц, 1Н), 8,95 (д, У - 5,2 Гц, 1Н), 7,90 (дд, у - 5,2, 1,4 Гц, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 7,78 (дт, у) - 7,6, 1,4 Гц, 1Н), 7,74 (т, У - 1,4 Гц, 1Н), 7,54 (дт, У 2 7,9, 1,3 Гц, 1Н), 7,51 - 7,40 (м, 2Н), 7,09 (т, У 2 8,4 Гц, 2Н), 6,27 (с, 1Н).
Приклад 51. 3-(8-Аміно-2-(2,5-дифторфеніл) гідрокси)метил)-5-(піримідин-4-іл)-
П1,2,триазоло|1,5-а|піразин-б-іл)бензонітрил, пік 1
М ще
АМ
Ме дй мМ, он Е чем
Е
До розчину 3-(8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-2-форміл-5-(піримідин-4-іл)-
П1,2,4Згриазоло|1,5а|піразин-б-іл)бензонітрилу (115 мг, 0,2 ммоль) в ТГФ (1 мл) додавали свіжоотриманий реагент Гріньяра (отриманий з використанням методики, аналогічної описаній в
Прикладі 49, Стадії 9, використовуючи 1,4-дифтор-2-йодбензен замість 1,3-дифтор-2- йодбензену) при -10 "С. Реакційну суміш перемішували протягом 30 хв, погасили розчином хлориду амонію (4 мл) і екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні шари концентрували в вакуумі. Отриманий матеріал розчиняли в ТФО (5 мл) і перемішували при 80 "С протягом 20 хв. Реакційну суміш потім охолоджували до кімнатної температури, концентрували і підлужували додаванням водного розчину МанНСОз. Неочищений матеріал безпосередньо очищали на колонці з силікагелем з отриманням бажаного продукту (70 мг, 77 90) у вигляді рацемічної суміші. Продукт потім розділяли за допомогою хіральної ВЕРХ, використовуючи хіральну колонку (Рпепотепех ГІ их 5 мкм СеїЇЇшіозе-4, 21,2х250 мм) і 40 96 ЕН в суміші гексанів (20 мл/хв) у вигляді рухомої фази. Пік 17 виділяли і додатково очищали, використовуючи препаративну РХ-МС (рН - 2, МеСМ/вода з ТФО) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розраховано для СгзНізЕ2МвО (М.Н) п/з - 457,1; знайдено 457,0.
Приклад 52. 3-(8-Аміно-2-(2,5-дифторфеніл) гідрокси)метил)-5-(піримідин-4-іл)-
П1,2,4Згтриазоло|1,5-а|піразин-б6-іл)бензонітрил, пік 2
М ще
М
-М он
МУ ях Е
Маяк
МН»
Е
Цю сполуку отримували, використовуючи методику, аналогічну описаній для Прикладу 51.
Продукт розділяли хіральною ВЕРХ з використанням хіральної колонки (Рпепотепех І их 5 мкм
Сей Ішіозе-4, 21,2х250 мм) і 40 95 ЕН в суміші гексанів (20 мл/хв) у вигляді рухомої фази. Пік 2 виділяли і додатково очищали за допомогою препаративної РХ-МС (рН - 2, МеСМ/вода з ТФО) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розраховано для СгзНі5Е2МвО (МАН) т/2 - 457,1; знайдено 457,0.
Приклад 53. 3-(8-Аміно-2-(2,3-дифторфеніл) гідрокси)метил)-5-(піримідин-4-іл)-
П1,2,4Зтриазоло|1,5-а|піразин-6-іл)бензонітрил, пік 1
М ще
М
- он
М тк Е
МНь Е
До розчину 1,2-дифтор-З-йодбензену (70 мг, 0,3 ммоль) в тетрагідрофурані (1 мл), ізопропілмагнійхлорид (150 мкл, 2 М розчин) додавали при -10"С, і отриману суміш перемішували протягом 1 год перш ніж додавали розчин 3-(8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-2- форміл-5-(піримідин-4-іл)-(1,2,4|Ітриазоло|1,5а|піразин-б-іл)/бензонітрилу (60 мг, 0,1 ммоль) в
ТГФ (1 мл) при -10 "С. Реакційну суміш перемішували протягом 30 хв, погасили розчином хлориду амонію (4 мл) і екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні шари концентрували в вакуумі. Отриманий матеріал розчиняли в ТФО (5 мл) і перемішували при 80 "С протягом 20 хв. Реакційну суміш потім охолоджували до кімнатної температури, концентрували і підлужували додаванням водного розчину МанНСОз. Неочищений матеріал безпосередньо очищали на колонці з силікагелем з отриманням бажаного продукту (30 мг, 70 95) у вигляді рацемічної суміші. Отриманий продукт потім розділяли за допомогою хіральної ВЕРХ, використовуючи хіральну колонку (Рпепотепех І их 5 мкм СеїЇшіовзе-4, 21,2х250 мм) і 40 95 ЕЮН в суміші гексанів (20 мл/хв) у вигляді рухомої фази. Пік 1 виділяли і додатково очищали, використовуючи препаративну РХ-МС (рН - 2, МеСМ/вода з ТФО) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розраховано для Сг2зНібР2МвО (МН): т/2 - 457,1; знайдено 457,0.
Приклад 54. 3-(8-Аміно-2-(2,3-дифторфеніл) гідрокси)метил)-5-(піримідин-4-іл)-
П,2,Агриазоло|1,5-а|піразин-6-іл)бензонітрил, пік 2
М ще
М
- он
М Яну Е мим
МН» Е
Цю сполуку отримували, використовуючи методику, аналогічну описаній для Прикладу 53.
Продукт розділяли хіральною ВЕРХ з використанням хіральної колонки (Рпепотепех І их 5 мкм
Сей Ішіозе-4, 21,2х250 мм) і 40 95 ЕН в суміші гексанів (20 мл/хв) у вигляді рухомої фази. Пік 2 виділяли і додатково очищали за допомогою препаративної РХ-МС (рН - 2, МеСМ/вода з ТФО) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розраховано для СгзНі5Е2МвО (МАН) т/2 - 457,1; знайдено 457,0.
Приклад 55. 3-(8-Аміно-2-(2-фторфеніл) (гідрокси)метил)-5-(піримідин-4-іл)-
П1,2,4Зтриазоло|1,5-а|піразин-6-іл)бензонітрил, пік 1
М
Ще
М
-М он
М ях Е
МН»
До розчину 3-(8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-2-форміл-5-(піримідин-4-іл)-
П1,2,4Згриазоло|1,5а|піразин-б-іл)бензонітрилу (100 мг, 0,17 ммоль) в ТГФ (2 мл) відповідний реагент Гріньяра (свіжоотриманий, використовуючи методику, аналогічну описаній в Прикладі 49, Стадія 9, використовуючи 1-фтор-2-йодбензен замість 1,3-дифтор-2-йодбензену) додавали при -10 "С. Реакційну суміш перемішували протягом 30 хв, погасили розчином хлориду амонію (4 мл) і екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні шари концентрували в вакуумі.
Отриманий матеріал розчиняли в ТФО (5 мл) і перемішували при 80 "С протягом 20 хв.
Реакційну суміш потім охолоджували до кімнатної температури, концентрували і підлужували додаванням водного розчину МанНсСОз. Неочищений матеріал безпосередньо очищали на колонці з силікагелем з отриманням бажаного продукту (60 мг, 50 95) у вигляді рацемічної суміші. Отриманий продукт потім розділяли за допомогою хіральної ВЕРХ, використовуючи хіральну колонку (Рпепотепех І их 5 мкм СеїЇЇшіозе-4, 21,2х250 мм) і 60 96 ЕН в суміші гексанів (20 мл/хв) у вигляді рухомої фази. Пік 17 виділяли і додатково очищали, використовуючи препаративну РХ-МС (рН - 2, МеСМ/вода з ТФО) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розраховано для СгзНівЕМвО (М--Н)У: п/з - 439,1; знайдено 439,0.
Приклад 56. 3-(8-Аміно-2-(2-фторфеніл) (гідрокси)метил)-5-(піримідин-4-іл)-
П1,2,4Згтриазоло|1,5-а|піразин-б6-іл)бензонітрил, пік 2
М
Ше
М
- он
М тн Е мем
МН»
Цю сполуку отримували, використовуючи методику, аналогічну описаній для Прикладу 55.
Продукт розділяли хіральною ВЕРХ з використанням хіральної колонки (Рпепотепех І их 5 мкм
Сей Ішіозе-4, 21,2х250 мм) і 60 95 ЕН в суміші гексанів (20 мл/хв) у вигляді рухомої фази. Пік 2 виділяли і додатково очищали за допомогою препаративної РХ-МС (рН - 2, МеСМ/вода з ТФО) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розраховано для Сг2зНівЕМвО (МАН) т/2 - 439,1; знайдено 439,0.
Приклад 57. 3-(8-Аміно-2-((2-хлорфеніл) гідрокси)метил)-5-(піримідин-4-іл)-
П1,2,4Зтриазоло|1,5-а|піразин-6-іл)бензонітрил, пік 1
М дх
ДМ
- дм -М он
М М х сі
Мав
МН»
До розчину 3-(8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-2-форміл-5-(піримідин-4-іл)-
П1,2,4Згриазоло|1,5а|піразин-б-іл)бензонітрилу (100 мг, 0,17 ммоль) в ТГФ (2 мл) відповідний реагент Гріньяра (свіжоотриманий, використовуючи методику, аналогічну описаній в Прикладі 49, Стадія 9, використовуючи 1-хлор-2-йодбензен замість 1,3-дифтор-2-йодбензену) додавали при -10 "С. Реакційну суміш перемішували протягом 30 хв, погасили розчином хлориду амонію (4 мл) і екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні шари концентрували в вакуумі.
Отриманий матеріал розчиняли в ТФО (5 мл) і перемішували при 80 С протягом 20 хв.
Реакційну суміш потім охолоджували до кімнатної температури, концентрували і підлужували додаванням водного розчину МанНсСОз. Неочищений матеріал безпосередньо очищали на колонці з силікагелем з отриманням бажаного продукту (50 мг, 64 95) у вигляді рацемічної суміші. Отриманий продукт потім розділяли за допомогою хіральної ВЕРХ, використовуючи хіральну колонку (Рпепотепех І их 5 мкм СеїЇЇшіозе-4, 21,2х250 мм) і 45 96 ЕН в суміші гексанів (20 мл/хв) у вигляді рухомої фази. Пік 1 виділяли і додатково очищали, використовуючи препаративну РХ-МС (рН - 2, МеСМ/вода з ТФО) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розраховано для СгзНівєСІМвО (МаН)": пт/2 - 455,1; знайдено 455,1.
Приклад 58. 3-(8-Аміно-2-((2-хлорфеніл) гідрокси)метил)-5-(піримідин-4-іл)-
П1,2,4Згтриазоло|1,5-а|піразин-б6-іл)бензонітрил, пік 2
М дк
М
-М он
М От СІ
Мис
МН»
Цю сполуку отримували, використовуючи методику, аналогічну описаній для Прикладу 57.
Продукт розділяли хіральною ВЕРХ з використанням хіральної колонки (Рпепотепех І их 5 мкм
Сей Ішіозе-4, 21,2х250 мм) і 45 95 ЕН в суміші гексанів (20 мл/хв) у вигляді рухомої фази. Пік 2 виділяли і додатково очищали за допомогою препаративної РХ-МС (рН - 2, МеСМ/вода з ТФО) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розраховано для СгзНієСІМвО (МАН) т/2 - 455,1; знайдено 455,1.
Приклад 59. 3-(8-Аміно-2-(гідрокси(феніл)метил)-5-(піримідин-4-іл)-П1,2,4|гриазоло|1,5- а|піразин-б-іл)бензонітрил
М ще
М
Ме д мим, он чаю І зо МН»
До розчину 3-(8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-2-форміл-5-(піримідин-4-іл)-
П1,2,4Згриазоло|1,5а|піразин-б-іл)бензонітрилу (20 мг, 0,17 ммоль) в ТГФ (2 мл) додавали фенілмагнійхлорид (3 М розчин в етиловому етері, 0,17 мл) при -10 "С. Реакційну суміш перемішували протягом З0 хв, погасили розчином хлориду амонію (4 мл) і екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні шари концентрували в вакуумі. Отриманий матеріал розчиняли в ТФО (5 мл) і перемішували при 80 "С протягом 20 хв. Реакційну суміш потім охолоджували до кімнатної температури, концентрували і очищали препаративною РХ/МС (рН - 2, ацетонітрил/вода з ТФО) з отриманням продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розраховано для
СгзНі?МвО (МН): т/ - 421,2; знайдено 421,1.
Приклад 60. 3-(8-аміно-2-(фенілсульфоніл)-5-(піримідин-4-іл)-(1,2,4|триазоло|1,5-а|піразин-6- іл)бензонітрил
М ю
М
- о
Ж ТМ М о
М и - З
Стадія 1: 3-(8-Аміно-2 (фенілсульфоніл)-(1,2,4|Ігриазолої|1,5-а|піразин-б-іл)бензонітрил о
І їм, 3
Суміш 3-(8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-2-бром(1,2,4|триазоло|1,5-а|піразин-6- іл)бензонітрилу (33 мг, 0,06 ммоль) (з Прикладу 27, Стадія 4) і бензенсульфінату натрію (100 мг, 0,6 ммоль) в 1 мл ДМСО перемішували при 110 "С протягом 48 год, реакційну суміш погасили хлоридом амонію і екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні шари концентрували і очищали на колонці з силікагелем з отриманням бажаного продукту (18 мг, 50 95), РХ-МС розраховано для СзаНгоМвО45 (М.Н): т/2 - 617,2; знайдено 617,2.
Стадія 2: 3-(8-(Біс(4-метоксибензил)аміно)-5-бром-2-(фенілсульфоніл)-(1,2,4|)гриазоло|1,5- а|піразин-б-іл)бензонітрил
ЖАХ
-ї- 0 хх СМ хх 2
М о їм, 3
До розчину 3-(8-аміно-2-(фенілсульфоніл)-(1,2,4|Ігриазоло|1,5а|піразин-б-іл)бензонітрилу (20 мг, 0,032 ммоль) в 1 мл дихлорметану додавали 1-бромпіролідин-2,5-діон (б мг, 0,032 ммоль) при 0"С. Отриману суміш перемішували протягом 16 год перед очищенням на колонці з силікагелем з отриманням бажаного продукту (18 мг, 8095). РХ-МС розраховано для
СзаНгвВи МеО45 (МАН): т/2 - 695,1; знайдено 695,2.
Стадія 3: 3-(8-Аміно-2-(фенілсульфоніл)-5-(піримідин-4-іл)-П1,2,4|триазоло|1,5-а|піразин-6- іл)бензонітрил
Суміш 3-(8-(Біс(4-метоксибензил)аміно)-5-бром-2-(фенілсульфоніл)-
П1,2,4Згтриазоло|1,5а|піразин-б-іл)бензонітрилу (10 мг, 0,014 ммоль), 4- (трибутилстанніл)піримідину (11 мг, 0,029 ммоль), хлориду літію (1,0 мг, 0,022 ммоль), хлориду міді(І) (2,1 мг, 0,022 ммоль) і тетракіс(трифенілфосфін)паладію(О) (3,3 мг, 2,88 мкмоль) в ТГФ (2 мл) перемішували при 90С протягом 45 хв. Реакційну суміш фільтрували, і органічний розчинник видаляли у вакуумі, неочищений продукт розчиняли в З мл ТФО і перемішували при 80"С протягом 20 хв. Після того як ТФО видаляли, неочищений продукт очищали препаративною РХ/МС (рН -: 2, ацетонітрил/вода з ТФО) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розраховано для СггНі5МавОг25 (МАН): т/2 - 455,1; знайдено 455,1.
Приклад 61. 3-(8-аміно-2-(азетидин-1-карбоніл)-5-(4-метилоксазол-5-іл)-(1,2,4|триазоло|1,5- а|піразин-б-іл)бензонітрил
ЕМ г -М о - М У-Ї іш
Стадія 1: 3-(2-(Азетидин-1-карбоніл)-8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-/1,2,4Згтриазоло|1,5- а|піразин-б-іл)бензонітрил 72 У-4 м ев М
МРМВ2 (7
Суміш 3-(8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-2-бром(1,2,4|гриазолої|1,5-а|піразин-6- іл)бензонітрилу (99 мг, 0,18 ммоль) і азетидину (50 мг, 0,89 ммоль), Расізх(аррї) (26 мг, 0,036 ммоль) і МагбОз (57 мг, 0,48 ммоль) в 5 мл 1,4-діоксану і 1 мл води перемішували при 80 С протягом 18 год в атмосфері СО з балона, реакцію гасили хлоридом амонію і екстрагували дихлорметан. Об'єднані органічні шари концентрували і очищали на колонці з силікагелем з отриманням бажаного продукту (44 мг, 44 95), РХ-МС розраховано для Сзг2НзоМ7Оз (М--Н): т/2 - 560,2; знайдено 560,2.
Стадія 2: 3-(2-(Азетидин-1-карбоніл)-8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-5-бром-
П,2,4Згриазоло|1,5-а|піразин-6б-іл)бензонітрил
ЖАХ
- яйЗмМ юю
М У-
МРМВ» (7
До розчину /3-(2-(азетидин-1-карбоніл)-8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-(1,2,4|гриазоло|1,5- а|піразин-б-іл)бензонітрилу (40 мг, 0,125 ммоль) в 3 мл дихлорметану, 1-бромпіролідин-2,5- діону (23 мг, 0,125 ммоль) додавали при 0 "С. Отриману суміш перемішували протягом 16 год перед очищенням на колонці з силікагелем з отриманням бажаного продукту (50 мг, 100 95). РХ-
МС розраховано для Сзг2НгоВі/ М7Оз (М--Н)У": пт/ - 638,1; знайдено 638,2.
Стадія 3: 3-(в-аміно-2-(азетидин-1-карбоніл)-5-(4-метилоксазол-5-іл)-П1,2,4|гриазоло|1,5- а|піразин-б-іл)бензонітрил
Суміш 3-(2-(азетидин-1-карбоніл)-8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-5-бром-(1,2,4|гриазоло|1,5- а|піразин-б-іл)бензонітрилу (10 мг, 0,016 ммоль), 4-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,9,2- діоксаборолан-2-іл)оксазолу (7 мг, 0,032 ммоль), карбонату натрію (5 мг, 0,048 ммоль) і хлор(2- дициклогексилфосфіно-2",4",6'-триізопропіл-1,1"-біфеніл)(2-(2'-аміно-1,1"-біфеніл)|паладію(І) (5 мг, 0,006 ммоль) в 4:11 ТГФ/води (2 мл) перемішували при 100 "С протягом 75 хв. Реакційну суміш фільтрували, і органічний розчинник видаляли у вакуумі, неочищений продукт розчиняли в З мл ТФО і перемішували при 80 "С протягом 20 хв. Після того, як ТФО видаляли, неочищений продукт очищали препаративною РХ/МС (рН - 2, ацетонітрил/вода з ТФО), з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розраховано для СгоНі7МвОг2 (МаН): т/2 - 401,2; знайдено 401,1.
Приклад 62. 3-(8-аміно-5-(6-гідроксипіридин-З-іл)-2-(піридин-2-ілметил)-П1,2,4|гриазоло|1,5- а|піразин-б-іл)бензонітрил он
У
- -М м М М
М
/ х
МН» й
Суміш 3-(8-аміно-5-бром-2-(піридин-2-ілметил)-(1,2,4|гриазоло|1,5-а|піразин-6- іл)бензонітрилу (Приклад 27, Стадія 7; 10 мг, 0,025 ммоль), (б-метоксипіридин-3-іл)/боронової кислоти (10 мг, 0,042 ммоль), карбонату цезію (17,7 мг, 0,116 ммоль), хлор(2- дициклогексилфосфіно-2",4",6-триізопропіл-1,1"-біфеніл)|(2-(2'-аміно-1,1"-біфеніл)|паладіюці!) (2,26 мг, 2,88 мкмоль) (ХРпоз Ра 52) в 1,4-діоксані (500 мкл) і воді (100 мкл) продували М;г?5 і нагрівали при 95 "С протягом 1 год. Суміш концентрували і додавали МесМм (0,5 мл) і ТМ5СІ (0,5 мл), суміш нагрівали при 80 "С протягом 30 хв перед тим, як концентрували, і очищали препаративною РХМС (рН 2, ацетонітрил/вода з ТФО) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розраховано для СгзіНі7МвО (МАН): 421,1; знайдено 421,2.
Приклад 63. 3-(в8-аміно-2-(бензо|Ч|оксазол-4-ілметил)-5-(піримідин-4-іл)-(1,2,4|гриазоло|1,5- а|піразин-б-іл)бензонітрил
М ше
ЯМ
М й М М
Меитн хе
Мне о
Суміш 3-(8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-2-(бромметил)-5-(піримідин-4-іл)-П1,2,4)триазоло|1,5- а|піразин-б-іл)бензонітрилу (Приклад 32, Стадія 5; 10 мг, 0,022 ммоль), 4-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бензо|Ч|оксазолу (11 мг, 0,044 ммоль), карбонату цезію (17,7 мг, 0,116 ммоль), хлор(2-дициклогексилфосфіно-2",4",6'-триізопропіл-1,1"-біфеніл)(2-(2'-аміно-1,1"- біфеніл)|паладіюці!) (2,26 мг, 2,88 мкмоль) (ХРпоз Ра 2) в 1,4-діоксані (500 мкл) і воді (100 мкл) продували Ме і нагрівали при 95 "С протягом 1 год. Суміш концентрували і додавали ТФО (1 мл), суміш нагрівали при 100 "С протягом 30 хв перед тим, як концентрували, і очищали препаративною РХМС (рН 2, ацетонітрил/вода з ТФО) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розраховано для Сг4НівМеО (МАН): 446 1; знайдено 446 1.
Приклад 64. 3-(8-аміно-2-(2-фтор-6-(1-метил-1Н-піразол-5-іл)бензил)-5-(піримідин-4-іл)-
П,2,4Згриазоло|1,5-а|піразин-6б-іл)бензонітрил
М ше
М
М
М й мМ Х М чел х
Е
МН»
Суміш 3-(8-аміно-2-(2-хлор-6-фторбензил)-5-(піримідин-4-іл)-(1,2,4Ітриазоло|1,5-а|піразин-6- іл)бензонітрилу (Приклад 30, Стадія 3:10 мг, 0,022 ммоль), 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,9,2- діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразолу (9,2 мг, 0,044 ммоль), карбонату цезію (17,7 мг, 0,116 ммоль), хлор(2-дициклогексилфосфіно-2",4",6'-триізопропіл-1,1"-біфеніл)(2-(2'-аміно-1,1'- біфеніл)|паладіюці!) (2,26 мг, 2,88 мкмоль) (ХРпоз Ра 2) в 1,4-діоксані (500 мкл) і воді (100 мкл) продували Ме і нагрівали при 95"С протягом 1 год. Суміш концентрували і очищали препаративною РХМС (рН - 2, ацетонітрил/вода з ТФО) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розраховано для С2г7НгоМ'іоїб (М.--Н)": 503,2. знайдено: 503,1.
Приклад 65. (К)-1-(2-(8-аміно-6-(3-ціанофеніл)-5-(піримідин-4-іл)-(1,2,4|триазолої|1,5- а|піразин-2-іл)уметил)-3-фторбензил)-3З-метилпіролідин-3-карбонова кислота
М
В
- о-иН -М :
Ми
МН СС
Зазначену в заголовку сполуку отримували з використанням методик, аналогічних описаним у Прикладі 30, (К)-З-метилпіролідин-3-карбоновою кислотою замінюючи (5)-піролідин-3- карбонову кислоту. Реакційну суміш очищали преп-ВЕРХ (рН - 2, ацетонітрил/вода - ТФО) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розраховано для СзоНг7МеОгЕ (МАН) т/2 - 564,2; знайдено 564,2.
Приклад 66. 3-(8-аміно-2-(2-фтор-6-((б-метил-5-оксо-2,6-діазаспіро|З,4|октан-2- іл)уметил)бензил)-5-(піримідин-4-іл)-1,2,4|триазоло(|1,5-а|піразин-б-іл)бензонітрил
М
Ше
М о -М -
Ме Я сн-М, о
МН (С
Зазначену в заголовку сполуку отримували з використанням методик, аналогічних описаним для Прикладу 30, б-метил-2,6-діазаспіро|З,4|октан-5-оном замінюючи (5)-піролідин-3-карбонову кислоту. Реакційну суміш очищали преп-ВЕРХ (рн - 2, ацетонітрил/вода - ТФО) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розраховано для СзіНгвМісОЕ (Ман): т/72 - 575,2; знайдено 575,2.
Приклад 67. 3-(8-аміно-2-(2-фтор-6-((б-оксогексагідропіроло|1,2-а|піразин-2(1Н)- іл)уметил)бензил)-5-(піримідин-4-іл)-1,2,4|триазоло(|1,5-а|піразин-б-іл)бензонітрил
М г
АМ
- я Мщ-М -д
М Ох М М
Мк ЧІ о мн
Зазначену в заголовку сполуку отримували з використанням методик, аналогічних описаним для Прикладу 30, гексагідропіроло|1,2-а|піразин-6(2Н)-оном замінюючи (5)-піролідин-3- карбонову кислоту. Реакційну суміш очищали преп-ВЕРХ (рН - 2, ацетонітрил/вода - ТФО) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розраховано для СзіНовМіоОЕ (МАН) т/2 - 575,2; знайдено 575,2.
Приклад 68. (5)-3-(в-аміно-2-(2-фтор-6-((2-оксопіролідин-3З-іл)аміно)метил)бензил)-5- (піримідин-4-іл)-І1,2,4|триазоло|1,5-а|піразин-б-іл)бензонітрил
М фі -М
М ЯМ х МН о
Мам
Мне (Р
Зазначену в заголовку сполуку отримували з використанням методик, аналогічних описаним для Прикладу 30, (5)-3-амінопіролідин-2-оном замінюючи (5)-піролідин-З-карбонову кислоту.
Реакційну суміш очищали преп-ВЕРХ (рн - 2, ацетонітрил/вода - ТФО) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розраховано для СгвНгаМіоОЕ (МН): т/2 - 535,2; знайдено 535,2.
Приклад 69. 2-((2-((8-аміно-6-(3-ціанофеніл)-5-(піримідин-4-іл)-(1,2,4Ітриазоло|1,5-а|піразин- 2-іл)уметил)-3-фторбензил)аміно)ацетамід
М ще
М о -х "т М ,/-
М Ку МНоО Мне
МН С
Зазначену в заголовку отримували з використанням методик, аналогічних описаним для
Прикладу 30, 2-аміноацетамідом замінюючи (5)-піролідин-3-карбонову кислоту. Реакційну суміш очищали преп-ВЕРХ (рН «- 2, ацетонітрил/'вода - ТФО) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розраховано для СгвНггМіоОЕ (М.Н): т/2 - 509,2; знайдено 509,2.
Приклад 70. 3-(в-аміно-2-(2-фтор-6-(З-оксопіперазин-1-іл)метил)бензил)-5-(піримідин-4-іл)-
П,2,4Згриазоло|1,5-а|піразин-6б-іл)бензонітрил
М ох
АМ о - дм у-
М Ох М МН
Мет х /
Е
Мн 2
Зазначену в заголовку сполуку отримували з використанням методик, аналогічних описаним для Прикладу 30, піперазин-2-оном замінюючи (5)-піролідин-3-карбонову кислоту. Реакційну суміш очищали преп-ВЕРХ (рн - 2, ацетонітрил/вода - ТФО) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розраховано для СгвНгаМіоОЕ (М.Н): т/2 - 535,2; знайдено 535,2.
Приклад 71. (15,35)-3-((2-((8-аміно-6-(3-ціанофеніл)-5-(піримідин-4-іл)-П1,2,4|триазоло|1,5- а|піразин-2-іл)уметил)-3-фторбензил)аміно)циклобутан-1-карбонова кислота
С А о с м
М щу МН
Ми мн.
Зазначену в заголовку сполуку отримували з використанням методик, аналогічних описаним для Прикладу 30, (15,35)-3-аміноциклобутан-1-карбоновою кислотою замінюючи (5)-піролідин-3- карбонову кислоту. Реакційну суміш очищали преп-ВЕРХ (рН - 2, ацетонітрил/вода - ТФО) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розраховано для СгоНг5МеОгіЕ (МАН): т/2 - 550,2; знайдено 550,2.
Приклад 72. 3-(в8-аміно-2-(2-фтор-6-((1-метил-2-оксопіролідин-3-іл)уаміно)метил)бензил)-5- (піримідин-4-іл)-І1,2,4|триазолої|1,5-а|піразин-б-іл)бензонітрил
М
ФІ
- С -М
М М х МН о
Мем
Мн. (Є
Зазначену в заголовку сполуку отримували з використанням методик, аналогічних описаним для Прикладу 30, З-аміно-1-метилпіролідин-2-оном замінюючи (5)-піролідин-3-карбонову кислоту. Реакційну суміш очищали преп-ВЕРХ (рн - 2, ацетонітрил/вода - ТФО) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розраховано для СгоНовМіоОЕ (Ман): т/7 - 549,2; знайдено 549,2.
Приклад 73. 1-(2-((в8-аміно-6-(3-ціанофеніл)-5-(піримідин-4-іл)-П1,2,4|гриазоло|1,5-а|піразин-2- іл)уметил)-3-фторбензил)азетидин-3-карбонітрил
М о
М р й м
МУ З мо»-см
Мем
МН (С
Зазначену в заголовку сполуку отримували з використанням методик, аналогічних описаним для Прикладу 30, азетидин-З-карбонітрилом замінюючи (5)-піролідин-З-карбонову кислоту.
Реакційну суміш очищали преп-ВЕРХ (рн - 2, ацетонітрил/вода ї- ТФО) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розраховано для СгвНггМіоб (МАН): т/2 - 517,2; знайдено 517,2.
Приклад 74. 3-(в-аміно-2-(2-фтор-6-((2-метил-2Н-1,2,3-триазол-4-іл)аміно)метил)бензил)-5- (піримідин-4-іл)-І1,2,4|триазолої|1,5-а|піразин-б-іл)бензонітрил
М ше
М ОК
І
-М - ММ
МУ У МН мес
МН СС
Зо
До розчину / 3-(8-аміно-2-(2-фтор-6-формілбензил)-5-(піримідин-4-іл)-(1,2,4|триазоло|1,5- а|піразин-б-іл)бензонітрилу (Приклад 30, стадія 5; 10 мг, 0,02 ммоль) в ДХМ (0,5 мл) додавали 2-метил-2Н-1,2,3-триазол-4-амін (4,0 мг, 0,04 ммоль), потім ТФО (4 мкл, 0,08 ммоль). Через 1 год триацетоксиборогідрид натрію (8,5 мг, 0,04 ммоль) додавали до реакційної суміші.
Реакційну суміш перемішували протягом ночі, і суміш концентрували і очищали препаративною
РХМС (рн 2, ацетонітрил/вода з ТФО) з отриманням бажаного продукту в вигляді солі ТФО. РХ-
МС розраховано для Сг7НаггЕМ!:2 (М.Н): 533,2 знайдено 533,2.
Приклад 75. (5)-3-(в-аміно-2-(2-((2-оксопіролідин-З-ілляаміно)метил)бензил)-5-(піримідин-4- іл)-1,2,4)гриазолої|1,5-а|піразин-б-іл)бензонітрил
М
ФІ
-М
М ЯМ хх МН о
МН»о
Стадія 1: 3-(8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-5-(піримідин-4-іл)-2-(2-вінілбензил)-
П,2,4Згриазоло|1,5-а|піразин-6б-іл)бензонітрил т
АМ
-М
М а; да
ЛО Ме ; о.
Суміш 3-(8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-2-(2-хлорбензил)-5-(піримідин-4-іл)-
П1,2,4Згтриазоло|1,5-а|піразин-б-іл)бензонітрилу (Приклад 41, стадія 3; 149 мг, 0,22 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-вініл-1,3,2-діоксаборолану (68 мг, 0,44 ммоль), дициклогексил(2",4",6'- триїзопропілбіфеніл-2-іл)фосфін-(2'-амінобіфеніл-2-іл)(хлор)паладію (1:1) (17 мг, 21,6 мкмоль) і
КзРох (94 мг, 0,44 ммоль) в 1,4-діоксані (4 мл)/воді (0,8 мл) перемішували при 110 "С протягом 1 год. Реакційну суміш концентрували у вакуумі, і отриманий залишок очищали флеш- хроматографією з отриманням бажаного продукту у вигляді світло-жовтої олії. РХ-МС розраховано для Сл Нз5МавОг»2 (МН): т/2 - 671,3; знайдено 671,2.
Стадія 2: 3-(8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-2-(2-формілбензил)-5-(піримідин-4-іл)-
П,2,4Згриазоло|1,5-а|піразин-6б-іл)бензонітрил
М о
М
-М 4 й М с), ; о.
До розчину 3-(8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-5-(піримідин-4-іл)-2-(2-вінілбензил)-
П1,2,4Згтриазоло|1,5-а|піразин-6б-іл)бензонітрилу (60 мг, 0,089 ммоль) в ТГФ (1 мл) і воді (1 мл) додавали 0,157 М тетраоксид осмію в воді (0,02 ммоль). Через 2 хв додавали метаперйодат натрію (86 мг, 0,4 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 60 "С протягом 1 год перш ніж погасили насич. МагогОз. Суміш екстрагували ДХМ. Органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над Маг50», фільтрували і концентрували з отриманням продукту в вигляді світло-жовтої олії. РХ-МС розраховано для СаоНззМвОз (МАН) к: т/2 - 673,3; знайдено 673,3.
Стадія 3: (5)-3-(в-аміно-2-(2-((2-оксопіролідин-3-ілляаміно)метил)бензил)-5-(піримідин-4-іл)-
П1,2,4Згриазоло|1,5-а|піразин-6б-іл)бензонітрил
До розчину 3-(8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-2-(2-формілбензил)-5-(піримідин-4-іл)-
П1,2,4Згтриазоло|1,5-а|піразин-6б-іл)бензонітрилу (13,4 мг, 0,02 ммоль) в ДХМ (0,5 мл) додавали (5)-3-амінопіролідин-2-он (4,1 мг, 0,04 ммоль), потім оцтову кислоту (4 мкл, 0,08 ммоль). Через 1 год триацетоксиборогідрид натрію (8,5 мг, 0,04 ммоль) додавали до реакційної суміші.
Реакційну суміш перемішували протягом ночі, і суміш концентрували, потім 0,5 мл ТФО додавали до суміші, і цю суміш нагрівали при1!00 "С протягом 10 хв. Реакційну суміш концентрували і очищали препаративною РХМС (рн 2, ацетонітрил/вода з ТФО) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розраховано для СгвНг5МісО (МаА-НуУ: 517,2; знайдено 517,2.
Приклад 76. (К)-1-(2-(8-аміно-6-(3-ціанофеніл)-5-(4-метилоксазол-5-іл)-П1,2,4|триазоло|1,5- а|піразин-2-іл)уметил)-3-фторбензил)-3З-метилпіролідин-3-карбонова кислота / о
Х о -М
М ТМ у се мн. (С
Стадія 1: 4-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)оксазол "М ка
В. о о
До розчину 4-метилоксазолу (0,654 г, 7,87 ммоль) в гептані (З мл) ії ЕСО (1 мл) додавали димер (1,5-циклооктадієн)(метокси)іридію(!) (0,221 г, 0,393 ммоль), 4,4-ди-трет-бутил-2,2'- дипіридил (0,211 г, 0,787 ммоль) їі 4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан (1,841 мл, 11,80 ммоль). Потім з посудини відкачували повітря під високим вакуумом і знову наповнювали азотом. Реакційну суміш перемішували протягом ночі, потім концентрували і очищали флеш- хроматографією з отриманням бажаного продукту у вигляді безбарвної олії. РХ-МС розраховано для С:іоНіІ?ВМОз (МаА-Ну: т/2 - 210,1; знайдено 128,0 (у вигляді відповідної боронової кислоти).
Стадія 2: 3-(8-аміно-2-(2-хлор-6-фторбензил)-5-(4-метилоксазол-5-іл)-П1,2,4|гриазоло|1,5- а|піразин-б-іл)бензонітрил
У о - ДМ
М х СІ
Е
МН
2
Суміш 3-(в-аміно-5-бром-2-(2-хлор-6-фторбензил)-(1,2,4|триазоло|1,5-а|піразин-6- іл)бензонітрилу (Приклад 30, стадія 2; 500 мг, 1,09 ммоль), 4-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,9,2- діоксаборолан-2-іл)оксазолу (274 мг, 1,31 ммоль ), тетракісс(трифенілфосфін)паладію(0) (126 мг, 0,11 ммоль) і С52СОз (712 мг, 2,185 ммоль) в 1,4-діоксані (2 мл) і воді (200 мкл) продували М: і нагрівали при 95 "С протягом 7 год. Суміш концентрували і очищали флеш-хроматографією з отриманням бажаного продукту у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС розраховано для
СгзНівМ?ОСІЕ (М--Н)": 460,1. знайдено: 4601.
Стадія 3: 3-(в-аміно-2-(2-фтор-6-вінілбензил)-5-(4-метилоксазол-5-іл)-1,2,4|гриазоло|1,5- а|піразин-б-іл)бензонітрил
ЕМ о. 2
МЕ Яку, --
Ме як
Суміш 3-(в-аміно-2-(2-хлор-6-фторбензил)-5-(4-метилоксазол-5-іл)-І1,2,4|триазолої|1,5- а|Іпіразин-6б-іл)бензонітрилу (101 мг, 0,22 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-вініл-1,3,2- діоксаборолану (68 мг, 0,44 ммоль), дициклогексил(2",4",6'-триізопропілбіфеніл-2-іл)фосфін-(2'- амінобіфеніл-2-іл)(хлор)паладію (1:1) (17 мг, 21,6 мкмоль) і КзРОх (94 мг, 0,44 ммоль) в 1,4- діоксані (2 мл)/воді (0,4 мл) перемішували при 110 С протягом 1 год. Реакційну суміш концентрували у вакуумі, і отриманий залишок очищали флеш-хроматографією з отриманням бажаного продукту у вигляді безбарвної олії. РХ-МС розраховано для Сг5НізЕМ7О (МН): т/ - 452,1; знайдено 4522.
Стадія 4: 3-(8-аміно-2-(2-фтор-6-формілбензил)-5-(4-метилоксазол-5-іл)-1,2,4|гриазоло|1,5- а|піразин-б-іл)бензонітрил
ЕМ о.
М й мМ, -о че ; ;
Е
МН»е
До розчину 3-(8-аміно-2-(2-фтор-6-вінілбензил)-5-(4-метилоксазол-5-іл)-(1,2,4|триазолої|1,5- а|піразин-б-іл)бензонітрилу (40 мг, 0,089 ммоль) в ТГФ (1 мл) їі воді (1 мл) додавали 0,157 М тетраоксид осмію в воді (0,02 ммоль). Через 2 хв додавали метаперйодат натрію (86 мг, 0,4 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 60 "С протягом 1 год перш ніж погасили насич. Маг52О3з.
Суміш екстрагували ДХМ. Органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над Ма250», фільтрували і концентрували з отриманням продукту в вигляді світло-жовтої олії. РХ-МС розраховано для СгаНі7ЕМ7О» (МАН) Кк: т/2 - 454,1; знайдено 454,1.
Стадія 5: (К)-1-(2-(8-аміно-6-(3-ціанофеніл)-5-(4-метилоксазол-5-іл)-(1,2,4|гриазоло|1,5- а|піразин-2-іл)уметил)-3-фторбензил)-3З-метилпіролідин-3-карбонова кислота
До розчину 3-(8-аміно-2-(2-фтор-6-формілбензил)-5-(4-метилоксазол-5-іл)-
П1,2,4Згтриазоло|1,5-а|піразин-6б-іл)бензонітрилу (10 мг, 0,02 ммоль) в ДХМ (0,5 мл) додавали (К)-
З-метилпіролідин-З-карбонову кислоту (4,8 мг, 0,04 ммоль), потім оцтову кислоту (4 мкл, 0,08 ммоль). Через 1 год триацетоксиборогідрид натрію (8,5 мг, 0,04 ммоль) додавали до реакційної суміші. Реакційну суміш перемішували протягом ночі, і суміш концентрували і очищали препаративною РХМС (рН 2, ацетонітрил/вода з ТФО) з отриманням бажаного продукту в вигляді солі ТФО. РХ-МС розраховано для СзоНгвЕМвОз (МН): 567,2; знайдено 567,2.
Приклад 71. 3-(8-аміно-2-(аміно(2,6-дифторфеніл)метил)-5-(4-метилоксазол-5-іл)-
П,2,4Згриазоло|1,5-а|піразин-6б-іл)бензонітрил
/ о. 2
Е
-М
М а Е
Мем МН»
МН»
Стадія 1: 3-(8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-5-бром-2-форміл-(1,2,4|Їгриазоло|1,5-а|піразин-6- іл)бензонітрил
А о р С ММ /
М х-
РМВ7РМВ
Суміш 3-(8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-5-бром-2-вініл-(1,2,4|гриазоло|1,5-а|піразин-6- іл)бензонітрилу (Приклад 32, стадія 2; 174 мг, 0,3 ммоль), оксиду осмію (МІ) (З мг в 0,3 мл води, 0,015 ммоль) і перйодату натрію (292 мг, 1,36 ммоль) в ТГФ/воді (1:1, 6 мл) перемішували при 65 С протягом 1 год. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні шари концентрували, і очищали колонкою з силікагелем з отриманням бажаного продукту. РХ-МС розраховано для СгоНгаМеОзВг (МАН): пт/2 - 583,1; знайдено 583,1.
Стадія 2: 3-(8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-5-бром-2-((2,6-дифторфенілугідрокси)метил)-
П,2,4Згриазоло|1,5-а|піразин-6б-іл)бензонітрил
Вг -М он
МУ Ох Е
Е
РМВ"""РМВ
Отримання реактиву Гріньяра: До розчину 1,3-дифтор-2-йодбензену (142 мг, 0,6 ммоль) в тетрагідрофурані (1 мл) додавали розчин ізопропілмагнійхлориду (296 мкл, 2 М) при -10 76.
Отриману суміш перемішували протягом 1 год, і використовували безпосередньо на наступній стадії.
До розчину 3-(8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-5-бром-2-форміл-|(1,2,4|гриазоло (1,5-а|піразин- б-іл)бензонітрилу (120 мг, 0,2 ммоль) в ТГФ (2 мл) свіжоотриманий реактив Гріньяра з попередньої стадії додавали при -10 С. Реакційну суміш перемішували протягом 30 хв, погасили розчином хлориду амонію (4 мл) і екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні шари концентрували у вакуумі і очищали колонкою з силікагелем з отриманням бажаного продукту у вигляді рацемічної суміші. РХ-МС розраховано для Сз5НгвМв6ОзВіР26 (МаАНус т/2 - 697,1; знайдено 697,1.
Стадія 3: 3-(8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-2-(2,6-дифторфеніл) (гідрокси)метил)-5-(4- метилоксазол-5-іл)-(1,2,4|гриазоло|1,5-а|піразин-б-іл)бензонітрил т о. 2 -М он
М Ох Е
Маск
Е
«М
РМВ РМВ
Суміш 3-(8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-5-бром-2-((2,6-дифторфенілугідрокси)метил)-
П1,2,4Зтриазоло|1,5-а|піразин-б-іл)бензонітрилу (382 мг, 0,55 ммоль), 4-метил-5-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уоксазолу (137 мг, 0,65 ммоль), дициклогексил(2",4",6'- триїзопропілбіфеніл-2-іл)фосфін-(2'-амінобіфеніл-2-іл)уухлор)паладію (1:1) (17 мг, 21,6 мкмоль) та С520Оз (356 мг, 1,09 ммоль) в 1,4-діоксані (2 мл) і воді (200 мкл) продували М: і нагрівали при 95"С протягом 7 год. Суміш концентрували і очищали флеш-хроматографією з отриманням бажаного продукту у вигляді безбарвної олії. РХ-МС розраховано для СзоНзгМ7О4Ег2 (МаН)": 700,2; знайдено: 700,2.
Стадія 4: 3-(8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-2-(хлор(2,6-дифторфеніл)метил)-5-(4- метилоксазол-5-іл)-(1,2,4|гриазоло|1,5-а|піразин-б-іл)бензонітрил /т о. 2 -М СІ
МУ ОМ Е
Е
«М.
РМВ РМВ
До розчину / 3-(8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-2-(2,6-дифторфеніл)(гідрокси)метил)-5-(4- метилоксазол-5-іл)-(1,2,4|гриазоло|1,5-а|піразин-б-іл)бензонітрилу (201 мг, 0,29 ммоль) в 2 мл дихлорметану додавали тіонілхлорид (105 мкл, 1,435 ммоль) при кімн. темп. Отриману суміш перемішували протягом 4 год, концентрували і використовували на наступній стадії без будь- якого додаткового очищення. РХ-МС розраховано для СзоНзіМ7ОзСіЄг (МАННУ: т/2 - 718,2; знайдено 718,2.
Стадія 5: 3-(8-аміно-2-(аміно(2,6-дифторфеніл)метил)-5-(4-метилоксазол-5-іл)-
П,2,4Згриазоло|1,5-а|піразин-6б-іл)бензонітрил
До розчину 3-(8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-2-(хлор(2,6-дифторфеніл)метил)-5-(4- метилоксазол-5-іл)-(1,2,4| триазоло|1,5-а|піразин-6б-іл)бензонітрилу (40 мг, 0,084 ммоль) в 1 мл
ДМСО додавали розчин аміаку (1 мл). Суміш нагрівали в умовах мікрохвильового опромінення при 100 С протягом 10 год перш ніж розбавляли водою і екстрагували Е(ОАс. Об'єднані органічні шари промивали водою і сольовим розчином, сушили над Мд5Ох4 і концентрували.
Отриманий залишок розчиняли в ТФО (1 мл) і перемішували при 80 С протягом 20 хв.
Реакційну суміш потім охолоджували до кімнатної температури, концентрували і підлужували додаванням водн. розчину МаНСОз. Неочищений матеріал безпосередньо очищали на колонці з силікагелем з отриманням бажаного продукту у вигляді рацемічної суміші. Продукт потім розділяли хіральною ВЕРХ, використовуючи хіральну колонку (АМ-1) і систему розчинників 45 о
ЕН в суміші гексанів (20 мл/хв). Пік 1 виділяли і додатково очищали, використовуючи препаративну РХ-МС (рН - 2, МеСМ/вода з ТФО) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розраховано для СгзНіІ7Р2МвО (М.Н) п/з - 459,1; знайдено 459,0.
Приклад 78. 3-(8-аміно-2-(2,6-дифторфеніл)(метиламіно)метил)-5-(4-метилоксазол-5-іл)-
П,2,4Згриазоло|1,5-а|піразин-6б-іл)бензонітрил /т о. 2
Е
-М
МУ Ох Е
Мне
Зазначену в заголовку сполуку отримували з використанням методик, аналогічних описаним для Прикладу 77, метиламіном (2М ТГФ розчин) замінюючи розчин аміаку на стадії 5. Крім того, реакцію заміщення проводили при 70 "С протягом 1 год з 2 еквівалентами КгСОз. Після зняття захисту рацемічний продукт відокремлювали за допомогою хіральної ВЕРХ, використовуючи хіральну колонку (С2) і систему розчинників 30 95 ЕН в суміші гексанів (20 мл/хв). Пік 2 виділяли і додатково очищали, використовуючи препаративну РХ-МС (рН - 2, МеСМ/вода з
ТФО) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розраховано для
СгаНіоб2МвО (МАН) пт/ - 473,2; знайдено 473,2.
Приклад 79. 3-(8-аміно-2-(2,6-дифторфеніл) (2-гідроксиетил)аміно)метил)-5-(4- метилоксазол-5-іл)-(1,2,4|гриазоло|1,5-а|піразин-б-іл)бензонітрил / о. с он - ан не
М х Е
Ми
МН (С
Зазначену в заголовку сполуку отримували з використанням методик, аналогічних описаним для Прикладу 77, 2-аміноетан-1-олом замінюючи розчин аміаку на стадії 5. Крім того, реакцію заміщення проводили при 70 "С протягом 1 год з 2 еквівалентами КгСОз. Після зняття захисту реакційну суміш очищали преп-ВЕРХ (рн - 2, ацетонітрил/вода-ТФО) с отриманням бажаного продукту в вигляді солі ТФО. РХ-МС розраховано для Сг2г5Нг2іМвОг2б» (МаН): т/2 - 503,2; знайдено 503,2.
Приклад 80. 3-(8-аміно-2-(аміно(2-фторфеніл)метил)-5-(4-метилоксазол-5-іл)-
П,2,4Згриазоло|1,5-а|піразин-6б-іл)бензонітрил
ЕМ о. 2
Е
-М м ах мак МН»
МН»о
Зазначену в заголовку сполуку отримували з використанням методик, аналогічних описаним для Прикладу 77 1-фтор-2-йодбензеном замінюючи 1,3-дифтор-2-йодбензен на стадії 2. Кінцеву реакційну суміш очищали преп-ВЕРХ (рн - 2, ацетонітрил/вода-ТФО) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розраховано для СгзНівМвОЕ (М.Н): п/з - 441,1; знайдено 441,2.
Приклад 81. 3-(в-аміно-2-(аміно(2,6-дифторфеніл)метил)-5-(1-метил-6б-оксо-1,6- дигідропіридазин-3-іл)-П1,2,4|гриазоло|1,5-а|піразин-6-іл)бензонітрил ) й ро
АМ
Е
-М
М ОМ Е мес МН»
Мне
Зазначену в заголовку сполуку отримували, використовуючи методики, аналогічні описаним для Прикладу 77, 2-метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридазин-З(2Н)-оном замінюючи 4-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)оксазол на стадії 3. Кінцеву реакційну суміш очищали преп-ВЕРХ (рн - 2, ацетонітрил/вода-ТФО) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розраховано для Сг24НівМоОб» (МН): т/2 - 486,1; знайдено 486,2.
Приклад 82. 3-(8-аміно-2-((3-(оксазол-5-іл)піридин-2-іл)метил)-5-(піримідин-4-іл)-
П,2,гриазоло|1,5-а|піразин-6б-іл)бензонітрил
М
Ше
М т -М о м
Мем м
Мне ШИ
Зазначену в заголовку сполуку отримували, використовуючи методики, аналогічні описаним для Прикладу 122, 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уоксазолом замінюючи 1- метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол на стадії 4. Реакційну суміш очищали преп-ВЕРХ (рН - 2, ацетонітрил/вода - ТФО) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розраховано для Сг5НІ7Мі0О (М.Н): пт/: - 473,1; знайдено 473,2.
Приклад 83. 3-(8-аміно-2-(2-фтор-6-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)бензил)-(1,2,4|гриазоло|1,5- а|піразин-б-іл)-2-фторбензонітрил
М. д -М 7 М
МЕ М х "И-
Е ие мн. СС
Суміш 3-(8-(біс(4-метоксибензил) аміно)-2-(2-хлор-6-фторбензил)-І1,2,4|гриазоло|1,5- а|Іпіразин-6-іл)-2-фторбензонітрилу (13 мг, 0,022 ммоль) (з Прикладу 99, стадії 4), 1-метил-4- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразолу (9,5 мг, 0,044 ммоль), карбонату цезію (17,7 мг, 0,116 ммоль), хлор(2-дициклогексилфосфіно-2",4",6'-триізопропіл-1,1"-біфеніл)(2- (2'-аміно-1,1"-біфеніл)|паладіюці!) (2,26 мг, 2,88 мкмоль) (ХРпоз Ра 52) в 1,4-діоксані (500 мкл) і воді (100 мкл) продували Ме і нагрівали при 95С протягом 1 год. Суміш концентрували і розчиняли в ТФО (1 мл) і перемішували при 100 "С протягом 20 хв. Реакційну суміш потім охолоджували до кімнатної температури, концентрували і очищали препаративною РХ/МС (рН - 2, ацетонітрил/вода з ТФО) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розраховано для СгзНі7Р2Мв (МАН): т/2 - 443,1; знайдено 443,2.
Приклад 84. (5)-3-(8-аміно-2-(2-фтор-6-((1-метил-2-оксопіролідин-З-ілламіно)метил)бензил)-
П1,2,4Зтриазоло|1,5-а|піразин-6б-іл)-2-фторбензонітрил о -М
М М х МН о
Е чис
МН СС
Стадія 1:00 3-(8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-2-(2-фтор-6-вінілбензил)-П1,2,)гриазоло|1,5- а|Іпіразин-6-іл)-2-фторбензонітрил
Зо ве
Е че у
Е
«М.
РМВ РМВ
Суміш 3-(8-(біс(4-метоксибензил) аміно)-2-(2-хлор-6-фторбензил)-|(1,2,4|гриазолої|1,5- а|Іпіразин-6б-іл)-2-фторбензонітрилу (Приклад 99, стадія 4; 70 мг, 0,11 ммоль), 4,4,5,5- тетраметил-2-вініл-1,3,2-діоксаборолану (34 мг, 0,22 ммоль), дициклогексил(2,4",6'-
триїзопропілбіфеніл-2-іл)фосфін-(2'-амінобіфеніл-2-іл)уухлор)паладію (1:1) (8,5 мг, 10,8 мкмоль) та КзРО»; (47 мг, 0,22 ммоль) в 1,4-діоксані (2 мл)/воді (0,4 мл) перемішували при 110 протягом 1 год. Реакційну суміш концентрували у вакуумі, і отриманий залишок очищали флеш-хроматографією з отриманням бажаного продукту у вигляді світло-жовтої олії. РХ-МС розраховано для Сз7НзіРгМвОг (М.--Н): т/2 - 629,2; знайдено 629,3.
Стадія 2: 3-(8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-2-(2-фтор-6-формілбензил)-(1,2,4|)гриазоло(|1,5- а|піразин-б-іл)-2-фторбензонітрил
Е ни -5о х М «ем
РМВ РМВ
До розчину 3-(8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-2-(2-фтор-6б-вінілбензил)-(1,2,4|гриазоло|(1,5- а|піразин-б-іл)-2-фторбензонітрилу (56 мг, 0,089 ммоль) в ТГФ (1 мл) і воді (1 мл) додавали 0,157 М тетраоксид осмію в воді (0,02 ммоль). Через 2 хв додавали метаперйодат натрію (86 мг, 0,4 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 60 "С протягом 1 год перш ніж погасили насич.
Маг52Оз. Суміш екстрагували ДХМ. Органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над
Маг50О», фільтрували і концентрували з отриманням продукту в вигляді світло-жовтої олії. РХ-
МС розраховано для СзвНгоБ2МеОз (МАН) к: п/2 - 631,2; знайдено 631,1.
Стадія 3: (5)-3-(в-аміно-2-(2-фтор-6-((1-метил-2-оксопіролідин-3-іл)яаміно)метил)бензил)-
П1,2,4Зтриазоло|1,5-а|піразин-6б-іл)-2-фторбензонітрил
До розчину 3-(8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-2-(2-фтор-6-формілбензил)-(1,2,4|гриазолої|1,5- а|піразин-б-іл)-2-фторбензонітрилу (10 мг, 0,02 ммоль) в ДХМ (0,5 мл) додавали (5)-3-аміно-1- метилпіролідин-2-он (4,6 мг, 0,04 ммоль), потім оцтову кислоту (4 мкл, 0,08 ммоль). Через 1 год триацетоксиборогідрид натрію (8,5 мг, 0,04 ммоль) додавали до реакційної суміші. Реакційну суміш перемішували протягом ночі, і суміш концентрували, потім 0,5 мл ТФО додавали до суміші, ії цю суміш нагрівали при100 "Сб протягом 10 хв. Реакційну суміш концентрували і очищали препаративною РХМС (рН 2, ацетонітрил/вода з ТФО) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розраховано для С2г5НозМвОР» (Ман): 489,2; знайдено: 489,2.
Приклад 85. 3-(8-аміно-2-(2-фтор-6-((б-метил-5-оксо-2,6-діазаспіро|З,4|октан-2- іл)уметил)бензил)-(1,2,4Ітриазоло|1,5-а|піразин-6б-іл)-2-фторбензонітрил о м
М ле о
Е мае
Зазначену в заголовку сполуку отримували з використанням методик, аналогічних описаним для Прикладу 84, б6-метил-2,6-діазаспіроІЗ,4|октан-б5--оном замінюючи // (5)-3-аміно-1- метилпіролідин-2-он на стадії 3. Реакційну суміш очищали преп-ВЕРХ (рН - 2, ацетонітрил/вода - ТФО) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розраховано для
С27Наг5МвО г» (М-А-НУ т/2 - 515,2; знайдено 515,2.
Приклад 86. 3-(8-аміно-5-(4-метилоксазол-5-іл)-2-(піридин-2-ілметил)-1,2,4|Ітриазоло|1,5- а|піразин-б-іл)-2-фторбензонітрил
ЕМ о. 2 -М
МЕ М М
Е ми
М М
/ х
Мне ШИ
Стадія 1: б-бром-М,М-біс(4-метоксибензил)-2-(піридин-2-ілметил)-(1,2,4|триазолої|1,5- а|піразин-8-амін
Ве. -М ва: і, ма
М М
/ х «М.
РМВ РМВ -
У колбу, завантажену 2-(піридин-2-іл)уоцтовою кислотою (164 мг, 1,2 ммоль), НАТИ (708 мг, 1,9 ммоль) в СНоСі» (10 мл), додавали 1 2-діаміно-3-(біс(4-метоксибензил)аміно)-5-бромпіразин- 1-ію 2,4,6-триметилбензенсульфонат (400 мг, 0,62 ммоль) з подальшим додаванням ОІЕА (0,65 мл, 3,72 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом б год. РХМС показала завершення реакції. Реакційну суміш розбавляли ДХМ і водою. Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над Ма»25О4 фільтрували та концентрували.
Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією з отриманням бажаного продукту. РХ-МС розраховано для С27Нов6ВІ/ МвОг (МАН): пт/2 - 545,1; знайдено 545,2.
Стадія 2: 3-(8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-2-(піридин-2-ілметил)-(1,2,4|гриазолої|1,5- а|піразин-б-іл)-2-фторбензонітрил
КА лет
Е Мем
М
РМВ' РМВ -
У колбу завантажували б-бром-М,М-біс(4-метоксибензил)-2-(піридин-2-ілметил)-
П1,2,4Згтриазоло|1,5-а|піразин-8-амін (108 мг, 0,2 ммоль), (3-ціано-2-фторфеніл)боронову кислоту (49,7 мг, 0,35 ммоль), С52СОз (134 мг, 0,41 ммоль), Ра-тетракіс (23 мг, 0,02 ммоль), 1,4-діоксан (2 мл) і воду (0,2 мл), з колби відкачували повітря в вакуумі і повторно наповнювали Ме (повторювали три рази). Суміш нагрівали при 100 "С протягом 8 год. РХМС показала повне завершення реакції. Реакційну суміш розбавляли ДХМ і водою. Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над Маг5О4 фільтрували та концентрували. Неочищений продукт очищали флеш-хроматографією з отриманням бажаного продукту. РХ-МС розраховано для
СзаНго ЕМО» (М--НУ: т/ - 586,2; знайдено 586,2.
Стадія 3: 3-(8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-5-бром-2-(піридин-2-ілметил)-(1,2,4|триазоло|1,5- а|піразин-б-іл)-2-фторбензонітрил
Вг
Мо сах
Е Мак М ці / х
РМВ' ТРМВ -
До розчину 3-(8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-2-(піридин-2-ілметил)-П1,2,4|гриазоло|1,5- а|піразин-б-іл)-2-фторбензонітрилу (146 мг, 0025 ммоль) в З мл дихлорметану додавали 1- бромпіролідин-2,5-діон (46 мг, 0,25 ммоль) при 0 "С. Отриману суміш перемішували протягом 16 год перед концентруванням і очищенням на колонці з силікагелем з отриманням бажаного продукту. РХ-МС розраховано для СзаНгвЕВиМ?О» (МН): т/2 - 664,1; знайдено 664,2.
Стадія 4: 3-(8-аміно-5-(4-метилоксазол-5-іл)-2-(піридин-2-ілметил)-1,2,4|триазоло|1,5- а|піразин-б-іл)-2-фторбензонітрил
Суміш 3-(8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-5-бром-2-(піридин-2-ілметил)-|1,2,4|гриазолої|1,5- а|піразин-б-іл)-2-фторбензонітрилу (15 мг, 0,022 ммоль), 4-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,9,2- діоксаборолан-2-іл)уоксазолу (Приклад 76, стадія 1; 9,1 мг, 0,044 ммоль), карбонат цезію (17,7 мг, 0,116 ммоль), хлор(2-дициклогексилфосфіно-2",4",6'-триїзопропіл-1,1"-біфеніл)|(2-(2'-аміно- 1,1-біфеніл)|паладіюці) (2,26 мг, 2,88 мкмоль) (ХРіоз Ра с2) в 1,4-діоксані (500 мкл) і воді (100 мкл) продували Мі: і нагрівали при 95 "С протягом 1 год. Суміш концентрували, потім 0,5 мл ТФО додавали до суміші, і цю суміш нагрівали при 100 С протягом 10 хв. Реакційну суміш концентрували і очищали препаративною РХМС (рн 2, ацетонітрил/вода з ТФО) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розраховано для СггНівМвОг (М.Н): 427,1. знайдено: 4271.
Приклад 87. 3-(8-аміно-5-(4-(2,2-дифтор-1-гідроксиетил)-2-метилоксазол-5-іл)-2-(піридин-2- ілметил)-(1,2,4|триазолої|1,5-а|піразин-б-іл)-2-фторбензонітрил -
О. 2 Е
КН
М М
Е ма
М М
/ х
Мне ШИ
Зазначену в заголовку сполуку отримували з використанням методик, аналогічних описаним для Прикладу 86, 4-(1-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-2,2-дифторетил)-2-метил-5-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уоксазолом (Приклад 35, стадія 3) замінюючи 4-метил-5- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)оксазол на стадії 4. Реакційну суміш очищали преп-ВЕРХ (рн - 2, ацетонітрил/вода - ТФО) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі
ТФО. РХ-МС розраховано для Сг4НівМавОгЕз (М.--Н): т/2 - 507,1; знайдено 507,2.
Приклад 88. 3-(в8-аміно-5-(2-метил-4-(2,2,2-трифтор-1-гідроксиетил)оксазол-5-іл)-2-(піридин- 2-ілметил)-(1,2,4|триазоло|1,5-а|піразин-6б-іл)-2-фторбензонітрил у-я 9. СЕз
ОН
М М
Е ми
М М
/ х
Мне ШИ
Зо
Стадія 1: 2,2,2-трифторо-1-(2-метилоксазол-4-іл)етан-1-ол
У-к К Е я он
До розчину 2-метилоксазол-4-карбальдегіду (300 мг, 2,70 ммоль) в сухому ТГФ (10 мл) додавали триметил(трифторметил)силан (797 мкл, 5,40 ммоль) по крапляхз подальшим додаванням С5Е (820 мг, 5,40 ммоль). Після перемішування при кімн. темп. протягом З0 хв, додавали ТВА (1М розчин ТГФ, 2,70 ммоль), і реакційну суміш перемішували протягом додаткових 10 хв перш ніж погасили насич. МНАСІ. Суміш двічі екстрагували ЕОАс, об'єднані органічні шари промивали насич. розчин МасСі, сушили над Маг5О»:, фільтрували і концентрували з отриманням неочищеного продукту у вигляді коричневої олії, яка була використана безпосередньо на наступній стадії без додаткового очищення. РХ-МС розраховано для СвН?7ЕзМО:» (МН): т/ - 182,0; знайдено 182,0.
Стадія 2: 4-(1-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-2,2,2-трифторетил)-2-метилоксазол есе
ОтТв5
У висушеній полум'ям круглодонній колбі, оснащеній магнітною мішалкою, розчин 2,2,2- трифторо-1-(2-метилоксазол-4-іл)етан-1-олу (1,24 г, 6,87 ммоль) в ДХМ (10 мл) обробляли при кімн. темп. трет-бутилхлордиметилсиланом (1,13 г, 6,88 ммоль) з подальшою обробкою імідазолом (0,47 г, 6,87 ммоль), і отриману суспензію перемішували протягом 1 год при кімн. темп. Після завершення додавали воду, щоб погасити реакційну суміш. Суміш потім екстрагували Е(ОАс, органічні шари сушили над Маг50», фільтрували і розчинник видаляли при зниженому тиску. Залишок очищали флеш-хроматографією з отриманням бажаного продукту.
РХ-МС розраховано для СігНа1ЕзМО»5і (МАН): т/2 - 296,1; знайдено 296,1.
Стадія 3: 4-(1-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-2,2,2-трифторетил)-2-метил-5-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уоксазол
У-к КЕ дося
В. ОоТв5 о о
У висушену полум'ям круглодонну колбу, оснащену магнітною мішалкою, завантажували димер (1,5-циклооктадієн)(метокси)ридію (І) (60 мг, 0,09 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-1,93,2- діоксаборолан (834 мг, 3,0 ммоль) і пентан (4,0 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хв. Потім 4,4-ди-трет-бутил-2,2"--дипіридил (48 мг, 0,18 ммоль) додавали до цієї суміші, і реакційну суміш перемішували протягом додаткових 20 хв. 4-(1-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)-2,2,2-трифторетил)-2-метилоксазол (708 мг, 2,4 ммоль) розчиняли в
ЕСО (4 мл) додавали до суміші активного каталізатора. Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі до завершення. Розчинник видаляли при зниженому тиску, і неочищений матеріал очищали флеш-хроматографією з отриманням бажаного продукту. РХ-МС розраховано для відповідної боронової кислоти Сі2Нг2ггВЕзЗМО»45і (МаН): т/;2 - 340,2; знайдено 3401.
Стадія 4: 3-(8-аміно-5-(2-метил-4-(2,2,2-трифтор-1-гідроксиетил)оксазол-5-іл)-2-(піридин-2- ілметил)-(1,2,4|триазолої|1,5-а|піразин-б-іл)-2-фторбензонітрил
Суміш 3-(8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-5-бром-2-(піридин-2-ілметил)-|1,2,4|гриазолої|1,5- а|піразин-б-іл)-2-фторбензонітрилу (Приклад 86, стадія 3; 15 мг, 0,022 ммоль), 4-(1-(трет- бутилдиметилсиліл)окси)-2,2,2-трифторетил)-2-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)уоксазолу (18 мг, 0,044 ммоль), карбонату цезію (17,7 мг, 0,116 ммоль), хлор(2-дициклогексилфосфіно-2",4",6'-триізопропіл-1,1"-біфеніл)(2-(2'-аміно-1,1'- біфеніл)|паладіюці!) (2,26 мг, 2,88 мкмоль) (ХРпоз Ра 2) в 1,4-діоксані (500 мкл) і воді (100 мкл) продували Ме і нагрівали при 95 "С протягом 1 год. Суміш концентрували, потім 0,5 мл ТФО додавали до суміші, і цю суміш нагрівали при1!00 "С протягом 10 хв. Реакційну суміш концентрували і очищали препаративною РХМС (рн 2, ацетонітрил/вода з ТФО) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розраховано для Сг24Ні7МвОг2Е4 (МаН): 525,1; знайдено: 525,1.
Приклад 89. 3-(8-аміно-5-(1-метил-б-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-(піридин-2-ілметил)-
П1,2,4Зтриазоло|1,5-а|піразин-6б-іл)-2-фторбензонітрил о
С
-д- -М
МЕ М
Е Мисм ун х
Мне ШИ
Зазначену в заголовку сполуку отримували з використанням методик, аналогічних описаним для Прикладу 86, 1-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридин-2(1Н)-оном замінюючи / 4-метил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уоксазол на стадії 4.
Реакційну суміш очищали преп-ВЕРХ (рн - 2, ацетонітрил/вода ї- ТФО) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розраховано для Сг4НівМвОЕ (М--НУ: п/з - 453,1; знайдено 453,2.
Приклад 90. 3-(8-аміно-2-(1-((1-метил-1Н-імідазол-4-іл)усульфоніл)піролідин-2-іл)метил)- 10. 0П1,2,4)гриазоло|1,5-а|піразин-6-іл)-2-фторбензонітрил - ММ о
АКА х очки
Е Маск М -
МН»
Стадія 1: трет-бутил-2-((8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-6-бром-(1,2,4|Ігриазоло|1,5-а|піразин- 2-іл)уметил)піролідин-1-карбоксилат
ТО 3 у
МРМВ»
До розчину 1,2-діаміно-3-(біс(4-метоксибензил)аміно)-5-бромпіразин-1-ію 2,4,6- триметилбензенсульфонат (1,80 г, 2,79 ммоль), 2-(1-(трет-бутоксикарбоніл)піролідин-2- іл)уоцтової кислоти (704 мг, 3,07 ммоль), 2-(1Н-бензотриазол-1-іл)-1,1,3,3-тетраметиламінію тетрафторборату (ТВТИ, 1,35 г, 4,19 ммоль) в дихлорметані (20 мл) по краплях додавали М,М- диіїзопропілетиламін (0,980 мл, 5,58 ммоль). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Отриману суміш фільтрували, концентрували при зниженому тиску і очищали за допомогою Віоїаде ІзоЇега (з колонкою з силікагелем 50 г), елююючи сумішшю 0- 50 95 ЕАс/гексан з отриманням продукту. РХ-МС розраховано для СзіНзвВІМеО4" (МАН) т/лг2 - 637,2, 639,2; знайдено 637,3, 639,3.
Стадія 2: трет-бутил-2-((8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-6-(3-ціано-2-фторфеніл)-
П,2,4)гриазоло|1,5-а|піразин-2-іл)метил)піролідин-1-карбоксилат
Зо
КК лох У м.
МРМВ»
Суміш / трет-бутил-2-((8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-6-бром-П,2,4Ітриазоло|1,5а|піразин-2- іл)уметил)піролідин-1-карбоксилату (1,20 г, 1,88 ммоль), хлор(2-дициклогексилфосфіно-2",4,6'- триїзопропіл-1,1"-біфеніл)|2-(2'-аміно-1,1"-біфеніл/|паладію(І) (ХРпоз Ра 2) (0,148 г, 0,188 ммоль), карбонату натрію (0,299 г, 2,82 ммоль) і (3-ціано-2-фторфеніл)боронової кислоти (,310 г, 1,88 ммоль) в 1,4-діоксані (17 мл)/воді (1,7 мл) у 40 мл посудині нагрівали при 90 "С протягом ночі. Суміш розбавляли водою й екстрагували з використанням Ес (х3). Органічні екстракти сушили (безводн. Ма?»25О4) і концентрували при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою Віоїаде ІзоЇега (з колонкою з силікагелем 50 г) елююючи сумішшю 0-50 95
ЕОАс/гексан з отриманням продукту. РХ-МС розраховано для СзвНи ЕМ7О (МаН): п/з: - 678,3; знайдено: 678,4.
Стадія 3: 3-(8-аміно-2-(піролідин-2-ілметил)-(1,2,4|триазоло!|1,5-а|піразин-б-іл)-2- фторбензонітрил р
Мне
Суміш трет-бутил-2-((8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-6-(3-ціано-2-фторфеніл)-
П,2,4)гриазоло|1,5-а|піразин-2-іл)метил)піролідин-1-карбоксилату (1,13 г, 1,67 ммоль) в ТФО (30 мл) нагрівали при 70 "С протягом 1 год. Після охолодження до кімнатної температури ТФО упарювали, а залишок розбавляли 1 М Маон (200 мл). Отриману суміш екстрагували ДХМ (х3), і об'єднані органічні екстракти сушили (безводн. Маг25054) і концентрували при зниженому тиску з отриманням продукту з використанням без додаткового очищення. РХ-МС розраховано для
Сі7НІ?7ЕМ? (Ман): т/2 - 338,1; знайдено: 338,1.
Стадія 4: 3-(8-аміно-2-(1-(1-метил-1Н-імідазол-4-іл)сульфоніл)піролідин-2-іл)метил)-
П1,2,4Зтриазоло|1,5-а|піразин-6б-іл)-2-фторбензонітрил
Суміш 3-(8-аміно-2-(піролідин-2-ілметил)-І(1,2,4|триазоло|1,5а|піразин-6-іл)-2- фторбензонітрилу (14 мг, 0,043 ммоль), 1-метил-1Н-імідазол-4-сульфонілхлориду (6,0 мг, 0,033 ммоль) і триетиламіну (14 мкл, 0,099 ммоль) в ДХМ (0,25 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. Отриману суміш розводили ацетонітрилом, фільтрували і очищали препаративною РХ/МС (рН - 2, ацетонітрил/вода з ТФО) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розраховано для СгіНгі ЕМеО»25" (М--НУ: т/ - 482,1; знайдено: 482,0.
Приклад 91. 3-(2-(2-(1-ацетилпіперидин-4-іл)уметил)-6-фторбензил)-8-аміно-
П1,2,4Згтриазоло|1,5а|піразин-б-іл)-2-фторбензонітрил о-
М
-М
АК ;
Е Мем мн Є
Зо Стадія 1: трет-бутил-4-(2-((8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-6-(3-ціано-2-фторфеніл)- 1,2,4Ігриазоло|1,5-а|піразин-2-іл)уметил)-3-фторбензиліден)піперидин-1-карбоксилат о о-
М
Є ле ї
Е Мем
МРМВ» Р
Суміш 3-(8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-2-(2-хлор-6-фторбензил)-
П1,2,4Зтриазоло|1,5а|піразин-б-іл)-2-фторбензонітрилу (193 мг, 0,303 ммоль) (з Прикладу 99, стадія 4), ХРпоз Ра 2 (23,84 мг, 0,030 ммоль), фосфату калію (193 мг, 0,909 ммоль) і трет- бутил-4-((4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уметилен)піперидин-1-карбоксилату (98,1 мг, 0,303 ммоль) в 1,4-діоксані (2,75 мл)/воді (0,550 мл) в 40 мл посудині продували азотом протягом приблизно 2 хв і нагрівали при 120 "С протягом З год. Після охолодження до кімнатної температури суміш розбавляли водою і екстрагували ДХМ (х3). Об'єднані органічні екстракти сушили (безводн. Маг250О54), концентрували при зниженому тиску і очищали за допомогою Віоїаде
ІбоЇега (з колонкою з силікагелем 50 г), елююючи сумішшю 0-100 96 Е(Ас/гексан з отриманням продукту. РХ-МС розраховано для СавНавР2М7О4" (МАН): т/2 - 798,4; знайдено: 798,4.
Стадія 2: трет-бутил-4-(2-((8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-6-(3-ціано-2-фторфеніл)-
П1,2,4Згриазоло|1,5-а|піразин-2-іл)уметил)-3-фторбензил)піперидин-1-карбоксилат в. о-
М
Е Мет
МРМВ»
Суміш трет-бутил-4-(2-((8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-6-(3-ціано-2-фторфеніл)-
П1,2,4Згтриазоло|1,5а|піразин-2-іл)уметил)-3-фторбензиліден)піперидин-1І-карбоксилату (151 мг, 0,188 ммоль) і РЯ(ОН)2/С (20 95 мас., 26 мг, 0,038 ммоль) в МеонН (2 млудхМ (1,000 мл)) в 20 мл посудині перемішували при кімнатній температурі в атмосфері Не з балона протягом ночі.
Отриману суміш фільтрували, концентрували при зниженому тиску і використовували без додаткового очищення. РХ-МС розраховано для СлвНавЕ2М7О4" (МАН): т/7 - 800,4; знайдено: 800,5.
Стадія 3: 2-фтор-3-(2-(2-фтор-6-(піперидин-4-ілметил) бензил)-8-((4-метоксибензил)аміно)-
П,2,4Згриазоло|1,5-а|піразин-6б-іл)бензонітрил
НМ
Е мен
Е
НМ РМВ
До розчину трет-бутил-4-(2-((8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-6-(3-ціано-2-фторфеніл)-
П1,2,4Згриазоло|1,5а|піразин-2-іл)уметил)-3-фторбензил)піперидин-1-карбоксилату (130 мг, 0,163 ммоль) в ДХМ (10 мл) по краплях додавали ТФО (5,0 мл). Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв і переносили в відокремлену воронку з ДХМ і додавали 1М
Маон (приблизно 200 мл). Шари розділяли та водний шар екстрагували ДХМ (х2). Об'єднані органічні екстракти сушили (безводн. Маг5О4), концентрували при зниженому тиску і використовували без додаткового очищення. РХ-МС розраховано для СззНзгЕ2гіМ?7О" (Ман): т/2 - 580,3; знайдено: 580,3.
Стадія 4: 3-(2-(2-(1-ацетилпіперидин-4-іл)уметил)-6-фторбензил)-8-((4-метоксибензил)аміно)-
П1,2,4Зтриазоло|1,5-а|піразин-6б-іл)-2-фторбензонітрил
До розчину 2-фтор-3-(2-(2-фтор-6-(піперидин-4-ілметил)бензил)-8-((4-метоксибензил)аміно)-
П1,2,4Згтриазоло|1,5а|піразин-б-іл)бензонітрилу (14 мг, 0,025 ммоль) і ацетилхлориду (25 мкл, 0,025 ммоль, ТМ в ДХМ) в ДХМ (0,5 мл) додавали триетиламін (10,5 мкл, 0,0750 ммоль).
Отриману суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок додавали ТФО (0,5 мл), перемішували 70 "С протягом 1 год. Отриману суміш розводили ацетонітрилом, фільтрували і очищали препаративною РХ/МС (рН - 2, ацетонітрил/вода з ТФО) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розраховано для С27НовЕ2М70О: (МАН): т/2 - 502,2; знайдено: 5021.
Приклад 92. 3-(8-аміно-2-(2,6-дифторфеніл)(гідрокси)метил)-5-(1-етил-1 Н-піразол-5-іл)-
П1,2,4Зтриазоло|1,5-а|піразин-6-іл)бензонітрил, пік 1 що -М он
М Ох Е
МН СС
Стадія 1: 3-(8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-2-(2,6-дифторфеніл) (гідрокси)метил)-
П,2,4Згриазоло|1,5-а|піразин-6б-іл)бензонітрил -М он
АХ х Е мет
МРєМВ» Р
До розчину 1,3-дифтор-2-йодбензену (0,822 г, 3,42 ммоль) в ТГФ (2 мл) додавали комплекс ізопропілмагнійхлориду і хлориду літію (1,3 М, 2,3 мл, 3,0 ммоль) по краплях при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при 0 б протягом 30 хвилин. Розчин 3-(8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-2- форміл-І|1,2,4|гриазоло|1,5а|піразин-б-іл)бензонітрилу (0,432 г, 0,856 ммоль) (з Прикладу 40, стадії 1) в ТГФ (2 мл) додавали по краплях, і реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год. Реакційну суміш потім погасили насиченим водним розчином МНАСІ і розбавляли ДХМ.
Шари розділяли, водний шар екстрагували ДХМ, і об'єднані органічні фракції сушили над
Ма5о»х, фільтрували і концентрували. Неочищений залишок очищали, використовуючи флеш- хроматографією, з отриманням бажаного продукту (0,301 г, 57 У5). РХ-МС розраховано для
Сз5НгоБ2МеОз (МАН): пт/ - 619,2; знайдено 619,2.
Стадія 2: 3-(8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-5-бром-2-((2,6-дифторфенілугідрокси)метил)-
П,2,4Згриазоло|1,5-а|піразин-6б-іл)бензонітрил
Вг -М он
МУ Ох Е
МРМВ»
До розчину 3-(8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-2-(2,6-дифторфеніл)(гідрокси)метил)-
П1,2,4Згтриазоло|1,5а|піразин-б-іл)бензонітрилу (0,301 г, 0,487 ммоль) в ДХМ (2 мл) додавали розчин МВ5 (0,087 г, 0,487 ммоль) в ДХМ (2 мл) по краплях при 0 "С. Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 1 год. Реакційну суміш концентрували, і отриманий залишок очищали, використовуючи флеш-хроматографією, з отриманням бажаного продукту (0,339 г, 99 95). РХ-МС розраховано для Сз5НгвВгР2»МвОз (М.Н): т/2 - 697,1; знайдено 697,1.
Стадія 3: 3-(8-аміно-2-(2,6-дифторфеніл) (гідрокси)метил)-5-(1-етил-1 Н-піразол-5-іл)-
П,2,4Згриазоло|1,5-а|піразин-6б-іл)бензонітрил
До розчину 3-(8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-5-бром-2-(2,6-дифторфеніл)(гідрокси)метил)-
П1,2,4ЗІтриазоло|1,5а|піразин-б-іл)бензонітрилу (0,210 г, 0,301 ммоль), 1-етил-5-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразолу (0,267 г, 1,20 ммоль) і дициклогексил(2",4",6'- триїзопропілбіфеніл-2-іл)фосфін-(2'-амінобіфеніл-2-іл)(хлор)паладію (1:1) (0,071 г, 0,090 ммоль) в діоксані (2,50 мл) і воді (0,50 мл) додавали триосновний фосфат калію (0,320 г, 1,51 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при 100"С протягом 2 години. Реакційну суміш потім розбавляли водою і ДХМ. Шари розділяли, водний шар екстрагували ДХМ, і об'єднані органічні фракції сушили над Мда5О», фільтрували і концентрували. Неочищений матеріал розчиняли в
ТФО (5 мл) і нагрівали до 80 "С протягом 20 хвилин. Реакційну суміш потім охолоджували до кімнатної температури, концентрували і підлужували додаванням водного розчину МанНсоз.
Неочищений матеріал безпосередньо очищали на колонці з силікагелем з отриманням бажаного продукту (110 мг, 77 95) у вигляді рацемічної суміші. Потім продукт розділяли за допомогою хіральної 5ЕС, використовуючи хіральну колонку (Е5 Іпдивзігіез Спготедасніга! СС4) і систему розчинників 25 95 МеОН в СО» (85 мл/хв). Пік 1 виділяли і додатково очищали, використовуючи препаративну РХ-МС (рН - 2, МеСМ/вода з ТФО) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розраховано для Сг24Ніоб»2МвО (МН): т/2 - 473,2; знайдено 473,2.
Приклад 93. 3-(8-аміно-2-(2,6-дифторфеніл)(гідрокси)метил)-5-(1-етил-1 Н-піразол-5-іл)-
П1,2,4Згтриазоло|1,5-а|піразин-б6-іл)бензонітрил, пік 2 що -М он
М Ох Е
МН (С
Цю сполуку отримували, використовуючи методику, аналогічну описаній для Прикладу 92.
Потім продукт розділяли хіральною 5ЕС, використовуючи хіральну колонку (Е5 Іпаивтіев5
СпготедасСтігаї СС4) і систему розчинників 25 95 МеоОН в СО» (85 мл/хв). Пік 2 виділяли і додатково очищали за допомогою препаративної РХ-МС (рН - 2, МеСМ/вода з ТФО) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розраховано для СгаНіоб2МвО (МАН): т/2 - 473,2; знайдено 473,2.
Приклад 94. 3-(8-аміно-2-(2,6-дифторфеніл) (гідрокси)метил)-5-(2,6-диметилпіридин-4-іл)-
П1,2,4Зтриазоло|1,5-а|піразин-6-іл)бензонітрил, пік 1
М че - -М он
М шо Е
Е
МН»
До розчину 3-(8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-5-бром-2-(2,6-дифторфеніл)(гідрокси)метил)-
П1,2,4Згтриазоло|1,5а|піразин-б-іл)бензонітрилу (0,518 г, 0,638 ммоль) (з прикладу 92, стадія 2), 2,6-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)упіридину (0,346 г, 1,48 ммоль) і дициклогексил(2",4",6'-триїзопропілбіфеніл-2-іл)фосфін-(2'-амінобіфеніл-2-іл)у(хлор)паладію (1:1) (0,058 г, 0,074 ммоль) в діоксані (3,0 мл) і воді (0,60 мл) додавали триосновний фосфат калію (0,472 г, 2,23 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 907 протягом 1 години. Реакційну суміш потім розбавляли водою і ДХМ. Шари розділяли, водний шар екстрагували ДХМ, і об'єднані органічні фракції сушили над Мд95О»., фільтрували і концентрували. Неочищений матеріал розчиняли в ТФО (5 мл) і нагрівали до 80 "С протягом 20 хвилин. Реакційну суміш потім охолоджували до кімнатної температури, концентрували і підлужували додаванням водного розчину МанНСОз. Неочищений матеріал безпосередньо очищали на колонці з силікагелем з отриманням бажаного продукту (257 мг, 72 90) у вигляді рацемічної суміші.
Продукт потім розділяли хіральною ВЕРХ, використовуючи хіральну колонку (Рпепотепех Гих 5 мкм СеїЇшіозе-2, 21,1х250 мм) і систему розчинників 35 96 ЕН в суміші гексанів (20 мл/хв). Пік 1 виділяли і додатково очищали, використовуючи препаративну РХ-МС (рН - 2, МесСМ/вода з
ТФО) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розраховано для
СгвНгог2М70 (МАН): т/2 - 484,2; знайдено 484,2. НН ЯМР (500 МГц, ДМОСО-с6) 6 7,99 (с, 2Н), 7,85(с,18), 7,03(д, 2 76 Гу, 1) Обід, 80 ГЦ, Ну, 753-740 (мМ, 4710, 84 Гу, 40.28), 6б,87(с,18), 2,51 (с, БА).
Приклад 95. 3-(8-аміно-2-(2,6-дифторфеніл) (гідрокси)метил)-5-(2,6-диметилпіридин-4-іл)-
П1,2,4Згтриазоло|1,5-а|піразин-б6-іл)бензонітрил, пік 2
М че - -М он
М шо Е
Мн» СЕ
Цю сполуку отримували, використовуючи методику, аналогічну описаній для Прикладу 94.
Продукт потім розділяли хіральною ВЕРХ, використовуючи хіральну колонку (Рпепотепех Гих 5 мкм СеїЇшіозе-2, 21,1х250 мм) і систему розчинників 35 96 ЕН в суміші гексанів (20 мл/хв). Пік 2 виділяли і додатково очищали за допомогою препаративної РХ-МС (рН - 2, МеСМ/вода з ТФО) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розраховано для СгвН гоб2М7О (МАН): т/2 - 484,2; знайдено 484,2. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-св) 5 7,99 (с, 2Н), 7,85с, 1), 7,83 ід. 4 276 ГЦ, 163 7,56ід, у -80 ГЦ, 16 7,53-740(м, 4), 710,9 е:84 Гу, 2), 697 (б, 1), 108,51 (с, 6Н).
Приклад 96. 3-(2-(1Н-піроло!|З,2б|піридин-3-іл)метил)-4-аміно-7-(піримідин-4- іл)упіразоло|1,5а|піразин-б-іл)бензонітрил й
ЯМ
-М
М ЯМ
Ма и З- Мо /х й
МН» М
Н
Стадія 1: 3-(4-аміно-2-(бромметил)-7-(піримідин-4-іл)піразоло(|1,5-а|піразин-б-іл)бензонітрил
М
З м -М чс2 ОМ
МН
До розчину 3-(4-аміно-2-(гідроксиметил)-7-(піримідин-4-іл)піразоло|1,5а|піразин-6- іл)бензонітрилу (0,48 г, 1,40 ммоль) (з Прикладу 13, стадії 2) в сухому ТГФ (10 мл) додавали
РВіз (1,14 г, 4,19 ммоль) по краплях при кімнатній температурі. Реакційну суміш швидко перемішували при 60 "С протягом 5 годин. Реакційну суміш охолоджували і погасили насиченим водним розчином МанНсСоОз. Шари розділяли, водний шар екстрагували ДХМ, і об'єднані органічні фракції сушили над Ма5О5, фільтрували і концентрували. Неочищений матеріал безпосередньо очищали на колонці з силікагелем (від 0 до 100 95 етилацетату/суміші гексанів) з отриманням бажаного продукту (0,48 г, 84 95).РХ-МС розраховано для СівНізВІиМ 7 ( МаАНУ с: пт/2 - 406,0; знайдено 406,1.
Стадія 2: 3-(2-(1Н-піроло|3,2-б|Іпіридин-3-іл)метил)-4-аміно-7-(піримідин-4-іл)піразоло|1,5- а|піразин-б-іл)бензонітрил
До розчину 3-(4-аміно-2-(бромметил)-7-(піримідин-4-іл)/піразоло|1,5а|піразин-6- іл)бензонітрилу (0,015 г, 0,037 ммоль), 3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1-тозил- 1Н-піролоЇЗ3,2Бб|Іпіридину (0,029 г, 0,074 ммоль) і дициклогексил(2",4",6'-триізопропілбіфеніл-2- іл)уфосфін-(2'-амінобіфеніл-2-іл)(хлор)паладію (1:1) (0,006 г, 0,007 ммоль) в діоксані (0,3 мл) і воді (0,06 мл) додавали триосновний фосфат калію (0,024 г, 0,111 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 90 0 протягом 1 години. Реакційну суміш потім розбавляли водою (0,3 мл) і
ТГФ (0,3 мл). Маон (25 мг) додавали в посудину, і вміст посудини перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Реакційну суміш розбавляли ДМФА (4 мл) і очищали преп-
ВЕРХ (рн - 2, ацетонітрил/вода«нТФО) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФО.
РХ-МС розраховано для Сг5НівМое (М--Н)": т/г2 - 444,2; знайдено 444,2.
Приклад 97. 3-(8-аміно-2-(2-(дифторметокси)-6-фторфеніл) (гідрокси)метил)-5-(піримідин-4- іл)-1,2,4)гриазолої|1,5-а|піразин-б-іл)бензонітрил, пік 1
М че ох дя М он
М их о-сеЕн
Мак
Мне СС
До розчину 1-(дифторметокси)-3-фтор-2-йодбензену (74 мг, 0,26 ммоль) в тетрагідрофурані (0,2 мл), ізопропілмагнійхлориду і хлориду літію (0,2 мл, 1,3 М розчин) додавали при -10 "С, і отриману суміш перемішували протягом 1 год перш ніж додавали 3-(8-(біс(4- метоксибензил)аміно)-2-форміл-5-(піримідин-4-іл)-(1,2,4|триазолої|1,5а|піразин-6б-іл)бензонітрилу (20 мг, 0,034 ммоль) (з Прикладу 49, стадії 8) в ТГФ (0,2 мл) при -10 "С. Реакційну суміш перемішували протягом ЗО хв, погасили розчином хлориду амонію (Її мл) і екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні шари концентрували в вакуумі. Отриманий матеріал розчиняли в ТФО (1 мл) і перемішували при 80 "С протягом 20 хв. Реакційну суміш потім охолоджували до кімнатної температури, концентрували і підлужували додаванням водного розчину МанНСОз. Неочищений матеріал безпосередньо очищали на колонці з силікагелем з отриманням бажаного продукту (16 мг, 94 95) у вигляді рацемічної суміші. Продукт потім розділяли хіральною ВЕРХ, використовуючи хіральну колонку (Рпепотепех Гих 5 мкм СеїЇшозе- 4, 21,1х250 мм) і систему розчинників 45 956 ЕЮН в суміші гексанів (20 мл/хв). Пік 1 виділяли і додатково очищали, використовуючи препаративну РХ-МС (рН - 2, МеСМ/вода з ТФО) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розраховано для Сг4НівЕзМвО2 (МАН): т/2 - 505,1; знайдено 505,1.
Приклад 98. 3-(8-аміно-2-(2-(дифторметокси)-6-фторфеніл) (гідрокси)метил)-5-(піримідин-4- іл)-1,2,4)гриазолої|1,5-а|піразин-б-іл)бензонітрил, пік 2
М ю
АМ
ДАМ он
М М ій х Оо-сСг.н о
Мне С
Зо
Цю сполуку отримували, використовуючи методику, аналогічну описаній для Прикладу 97.
Рацемічний продукт розділяли хіральною ВЕРХ, використовуючи хіральну колонку (Рпепотепех их 5 мкм СеїЇшове-4, 21,1х250 мм) і систему розчинників 4595 ЕН в суміші гексанів (20 мл/хв). Пік 2 виділяли і додатково очищали за допомогою препаративної РХ-МС (рН - 2,
Месм/вода з ТФО) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розраховано для СгаНівЕзМвО» (МаН): т/2 - 505,1; знайдено 505,1.
Приклад 99. 3-(8-аміно-2-(2-фтор-6-(1-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)метил)-1Н-піразол-4- іл)/бензил)-(1,2,4|триазоло|1,5-а|піразин-6-іл)-2-фторбензонітрил
М. -М ХОМ тт
Хо ОО
Е ик М
Мн. С
Стадія 1: б-бром-Ме,М2-біс(4-метоксибензил)піразин-2,3-діамін
Вг рем
М а «й ом,
МРМВ,
До перемішуваної суспензії З,5-дибромпіразин-2-аміну (б г, 23,25 ммоль) і біс(4- метоксибензил)аміну (6,72 г, 25,6 ммоль) в н-бутанолі (23,25 мл) при кімнатній температурі додавали М,М-диізопропілетиламін (8,18 мл, 46,5 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 120 С протягом 72 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури. Отриману суспензію перемішували при температурі протягом 1 години. Суспензію фільтрували для видалення надлишку 3,5-дибромпіразин-2-аміну. Фільтрат концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою Віоїаде ІзоЇега (з колонкою з силікагелем 330 г), елююючи сумішшю 0- 50 95 ЕАс/гексану з отриманням продукту у вигляді коричневої дуже в'язкої олії (6,282 г, вихід 77 Ув). РХ-МС розраховано для СгоНггВІ/ М.О» (М--НУ: п/з - 429,1; знайдено 429.4.
Стадія 2: 1,2-діаміно-3-(біс(4-метоксибензил)аміно)-5-бромпіразин- 1-ію 2,4,6- триметилбензенсульфонат о
Ве. ллюбМН, йо
Кі чо «Й нн,
МРМВ,
До розчину О-(мезитилсульфоніл)гідроксиламіну (8,88 г, 41,3 ммоль) (з Прикладу 14, стадії 2) в дихлорметані (300 мл) додавали 6б-бром-Ме,М2-біс(4-метоксибензил)піразин-2,3-діамін (16,1 г, 37,9 ммоль). Отриманий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом ночі.
Суміш концентрували і очищали на колонці з силікагелем (елююючи градієнтом 0-100 95 етилацетату в суміші гексанів, потім 0-20 95 метанолу в ДХМ) з отриманням бажаного продукту (16 г, 66 95). РХ-МС розраховано для СгоНгзВІі М5О2 (М-СеНі1Оз5)": пт/2 - 444 1; знайдено 444,1.
Стадія 3: б-бром-2-(2-хлор-6-фторбензил)-М,М-біс(4-метоксибензил)-(1,2,4|гриазоло|1,5- а|піразин-8-амін беоуйхнм
М. ли СІ г
Е
МРМВ,
До розчину 1,2-діаміно-3-(біс(4-метоксибензил)аміно)-5-бромпіразин-1-ію 2,4,6- триметилбензенсульфонат (2,5 г, 3,88 ммоль), М,М-диізопропілетиламіну (7,52 г, 58,2 ммоль) і 2- (2-хлор-6-фторфеніл)оцтової кислоти (2,93 г, 15,5 ммоль) в ДМФА (20 мл) додавали (3- диметиламінопропіл)-М'-етилкарбодиіміду гідрохлорид (0,36 г, 1,86 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Розчинник видаляли при зниженому тиску, і неочищений залишок розводили водою і дихлорметаном. Шари розділяли і водний шар екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні фракції фільтрували через шар сульфату магнію і концентрували. Очищення за допомогою автоматичної флеш-хроматографії на колонці давала бажаний продукт (1,34 г, 58 95). РХ-МС розраховано для СгвНаг5ВІСІЕМ5О2 (МАН) т/2 - 596,1; знайдено 596,1.
Стадія 4: 3-(8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-2-(2-хлор-6-фторбензил)-(1,2,4|)гриазоло(|1,5- а|піразин-б-іл)-2-фторбензонітрил о и
Е чи с
У М
МРМВ, Р
До розчину 6-бром-2-(2-хлор-6-фторбензил)-М,М-біс(4-метоксибензил)-
П1,2,4)гриазоло|1,5а|піразин-в-аміну (1,34 г, 2,25 ммоль), 2-фтор-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)бензонітрилу (0,72 г, 2,92 ммоль), триосновного фосфату калію (1,43 г, 6,73 ммоль) в діоксані (10 мл) і воді (2 мл) додавали тетракіс(трифенілфосфін)паладій(О) (0,39 г, 0,38 ммоль). Реакційну суміш барботували газоподібним азотом протягом п'яти хвилин, герметично закривали і нагрівали до 90 "С протягом 1 години. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розчинник видаляли при зниженому тиску, а неочищений залишок розбавляли водою і дихлорметаном. Шари розділяли і водний шар екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні фракції фільтрували через шар сульфату магнію і концентрували. Очищення за допомогою автоматичної флеш-хроматографії на колонці давала бажаний продукт (0,886 г, 62 95). РХ-МС розраховано для Сз5НгвСІР2МевОг» (М--НУ: т/2 - 637,2; знайдено 637,2.
Стадія 5: 1-метил-4-((4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1 Н-піразол-1-іл)уметил)- 1Н-піразол оте дя о-8 "
Ре
У посудину завантажували 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1 Н-піразол (0,5 г, 2,58 ммоль), 4-(бромметил)-1-метил-1Н-піразолу гідробромід (0,660 г, 2,58 ммоль), карбонат цезію (2,52 г, 7,73 ммоль) і ДМФА (6,44 мл). Реакційну суміш перемішували при 60 "С протягом однієї години. Розчинник видаляли, а неочищений залишок розбавляли водою (і дихлорметаном. Шари розділяли і водний шар екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні фракції фільтрували через шар сульфату магнію і концентрували. Неочищений матеріал без додаткового очищення використовували на наступній стадії (0,74 г, 99 95). РХ-МС розраховано для Сі4Нг2ВМаО» (М.Н): т/г - 289,2; знайдено 289,1.
Стадія 6: 3-(8-аміно-2-(2-фтор-6-(1-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)метил)-1Н-піразол-4- іл)/бензил)-(1,2,4|триазоло|1,5-а|піразин-6-іл)-2-фторбензонітрил
До розчину 3-(8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-2-(2-хлор-6-фторбензил)-
П1,2,триазоло|1,5а|піразин-б-іл)-2-фторбензонітрилу (0,010 г, 0,016 ммоль), 1-метил-4-((4- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2 іл)-1Н-піразол-1-іл)уметил)-1Н-піразолу (0,009 г, 0,031 ммоль) і дициклогексил(2",4",6'-триїізопропілбіфеніл-2-ілуфосфін-(2'-амінобіфеніл-2- іл)духлор)паладію (1:11) (0002 г, 0,003 ммоль) в діоксані (0,3 мл) і воді (0,06 мл) додавали триосновний фосфат калію (0,010 г, 0,047 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 9070 протягом 1 години. Реакційну суміш потім розбавляли водою і дихлорметаном. Шари розділяли і водний шар екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні фракції концентрували у вакуумі. Отриманий матеріал розчиняли в ТФО (1 мл) і перемішували при 80 "С протягом 20 хв.
Реакційну суміш потім охолоджували до кімнатної температури, розбавляли ДМФА (4 мл) і очищали за допомогою препаративної РХ/МС (рН - 2, ацетонітрил/вода з ТФО) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розраховано для С2г7НаїР2Міо (М--НУ пт/ - 523,2; знайдено 523,2.
Приклад 100. 3-(8-аміно-2-(2-(диметиламіно)метил)-6-фторфеніл)(гідрокси)метил)-5- (піримідин-4-іл)-І1,2,4|триазолої|1,5-а|піразин-6б-іл)бензонітрил, пік 1 з
АМ
-М Он ме Вк М
Мне СС
Стадія 1: 1-(бромметил)-3-фтор-2-йодбензен
І
Е ат
У круглодонну колбу завантажували (3-фтор-2-йодфеніл)метанол (, 445 г, 1,766 ммоль), тетрабромід вуглецю (0,703 г, 2,119 ммоль), трифенілфосфін (0,556 г, 2,119 ммоль), М,М- диіїзопропілетиламін (0,617 мл, 3,53 ммоль) і дихлорметан (17,66 мл). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Розчинник видаляли, і неочищений залишок очищали за допомогою автоматичної колонкової флеш-хроматографіїз отриманням бажаного продукту (0,554 г, 99 95).
Стадія 2: 1-(3-фтор-2-йодфеніл)-М,М-диметилметанамін
Ї
Суте
У круглодонну колбу завантажували 1-(бромметил)-З3-фтор-2-йодбензен (0,554 г, 1,77 ммоль), дихлорметан (17 мл) і розчин диметиламіну (4,41 мл, 2М в етанолі). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Розчинник видаляли, і неочищений залишок очищали за допомогою автоматичної колонкової флеш-хроматографії з отриманням бажаного продукту (0,176 г, 36 95). РХ-МС розраховано для СеНігРІМ (МАН): т/2 - 280,0; знайдено 280,1.
Стадія 3: 3-(8-аміно-2-(2-(диметиламіно)метил)-6-фторфеніл) гідрокси)метил)-5-(піримідин- 4-іл)-1,2,4)гриазоло|1,5-а|піразин-б-іл)бензонітрил, пік 1
До розчину 1-(3-фтор-2-йодфеніл)-М,М-диметилметанаміну (0,179 г, 0,642 ммоль) в тетрагідрофурані (1,5 мл) додавали ізопропілмагнійхлорід і хлорид літію (0,726 мл, 1,3 М розчин) при -10 "С, і отриману суміш перемішували протягом 1 год перш ніж додавали 3-(8- (біс(4-метоксибензил)аміно)-2-форміл-5-(піримідин-4-іл)-І1,2,4|триазоло|1 5а|піразин-6б- іл)бензонітрил (0,220 мг, 0,378 ммоль) (з Прикладу 49, стадії 8) в ТГФ (1,5 мл) при -10 С.
Реакційну суміш перемішували протягом 60 хв, потім погасили розчином хлориду амонію (З мл) і екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні шари концентрували в вакуумі. Отриманий матеріал розчиняли в ТФО (3 мл) і перемішували при 80 "С протягом 20 хв. Реакційну суміш потім охолоджували до кімнатної температури, концентрували і підлужували додаванням водного розчину МанНСОз. Неочищений матеріал безпосередньо очищали на колонці з силікагелем з отриманням бажаного продукту (87 мг, 47 95) у вигляді рацемічної суміші. Продукт потім розділяли хіральною ВЕРХ, використовуючи хіральну колонку (Рпепотепех их 5 мкм
Сей Ішіозе-1, 21,1х250 мм) і систему розчинників 30 95 ЕЮН в суміші гексанів (20 мл/хв). Пік 1 виділяли і додатково очищали, використовуючи препаративну РХ-МС (рН - 2, МесСМ/вода з
ТФО) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розраховано для СгвНгзЕМеО (МАН) т/2 - 496,2; знайдено 496,2.
Приклад 101. 3-(8-аміно-2-(2-(диметиламіно)метил)-6-фторфеніл)(гідрокси)метил)-5- (піримідин-4-іл)-І1,2,4|триазолої|1,5-а|піразин-6б-іл)бензонітрил, пік 2 з
АМ
-М он
МУ Ох М
Мне СС
Цю сполуку отримували, використовуючи методику, аналогічну описаній для Прикладу 100.
Продукт потім розділяли хіральною ВЕРХ, використовуючи хіральну колонку (Рпепотепех ГІ их 5 мкм СеїЇїшіозе-1, 21,1х250 мм) і систему розчинників 30 96 ЕН в суміші гексанів (20 мл/хв). Пік 2 виділяли і додатково очищали за допомогою препаративної РХ-МС (рН - 2, МеСМ/вода з ТФО) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розраховано для Сг2вбНазЕМеО (МАН) т/2 - 496,2; знайдено 496,2.
Приклад 102. 3-(8-аміно-2-(2,6-дифторфеніл)(гідрокси)метил)-5-(З-метил-1 Н-піразол-4-іл)-
П1,2,4Зтриазоло|1,5-а|піразин-6-іл)бензонітрил, пік 1
НМ-М х. х -М ОН
МУ я Е
Мне СС
До розчину 3-(8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-5-бром-2-(2,6-дифторфеніл)(гідрокси)метил)-
П1,2,4Згтриазоло|1,5а|піразин-б-іл)бензонітрилу (0,43 г, 0,062 ммоль) (з прикладу 92, стадії 2), трет-бутил З3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол-1-карбоксилату (0,076 г, 0,246 ммоль) і дициклогексил(2",4",6'-триізопропілбіфеніл-2-ілуфосфін-(2'-амінобіфеніл- 2-іл)їхлор)паладію (1:1) (0,010 г, 0,012 ммоль) в діоксані (0,5 мл) і воді (0,1 мл) додавали триосновний фосфат калію (0,065 г, 0,308 ммоль). Реакційну суміш перемилували при 1007 протягом 1 години. Реакційну суміш потім розбавляли водою і ДХМ. Шари розділяли, водний шар екстрагували ДХМ, і об'єднані органічні фракції сушили над Мд5бО»4, фільтрували і концентрували. Неочищений матеріал розчиняли в ТФО (2 мл) і нагрівали до 80 "С протягом 20 хвилин. Реакційну суміш потім охолоджували до кімнатної температури, концентрували і підлужували додаванням водного розчину МанНСОз. Неочищений матеріал безпосередньо очищали на колонці з силікагелем з отриманням бажаного продукту (8 мг, 29 95) у вигляді рацемічної суміші. Продукт потім розділяли хіральною ВЕРХ, використовуючи хіральну колонку (Рпепотепех их 5 мкм СеїйПшШовзе-4, 21,1х250 мм) і систему розчинників 40 95 ЕЮН в суміші гексанів (20 мл/хв). Пік 1 виділяли і додатково очищали, використовуючи препаративну РХ-МС (рН - 2, МеСМ/вода з ТФО) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС
Зо розраховано для СгзіНі7Р2МвО (М.Н): т/2 - 459,1; знайдено 459,2.
Приклад 103. 3-(8-аміно-2-(2,6-дифторфеніл)(гідрокси)метил)-5-(З-метил-1 Н-піразол-4-іл)-
П1,2,4Згтриазоло|1,5-а|піразин-б6-іл)бензонітрил, пік 2
НМ-М х. х -М ОН
МУ шо Е
Мне СС
Цю сполуку отримували, використовуючи методику, аналогічну описаній для Прикладу 102.
Продукт розділяли хіральною ВЕРХ, використовуючи хіральну колонку (Рпепотепех Гих 5 мкм
Сей Ііозе-4, 21,1х250 мм) і систему розчинників 40 95 ЕЮН в суміші гексанів (20 мл/хв). Пік 2 виділяли і додатково очищали за допомогою препаративної РХ-МС (рН - 2, МеСМ/вода з ТФО) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розраховано для СгзНі7Р2МвО (МАН): т/2 - 459,1; знайдено 459,2.
Приклад 104. 3-(5-(1,2,4|гриазоло І4,За|піридин-б-іл)-8-аміно-2-((2,6- дифторфеніл)(гідрокси)метил)-(1,2,4Ітриазоло|1,5а|піразин-б-іл)бензонітрил
М-М іх
М
- -М ОН
МУ тя х Е
Е
Мо
До розчину 3-(8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-5-бром-2-(2,6-дифторфеніл)(гідрокси)метил)-
П1,2,4Згтриазоло|1,5а|піразин-б-іл) бензонітрилу (0,015 г, 0,022 ммоль) (з прикладу 92, стадії 2), 6- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-І1,2,4|Ітриазоло|4, За|піридину (0,021 г, 0,086 ммоль) і дициклогексил(2",4",6'-триїізопропілбіфеніл-2-ілуфосфін-(2'-амінобіфеніл-2- іл)духлор)паладію («1:1) (0,005 г, 0,006 ммоль) в діоксані (0,3 мл) і воді (0,06 мл) додавали триосновний фосфат калію (0,023 г, 0,108 ммоль). Реакційну суміш перемилували при 1007 протягом 1 години. Реакційну суміш потім розбавляли водою і ДХМ. Шари розділяли, водний шар екстрагували ДХМ, і об'єднані органічні фракції сушили над Мд5бО»4, фільтрували і концентрували. Неочищений матеріал розчиняли в ТФО (1 мл) і нагрівали до 80 "С протягом 20 хвилин. Реакційну суміш потім охолоджували до кімнатної температури, розводили ДМФА (4 мл) і очищали за допомогою препаративної РХ/МС (рН - 2, ацетонітрил/вода з ТФО) з отриманням бажаного рацемічного продукту в вигляді солі ТФО. РХ-МС розраховано для
Сг5НівБ2/МеО (МАН) пт/ - 496,1; знайдено 496,1
Приклад 105. 3-(8-аміно-2-(2,6-дифторфеніл)гідрокси)метил)-5-(оксазол-5-іл)-
П1,2,4Зтриазоло|1,5-а|піразин-6-іл)бензонітрил, пік 1
М хо -М ОН
МУ Ох Е
Е
МН
До розчину 3-(8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-5-бром-2-(2,6-дифторфеніл)(гідрокси)метил)-
П1,2,4Згтриазоло|1,5а|піразин-б-іл)бензонітрилу (0,43 г, 0,062 ммоль) (з прикладу 92, стадії 2), 5- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)оксазолу (0,048 г, 0,246 ммоль) і дициклогексил(2",4",6'-триїізопропілбіфеніл-2-іл)фосфін-(2'-амінобіфеніл-2-іл)у(хлор)паладію (1:1) (0,010 г, 0,012 ммоль) в діоксані ( 0,5 мл) і воді (0,1 мл) додавали триосновний фосфат калію (0,065 г, 0,308 ммоль). Реакційну суми» перемішували при 100 "С протягом 1 години. Реакційну суміш потім розбавляли водою і ДХМ. Шари розділяли, водний шар екстрагували ДХМ, і об'єднані органічні фракції сушили над Мд95О»., фільтрували і концентрували. Неочищений матеріал розчиняли в ТФО (2 мл) і нагрівали до 80 С протягом 20 хвилин. Реакційну суміш потім охолоджували до кімнатної температури, концентрували і підлужували додаванням водного розчину МанНСОз. Неочищений матеріал безпосередньо очищали на колонці з силікагелем з отриманням бажаного продукту (6 мг, 22 95) у вигляді рацемічної суміші. Потім продукт розділяли за допомогою хіральної 5ЕС, використовуючи хіральну колонку (ЕЗ Іпадивігіев5
СС4 5 мкм 20х250 мм) і систему розчинників 35 95 МеОН в СО» (65 мл/хв). Пік 1 виділяли і додатково очищали, використовуючи препаративну РХ-МС (рН - 2, МеСМ/вода з ТФО) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розраховано для Сг2НіаБ2М7О2 (МАН): т/2 - 446,1; знайдено 446,1.
Приклад 106. 3-(8-аміно-2-(2,6-дифторфеніл)гідрокси)метил)-5-(оксазол-5-іл)-
П1,2,4Згтриазоло|1,5-а|піразин-б6-іл)бензонітрил, пік 2 м хо -М ОН
МУ шо Е
Е
МН
Цю сполуку отримували, використовуючи методику, аналогічну описаній для Прикладу 105.
Потім продукт розділяли за допомогою хіральної 5ЕС, використовуючи хіральну колонку (Е5
Іпдивійез СС4 5 мкм 20х250 мм) і систему розчинників 35 96 МеоОН в СО2065 мл/хв). Пік 2 виділяли і додатково очищали за допомогою препаративної РХ-МС (рН - 2, МеСМ/вода з ТФО) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розраховано для Сг2Ні4Б2М7О2 (МАН) т/2 - 446,1; знайдено 446,1.
Приклад 107. 3-(8-аміно-2-(2-фтор-6-(1-(піридин-2-ілметил)-1 Н-піразол-4-іл)бензил)-
П1,2,4Зтриазоло|1,5-а|піразин-6б-іл)-2-фторбензонітрил
М х М -М 7 М З
АХА, З - й
Е Маяк -
Е
МН
До розчину 3-(8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-2-(2-хлор-6-фторбензил)-
П1,2,4Згтриазоло|1,5а|піразин-б-іл)-2-фторбензонітрилу (0,01 г, 0,016 ммоль) (з Прикладу 99, стадії 4), 0 2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол-1-іл)метил)піридину (0,009 г, 0,031 ммоль) і дициклогексил(2",4",6'-триізопропілбіфеніл-2-ілуфосфін-(2'-амінобіфеніл- 2-іл)уїхлор)паладію (1:1) (0,002 г, 0,003 ммоль) в діоксані (0,3 мл) і воді (0,06 мл) додавали триосновний фосфат калію (0,010 г, 0,047 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 9070 протягом 1 години. Реакційну суміш потім розбавляли водою і дихлорметаном. Шари розділяли і водний шар екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні фракції концентрували у вакуумі. Отриманий матеріал розчиняли в ТФО (1 мл) і перемішували при 80 "С протягом 20 хв.
Реакційну суміш потім охолоджували до кімнатної температури, розбавляли ДМФА (4 мл) і очищали за допомогою препаративної РХ/МС (рН - 2, ацетонітрил/вода з ТФО) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розраховано для СгвНгоб2Мое (МАН): пт/г - 520,2; знайдено 520,1.
Приклад 108. 3-(8-аміно-2-(2,6-дифторфеніл) (гідрокси)метил)-5-(З-метилпіридин-4-іл)-
П1,2,4Зтриазоло|1,5-а|піразин-6-іл)бензонітрил, пік 1
М
-е -д- -М ОН
МУ Ом У Е
Е
МН,
До розчину 3-(8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-5-бром-2-(2,6-дифторфеніл)(гідрокси)метил)-
П1,2,4Згтриазоло|1,5а|піразин-б-іл)бензонітрилу (0,43 г, 0,062 ммоль) (з прикладу 92, стадії 2), 3- метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іліупіридину (0,054 г, 0,246 ммоль) і дициклогексил(2",4",6'-триїізопропілбіфеніл-2-іл)фосфін-(2'-амінобіфеніл-2-іл)у(хлор)паладію (1:1) (0,010 г, 0,012 ммоль ) в діоксані (0,5 мл) і воді (0,1 мл) додавали триосновний фосфат калію (0,065 г, 0,308 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 100 7 протягом 1 години. Реакційну суміш потім розбавляли водою і ДХМ. Шари розділяли, водний шар екстрагували ДХМ, і об'єднані органічні фракції сушили над Мд95О»., фільтрували і концентрували. Неочищений матеріал розчиняли в ТФО (2 мл) і нагрівали до 80 С протягом 20 хвилин. Реакційну суміш потім охолоджували до кімнатної температури, концентрували і підлужували додаванням водного розчину МанНСОз. Неочищений матеріал безпосередньо очищали на колонці з силікагелем з отриманням бажаного продукту (8 мг, 28 95) у вигляді рацемічної суміші. Потім продукт розділяли за допомогою хіральної 5ЕС, використовуючи хіральну колонку (ЕЗ Іпадивігіев5
СС4 5 мкм 20х250 мм) і систему розчинників 35 96 МеОН в СОг (65 мл/хв). Пік 1 виділяли і додатково очищали, використовуючи препаративну РХ-МС (рН - 2, МеСМ/вода з ТФО) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розраховано для С2г5Ніві2М7О (МАН) т/2 - 470,2; знайдено 470,2.
Приклад 109. 3-(8-аміно-2-(2,6-дифторфеніл) (гідрокси)метил)-5-(З-метилпіридин-4-іл)-
П1,2,4Згтриазоло|1,5-а|піразин-б6-іл)бензонітрил, пік 2
М че - -М ОН
МУ м х Е
Мем
Е
МН,
Цю сполуку отримували, використовуючи методику, аналогічну описаній для Прикладу 108.
Потім продукт розділяли за допомогою хіральної 5ЕС, використовуючи хіральну колонку (Е5
Іпаивійєз СС4 5 мкм 20х250 мм) і систему розчинників 35 96 МеоН в СО» (65 мл/хв). Пік 2 виділяли і додатково очищали за допомогою препаративної РХ-МС (рН - 2, МеСМ/вода з ТФО) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розраховано для С2г5Ніві2М7О (МАН) т/2 - 470,2; знайдено 470,2.
Приклад 110. 3-(8-аміно-2-(2-фтор-6-(піролідин-1-ілметил)феніл)гідрокси)метил)-5- (піримідин-4-іл)-І1,2,4|триазолої|1,5-а|піразин-6б-іл)бензонітрил, пік 1
М й
М
-М ОН
МУ Ох М
Мне СС
Стадія 1: 3-(8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-2-(2-хлор-6-фторфеніл) (гідрокси)метил)-5- (піримідин-4-іл)-І1,2,4|триазолої|1,5-а|піразин-б-іл)бензонітрил
Зо
М й
Ох
М х СІ
МРМВЬ Г
До розчину 1-хлор-3-фтор-2-йодбензену (0,335 г, 1,30 ммоль) в тетрагідрофурані (1,5 мл) додавали ізопропілмагнійхлорид і хлорид літію (0,878 мл, 1,3 М розчин) при -10 "С, і отриману суміш перемішували протягом 1 год перш ніж додавали 3-(8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-2- форміл-5-(піримідин-4-іл)-(1,2,4|Ітриазолої|1,за|піразин-б-іл)бензонітрил (0,190 г, 0,326 ммоль) (з
Прикладу 49, стадії 8) в ТГФ (1,5 мл) при -10 "С. Реакційну суміш перемішували протягом 60 хвилин, потім погасили розчином хлориду амонію (3 мл) і екстрагували дихлорметаном.
Об'єднані органічні шари концентрували в вакуумі. Неочищений матеріал безпосередньо очищали на колонці з силікагелем з отриманням бажаного продукту (147 мг, 63 95) у вигляді рацемічної суміші. РХ-МС розраховано для СзоНзіСІЕМвОз (М--НУ: пт/ - 713,2; знайдено 713,3.
Стадія 2: 3-(8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-2-(2-фтор-6б-вінілфеніл) (гідрокси)метил)-5- (піримідин-4-іл)-І1,2,4|триазолої|1,5-а|піразин-б-іл)бензонітрил
М че іл
МУ 4 мит 7 -
Мас
МРМВ, Р
До розчину / 3-(8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-2-(2-хлор-6-фторфеніл)(гідрокси)метил)-5- (піримідин-4-іл)-І1,2,4|триазоло|1,за|піразин-б-іл)бензонітрилу (212 г, 0,297 ммоль), 4,4,5,5- тетраметил-2-вініл-1,3,2-діоксаборолану (0,055 г, 0,357 ммоль) і дициклогексил(24",6'- триїзопропілбіфеніл-2-іл)фосфін-(2'-амінобіфеніл-2-іл)(хлор)паладію (1:1) (0,023 г, 0,030 ммоль) в діоксані (2,5 мл) і воді (0,5 мл) додавали триосновний фосфат калію (0,126 г, 0,595 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при 100 "С протягом її години. Реакційну суміш потім розбавляли водою і ДХМ. Шари розділяли, водний шар екстрагували ДХМ, і об'єднані органічні фракції сушили над Ма50О», фільтрували і концентрували. Неочищений матеріал безпосередньо очищали на колонці з силікагелем з отриманням бажаного продукту (0,195 мг, 93 95). РХ-МС розраховано для Си НзаЕМвОз (М.--Н): т/2 - 705,3; знайдено 705,4.
Стадія 3: 3-(8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-2-(2-фтор-6-формілфеніл) гідрокси)метил)-5- (піримідин-4-іл)-І1,2,4|триазолої|1,5-а|піразин-б-іл)бензонітрил
М
З
В
МУ Я -о
Ми
МРМВ, Г
У посудину завантажували 3-(8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-2-(2-фтор-6- вінілфеніл)(гідрокси)метил)-5-(піримідин-4-іл)-(1,2,4|гриазолої|1 5а|піразин-б-іл)бензонітрилу (0,195 г, 0,277 ммоль), ТГФ (2,5 мл), воду (2,5 мл), перйодат натрію (0,266 г, 1,245 ммоль) і розчин тетраоксиду осмію (0,176 мл, 495 в воді). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хв. Реакційну суміш розводили водою і дихлорметаном. Шари розділяли і водний шар екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні фракції фільтрували через шар сульфату магнію і очищали за допомогою автоматичної колонкової флеш- хроматографії з отриманням продукту (0,135 г, 6995). РХ-МС розраховано для С4оНзгЕМвО4 (МАН) т/2 - 707,2; знайдено 707,3.
Стадія 4: 3-(8-аміно-2-(2-фтор-6-(піролідин-1-ілметил)феніл) гідрокси)метил)-5-(піримідин-4- іл)-1,2,4)гриазолої|1,5-а|піразин-б-іл)бензонітрил, пік 1
У посудину завантажували 3-(8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-2-(2-фтор-6- формілфеніл)(гідрокси)метил)-5-(піримідин-4-іл)-П1,2,4|гриазоло(|1,за|піразин-6б-іл)бензонітрил (0,013 г, 0,018 ммоль), піролідин (0,013 г, 0,178 ммоль), оцтову кислоту (2,041 мкл, 0,036 ммоль), дихлорметан (0,4 мл) і борогідрид натрію (1,3 мг, 0,036 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакційну суміш погасили насиченим водним розчином гідрокарбонату натрію. Розчин розбавляли дихлорметаном, і шари розділяли. Водний шар екстрагували дихлорметаном, і об'єднані органічні фракції фільтрували над шаром сульфату магнію і концентрували. Неочищений залишок розчиняли в 1 мл ТФО і перемішували при 80 "С протягом 20 хвилин. Реакційну суміш потім охолоджували до кімнатної температури, концентрували і підлужували додаванням водного розчину МанНсСОз. Неочищений матеріал безпосередньо очищали на колонці з силікагелем з отриманням бажаного продукту (6 мг, 65 95) у вигляді рацемічної суміші. Продукт потім розділяли хіральною ВЕРХ, використовуючи хіральну колонку (Рпепотепех Гих 5 мкм СеїЇшовзе-1, 21,2х250 мм) і систему розчинників 30 95 ЕН в суміші гексанів (20 мл/хв). Пік 1 виділяли і додатково очищали, використовуючи препаративну
РХ-МС (рН - 2, МесСМ/вода з ТФО) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розраховано для СгвНг5ЕМеО (М.Н): т/2 - 522,2; знайдено 522,2.
Приклад 111. 3-(8-аміно-2-(2-фтор-6-(піролідин-1-ілметил)феніл)гідрокси)метил)-5- (піримідин-4-іл)-І1,2,4|триазолої|1,5-а|піразин-6б-іл)бензонітрил, пік 2
М
З
АМ
-М ОН
М я х М
Е
МН»
Цю сполуку отримували, використовуючи методику, аналогічну описаній для Прикладу 110.
Продукт потім розділяли хіральною ВЕРХ, використовуючи хіральну колонку (Рпепотепех Гих 5 мкм СеїЇшозе-1, 21,2х250 мм) і систему розчинників 30 95 ЕЮН в суміші гексанів (20 мл/хв). Пік 2 виділяли і додатково очищали за допомогою препаративної РХ-МС (рН - 2, МеСМ/вода з ТФО) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розраховано для СгвНг5ЕМеО (МАН): т/2 - 522,2; знайдено 522,2.
Приклад 112. 3-(в-аміно-2-(2-фтор-6-(1-(2-(метилсульфоніл)етил)-1Н-піразол-4-іл)бензил)-
П1,2,4Зтриазоло|1,5-а|піразин-6б-іл)-2-фторбензонітрил дк Жим 80 СНа
МЕ М х щ-шт-Ьк-
Е Мет
Е
МН
До розчину 3-(8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-2-(2-хлор-6-фторбензил)-
П1,2,4Згриазоло|1,5а|піразин-б-іл)-2-фторбензонітрилу (,075 г, 0,118 ммоль) (з Прикладу 99, стадія 4), 1-(2--«метилсульфоніл)етил)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3-діоксолан-2-іл)-1 Н-піразолу (0,071 г, 0,235 ммоль) і дициклогексил(2",4",6'-триізопропілбіфеніл-2-ілуфосфін-(2'-амінобіфеніл- 2-іл)їхлор)паладію (1:1) (0,018 г, 0,024 ммоль) в діоксані (1,0 мл) і воді (0,ю2 мл) додавали триосновний фосфат калію (0,075 г, 0,353 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 1007 протягом 1 години. Реакційну суміш потім розбавляли водою і дихлорметаном. Шари розділяли і водний шар екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні фракції концентрували. у вакуумі. Отриманий матеріал розчиняли в ТФО (2 мл) і перемішували при 80 "С протягом 20 хвилин. Реакційну суміш потім охолоджували до кімнатної температури, розводили ДМФА (3 мл) і очищали за допомогою препаративної РХ/МС (рН - 2, ацетонітрил/вода з ТФО) з отриманням бажаного продукту в вигляді солі ТФО. РХ-МС розраховано для С25НгіР2МвОг25 (МАН) т/2 - 535,1; знайдено 535,1.
Приклад 113. 3-(8-аміно-2-(2-фтор-6-((6б-оксогексагідропіроло|1,2-а|піразин-2(1Н)- іл)уметил)феніл)(гідрокси)метил)-/(1,2,4|Ігриазоло|1,за|піразин-б-іл)-2-фторбензонітрил - мМ Он -д
Е Мем че мно СС
Стадія 1: б6-бром-М,М-біс(4-метоксибензил)-2-вініл-(1,2,4|триазолої|1,5-а|піразин-в-амін
Вг М м У
МРМВ,
До розчину 1,2-діаміно-3-(біс(4-метоксибензил)аміно)-5-бромпіразин-1-ію 2,4,6- триметилбензенсульфонат (1,00 г, 1,55 ммоль) (з Прикладу 99, стадія 2) і акрилоїлхлориду (0,253 мл, 3,10 ммоль) в ДМФА (4 мл) і дихлорметані (4 мл) при 0 "С додавали триетиламін (0,540 мл, 3,88 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 0 "С протягом 2 годин. Розчинник видаляли при зниженому тиску, і неочищений залишок очищали за допомогою автоматичної колонкової флеш-хроматографії з отриманням бажаного продукту (0,268 г, 36 90). РХ-МС розраховано для СгзНгзВіг М5Ог (М.Н): т/2 - 480,1; знайдено 480,1.
Стадія 2: 3-(8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-2-вініл-(1,2,4|триазолої|1,5-а|піразин-б-іл)-2- фторбензонітрил
Кл
Е хе х
МРМВ»
До розчину б-бром-М,М-біс(4-метоксибензил)-2-вініл-/1,2,4|гтриазоло(|1,5а|піразин-в-аміну (0,070 г, 0,146 ммоль), (3-ціано-2-фторфеніл)боронової кислоти (0,048 г, 0,291 ммоль), карбонату цезію (0,142 г, 0,437 ммоль) в діоксані (1,3 мл) і воді (0,15 мл) додавали тетракіс(трифенілфосфін)паладій(0) (0,034 г, 0,029 ммоль). Реакційну суміш барботували газоподібним азотом протягом п'яти хвилин, герметично закривали і нагрівали до 90" протягом 4 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розчинник видаляли при зниженому тиску, і неочищений залишок очищали за допомогою автоматичної колонкової флеш-хроматографії з отриманням бажаного продукту (0,061 г, 80 95). РХ-МС розраховано для СзоНгвЕМвО» (М.--Н): т/2 - 521,2; знайдено 521,1.
Стадія 3: 3-(8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-2-форміл-|1,2,4|гриазолої|1,5-а|піразин-б-іл)-2- фторбензонітрил в
МРМВ»,»
У посудину завантажували 3-(8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-2-вініл-
П1,2,4Зтриазоло|1,5а|піразин-б-іл)-2-фторбензонітрил (0,287 г, 0,551 ммоль), ТГФ (2,5 мл), воду (2,5 мл), перйодат натрію (0,531 г, 2,481 ммоль) і розчин тетраоксиду осмію (0,433 мл, 4 95 в воді). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш адсорбувати на силікагелі, і розчинник видаляли при зниженому тиску. Неочищений матеріал (адсорбований на силікагел) очищали за допомогою автоматичної колонкової флеш- хроматографії з отриманням продукту (0,127 г, 44 95). РХ-МС розраховано для СгоНгаЕМеОз (МАН): т/2 - 523,2; знайдено 523,1.
Стадія 4: 3-(8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-2-(2-хлор-6-фторфеніл) (гідрокси)метил)-
П1,2,4Зтриазоло|1,5-а|піразин-6б-іл)-2-фторбензонітрил
СІ
Е
МРМВ»
До розчину 1-хлор-3-фтор-2-йодбензену (0,491 г, 1,92 ммоль) в тетрагідрофурані (2,5 мл), ізопропілмагнійхлориду і хлориду літію (1,47 мл, 1,3 М розчин) додавали при -10 "С, і отриману суміш перемішували протягом 1 год перш ніж додавали 3-(8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-2- форміл-І|1,2,4|гриазоло|1,5а|піразин-6б-іл)-2-фторбензонітрил (0,143 г, 0,274 ммоль) в ТГФ (2,5 мл) при -10 "С. Реакційну суміш перемішували протягом б6бО хв, потім погасили розчином хлориду амонію (З мл) і екстрагували дихлорметаном. Об'єднані органічні шари концентрували в вакуумі. Неочищений матеріал безпосередньо очищали на колонці з силікагелем з отриманням бажаного продукту (116 мг, 65 95) у вигляді рацемічної суміші. РХ-МС розраховано для Сз5НагвСІР»2МвОз (МаН) т/2 - 653,2; знайдено 653,1.
Стадія 5: 3-(8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-2-(2-фтор-6-вінілфеніл) (гідрокси)метил)-
П1,2,4Зтриазоло|1,5-а|піразин-6б-іл)-2-фторбензонітрил о он
Е мин -
МРМВ, Р
До розчину 3-(8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-2-(2-хлор-6-фторфеніл) (гідрокси)метил)-
П1,2,4Зтриазоло|1,5а|піразин-б-іл)-2-фторбензонітрилу (0,194 г, 0,297 ммоль), 4,4,5,5- тетраметил-2-вініл-1,3,2-діоксаборолану (0,093 г, 0,602 ммоль) і дициклогексил(24",6'- триїзопропілбіфеніл-2-іл)фосфін-(2'-амінобіфеніл-2-іл)(хлор)паладію (1:1) (0,016 г, 0,021 ммоль) в діоксані (1,8 мл) і воді (0,2 мл) додавали триосновний фосфат калію (0,170 г, 0,803 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при 100 "С протягом її години. Реакційну суміш потім розбавляли водою і ДХМ. Шари розділяли, водний шар екстрагували ДХМ, і об'єднані органічні фракції сушили над Ма5О5, фільтрували і концентрували. Неочищений матеріал безпосередньо очищали на колонці з силікагелем з отриманням бажаного продукту (0,097 мг, 75 95). РХ-МС розраховано для Сз7НзіР2гМвОз (М.--Н)": т/72 - 645,2; знайдено 645,3.
Стадія 6: 3-(8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-2-(трет-бутилдиметилсилілокси)(2-фтор-6- вінілфеніл)метил)-(1,2,А)гриазолої|1,5-а|піразин-б-іл)-2-фторбензонітрил
Е мин -
МРМВ, Р
У посудину завантажували 3-(8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-2-(2-фтор-6- вінілфеніл)(гідрокси)метил)-І1,2,4|триазолої|1,5а|піразин-6б-іл)-2-фторбензонітрил (0,178 г, 0,276 ммоль), ДМФА (2,76 мл), імідазол (0,150 г, 2,205 ммоль) і ТВ5-СІ (0,166 г, 1,102 ммоль).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Розчинник видаляли при зниженому тиску, і неочищений залишок очищали за допомогою автоматичної колонкової флеш-хроматографії з отриманням бажаного продукту (0,166 г, 7995). Для характеристики з використанням РХ-МС з бажаного продукту зняли захист однієї групи РМВ; аліквоту чистого продукту розчиняли в розчині дихлорметану/трифтороцтової кислоти 1:1 (0,1 мл) і витримували при кімнатній температурі протягом 5 хвилин, отримуючи 3-(2-(трет- бутилдиметилсилілокси)(2-фтор-6б-вінілфеніл)метил)-8-(4-метоксибензиламіно)-
П1,2,4Згриазоло|1,5а|піразин-б-іл)-2-фторбензонітрил. РХ-МС розраховано для Сз5Нза7Р2МеОг5і (МАН) т/2 - 639,3; знайдено 639,3.
Стадія 7: 3-(8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-2-(трет-бутилдиметилсилілокси)(2-фтор-6- формілфеніл)метил)-/1,2,4|Ігриазоло|1,5-а|піразин-б-іл)-2-фторбензонітрил
-М ОтТв5 ол, У о
МРєМВ» Г
У посудину завантажували 3-(8-(біс(4-метоксибензил) аміно)-2-(«(трет- бутилдиметилсиліл)окси)(2-фтор-6б-вінілфеніл)метил)-І(1,2,4|триазолої|1,5-а|піразин-б-іл)-2- фторбензонітрил (0,109 г, 0,144 ммоль), перйодат натрію (0,138 г, 0,646 ммоль), ТГФ (0,7 мл), воду (0,7 мл) і розчин тетраоксиду осмію (0,113 мл, 4 95 в воді). Суміш перемішували при 457 протягом ночі. Реакційну суміш адсорбувати на силікагелі, і розчинник видаляли при зниженому тиску. Неочищений матеріал (адсорбований на силікагелі) очищали за допомогою автоматичної колонкової флеш-хроматографії з отриманням продукту (0,05 г, 46 95). РХ-МС розраховано для 10. СоНазб»МеО45і (Ма-Н)У: т/2 - 761,3; знайдено 761,3.
Стадія 8: 3-(8-аміно-2 -(2-фтор-6-((6-оксогексагідропіроло|1,2-а|піразин-2(1Н)- іл)уметил)феніл)(гідрокси)метил)-(1,2,4|гриазоло|1,5-а|піразин-6б-іл)-2-фторбензонітрил
У посудину завантажували 3-(8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-2-((трет- бутилдиметилсиліл)окси)(2-фтор-6-формілфеніл)метил)-(1,2,4|триазоло|1,5-а|піразин-6-іл)-2- фторбензонітрил (0,01 г, 0,013 ммоль), гексагідропіроло|1,2-а|піразин-6-(7Н)-он (0,018 г, 0,131 ммоль), оцтову кислоту (1,505 мкл, 0,026 ммоль), ДХМ (0,202 мл) і триацетоксиборогідрид натрію (5,57 мг, 0,026 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 40 "С і перемішували протягом 2 годин. Реакційну суміш погасили насиченим водним розчином бікарбонату натрію і розбавляли
ДХМ. Шари розділяли та водний шар екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні фракції концентрували, і неочищений залишок розчиняли в 1 мл ТФО і 0,1 мл МеонН. Розчин перемішували при -80 "С протягом 20 хвилин. Реакційну суміш розводили ДМФА (4 мл) і очищали препаративною РХ/МС (рН - 2, ацетонітрил/вода з ТФО) з отриманням бажаного рацемічного продукту в вигляді солі ТФО. РХ-МС розраховано для С27Наг5Р2МвОг» (МаН): т/2 - 531,2; знайдено 531,2.
Приклад 114. 2-(4-(2-(8-аміно-6-(3-ціано-2-фторфеніл)-/1,2,4)триазоло|1,5а|піразин-2- іл)уметил)-З-фторфеніл)-1Н-піразол-1-іл)-М,М-диметилацетамід
М ленту
Мо СМ Х ш- М мн
Стадія 1: 2-(4-(2-((8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-6-(3-ціано-2-фторфеніл)-(1,2,4|гриазоло|1,5- а|піразин-2-ілуметил)-З-фторфеніл)-1 Н-піразол-1-іл)оцтова кислота
М смтуро
Мо М х - но
Е Мет
МРМВ» Р
До розчину 3-(8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-2-(2-хлор-6-фторбензил)-
П1,2,4Зтриазоло|1,5а|піразин-б-іл)-2-фторбензонітрилу (0,075 г, 0,118 ммоль) (з Прикладу 99, стадія 4), етил-2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1 Н-піразол-1-іл)ацетату (0,157 г, 0,559 ммоль) і дициклогексил(2",4"б'-триїзопропілбіфеніл-2-іл)фосфін-(2'-амінобіфеніл-2- іл)духлор)паладію (1:11) (0,022 г, 0,028 ммоль) в діоксані (2,0 мл) і воді (0,4 мл) додавали триосновний фосфат калію (0,178 г, 0,838 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 10070 протягом 1 години. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, розводили МеОоН (2 мл) і водою (2 мл), і в цей розчин додавали гідрат гідроксиду літію (0,176 г, 4,19 ммоль).
Суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Суспензію нейтралізували додаванням насиченого водного розчину хлориду амонію і розбавляли ДХМ.
Шари розділяли та водний шар екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні фракції сушили над шаром сульфату магнію і концентрували. Очищення за допомогою автоматичної флеш- хроматографії на колонці давала бажаний продукт (0,050 г, 25 95). РХ-МС розраховано для
СаоНззБ26МвО4 (МАН) пт/г - 727,3; знайдено 727,2.
Стадія 2: 2-(4-(2-((8-аміно-6-(3-ціано-2-фторфеніл)-(1,2,4|гтриазоло|1,5-а|піразин-2-іл)метил)-
З-фторфеніл)-1 Н-піразол-1-іл)-М,М-диметилацетамід
У посудину завантажували 2-(4-(2-((8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-6-(3-ціано-2-фторфеніл)-
П1,2,4)гриазоло|1,5а|піразин-2-іл)метил)-3-фторфеніл)-1Н-піразол-1-іл)уоцтову кислоту (0,01 г, 0,014 ммоль), ДМФА (0,46 мл), розчин диметиламіну (0,069 мл, 2М в ТГФ), М,М- диіїзопропілетиламін (8,89 мг, 0,069 ммоль) і 2-(ЗН-0П1,2,3|)гриазоло|4,5Б|піридин-3-іл)-1,1,3,3- тетраметилізоуронію гексафторфосфат (М) (10,46 мг, 0,028 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакційну суміш розводили дихлорметаном і водою. Шари розділяли та водний шар екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні фракції сушили над шаром сульфату магнію і концентрували. Об'єднані органічні фракції концентрували, і неочищений залишок розчиняли в 1 мл ТФО. Розчин перемішували при -80 "С протягом 20 хвилин. Реакційну суміш розводили ДМФА (4 мл) і очищали препаративною РХ/МС (рН - 2, ацетонітрил/вода з ТФО) з отриманням бажаного продукту в вигляді солі ТФО. РХ-МС розраховано для СгвНогЕ2МеО (М.Н): т/2 - 514,2; знайдено 514,2.
Приклад 115. 2-(4-(2-(8-аміно-6-(3-ціано-2-фторфеніл)-1,2,4)триазоло|1,5а|піразин-2- іл)уметил)-З-фторфеніл)-1Н-піразол-1-іл)ацетамід г -М ленту
Мо ТМ Х щ-
Р Мет Нам мн
До розчину 3-(8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-2-(2-хлор-6-фторбензил)-
П1,2,4Згриазоло|1,5а|піразин-б-іл)-2-фторбензонітрилу (0,075 г, 0,118 ммоль) (з Прикладу 99, стадії 4), 2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3-діоксолан-2-іл)-1Н-піразол-1-іл)уацетаміду (0,060 г, 0,235 ммоль) і дициклогексил(2",4",6'-триїізопропілбіфеніл-2-ілуфосфін-(2'-амінобіфеніл-2- іл)духлор)паладію (1:1) (0,018 г, 0,024 ммоль) в діоксані (1,0 мл) і воді (0,2 мл) додавали триосновний фосфат калію (0,075 г, 0,353 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 10070 протягом 1 години. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та розводили водою і ДХМ. Шари розділяли та водний шар екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні фракції сушили над шаром сульфату магнію і концентрували. Неочищений залишок розчиняли в ТФО (2 мл) і перемішували при 80 "С протягом 20 хвилин. Реакційну суміш розводили ДМФА (3 мл) і очищали препаративною РХ/МС (рН - 2, ацетонітрил/вода з ТФО), з отриманням бажаного продукту в вигляді солі ТФО. РХ-МС розраховано для Сг24Нівб2МоО (МАН): т/2 - 486,2; знайдено 486,1.
Приклад 116. 3-(8-аміно-2-(2-фтор-6-(1-(транс)-3-(метиламіно)циклобутил)-1Н-піразол-4- іл)/бензил)-(1,2,4|триазоло|1, 5а|піразин-б-іл)-2-фторбензонітрил
Н
М Гу
Ме ясмМ сл
Е Мем мн С
Стадія 1: Трет-бутил метил((транс)-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1 Н- піразол-1-іл)уциклобутил)карбамат
І т »МВОос
М о-В ге
У посудину завантажували /4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол (0,192, 0,988), трет-бутил-((цис)-3-гідроксициклобутил)(метил)ікарбамат (0,1 г, 0,494 ммоль), трифенілфосфін (0,285 г, 1,09 ммоль) і ТГФ (1 мл). Розчин охолоджували до 0 "С, і по краплях додавали диізопропіл-(Е)-діазен-1,2-дикарбоксилат (0,234 мл, 1,19 ммоль). Реакційну суміш повільно нагрівали до кімнатної температури і перемішували протягом ночі. Розчинник видаляли, і неочищений залишок очищали за допомогою автоматичної колонкової флеш- хроматографії з отриманням бажаного продукту (0,112 г, 6095). РХ-МС розраховано для 10. Сі9НззіВМзОх (МН): т/ - 378,3; знайдено 378,3.
Стадія 2: 3-(8-аміно-2-(2-фтор-6-(1-(транс)-3-(метиламіно)циклобутил)-1Н-піразол-4- іл)/бензил)-(1,2,4|)триазоло(|1,5-а|піразин-6-іл)-2-фторбензонітрил
До розчину 3-(8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-2-(2-хлор-6-фторбензил)-
П1,2,4Згриазоло|1,5а|піразин-б-іл)-2-фторбензонітрилу (0,01 г, 0,016 ммоль) (з Прикладу 99, стадії 4), трет-бутил метил («((транс)-3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н- піразол-1-іл)уциклобутил)укарбамату (0,012 г, 0,031 ммоль) і дициклогексил(2'4",6'- триїзопропілбіфеніл-2-іл)фосфін-(2'-амінобіфеніл-2-іл)(хлор)паладію (1:1) (2,50 мг, 3,14 мкмоль) в діоксані (0,24 мл) і воді (0,06 мл) додавали триосновний фосфат калію (0,010 г, 0,047 ммоль).
Реакційну суми перемішували при 10070 протягом 1 години. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та розводили водою і ДХМ. Шари розділяли та водний шар екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні фракції сушили над шаром сульфату магнію і концентрували. Неочищений залишок розчиняли в ТФО (1 мл) і перемішували при 80" протягом 20 хвилин. Реакційну суміш розводили ДМФА (4 мл) і очищали препаративною РХ/МС (рН - 2, ацетонітрил/вода з ТФО), з отриманням бажаного продукту в вигляді солі ТФО. РХ-МС розраховано для С27НгаЕР2Мое (МАН): т/2 - 512,2; знайдено 5121.
Приклад 117. 3-(в-аміно-2-(2-(1-(2-ціаноетил)-1Н-піразол-4-іл)-6-фторбензил)-
П1,2,4Згтриазоло|1,5а|піразин-б-іл)-2-фторбензонітрил
Ми СМ -М У М
Мо СМ Х щ-
Е Мак мно С
Зо
До розчину 3-(8-(біс(4-метоксибензил) аміно)-2-(2-хлор-6-фторбензил)-
П1,2,4Згриазоло|1,5а|піразин-б-іл)-2-фторбензонітрилу (0,01 г, 0,016 ммоль) (з Прикладу 99, стадії 4), 3-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразол-1-іл)упропаннітрилу (0,008 г, 0,031 ммоль) і дициклогексил(2",4",6'-триізопропілбіфеніл-2-ілуфосфін-(2'-амінобіфеніл- 2-іл)удхлор)паладію (1:1) (2,50 мг, 3,14 мкмоль) в діоксані (0,24 мл) і воді (0,06 мл) додавали триосновний фосфат калію (0,010 г, 0,047 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 1007 протягом ї години. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури та розводили водою і ДХМ. Шари розділяли та водний шар екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні фракції сушили над шаром сульфату магнію і концентрували. Неочищений залишок розчиняли в ТФО (1 мл) і перемішували при 80 "С протягом 20 хвилин. Реакційну суміш розводили ДМФА (4 мл) і очищали препаративною РХ/МС (рН - 2, ацетонітрил/вода з ТФО), з отриманням бажаного продукту в вигляді солі ТФО. РХ-МС розраховано для С2г5Нівб2Мое (М--Н)": т/2 - 482,2; знайдено 482.2.
Приклад 118. 3-(8-аміно-2-(2-фтор-6-(1-(2-(З-гідроксиазетидин-1-іл)-2-оксоетил)-1Н-піразол- 4-іл) бензил)-І(1,2,4|триазоло|1,5а|піразин-6б-іл)-2-фторбензонітрил
М
ХМ о
Е Мен У
Е
МН но
У посудину завантажували 2-(4-(2-((8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-6-(3-ціано-2-фторфеніл)-
П1,2,4)гриазоло|1,5а|піразин-2-іл)метил)-3-фторфеніл)-1Н-піразол-1-іл)уоцтову кислоту (0,01 г, 0,014 ммоль) (з Прикладу 114, стадії 1), ДМФА (0,46 мл), азетидин-3-ол (10 мг, 0,138 ммоль),
М,М-диізопропілетиламін (8,89 мг, 0,069 ммоль) і 2-(ЗН-(11,2,3|гриазоло|4,5Б|піридин-3-іл)-1,1,3,3- тетраметилізоуронію гексафторфосфат (М) (10,46 мг, 0,028 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакційну суміш розводили дихлорметаном і водою. Шари розділяли та водний шар екстрагували ДХМ. Об'єднані органічні фракції сушили над шаром сульфату магнію і концентрували. Об'єднані органічні фракції концентрували, і неочищений залишок розчиняли в 1 мл ТФО. Розчин перемішували при -80 "С протягом 20 хвилин. Реакційну суміш розводили ДМФА (4 мл) і очищали препаративною РХ/МС (рН - 2, ацетонітрил/вода з ТФО) з отриманням бажаного продукту в вигляді солі ТФО. РХ-МС розраховано для С27Нгг2Е2гМеОг»г (М.Н): пт/2 - 542,2; знайдено 5421.
Приклад 119. 3-(8-аміно-2-((З-метилпіридин-2-іл)метокси)-5-(піримідин-4-іл)-
П,2,4Згриазоло|1,5-а|піразин-6б-іл)бензонітрил
М о
АМ о ММ
М У-о ДЦ м- хи
МН»
Стадія 1: 3-(8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-2-гідрокси-|1,2,Атриазоло!|1,5-а|піразин-6- іл)бензонітрил
М
ЦІ й М
У-он ло Мк ; о.
У реакційну посудину завантажували 3-(8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-2- бромі1,2,4|триазолої|1,5-а|піразин-б-іл)бензонітрил (50 мг, 0,090 ммоль) (з Прикладу 27, Стадії 4), ІВиВгенРНоз Ра с3 (3,8 мг, 0,0045 ммоль), трет-бутоксид натрію (17,3 мг, 0,18 ммоль), НгО (0,1 мл) і діоксан (1 мл). Реакційну суміш продували азотом протягом 5 хв перед нагріванням до 110С і перемішуванням протягом 5 год. Реакційну суміш потім розбавляли водою і етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, промивали сольовим розчином, сушили над
Маг50», фільтрували та концентрували. Отриманий залишок очищали флеш-хроматографією з отриманням бажаного продукту у вигляді білої твердої речовини (40 мг, 90 95). РХ-МС розраховано для СгвНг5МвОз (МН): пт/2 - 493,2; знайдено 493,3.
Стадія 2: 3-(8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-2-(З-метилпіридин-2-іл)метокси)-5-(піримідин-4- іл)-1,2,4)гриазолої|1,5-а|піразин-б-іл)бензонітрил
М
ЦІ Те м
ММ
У-о0 м
Та о. 3-(8-(Біс(4-метоксибензил)аміно)-2-гідрокси-|1,2,4|гриазолої|1,5-а|піразин-б-іл)бензонітрил (15 мг, 0,030 ммоль) розчиняли в ацетонітрилі (0,5 мл) і додавали 2-(хлорметил)-3- метилпіридин (13 мг, 0,090 ммоль) і карбонат калію (13 мг, 0,090 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 год. Після завершення додавали насичений водний розчин МНАСІ, і вміст екстрагували Е(Ас (2 мл х 3). Об'єднану органічну фазу сушили над Мд5О5, фільтрували, і розчинники видаляли. Неочищений продукт повторно розчиняли в дихлорметані (1 мл). Додавали МВ5 (8 мг, 0,045 ммоль). Суміш перемішували при кімн. темп. протягом 0,5 год перед гасінням додаванням водного розчину Маг5Оз. Органічний шар відокремлювали, сушили над Маг5О.:, фільтрували й концентрували. До неочищеного бромованого продукту додавали ГГ іСІ (1,3 мг, 0,030 ммоль), Си! (5,8 мг, 0,030 ммоль), Разх(ава)з (2,3 мг, 0,003 ммоль), РРиІз (1,3 мг, 0,005 ммоль) і 4-(трибутилстанніл)піримідин (14 мг, 0,038 ммоль). Реакційну суміш розчиняли в діоксані і продували азотом протягом 5 год. перед нагріванням до 100 "С протягом 15 год. Реакційну суміш потім охолоджували до кімн. темп., фільтрували, концентрували і очищали флеш-хроматографією з отриманням бажаного продукту у вигляді білої твердої речовини (10 мг, 50 95). РХ-МС розраховано для СзоНзаМеОз (М.Н): т/2 - 676,3; знайдено 676,3.
Стадія 3: 3-(8-аміно-2-((З-метилпіридин-2-іл)метокси)-5-(піримідин-4-іл)-І1,2,4|гриазоло|1,5- а|піразин-б-іл)бензонітрил
До 3-(8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-2-((З-метилпіридин-2-іл)метокси)-5-(піримідин-4-іл)-
П1,2,4Згриазоло|1,5-а|піразин-6б-іл)бензонітрилу (10 мг, 0,015 ммоль) додавали ТФО (0,5 мл) і перемішували при 100 "С протягом 5 хв. Реакційну суміш потім охолоджували до кімнатної температури, розчинник видаляли, розбавляли метанолом, і очищали преп-"ХМС (рн 2, ацетонітрил/вода з ТФО), з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розраховано для СгзНівМеО (МН): п/з - 436,2; знайдено 436,0.
Приклад 120. 3-(8-аміно-2-((3-(1-(піридин-4-ілметил)-1Н-піразол-4-іл)аміно)піридин-2- іл)уметил)-(1,2,4|)гриазоло|1,5-а|піразин-6б-іл)-2-фторбензонітрил /
Ж " / 2 ЯМ т 7 «тОомлега
Е мис дм 7
МН»
Стадія 1: Діетил-2-(З-хлорпіридин-2-ілумалонат хх С З р
М о то то
Суміш З-хлор-2-фторпіридину (6,25 г, 47,5 ммоль), діетилмалонату (18,27 г, 114 ммоль), карбонату цезію (37,2 г, 114 ммоль) і ДМСО (55,9 мл) нагрівали при 100 "С протягом 10 год.
Суміш виливали на лід, розбавляли етилацетатом. Органічний шар відокремлювали, промивали водою і сольовим розчином, сушили над Ма»5О»4, фільтрували та концентрували.
Залишок очищали колонкою з силікагелем (елююючи градієнтом 0-30 95 етилацетату в гексані) з отриманням бажаного продукту (12,9 г, 100 95). РХ-МС розраховано для Сч12Ні5СІМО»х (М.Н): т/2 - 2721; знайдено 2721.
Стадія 2: етил-2-(З-хлорпіридин-2-іл)ацетат ху СІ о й
М о»
Суміш діетил-2-(З-хлорпіридин-2-іл)малонату (12,9 г, 47,5 ммоль), хлориду натрію (3,05 мл, 52,2 ммоль), води (1,711 мл, 95 ммоль) в ДМСО (68 мл) нагрівали при 145 "С протягом 5 год.
РХМС показала завершення реакції. Реакційну суміш розводили етилацетатом і промивали водою (2х), сольовим розчином, сушили над Мд5О», фільтрували і концентрували. Залишок очищали колонкою з силікагелем (елююючи градієнтом 0-30 9о етилацетату в гексані) з отриманням бажаного продукту (7,8 г, 82 95). РХ-МС розраховано для СеНіСІМО» (МН): т/ - 200,0; знайдено 200,0.
Стадія 3: 2-(З-хлорпіридин-2-іл)уоцтова кислота хх СІ о пл
М он
До розчину етил-2-(З-хлорпіридин-2-іл)ацетату (7,8 г, 39,1 ммоль) в ТГФ (130 мл) додавали 1,0 М розчин гідроксиду натрію (78 мл, 78 ммоль). Отриману суміш перемішували при кімн. темп. протягом 1 год. РХМС показала завершення реакції. рН реакційної суміші доводили 1 М
НСІ до рН 3. Органічний розчинник видаляли в вакуумі. Отриманий осад збирали шляхом фільтрації, промивали водою і етилацетатом і сушили в вакуумі з отриманням продукту у вигляді білої твердої речовини (5,5 г, 82 95). РХ-МС розраховано для С7Н?СІМО» (М.Н): т/ - 172,0; знайдено 172,0.
Стадія 4: 6-Бром-2-((З-хлорпіридин-2-іл)метил)-М,М-біс(4-метоксибензил)-
П1,2,4)гриазоло|1,5-а|піразин-8-амін /
М беоуйткм -Щ ж
У сі ; о.
У колбу, завантажену 2-(З-хлорпіридин-2-іл)уоцтовою кислотою (0,372 г, 2,168 ммоль), НАТО (0,907 г, 2,385 ммоль) в СН2СІ2 (21,68 мл) додавалиї!,2-діаміно-3-(біс(4-метоксибензил)аміно)-
Б-бромпіразин-1-ію 2,4,6-триметилбензенсульфонат (1,398 г, 2,168 ммоль) (з Прикладу 99,
Стадія 2) з подальшим додаванням ОІЕА (0,757 мл, 4,34 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом б год. РХМС показала завершення реакції. Реакційну суміш розбавляли ДХМ і водою. Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над Ма2504, фільтрували і концентрували. Неочищену речовину очищали флеш-хроматографією (елююючи градієнтом 0-40 95 етилацетату в суміші гексанів з 10 95 ДХМ) з отриманням бажаного продукту (1,0 г, 80 95). РХ-МС розраховано для С2г7Нг5ВгСІМеО» (МАН): т/2 2: 579,1, 581,1; знайдено 5791, 581,1.
Стадія 5: 3-(8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-2-((З-хлорпіридин-2-іл)метил)-(1,2,4|гриазоло|1,5- а|піразин-б-іл)-2-фторбензонітрил
М
ТІЇ
Е
;
ДАМ
ІЩЕ сі ло в 5
Ло
У колбу завантажували б6-бром-2-((З-хлорпіридин-2-іл)метил)-М,М-біс(4-метоксибензил)-
П1,2,4Згтриазоло|1,5-а|піразин-8-амін (4,70 г, 8,11 ммоль), (3-ціано-2-фторфеніл)боронову кислоту (1,871 г, 11,35 ммоль), С52СОз (5,28 г, 16,21 ммоль), тетракіс (0,937 г, 0,811 ммоль), 1,4-діоксан (73,7 мл) і воду (7,37 мл), з колби відкачували повітря в вакуумі і повторно наповнювали М2 (повторювали три рази). Суміш нагрівали при 90 "С протягом 4 год. Додавали інші 0,3 еквівалента (З-ціано-2-фторфеніл)боронової кислоти (1,871 г, 11,35 ммоль) і нагрівали при 907 протягом 2 год. РХМС показала повне завершення реакції. Реакційну суміш розбавляли
ДХМ і водою. Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над Маг50О5, фільтрували і концентрували. Неочищений продукт розтирали з гексаном і етилацетат, отриманий осад збирали фільтрацією і промивали метанолом, сушили в вакуумі з отриманням бажаного продукту у вигляді білої твердої речовини (4,4 г, 88 95). РХ-МС розраховано для Сз4НгвСІЕМ?7О2 (МАН): т/2 - 620,2; знайдено 620,2.
Стадія 6: 3-(8-аміно-2-((3-((1-(піридин-4-ілметил)-1Н-піразол-4-іл)аміно)піридин-2-іл)метил)-
П1,2,4Зтриазоло|1,5-а|піразин-6б-іл)-2-фторбензонітрил
У посудину додавали 3-(8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-2-((З-хлорпіридин-2-іл)метил)-
П1,2,4Зтриазоло|1,5-а|піразин-б-іл)-2-фторбензонітрил (15 мг, 0,024 ммоль), 1-(піридин-4- ілметил)-1Н-піразол-4-амін (4,21 мг, 0,024 ммоль), Вгейрпо5 паладацикл (3,29 мг, 3,63 мкмоль) і карбонат цезію (12,44 мкл, 0,073 ммоль). Пробірку закривали тефлоновою кришкою, що загвинчується, відкачували повітря і знову заповнювали азотом (цей процес повторювали тричі). Додавали безводний т-бутанол (1 мл). Суміш нагрівали при 90 С протягом 2 год.
Реакційну суміш фільтрували через воронку 5іПаРгер-ТпіоїЇ, фільтрат концентрували. Залишок обробляли ТФО (1 мл) при 80 "С протягом 20 хв. Леткі речовини були видалені, неочищену речовину розчиняли в метанолі і очищали преп-РХМС (РН 2, ацетонітрил/вода-ТФО) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФО (4 мг, 33 95). РХ-МС розраховано для
С27Нат ЕМ: (Ма): пт/ - 518,2; знайдено 518,2.
Приклад 121. 3-(8-аміно-2-((3-(1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1 Н-піразол-4-іл)аміно)піридин-2- іл)уметил)-(1,2,4|)гриазоло|1,5-а|піразин-6б-іл)-2-фторбензонітрил
/ о -д ММ -
М З не-
Е мае М
МН»
Зазначену в заголовку сполуку отримували з використанням методик, аналогічних описаним для Прикладу 120, 1-(«тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1Н-піразол-4-аміном замінюючи 1-(піридин-4- ілметил)-1Н-піразол-д-амін на Стадії 9. Реакційну суміш очищали преп-«ВЕРХ (рн - 2, ацетонітрил/вода-ТФО) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розраховано для СгвНгаЕМі0О (М.Н): т/2 - 511,2; знайдено 511,2.
Приклад 122. 3-(8-Аміно-2-((3-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)піридин-2-іл)метил)-5-(піримідин-4- іл)-1,2,4)гриазолої|1,5-а|піразин-б-іл)бензонітрил з
ЯМ
М. д -М У М
М М хх щ"шщ6-К- / м
МН» -
Стадія 1: 3-(8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-2-((З-хлорпіридин-2-іл)метил)-(1,2,4|гриазоло|1,5- а|піразин-б-іл)бензонітрил с -М -М
М в х о Маск ; о.
До розчину З-хлор-2-метилпіридину (0,367 г, 2,88 ммоль) в ТГФ (10 мл) додавали 0,65 М (2,2,6,6-тетраметилпіперидин-1-іл)уцинк(ІІ) хлорид літію (6,65 мл, 4,32 ммоль) при кімн. темп.
Отриманий жовтий розчин перемішували при тій самій температурі протягом 1 год, додавали трифторметансульфонат скандію (0,057 г, 0,115 ммоль) і перемішували при кімнатній температури протягом 15 хв. З мікрохвильової посудини, завантаженої 3-(8-(біс(4- метоксибензил)аміно)-2-бром|1,2,4)гриазолої|1,5-а|Іпіразин-б-іл)бензонітрилом (0,64 г, 1,152 ммоль), ацетатом паладію (0,021 г, 0,092 ммоль) і 2'-(дициклогексилфосфіно)-М,М,М',М'- тетраметилбіфеніл-2,б-діаміном (0,080 г, 0,184 ммоль), відкачували повітря під високим вакуумом і назад наповнювали азотом. Суміш охолоджували до 0 "С, і цинковий реагент повільно додавали за допомогою шприца. Після додавання реакційну суміш нагрівали до 60 С протягом 1 год. Реакційний розчин розділяли між ЕОАс і насич. розчин МНАСІ. Шари розділяли, і водний розчин додатково екстрагували ЕЮАс (2х). Об'єднані органічні речовини промивали водою та сольовим розчином, сушили над М95О4 і концентрували. Отриманий залишок очищали флеш-хроматографією з отриманням продукту. РХ-МС розраховано для СзаНгоС1ІМ7О»2 (МАН): т/2 - 602,2; знайдено 602,2.
Стадія 2: 3-(8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-5-бром-2-((З-хлорпіридин-2-іл)метил)-
П,2,4Згриазоло|1,5-а|піразин-6б-іл)бензонітрил
-М -М
М в х ; о.
Суміш 3-(8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-2-((З-хлорпіридин-2-іл)метил)-(1,2,4|тгриазоло|1,5- а|піразин-б-іл)бензонітрилу (0,218 г, 0,362 ммоль), 1-бромпіролідин-2,5-діону (0,061 г, 0,344 ммоль) і СНа2СІ2 (4 мл); перемішували при 0 "С протягом 30 хв, реакційну суміш розбавляли насич. МанСОз. Суміш екстрагували ДХМ. Органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над Маг250»м, фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією з отриманням бажаного продукту у вигляді світло-жовтої олії. РХ-МС розраховано для
СзаНгвВг СІМ?» (М.Н): т/2 - 680,1, 682,1; знайдено 680,1, 682,1.
Стадія 3: 3-(8-Аміно-2-((З-хлорпіридин-2-іл)метил)-5-(піримідин-4-іл)-І1,2,4|гтриазоло|1,5- а|піразин-б-іл)бензонітрил 0
ЯМ до й м
МУ х СІ
М - Ед хх
М
МН» -
Суміш 3-(8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-5-бром-2-((З-хлорпіридин-2-іл)метил)-
П1,2,4Згриазоло|1,5-а|піразин-6б-іл)бензонітрилу (86 МГ, 0,126 ммоль), 4- (трибутилстанніл)піримідину (69,9 мг, 0,189 ммоль) і хлориду міді (І) (15,00 мг, 0,152 ммоль), хлориду літію (6,42 мг, 0,152 ммоль) і тетракіс(трифенілфосфін)паладію(0) (14,59 мг, 0,013 ммоль) в ТГФ (З мл) спершу продували Ме, а потім нагрівали і перемішували при 90 С протягом 2 год. Реакційну суміш розбавляли метанолом і очищали преп-"РХМС (рн 2, ацетонітрил/вода з
ТФО) з отриманням продукту крос-сполучення, який обробляли ТФО (1 мл) при 80 "С протягом 20 хв. Леткі речовини видаляли, і отриманий залишок розчиняли в метанолі і очищали преп-
РХМС (рн 2, ацетонітрил/вода з ТФО) з отриманням бажаного продукту. РХ-МС розраховано для СггНі5СІМе (МАН): пт/ - 440,1 знайдено 440,1.
Стадія 4: 3-(8-аміно-2-((3-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)піридин-2-іл)метил)-5-(піримідин-4-іл)-
П,2,4Згриазоло|1,5-а|піразин-6б-іл)бензонітрил
Суміш 3-(8-аміно-2-((З-хлорпіридин-2-іл)метил)-5-(піримідин-4-іл)-І1,2,4|гриазоло|1,5- а|піразин-б-іл)бензонітрилу (10 мг, 0,023 ммоль), 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,9,2- діоксаборолан-2-іл)-1Н-піразолу (5,7 мг, 0,027 ммоль), дициклогексил(2",4",6'- триїзопропілбіфеніл-2-іл)фосфін-(2'-амінобіфеніл-2-іл)(хлор)паладію (1:1) (1,8 мг, 2,3 мкмоль) та гідрату трикалію фосфату (11,5 мг, 0,050 ммоль)в 1,4-діоксані (2,0 мл)/воді (0,65 мл) перемішували при 80 "С протягом 1 год. Суміш розводили метанолом і ДМСО й очищали преп-
РХМС (рн - 2, ацетонітрил/вода з ТФО) з отриманням бажаного продукту в вигляді солі ТФО.
РХ-МС розраховано для СгвНгоМі: (М.-Н)": 486,2. знайдено: 486,2.
Приклад 123. (5)-3-(8-аміно-2-(2-((З-гідроксипіролідин-1-іл)уметил)бензил)-5-(піримідин-4-іл)-
П,2,4Згриазоло|1,5-а|піразин-6б-іл)бензонітрил
М з м
ОН
-М
М ТМ Х СТ
МН»
Стадія 1: 3-(8-(Біс(4-метоксибензил)аміно)-2-(2-хлорбензил)-|(1,2,4|триазоло|1,5-а|піразин-6- іл)бензонітрил - 2 м
АКА о сі о Ме ск ;
ЛО
З мікрохвильової посудини, завантаженої 3-(8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-2- бромі1,2,4|триазолої|1,5-а|піразин-б6-іл)бензонітрилом (350 мг, 0,630 ммоль), ацетатом паладію (7,07 мг, 0,032 ммоль) і 2'-(дициклогексилфосфіно)-М,М,М',М'-тетраметилбіфеніл-2,6-діаміном (27,5 мг, 0,063 ммоль), відкачали повітря під вакуумом і назад наповнили азотом. ((2- хлорбензил)цинку(ІІ) хлорид (1,4 мл, 0,693 ммоль) додавали за допомогою шприца. Після додавання реакційну суміш нагрівали до 60 "С протягом 1 год. Реакційний розчин розділяли між
ЕОДдс і насич. розчин МНАСІ. Шари розділяли, і водний розчин додатково екстрагували ЕЮАс (2х). Об'єднані органічні речовини промивали водою та сольовим розчином, сушили над Ма5О4 і концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією з отриманням бажаного продукту (0,32 г, 82 95). РХ-МС розраховано для Сз5НзоСІМвОг (МН): т/2 - 601,2; знайдено 601,2.
Стадія 2: 3-(8-(Біс(4-метоксибензил)аміно)-5-бром-2-(2-хлорбензил)-(1,2,4|гриазоло|1,5- а|піразин-б-іл)бензонітрил вові - ММ
М щу сі о Ме ск ;
ЦО
До розчину 3-(8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-2-(2-хлорбензил)-(1,2,4|гриазоло|1,5-а|піразин- б-іл)бензонітрилу (0,379 г, 0,631 ммоль) в ДХМ (6,3 мл) додавали 1-бромпіролідин-2,5-діон (0,107 г, 0,599 ммоль) при 0 "С. Отриману суміш перемішували при 0"С протягом 30 хв. Реакційну суміш розбавляли насич. МанНсСоОз. Суміш екстрагували ДХМ. Органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над Маг250», фільтрували й концентрували. Залишок очищали флеш-хроматографією з отриманням бажаного продукту у вигляді світло-жовтої олії (0,38 г, 89595). РХ-МС розраховано для
Зо Сз5НгоВг СІМеО» (М.Н): т/2 - 679,1, 681,1; знайдено 679,1, 681,1.
Стадія 3: 3-(8-(Біс(4-метоксибензил)аміно)-2-(2-хлорбензил)-5-(піримідин-4-іл)-
П,2,4Згриазоло|1,5-а|піразин-6б-іл)бензонітрил 0
АМ
- с м
М що СІ о Ме ск ; о
Суміш 3-(8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-5-бром-2-(2-хлорбензил)-(1,2,4|гриазоло|1,5- а|піразин-б-іл)бензонітрилу (381 мг, 0,560 ммоль), 4-(трибутилстанніл)піримідину (310 мг, 0,840 ммоль) і хлориду міді(!) (66,6 мг, 0,672 ммоль), хлориду літію (28,5 мг, 0,672 ммоль) і тетракіс(трифенілфосфін)паладію(0) (64,7 мг, 0,056 ммоль) в ТГФ (6 мл) спершу продували Мг?, а потім нагрівали і перемішували при 90 "С протягом 2 год. Реакційну суміш концентрували у вакуумі, і отриманий залишок очищали флеш-хроматографією з отриманням бажаного продукту у вигляді світло-жовтої олії (0,31 г, 83 95). РХ-МС розраховано для СзоНзг2СІМвОг2 (М--НУ т/2 - 679,2; знайдено 679 2.
Стадія 4: 3-(8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-5-(піримідин-4-іл)-2-(2-вінілбензил)-
П,2,4Згриазоло|1,5-а|піразин-6б-іл)бензонітрил
М
Ше
АМ
-М
МУ Ох -
ЩО мес ;
Ло
Суміш 3-(8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-2-(2-хлорбензил)-5-(піримідин-4-іл)-
П1,2,4Згтриазоло|1,5-а|піразин-6б-іл)бензонітрилу (300 мг, 0,442 ммоль), 4,4,5,5-тетраметил-2-вініл- 1,3,2-діоксаборолану (82 мг, 0,530 ммоль), дициклогексил(2",4",6'-триїізопропілбіфеніл-2- іл)уфосфін-(2'-амінобіфеніл-2-іл)ххлор)паладію (1:1) (34,8 мг, 0,044 ммоль) і гідрату трикалію фосфату (224 мг, 0,972 ммоль) в 1,4-діоксані (5,0 мл)/воді (1,7 мл) перемішували при 80 С протягом 1 год. Реакційну суміш концентрували у вакуумі, і отриманий залишок очищали флеш-хроматографією з отриманням бажаного продукту у вигляді світло-жовтої олії. РХ-МС розраховано для Сл Нз5МавОг»2 (МН): пт/2 - 671,3; знайдено 671,3.
Стадія 5: 3-(8-(Біс(4-метоксибензил)аміно)-2-(2-формілбензил)-5-(піримідин-4-іл)-
П,2,4Згриазоло|1,5-а|піразин-6б-іл)бензонітрил
М її вх
М а -М ;
Ло 3-(8-(Біс(4-метоксибензил)аміно)-5-(піримідин-4-іл)-2-(2-вінілбензил)-(1,2,4|гриазолої|1,5- а|піразин-б-іл)бензонітрил (296 мг, 0,441 ммоль) змішували з тетрагідрофураном (2,2 мл), 0,16
М тетраоксид осмію в воді (220 мкл, 0,035 ммоль), метаперйодатом натрію (425 мг, 1,986 ммоль) і водою (2,2 мл). Реакційну суміш перемішували при 60 "С протягом 1 год перш ніж погасили насич. МагогОз. Суміш екстрагували ДХМ. Органічну фазу промивали сольовим розчином, сушили над Маг50», фільтрували і концентрували з отриманням продукту в вигляді світло-жовтої олії. РХ-МС розраховано для СаоНззМвОз (МАН) к: т/2 - 673,3; знайдено 673,3.
Стадія 6: 0/0 (5)-3-(в-аміно-2-(2-((З-гідроксипіролідин-1-іл)уметил)бензил)-5-(піримідин-4-іл)-
П,2,4Згриазоло|1,5-а|піразин-6б-іл)бензонітрил
До суміші (3-(8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-2-(2-формілбензил)-5-(піримідин-4-іл)-
П1,2,4Згриазоло|1,5-а|піразин-6б-іл)бензонітрилу (12 мг, 0,018 ммоль), (5)-піролідин-3-олу (1,6 мг, 0,018 ммоль) в ДХМ (0,5 мл) і МеОнН (0,5 мл) додавали триацетоксиборогідрид натрію (7,6 мг, 0,036 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом ночі розчинник видаляли у вакуумі. Залишок обробляли ТФО (1 мл) при 80 "С протягом 20 хв. Після видалення летких речовин залишок розчиняли в метанолі і очищали препаративною РХ-МС (рН 2, ацетонітрил/вода з ТФО) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розраховано для СгвНовМеаО (МН): 504,2; знайдено 504 2.
Приклад 124. 3-(8-Аміно-5 (Іімідазо|1,2-а|піридин-6-іл)-П1,2,4|гриазоло|1,5-а|піразин-6- іл)бензонітрил
М
Щі
М
-д -М
МУ т У
Маск
Мне
Зазначену в заголовку сполуку отримували з використанням методик, аналогічних описаним для Прикладу 15, 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)імідазо|(1,2-а|піридином замінюючи (б-метоксипіридин-З-іл)боронову кислоту на Стадії 5. Реакційну суміш очищали преп-«ВЕРХ (рн - 2, ацетонітрил/вода«нТФО) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі
ТФО. РХ-МС розраховано для СіоНізМв (МАН): т/2 - 353,1; знайдено 353,1.
Приклад 125. 3-(в-аміно-2-(азетидин-1-карбоніл)-5-(З-фторпіридин-4-іл)-(1,2,4|триазоло|1,5- а|піразин-б-іл)бензонітрил
М
ЗЕ о - с з 7
М м мим М щ- У
Суміш 3-(2-(азетидин-1-карбоніл)-8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-5-бром-(1,2,4|гриазоло|1,5- а|піразин-б-іл)бензонітрилу (20 мг, 0,032 ммоль) (з Прикладу 61, Стадія 2), З-фторпіридин-4- боронової кислоти (16 мг, 0,13 ммоль), карбонату натрію (34 мг, 0,32 ммоль) і хлор(2- дициклогексилфосфіно-2",4",6'-триізопропіл-1,1"-біфеніл)(2-(2'-аміно-1,1"-біфеніл)|паладію(І) (5 мг, 0,006 ммоль) в 4:1 діоксані/воді (1,3 мл) перемішували при 100 "С протягом 1,5 годин.
Реакційну суміш розбавляли дихлорметаном і водою і органічний розчинник концентрували в вакуумі, Неочищений продукт розчиняли в З мл ТФО і перемішували при 80 "С протягом 20 хв.
Після того, як ТФО видаляли, неочищений продукт очищали препаративною РХ/МС (рН - 2, ацетонітрил/вода з ТФО), з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розраховано для СгіНівЕМвО (М.Н): т/2 - 415,2; знайдено 415,1.
Приклад 126. 3-(8-аміно-2-(2,6-дифторфеніл)(гідрокси)метил)-5-(2,6-диметилпіридин-4-іл)-
П1,2,4Зтриазоло|1,5-а|піразин-6б-іл)-2-фторбензонітрил
М че - -М он
М Ох Е
Е мае
МН СС
Стадія 1: 2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-2-(2,6-дифторфеніл)ацетонітрил
Е ел
ТВ5О БЕ
До перемішуваного розчину 2,6-дифторбензальдегіду (0,987 мл, 8,97 ммоль) в ацетонітрилі (9 мл) при кімн. темп. додавали трет-бутилдиметилсилілціанід (1,959 г, 13,45 ммоль) (1,5 екв.) і фторид цезію (0,272 г, 1,793 ммоль) (0,2 екв.). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі (16 год). Реакційну суміш фільтрували для видалення С5Е. Фільтрат концентрували у вакуумі. Залишок очищали за допомогою Віоїаде ІзоЇега (з колонкою з силікагелем 40 г), елююючи сумішшю 0-10 96 Е(Юдс/гексану, з отриманням продукту у вигляді безбарвної олії (2,468 г, 97 95). РХ-МС розраховано для Сі4Нгоб2МО5і (МАННУ: т/2 - 2841; знайдено: 284.1.
Стадія 2: 2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-М-(3,5-дибромпіразин-2-іл)-2-(2,6- дифторфеніл)ацетимідамід
Мах м
Вг Отв5 ГЕ
До перемішуваного розчину 2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-2-(2,6- дифторфеніл)ацетонітрилу (2,0 г, 7,06 ммоль) в безводному 1,2-дихлоретані (10 мл) (5 об'єм) при кімн. темп. додавали 3,5-дибромпіразин-2-амін (2,73 г, 10,59 ммоль) (1,5 екв.) і хлорид олова (ІМ) (1,264 мл, 10,59 ммоль) (1,5 екв.). Отриману суспензію нагрівали при 110 "С протягом ночі (15 год). Реакційну суміш охолоджували до кімн. темп. Її розводили дихлорметаном (20 мл), підлужували 1 М МаоОН до рН 10. Її екстрагували дихлорметаном (50 мл). Шар дихлорметану сушили над Маг5О»:, відфільтрували та концентрували в вакуумі. Залишок очищали за допомогою Віоїаде ІзоЇега (з колонкою з силікагелем 120 г), елююючи сумішшю 0-
З0 96 ЕАс/гексану, з отриманням продукту у вигляді світло-жовтої твердої речовини (2,681 г, 70 95). РХ-МС розраховано для СівНгзВігР2М4О5і (МАН): т/2 - 534,9; знайдено: 534,9.
Стадія 3: 6,в-дибром-2-((трет-бутилдиметилсиліл)окси)(2,6-дифторфеніл)метил)-
П,2,4)гриазоло|1,5-а|піразин
Вг ва отв хау
Вг Е
До перемішуваного розчину 2-(трет-бутилдиметилсиліл)окси)-М-(3,5-дибромпіразин-2-іл)-2- (2,6-дифторфеніл)ацетимідаміду (1,0 г, 1,831 ммоль) в гексафторізопропанолі (18 мл) (НЕРІРА, 18 об'єм) при кімн. темп. додавали (бісс(трифторацетокси)йод)бензен (1,623 г, 3,66 ммоль) (2 екв.) і триетиламін (1,023 мл, 7,32 ммоль) (4 екв.). Реакційну суміш перемішували при кімн. темп. протягом 2 годин. Реакційну суміш погасили насиченим водним МанНсСОз (20 мл). Її екстрагували дихлорметаном (50 мл). Шар дихлорметану сушили над Маг504, відфільтрували та концентрували в вакуумі. Залишок очищали за допомогою Віоїаде ІзоЇега (з колонкою з силікагелем 120 г), елююючи сумішшю 0-20 95 ЕТОАс/гексану, з отриманням продукту у вигляді в'язкої світло-жовтої олії (0,98 г, 95 95). РХ-МС розраховано для СівНагїВггР25/МаО5і (МАН: т/г - 533,0; знайдено 532,8.
Стадія 4:00 б-бром-2-(«(трет-бутилдиметилсиліл)окси)(2,6-дифторфеніл)метил)-М,М-біс(4- метоксибензил)-(1,2,4|триазоло|1,5-а|піразин-8-амін
Вг ваги отв ху І
МРМВ» Р
До перемішуваного розчину 6,6-дибром-2-((трет-бутилдиметилсиліл)окси)(2,6- дифторфеніл)метил)-(1,2,4|триазоло|1,5-а|піразин (0,98 г, 1,741 ммоль) в 2-пропанолі (10 мл) при кімн. темп. додавали біс(4-метоксибензил)амін (0,594 г, 2,264 ммоль) і М,М- диізопропілетиламін (0,613 мл, 3,48 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 80 "С протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімн. темп. і концентрували в вакуумі. Залишок очищали за допомогою Віоїаде ІзоЇега (з колонкою з силікагелем 120 г), елююючи сумішшю 0-
ЗО 96 ЕЮАс/гексану, з отриманням продукту у вигляді білої пінистої твердої речовини (1,190 г, 96 95). РХ-МС розраховано для СзаНзоВгР2М5Оз5і: т/2 - 710,2, знайдено 710,3.
Стадія 5: 3-(8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-2-«(трет-бутилдиметилсиліл)окси) (2,6- дифторфеніл)метил)-І(1,2,4|триазоло|1,5-а|піразин-б-іл)-2-фторбензонітрил
Е мае
МРєМВ»
До перемішуваного розчину б-бром-2-(«(трет-бутилдиметилсиліл)окси)(2,6- дифторфеніл)метил)-М,М-біс(4-метоксибензил)-(1,2,4Ітриазоло|1,5-а|піразин-в-аміну (1,37 г, 1,93 ммоль) в 1,4-діоксані/н20О (4: 1, 13 мл) додавали (3-ціано-2-фторфеніл)боронову кислоту (0,413 г, 2,5 ммоль), хлор(2-дициклогексилфосфіно-2"4",6'-триізопропіл-1,1"-біфеніл)(2-(2'-аміно-1,1"- біфеніл)|паладій(І!) (78 мг, 0,1 ммоль) (ХРпоз Ра с2) і карбонат натрію (0,613 мг, 5,78 ммоль) при кімн. темп. Реакційну суміш нагрівали при 90 С протягом 2 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімн. темп., екстрагували дихлорметаном і концентрували в вакуумі. Залишок очищали за допомогою Віоїаде ІзоЇега, елююючи сумішшю 0-30 96 Е(ОАс/гексану, з отриманням продукту у вигляді пінистої твердої речовини (1,3 г, 9090). РХ-МС розраховано для
Си НагЕзМеОзбі: т/2 - 751,3, знайдено 751,2.
Стадія 6: 3-(8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-5-бром-2-((трет-бутилдиметилсиліл)окси)(2,6- дифторфеніл)метил)-І(1,2,4|триазоло|1,5-а|піразин-б-іл)-2-фторбензонітрил
Вг -М ОтТв5
МУ 7 Е
Р см
МРМВ» Р
До розчину 3-(8-(біс (4-метоксибензил)аміно)-2-((трет-бутилдиметилсиліл)окси)(2,6- дифторфеніл)метил)-/(1,2,4|триазоло|1,5-а|піразин-б-іл)-2-фторбензонітрилу (690 мг, 0,92 ммоль) в 5 мл дихлорметану додавали 1-бромпіролідин-2,5-діон (180 мг, 1,0 ммоль) при кімн. темп. Реакційну суміш перемішували протягом ночі перш ніж її очищали Віоїаде Ізоїега, елююючи 0 - 3095 ЕАс/гексану, з отриманням продукту з отриманням пінистої твердої речовини (700 мг, 92 95). РХ-МС розраховано для Са На ВІгЕзМеОз5і: т/72 - 829,2, знайдено 829,3.
Стадія 7: 3-(8-аміно-2-(2,6-дифторфеніл) (гідрокси)метил)-5-(2,6-диметилпіридин-4-іл)-
П1,2,4Зтриазоло|1,5-а|піразин-6б-іл)-2-фторбензонітрил
Суміш 3-(8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-5-бром-2-((трет-бутилдиметилсиліл) окси) (2,6- дифторфеніл)метил)-/(1,2,4|триазоло|1,5-а|піразин-б-іл)-2-фторбензонітрилу (350 мг, 0,42 ммоль), (2,6-диметилпіридин-4-іл)боронової кислоти (96 мг, 0,63 ммоль), карбонату натрію (134 мг, 1,26 ммоль) і хлор(2-дициклогексилфосфіно-2"4",6'-триізопропіл-1,1"-біфеніл)(2-(2'-аміно-1,1"- біфеніл)|паладію(!!) (16 мг, 0,02 ммоль) в 4:1 діоксані/воді (5 мл) перемішували при 90 С протягом 75 хв. Реакційну суміш розбавляли дихлорметаном і водою і органічний розчинник видаляли в вакуумі, неочищений продукт розчиняли в 10 мл ТФО і перемішували при 80 С протягом 1 години. Після того, як ТФО видаляли в вакуумі, неочищений продукт підлужували розчином бікарбонату натрію і екстрагували дихлорметаном. Шар дихлорметану концентрували в вакуумі, і очищали Віоїаде ІзоЇега з отриманням бажаного продукту у вигляді рацемічної суміші (140 мг, 66 95). Потім продукт розділяли за допомогою хіральної ВЕРХ, використовуючи хіральну колонку (Рпепотепех Гих 5 мкм СеїЇІшозе-4, 21,2х250 мм) і систему розчинників 75 95 ЕЮН в суміші гексанів (20 мл/хв). Пік 2 виділяли і додатково очищали препаративною РХ-МС (рН - 2, ацетонітрил/вода з ТФО) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС
Зо розраховано для СгвбНіоЕзіМ7О (М--Н)у: т/2 - 502,2; знайдено 502,2.
Приклад 127. 3-(8-аміно-5-(1-(метил-аз)-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3-іл)-2-(піридин-2- ілметил)-(1,2,4|триазоло|1,5-а|піразин-б-іл)бензонітрил о «о
ФІ
АМ ,/х -М -М с а; С
МН»
Стадія 1: б-бром-2-(метил-й3)піридазин-З(2Н)-он о «о дШ
АМ
Вг
До розчину б-бромпіридазин-З(2Н)-ону (1,1 г, 6,3 ммоль) в 9 мл ДМФА, йодметану-аЗ (1,0 г, 6,91 ммоль) і карбонату калію (1,3 г, 9,4 ммоль) додавали при кімн. темп. і перемішували протягом ночі. Отриману суміш погасили розчином хлориду амонію і екстрагували дихлорметаном, після концентрування в вакуумі неочищений продукт очищали Віоїаде Ізоїега з отриманням бажаного продукту (0,96 г, 80 95) у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС розраховано для С5НзОзВиМ2гО (МАН): т/2 - 192,0; знайдено 1921.
Стадія 2: 2-(метил-а3)-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридазин-З(2Н)-он о «о
ФІ
АМ
«В. о о
До суміші 6-бром-2-(метил-й3)піридазин-З(2Н)-ону (300 мг, 1,56 ммоль), ацетату калію (460 мг, 4,69 ммоль) і 4,4,4,4,5,5,5,5'-октаметил-2,2"-6і(1,3,2-діоксаборолану) (440 мг, 1,7 ммоль) в діоксані (5 мл) додавали тетракіс(стрифенілфосфін)паладій(0) (90 мг, 0,08 ммоль) при кімн. темп., отриману суміш перемішували при 100 "С протягом ночі. Реакційну суміш потім погасили розчином хлориду амонію і екстрагували дихлорметаном, після концентрування в вакуумі, неочищений продукт очищали Віоїаде ІзоЇег, і бажаний продукт (0,17 г, 46 95) отримували у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС розраховано для С11Ні5ОзВМ2гОз (МАННУ: т/2 - 240,2; знайдено 240,2.
Стадія 3: 3-(8-аміно-5-(1-(метил-аЗ)-6б-оксо-1,6-дигідропіридазин-З-іл)-2-(піридин-2-ілметил)-
П,2,4Згриазоло|1,5-а|піразин-6б-іл)бензонітрил
До суміші 3-(в-аміно-5-бром-2-(піридин-2-ілметил)-(1,2,4|)гриазоло(|1,5-а|піразин-6б- іл)бензонітрилу (Приклад 27, Стадія 7; 20 мг, 0,05 ммоль), 2-(метил-аЗ3)-6-(4,4,5,5-тетраметил- 1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридазин-З(2Н)-ону (24 мг, 0,1 ммоль) і карбонату натрію (20 мг, 0,2 ммоль) в діоксані/воді (4:11, 1,5 мл) додавали хлор (2-дициклогексилфосфіно-2",4",6'- триїзопропіл-1,1"-біфеніл)|2-(2'-аміно-1,1"-біфеніл)|паладіюції) (4 мг, 0,005 ммоль) (ХРіоз Ра 2).
Отриману суміш нагрівали при 90 С протягом 1 годин. Суміш концентрували і очищали препаративною РХМС (рН : 2, ацетонітрил/вода з ТФО) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розраховано для СгзНізЮОзМеО (МАН): п/ - 439,2; знайдено 439,2.
Приклад 128. 3-(8-аміно-2-((б-метоксипіридин-2-іл)метил)-5-(1-метил-6-оксо-1,6- дигідропіридазин-3-іл)-П1,2,4|гриазоло|1,5-а|піразин-6б-іл)бензонітрил о й ж пд / о, с2 М мис
Стадія 1: 6б-бром-М,М-біс(4-метоксибензил)-2-((б-метоксипіридин-2-іл)метил)-
П1,2,4)гриазоло|1,5-а|піразин-8-амін хх о,
Вг -М -м зум х
МРМВ»
У посудину, завантажену 2-(6б-метоксипіридин-2-іл)уоцтовою кислотою (47 мг, 0,28 ммоль),
НАТО (133 мг, 0,35 ммоль) в дихлорметані 2 мл, додавали 1,2-діаміно-3-(біс(4-
метоксибензил)аміно)-5-бромпіразин-1-ію 2,4,6-триметилбензенсульфонат (приклад 99, стадія 2, 150 мг, 0,Ж23 ммоль) з подальшим додаванням М-етил-М-ізопропілпропан-2-аміну (90 мг, 0,7 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 6 години реакційну суміш розводили дихлорметаном і водою. Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над Маг25О4 фільтрували та концентрували. Неочищену речовину очищали флеш- хроматографією (елююючи градієнтом 0-10 95 етилацетату в дихлорметані) з отриманням бажаного продукту (100 мг, 75 95). РХ-МС розраховано для СгвНгвВіМеОг2 (М--НУ: т/2 - 575,1, 577,1; знайдено 575,1, 577,1.
Стадія 2: 3-(8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-2-((б-метоксипіридин-2-іл)метил)-
П,2,4Згриазоло|1,5-а|піразин-6б-іл)бензонітрил / о 4 ах мае
МРМВ»
До розчину 6б-бром-М,М-біс(4-метоксибензил)-2-((б-метоксипіридин-2-іл)метил)-
П1,2,4Згтриазоло|1,5-а|піразин-8-аміну (75 мг, 0,13 ммоль) і (3-ціаанофеніл)боронової кислоти (29 мг, 0,2 ммоль) в 2 мл 1,4-діоксану/НгО - 4:11 додавали карбонат натрію (42 мг, 0,4 ммоль) і хлор(2-дициклогексилфосфіно-2",4",6'-триізопропіл-1,1"-біфеніл)|(2-(2'-аміно-1,1"- біфеніл)|паладій(І!ї) (3 мг, 0,004 ммоль) (ХРпоз Ра 2). Реакційну суміш нагрівали до 90 С і перемішували протягом 1 години перш ніж розводили дихлорметаном і водою. Органічний шар промивали сольовим розчином, сушили над Маг50»х фільтрували та концентрували. Неочищену речовину очищали флеш-хроматографією (елююючи градієнтом 0-10 95 етилацетату в дихлорметані) з отриманням бажаного продукту (60 мг, 77 95). РХ-МС розраховано для
Сз5НзгМ?Оз (МаН): т/2 - 598,2; знайдено 598,2.
Стадія 3: 3-(8-аміно-5-(1-(метил-аЗ)-6б-оксо-1,6-дигідропіридазин-З-іл)-2-(піридин-2-ілметил)-
П,2,4Згриазоло|1,5-а|піразин-6б-іл)бензонітрил о 7
АМ
/ о,
М ах мае
МН»
Розчин 3-(8-(біс(4-метоксибензил)аміно)-2-((6б-метоксипіридин-2-іл)метил)-
П1,2,4Згтриазоло|1,5-а|піразин-6б-іл)бензонітрилу (60 мг, 0,1 ммоль) в 4 мл ТФО нагрівали до 80 С і перемішували протягом 20 хв. Реакційну суміш потім концентрували в вакуумі, підлужували розчином бікарбонату натрію і екстрагували дихлорметаном. Органічний шар концентрували з отриманням неочищеного продукту для наступної стадії.
До розчину зазначеного вище продута в З мл дихлорметану додавали 1-бромпіролідин-2,5- діон (23 мг, 0,13 ммоль) при кімн. темп., і реакційну суміш перемішували протягом ночі перш ніж концентрували в вакуумі. Неочищений продукт потім використовували на наступній стадії безпосередньо без будь-якого додаткового очищення.
До розчину зазначеного вище неочищеного продукту в діоксані/воді (4:11, 2,0 мл) додавали 2- метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)піридазин-З(2Н)-он (35 мг, 1,5 ммоль), карбонат натрію (30 мг, 0,3 ммоль) хлор(2-дициклогексилфосфіно-2",4",6'-триізопропіл-1,1'- біфеніл)(2-(2'-аміно-1,1-біфеніл)|паладій(І!) (4 мг, 0,005 ммоль) (ХРіпоз Ра 52). Отриману суміш нагрівали при 90 "С протягом 1 години перш ніж розводили ацетонітрилом і очищали препаративною РХМС (рН 2, ацетонітрил/вода з ТФО) з отриманням бажаного продукту у вигляді солі ТФО. РХ-МС розраховано для Сг4НгоМеОг» (МАН): пт/; - 466,2; знайдено: 466,2.
Приклад А. Аналіз циклічного АМФ 05 рецептора аденозину А2гА
Стабільно трансфіковані клітини НЕК-293, які експресують людський аденозиновий рецептор А2А (Регкіп ЕІтег), підтримують в культуральному середовищі МЕМ з 10 95 ЕВ5 і 400
Шшг/мл генетицину (Ге ТесппоіІодіе5). За 18-24 години до аналізу генетицин видаляють з культури. Набір сізбіо САМР-С5 Бупатіс, що використовує технологію ЕКЕТ (флуоресцентний резонансний перенос енергії), використовують для вимірювання накопичення цАМФ в клітинах.
Сполуки за цим винаходом у відповідній концентрації змішували з 10000 клітин/лунку в 96- лункових білих планшетах з половинним об'ємом лунок (РегкКкіп ЕІтег) протягом 30 хв при кімн. темп., обережно струшуючи. Агоніст СО521680 (КО ТесппоІодієз) при 4 нМ додавали в кожну лунку на 60 хв при кімн. темп., обережно струшуючи. Реагенти для виявлення, мічений 42 ЦАМФ (акцептор) і криптат анти-ц АМФ (донор) додавали в кожну лунку протягом 60 хв при обережному струшуванні при кімн. темп. Планшети зчитують на РІегазіаг (ВМО Іабіесрі), розраховують співвідношення флуоресценції 665/620 і визначення ЕС5о виконують шляхом підбору кривої відсотка контролю в порівнянні з логарифмом концентрації сполуки з використанням СгарпРад Ргізт.
Приклад В. Аналіз циклічного АМФ 55 рецептора аденозину А2В
Стабільно трансфіковані клітини НЕК-293, які експресують людський аденозиновий рецептор А2В (Регкіп ЕІтег), підтримували в культуральному середовищі МЕМ з 10 95 ЕВ5 і 100 пг/мл генетицину (ГіТе Тесппоіодіеєз). За 18-24 години до аналізу генетицин видаляли з культури.
Набір сізріо сСАМР-55 Юупатіс, що використовує технологію ЕКЕТ (флуоресцентний резонансний перенос енергії), використовували для вимірювання накопичення цАМФ в клітинах.
Сполуки за цим винаходом у відповідній концентрації змішували з 10000 клітин/лунку в 96- лункових білих планшетах з половинним об'ємом лунок (РегкКкіп ЕІтег) протягом 30 хв при кімн. темп., обережно струшуючи. Агоніст МЕСА (К4УО ТесПпоіодієвз) при 12 нМ додавали в кожну лунку на 60 хв при кімн. темп., обережно струшуючи. Реагенти для виявлення, мічений а2 цАМФ (акцептор) і криптат анти-ц АМФ (донор) додавали в кожну лунку протягом 60 хв при обережному струшуванні при кімн. темп. Планшети зчитували на РНегазіаг (ВМО Іабріесі), розраховували співвідношення флуоресценції 665/620 і визначення ЕСзо виконували шляхом підбору кривої відсотка контролю в порівнянні з логарифмом концентрації сполуки з використанням СгарпРай Ргтгізт. Дані ЕСзо для прикладів, отримані цим методом, наведені в
Таблиці 1.
Приклад С. Аналіз АгА Тад-Шетє НТКЕ
Аналізи проводили в чорних 384-лункових полістирольних планшетах з низьким об'ємом (Стеіпег 784076-25) в кінцевому об'ємі 10 мкл. Тестовані сполуки спочатку послідовно розводили в ДМСО і додавали 100 нл в лунки планшета до додавання інших компонентів реакції. Кінцева концентрація ДМСО складала 1 95. Клітини, мічені Тад-ЩетФ аденозином АгА (СізВіо СТТТТА2А) розбавляли 1:5 в буфері Тад-Ійе (СізВіо | АВМЕВ) і центрифугували 1200 г протягом 5 хвилин. Осад ресуспендували в об'ємі 10,4 Х початкового об'єму клітинної суспензії в буфері Тад-Ійе і додавали флуоресцентний ліганд антагоніста аденозинового рецептора А2А
Кеа (СізВіо І 0058КЕВ) в кінцевій концентрації 12,5 нМ. 10 мкл суміші клітин і ліганда додавали в аналітичні лунки і інкубували при кімнатній температурі протягом 45 хвилин перед зчитуванням на планшет-рідері РНЕКАв5іаг Е5 (ВМО Іаріесп) з оптичним модулем НТКЕ 337/620/665. Розраховували відсоток зв'язування флуоресцентного ліганда; де 100 нм контрольного антагоніста А2А 2М 241385 (Тостгіз 1036) заміщає ліганд на 100 95, а 1 95 ДМСО має заміщення 0 95. Дані 95 зв'язування в порівнянні з логарифмом концентрації інгібітора відповідали моделі конкурентного зв'язування з одним сайтом (СгарпРаа Ргіхт, версія 7.02), де константа ліганда - 12,5 НМ і ліганд Ка - 1,85 нМ. Дані К; для прикладів, отримані цим методом, наведені в Таблиці 1.
Приклад 0. Аналіз зв'язування на фільтрах А2В
Аналізи проводять в поліпропіленових планшетах з глибокими лунками (Сгеїпег 786201) в кінцевому об'ємі 550 мкл. Тестовані сполуки спочатку серійно розводять в ДМСО, потім в лунки планшета додають 5,5 мкл перед додаванням інших компонентів реакції. Кінцева концентрація
ДМСО складає 3 95. Клітинні мембрани НЕК293, що надекспресують людський аденозиновий рецептор А2В (Регкіп ЕІтег Е5-113-М4000А), розбавляють до 40 пг/мл в 50 мМ НЕРЕЗ рН 7,0, 5 ММ МоОсі», 1 мм ЕДТА (аналітичний буфер). ІЗНІ 8-циклопентил-1,3-дипропілксантин (РегкКіп
ЕІтег МЕТ974001МС) розводять в аналітичному буфері ї 2295 ДМСО до 24,2 НМ, а потім додатково розбавляють до 1 НМ додаванням до розведених мембран. 545 пл суміші мембрани і ліганда додають в аналітичні лунки і інкубують на шейкері при кімнатній температурі протягом 1 години. Потім мембранну суміш фільтрують через фільтрувальний планшет Опігійег СРБ/С (Режкіп ЕІтег 6005174), попередньо просякнутий 50 мМ НЕРЕЗ рн 6,5, 5 мм Масіг, 1 мМ ЕДТА 0,5 956 В5А, а потім промивають 5 мл крижаним 50 мМ НЕРЕЗ рН 6,5, 5 мМ Моасіг», 1 мМ ЕДТА 60 0,2 95 В5А. 50 дл коктейлю Місгозсіпі "м (Регкіп ЕІтег 6013621) додають, і планшети зчитують на
Торсоцпі МХТ Е5 (Регкіп ЕІтег). Розраховують відсоток зв'язування |(ІЗНІ ліганда; де 1000 Нм контролю ШЕ 5834 (Тосгі5 4603) заміщає ліганд на 100 95, а З 90 ДМСО має заміщення 0 95.
Дані 96 зв'язування в порівнянні з логарифмом концентрації інгібітора відповідають моделі конкурентного зв'язування з одним сайтом (СгарпРаа Ргізіт, версія 7.02), де константа ліганда - 2 НМ і ліганд Ка - 13 НМ.
Приклад Е. Аналіз зв'язування А! і АЗ БРА
Обидва аналізи проводять в 384-лункових білих полістирольних планшетах (Сгеїіпег 781075) в кінцевому об'ємі 50 мкл. Інгібітори спершу серійно розводять в ДМСО і 100 нл додають в лунки планшета перед додаванням інших компонентів реакції. Кінцева концентрація ДМСО складає 2 95.
Гранули 5РА з силікату ітрію, покриті аглютиніном паростків пшениці (РегКіп ЕІтег
КРМОО0023), і клітинні мембрани СНО-КІ, що надекспресують кожний рецептор адеоніну людини, інкубують в 50 мМ НЕРЕ5З рН 7,0, 5 мм Мосіг, 1 мм ЕДТА (аналітичний буфер) на роторній мішалці 2 години при 4 "С. Гранули осаджують центрифугуванням при 6000 д протягом однієї хвилини, а потім відкидають супернатант з незв'язаною мембраною. Гранули повторно суспендують до початкового об'єму в аналітичному буфері. Кожний радіоліганд розводять в буфері для аналізу ї- 22 95 ДМСО в 12,2Х кінцевої концентрації, а потім додають до суспензії гранул З5РА. 50 нл реакційної суміші 5РА-гранул додають в аналітичні лунки та планшети струшують при 600 об./хв протягом 1 год при кімнатній температурі. Потім гранулам дають осісти протягом 1 години перед зчитуванням на Торсоцпі МХТ Е5 (Регкіп ЕІтег). Розраховують відсоток зв'язування радіоактивно міченого ліганду, де контроль при » 100Х Кі заміщує ліганд на 10095, а 295 ДМСО має заміщення 095. Дані 95 зв'язування в порівнянні з логарифмом концентрації інгібітора відповідають моделі конкурентного зв'язування з одним сайтом (СгарпРаай Ргізт, версія 7.02). Умови аналізу наведені в Таблиці А нижче.
Таблиця А 6О пг/мл 20 пг/мл 1 нм ІЗНІ ОР-СРХ 0,1 НМ (1251) МЕСА
Радіоліганд (Рекіп ЕІтег МЕТ974) (Рекіп ЄІтег МЕХЗ12)
Ко - 1 нм Ко - 0,8 НМ 1 М ОРСРХ 01 НМ ІВ-МЕСА
Дані Агд Кі і дані Агв ЦАМФ ЕСво наведені нижче. Символ "|" вказує Ага Кі або
А» ЦАМФ ЕсСбзо х 10 нМ, "ЇЇ" вказує Агд Кі або Агв ЦАМФ ЕсСозо » 10 нМ, але х 100 нмМ."" вказує Агад Кі або Агв ЦАМФ ЕСво » 100 нМ, але х 1 мкМ; і "НН" вказує Ага Кі або
А» ЦАМФ ЕсСрьобільше ніж 1 мкМ.
Таблиця 1
Ага Кі Агв САМР ЕсСво 611 т вн ян
Таблиця 1 их т вон 66111111
Таблиця 1 см) їм 6811111 691111 вот вв вн 90111111 тош0 96111111 98111111 9911111
Таблиця 1
Ага Кі Агв САМР ЕсСво
Різні модифікації винаходу, на додаток до описаних у цьому документі, стануть очевидними кваліфікованим фахівцям у цій області з вищенаведеного опису. Такі модифікації також входять в обсяг формули винаходу, що додається. Кожне посилання, включно з усіма патентами, заявками на патенти і публікаціями, цитованими в цій заявці, повністю включені в цей документ шляхом посилання.
Claims (50)
1. Сполука формули (Ша) в2 ки» М тм У и Мн, (Ша) або її фармацевтично прийнятна сіль, де: Су являє собою феніл, який необов'язково заміщений 1 або 2 незалежно вибраними замісниками В7; кожний ЕК" незалежно вибраний з галогену і СМ; В2 вибраний з Н, 0, галогену, С.-валкілу, Сі-вгалогеналкілу, Сговалкенілу, Сг-валкінілу, Св-оарилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-сарил-С- валкілу-, Сз-лоциклоалкіл-С:-валкілу-, (5-10--ленного гетероарилу)-С:і-валкілу-, (4-10-членного гетероциклоалкілу)-Сі-валкілу-, СМ, МО», ОН, 5, МНОНа, с(О0)В, С(О)МАеве, С(О)МАг(ОВаг), сб(0)онаг, ОоС(О)Ве, ОоС()МАВЯг, МАЯ, МАМАЯ, МАгО(О)Ве, мАеС()ОНаг, МмМАгОС(О)МАвЯг, сб(-МАег)ВР, С(-МОН)НР, Сб(-МОСМ)А, С(-МАег)МАгег, МмАгО(-МАе2)МА Ве, МмАгО(-МОН)МАгвег, МмАгО(-МСМ)МАрег, МмАгО(-МАег)вег, МмАгВ(О)МАегвяг, МАгБ(О)ВЬг, МАВ(О)2Н, МАгВБ(ОХ-МАег)НЬг, МАВ(О)2»МАгВЯ, (0), З(О)МАеВЯг, 5(О)»НР?, 5(О)2МАсгвнЯаг, ОБ(О-МНе2)Н, О5Б(О)2НЬ, 5Е5, Р(О)ВНеНе, ОР(ОХОВ ОВ), РІХОВЦОВ) і ВЕН, причому Сі-валкіл, Сгвалкеніл, Сг-валкініл, Св- іосарил, Сз-оциклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Св-осарил-Сч- валкіл-, Сз-оциклоалкіл-С:і-валкіл-, (5-10--ленний гетероарил)-Сівалкіл- і (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С:-валкіл- із Б, кожний, необов'язково заміщені 1, 2, 3, 4, 5 або 6 незалежно вибраними замісниками РА; В" вибраний з Н, 0, галогену, С.-валкілу, Сі-вгалогеналкілу, Сговалкенілу, Сг-валкінілу, Св-оарилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-сарил-С- валкілу-, Сз-лоциклоалкіл-С:-валкілу-, (5-10--ленного гетероарилу)-С:-валкілу-, (4-10-членного гетероциклоалкілу)-Сі-валкілу-, СМ, МО», ОН, 5, МНОВам, С(О0)ВМ, С(О)МАеНЯ, сС()МА (ОВ), с), ОоС(О)ВМ, ОоС()МАНАЯ МАЯ, МАМАЯ, МА"О(О)В, мА"), МмАгС(О)МАНЯ с-м сС(-МОН)ВАМ, Сб(-МСМ)А, С(-МАеМАеАЯ, мА О(-МА)МАеВЯЯ, мА УО(-МОН)МАеЯЯ, МмАО(-МСМ)МАеВЯ, МмАО(-МАеА, МАО(О)МАНАЯ, МмАе(О)В, МАВБ(О2вАМ, МАе(ОЦ-МАеВ, МАе(О)2»МАНЯ, (ОВ, Б(ОМАЄНЯ, 5(0)2НР, (ОМА О5(ОД-МААМ, О5(О2АМ, 5Б5, Р(СО)ВИВО, ОР(ІФОХОВ"ОВИУ), РІОХОВ"(ОВУ) і ВЕКВМ, причому Сі-валкіл, Сгвалкеніл, Сг-валкініл, Св-
іосарил, Сз-оциклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Св-осарил-Сч- валкіл-, Сз-оциклоалкіл-С:і-валкіл-, (5-10--ленний гетероарил)-Сівалкіл- і (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С:-валкіл- із Б", кожний, необов'язково заміщені 1, 2, 3, 4, 5 або 6 незалежно вибраними замісниками БА;
за умови, що:
(а) коли БЕ? вибраний з Св-осарилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу і 4-10-членного гетероциклоалкілу, причому Св-ісарил, Сз-оциклоалкіл, 5-10-ч-ленний гетероарил і 4-10-членний гетероциклоалкіл із 2, кожний, необов'язково заміщені 1, 2, 3, 4, 5 або 6 незалежно вибраними замісниками Р2А;
тоді В вибраний з Н, 0, галогену, С:-валкілу, Сі-вгалогеналкілу, Сгвалкенілу, Сг-валкінілу, Св- тоарилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св- тосарил-С:-валкілу-, Сз-оциклоалкіл-С:і-валкілу-, (5-10--ленного гетероарилу)-С:-валкілу-, (4-10- членного гетероциклоалкілу)-С:і-валкілу-, СМ, МО», ОН, 5, МНОНВа, С(О)ВМ, С(О)МАеВЯ, сС()МА (ОВ), с), ОоС(О)ВМ, ОоС()МАНАЯ МАЯ, МАМАЯ, МА"О(О)В,
МмАгО(О)На, МАС(ОМАевЯ сС(-МАеАМ, С(-МОН)НМ, б(-МоМ, с(-МАе)МАеВ, МмАО(-МАе МАЯ, МмАУО(-МОН)МАеЯ, МмАО(-МСМ)МА Я, МмАО(-МАУА, МАО(О)МАНАЯ, МмАе(О)В, МАВБ(О2вАМ, МАе(ОЦ-МАеВ, МАе(О)2»МАНЯ, (ОВ, (ОМА ВЯ 5(О) ВМ Б(ОЗДМАеНЯ, ОБ(ОЮХ-МАУАМ О5(0)28Р, БЕ», Р(О)ВИВЯ, ОР(ІФОХОВ"ОВИУ), РІОХОВ"(ОВУ) і ВЕКВМ, причому Сі-валкіл, Сгвалкеніл, Сг-валкініл, Св-
іосарил, Сз-оциклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Св-осарил-Сч- валкіл-, Сз-оциклоалкіл-С:і-валкіл-, (5-10--ленний гетероарил)-Сівалкіл- і (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С:-валкіл- з В", кожний, необов'язково заміщені 1, 2, 3, 4, 5 або 6 незалежно вибраними замісниками КА; або, інакше,
(5) коли В: вибраний з Н, 0, галогену, С:-валкілу, Сі-вгалогеналкілу, Сгевалкенілу, Сг-валкінілу, Св- тосарил-С:-валкілу-, Сз-оциклоалкіл-С:і-валкілу-, (5-10--ленного гетероарилу)-С:-валкілу-, (4-10- членного гетероциклоалкілу)-С:-валкілу-, СМ, МО», ОВ, 582, МНОНВаг, С(О)В, С(О)МАВег, С(О)МА(ОВаг), С(0)Овнае, ОС(О)Н, ОС(О)МАВЯ, МАЯ, МАМАЯ, МАгО(О)Ве, МмАгО(О0)вНа, МАС(ОМАВЯ С(-МНе2)АР, С(-МОН)АР, Сб(-МОСМ)А, с(-МА2)МАеве,
МмАгО(-МАе2)МА рег, МмАгО(-МОН)МАе, МмАО(-МСМ)МА Ве, МмАО(-МАе2Ве, МмАгВ(О)МАвВЯ?, МАгВ(О)В, МАгВБ(О)2вА, МАге(ОЦ-МАе2)ВР, МАБ(О)2»МАвЯ, (СО), З(О)МАеВЯг, 5(О)»НР?, 5(О)2МАсгвнЯаг, ОБ(О-МНе2)Н, О5Б(О)2НЬ, 5Е5, Р(О)ВНеНе, ОР(ОХОВ ОВ), РІХОВЦОВ) і ВЕН, причому Сі-валкіл, Сгвалкеніл, Сг-валкініл, Св- іосарил-С:-валкіл-, Сз--оциклоалкіл-С:-валкіл-, (5-10-членний гетероарил)-С:-валкіл- і (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С:-валкіл- з 2, кожний, необов'язково заміщені 1, 2, 3, 4, 5 або 6 незалежно вибраними замісниками КА; тоді Б" вибраний з О, галогену, С:-валкілу, Сі-вгалогеналкілу, Сгвалкенілу, Сг-валкінілу, Св- тосарил-С:-валкілу-, Сз-оциклоалкіл-С:і-валкілу-, (5-10--ленного гетероарилу)-С:-валкілу-, (4-10- членного гетероциклоалкілу)-С:-валкілу-, СМ, МО», ОВ, 582, МНОНа, С(О)ВР, С(О)МАВЯ,
С(ОМАОВІ), С(0)Н, ОС(ОВМ, ОС(О)МАеНЯ, МАЯ МАМАЯ, МА"О(О)В, МмАгО(О)На, МАС(ОМАевЯ сС(-МАеАМ, С(-МОН)НМ, б(-МоМ, с(-МАе)МАеВ, МмАО(-МАе МАЯ, МмАУО(-МОН)МАеЯ, МмАО(-МСМ)МА Я, МмАО(-МАУА, МмАВ(О)МАеНЯ МАБ(О)В, МАеБ(О)з2вМ, МАеБ(ОБХ-МАеУв, МАе(О)2»МАеНЯ, (0), З(О)МАСНЯ 5Б(О)»НР, 5(О)2МАевНЯ ОБОХ -МАНеУАМ, О5(О2ВМ, 5ЕБ5, Р(О)ВИНВЯ,
ОРОХОВМУОВИ), РІОХОВ"(ОВИ) і ВКИВе, причому С:-валкіл, Сгвалкеніл, Сг-валкініл, Св- іосарил-С:-валкіл-, Сз--оциклоалкіл-С:-валкіл-, (5-10-членний гетероарил)-С:-валкіл- і (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С:-валкіл- з В", кожний необов'язково, заміщені 1, 2, 3, 4, 5 або 6 незалежно вибраними замісниками КА; кожний з 22, ІНР2, сг і 92 незалежно вибраний з Н, С:-валкілу, С:-вгалогеналкілу, Сгвалкенілу,
Сг-валкінілу, Свлоарилу, Сзлоциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-оарил-Сі-валкілу-, Сз-оциклоалкіл-С:-валкілу-, (5-10-членного гетероарилу)-С:-валкілу- і (4-10-членного гетероциклоалкілу)-С:-валкілу-, причому Сі-валкіл, Со- валкеніл, Сег-валкініл, Св-лоарил, Сз-лоциклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Св-ісарил-Сі-валкіл-, Сз-лоциклоалкіл-С:-валкіл-, (5-10-ч-ленний гетероарил)-Сч-
валкіл- і (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С:-валкіл- з 22, Нег, ІНе2 і 92, кожний необов'язково, заміщені 1, 2, 3, 4, 5 або Є незалежно вибраними замісниками КА; або будь-які Ке2 і Кг, приєднані до того самого атому М, разом із атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-10-членну гетероциклоалкільну групу, причому 4-10-членна гетероциклоалкільна група необов'язково заміщена 1, 2, 3, 4, 5 або б незалежно вибраними
60 замісниками В2А;
кожний 22 незалежно вибраний з Н, ОН, СМ, С:-валкілу, Сі-валкокси, Сі-вгалогеналкілу, Сч- вгалогеналкокси, Сг-алкенілу і Сг-валкінілу; кожний з БК? і 892 незалежно вибраний з Н, С:-валкілу, Сі-валкокси, С':-вгалогеналкілу, Сч- вгалогеналкокси, Сг-валкенілу, Сг-валкінілу, Св-оарилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-ч-ленного гетероциклоалкілу, Св-осарил-С:-валкілу-, Сз-оциклоалкіл-С:-валкілу-, (5-10-членного гетероарилу)-С!:-валкілу- і (4-10-членного гетероциклоалкілу)-С:-валкілу-; кожний з Ве і Ве незалежно вибраний з Н, Сі-валкілу, Сі-вгалогеналкілу, Сговалкенілу, Со- валкінілу, Св-оарилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-оарил-Сі-валкілу-, Сз-оциклоалкіл-С:-валкілу-, (5-10-членного гетероарилу)-С:-валкілу- і (4-10-членного гетероциклоалкілу)-С:-валкілу-; кожний з Кг і Ке незалежно вибраний з ОН, С: -валкокси і С:-вєгалогеналкокси; або будь-які Кг ії Ве, приєднані до того самого атому В, разом із атомом В, до якого вони приєднані, утворюють 5- або б-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з С.-валкілу і С:і-вєгалогеналкілу;
кожний К2А незалежно вибраний з 0, галогену, С:-валкілу, С:і-вгалогеналкілу, Сг-валкенілу, Со- валкінілу, Св-оарилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-оарил-Сі-валкілу-, Сз-оциклоалкіл-С:-валкілу-, (5-10-членного гетероарилу)-С:-валкілу-, (4-10-членного гетероциклоалкілу)-С:-валкілу-, СМ, МО», ОН", Да, МНОНа", С(О)НР", С(О)МАТВЯ", С(О)МАЧОВа"), С(О0)ОВа", ОС(О)НР, ОС(О)МАе" Вел,
МАЯ! МАМАЯ МАТО(О)Ве, МА (008, МА С(О)МАе ВУ, с(-МВе Ве, С(-МОН)Вег, с(-МСМ)Вег, с(-Мве2 мАг де, мАг С(-МАег МА Ве, МАТ О(-МОН)МАДегІ, мАг с(-МСМІМАВЯг!, 0 МАсТО(-МАе2 В, МА О(О)МА Ве, мА О(О)Ве2, МА В(О)2Вег, мА (О)(-МАе2)Вег, мА 5(0)2М Ас ДегІ, 5(О)В2, З(О)МАВЯгІ, 5(О)2НЬ, Б(О)2МАеВЯ", ОБОХ -МАе2)НЬг!, О5(О)2Н, 55, Р(О)Ве Ве,
ОР(ОХОВ" ОВ), РІОХОВОВІ2) і ВВЕ, причому Сз-валкіл, Сг-валкеніл, Сг-валкініл, Св- іосарил, Сз-оциклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Св-осарил-Сч- валкіл-, Сз-оциклоалкіл-С:і-валкіл-, (5-10--ленний гетероарил)-Сівалкіл- і (4-10-членний гетероциклоалкіл)-Сі-алкіл- з КА, кожний, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками 28;
кожний з Баг! Рг! рег! і ваг! незалежно вибраний з Н, С:-валкілу, С:-вгалогеналкілу, Со- валкенілу, Сг-валкінілу, Св-осарилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-оарил-Сі-валкілу-, Сз-оциклоалкіл-С:-валкілу-, (5-10-членного гетероарилу)-С:-валкілу- і (4-10-членного гетероциклоалкілу)-С:-валкілу-, причому Сі-валкіл, Со- валкеніл, Сег-валкініл, Св-лоарил, Сз-лоциклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Св-ісарил-С:-валкіл-, Сзлоциклоалкіл-С:-валкіл-, (5-10-ч-ленний гетероарил)-Сч- валкіл- і (4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл)-С:-валкіл- з 221, Дег1, Дег! і р921, кожний, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками К2В; або будь-які 22! і В92!, приєднані до того самого атому М, разом із атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-10-членну гетероциклоалкільну групу, причому 4-10-членна гетероциклоалкільна група необов'язково заміщена 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками Р28; кожний 222! незалежно вибраний з Н, ОН, СМ, Сі-валкілу, Сі-валкокси, Сі-вгалогеналкілу, Сч- вгалогеналкокси, Сг-алкенілу і Сг-валкінілу; кожний з КК! і 892! незалежно вибраний з Н, С:-валкілу, С:і-валкокси, С:-вгалогеналкілу, Сч-
вгалогеналкокси, Сговалкенілу, Сг-валкінілу, Св-лоарилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-ч-ленного гетероциклоалкілу, Св-осарил-С:-валкілу-, Сз-оциклоалкіл-С:-валкілу-, (5-10-членного гетероарилу)-С!:-валкілу- і (4-10-членного гетероциклоалкілу)-С:-валкілу-; кожний з Ве! і вВіг! незалежно вибраний з Н, С:-валкілу, Сі-вгалогеналкілу, Сгвалкенілу, Со- валкінілу, Св-оарилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-оарил-Сі-валкілу-, Сз-оциклоалкіл-С:-валкілу-, (5-10-членного гетероарилу)-С:-валкілу- і (4-10-членного гетероциклоалкілу)-С:-валкілу-; кожний з Ві?! і Ве! незалежно вибраний з ОН, С.ч-валкокси і С:-вєгалогеналкокси; або будь-які Б/2! і Ве", приєднані до того самого атому В, разом із атомом В, до якого вони приєднані, утворюють 5- або б-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2,
З або 4 замісниками, незалежно вибраними з С.-валкілу і С:і-вєгалогеналкілу; кожний 228 незалежно вибраний з 0, галогену, С:-валкілу, Сі-вгалогеналкілу, Сг-валкенілу, Со- валкінілу, Св-оарилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-оарил-Сі-валкілу-, Сз-оциклоалкіл-С:-валкілу-, (5-10-членного гетероарил)-С:-валкілу-, (4-10-ч-ленного гетероциклоалкіл)-С:і-валкілу-, СМ, МО», ОНагг, 5щрагг,
бо МнНОВаг2, С(О)НЬ22, С(О)МАег2вагг, С(О)МАе22(ОНагг), С(0)ОНа, ОС(О)Нег, ОС(О)МАег2раагг,
Мега, МАМА, МАегС(О)Ве2, МА2С(0)0ваг2, МАс2С(О)МАегвегг, С(-МНег2)вег, сС(-МОН)Веге, с(-МоМмувегг, с(-Мве22)М Аг Дега, мАгг2с(-МАе22)МА где, мА2О(-МОН)МА дог, мАг о(-МСМ)МА г деге, мАг о(-МАе22)дг, мАго(О)МАгрегг, мАгО(О)Веге, мАг (О)»веге, мАг о(О)(-МАе22)деге, мАг о(О)2М Аг деге, 5(О)Веге, Б(О)МАНЯ, 5(О)2Нр22, 5(О)2МНегВеЯг, ОБ(ОЦ-МНе2)НЬг2, О5(О)2НЬг, 5Е», Р(О)ВВОег, ОР(ОХОВ"2ХОВ2), Р(ІОХОВ"2ХОВ2) і ВЕР, причому Сз-валкіл, Сгвалкеніл, Сг-валкініл, Св- іосарил, Сз-оциклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Св-осарил-Сч- валкіл-, Сз-оциклоалкіл-С:і-валкіл-, (5-10--ленний гетероарил)-Сівалкіл- і (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С:і-єалкіл- з БВ, кожний, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками КС; кожний з а22, Ьгг, Негг | рог2 незалежно вибраний з Н, С:-валкілу, С:-вгалогеналкілу, С2- валкенілу, Сг-валкінілу, Св-осарилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-оарил-Сі-валкілу-, Сз-оциклоалкіл-С:-валкілу-, (5-10-членного гетероарилу)-С:-валкілу- і (4-10-членного гетероциклоалкілу)-С:-валкілу-, причому Сі-валкіл, Со-
валкеніл, Сег-валкініл, Св-лоарил, Сз-лоциклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Св-ісарил-Сі-валкіл-, Сз-лоциклоалкіл-С:-валкіл-, (5-10-ч-ленний гетероарил)-Сч- валкіл- і (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С:-валкіл- з 222, Вегг, ІДсегг і Вог2, кожний необов'язково, заміщені 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками РВС; або будь-які е22 і Ве22, приєднані до того самого атому М, разом із атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, причому 4-, 5-, 6- або 7- членна гетероциклоалкільна група необов'язково заміщена 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками Р2С; кожний Ке22 незалежно вибраний з Н, ОН, СМ, С.і-валкілу, Сі-валкокси, С:-вгалогеналкілу, Сч- вгалогеналкокси, Сг-алкенілу і Сг-валкінілу;
кожний з К2 і 922 незалежно вибраний з Н, С:-валкілу, С:і-валкокси, С:-вгалогеналкілу, Сч- вгалогеналкокси, Сг-валкенілу, Сг-валкінілу, Св-оарилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-ч-ленного гетероциклоалкілу, Св-осарил-С:-валкілу-, Сз-оциклоалкіл-С:-валкілу-, (5-10-членного гетероарилу)-С!:-валкілу- і (4-10-членного гетероциклоалкілу)-С:-валкілу-; кожний з 22 і Ві22 незалежно вибраний з Н, С.-валкілу, С:-вгалогеналкілу, Сговалкенілу, Со-
валкінілу, Св-оарилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-оарил-Сі-валкілу-, Сз-оциклоалкіл-С:-валкілу-, (5-10-членного гетероарилу)-С:-валкілу- і (4-10-членного гетероциклоалкілу)-С:-валкілу-; кожний з К/іг2 і Кг незалежно вибраний з ОН, С: -валкокси і С: вєгалогеналкокси; або будь-які Б/і22 і Кг, приєднані до того самого атому В, разом із атомом В, до якого вони приєднані, утворюють 5- або б-ч-ленну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з С.-валкілу і С:і-вєгалогеналкілу; кожний К2С незалежно вибраний з ОН, МО», СМ, галогену, С:-залкілу, Сгзалкенілу, Сгзалкінілу, Сі-згалогеналкілу, ціано-Сі-залкілу, НО-С:і-залкілу, Сі-залкокси-С:і-залкілу, Сз5циклоалкілу, Сі- залкокси, С:-згалогеналкокси, аміно, С'-залкіламіно, ді(С:-залкіл)аміно, тіо, Сі-залкілтіо, Сч-
залкілсульфінілу, С:-залкілсульфонілу, карбамілу, С:-залкілкарбамілу, ді(С:-залкіл)/укарбамілу, карбокси, Сі-залкілкарбонілу, Сі-лалкоксикарбонілу, Сі-залкілкарбоніламіно, С. залкоксикарбоніламіно, С':-залкілкарбонілокси, амінокарбонілокси, С:-залкіламінокарбонілокси, ді(Сі-залкіл)яамінокарбонілокси, Сі-залкілсульфоніламіно, аміносульфонілу, С. залкіламіносульфонілу, ді(С:-залкіл)уаміносульфонілу, аміносульфоніламіно, С.
залкіламіносульфоніламіно, ді(С:-залкіл)уаміносульфоніламіно, амінокарбоніламіно, С. залкіламінокарбоніламіно і ді(С:-залкіл)амінокарбоніламіно; кожний з Ка, В, ЩДел | КЯї незалежно вибраний з Н, С:-валкілу, Сі-вгалогеналкілу, Сгвалкенілу, Сг-валкінілу, Свлоарилу, Сзлоциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-оарил-Сі-валкілу-, Сз-оциклоалкіл-С:-валкілу-, (5-10-членного гетероарилу)-С:-валкілу- і (4-10-членного гетероциклоалкілу)-С:-валкілу-, причому Сі-валкіл, Со- валкеніл, Сег-валкініл, Св-лоарил, Сз-лоциклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Св-ісарил-Сі-валкіл-, Сз-лоциклоалкіл-С:-валкіл-, (5-10-ч-ленний гетероарил)-Сч- валкіл- і (4-10-членний гетероциклоалкіл)-Сі-валкіл- з Б, ДР, дет і КУ, кожний необов'язково, заміщені 1, 2, 3, 4, 5 або 6 незалежно вибраними замісниками ВХ;
або будь-які Бе! ії ВУ, приєднані до того самого атому М, разом із атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-10-членну гетероциклоалкільну групу, причому 4-10-членна гетероциклоалкільна група необов'язково заміщена 1, 2, 3, 4, 5 або 6 незалежно вибраними замісниками БА; кожний Бе незалежно вибраний з Н, ОН, СМ, С:-валкілу, Сі-валкокси, Сі-вгалогеналкілу, Сч-
60 вгалогеналкокси, Сг-алкенілу і Сг-валкінілу;
кожний КИ ії Кб незалежно вибраний з Н, Сі-валкілу, Сівалкокси, С':-вгалогеналкілу, Сі- вгалогеналкокси, Сг-валкенілу, Сг-валкінілу, Св-оарилу, Сз-'оциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-ч-ленного гетероциклоалкілу, Св-осарил-С:-валкілу-, Сз-оциклоалкіл-С:-валкілу-, (5-10-членного гетероарилу)-С!:-валкілу- і (4-10-членного гетероциклоалкілу)-С:-валкілу-;
кожний з ВМ ої В" незалежно вибраний з Н, Сі-валкілу, Сі-вгалогеналкілу, Сговалкенілу, Со- валкінілу, Св-оарилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-оарил-Сі-валкілу-, Сз-оциклоалкіл-С:-валкілу-, (5-10-членного гетероарилу)-С:-валкілу- і (4-10-членного гетероциклоалкілу)-С:-валкілу-; кожний з КЕ" і КУ незалежно вибраний з ОН, С: -валкокси і С:-вєгалогеналкокси;
або будь-які КИ ї ВМ, приєднані до того самого атому В, разом із атомом В, до якого вони приєднані, утворюють 5- або б-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з С.-валкілу і С:і-вєгалогеналкілу; кожний БА незалежно вибраний з 0, галогену, С:-валкілу, Сі-вгалогеналкілу, Сг-валкенілу, Со- валкінілу, Св-оарилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-оарил-Сі-валкілу-, Сз-оциклоалкіл-С:-валкілу-, (5-10-членного гетероарил)-С:-валкілу-, (4-10-ч-ленного гетероциклоалкіл)-С:-валкілу-, СМ, МО», ОВ", Ва, МнОна", С(О)ве, С(О)МАетвЯ сС(МАеОвВат), С)", ОоС(О)в, ОС(О)МАе вет, Мена, МАМ дЯй, Ммдено(О)Ве, Ме о(0)ваи, Мветс(О)МАеивЯй, с(-МВе)деИ, С(І-МОН)ВРМ, С(-МСМ)ве, с(-Мве)МАе дат, мА о(-Мве МА да, МА" С(-МОнН)МАе да, Мас с(-МоММАе да, Мас с(-М денудьн ,; МА" (О)МВе да, МА О(О)ВеИ, МА е(О)2веИ, ме о(О(-МАе ВИ, МА о(О)2 Ме дат, (О)ВРИ, З(О)МАеинам, (СО), Б(Оз2МАеЯт, ОБОХ -МАеНМ)ВьИ, ОБ(О)2АРИ, 55, Р(О)ВИ Ве, ОР(ОХОВ ОВ), РІОХОВОВІ) і ВВА, причому Сз-валкіл, Сг-валкеніл, Сг-валкініл, Св- іосарил, Сз-оциклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Св-осарил-Сч- валкіл-, Сзчоциклоалкіл-Сі-валкіл-, (5-10--ленний гетероарил)-Сівалкіл- і (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С:-валкіл- з ЕМ, кожний необов'язково, заміщені 1, 2, 3, 4, 5 або 6 незалежно вибраними замісниками 28; кожний з Ва", РИ, деп ії Ва" незалежно вибраний з Н, Сі-валкілу, С:-вгалогеналкілу, Со- валкенілу, Сг-валкінілу, Св-осарилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-оарил-Сі-валкілу-, Сз-оциклоалкіл-С:-валкілу-, (5-10-членного гетероарилу)-С:-валкілу- і (4-10-членного гетероциклоалкілу)-С:-валкілу-, причому Сі-валкіл, Со- валкеніл, Сег-валкініл, Св-лоарил, Сз-лоциклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Св-ісарил-Сі-валкіл-, Сз-лоциклоалкіл-С:-валкіл-, (5-10-ч-ленний гетероарил)-Сч- валкіл- і (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С:-валкіл- з КАМ, Де, Дет і КУМ, кожний, необов'язково заміщені 1, 2, 3, 4, 5 або Є незалежно вибраними замісниками КВ; або будь-які КМ ї Ва, приєднані до того самого атому М, разом із атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-10-членну гетероциклоалкільну групу, причому 4-10-членна гетероциклоалкільна група необов'язково заміщена 1, 2, 3, 4, 5 або 6 незалежно вибраними замісниками Р28; кожний Ве! незалежно вибраний з Н, ОН, СМ, Сі-валкілу, Сі-валкокси, Сі-вгалогеналкілу, Сч- вгалогеналкокси, Сг-алкенілу і Сг-валкінілу; кожний з ВМ Її Бе" незалежно вибраний з Н, Сі-валкілу, С:і-валкокси, С:-вгалогеналкілу, Сч- вгалогеналкокси, Сг-валкенілу, Сг-валкінілу, Св-оарилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-ч-ленного гетероциклоалкілу, Св-осарил-С:-валкілу-, Сз-оциклоалкіл-С:-валкілу-, (5-10-членного гетероарилу)-С!:-валкілу- і (4-10-членного гетероциклоалкілу)-С:-валкілу-; кожний з ВМ ії в'ї незалежно вибраний з Н, С:-валкілу, Сі-вгалогеналкілу, Сгвалкенілу, Со- валкінілу, Св-оарилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-оарил-Сі-валкілу-, Сз-оциклоалкіл-С:-валкілу-, (5-10-членного гетероарилу)-С:-валкілу- і (4-10-членного гетероциклоалкілу)-С:-валкілу-; кожний з В/" і ВУ" незалежно вибраний з ОН, С.ч-валкокси і С:-вєгалогеналкокси; або будь-які В ії ВК", приєднані до того самого атому В, разом із атомом В, до якого вони приєднані, утворюють 5- або б-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з С.-валкілу і С:і-вєгалогеналкілу; кожний КВ незалежно вибраний з 0, галогену, С:-валкілу, С:і-вгалогеналкілу, Сг-валкенілу, Со- валкінілу, Св-оарилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-оарил-Сі-валкілу-, Сз-оциклоалкіл-С:-валкілу-, (5-10-членного гетероарил)-С:-валкілу-, (4-10-ч-ленного гетероциклоалкіл)-С:і-валкілу-, СМ, МО», ОН, 5рагг, МнНОаг, С(О)ВНе2, С(О)МАаваг, С(О)МА (Овна), С(0)ОНа, ОС(О)Н2, ОС(О)МАеграг, мАг, МАМАЯ, МАегс(О)Вег, МА2с(0)Оваг, МАс2С(О)МАеевЯг, С(-МАег)дег, бо Сс(-МОН) Ве, с(-МоМмуде, с(-Мвег)МАегрдаяг, мАг о(-МАе 2) где,
мА 2с(-МОН)МАгрдег, мАг о(-МОСМІМАева, 0 МА сеО(-МА где, мА го(О)МА гра,
мА гО(О) Ве, мАг (О)вег, мАг о(О)(-МА где, мАг о(О)2М Ада, (0),
(СО), (СО), (ОМА, ОБ(ОД-МАе 2), О5Б(О)2Н:, 5Е», Р(О)ВИ?Ве,
ОР(ОХОВ"2ХОВ2), Р(ІОХОВ"2 ОВ) і ВЕМед», причому Сз-валкіл, Сгвалкеніл, Сг-валкініл, Св- іосарил, Сз-оциклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Св-осарил-Сч-
валкіл-, Сз-оциклоалкіл-С:і-валкіл-, (5-10--ленний гетероарил)-Сівалкіл- і (4-10-членний гетероциклоалкіл)-Сі-алкіл- з КЗ, кожний, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками ВС;
кожний з гат2, др, Де | роя незалежно вибраний з Н, С:-валкілу, С:-вгалогеналкілу, С2-
валкенілу, Сг-валкінілу, Св-осарилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-оарил-Сі-валкілу-, Сз-оциклоалкіл-С:-валкілу-, (5-10-членного гетероарилу)-С:-валкілу- і (4-10-членного гетероциклоалкілу)-С:-валкілу-, причому Сі-валкіл, Со- валкеніл, Сег-валкініл, Св-лоарил, Сз-лоциклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Св-ісарил-Сі-валкіл-, Сз-лоциклоалкіл-С:-валкіл-, (5-10-ч-ленний гетероарил)-Сч-
валкіл- і (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С:-валкіл- з Ка, де2, ІДе?2 | дає, кожний необов'язково, заміщені 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками КС; або будь-які сег і 942, приєднані до того самого атому М, разом із атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, причому 4-, 5-, 6- або 7- членна гетероциклоалкільна група необов'язково заміщена 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками ВС; кожний Ке2 незалежно вибраний з Н, ОН, СМ, С.і-валкілу, Сі-валкокси, С:-вгалогеналкілу, Сч- вгалогеналкокси, Сг-алкенілу і Сг-валкінілу; кожний з КМ2 | реї2 незалежно вибраний з Н, С:-валкілу, С:і-валкокси, С:-вгалогеналкілу, Сч- вгалогеналкокси, Сг-валкенілу, Сг-валкінілу, Св-оарилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-ч-ленного гетероциклоалкілу, Св-осарил-С:-валкілу-, Сз-оциклоалкіл-С:-валкілу-, (5-10-членного гетероарилу)-С!:-валкілу- і (4-10-членного гетероциклоалкілу)-С:-валкілу-; кожний з Б/М2 і ВМ2 незалежно вибраний з Н, С:-валкілу, С:-вгалогеналкілу, Сговалкенілу, Со- валкінілу, Св-оарилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-оарил-Сі-валкілу-, Сз-оциклоалкіл-С:-валкілу-, (5-10-членного гетероарилу)-С:-валкілу- і (4-10-членного гетероциклоалкілу)-С:-валкілу-; кожний з В/"2 і Вм2 незалежно вибраний з ОН, С.ч-валкокси і С:-вєгалогеналкокси; або будь-які 2 ії Кг, приєднані до того самого атому В, разом із атомом В, до якого вони приєднані, утворюють 5- або б-членну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з С.-валкілу і С:і-вєгалогеналкілу;
кожний ВС незалежно вибраний з 0, галогену, С:-валкілу, Сі-вгалогеналкілу, Сгвалкенілу, Со- валкінілу, Св-оарилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-оарил-Сі-валкілу-, Сз-оциклоалкіл-С:-валкілу-, (5-10-членного гетероарил)-С:-валкілу-, (4-10-ч-ленного гетероциклоалкіл)-С:-валкілу-, СМ, МО», ОНаз, раз, мно, С(О)НеЗ, С(О)МАсзваз с(ОМАеЗ(Оваз), С(0)ОНаз, ОоС(О)НезЗ, ОС(О)МАезАав,
МА, Мем, МАезс(О)Вез, МАеЗС(0)ОВаз, МАзс(ОМВе ваз, с(-МАез)дев, С(-МОН)Ве, С(-МСМ)Вез, с(-Мвев)МАездаз, МмАезс(-МАе)у дова, МмАезс(-МОН)МАе зда, МА с(-МСММАс Аа 0 МАсзо(-МАев) дез, МмАезе(О)МА зд, МАез(О) Де, МА 35 (0)2Де, мА (О-МА з) Де, МА (О0)2М Аз, 5(0)ВЬ, З(О)МА аз, (ОО), (ОМА О5(О)(-МАе 8), (О35(0)2АР, 55, Р(О)ВНИЗАе3,
ОРОХОВ"ЗуОВІВ), РІОХОВИ ЗОВ) і ВЕЗАзЗ, причому Сз-валкіл, Сг-валкеніл, Сг-валкініл, Св- іосарил, Сз-оциклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Св-осарил-Сч- валкіл-, Сз-оциклоалкіл-С:і-валкіл-, (5-10--ленний гетероарил)-Сівалкіл- і (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С:і-вєалкіл- з Б/С, кожний необов'язково, заміщені 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками 9;
кожний з ваз др рез | раз незалежно вибраний з Н, Сі-валкілу, С:-вгалогеналкілу, Со- валкенілу, Сг-валкінілу, Св-осарилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-оарил-Сі-валкілу-, Сз-оциклоалкіл-С:-валкілу-, (5-10-членного гетероарилу)-С:-валкілу- і (4-10-членного гетероциклоалкілу)-С:-валкілу-, причому Сі-валкіл, Со- валкеніл, Сег-валкініл, Св-лоарил, Сз-лоциклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Св-ісарил-С:-валкіл-, Сзлоциклоалкіл-С:-валкіл-, (5-10-ч-ленний гетероарил)-Сч- валкіл- і (4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл)-С:-валкіл- з аї3, дез, дез і раз, кожний необов'язково, заміщені 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками КО; або будь-які Ко | Ва приєднані до того самого атому М, разом із атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, причому 4-, 5-, 6- або 7-
членна гетероциклоалкільна група необов'язково заміщена 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками РО; кожний 223 незалежно вибраний з Н, ОН, СМ, Сі-валкілу, Сі-валкокси, Сі-вгалогеналкілу, Сч- вгалогеналкокси, Сг-алкенілу і Сг-валкінілу;
кожний з ВИЗ Її Бої незалежно вибраний з Н, Сі-валкілу, С:і-валкокси, С:-вгалогеналкілу, Сч- вгалогеналкокси, Сг-валкенілу, Сг-валкінілу, Св-оарилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-ч-ленного гетероциклоалкілу, Св-осарил-С:-валкілу-, Сз-оциклоалкіл-С:-валкілу-, (5-10-членного гетероарилу)-С!:-валкілу- і (4-10-членного гетероциклоалкілу)-С:-валкілу-; кожний з ВЗ і ВЗ незалежно вибраний з Н, С:-валкілу, Сі-вгалогеналкілу, Сгвалкенілу, Со-
валкінілу, Св-оарилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-оарил-Сі-валкілу-, Сз-оциклоалкіл-С:-валкілу-, (5-10-членного гетероарилу)-С:-валкілу- і (4-10-членного гетероциклоалкілу)-С:-валкілу-; кожний з КІЗ | ВУЗ незалежно вибраний з ОН, С: валкокси і С: вєгалогеналкокси; або будь-які ВЗ і Кз, приєднані до того самого атому В, разом із атомом В, до якого вони приєднані, утворюють 5- або б-ч-ленну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з С.:-валкілу і С:і-вєгалогеналкілу; кожний КО незалежно вибраний з О, галогену, С:-валкілу, С:і-вгалогеналкілу, Сговалкенілу, Со- валкінілу, фенілу, Сз-7циклоалкілу, 5-7-ч-ленного гетероарилу, 4-7-членного гетероциклоалкілу, феніл-С:-валкілу-, Сз-7циклоалкіл-Сі-валкілу-, (5-7--ленного гетероарилу)-С:-валкілу-, (4-7-
членного гетероциклоалкілу)-Сівалкілу-, СМ, МО», Нам, 5Нам МнНОВам, 0 С(О)ВРи, С(О)МАедам, С(ОМАеО Ва), С(0)ОВа, ОС(О)Ве, ОС(О)МАедам, МА, МАВ, мА С(О)Вь, Ме (О)ОвВач, МА о(ОІМАевая, С(-МАе)дь, С(-МОН)ВЬЯ, С(-МСМ)Ве, с(-Мве МА, мо (-МА МА, мА о(-МОН)МАе ря, мА (-МСМ)МАеидам, МАО (-МАе уд МвеУ(О)Мвевам, Ммдеме(О)Вея МАУ (О)2е,
мА (о -МА дея МАемо(О)2» МАЯ (ОО) Б(О)МАеидам (0), (ОО) МА, ОоБ(ОД-МНе)НРМ ОБ(ОВР, БЕ, Р(О)ВИНЯМ, ОРОЦХОВ"ОВИ), РОХОВ ОВУ і ВвВІАМя, причому С:-валкіл, Сгвалкеніл, Сг-валкініл, феніл, Сзуциклоалкіл, 5-7-членний гетероарил, 4-7--ленний гетероциклоалкіл, феніл-С:і-валкіл-, Сз-7циклоалкіл-С:-валкіл-, (5-7- членний гетероарил)-С:і-валкіл- і (4-7--ленний гетероциклоалкіл)-Сівалкіл- з БО, кожний необов'язково, заміщені 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками БЕ; кожний з Вам дея рем і ай незалежно вибраний з Н, Сі-валкілу, С:-вгалогеналкілу, Со- валкенілу, Сег-валкінілу, фенілу, Сз-циклоалкілу, 5-/-ч-ленного гетероарилу, 4-7-членного гетероциклоалкілу, феніл-С:-валкілу-, Сз-7уциклоалкіл-С:-валкілу-, (5-7--ленного гетероарилу)-Сч- валкілу- і (4-7--ленного гетероциклоалкілу)-Сі-валкілу-, причому Сі-валкіл, Сговалкеніл, Се.
валкініл, феніл, Сз-7/циклоалкіл, 5-7-ч-ленний гетероарил, 4-7-ч-ленний гетероциклоалкіл, феніл- Сі-валкіл-, Сз-7циклоалкіл-Сі-валкіл-, (5-7--ленний гетероарил)-Сівалкіл- і (4-7-членний гетероциклоалкіл)-С:-валкіл- з Ва, де, Де і дом, кожний необов'язково, заміщені 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками Е--; або будь-які Бе і дам, приєднані до того самого атому М, разом із атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5-, 6- або 7-членну гетероциклоалкільну групу, причому 4-, 5-, 6- або 7- членна гетероциклоалкільна група необов'язково заміщена 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками РЕ; кожний Ке незалежно вибраний з Н, ОН, СМ, С.і-валкілу, Сі-валкокси, С:-вгалогеналкілу, Сч- вгалогеналкокси, Сг-алкенілу і Сг-валкінілу;
кожний з КМ і рем незалежно вибраний з Н, С:-валкілу, С:і-валкокси, С:-вгалогеналкілу, Сч- вгалогеналкокси, Сг-єалкенілу, Сг-валкінілу, фенілу, Сз-7циклоалкілу, 5-7-ч-ленного гетероарилу, 4-7--ленного гетероциклоалкілу, феніл-С:-валкілу-, Сз-7циклоалкіл-С:-валкілу-, (5-7-членного гетероарилу)-Сз -валкілу- і (4-7--ленного гетероциклоалкілу)-С:-валкілу-; кожний ВМ і Вб незалежно вибираний з Н, Сі-валкілу, С:-вгалогеналкілу, Сговалкенілу, Со-
валкінілу, фенілу, Сз-7циклоалкілу, 5-7-ч-ленного гетероарилу, 4-7-членного гетероциклоалкілу, феніл-С:-валкілу-, Сз-7/циклоалкіл-С:-валкілу-, 5-7--ленного гетероарил-С:-валкілу- і 4-7--ленного гетероциклоалкіл-С:-валкілу-; кожний з Ві і В незалежно вибраний з ОН, С.ч-валкокси і С:-вєгалогеналкокси; або будь-які В і вк, приєднані до того самого атому В, разом із атомом В, до якого вони приєднані, утворюють 5- або б-ч-ленну гетероциклоалкільну групу, необов'язково заміщену 1, 2, З або 4 замісниками, незалежно вибраними з С.-валкілу і С:і-вєгалогеналкілу; і кожний К"Є незалежно вибраний з ОН, МО», СМ, галогену, С:-залкілу, Сезалкенілу, Сгзалкінілу, Сі-згалогеналкілу, ціано-Сі-залкілу, НО-С:-залкілу, Сі-залкоксі-Сі-залкілу, Сз5циклоалкілу, Сі- залкокси, С:-згалогеналкокси, аміно, С'-залкіламіно, ді(С:-залкіл)аміно, тіо, Сі-залкілтіо, Сч-
60 залкілсульфінілу, С:-залкілсульфонілу, карбамілу, С'-залкілкарбамілу, ді(С:-залкіл)карбамілу,
карбокси, Сі-залкілкарбонілу, Сі-лалкоксикарбонілу, Сі-залкілкарбоніламіно, С. залкоксикарбоніламіно, С':-залкілкарбонілокси, амінокарбонілокси, С:-залкіламінокарбонілокси, ді(Сі-залкіл)яамінокарбонілокси, Сі-залкілсульфоніламіно, аміносульфонілу, С. залкіламіносульфонілу, ді(С:-залкіл)уаміносульфонілу, аміносульфоніламіно, С. Б залкіламіносульфоніламіно, ді(С:-залкіл)уаміносульфоніламіно, амінокарбоніламіно, С. залкіламінокарбоніламіно і ді(С:і-залкіл)амінокарбоніламіно.
2. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8 атомів водню, приєднаних до атомів вуглецю будь-яких алкільних, алкенільних, алкінільних, арильних, циклоалкільних, гетероциклоалкільних або гетероарильних замісників або -С:-валкільних-, алкіленових, алкеніленових та алкініленових зв'язуючих груп, кожний, необов'язково замінений атомом дейтерію.
3. Сполука за п. 1 або 2 або її фармацевтично прийнятна сіль, де К? вибраний з фенілу, Сз- 7циклоалкілу, 5-6--ленного гетероарилу і 4-7--ленного гетероциклоалкілу, причому феніл, Сз- 7циклоалкіл, 5-6б--ленний гетероарил і 4-7-ч-ленний гетероциклоалкіл із К?, кожний, необов'язково заміщені 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками РА; кожний К2А незалежно вибраний з 0, галогену, С:-валкілу, С:і-вгалогеналкілу, Сг-валкенілу, Со- валкінілу, фенілу, Сз-7/циклоалкілу, 5-6-ч-ленного гетероарилу, 4-7-членного гетероциклоалкілу, СМ, МО», ОВ", На", МНОВаг", (ОВ, С(О)МАе" Ве", СО)", ОС(О)В", ОС(О)МА Ве, МАЯ, МА О(О)Не, МАТО(О)ОНа", МАТ О(О)МАТВЯ", (ОО) її 5(О2ВР, причому зазначені феніл, Сз7циклоалкіл, 5-6--ленний гетероарил і 4-7-ч-ленний гетероциклоалкіл із Б2А необов'язково заміщені 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками 28; кожний з К22!, Дег!, Дег! і рег! незалежно вибраний з Н, С. -валкілу і С:-вгалогеналкілу; і кожний К28 незалежно вибраний з галогену, ОН, Сі-лалкокси, Сі. «галогеналкокси, С:-залкілу, Сч- 4агалогеналкілу, аміно, С--залкіламіно і ді(С:-залкіл)аміно.
4. Сполука за п. 1 або 2 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Б? вибраний з Сзєциклоалкілу, Б5-6--ленного гетероарилу і 4-6--ленного гетероциклоалкілу, причому Сз-ециклоалкіл, 5-6- членний гетероарил і 4-6-членний гетероциклоалкіл із 2, кожний, необов'язково заміщені 1 або 2 незалежно вибраними замісниками РБ2А; кожний Б2А незалежно вибраний з галогену, С:-алкілу, Сі-4агалогеналкілу і С(О)МЕ Ве, причому зазначений С--залкіл із Е2А необов'язково заміщений 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками Р28; кожний з К22!, Дег!, Дег! і рег! незалежно вибраний з Н, С. -валкілу і С:-вгалогеналкілу; і кожний К28 незалежно вибраний з галогену і ОН.
5. Сполука за п. 1 або 2 або її фармацевтично прийнятна сіль, де К2 вибраний з циклопропілу, оксазолілу, триазолілу, піразолілу, піридилу, піримідинілу, дигідропіридин-(2Н)-ілу і піридинонілу, кожний з яких необов'язково заміщений 1 або 2 незалежно вибраними замісниками Р2А; кожний КА незалежно вибраний з галогену, С.і-валкілу, Сі-вгалогеналкілу, Сговалкенілу, Сг- валкінілу, СМ, МО», ОНа?!, Ба", МНОНа", С(О)В, С(О)МАВЯ", С(0)Она"", ОС(О)В, ос(оМмАе! до! МмАе!'дегі, МА (О)Ве2, мА С(О0ОВе, мАг СОМ де! і (Ов, причому зазначений Сз-валкіл із Е2А необов'язково заміщений 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками Р28; кожний з К22!, Ваг, Дег! | КО! незалежно вибраний з Н, С.:-валкілу, Сі-вгалогеналкілу, Сгвалкенілу і Сгоалкінілу; і кожний К28 незалежно вибраний з галогену і ОН.
б. Сполука за п. 1 або 2 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Б? вибраний з 1- (трифторметил)циклопроп-1-ілу, 1-етил-1 Н-піразол-5-ілу, 1-пропіл-1Н-піразол-5-ілу, 1-метил-6- оксо-1,6-дигідропіридин-З-ілу, піримідин-4-ілу, 3,б-дигідропіридин-4-іл-1(2Н)-карбоксаміду, піридин-4-ілу, 4-(1-гідроксіетил)-2-метилоксазол-5-ілу, 2,2-дифтор-1-гідроксіетил)-2- метилоксазол-5-ілу, 1-етил-1 Н-1,2,3-триазол-5-ілу і 1-метил-1 Н-1 2,3-триазол-5-ілу.
7. Сполука за п. 1 або 2 або її фармацевтично прийнятна сіль, де В" вибраний з Н, 0, галогену, Сі-валкілу, Сі-вгалогеналкілу, Сг-валкенілу, Сег-валкінілу, Св-оарилу, Сзлоциклоалкілу, 5-10- членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-осарил-С:-валкілу-, Сз-лоциклоалкіл- Сі-валкілу-, (5-10-членного гетероарилу)-Сі-валкілу-, (4-10--ленного гетероциклоалкілу)-С1- валкілу-, СМ, МО», ОН, 5Н, МНОВм, с(О0)ВМ, сС()Мнеиви, сС(0)ОВи, ОоС(О)ВМ, ОС(О)МАНЯ МАЯ МАС(О)ВМ, МАС(О)ОНам, МАС(О)МАНЯ (ОО) ї (ОВ, причому Сз-валкіл, Сгоалкеніл, Сг-валкініл, Св-осарил, Сз-оциклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10--ленний гетероциклоалкіл, Св-сарил-С:-валкіл-, Сз-оциклоалкіл-С:-валкіл-, (5-10-ч-ленний гетероарил)-С:-валкіл- і (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С:-валкіл- з В", кожний необов'язково, 60 заміщені 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками КА;
кожний з Ка", В, Де! і Ва незалежно вибраний з Н, С:-валкілу, С:-вєгалогеналкілу, фенілу, Сз- 7циклоалкілу, 5-6-членного гетероарилу і 4-7--ленного гетероциклоалкілу, причому зазначені Сч- валкіл, феніл, Сз-7/циклоалкіл, 5-6-ч-ленний гетероарил і 4-7-членний гетероциклоалкіл із Б2ї, ВРУ, де і Кк, кожний, необов'язково заміщені 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками Б; кожний КА незалежно вибраний з 0, галогену, С:-валкілу, С:і-вгалогеналкілу, Сг-валкенілу, Со- валкінілу, фенілу, Сз-7циклоалкілу, 5-6-ч-ленного гетероарилу, 4-7-членного гетероциклоалкілу, СМ, МО», ОВа", Ба", МНнОвВа", С(Оувр, сом дат, С(О)Ова"л, оС), ОС(О)МАе де, МАЯ, Мем), МАО)", МАеПОо(О)МАетАЯл, (ОВ ї (ОВ, причому зазначені С:-валкіл, Сгвалкеніл, Сг-валкініл, феніл, Сз-7/циклоалкіл, 5-6-ч-ленний гетеросарил і 4-7- членний гетероциклоалкіл із КА, кожний необов'язково, заміщені 1 або 2 незалежно вибраними замісниками Р8; кожний з Ка", Де, Де | Кал незалежно вибраний з Н, С: -валкілу і С:і-вєгалогеналкілу, причому зазначений Сі-валкіл із Ка", ДИ, Де" і Я" необов'язково заміщений 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками КВ: і кожний Е"8 незалежно вибраний з галогену, ОН, Сі-лалкокси, С:.«галогеналкокси, Счі-залкілу, Сч- 4агалогеналкілу, аміно, С--залкіламіно і ді(С:-залкіл)аміно.
8. Сполука за п. 1 або 2 або її фармацевтично прийнятна сіль, де ЕЕ" вибраний з фенілу, 5-6- членного гетероарилу, 4-7-членного гетероциклоалкілу, феніл-Сі-залкілу-, (5-10-членного гетероарилу)-С:-залкілу-, (4-7--ленного гетероциклоалкілу)-С:-залкілу-, С(О)ВР, С(О)МАВЯ: їі МАЯ, причому феніл, 5-6--ленний гетероарил, 4-7--ленний гетероциклоалкіл, феніл-Сі- залкіл-, (5-10-членний гетероарил)-С:-залкіл- і (4-7--ленний гетероциклоалкіл)-Сі-залкіл- з КУ, кожний необов'язково, заміщені 1 або 2 незалежно вибраними замісниками ВА; кожний з гаї Не, Ве і Ва незалежно вибраний з Н, Сі-валкілу, фенілу і 4-7-членного гетероциклоалкілу, причому зазначені Сі-валкіл, феніл і 4-7--ленний гетероциклоалкіл із В, В, дет і КУ необов'язково заміщені 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками КА; кожний БА незалежно вибраний з галогену, 4-7--ленного гетероциклоалкілу і ОН, причому зазначений 4-7-ч-ленний гетероциклоалкіл із Б"? необов'язково заміщений 1 або 2 незалежно вибраними замісниками Е8; і кожний Е"8 незалежно вибраний з галогену, ОН і С.-лалкілу.
9. Сполука за будь-яким із пп. 1-6 або її фармацевтично прийнятна сіль, де КК" вибраний з С(О)МНС:-валкілу, С(О)-азетидинілу, С(О)-піролідинілу, С(О)-піперидинілу, С(О)М(Сз-валкілу)», МНО(ююСс: валкілу, (азетидиніл)-С:-валкілу, (піридил)-С:валкілу, (феніл)-С:-валкілу, (фторфеніл)-С:-валкілу, 3,6-дигідро-2Н-піранілу, МН-(фенілу), піридилу і (піроло|З,2-Б|піридиніл)-
С .-валкілу, причому кожна С-валкільна і азетидинільна група необов'язково заміщена 1 або 2 групами ОН; кожний піридил необов'язково заміщений метилпіперазинільною групою.
10. Сполука за будь-яким із пп. 1-6 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Б" вибраний з С(О)МНОНагСН:і, С(ОМ(СНзуСНХСНзІ) С()М(СНХСН»з)», МНе()осСНнеснН», Ф(О)-азетидинілу, С(О)-гідроксіазетидинілу, С(О)-піролідинілу, С(О)-піперидинілу, СНо-азетидинілу, СНо-піридилу, СНег-фторфенілу, СН(ОН)-фторфенілу, МН-фенілу, 3,6-дигідро-2Н-піранілу, (метилпіперазин)піридинілу ії (1 Н-піроло|З,2б|піридин-3-іл)метилу.
11. Сполука за п. 1 або 2 або її фармацевтично прийнятна сіль, де КЕ? вибраний з Н, 0, галогену,
Сі.валкілу, Сі-вєгалогеналкілу і СМ.
12. Сполука за п. 1 або 2 або її фармацевтично прийнятна сіль, де К2 вибраний з Н, дифторетилу, брому і СМ.
13. Сполука за п. 11 або 12 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Р"? вибраний з феніл-С-- валкілу-, (5-6-членного гетероарилу)-С:-валкілу- і С(О)МАеВЯ, причому феніл-С:-валкіл- і (5-6- членний гетероарил)-Сі-валкіл- з К", кожний, необов'язково заміщені 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з ОН і галогену; і кожний з В, Де! і Ка! незалежно вибраний з Н і С: -валкілу.
14. Сполука за п. 11 або 12 або її фармацевтично прийнятна сіль, де БК" вибраний з - С(О)МНеОНеСН», -СНе-піридилу, СНг-фторфенілу і СН(ОН)-фторфенілу.
15. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де: Су! являє собою феніл, заміщений 1 або 2 незалежно вибраними замісниками В"; кожний К" незалежно вибраний з галогену і СМ; Аг вибраний оз фенілу, Сз-7циклоалкілу, 5-6--ленного гетероарилу і 4-7-членного гетероциклоалкілу, причому феніл, Сз.7циклоалкіл, 5-6--ленний гетероарил і 4-7-членний гетероциклоалкіл із К2, кожний необов'язково, заміщені 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками Р2А;
кожний Б2А незалежно вибраний з 0, галогену, С:-валкілу, Сі-вгалогеналкілу, Сг-валкенілу, Со- валкінілу, фенілу, Сз-7циклоалкілу, 5-6-ч-ленного гетероарилу, 4-7-членного гетероциклоалкілу, СМ, МО», ОВ", На", МНОВаг", (ОВ, С(О)МАе" Ве", СО)", ОС(О)В", ОС(О)МА Ве, МАЯ, МА О(О)Не, МАТО(О)ОНа", МАТ О(О)МАТВЯ", (ОО) її 5(О2ВР, причому зазначені феніл, Сз7циклоалкіл, 5-6--ленний гетероарил і 4-7-ч-ленний гетероциклоалкіл із Б2А необов'язково заміщені 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками К28; кожний з 2221, ІДБ2!, ІДег! і Ке2! незалежно вибраний із Н, С. -валкілу і С:-вгалогеналкілу; кожний 28 незалежно вибраний з галогену, ОН, Сі-лалкокси, С:.«галогеналкокси, Счі-залкілу, Сч- 4агалогеналкілу, аміно, С--залкіламіно і ді(С:-залкіл)аміно; В" вибраний з Н, 0, галогену, С: -валкілу, С:-вєгалогеналкілу, Сгвалкенілу, Сг-валкінілу, Св-сарилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-сарил-С- валкілу-, Сз-лоциклоалкіл-С:-валкілу-, (5-10--ленного гетероарилу)-С:-валкілу-, (4-10-членного гетероциклоалкілу)-С:-валкілу-, СМ, МО», ОН, 5, МНОВа, С(СО)ВМ, С(О)МАеНЯ, С(О)ОВа, ОоС(О)НМ, ОоС(О)МАенНа МАЯ, МАУС(О)ВНМ, МмА"О(О)ОВНа, МмАС(О)МАНЯ, 5(0)В ії (028, причому Сі-валкіл, Сгвалкеніл, Сг-валкініл, Св-осарил, Сз-оциклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Св-оарил-С:-валкіл-, Сз-лоциклоалкіл-С:-валкіл-, (5- 10-членний гетероарил)-С:і-валкіл- і (4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл)-Сі-валкіл- з БК", кожний необов'язково, заміщені 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками Б4; кожний з Ба, ДР, де і КУ незалежно вибраний з Н, С.-валкілу, С:-вгалогеналкілу, фенілу, Сз- 7циклоалкілу, 5-6-членного гетероарилу і 4-7--ленного гетероциклоалкілу, причому зазначені Сч- валкіл, феніл, Сз-7циклоалкіл, 5-6-ч-ленний гетероарил і 4-7-ч-ленний гетероциклоалкіл із Ба, Де, Ві, кожний необов'язково, заміщені 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками К"Х; кожний БА незалежно вибраний з 0, галогену, С:-валкілу, Сі-вгалогеналкілу, Сг-валкенілу, Со- валкінілу, фенілу, Сз-7циклоалкілу, 5-6-ч-ленного гетероарилу, 4-7-членного гетероциклоалкілу, СМ, МО», ОВа!, 5Ват, МНнОВат, с(оуде, сом вам, С(О)ова", ОС), ОС(О)МАе дет, МАЯ, Мем), МАО)", МАеПОо(О)МАетАЯл, (ОВ ї (ОВ, причому зазначені С:-валкіл, Сгвалкеніл, Сг-валкініл, феніл, Сз-7/циклоалкіл, 5-6-ч-ленний гетеросарил і 4-7- членний гетероциклоалкіл із ВХ, кожний, необов'язково заміщені 1 або 2 незалежно вибраними замісниками Р8; кожний з Ба", РИ, дет ї ВУ" незалежно вибраний з Н, С:-валкілу, С:-вгалогеналкілу, причому зазначений С:-валкіл із Ва", РИ, демо і ВУ", кожний необов'язково, заміщений 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками КЕ: і кожний К"8 незалежно вибраний з галогену, ОН, Сі-лалкокси, Сі. «галогеналкокси, С:-залкілу, Сч- 4агалогеналкілу, аміно, С--залкіламіно і ді(С:-залкіл)аміно.
16. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де: Су! являє собою 3-ціанофеніл або З3-ціано-2-фторфеніл; Аг вибраний з Сз-єциклоалкілу, 5-6-ч-ленного гетероарилу і 4-6-членного гетероциклоалкілу, причому Сз-циклоалкіл, 5-6--ленний гетероарил і 4-6--ленний гетероциклоалкіл із К2, кожний необов'язково, заміщені 1 або 2 незалежно вибраними замісниками КА; кожний БА незалежно вибраний з галогену, С:-алкілу, Сі-4галогеналкілу і С(О)МЕ Ве, причому зазначений С.-залкіл із Е2А необов'язково заміщений 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками Р28; кожний з К22!, Дег!, Дег! і рег! незалежно вибраний із Н, С: -валкілу і С:-вгалогеналкілу; кожний К28 незалежно вибраний з галогену і ОН; А" вибраний з фенілу, 5-6--ленного гетероарилу, 4-7-членного гетероциклоалкілу, феніл-Сч- залкілу-, (5-10-членного гетероарилу)-С:-залкілу-, (4-7-ч-ленного гетероциклоалкілу)-С:-залкілу-, С(О)ВМ, С(О)МАетвах ії МКеВЯ, причому зазначені феніл, 5-6-членний гетероарил, 4-7-ч-ленний гетероциклоалкіл, феніл-С:-залкіл-, (5-10--ленний гетероарил)-Сізалкіл- і (4-7--ленний гетероциклоалкіл)-Сі-залкіл- із КК", кожний, необов'язково заміщені 1 або 2 незалежно вибраними замісниками БА; кожний з Ба ВР. де Її ВУ незалежно вибраний з Н, С:-валкілу, фенілу і 4-7-членного гетероциклоалкілу, причому зазначені С:-валкіл, феніл і 4-7-ч-ленний гетероциклоалкіл із Ба, В, де і В необов'язково заміщені 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками КА; кожний БА незалежно вибраний з галогену, 4-7-ч-ленного гетероциклоалкілу і ОН, причому зазначений 4-7-членний гетероциклоалкіл із КА необов'язково заміщений 1 або 2 незалежно вибраними замісниками КВ: і кожний Е"8 незалежно вибраний з галогену, ОН і С: -залкілу.
17. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де: Су! являє собою феніл, заміщений 1 або 2 незалежно вибраними замісниками ВК"; 60 кожний К" незалежно вибраний з галогену і СМ;
Вг вибраний з Н, галогену, С:-валкілу, Сі-вгалогеналкілу і СМ; А" вибраний з феніл-С:-валкілу-, (5-6-членного гетероарилу)-С:-валкілу- і С(О)МАеВЯ, причому феніл-С:-валкіл- і (5-6-членний гетероарил)-С:-валкіл- з БЕ", кожний необов'язково, заміщені 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з ОН і галогену; і кожний з 2, Де! і КУ незалежно вибраний з Н і С: -валкілу.
18. Сполука за будь-яким із пп. 1-14 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Су! являє собою ціанофеніл.
19. Сполука за будь-яким із пп. 1-14 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Су! являє собою З-ціанофеніл або 3-ціано-2-фторфеніл.
20. Сполука за будь-яким із пп. 1, 2, 18 і 19 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Кг вибраний з Свлоарилу, Сз'лоциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу і 4-10-членного гетероциклоалкілу, причому Св-ісарил, Сз-оциклоалкіл, 5-10-ч-ленний гетероарил і 4-10-членний гетероциклоалкіл із В, кожний, необов'язково заміщені 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками Р2А; кожний К2А незалежно вибраний з 0, галогену, С:-валкілу, С:і-вгалогеналкілу, Сг-валкенілу, Со- валкінілу, Св-оарилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, СМ, МО», ОН, ща", мно", С(О)ВНР, С(О)МАе Ве", С(О)ОВе, ОС(О)Ве, ОС(О)МАе ВО, МАЯ, МА'С(0О)Ве", МА'С(0ОВе!, МА С(О)МАе Ве, З(О)В Її (022, причому зазначені Сз-валкіл, С:-вгалогеналкіл, Сгвалкеніл, Сг-валкініл, Св- тоарил, Сз-оциклоалкіл, 5-10-членний гетероарил і 4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл з К2А, кожний необов'язково, заміщені 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками К2В; кожний з Каг!, Де, дег! і Кг! незалежно вибраний з Н, С:-валкілу, Сі-вгалогеналкілу, причому зазначений С:і-валкіл із Каг!, ДМ, рег! і Кг! необов'язково заміщений 1, 2 або 3 незалежно вибраними замісниками К2А; і кожний Б28 незалежно вибраний з 0, галогену, ОН, Сі-4алкокси, С:-4«галогеналкокси, С: -залкілу, С: «галогеналкілу, аміно, С.:-залкіламіно і ді(С:-залкіл)аміно.
21. Сполука за будь-яким із пп. 1, 2, 18 і 19 або її фармацевтично прийнятна сіль, де К2 вибраний з 5-10-членного гетероарилу і 4-7-ч-ленного гетероциклоалкілу, причому 5-10-членний гетероарил і 4-7--ленний гетероциклоалкіл з В2, кожний, необов'язково заміщені 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками 24; кожний Б2А незалежно вибраний з галогену, С:-валкілу, Сі-галогеналкілу і ОН, причому зазначений Сі-валкіл із КА необов'язково заміщений 1, 2 або 3 незалежно вибраними замісниками Р28: і кожний Е28 незалежно вибраний з 0, галогену і ОН.
22. Сполука за будь-яким із пп. 1, 2, 18 і 19 або її фармацевтично прийнятна сіль, де К2 вибраний з б-оксо-1,6-дигідропіридин-3-ілу, піримідин-4-ілу, 1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіридин- З-ілу, 1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3-ілу, 4-метилоксазол-5-ілу, 4-етилоксазол-5-ілу, 3- метилпіридин-4-ілу, 4-(2,2-дифтор-1-гідроксіетил)-2-метилоксазол-5-ілу, 2-метил-4-(2,2,2- трифторо-1-гідроксіетил)оксазол-б-ілу, 1-етил-1Н-піразол-б-ілу, б-гідроксипіридин-З-ілу, 2,6- диметилпіридин-4-ілу, З-метил-1 Н-піразол-4-ілу, (1,2,4)гриазолої|4,3-а|піридин-б-ілу, оксазол-5- ілу, імідазо|1,2-а|піридин-6-ілу, З-фторпіридин-4-ілу і 1-(метил-аз)-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3-
ілу.
23. Сполука за будь-яким із пп. 1, 2, 18 і 19 або її фармацевтично прийнятна сіль, де К2 являє собою Н.
24. Сполука за будь-яким із пп. 1, 2, 18 і 19 або її фармацевтично прийнятна сіль, де К2? являє собою б-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл або імідазо|1,2-а|Іпіридин-б-іл; і КЕ? являє собою Н.
25. Сполука за будь-яким із пп. 1, 2, 18 і 19 або її фармацевтично прийнятна сіль, де В? являє собою Н; і К" являє собою -МНО(О)ОС валкіл.
26. Сполука за будь-яким із пп. 1, 2 і 18-23 або її фармацевтично прийнятна сіль, де: В" вибраний з Св-оарил-С:-валкілу-, Сз-оциклоалкіл-С:-валкілу-, (5-10-членного гетероарилу)-С-- валкілу-, (4-10-членного гетероциклоалкілу)-С:і-валкілу-, ОН, С(0)В, С(О)МАВЯ, СІЮ, МАЯ 5(О)2МАВе і 5(0)2А8, причому Св-оарил-С:-валкіл-, Сзлоциклоалкіл-С:-валкіл-, (5-10- членний гетероарил)-Сі-єалкіл- і (4-10--ленний гетероциклоалкіл)-Сівалкіл- з Б, кожний, необов'язково заміщені 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками БА; кожний Ка", В, де! і КУ незалежно вибраний з Н, С. -валкілу, С:-вєгалогеналкілу, Св-сарилу, Сз- тоциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-лоарил-С-ч- валкілу-, Сз-оциклоалкіл-С:-валкілу-, (5-10-членного гетероарилу)-С:і-валкілу- і (4-10-членного гетероциклоалкілу)-Сі-валкілу-, причому Сі-валкіл, Св-лоарил, Сзлоциклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Св-оарил-С:-валкіл-, Сз-лоциклоалкіл-С:-валкіл-, (5-
10-членний гетероарил)-С:-валкіл- і (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С:-валкіл- з Ба, ДР, де і Ве, кожний, необов'язково заміщені 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками КА; кожний БК незалежно вибраний з галогену, С:-валкілу, С:і-вгалогеналкілу, Св-лоарилу, Сз- тоциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-лоарил-С-ч- валкілу-, Сз-лоциклоалкіл-С:-валкілу-, (5-10--ленного гетероарилу)-С:і-валкілу-, (4-10-членного гетероциклоалкілу)-Сі-алкілу-, СМ, ОН", СОР, СІМЯ", сС(О0)Ова", Мем, (ОМА ТЯМ Її 5(ОрДАР, причому Сті-валкіл, Свлоарил, Сз-оциклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Св-оарил-С:-валкіл-, Сз-лоциклоалкіл-С:-валкіл-, (5- 10-членний гетероарил)-С:-валкіл- і (4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл)-С:-валкіл- із ВХ, кожний, необов'язково заміщені 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками 8; кожний з Ва", Де, Де і УМ незалежно вибраний з Н, С: -валкілу, С:-вєгалогеналкілу, фенілу, Сз- вциклоалкілу, 4-7-ч-ленного гетероциклоалкілу і 5-6-членного гетероарилу, причому зазначені Сч- валкіл, феніл, Сз-єциклоалкіл, 4-7-ч-ленний гетероциклоалкіл і 5-6--ленний гетероарил із Ка, ВР, Ден і Кат, кожний необов'язково, заміщені 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками дв; кожний К8 незалежно вибраний з галогену, Сі-валкілу, С:і-галогеналкілу, фенілу, Сз- вциклоалкілу, 4-7-членного гетероциклоалкілу, 5-6-ч-ленного гетероарилу, феніл-С:-залкілу-, (Сз- вциклоалкіл)-С.-залкілу-, (4-7--ленного гетероциклоалкілу)-С:-залкілу-, (5-б-членного гетероарилу)-Сізалкілу-, СМ, На, с(О0)ВНРе, С(О)МАеевЯг Сс(0)ОНа, Мер, Б(О)2МАеерВЯг 1 5(0О)2НР?, причому Сі-валкіл, феніл, Сзециклоалкіл, 4-7-членний гетероциклоалкіл, 5-6--ленний гетероарил, феніл-С:-залкіл-, (Сз-єциклоалкіл)-С:-залкіл-, (4-7- членний гетероциклоалкіл)-С:-залкіл-, (5-6--ленний гетероарил)-С:і-залкіл- з 8, кожний, необов'язково заміщені 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками КС; кожний з Ваг, Дімг, ІДет2 |і дог незалежно вибраний з Н, С: -валкілу, С:-вєгалогеналкілу, фенілу, Сз- вциклоалкілу, 4-7--ленного гетероциклоалкілу і 5-6--ленного гетероарилу, причому С-валкіл, феніл, Сзєциклоалкіл, 4-7-членний гетероциклоалкіл і 5-6--ленний гетероарил із 272, деег, Де? і делг, кожний, необов'язково заміщені 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками КС; кожний 9 незалежно вибраний з Сі-валкілу, Сівгалогеналкілу, СМ, ОВаз, С(О)Вез, С(О)МАздаЗ С(О)ОНаз, Маса (ОО) МАЯ і Б(О)ВеЗ, причому Сівалкіл з В необов'язково заміщений 1 або 2 незалежно вибраними замісниками Б9; кожний з КЗ, дез, дез | доз незалежно вибраний з Н, С.-валкілу, С:і-вгалогеналкілу, причому Сч- валкіл із Кат дез, дез і доз, кожний необов'язково, заміщений 1 або 2 незалежно вибраними замісниками РО: і або будь-які Ко | Ва приєднані до того самого атому М, разом із атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5- або б-членну гетероциклоалкільну групу, причому 4-, 5- або 6- членна гетероциклоалкільна група необов'язково заміщена 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками РО: і кожний КО незалежно вибраний з С. -залкілу і ОН.
27. Сполука за будь-яким із пп. 1, 2 і 18-23 або її фармацевтично прийнятна сіль, де В" вибраний з феніл-С:і-залкілу-, (4-7--ленного гетероциклоалкілу)-С:і-залкілу-, (5-10-членного гетероарилу)-С:і-залкілу-, ОН, С(О)ВАР ї 5(0)2822, причому феніл-С:-залкіл-, (4-7-ч-ленний гетероциклоалкіл)-С:-залкіл- і (5-10-членний гетероарил)-С:-залкіл- з КЕ", кожний, необов'язково заміщені 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками КХ; кожний з Ка", В, дет ії Я незалежно вибраний з фенілу, 4-7-членного гетероциклоалкілу і (5-6- членного гетероарилу)-С:-залкілу-, причому феніл, 4-7-ч-ленний гетероциклоалкіл і (5-6--ленний гетероарил)-С: залкіл- із Ка, Де, дет і ке, кожний, необов'язково заміщені 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками КА; кожний КА незалежно вибраний з галогену, Сі-валкілу, Сі-вгалогеналкілу, 5-6б-членного гетероарилу, (4-10-ч-ленного гетероциклоалкілу)-Сі-залкілу-, ОН", 5(О0)2ВРИ Її Мед, причому Сі-валкіл, 5-6-ч-ленний гетероарил і (4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл)-С:-залкіл- із ВАХ, кожний, необов'язково заміщені 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками К"8; кожний з Ба", де деп ої да" незалежно вибраний з Н, С:-валкілу, Сі-вгалогеналкілу і 5-6- членного гетероарилу, причому С:-валкіл і 5-6--ленний гетероарил із Кал, ВР, ден і да, кожний, необов'язково заміщені 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками К"8; кожний К"8 незалежно вибраний з галогену, Сі-валкілу, С:і-єгалогеналкілу, Сз-єциклоалкілу, 4-7- членного гетероциклоалкілу, (5-6--ленного гетероарилу)-С:і-залкілу-, СМ, ОН, С(Оурде, с()оНаг ії Мед, причому Сі-валкіл, Сзциклоалкіл, 4-7--ленний гетероциклоалкіл і (5-6- членний гетероарил)-С:-залкіл- із К"8, кожний, необов'язково заміщені 1, 2 або 3 незалежно вибраними замісниками КС;
кожний з К22, Деяг, ІДея2 | дог незалежно вибраний з Н, С: -валкілу, Сзвциклоалкілу, 5-6--ленного гетероарилу і 5-7-ч-ленного гетероциклоалкілу, причому Сі-валкіл, Сзєциклоалкіл, 5-6-ч-ленний гетероарил і 5-7-ч-ленний гетероциклоалкіл із Баг, дМ2, Де і дог, кожний, необов'язково заміщені 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками КС; кожний КС незалежно вибраний з С:івалкілу, СМ, С(О)МЕеЗАЯзЗ С(О)ОНаз, Мер З(О)2НеЗ, причому Сі-валкіл із КС, кожний, необов'язково заміщений 1 або 2 незалежно вибраними замісниками 9; кожний з КЗ, дез, дез | доз незалежно вибраний з Н, С.-валкілу, С:і-вгалогеналкілу, причому Сч- валкіл із Кат дез, дез і доз, кожний, необов'язково заміщений 1 або 2 незалежно вибраними замісниками КО; і або будь-які Ко | Ва приєднані до того самого атому М, разом із атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5- або б-членну гетероциклоалкільну групу, причому 4-, 5- або 6- членна гетероциклоалкільна група необов'язково заміщена 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками РО; кожний КО незалежно вибраний з С. -залкілу і ОН.
28. Сполука за будь-яким із пп. 1, 2 і 18-23 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Б" вибраний з піридин-2-ілметилу, 1Н-піроло|2,3-Б|Іпіридин-1-ілу, 7Н-піроло|2,3-б|піридин-7-ілу, 2- фторфенокси, гідрокси(піридин-2-іл)уметилу, 2-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)бензилу, (імідазо|1,2- а|піридин-8-іл)метилу, (піразоло|1,5-а|піридин-7-іл)метилу, (2Н-індазол-2-іл)метилу, (1Н-індазол- 1-ілуметилу, (2,6-дифторфеніл)(гідрокси)метилу, (2,5-дифторфеніл)(гідрокси)метилу, (2,3- дифторфеніл)(гідрокси)метилу, (2-фторфеніл) гідрокси)метилу, (2-хлорфенілугідрокси)метилу, гідрокси(феніл)метилу, фенілсульфонілу, азетидин-1-карбонілу, бензо|д|оксазол-4-ілметилу, 2- фтор-6-(1-метил-1Н-піразол-5-іл)бензилу, 2-фтор-6-((6-метил-5-оксо-2,6-діазаспіро|З,Яоктан-2- іл)метил)бензилу, 2-фтор-6-((6б-оксогексагідропіроло|1,2-а|піразин-2(1Н)-іл)уметил)бензилу, -2- фтор-6-((2-оксопіролідин-З-іл)яаміно)метил)бензилу, 2-фтор-6-((З-оксопіперазин-1- іл)уметил)бензилу, 2-фтор-6-((1-метил-2-оксопіролідин-3-іл)яаміно)метил)бензилу, 2-фтор-6-((2- метил-2Н-1,2,3-триазол-4-іл)аміно)метил)бензилу, 2-((2-оксопіролідин-3- іл)аміно)метил)бензилу, аміно(2,6-дифторфеніл)метилу, (2,6-дифторфеніл)(метиламіно)метилу, (2,6-дифторфеніл) (2-гідроксіетил)аміно)метилу, аміно(2-фторфеніл)метилу, аміно(2,6- дифторфеніл)метилу, (3-(оксазол-5-іл)піридин-2-іл)уметилу, 2-фтор-6-(1-метил-1Н-піразол-4- іл)бензилу, (1-41-метил-1Н-імідазол-4-іл)усульфоніл)піролідин-2-іл)метилу, 2-(1- ацетилпіперидин-4-іл)метил)-6-фторбензилу, (2-(дифторметокси)-6- фторфеніл) (гідрокси)метилу, 2-фтор-6-(1-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)метил)-1Н-піразол-4- іл)бензилу, (2-((диметиламіно)метил)-6-фторфеніл)(гідрокси)метилу, 2-фтор-6-(1-(піридин-2- ілметил)-1Н-піразол-4-іл)бензилу, (2-фтор-6-(піролідин-1-ілметил)феніл)(гідрокси)метилу, -2- фтор-6-(1-(2-(метилсульфоніл)етил)-1Н-піразол-4-іл)бензилу, 2-фтор-6-((6- оксогексагідропіроло|1,2-а|піразин-2(1Н)-іл)уметил)феніл) гідрокси)метилу, 2-фтор-6-(1-(транс)- З-(метиламіно)циклобутил)-1 Н-піразол-4-іл)бензилу, 2-(1-(2-ціаноетил)-1Н-піразол-4-іл)-6- фторбензилу, 2-фтор-6-(1-(2-(3З-гідроксіазетидин-1-іл)-2-оксоетил)-1Н-піразол-4-іл)бензилу, (3- метилпіридин-2-іл)метокси, (3-(1-(піридин-4-ілметил)-1Н-піразол-4-іл)аміно)піридин-2- іл)метилу, (3-(1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1Н-піразол-4-іл)аміно)піридин-2-іл)уметилу, / (3-(1- метил-1Н-піразол-4-іл)піридин-2-іл)уметилу, 2-((З-гідроксипіролідин-1-іл)уметил)бензилу і (6- метоксипіридин-2-іл)метилу.
29. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де: Су! являє собою феніл, заміщений 1 або 2 незалежно вибраними замісниками К"; кожний К" незалежно вибраний з галогену і СМ; В? вибраний з Н, Св-:сарилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу або 4-10-членного гетероциклоалкілу, причому Св-іосарил, Сз-зоциклоалкіл, 5--10-ч-ленний гетероарил і 4-10-членний гетероциклоалкіл із Б, кожний необов'язково, заміщені 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками В2А; кожний К2А незалежно вибраний з 0, галогену, С:-валкілу, С:і-вгалогеналкілу, Сг-валкенілу, Со- валкінілу, Св-оарилу, Сз-оциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, СМ, МО», ОН, ща", мно", С(О)ВНР, С(О)МАе Ве", С(О)ОВе, ОС(О)Ве, ОС(О)МАе ВО, МАЯ, МА'С(0О)Ве", МА'С(0ОВе!, МА С(О)МАе Ве, (ОО) ії 5(0)2822!, причому вказані Сі-валкіл, С:-вєгалогеналкіл, Сг-єалкеніл, Сг-валкініл, Св- тсарил, Сз-оциклоалкіл, 5-10-членний гетероарил і 4-10-членний гетероциклоалкіл з К2А, кожний, необов'язково заміщені 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками К2В; кожний з К22!, 2, Дег! і Ко?! незалежно вибраний з Н, С: -валкілу і С: вєгалогеналкілу, причому зазначений Сі-валкіл із Каг!, ДМ, рег! і Кг! необов'язково заміщений 1, 2 або 3 незалежно 60 вибраними замісниками КА;
кожний Б28 незалежно вибраний з 0, галогену, ОН, Сі-4алкокси, С:-4«галогеналкокси, С: -залкілу, С: «галогеналкілу, аміно, С.:-залкіламіно і ді(С:-залкіл)аміно; В" вибраний з Св-оарил-С:-валкілу-, Сз-оциклоалкіл-С:-валкілу-, (5-10-членного гетероарилу)-С-- валкілу-, (4-10-членного гетероциклоалкілу)-С:і-валкілу-, ОН, С(0)В, С(О)МАВЯ, СІЮ, МАВ, (ОМАН і 5(0)28, причому Св-сарил-Сі-валкіл-, Сз-оциклоалкіл-С:-валкіл-, (5-10- членний гетероарил)-Сі-валкіл- і (4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл)-Сівалкіл- з Б", кожний необов'язково, заміщені 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками "4; кожний з 27, ДР, дет і КУ незалежно вибраний з Н, С.:-валкілу, С:і-вгалогеналкілу, Св-сарилу, Сз- тоциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-лоарил-С-ч- валкілу-, Сз-оциклоалкіл-С:-валкілу-, (5-10-членного гетероарилу)-С:і-валкілу- і (4-10-членного гетероциклоалкілу)-Сі-валкілу-, причому Сі-валкіл, Св-лоарил, Сзлоциклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Св-оарил-С:-валкіл-, Сз-лоциклоалкіл-С:-валкіл-, (5- 10-членний гетероарил)-С:-валкіл- і (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С:-валкіл- із Б, ВМ, Де і Ве, кожний, необов'язково заміщені 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками КА; кожний БК незалежно вибраний з галогену, С:-валкілу, С:і-вгалогеналкілу, Св-лоарилу, Сз- тоциклоалкілу, 5-10-членного гетероарилу, 4-10-членного гетероциклоалкілу, Св-лоарил-С-ч- валкілу-, Сз-лоциклоалкіл-С:-валкілу-, (5-10--ленного гетероарилу)-С:-валкілу-, (4-10-членного гетероциклоалкілу)-Сі-алкілу-, СМ, ОН", СОР, СІМЯ", сС(О0)Ова", Мем, (ОМА ТЯМ Її 5(ОрДАР, причому Сті-валкіл, Свлоарил, Сз-оциклоалкіл, 5-10-членний гетероарил, 4-10-членний гетероциклоалкіл, Св-оарил-С:-валкіл-, Сз-лоциклоалкіл-С:-валкіл-, (5- 10-членний гетероарил)-С:-валкіл- і (4-10-ч-ленний гетероциклоалкіл)-С:-валкіл- із ВХ, кожний, необов'язково заміщені 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками 8; кожний Ва", де, Де і рай незалежно вибраний з Н, С:-валкілу, Сі-вгалогеналкілу, фенілу, Сз- вциклоалкілу, 4-7-ч-ленного гетероциклоалкілу і 5-6-членного гетероарилу, причому зазначені Сч- валкіл, феніл, Сз-єциклоалкіл, 4-7-ч-ленний гетероциклоалкіл і 5-6--ленний гетероарил із Ка, ВР, ден Її ВУ, кожний необов'язково, заміщені 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками дв. кожний К8 незалежно вибраний з галогену, Сі-валкілу, С:і-галогеналкілу, фенілу, Сз- вциклоалкілу, 4-7-членного гетероциклоалкілу, 5-6-ч-ленного гетероарилу, феніл-С:-залкілу-, (Сз- вциклоалкіл)-С.-залкілу-, (4-7--ленного гетероциклоалкілу)-С:-залкілу-, (5-б-членного гетероарилу)-Сізалкілу-, СМ, На, с(О0)ВНРе, С(О)МАеевЯг Сс(0)ОНа, Мер, З(О)2МАсерЯ 1 5(О)»Нь?, причому Сі-валкіл, феніл, Сзециклоалкіл, 4-7-членний гетероциклоалкіл, 5-6--ленний гетероарил, феніл-С:-залкіл-, (Сз-єциклоалкіл)-С:-залкіл-, (4-7- членний гетероциклоалкіл)-С:і-залкіл-, (5-6--ленний гетероарил)-Сізалкіл- з КВ, кожний необов'язково, заміщені 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками КС; кожний аб2, де2, Дег | аг незалежно вибраний з Н, С:-валкілу, Сі-вгалогеналкілу, фенілу, Сз- вциклоалкілу, 4-7--ленного гетероциклоалкілу і 5-6--ленного гетероарилу, причому С-валкіл, феніл, Сзєциклоалкіл, 4-7-членний гетероциклоалкіл і 5-6--ленний гетероарил із 272, деег, Де? і делг, кожний, необов'язково заміщені 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками КС; кожний 9 незалежно вибраний з Сі-валкілу, Сівгалогеналкілу, СМ, ОВаз, С(О)Вез, С(О)МАсздаз Сс(О)ОНаз, мМАездеаз 5(О) МАЯ | 5(0)2АРЗ, причому Сівалкіл із Вс необов'язково, заміщений 1 або 2 незалежно вибраними замісниками КО; кожний Каїз, дез, дез | аз незалежно вибраний з Н, С: -валкілу, Сі-єгалогеналкілу, причому Сч- валкіл із Кат дез, дез і доз, кожний, необов'язково заміщений 1 або 2 незалежно вибраними замісниками РО; або будь-які Ко | Ва приєднані до того самого атому М, разом із атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5- або б-членну гетероциклоалкільну групу, причому 4-, 5- або 6- членна гетероциклоалкільна група необов'язково заміщена 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками РО: і кожний ВО незалежно вибраний з С. -залкілу і ОН.
30. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де: Су! являє собою 3-ціанофеніл або 3-ціано-2-фторфеніл; В? вибраний з Н, 5-10-членного гетероарилу і 4-7-членного гетероциклоалкілу, причому 5-10- членний гетероарил і 4-7-членний гетероциклоалкіл із К2, кожний, необов'язково заміщені 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками КА; кожний К2А незалежно вибраний з галогену, Сі-валкілу, Сівгалогеналкілу ії ОН, причому зазначений С:-валкіл із Б2А необов'язково заміщений 1, 2 або 3, незалежно вибраними замісниками РБ28; кожний Е28 незалежно вибраний з 0, галогену і ОН;
А" вибраний з феніл-С:-залкілу-, (4-7--ленного гетероциклоалкілу)-С:і-залкілу-, (5-10-членного гетероарилу)-С:-залкілу-, ОН, С(О)ВР ї 5(0)2Н!М, причому феніл-С:-залкіл-, (4-7-членний гетероциклоалкіл)-С:-залкіл- і (5-10-членний гетероарил)-С:-залкіл- із КЕ", кожний необов'язково, заміщені 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками "2; кожний Ка, ВР, дет | Я незалежно вибраний з фенілу, 4-7-членного гетероциклоалкілу і (5-6- членного гетероарилу)-С:-залкілу-, причому феніл, 4-7-ч-ленний гетероциклоалкіл і (5-6--ленний гетероарил)-Сз -залкіл- із Б, Де, Де! і Ва, кожний, необов'язково заміщені 1, 2 або 3 незалежно вибраними замісниками БА; кожний КА незалежно вибраний з галогену, Сі-валкілу, Сі-вгалогеналкілу, 5-6б-членного гетероарилу, (4-10-членного гетероциклоалкілу)-Сі-залкілу-, ОНа", (0) її Мет, причому С'-валкіл, 5-6--ленний гетероарил і (4-10-членний гетероциклоалкіл)-С:-залкіл- із ВХ, кожний, необов'язково заміщені 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками КВ; кожний з Ва", Де", Ден ої ра" незалежно вибраний з Н, Сі-валкілу, С:і-вгалогеналкілу і 5-6- членного гетероарилу, причому Сі-валкіл і 5-6--ленний гетероарил із Ка", ВР, де і Кт, кожний необов'язково, заміщені 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками К"8; кожний К"8 незалежно вибраний з галогену, Сі-валкілу, Сі-вгалогеналкілу, Сз-єциклоалкілу, 4-7- членного гетероциклоалкілу, (5-6-ч-ленного гетероарилу)-Сі-залкілу-, СМ, На, С(О)Вре, с()онаг ії Мее2дея, причому С--валкіл, Сзєциклоалкіл, 4-7-ч-ленний гетероциклоалкіл і (5-6- членний гетероарил)-С:-залкіл- із Е"8, кожний, необов'язково заміщені 1, 2 або 3 незалежно вибраними замісниками РС; кожний з К22, Деяг, ІДея2 | дог незалежно вибраний з Н, С: -валкілу, Сзвциклоалкілу, 5-6--ленного гетероарилу і 5-7-ч-ленного гетероциклоалкілу, причому Сі-валкіл, Сзєциклоалкіл, 5-6-ч-ленний гетероарил і 5-7-ч-ленний гетероциклоалкіл із Ка, Де2, ІНея2 | роя2, кожний необов'язково, заміщені 1, 2 або З незалежно вибраними замісниками К-; кожний КС незалежно вибраний з Сі-валкілу, СМ, С(О)МКеЗАЯзЗ, (С(О0)ОНаз, МАеЗДеЗ і З(0)2НеЗ, причому Сі-валкіл із КС необов'язково заміщений 1 або 2 незалежно вибраними замісниками РО; кожний з КЗ, дез, дез | доз незалежно вибраний з Н, С.-валкілу, С:і-вгалогеналкілу, причому Сч- валкіл із Ба, дез Де і ДЗ кожний, необов'язково заміщений 1 або 2 незалежно вибраними замісниками БО; або будь-які Бе і Ваз, приєднані до того самого атому М, разом із атомом М, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5- або б-членну гетероциклоалкільну групу, причому 4-, 5- або 6- членна гетероциклоалкільна група необов'язково заміщена 1, 2, З або 4 незалежно вибраними замісниками РО: і кожний КО незалежно вибраний з С: залкілу і ОН.
31. Сполука за п. 1 або 2 або її фармацевтично прийнятна сіль, де: Вг вибраний з 5-6-членного гетероарилу і 4-6-ч-ленного гетероциклоалкілу, причому 5-6--ленний гетероарил і 4-6--ленний гетероциклоалкіл, кожний необов'язково, заміщені 1 або 2 С. залкільними групами; В" являє собою феніл-С:-залкіл- або піридил-С:-залкіл-, причому феніл-Сі-залкіл- і піридил-С-- залкіл-, кожний, необов'язково заміщені 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з ОНі галогену; і Су! являє собою ціанофеніл.
32. Сполука за п. 1 або 2, яка відрізняється тим, що являє собою сполуку формули (ПІБ) в2 (Кк ДМ у Мак Мн; (І) або її фармацевтично прийнятну сіль, де п дорівнює 1 або 2.
33. Сполука за п. 1, яка відрізняється тим, що являє собою сполуку формули (Шс)
в- й А-М ах У Мак МН; (Шо) або її фармацевтично прийнятну сіль.
34. Сполука за п. 1 або 2, вибрана з: етил-(в8-аміно-6-(3-ціаанофеніл)-(1,2,4Ітриазоло|1,5-а|піразин-2-іл)укарбамату; 3-(8-аміно-5-(6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-(1,2,4|триазолої|1,5-а|піразин-6б-іл)бензонітрилу; 3-(8-аміно-2-(піридин-2-ілметил)-5-(піримідин-4-іл)-(1,2,4|триазоло|1,5-а|піразин-6- іл)бензонітрилу; 3-(8-аміно-5-(1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-(піридин-2-ілметил)-(1,2,4|гриазоло|1,5- а|піразин-б-іл)бензонітрилу; 3-(8-аміно-5-(1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3-іл)-2-(піридин-2-ілметил)- П1,2,4Згриазоло|1,5-а|піразин-6б-іл)бензонітрилу; (5)-1-(2-(8-аміно-6-(3-ціанофеніл)-5-(піримідин-4-іл)-11,2,4|триазоло|1,5-а|піразин-2-іл)уметил)-3- фторбензил)піролідин-3-карбонової кислоти; 1-(2-(8-аміно-6-(3-ціанофеніл)-5-(піримідин-4-іл)-11,2,4)триазоло|1,5-а|піразин-2-іл)метил)-3- фторбензил)азетидин-З-карбонової кислоти; 3-(2-(1 Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-1-іл)метил)-8-аміно-5-(піримідин-4-іл)-(1,2,4|триазоло|1,5- а|піразин-б-іл)бензонітрилу; 3-(2-(7Н-піроло|2,3-В|Іпіридин-7-іл)метил)-8-аміно-5-(піримідин-4-іл)-(1,2,4|триазоло|1,5- а|піразин-б-іл)бензонітрилу; 3-(8-аміно-2-(2-фторфенокси)-5-(піримідин-4-іл)-І1,2,4|триазолої|1,5-а|піразин-6б-іл)бензонітрилу; 3-(8-аміно-2-(гідрокси(піридин-2-іл)метил)-5-(4-метилоксазол-5-іл)-|1,2,4|триазоло(|1,5-а|піразин- б-іл)бензонітрилу; 3-(8-аміно-2-(2-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)бензил)-5-(піримідин-4-іл)-П1,2,4)гриазоло|1,5-а|піразин- б-іл)бензонітрилу; 3-(8-аміно-5-(4-метилоксазол-5-іл)-2-(піридин-2-ілметил)-(1,2,4|триазоло|1,5-а|піразин-6- іл)бензонітрилу; 3-(8-аміно-5-(4-етилоксазол-5-іл)-2-(піридин-2-ілметил)-(1,2,4)гриазолої|1,5-а|піразин-6- іл)бензонітрилу; 3-(8-аміно-5-(З-метилпіридин-4-іл)-2-(піридин-2-ілметил)-(1,2,4|триазоло|1,5-а|піразин-6- іл)бензонітрилу; 3-(8-аміно-2-(імідазо|1,2-а|Іпіридин-в-ілметил)-5-(піримідин-4-іл)-(1,2,4|триазоло|1,5-а|піразин-6- іл)бензонітрилу; 3-(8-аміно-2-(піразоло|1,5-а|піридин-7-ілметил)-5-(піримідин-4-іл)-П1,2,4|триазолої|1,5-а|піразин-6- іл)бензонітрилу; 3-(2-(2Н-індазол-2-іл)метил)-8-аміно-5-(піримідин-4-іл)-П1,2,4гриазоло|1,5-а|піразин-6- іл)бензонітрилу; 3-(2-(1 Н-індазол-1-іл)метил)-8-аміно-5-(піримідин-4-іл)-П1,2,4гриазоло|1,5-а|піразин-6- іл)бензонітрилу; 3-(8-аміно-2-(2,6-дифторфеніл) (гідрокси)метил)-5-(піримідин-4-іл)-(1,2,4|триазоло|1,5-а|піразин- б-іл)бензонітрилу; 3-(8-аміно-2-(2,5-дифторфеніл) (гідрокси)метил)-5-(піримідин-4-іл)-(1,2,4|триазоло|1,5-а|піразин- б-іл)бензонітрилу; 3-(8-аміно-2-(2,3-дифторфеніл) (гідрокси)метил)-5-(піримідин-4-іл)-(1,2,4|триазоло|1,5-а|піразин- б-іл)бензонітрилу; 3-(8-аміно-2-(2-фторфеніл) (гідрокси)метил)-5-(піримідин-4-іл)-П1,2,4гриазоло|1,5-а|піразин-6- іл)бензонітрилу; 3-(8-аміно-2-(2-хлорфеніл) (гідрокси)метил)-5-(піримідин-4-іл)-(1,2,4|триазоло|1,5-а|піразин-6- іл)бензонітрилу; 3-(8-аміно-2-(гідрокси(феніл)метил)-5-(піримідин-4-іл)-(1,2,4|триазолої|1,5-а|піразин-6- іл)бензонітрилу; 3-(8-аміно-2-(фенілсульфоніл)-5-(піримідин-4-іл)-(1,2,4|гтриазолої|1,5-а|піразин-б-іл)бензонітрилу;
3-(8-аміно-2-(азетидин-1-карбоніл)-5-(4-метилоксазол-5-іл)-(1,2,4|гриазоло|1,5-а|піразин-6- іл)бензонітрилу; 3-(8-аміно-5-(б-гідроксипіридин-3-іл)-2-(піридин-2-ілметил)-(1,2,4|гриазоло|1,5-а|піразин-6- іл)бензонітрилу;
3-(8-аміно-2-(бензо|д|оксазол-4-ілметил)-5-(піримідин-4-іл)-(1,2,4|триазолої|1,5-а|піразин-6б- іл)бензонітрилу; 3-(8-аміно-2-(2-фтор-6-(1-метил-1Н-піразол-5-іл)бензил)-5-(піримідин-4-іл)-П1,2,4|)гриазоло|1,5- а|піразин-б-іл)бензонітрилу; (4)-1-(2-(8-аміно-6-(3-ціанофеніл)-5-(піримідин-4-іл)-1,2,4|триазолої|1,5-а|піразин-2-іл)уметил)-3-
фторбензил)-3З-метилпіролідин-3З-карбонової кислоти; 3-(8-аміно-2-(2-фтор-6-((6-метил-5-оксо-2,6-діазаспіро|З,Я|октан-2-іл)уметил)бензил)-5- (піримідин-4-іл)-І1,2,4|триазолої|1,5-а|піразин-6б-іл)бензонітрилу; 3-(8-аміно-2-(2-фтор-6-((6-оксогексагідропіроло|1,2-а|піразин-2(1Н)-іл)уметил)бензил)-5- (піримідин-4-іл)-І1,2,4|триазолої|1,5-а|піразин-6б-іл)бензонітрилу;
(5)-3-(8-аміно-2-(2-фтор-6-((2-оксопіролідин-3-іляаміно)метил)бензил)-5-(піримідин-4-іл)- П1,2,4Зтриазоло|1,5-а|піразин-6б-іл)бензонітрилу; 2-(2-(8-аміно-6-(3-ціанофеніл)-5-(піримідин-4-іл)-І1,2,4|триазоло|1,5-а|піразин-2-іл)метил)-3- фторбензил)аміно)ацетаміду; 3-(8-аміно-2-(2-фтор-6-((З-оксопіперазин-1-іл)метил)бензил)-5-(піримідин-4-іл)-
П1,2,4Зтриазоло|1,5-а|піразин-6б-іл)бензонітрилу; (15,35)-3-((2-(8-аміно-6-(3З-ціанофеніл)-5-(піримідин-4-іл)-І1,2,4Їтриазоло|1,5-а|піразин-2- іл)уметил)-3-фторбензил)аміно)циклобутан-1-карбонової кислоти 3-(8-аміно-2-(2-фтор-6-((1-метил-2-оксопіролідин-3-ілламіно)метил)бензил)-5-(піримідин-4-іл)- П1,2,4Зтриазоло|1,5-а|піразин-6б-іл)бензонітрилу;
3-(8-аміно-2-(2-фтор-6-((2-метил-2Н-1,2,3-триазол-4-іл)аміно)метил)бензил)-5-(піримідин-4-іл)- П1,2,4Зтриазоло|1,5-а|піразин-6б-іл)бензонітрилу; (5)-3-(8-аміно-2-(2-((2-оксопіролідин-3-іл)аміно)метил)бензил)-5-(піримідин-4-іл)- П1,2,4Зтриазоло|1,5-а|піразин-6б-іл)бензонітрилу; (8)-1-(2-(8-аміно-6-(3-ціанофеніл)-5-(4-метилоксазол-5-іл)-(1,2,4|триазолої|1,5-а|піразин-2-
іл)уметил)-3-фторбензил)-3-метилпіролідин-3-карбонової кислоти; 3-(8-аміно-2-(аміно(2,6-дифторфеніл)метил)-5-(4-метилоксазол-5-іл)-П1,2,4|гриазоло|1,5- а|піразин-б-іл)бензонітрилу; 3-(8-аміно-2-(2,6-дифторфеніл) (метиламіно)метил)-5-(4-метилоксазол-5-іл)-(1,2,4|триазолої|1,5- а|піразин-б-іл)бензонітрилу;
3-(8-аміно-2-(2,6-дифторфеніл) (2-гідроксіетил)аміно)метил)-5-(4-метилоксазол-5-іл)- П1,2,4Зтриазоло|1,5-а|піразин-6б-іл)бензонітрилу; 3-(8-аміно-2-(аміно(2-фторфеніл)метил)-5-(4-метилоксазол-5-іл)-(1,2,4|гриазоло|1,5-а|піразин-6- іл)бензонітрилу; 3-(8-аміно-2-(аміно(2,6-дифторфеніл)метил)-5-(1-метил-6-оксо-1,б-дигідропіридазин-З-іл)-
П1,2,4Зтриазоло|1,5-а|піразин-6б-іл)бензонітрилу; 3-(8-аміно-2-((3-(оксазол-5-іл)піридин-2-іл)метил)-5-(піримідин-4-іл)-П1,2,4|Ігтриазоло|1,5- а|піразин-б-іл)бензонітрилу; 3-(8-аміно-2-(2-фтор-6-(1-метил-1Н-піразол-4-іл)бензил)-(1,2,4|триазолої|1,5-а|піразин-6-іл)-2- фторбензонітрилу;
(5)-3-(8-аміно-2-(2-фтор-6-((1-метил-2-оксопіролідин-3-іл)яаміно)метил)бензил)- П1,2,4Зтриазоло|1,5-а|піразин-6б-іл)-2-фторбензонітрилу; 3-(8-аміно-2-(2-фтор-6-((6-метил-5-оксо-2,6-діазаспіро|З,Я|октан-2-іл)уметил)бензил)- П1,2,4Зтриазоло|1,5-а|піразин-6б-іл)-2-фторбензонітрилу; 3-(8-аміно-5-(4-метилоксазол-5-іл)-2-(піридин-2-ілметил)-(1,2,4|Ітриазоло(|1,5-а|піразин-6-іл)-2-
фторбензонітрилу; 3-(8-аміно-5-(4-(2,2-дифтор-1-гідроксіетил)-2-метилоксазол-5-іл)-2-(піридин-2-ілметил)- П1,2,4Зтриазоло|1,5-а|піразин-6б-іл)-2-фторбензонітрилу; 3-(8-аміно-5-(2-метил-4-(2,2,2-трифтор-1-гідроксіетил)оксазол-5-іл)-2-(піридин-2-ілметил)- П1,2,4Зтриазоло|1,5-а|піразин-6б-іл)-2-фторбензонітрилу;
3-(8-аміно-5-(1-метил-6-оксо-1,6-дигідропіридин-3-іл)-2-(піридин-2-ілметил)-(1,2,4|гриазоло|1,5- а|піразин-б-іл)-2-фторбензонітрилу; 3-(в8-аміно-2-((1-(1-метил-1Н-імідазол-4-іл)усульфоніл)піролідин-2-іл)метил)-П1,2,4|Ігриазолої|1,5- а|піразин-б-іл)-2-фторбензонітрилу; 3-(2-(2-(1-ацетилпіперидин-4-іл)уметил)-6-фторбензил)-8-аміно-(1,2,4|гриазоло|1,5-а|піразин-6б-
60 іл)-2-фторбензонітрилу;
3-(8-аміно-2-(2,6-дифторфеніл) (гідрокси)метил)-5-(1-етил-1 Н-піразол-5-іл)-П1,2,4|триазолої|1,5- а|піразин-б-іл)бензонітрилу; 3-(8-аміно-2-(2,6-дифторфеніл) (гідрокси)метил)-5-(2,6-диметилпіридин-4-іл)-(1,2,4|триазоло|1,5- а|піразин-б-іл)бензонітрилу; 3-(8-аміно-2-(2-(дифторметокси)-6-фторфеніл) гідрокси)метил)-5-(піримідин-4-іл)- П1,2,4Зтриазоло|1,5-а|піразин-6б-іл)бензонітрилу; 3-(8-аміно-2-(2-фтор-6-(1-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)метил)-1Н-піразол-4-іл)бензил)- П1,2,4Зтриазоло|1,5-а|піразин-6б-іл)-2-фторбензонітрилу; 3-(8-аміно-2-(2-(диметиламіно)метил)-6-фторфеніл)(гідрокси)метил)-5-(піримідин-4-іл)- П1,2,4Зтриазоло|1,5-а|піразин-6б-іл)бензонітрилу; 3-(8-аміно-2-(2,6-дифторфеніл) (гідрокси)метил)-5-(З-метил-1 Н-піразол-4-іл)-П1,2,4А|триазоло|1,5- а|піразин-б-іл)бензонітрилу; 3-(5-(1,2,4|гтриазолої|4,3-а|піридин-6-іл)-8-аміно-2-(2,6-дифторфеніл) (гідрокси)метил)- П1,2,4Зтриазоло|1,5-а|піразин-6б-іл)бензонітрилу; 3-(8-аміно-2-(2,6-дифторфеніл) (гідрокси)метил)-5-(оксазол-5-іл)-(1,2,4|триазоло|1,5-а|піразин-6- іл)бензонітрилу; 3-(8-аміно-2-(2-фтор-6-(1-(піридин-2-ілметил)-1Н-піразол-4-іл)бензил)-(1,2,4|триазолої|1,5- а|піразин-б-іл)-2-фторбензонітрилу; 3-(8-аміно-2-(2,6-дифторфеніл) (гідрокси)метил)-5-(З-метилпіридин-4-іл)-П1,2,4|триазоло|1,5- а|піразин-б-іл)бензонітрилу; 3-(8-аміно-2-(2-фтор-6-(піролідин-1-ілметил)феніл) (гідрокси)метил)-5-(піримідин-4-іл)- П1,2,4Зтриазоло|1,5-а|піразин-6б-іл)бензонітрилу; 3-(8-аміно-2-(2-фтор-6-(1-(2-(метилсульфоніл)етил)-1 Н-піразол-4-іл)бензил)-(1,2,4|триазолої|1,5- а|піразин-б-іл)-2-фторбензонітрилу; 3-(8-аміно-2-(2-фтор-6-((6-оксогексагідропіроло|1,2-а|Іпіразин-2(1Н)- іл)уметил)феніл)(гідрокси)метил)-/(1,2,4|гриазоло|1,за|піразин-б-іл)-2-фторбензонітрилу; 2-(4-(2-((8-аміно-6-(3-ціано-2-фторфеніл)-І(1,2,4|триазоло|1,5-а|піразин-2-іл)метил)-3- фторфеніл)-1 Н-піразол-1-іл)-М,М-диметилацетаміду; 2-(4-(2-((8-аміно-6-(3-ціано-2-фторфеніл)-І(1,2,4|триазоло|1,5-а|піразин-2-іл)метил)-3- фторфеніл)-1Н-піразол-1-іл)ацетаміду; 3-(8-аміно-2-(2-фтор-6-(1-(транс)-3-(метиламіно)циклобутил)-1 Н-піразол-4-іл)бензил)- П1,2,4Зтриазоло|1,5-а|піразин-6б-іл)-2-фторбензонітрилу; 3-(8-аміно-2-(2-(1-(2-ціаноетил)-1Н-піразол-4-іл)-6-фторбензил)-І(1,2,4|гриазолої|1,5-а|піразин-6б- іл)-2-фторбензонітрилу; 3-(8-аміно-2-(2-фтор-6-(1-(2-(3-гідроксіазетидин- 1-іл)-2-оксоетил)-1 Н-піразол-4-іл)бензил)- П1,2,4Зтриазоло|1,5-а|піразин-6б-іл)-2-фторбензонітрилу; 3-(8-аміно-2-((З-метилпіридин-2-іл)метокси)-5-(піримідин-4-іл)-П1,2,4)триазоло|1,5-а|піразин-6- іл)бензонітрилу; 3-(8-аміно-2-((3-(1-(піридин-4-ілметил)-1 Н-піразол-4-іл)аміно)піридин-2-іл)метил)- П1,2,4Зтриазоло|1,5-а|піразин-6б-іл)-2-фторбензонітрилу; 3-(8-аміно-2-((3-(1-(тетрагідро-2Н-піран-4-іл)-1 Н-піразол-4-іл)аміно)піридин-2-іл)метил)- П1,2,4Зтриазоло|1,5-а|піразин-6б-іл)-2-фторбензонітрилу; 3-(8-аміно-2-((3-(1-метил-1 Н-піразол-4-іл)піридин-2-іл)метил)-5-(піримідин-4-іл)- П1,2,триазоло|1,5-а|піразин-6б-іл)бензонітрилу; (5)-3-(8-аміно-2-(2-((З-гідроксипіролідин-1-іл)уметил)бензил)-5-(піримідин-4-іл)- П1,2,4Зтриазоло|1,5-а|піразин-6б-іл)бензонітрилу; 3-(8-аміно-5-(імідазо|1,2-а|піридин-б-іл)-(1,2,4ЇІгриазоло|1,5-а|піразин-б-іл)бензонітрилу; 3-(8-аміно-2-(азетидин-1-карбоніл)-5-(3-фторпіридин-4-іл)-П1,2,4|)гриазоло(|1,5-а|піразин-6- іл)бензонітрилу; 3-(8-аміно-2-(2,6-дифторфеніл) (гідрокси)метил)-5-(2,6-диметилпіридин-4-іл)-(1,2,4|триазоло|1,5- а|піразин-б-іл)-2-фторбензонітрилу; 3-(8-аміно-5-(1-(метил-аз)-6-оксо-1,6-дигідропіридазин-3-іл)-2-(піридин-2-ілметил)- П1,2,4Зтриазоло|1,5-а|піразин-6б-іл)бензонітрилу; 3-(8-аміно-2-((6б-метоксипіридин-2-іл)метил)-5-(1-метил-б-оксо-1,6-дигідропіридазин-З-іл)- П1,2,4Зтриазоло|1,5-а|піразин-6б-іл)бензонітрилу, або її фармацевтично прийнятна сіль.
35. Сполука за п. 1, де сполука являє собою 3-(8-аміно-2-(2,6-дифторфеніл)(гідрокси)метил)-5- (піримідин-4-іл)-І1,2,4|триазолої|1,5-а|піразин-б6-іл)бензонітрил або її фармацевтично прийнятну сіль.
36. Сполука за п. 1, де сполука являє собою 3-(8-аміно-2-(2,6-дифторфеніл)(гідрокси)метил)-5- (2,6-диметилпіридин-4-іл)-(1,2,4|триазоло|1,5-а|піразин-б-іл)бензонітрил або її фармацевтично прийнятну сіль.
37. Сполука за п. 1, де сполука являє собою 3-(8-аміно-5-(1-метил-6б-оксо-1,6-дигідропіридазин- З-іл)-2-(піридин-2-ілметил)-(1,2,4|триазоло|1,5-а|піразин-б-іл)бензонітрил або її фармацевтично прийнятну сіль.
38. Фармацевтична композиція, яка містить сполуку за будь-яким із пп. 1-37 або її фармацевтично прийнятну сіль і фармацевтично прийнятний ексципієнт або носій.
39. Спосіб лікування захворювання або розладу у пацієнта, причому дане захворювання або порушення являє собою рак сечового міхура, рак легень, рак грудей, рак яєчників, колоректальний рак, рак підшлункової залози, рак простати або рак голови та шиї, який включає введення вказаному пацієнту терапевтично ефективної кількості сполуки за будь-яким із пп. 1- 37 або її фармацевтично прийнятної солі.
40. Спосіб за п. 39, де захворювання або розлад являє собою рак голови та шиї.
41. Спосіб за п. 40, де рак голови та шиї являє собою плоскоклітинний рак голови та шиї.
42. Спосіб за п. 39, де захворювання або розлад являє собою рак легень.
43. Спосіб за п. 42, де рак легень являє собою недрібноклітинний рак легень (НДРЛ).
44. Спосіб за п. 39, де захворювання або розлад являє собою рак яєчників.
45. Спосіб за п. 39, де захворювання або розлад являє собою рак простати.
46. Спосіб за п. 45, де рак простати являє собою метастатичний кастраційно-резистентний рак простати.
47. Спосіб за п. 39, де захворювання або розлад являє собою рак грудей.
48. Спосіб за п. 39, де захворювання або розлад являє собою рак сечового міхура.
49. Спосіб за п. 39, де захворювання або розлад являє собою колоректальний рак.
50. Спосіб за п. 39, де захворювання або розлад являє собою рак підшлункової залози.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201862694138P | 2018-07-05 | 2018-07-05 | |
| US201862755845P | 2018-11-05 | 2018-11-05 | |
| PCT/US2019/040496 WO2020010197A1 (en) | 2018-07-05 | 2019-07-03 | Fused pyrazine derivatives as a2a / a2b inhibitors |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA128332C2 true UA128332C2 (uk) | 2024-06-12 |
Family
ID=67470665
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA202100418A UA128332C2 (uk) | 2018-07-05 | 2019-07-03 | Похідні конденсованих піразинів як інгібітори a2a/a2b |
Country Status (24)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US11161850B2 (uk) |
| EP (1) | EP3818063A1 (uk) |
| JP (2) | JP7490631B2 (uk) |
| KR (1) | KR20210049090A (uk) |
| CN (2) | CN117304191A (uk) |
| AU (1) | AU2019297361B2 (uk) |
| BR (1) | BR112021000075A2 (uk) |
| CA (1) | CA3105721A1 (uk) |
| CL (1) | CL2021000004A1 (uk) |
| CO (1) | CO2021001251A2 (uk) |
| CR (2) | CR20210071A (uk) |
| EC (1) | ECSP21007838A (uk) |
| GE (2) | GEP20237560B (uk) |
| IL (2) | IL279829B1 (uk) |
| JO (1) | JOP20200342A1 (uk) |
| MA (1) | MA53097A (uk) |
| MX (2) | MX2021000116A (uk) |
| PE (1) | PE20211807A1 (uk) |
| PH (1) | PH12021550019A1 (uk) |
| SA (1) | SA521420965B1 (uk) |
| SG (1) | SG11202013216RA (uk) |
| TW (2) | TWI851441B (uk) |
| UA (1) | UA128332C2 (uk) |
| WO (1) | WO2020010197A1 (uk) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SG10201806846RA (en) | 2014-02-13 | 2018-09-27 | Incyte Corp | Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors |
| PH12020552066A1 (en) | 2014-02-13 | 2022-05-11 | Incyte Corp | Cyclopropylamines as lsd1 inhibitors |
| WO2016007722A1 (en) | 2014-07-10 | 2016-01-14 | Incyte Corporation | Triazolopyridines and triazolopyrazines as lsd1 inhibitors |
| PH12017501817B1 (en) | 2015-04-03 | 2023-06-16 | Incyte Holdings Corp | Heterocyclic compounds as lsd1 inhibitors |
| TWI765860B (zh) | 2015-08-12 | 2022-06-01 | 美商英塞特公司 | Lsd1抑制劑之鹽 |
| KR20200139153A (ko) | 2018-02-27 | 2020-12-11 | 인사이트 코포레이션 | A2a / a2b 억제제로서의 이미다조피리미딘 및 트리아졸로피리미딘 |
| CA3100731A1 (en) | 2018-05-18 | 2019-11-21 | Incyte Corporation | Fused pyrimidine derivatives as a2a / a2b inhibitors |
| GEP20237560B (en) | 2018-07-05 | 2023-10-25 | Incyte Corp | Fused pyrazine derivatives as a2a / a2b inhibitors |
| WO2020047198A1 (en) | 2018-08-31 | 2020-03-05 | Incyte Corporation | Salts of an lsd1 inhibitor and processes for preparing the same |
| TWI829857B (zh) | 2019-01-29 | 2024-01-21 | 美商英塞特公司 | 作為a2a / a2b抑制劑之吡唑并吡啶及三唑并吡啶 |
| KR20220137013A (ko) | 2020-01-03 | 2022-10-11 | 인사이트 코포레이션 | Cd73 억제제 및 a2a/a2b 아데노신 수용체 억제제 병용 요법 |
| WO2021138512A1 (en) * | 2020-01-03 | 2021-07-08 | Incyte Corporation | Combination therapy comprising a2a/a2b and pd-1/pd-l1 inhibitors |
| KR20220121850A (ko) | 2020-01-03 | 2022-09-01 | 인사이트 코포레이션 | 항-cd73 항체 및 이의 용도 |
| WO2021156439A1 (en) | 2020-02-06 | 2021-08-12 | Astrazeneca Ab | Triazole compounds as adenosine receptor antagonists |
| WO2021191376A1 (en) * | 2020-03-26 | 2021-09-30 | Astrazeneca Ab | Triazolone compounds |
| CN115867550B (zh) * | 2020-03-26 | 2025-01-03 | 奈克斯拉制药英国有限公司 | 三唑酮化合物 |
| GB202011996D0 (en) * | 2020-07-31 | 2020-09-16 | Adorx Therapeutics Ltd | Antagonist compounds |
| GB2615307A (en) * | 2022-01-28 | 2023-08-09 | Adorx Therapeutics Ltd | Antagonist compounds |
| KR102621694B1 (ko) * | 2022-09-15 | 2024-01-08 | 주식회사 스탠다임 | 아데노신 a2a 수용체 길항제 및 이의 용도 |
Family Cites Families (274)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4399216A (en) | 1980-02-25 | 1983-08-16 | The Trustees Of Columbia University | Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials |
| US5179017A (en) | 1980-02-25 | 1993-01-12 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials |
| US4634665A (en) | 1980-02-25 | 1987-01-06 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials |
| US5156840A (en) | 1982-03-09 | 1992-10-20 | Cytogen Corporation | Amine-containing porphyrin derivatives |
| US5057313A (en) | 1986-02-25 | 1991-10-15 | The Center For Molecular Medicine And Immunology | Diagnostic and therapeutic antibody conjugates |
| DE3883899T3 (de) | 1987-03-18 | 1999-04-22 | Sb2, Inc., Danville, Calif. | Geänderte antikörper. |
| IL162181A (en) | 1988-12-28 | 2006-04-10 | Pdl Biopharma Inc | A method of producing humanized immunoglubulin, and polynucleotides encoding the same |
| US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
| DE3920358A1 (de) | 1989-06-22 | 1991-01-17 | Behringwerke Ag | Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung |
| US5859205A (en) | 1989-12-21 | 1999-01-12 | Celltech Limited | Humanised antibodies |
| US5356894A (en) | 1990-05-29 | 1994-10-18 | Rodney Peter W | Morpholinyl substituted [1,2,4]-triazolo[1,5-a]triazine as antagonist |
| DE69233254T2 (de) | 1991-06-14 | 2004-09-16 | Genentech, Inc., South San Francisco | Humanisierter Heregulin Antikörper |
| AU3178993A (en) | 1991-11-25 | 1993-06-28 | Enzon, Inc. | Multivalent antigen-binding proteins |
| US5714350A (en) | 1992-03-09 | 1998-02-03 | Protein Design Labs, Inc. | Increasing antibody affinity by altering glycosylation in the immunoglobulin variable region |
| US5521184A (en) | 1992-04-03 | 1996-05-28 | Ciba-Geigy Corporation | Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof |
| US5827690A (en) | 1993-12-20 | 1998-10-27 | Genzyme Transgenics Corporatiion | Transgenic production of antibodies in milk |
| US5731168A (en) | 1995-03-01 | 1998-03-24 | Genentech, Inc. | Method for making heteromultimeric polypeptides |
| US5869046A (en) | 1995-04-14 | 1999-02-09 | Genentech, Inc. | Altered polypeptides with increased half-life |
| DK0859841T3 (da) | 1995-08-18 | 2002-09-09 | Morphosys Ag | Protein/(poly)peptidbiblioteker |
| DE19629378A1 (de) | 1996-07-20 | 1998-01-29 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue Triazolopurine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
| JP4195729B2 (ja) | 1997-03-24 | 2008-12-10 | 協和醗酵工業株式会社 | ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン誘導体 |
| WO1999043678A1 (fr) * | 1998-02-24 | 1999-09-02 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Medicaments et prophylaxie contre la maladie de parkinson |
| BR9912938B1 (pt) | 1998-08-11 | 2011-06-28 | derivados de isoquinolina, composição que os compreende, processo para preparação e uso dos mesmos. | |
| NZ510629A (en) | 1998-09-22 | 2003-04-29 | Kyowa Hakko Kogyo Kk | [1,2,4]Triazolo[1,5-c]pyrimidine derivatives and pharmaceutical use as adenosine A2A receptor antagonists |
| US6133031A (en) | 1999-08-19 | 2000-10-17 | Isis Pharmaceuticals Inc. | Antisense inhibition of focal adhesion kinase expression |
| GB9905075D0 (en) | 1999-03-06 | 1999-04-28 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
| JP2002544174A (ja) | 1999-05-07 | 2002-12-24 | ジェネンテック・インコーポレーテッド | Ｂ細胞表面マーカーに結合するアンタゴニストを用いた自己免疫疾患の治療 |
| PL362804A1 (en) | 1999-08-23 | 2004-11-02 | Dana-Farber Cancer Institute | Novel b7-4 molecules and uses therefor |
| NZ517955A (en) | 1999-08-23 | 2004-03-26 | Dana Farber Cancer Inst Inc | PD-1, a receptor for B7-4 for modulating the immune response |
| US6355653B1 (en) | 1999-09-06 | 2002-03-12 | Hoffmann-La Roche Inc. | Amino-triazolopyridine derivatives |
| US6803192B1 (en) | 1999-11-30 | 2004-10-12 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | B7-H1, a novel immunoregulatory molecule |
| PT1234031T (pt) | 1999-11-30 | 2017-06-26 | Mayo Foundation | B7-h1, uma nova molécula imunoregulatória |
| GB0004890D0 (en) | 2000-03-01 | 2000-04-19 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
| WO2001080884A1 (en) | 2000-04-25 | 2001-11-01 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Intrathecal administration of rituximab for treatment of central nervous system lymphomas |
| IL152726A0 (en) | 2000-05-26 | 2003-06-24 | Schering Corp | Adenosine a2a receptor antagonists |
| NZ522783A (en) | 2000-06-28 | 2004-07-30 | Smithkline Beecham P | Wet milling process for pharmaceuticals with agitator or chamber having nylon with internal lubricant |
| TWI319011B (en) | 2001-01-17 | 2010-01-01 | Intreat Pty Ltd | Diagnosis and treatment of cancers and other conditions |
| WO2002086083A2 (en) | 2001-04-20 | 2002-10-31 | Mayo Foundation For Medical Education And Research | Methods of enhancing cell responsiveness |
| EP1414464A4 (en) | 2001-05-30 | 2005-06-22 | Alteon Inc | METHOD OF TREATING GLAUCOMA |
| US20030027820A1 (en) | 2001-05-30 | 2003-02-06 | Alteon, Inc. | Method for treating fibrotic diseases or other indications V |
| CN100391958C (zh) | 2001-09-19 | 2008-06-04 | 安万特医药股份有限公司 | 化合物 |
| US20040110826A1 (en) | 2001-09-28 | 2004-06-10 | Noriaki Uesaka | Receptor Antagonists |
| US20030143199A1 (en) | 2001-10-09 | 2003-07-31 | Carson Dennis A. | Use of STAT-6 inhibitors as therapeutic agents |
| HU230798B1 (hu) | 2001-10-30 | 2018-06-28 | Novartis Ag | Staurosporin-származékok mint az FLT3 receptor tirozin-kináz aktivitás inhibitorai |
| CA2466279A1 (en) | 2001-11-13 | 2003-05-22 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Agents that modulate immune cell activation and methods of use thereof |
| US6921762B2 (en) | 2001-11-16 | 2005-07-26 | Amgen Inc. | Substituted indolizine-like compounds and methods of use |
| PE20030739A1 (es) | 2001-11-30 | 2003-08-28 | Schering Corp | Antagonistas del receptor de adenosina a2a |
| GEP20063909B (en) | 2002-01-22 | 2006-08-25 | Warner Lambert Co | 2-(PYRIDIN-2-YLAMINO)-PYRIDO[2,3d] PYRIMIDIN-7-ONES |
| AU2003211993A1 (en) | 2002-02-15 | 2003-09-04 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | (1,2,4)TRIAZOLO(1,5-c)PYRIMIDINE DERIVATIVES |
| AR037647A1 (es) | 2002-05-29 | 2004-12-01 | Novartis Ag | Derivados de diarilurea utiles para el tratamiento de enfermedades dependientes de la cinasa de proteina |
| GB0215676D0 (en) | 2002-07-05 | 2002-08-14 | Novartis Ag | Organic compounds |
| EP1544200A1 (en) | 2002-09-24 | 2005-06-22 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | 1,2,4 -TRIAZOLO 1,5-c PYRIMIDINE DERIVATIVE |
| AR042052A1 (es) | 2002-11-15 | 2005-06-08 | Vertex Pharma | Diaminotriazoles utiles como inhibidores de proteinquinasas |
| UA80767C2 (en) | 2002-12-20 | 2007-10-25 | Pfizer Prod Inc | Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth |
| AU2003288675B2 (en) | 2002-12-23 | 2010-07-22 | Medimmune Limited | Antibodies against PD-1 and uses therefor |
| EP2368578A1 (en) | 2003-01-09 | 2011-09-28 | Macrogenics, Inc. | Identification and engineering of antibodies with variant Fc regions and methods of using same |
| AU2004205631A1 (en) | 2003-01-16 | 2004-08-05 | Genentech, Inc. | Synthetic antibody phage libraries |
| WO2004072266A2 (en) | 2003-02-13 | 2004-08-26 | Kalobios Inc. | Antibody affinity engineering by serial epitope-guided complementarity replacement |
| GB0303910D0 (en) | 2003-02-20 | 2003-03-26 | Merck Sharp & Dohme | Therapeutic agents |
| WO2004079013A1 (en) | 2003-03-03 | 2004-09-16 | Arizona Board Of Regents On Behalf Of The University Of Arizona | Ecto-5’-nucleotidase (cd73) used in the diagnosis and the treatment of pancreatic cancer |
| GB0305929D0 (en) | 2003-03-14 | 2003-04-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
| NZ542304A (en) | 2003-03-14 | 2009-07-31 | Ono Pharmaceutical Co | Nitrogen-containing heterocyclic derivatives and drugs containing the same as the active ingredient |
| AR043633A1 (es) | 2003-03-20 | 2005-08-03 | Schering Corp | Ligandos de receptores de canabinoides |
| EP1633756B1 (en) | 2003-04-09 | 2008-12-24 | Biogen Idec MA Inc. | A2a adenosine receptor antagonists |
| AU2004229376B2 (en) | 2003-04-09 | 2007-12-13 | Genentech, Inc. | Therapy of autoimmune disease in a patient with an inadequate response to a TNF-alpha inhibitor |
| EP1615931A1 (en) * | 2003-04-09 | 2006-01-18 | Biogen Idec MA Inc. | Triazolopyrazines and methods of making and using the same |
| WO2004092172A2 (en) | 2003-04-09 | 2004-10-28 | Biogen Idec Ma Inc. | Triazolo[1,5-c]pyrimidines and pyrazolo[1,5-c]pyrimidines useful as a2a adenosin e receptor antagonists |
| ATE481101T1 (de) | 2003-06-10 | 2010-10-15 | Kyowa Hakko Kirin Co Ltd | Verfahren zur behandlung von angstzuständen |
| CA2528551A1 (en) | 2003-06-13 | 2005-01-13 | Biogen Idec Ma Inc. | Aglycosyl anti-cd154 (cd40 ligand) antibodies and uses thereof |
| KR100742014B1 (ko) | 2003-08-14 | 2007-07-23 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | Ｇａｂａ계 조절제 |
| WO2005018572A2 (en) | 2003-08-22 | 2005-03-03 | Biogen Idec Ma Inc. | Improved antibodies having altered effector function and methods for making the same |
| WO2005020921A2 (en) | 2003-08-29 | 2005-03-10 | Exelixis, Inc. | C-kit modulators and methods of use |
| AR045944A1 (es) | 2003-09-24 | 2005-11-16 | Novartis Ag | Derivados de isoquinolina 1.4-disustituidas |
| GB0403819D0 (en) | 2004-02-20 | 2004-03-24 | Merck Sharp & Dohme | New compounds |
| BRPI0507653A (pt) | 2004-03-19 | 2007-07-10 | Warner Lambert Co | derivados de imidazopiridina e imidazopiridina formulação farmacêutica compreendendo os mesmos e uso |
| US7306631B2 (en) | 2004-03-30 | 2007-12-11 | The Procter & Gamble Company | Keratin dyeing compounds, keratin dyeing compositions containing them, and use thereof |
| SI1740591T1 (sl) | 2004-04-02 | 2009-12-31 | Osi Pharm Inc | Heterobiciklični inhibitorji protein-kinaze, substituirani s 6,6-bicikličnim obročem |
| EP1753730A1 (en) | 2004-06-04 | 2007-02-21 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
| AR049511A1 (es) | 2004-06-10 | 2006-08-09 | Irm Llc | Compuestos y composiciones como inhibidores de quinasa de proteina |
| EP1912643A2 (en) | 2004-06-23 | 2008-04-23 | Idenix (Cayman) Limited | 5-aza-7-deazapurine derivatives for treating infections with flaviviridae |
| AU2005260031B2 (en) | 2004-06-25 | 2008-10-09 | Amgen Inc. | Condensed triazoles and indazoles useful in treating citokines mediated diseases and other diseases |
| DE602005023333D1 (de) | 2004-10-15 | 2010-10-14 | Takeda Pharmaceutical | Kinaseinhibitoren |
| WO2006044717A2 (en) | 2004-10-15 | 2006-04-27 | Verisign, Inc. | One time password |
| US20060211739A1 (en) | 2005-02-08 | 2006-09-21 | Arturo Perez-Medrano | Use of selective P2X7 receptor antagonists |
| EP2418278A3 (en) | 2005-05-09 | 2012-07-04 | Ono Pharmaceutical Co., Ltd. | Human monoclonal antibodies to programmed death 1(PD-1) and methods for treating cancer using anti-PD-1 antibodies alone or in combination with other immunotherapeutics |
| RU2007142523A (ru) | 2005-05-18 | 2009-06-27 | БИОГЕН ИДЕК Инк. (US) | Способы лечения фиброзных состояний |
| JPWO2006129626A1 (ja) | 2005-05-30 | 2009-01-08 | 協和醗酵工業株式会社 | ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジン誘導体の製造法 |
| EP2258372B8 (en) | 2005-06-07 | 2012-12-19 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | A2A antagonists for use in the treatment of motor disorders |
| US7452892B2 (en) | 2005-06-17 | 2008-11-18 | Bristol-Myers Squibb Company | Triazolopyrimidine cannabinoid receptor 1 antagonists |
| JP4986451B2 (ja) | 2005-06-30 | 2012-07-25 | 信一郎 礒部 | マーキング剤 |
| EP2982379A1 (en) | 2005-07-01 | 2016-02-10 | E. R. Squibb & Sons, L.L.C. | Human monoclonal antibodies to programmed death ligand 1 (pd-l1) |
| WO2007011759A2 (en) | 2005-07-15 | 2007-01-25 | Kalypsys, Inc. | Inhibitors of mitotic kinesin |
| US7709468B2 (en) | 2005-09-02 | 2010-05-04 | Abbott Laboratories | Imidazo based heterocycles |
| AR056785A1 (es) | 2005-11-10 | 2007-10-24 | Schering Corp | COMPUESTOS DE IMIDAZO[1,2-A]PIRAZINAS, uTILES COMO INHIBIDORES, REGULADORES O MODULADORES DE PROTEINQUINASAS |
| KR20080078668A (ko) | 2005-11-17 | 2008-08-27 | 오에스아이 파마슈티컬스, 인코포레이티드 | 융합된 바이사이클릭 ｍＴＯＲ 억제자 |
| KR20080077652A (ko) | 2005-12-22 | 2008-08-25 | 알콘 리서치, 리미티드 | 로 키나제-매개 질환 및 증상 치료용 (인다졸-5-일)피라진및 (1,3-디하이드로인돌-2-온)피라진 |
| US8349850B2 (en) | 2006-03-28 | 2013-01-08 | Atir Holding S.A. | Heterocyclic compounds and uses thereof in the treatment of sexual disorders |
| JP2009538877A (ja) | 2006-05-31 | 2009-11-12 | ガラパゴス・ナムローゼ・フェンノートシャップ | 変性疾患及び炎症性疾患の治療に有用なトリアゾロピラジン化合物 |
| ATE522518T1 (de) | 2006-05-31 | 2011-09-15 | Takeda San Diego Inc | Indazol- und isoindolderivate als glucokinaseaktivierende stoffe |
| WO2008002490A2 (en) | 2006-06-23 | 2008-01-03 | Radius Health, Inc. | Treatment of vasomotor symptoms with selective estrogen receptor modulators |
| TWI423977B (zh) | 2006-06-23 | 2014-01-21 | Incyte Corp | 作為ｈｍ７４ａ同效劑之嘌呤酮衍生物（一） |
| EP2078732B1 (en) | 2006-07-10 | 2015-09-16 | Fujita Health University | Method of identifying a candidate diagnostic or therapeutic antibody using flow cytometry |
| EP1889846A1 (en) | 2006-07-13 | 2008-02-20 | Novartis AG | Purine derivatives as A2a agonists |
| CN101790527A (zh) | 2006-07-20 | 2010-07-28 | 凯利普西斯公司 | Rho激酶的苯并噻吩抑制剂 |
| DE102006041292A1 (de) | 2006-09-01 | 2008-03-06 | Henkel Kgaa | Wasserstoffperoxid-Aktivierung mit N-Heterocyclen |
| WO2008037607A1 (de) | 2006-09-25 | 2008-04-03 | Basf Se | Carbonylgruppen-enthaltende heterocyclische verbindungen und deren verwendung zur bekämpfung von phytopathogenen pilzen |
| WO2008056176A1 (en) | 2006-11-10 | 2008-05-15 | Scottish Biomedical Limited | Pyrazolopyrimidines as phosphodiesterase inhibitors |
| EP2091329A4 (en) | 2006-12-05 | 2011-02-23 | Univ Nat Chiao Tung | Indazole CONNECTIONS |
| DE102007012645A1 (de) | 2007-03-16 | 2008-09-18 | Bayer Healthcare Ag | Substituierte Imidazo- und Triazolopyrimidine |
| MX2009010523A (es) | 2007-04-10 | 2009-12-15 | Lundbeck & Co As H | Análogos de amidas heteroarílicas como antagonistas de p2x7. |
| US8039505B2 (en) | 2007-04-11 | 2011-10-18 | University Of Utah Research Foundation | Compounds for modulating T-cells |
| CN101855222A (zh) | 2007-05-10 | 2010-10-06 | 通用电气健康护理有限公司 | 对大麻素cb2受体具有活性的咪唑并(1,2-a)吡啶和相关化合物 |
| US8133895B2 (en) | 2007-05-10 | 2012-03-13 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Fused pyrazine compounds useful for the treatment of degenerative and inflammatory diseases |
| HUP0700395A2 (en) | 2007-06-07 | 2009-03-02 | Sanofi Aventis | Substituted [1,2,4] triazolo [1,5-a] quinolines, process for their preparation, pharmaceutical compositions thereof, and intermediates |
| PT2170959E (pt) | 2007-06-18 | 2014-01-07 | Merck Sharp & Dohme | Anticorpos para o receptor humano de morte programada pd-1 |
| CA2693232A1 (en) | 2007-07-18 | 2009-01-22 | Novartis Ag | Bicyclic heteroaryl compounds and their use as kinase inhibitors |
| GB0715087D0 (en) | 2007-08-03 | 2007-09-12 | Summit Corp Plc | Drug combinations for the treatment of duchenne muscular dystrophy |
| MX2010001650A (es) | 2007-08-10 | 2010-08-02 | Glaxosmithkline Llc | Entidades quimicas biciclicas que contienen nitrogeno para el tratamiento de infecciones virales. |
| US8062852B2 (en) | 2007-10-01 | 2011-11-22 | The Children's Hospital And Regional Medical Center | Detection and treatment of autoimmune disorders |
| GB0719803D0 (en) | 2007-10-10 | 2007-11-21 | Cancer Rec Tech Ltd | Therapeutic compounds and their use |
| WO2009050228A2 (en) | 2007-10-18 | 2009-04-23 | Novartis Ag | Csf-1r inhibitors for treatment of cancer and bone diseases |
| US20090118301A1 (en) | 2007-11-02 | 2009-05-07 | Arbor Vita Corporation | Compositions and Methods for Treating Cancer |
| CA2704645A1 (en) | 2007-11-09 | 2009-05-14 | The Salk Institute For Biological Studies | Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors |
| PE20091074A1 (es) | 2007-12-13 | 2009-07-26 | Bayer Healthcare Ag | Triazolotriazinas y triazolopirazinas y su uso |
| JP5520831B2 (ja) | 2007-12-19 | 2014-06-11 | アムジエン・インコーポレーテツド | Ｐｉ３キナーゼの阻害薬 |
| AU2008343932B2 (en) | 2007-12-19 | 2013-08-15 | Amgen Inc. | Fused pyridine, pyrimidine and triazine compounds as cell cycle inhibitors |
| AU2009222047A1 (en) | 2008-03-04 | 2009-09-11 | Schering Corporation | 1,2,4-triazolo[4,3-c]pyrimidin-3-one and pyrazolo [4,3-e] -1,2,4-triazolo [4,3-c] pyrimidin-3-one compounds for use as adenosine A2a receptor antagonists |
| WO2009114335A2 (en) | 2008-03-12 | 2009-09-17 | Merck & Co., Inc. | Pd-1 binding proteins |
| JP5547099B2 (ja) | 2008-03-14 | 2014-07-09 | インテリカイン， エルエルシー | キナーゼ阻害剤および使用方法 |
| WO2009117421A2 (en) | 2008-03-17 | 2009-09-24 | Kalypsys, Inc. | Heterocyclic modulators of gpr119 for treatment of disease |
| KR101632450B1 (ko) | 2008-03-21 | 2016-06-21 | 엔쏜 인코포레이티드 | 다작용기성 화합물을 이용한 적층체에 대한 금속의 접착 촉진 |
| US20090281089A1 (en) | 2008-04-11 | 2009-11-12 | Genentech, Inc. | Pyridyl inhibitors of hedgehog signalling |
| EP2444403A1 (en) | 2008-04-18 | 2012-04-25 | Shionogi Co., Ltd. | Heterocyclic compound having inhibitory activity on PI3K |
| TWI473614B (zh) | 2008-05-29 | 2015-02-21 | Kyowa Hakko Kirin Co Ltd | Anti-analgesic inhibitors |
| KR20110040856A (ko) | 2008-07-23 | 2011-04-20 | 교와 핫꼬 기린 가부시키가이샤 | 편두통 치료제 |
| US20120021519A1 (en) | 2008-09-19 | 2012-01-26 | Presidents And Fellows Of Harvard College | Efficient induction of pluripotent stem cells using small molecule compounds |
| US20110201649A1 (en) | 2008-09-19 | 2011-08-18 | Sumitomo Chemical Company, Limited | agricultural composition |
| SI2342226T1 (sl) | 2008-09-26 | 2016-11-30 | Dana-Farber Cancer Institute Inc. | Humana protitelesa proti PD-1, PD-L1 in PD-L2 in njihove uporabe |
| PT2376535T (pt) | 2008-12-09 | 2017-06-23 | Hoffmann La Roche | Anticorpos anti-pd-l1 e a sua utilização para a melhoria do funcionamento das células t |
| JO2885B1 (en) | 2008-12-22 | 2015-03-15 | ايلي ليلي اند كومباني | Protein kinase inhibitors |
| WO2010075380A1 (en) | 2008-12-23 | 2010-07-01 | Abbott Laboratories | Anti-viral compounds |
| RU2505540C2 (ru) | 2008-12-23 | 2014-01-27 | Эббви Инк. | Антивирусные соединения |
| EP2210891A1 (en) | 2009-01-26 | 2010-07-28 | Domain Therapeutics | New adenosine receptor ligands and uses thereof |
| JP5844159B2 (ja) | 2009-02-09 | 2016-01-13 | ユニヴェルシテ デクス−マルセイユＵｎｉｖｅｒｓｉｔｅ Ｄ’Ａｉｘ−Ｍａｒｓｅｉｌｌｅ | Ｐｄ−１抗体およびｐｄ−ｌ１抗体ならびにその使用 |
| KR20100101055A (ko) | 2009-03-07 | 2010-09-16 | 주식회사 메디젠텍 | 세포핵에서 세포질로의 ｇｓｋ３의 이동을 억제하는 화합물을 함유하는 세포핵에서 세포질로의 ｇｓｋ３ 이동 관련 질환의 치료 또는 예방용 약학적 조성물 |
| WO2011019780A1 (en) | 2009-08-11 | 2011-02-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Azaindazoles as btk kinase modulators and use thereof |
| CN102573846B (zh) | 2009-08-17 | 2015-10-07 | 因特利凯公司 | 杂环化合物及其用途 |
| US20110105541A1 (en) | 2009-10-29 | 2011-05-05 | Jackson Paul F | ALKYL SUBSTITUTED ARYLINDENOPYRIMIDINES AND THEIR USE AS HIGHLY SELECTIVE ADENOSINE A2a RECEPTOR ANTAGONISTS |
| EP2509983B1 (en) | 2009-11-16 | 2014-09-17 | Merck Sharp & Dohme Corp. | FUSED TRICYCLIC COMPOUNDS WITH ADENOSINE A2a RECEPTOR ANTAGONIST ACTIVITY |
| JP2013512251A (ja) | 2009-11-24 | 2013-04-11 | アンプリミューン、インコーポレーテッド | Ｐｄ−ｌ１／ｐｄ−ｌ２の同時阻害 |
| WO2011078143A1 (ja) | 2009-12-22 | 2011-06-30 | 塩野義製薬株式会社 | ピリミジン誘導体およびそれらを含有する医薬組成物 |
| US20130022629A1 (en) | 2010-01-04 | 2013-01-24 | Sharpe Arlene H | Modulators of Immunoinhibitory Receptor PD-1, and Methods of Use Thereof |
| EP2347769A1 (en) | 2010-01-20 | 2011-07-27 | Glycotope GmbH | Cancer stem cell markers and uses thereof |
| US20110190269A1 (en) | 2010-02-01 | 2011-08-04 | Karlheinz Baumann | Gamma secretase modulators |
| UY33227A (es) | 2010-02-19 | 2011-09-30 | Novartis Ag | Compuestos de pirrolopirimidina como inhibidores de la cdk4/6 |
| TW201200518A (en) | 2010-03-10 | 2012-01-01 | Kalypsys Inc | Heterocyclic inhibitors of histamine receptors for the treatment of disease |
| SG10201502109VA (en) | 2010-03-18 | 2015-05-28 | Pasteur Institut Korea | Anti-infective compounds |
| UY33304A (es) | 2010-04-02 | 2011-10-31 | Amgen Inc | Compuestos heterocíclicos y sus usos |
| GB201007187D0 (en) | 2010-04-29 | 2010-06-09 | Iti Scotland Ltd | Ubiquitination modulators |
| WO2011153588A1 (en) | 2010-06-10 | 2011-12-15 | Biota Scientific Management Pty Ltd | Viral polymerase inhibitors |
| US20120083498A1 (en) | 2010-06-17 | 2012-04-05 | Fatah Kashanchi | Modulators of Viral Transcription, and Methods and Compositions Therewith |
| JP2013532153A (ja) | 2010-06-18 | 2013-08-15 | ザ ブリガム アンド ウィメンズ ホスピタル インコーポレイテッド | 慢性免疫病に対する免疫治療のためのｔｉｍ−３およびｐｄ−１に対する二重特異性抗体 |
| US8907053B2 (en) | 2010-06-25 | 2014-12-09 | Aurigene Discovery Technologies Limited | Immunosuppression modulating compounds |
| EA201300282A1 (ru) | 2010-08-27 | 2013-08-30 | Мерк Патент Гмбх | Производные триазолопиразина |
| CN106967074A (zh) | 2010-10-25 | 2017-07-21 | G1治疗公司 | Cdk抑制剂 |
| EP2651405A2 (en) | 2010-12-14 | 2013-10-23 | Electrophoretics Limited | Casein kinase 1 (ck1 ) inhibitors |
| ES2627788T3 (es) | 2011-01-11 | 2017-07-31 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Compuestos heteroarilo y procedimientos de uso de los mismos |
| EP2678016B1 (en) | 2011-02-23 | 2016-08-10 | Intellikine, LLC | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| CA2830516C (en) | 2011-03-23 | 2017-01-24 | Amgen Inc. | Fused tricyclic dual inhibitors of cdk 4/6 and flt3 |
| WO2012143796A2 (en) | 2011-04-21 | 2012-10-26 | Institut Pasteur Korea | Anti-inflammation compounds |
| WO2012147890A1 (ja) | 2011-04-27 | 2012-11-01 | 持田製薬株式会社 | 新規アゾール誘導体 |
| DE102011111400A1 (de) | 2011-08-23 | 2013-02-28 | Merck Patent Gmbh | Bicyclische heteroaromatische Verbindungen |
| EP2604265A1 (en) | 2011-12-17 | 2013-06-19 | Royal College of Surgeons in Ireland (RCSI) | P2x7 antagonists as frontline or adjunctive treatment against status epilepticus |
| WO2013106254A1 (en) | 2012-01-11 | 2013-07-18 | Dow Agrosciences Llc | Pesticidal compositions and processes related thereto |
| EP2822948B1 (en) | 2012-03-07 | 2016-04-06 | Merck Patent GmbH | Triazolopyrazine derivatives |
| PE20142366A1 (es) | 2012-05-30 | 2015-01-10 | Hoffmann La Roche | Compuestos triazolo como inhibidores de pde 10 |
| BR112014030147B1 (pt) | 2012-06-22 | 2019-10-15 | Sumitomo Chemical Company, Limited | Compostos heterocíclicos fundidos, composição e método para controlar pestes |
| US20150197503A1 (en) | 2012-07-27 | 2015-07-16 | Bial-Portela & Cª, S.A. | Process for the synthesis of substituted urea compounds |
| EP2919770A4 (en) | 2012-11-14 | 2017-03-08 | The Board of Regents of The University of Texas System | Inhibition of hif-2 heterodimerization with hif1 (arnt) |
| WO2014126580A1 (en) | 2013-02-15 | 2014-08-21 | Dow Agrosciences Llc | Pesticidal compositions and processes related thereto |
| DK2968304T3 (en) | 2013-03-14 | 2019-01-28 | Univ Columbia | 4-PHENYLPIPERIDINES, THEIR PREPARATION AND USE. |
| US9090697B2 (en) | 2013-03-15 | 2015-07-28 | Bayer Healthcare Llc | Methods for treating bleeding disorders |
| WO2014153424A1 (en) | 2013-03-19 | 2014-09-25 | La Jolla Institute For Allergy And Immunology | Reducing diabetes in patients receiving hmg-coa reductase inhibitors (statins) |
| WO2015013635A2 (en) | 2013-07-25 | 2015-01-29 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Inhibitors of transcription factors and uses thereof |
| WO2015157955A1 (en) | 2014-04-17 | 2015-10-22 | Abbvie Inc. | Heterocyclic btk inhibit ors |
| WO2016007722A1 (en) | 2014-07-10 | 2016-01-14 | Incyte Corporation | Triazolopyridines and triazolopyrazines as lsd1 inhibitors |
| MY188940A (en) | 2014-07-11 | 2022-01-13 | Ventana Med Syst Inc | Anti-pd-l1 antibodies and diagnostic uses thereof |
| CA2963640A1 (en) | 2014-10-06 | 2016-04-14 | Flatley Discovery Lab, Llc | Triazolopyridine compounds and methods for the treatment of cystic fibrosis |
| PT3204417T (pt) | 2014-10-10 | 2020-10-08 | Innate Pharma | Bloqueio de cd73 |
| US20180030144A1 (en) | 2014-10-10 | 2018-02-01 | Innate Pharma | Cd73 blockade |
| DK3218406T4 (da) | 2014-11-10 | 2024-12-09 | Medimmune Ltd | Bindingsmolekyler, der er specifikke for cd73, og anvendelser deraf |
| EP3789403A1 (en) | 2014-11-11 | 2021-03-10 | MedImmune Limited | Therapeutic combinations comprising anti-cd73 antibodies and a2a receptor inhibitor and uses thereof |
| ES2807182T3 (es) | 2014-11-21 | 2021-02-22 | Bristol Myers Squibb Co | Anticuerpos frente a CD73 y sus usos |
| MA41090A (fr) | 2014-12-03 | 2017-10-10 | H Lundbeck As | Antagoniste de a2a faiblement dosé pour le traitement du tdah et de la maladie de parkinson |
| AU2016216963B2 (en) | 2015-02-12 | 2020-04-30 | Nissan Chemical Corporation | Condensed heterocyclic compounds and pesticides |
| ES2838977T3 (es) | 2015-03-06 | 2021-07-02 | Pharmakea Inc | Inhibidores de la lisil oxidasa fluorada tipo 2 y usos de los mismos |
| PH12017501817B1 (en) | 2015-04-03 | 2023-06-16 | Incyte Holdings Corp | Heterocyclic compounds as lsd1 inhibitors |
| PL3328419T3 (pl) | 2015-07-30 | 2021-12-27 | Macrogenics, Inc. | Cząsteczki wiążące pd-1 i sposoby ich zastosowania |
| US11130817B2 (en) | 2015-10-12 | 2021-09-28 | Innate Pharma | CD73 blocking agents |
| TW201718581A (zh) | 2015-10-19 | 2017-06-01 | 英塞特公司 | 作為免疫調節劑之雜環化合物 |
| DK3377488T3 (da) | 2015-11-19 | 2022-10-03 | Incyte Corp | Heterocykliske forbindelser som immunomodulatorer |
| EP3387442A4 (en) | 2015-12-09 | 2019-05-08 | Corvus Pharmaceuticals, Inc. | HUMANIZED ANTI-CD73 ANTIBODIES |
| TW201726623A (zh) | 2015-12-17 | 2017-08-01 | 英塞特公司 | 作為免疫調節劑之雜環化合物 |
| ES2844374T3 (es) | 2015-12-22 | 2021-07-22 | Incyte Corp | Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores |
| KR20180103918A (ko) | 2015-12-24 | 2018-09-19 | 코버스 파마슈티칼스, 인크. | 암을 치료하는 방법 |
| WO2017144995A1 (en) | 2016-02-24 | 2017-08-31 | Pfizer Inc. | Pyrazolo[1,5-a]pyrazin-4-yl derivatives as jak-inhibitors |
| MX2018010473A (es) | 2016-03-04 | 2018-09-28 | Squibb Bristol Myers Co | Terapia de combinacion con anticuerpos anti cumulo de diferenciacion 73 (cd73). |
| IL261606B (en) | 2016-03-16 | 2022-09-01 | Kura Oncology Inc | Substituted inhibitors of menin-mll and methods of use |
| TW201808950A (zh) | 2016-05-06 | 2018-03-16 | 英塞特公司 | 作為免疫調節劑之雜環化合物 |
| ES2905980T3 (es) | 2016-05-26 | 2022-04-12 | Incyte Corp | Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores |
| PE20190731A1 (es) | 2016-06-20 | 2019-05-23 | Incyte Corp | Compuestos heterociclicos como inmunomoduladores |
| US10138248B2 (en) | 2016-06-24 | 2018-11-27 | Incyte Corporation | Substituted imidazo[2,1-f][1,2,4]triazines, substituted imidazo[1,2-a]pyridines, substituted imidazo[1,2-b]pyridazines and substituted imidazo[1,2-a]pyrazines as PI3K-γ inhibitors |
| WO2018004478A1 (en) | 2016-06-29 | 2018-01-04 | Hayat Kimya San. A. Ş. | An improved method of soft nonwoven fabric production |
| WO2018013611A1 (en) | 2016-07-11 | 2018-01-18 | Corvus Pharmaceuticals, Inc. | Anti-cd73 antibodies |
| ES2930092T3 (es) | 2016-07-14 | 2022-12-07 | Incyte Corp | Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores |
| US20180057486A1 (en) | 2016-08-29 | 2018-03-01 | Incyte Corporation | Heterocyclic compounds as immunomodulators |
| SG11201901729YA (en) | 2016-09-02 | 2019-03-28 | Ironwood Pharmaceuticals Inc | Fused bicyclic sgc stimulators |
| EP3556773A4 (en) | 2016-12-13 | 2020-08-19 | Astellas Pharma Inc. | ANTIBODIES TO HUMAN CD73 |
| UA122035C2 (uk) | 2016-12-16 | 2020-08-25 | Пфайзер Інк. | Агоністи рецептора glp-1 та їх застосування |
| MD3558990T2 (ro) | 2016-12-22 | 2023-02-28 | Incyte Corp | Derivați tetrahidro imidazo[4,5-c]piridină ca inductori de internalizare a PD-L1 |
| US20180179179A1 (en) | 2016-12-22 | 2018-06-28 | Incyte Corporation | Heterocyclic compounds as immunomodulators |
| EP3558963B1 (en) | 2016-12-22 | 2022-03-23 | Incyte Corporation | Bicyclic heteroaromatic compounds as immunomodulators |
| IL295660A (en) | 2016-12-22 | 2022-10-01 | Incyte Corp | Benzooxazole derivatives as immunomodulators |
| WO2018119263A1 (en) | 2016-12-22 | 2018-06-28 | Incyte Corporation | Heterocyclic compounds derivatives as pd-l1 internalization inducers |
| ES2874756T3 (es) | 2016-12-22 | 2021-11-05 | Incyte Corp | Derivados de triazolo[1,5-A]piridina como inmunomoduladores |
| TWI820013B (zh) | 2017-01-23 | 2023-11-01 | 美商銳新醫藥公司 | 作為別構ｓｈｐ２抑制劑之雙環化合物 |
| CN109476755B (zh) | 2017-01-24 | 2020-12-04 | 天境生物科技(上海)有限公司 | Cd73抗体及其用途 |
| BR112019017108A2 (pt) | 2017-03-16 | 2020-04-07 | Jiangsu Hengrui Medicine Co | derivados de heteroaril[4,3-c]pirimidina-5-amina, método de preparação dos mesmos, e usos médicos dos mesmos |
| WO2018187512A1 (en) | 2017-04-04 | 2018-10-11 | Corvus Pharmaceuticals, Inc. | Methods for treating cd73hi tumors |
| CN110446712B (zh) * | 2017-04-07 | 2021-09-14 | 南京明德新药研发有限公司 | 作为A2A受体抑制剂的[1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶衍生物 |
| US11530273B2 (en) | 2017-05-23 | 2022-12-20 | Helmholtz Zentrum München—Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt (GmbH) | Anti-CD73 monoclonal antibody, encoding nucleic acids and method for producing |
| WO2018226976A1 (en) | 2017-06-08 | 2018-12-13 | Kura Oncology, Inc. | Methods and compositions for inhibiting the interaction of menin with mll proteins |
| MX2019015885A (es) | 2017-06-22 | 2020-09-10 | Novartis Ag | Moleculas de anticuerpo que se unen a cd73 y usos de las mismas. |
| WO2018237173A1 (en) | 2017-06-22 | 2018-12-27 | Novartis Ag | ANTIBODY MOLECULES DIRECTED AGAINST CD73 AND CORRESPONDING USES |
| CN110809577A (zh) * | 2017-06-30 | 2020-02-18 | 雷沃医疗有限公司 | 腺苷a2a受体的调节剂 |
| CN109535161B (zh) | 2017-09-22 | 2021-09-03 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 三唑并嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
| LT3697789T (lt) | 2017-10-18 | 2021-12-10 | Incyte Corporation | Kondensuoti imidazolo dariniai, pakeisti tretinėmis hidroksigrupėmis, kaip pi3k-gama inhibitoriai |
| EP3700903A1 (de) | 2017-10-24 | 2020-09-02 | Bayer Aktiengesellschaft | Substituierte imidazopyridinamide und ihre verwendung |
| AU2018368731A1 (en) | 2017-11-16 | 2020-05-14 | Novartis Ag | Combination therapies |
| BR112020015710A2 (pt) | 2018-01-31 | 2020-12-08 | Aptinyx Inc. | Moduladores de espiro-lactamas de receptores nmda e usos dos mesmos |
| SG11202007251XA (en) | 2018-01-31 | 2020-08-28 | Aptinyx Inc | Spiro-lactam nmda receptor modulators and uses thereof |
| CN111712302B (zh) | 2018-02-17 | 2023-09-19 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 精氨酸酶抑制剂及其使用方法 |
| KR20200139153A (ko) | 2018-02-27 | 2020-12-11 | 인사이트 코포레이션 | A2a / a2b 억제제로서의 이미다조피리미딘 및 트리아졸로피리미딘 |
| WO2019170131A1 (zh) | 2018-03-07 | 2019-09-12 | 复旦大学 | 靶向cd73的抗体及抗体-药物偶联物、其制备方法和用途 |
| CA3090008A1 (en) | 2018-03-09 | 2019-09-12 | Phanes Therapeutics, Inc. | Anti-cd73 antibodies and uses thereof |
| CN119431579A (zh) | 2018-03-09 | 2025-02-14 | 艾吉纳斯公司 | 抗cd73抗体及其使用方法 |
| FI3774791T3 (fi) | 2018-03-30 | 2023-03-21 | Incyte Corp | Heterosyklisiä yhdisteitä immunomodulaattoreina |
| US11220510B2 (en) | 2018-04-09 | 2022-01-11 | Incyte Corporation | Pyrrole tricyclic compounds as A2A / A2B inhibitors |
| SG11202009839PA (en) | 2018-04-12 | 2020-11-27 | Bristol Myers Squibb Co | Anticancer combination therapy with cd73 antagonist antibody and pd-1/pd-l1 axis antagonist antibody |
| CN112752756B (zh) | 2018-05-11 | 2024-06-25 | 因赛特公司 | 作为PD-L1免疫调节剂的四氢-咪唑并[4,5-c]吡啶衍生物 |
| CA3100731A1 (en) | 2018-05-18 | 2019-11-21 | Incyte Corporation | Fused pyrimidine derivatives as a2a / a2b inhibitors |
| JP2021527714A (ja) | 2018-06-20 | 2021-10-14 | インサイト・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ | 抗ｐｄ−１抗体及びその使用 |
| GEP20237560B (en) | 2018-07-05 | 2023-10-25 | Incyte Corp | Fused pyrazine derivatives as a2a / a2b inhibitors |
| JP2021533093A (ja) | 2018-08-13 | 2021-12-02 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | モノアシルグリセロールリパーゼ阻害剤としての新規複素環化合物 |
| PL3837263T3 (pl) | 2018-08-13 | 2024-10-14 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Nowe związki heterocykliczne jako inhibitory lipazy monoacyloglicerolowej |
| GB201813678D0 (en) | 2018-08-22 | 2018-10-03 | Keybioscience Ag | Acylated calcitonin mimetics |
| EP3840837B1 (en) | 2018-08-22 | 2024-03-20 | Astrazeneca AB | Arginase inhibitors and methods of use thereof |
| AR116315A1 (es) | 2018-09-12 | 2021-04-21 | Dizal Jiangsu Pharmaceutical Co Ltd | Compuestos de triazolo-pirimidina y usos de los mismos |
| JP2022503792A (ja) | 2018-09-26 | 2022-01-12 | クラ オンコロジー，インク． | メニン阻害剤を用いた血液悪性腫瘍の処置 |
| WO2020073945A1 (zh) | 2018-10-10 | 2020-04-16 | 江苏豪森药业集团有限公司 | 双环类衍生物抑制剂、其制备方法和应用 |
| AR117188A1 (es) | 2018-11-02 | 2021-07-21 | Aicuris Gmbh & Co Kg | Derivados de urea 6,7-dihidro-4h-pirazolo[1,5-a]pirazinas activas contra el virus de la hepatitis b (vhb) |
| EP3883576A4 (en) | 2018-11-20 | 2022-06-22 | Merck Sharp & Dohme Corp. | SUBSTITUTED AMINOTRIAZOLOPYRIMIDINES AND AMINO-TRIAZOLOPYRAZINE ADENOSINE RECEPTOR ANTAGONISTS, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND THEIR USE |
| US20230043863A1 (en) | 2018-11-30 | 2023-02-09 | Jiangsu Hansoh Pharmaceutical Group Co., Ltd. | Heteroaromatic derivatives for use as regulator, preparation method therefor and use thereof |
| TWI829857B (zh) | 2019-01-29 | 2024-01-21 | 美商英塞特公司 | 作為a2a / a2b抑制劑之吡唑并吡啶及三唑并吡啶 |
| WO2021030162A1 (en) | 2019-08-09 | 2021-02-18 | Incyte Corporation | Salts of a pd-1/pd-l1 inhibitor |
| MX2022002219A (es) | 2019-08-26 | 2022-06-14 | Incyte Corp | Triazolopirimidinas como inhibidores de a2a/a2b. |
| PH12022550754A1 (en) | 2019-09-30 | 2023-08-23 | Incyte Corp | Pyrido[3,2-d]pyrimidine compounds as immunomodulators |
| KR20220101664A (ko) | 2019-11-11 | 2022-07-19 | 인사이트 코포레이션 | Pd-1/pd-l1 억제제의 염 및 결정질 형태 |
| WO2021138512A1 (en) | 2020-01-03 | 2021-07-08 | Incyte Corporation | Combination therapy comprising a2a/a2b and pd-1/pd-l1 inhibitors |
| KR20220121850A (ko) | 2020-01-03 | 2022-09-01 | 인사이트 코포레이션 | 항-cd73 항체 및 이의 용도 |
| WO2022099075A1 (en) | 2020-11-06 | 2022-05-12 | Incyte Corporation | Crystalline form of a pd-1/pd-l1 inhibitor |
| WO2022099018A1 (en) | 2020-11-06 | 2022-05-12 | Incyte Corporation | Process of preparing a pd-1/pd-l1 inhibitor |
| AU2021373044A1 (en) | 2020-11-06 | 2023-06-08 | Incyte Corporation | Process for making a pd-1/pd-l1 inhibitor and salts and crystalline forms thereof |
| KR20230157940A (ko) | 2020-12-29 | 2023-11-17 | 인사이트 코포레이션 | A2a/a2b 저해제, pd-1/pd-l1 저해제 및 항-cd73 항체를포함하는 병용 요법 |
-
2019
- 2019-07-03 GE GEAP201915761A patent/GEP20237560B/en unknown
- 2019-07-03 WO PCT/US2019/040496 patent/WO2020010197A1/en active Application Filing
- 2019-07-03 BR BR112021000075-5A patent/BR112021000075A2/pt unknown
- 2019-07-03 GE GEAP201915551A patent/GEP20237548B/en unknown
- 2019-07-03 JP JP2021500095A patent/JP7490631B2/ja active Active
- 2019-07-03 CR CR20210071A patent/CR20210071A/es unknown
- 2019-07-03 SG SG11202013216RA patent/SG11202013216RA/en unknown
- 2019-07-03 TW TW112138314A patent/TWI851441B/zh active
- 2019-07-03 AU AU2019297361A patent/AU2019297361B2/en active Active
- 2019-07-03 JO JOP/2020/0342A patent/JOP20200342A1/ar unknown
- 2019-07-03 UA UAA202100418A patent/UA128332C2/uk unknown
- 2019-07-03 TW TW108123484A patent/TWI829716B/zh active
- 2019-07-03 MX MX2021000116A patent/MX2021000116A/es unknown
- 2019-07-03 PE PE2021000005A patent/PE20211807A1/es unknown
- 2019-07-03 CN CN202310852285.0A patent/CN117304191A/zh active Pending
- 2019-07-03 US US16/502,826 patent/US11161850B2/en active Active
- 2019-07-03 KR KR1020217003641A patent/KR20210049090A/ko unknown
- 2019-07-03 MA MA053097A patent/MA53097A/fr unknown
- 2019-07-03 CA CA3105721A patent/CA3105721A1/en active Pending
- 2019-07-03 IL IL279829A patent/IL279829B1/en unknown
- 2019-07-03 CN CN201980057732.5A patent/CN113166153B/zh active Active
- 2019-07-03 EP EP19745853.2A patent/EP3818063A1/en active Pending
- 2019-07-03 IL IL300821A patent/IL300821B1/en unknown
- 2019-07-03 CR CR20240054A patent/CR20240054A/es unknown
-
2021
- 2021-01-04 CL CL2021000004A patent/CL2021000004A1/es unknown
- 2021-01-04 PH PH12021550019A patent/PH12021550019A1/en unknown
- 2021-01-05 SA SA521420965A patent/SA521420965B1/ar unknown
- 2021-01-06 MX MX2023008994A patent/MX2023008994A/es unknown
- 2021-02-04 CO CONC2021/0001251A patent/CO2021001251A2/es unknown
- 2021-02-04 EC ECSENADI20217838A patent/ECSP21007838A/es unknown
- 2021-10-13 US US17/500,140 patent/US11999740B2/en active Active
-
2023
- 2023-10-31 JP JP2023186994A patent/JP2024012451A/ja active Pending
-
2024
- 2024-03-28 US US18/620,225 patent/US20240360140A1/en active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA128332C2 (uk) | Похідні конденсованих піразинів як інгібітори a2a/a2b | |
| US11673894B2 (en) | Imidazopyrimidines and triazolopyrimidines as A2A / A2B inhibitors | |
| KR101954044B1 (ko) | 피리돈 및 아자-피리돈 화합물 및 사용 방법 | |
| JP5976828B2 (ja) | Ｂｔｋ活性阻害剤としてのアルキル化ピペラジン化合物 | |
| UA123785C2 (uk) | Сполуки піролотриазину як інгібітори tam | |
| AU2012320582A1 (en) | Substituted benzylindazoles for use as Bub1 kinase inhibitors in the treatment of hyperproliferative diseases. | |
| KR20160056896A (ko) | Ｐｉｍ 키나아제 억제제로서 유용한 푸로- 및 티에노-피리딘 카복사미드 화합물 | |
| US20180244682A1 (en) | Tbk/ikk inhibitor compounds and uses thereof | |
| CN116669722A (zh) | 白细胞介素-1受体相关激酶(irak)降解物及其用途 | |
| EA046328B1 (ru) | Производные конденсированных пиразинов как ингибиторы a2a/a2b | |
| EA048695B1 (ru) | Производные конденсированных пиразинов как ингибиторы a2a/a2b |