UA127826C2 - СПОСІБ ОДЕРЖАННЯ (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-ДИФТОРФЕНІЛ)ПІРОЛІДИН-1-ІЛ)-ПІРАЗОЛО[1,5-а]ПІРИМІДИН-3-ІЛ)-3-ГІДРОКСИПІРОЛІДИН-1-КАРБОКСАМІДУ - Google Patents

Abstract

Винахід стосується способу одержання сполуки (S)-N-(5-((R)-2-(2,5-дифторфеніл)-піролідин-1-іл)-піразоло[1,5-a]піримідин-3-іл)-3-гідроксипіролідин-1-карбоксаміду (формула І) або її солі шляхом реакції феніл-(5-((R)-2-(2,5-дифторфеніл)-піролідин-1-іл)-3,3а-дигідропіразоло[1,5-a]піримідин-3-іл)карбамату або схожого похідного (формула 13) з (S)-піролідин-3-олом (формула 14), а також одержання відповідних проміжних сполук. формула I.

Description

У даній заявці запропоновані способи та проміжні сполуки, які підходять для вдержання сполуки формули хе йо є я щої

Во- шко ою ОМ ода А се У є й г ї в

У МВ. х

І:

Формула або її солі.

РІВЕНЬ ТЕХНІКИ

Сполука формули І,

Ко ооовоО ОН вк нд Ж є М М х | х с рі й

Формула (5)-М-(5-(8)-2-(2,5-дифторфеніл)-піролідин-1-іл)-піразоло|1,5-а|піримідин-З-іл)-3- гідроксипіролідин-1-карбоксамід, являє собою інгібітор кінази ТАК. Сполуку формули | можна одержувати, як описано у документі МО 2010/048314, що включений у дану заявку в усій повноті за допомогою посилання. У прикладі 14А у документі МО 2010/048314 описана гідросульфатна сіль сполуки формули І. Сполуку також можна одержувати, як описано у заявці на патент США сер. Ме14/943014, що подана 16 листопада 2015 р., яка включена у дану заявку в усій повноті за допомогою посилання.

Існує потреба в альтернативних способах синтезу сполуки формули І. Такі альтернативні способи синтезу описані у даній заявці.

КОРОТКИЙ ОПИС ВИНАХОДУ

У деяких варіантах реалізації у даній заявці запропонований спосіб одержання сполуки формули втхж КІ й

Є М . ц щ нй ОН дк «т ех дае, К. - ! Ж ок сю

Хшн М о

Формула або її солі, який включає: (а) обробку сполуки формули 13

ХТОУх, А ня ня із а або її солі сполукою формули 14

ОВ

Ав

ВІ 14 або її сіллю з одержанням сполуки формули Ї; і

(р) необов'язкове одержання солі сполуки формули Ї; де Х являє собою галоген, Сі-Свє алкокси, Све-Сіо арилокси або 5--ленний гетероарил, що містить щонайменше один атом азоту, який безпосередньо зв'язаний з С-О сполуки формули 13, кожний з яких необов'язково заміщений одним або більше замісниками, що незалежно вибрані з групи, яка складається з С:-Сє алкілу, Сі-Свє галогеналкілу, галогену, СМ, ОН, С1-Св алкокси та МЕ'В-, де кожний з В! і В? незалежно вибраний з водню та Сі-Св алкілу.

У деяких варіантах реалізації у даній заявці запропонований спосіб одержання сполуки формули І

Е в мекв ОМ - те М хх ї5 е Б и

Кі ій А ї з, шу а Ж х у:

Є є м М їх І Ь і я ї

Хо НМ і 0

Формула або її солі, який включає: (а) виділення сполуки формули 13 іа ком п «шко

БК. ск НЕО и н В Я

Хо НЕ й 13 о (Б) необов'язкове одержання солі сполуки формули 13; (с) обробку сполуки формули 13 або її солі сполукою формули 14

З ро ї є. Я

ВН 14 або її сіллю з одержанням сполуки формули Ї; і (4) необов'язкове одержання солі сполуки формули І; де Х являє собою галоген, Сі-Св алкокси, Све-Сіоарилокси або 5-ч-ленний гетероарил, що містить щонайменше один атом азоту, який безпосередньо зв'язаний з С-О сполуки формули 13, кожний з яких необов'язково заміщений одним або більше замісниками, що незалежно вибрані з групи, яка складається з С:і-Свалкілу, Сі-Свгалогеналкілу, галогену, СМ, ОН, С:-Св алкокси та МА", де кожний з ВЕ" і В? незалежно вибраний з водню та С:-Св алкілу.

У деяких варіантах реалізації спосіб одержання сполуки формули І додатково включає одержання сполуки формули 13 о х 4 м І В хх

К З Ж ї 1 Е

ЕК ж й

Хей Не-х ре т 13 або її солі відповідно до способу, який включає (а) обробку сполуки формули 11 мтюх, ет ; р сйЕм кі

М шо Му ж

Кі т, пе 5 сн МО 11 або її солі системою для відновлення нітрогрупи з одержанням першої суміші; й (р) обробку першої суміші ХС(О)2 з одержанням сполуки формули 13 або її солі, де 7 являє собою відхідну групу, що вибрана з галогену, Сі-Св алкокси, Св-С:1о арилокси та 5- членного гетероарилу, що містить щонайменше один атом азоту, який безпосередньо зв'язаний з С-О у ХО(О)7, кожний з яких необов'язково заміщений одним або більше замісниками, що незалежно вибрані з групи, яка складається з С:-Сє алкілу, Сі-Сє галогеналкілу, галогену, СМ, ОН, С.і-Свє алкокси та

МА», де кожний з В: і В-незалежно вибраний з водню та С:-Св алкілу; за умови, що, якщо 7 являє собою необов'язково заміщений С1-Сє алкокси, необов'язково заміщений Св-Сіо арилокси або необов'язково заміщений 5-ч-ленний гетероарил, то 7 і Х є однаковими.

У деяких варіантах реалізації спосіб одержання сполуки формули | додатково включає одержання сполуки формули 11 або її солі відповідно до способу, який включає обробку сполуки формули 10

К - ши дню 10 або її солі сполукою формули 5 г м М,

Ух ех Кї - т х

МО» 5 або її сіллю з утворенням сполуки формули 11 або її солі.

У деяких варіантах реалізації спосіб одержання сполуки формули | додатково включає одержання сполуки формули 10 або її солі відповідно до способу, який включає обробку сполуки формули 19

ОЗ.

Й ват кою динь,

ОЗ

НО ї вч Що

Е 19 або її солі кислотою у присутності першого відновлюючого агента з одержанням сполуки формули 10 або її солі, де кожний з ВЗ і В" незалежно являє собою С1-Са алкіл; або ВЗ і В" спільно з атомами, що з'єднують їх, утворюють 5-7-членне кільце.

У деяких варіантах реалізації спосіб одержання сполуки формули | додатково включає одержання сполуки формули 19 або її солі відповідно до способу, який включає обробку

Зо сполуки формули 17 сх ї в

НИ

М

Бо й ун

Е

17 системою реагентів, що містять групу

ЗК

Оу вух з й В з одержанням сполуки формули 19, де кожний з ВЗ і В" незалежно являє собою С.1-Са алкіл; або ВЗ і В" спільно з атомами, що з'єднують їх, утворюють 5-7-членне кільце. м. ОВ? ов

У деяких варіантах реалізації система реагентів, що містить 7 , містить метал або сполуку металу. У деяких варіантах реалізації метал або сполука металу здатна виступати як агент перенесення електронів.

У деяких варіантах реалізації спосіб одержання сполуки формули | додатково включає одержання сполуки формули 17 або її солі відповідно до способу, який включає обробку сполуки формули 16

Ії. кі 7 дей, 16 (А)-2-метилпропан-2-сульфінамідом з одержанням сполуки формули 17.

У деяких варіантах реалізації у даній заявці запропонований спосіб одержання фармацевтичної композиції, що включає змішування (ї) сполуки формули І або її солі, яка одержана відповідно до будь-якого із способів, що описані у даній заявці, та (її) Фбармацевтично прийнятного носія з одержанням композиції.

У деяких варіантах реалізації у даній заявці запропонований спосіб одержання сполуки формули 13

Е де сей ре НЯ М

Ка сх ШЕ шля НК їх м 13 або її солі відповідно до способу, який включає а) обробку сполуки формули 11 шої б КЕ іш с, 11 або її солі системою для відновлення нітрогрупи з одержанням першої суміші; й р) обробку першої суміші ХС(О)27 з одержанням сполуки формули 13 або її солі,

де Х являє собою галоген, Сі-Свє алкокси, Све-Сіо арилокси або 5--ленний гетероарил, що містить щонайменше один атом азоту, який безпосередньо зв'язаний з С-О сполуки формули 13, кожний з яких необов'язково заміщений одним або більше замісниками, що незалежно вибрані з групи, яка складається з Сі-Сб алкілу, Сі-Свє галогеналкілу, галогену, СМ, ОН, С1-Св алкокси та МАВ, де кожний з В! і В? незалежно вибраний з водню та Сі-Св алкілу; і де 7 являє собою відхідну групу, яка вибрана з галогену, Сі-Свє алкокси, Св-Сіо арилокси та

Б-членного гетероарилу, що містить щонайменше один атом азоту, який безпосередньо зв'язаний з С-О у ХОС(О)7, кожний з яких необов'язково заміщений одним або більше замісниками, що незалежно вибрані з групи, яка складається з С:-Сє алкілу, Сі-Свє галогеналкілу, галогену, СМ, ОН, С1-Свє алкокси та МАН, де кожний з В: і ВУ незалежно вибраний з водню та

Сі-Св алкілу; за умови, що, якщо 7 являє собою необов'язково заміщений С1-Сє алкокси, необов'язково заміщений Св-Сіо арилокси або необов'язково заміщений 5-ч-ленний гетероарил, то 7 і Х є однаковими.

У деяких варіантах реалізації у даній заявці запропонований спосіб одержання сполуки формули 13 або її солі, який включає а) виділення сполуки формули 12

Е ай і

Удай М З 12 або її солі;

Б) обробку сполуки формули 12 ХОС(0)27 з одержанням сполуки формули 13 або її солі; та с) необов'язково виділення сполуки формули 13.

У деяких варіантах реалізації у даній заявці запропонований спосіб одержання сполуки формули 12 або її солі, який включає а) обробку сполуки формули 11 я

ОКУ,

М Му У

Ж тк їх Що .

Хей ЩО З 11 системою для відновлення нітрогрупи з одержанням сполуки формули 12 або її солі; та р) виділення сполуки формули 12 або її солі.

У деяких варіантах реалізації у даній заявці запропонований спосіб одержання сполуки формули 10 або її солі, який включає обробку сполуки формули 19 о. . й нк А І ; м й її і ежКЕТМ,

В

19 або її солі кислотою у присутності першого відновлюючого агента з одержанням сполуки формули 10 або її солі.

У деяких варіантах реалізації у даній заявці запропонований спосіб одержання сполуки формули 19 або її солі, який включає обробку сполуки формули 17 а Н дл

ЕХ

М ху.

Кк і шо й Ї е " 17 системою реагентів, що містять групу м. ОК и ьо з шт а ш З

Не з одержанням сполуки формули 19.

У деяких варіантах реалізації у даній заявці запропонований спосіб одержання сполуки формули 17 або її солі, який включає обробку сполуки формули 16

З бе М

ШИК

Е

16 (А)-2-метилпропан-2-сульфінамідом з одержанням сполуки формули 17.

У деяких варіантах реалізації у даній заявці запропонована сполука формули 19: я чех

БУ я Од

НМ шу во СО

Ї их, поса чн !

С, 19 або її сіль.

У деяких варіантах реалізації у даній заявці запропонована сполука формули 17: й

Ну Ж ОК

М

Е. А

Бо й і бак, або її сіль.

ДОКЛАДНИЙ ОПИС ВИНАХОДУ

Визначення "Система для відновлення нітрогрупи" являє собою будь-яку речовину або множину речовин, що здатні перетворювати групу МО» у групу МН». Системи для відновлення нітрогрупи можуть включати, наприклад, гетерогенні системи, гомогенні системи, каталітичні системи та не каталітичні системи. Приклади систем для відновлення нітрогрупи включають системи, що містять метал або сполуки металу, таку як сіль металу або оксид металу. Приклади таких металів включають паладій, платину, родій, рутеній, нікель, мідь, залізо, олово та цинк.

Приклади систем для відновлення нітрогрупи включають системи, що містять кислоту. Такі системи, що містять кислоту, також можуть містити метал або сполуки металу, як описано у даній заявці. Приклади систем для відновлення нітрогрупи включають системи, що містять Н».

Приклади систем для відновлення нітрогрупи включають гідриди металів, які можуть являти собою, наприклад, змішані гідриди металів. Приклади таких гідридів металів включають І іАІНа,

Мавн»ае, діїзобутил алюміній гідрид (ОІВАЇ) їі т.п. Приклади систем для відновлення нітрогрупи включають системи, що містять органічну сполуку, яка здатна забезпечувати одержання водню.

Прикладом такої органічної сполуки, яка здатна забезпечувати одержання водню, є циклогексен.

Більше конкретні приклади систем для відновлення нітрогрупи являють собою системи, що містять Ра, Ра/С, нікель Ренея, РіО», Еє/кислота, 7п/кислота.

Терміни "водень" та "Н" у даній заявці застосовують взаємозамінно.

Термін "галоген" відноситься до фтору (Е), хлору (СІ), брому (Ві) або йоду (1).

Термін "алкіл" відноситься до вуглеводневого ланцюга, який може бути лінійним або розгалуженим ланцюгом, що містить зазначену кількість атомів вуглецю. Наприклад, С1-Св вказує, що група може містити від 1 до 6 (включно) атомів вуглецю. Приклади включають метил, етил, ізо-пропіл, трет-бутил, н-гексил.

Термін "галогеналкіл" відноситься до алкілу, в якому один або більше атомів водню замінений/замінені незалежно вибраними галогенами.

Термін "алкокси" відноситься до -О-алкільного радикала (наприклад, -ОСН).

Термін "арил", що застосовується у даній заявці, включає ароматичний моноциклічний або біциклічний вуглеводневий радикал, що містить від 6 до 10 атомів вуглецю. Приклади арилів включають феніл і нафтил.

Термін "гетероарил" відноситься до ароматичного радикала, що містить 1-4 гетероатоми.

Прикладами гетероатомів є М, О і 5. Приклади гетероарилів включають піридил, піримідиніл, фураніл, тіофеніл, піроліл, піразоліл, імідазоліл і т.п.

Сіль можна одержувати із сполуки будь-яким способом, що відомий фахівцю у даній галузі.

Відповідно, фраза "з одержанням сполуки або її солі" включає варіанти реалізації, в яких одержують сполуки, а потім із сполуки одержують сіль відповідно до способу, що відомий фахівцю у даній галузі.

Сполуки, що описані у даній заявці, включають сполуки, що містять сульфоксидну групу, яка показана, наприклад, у структурі сполуки 17 нижче: що ї -2х х

Є : шк

Зв'язок сірка-кисень так само можна візуально зображувати в іонній формі. Так, наприклад,

Зо сполуку 17 так само можна зображувати, як представлено на структурі нижче: в. п М : Ще 5

Е і ре

Кк.

Вважають, що в усьому обсязі даного опису вказівка конкретної структури для сполуки, що містить сульфоксидну групу, охоплює всі варіанти зображення сполуки, не залежно від того, чи представлений зв'язок сірка-кисень у вигляді іонного зв'язку, ковалентного зв'язку, донорно- акцепторного зв'язку або у будь-якій іншій формі, що відома фахівцю у даній галузі.

Слід розуміти, що конкретні відмінні ознаки винаходу, які для ясності описуються у контексті окремих варіантів реалізації, також можна представляти у комбінації в одному варіанті реалізації. І, навпаки, різні відмінні ознаки винаходу, які для стислості описуються у контексті одного варіанта реалізації також можна представляти окремо або у будь-якій зручній підкомбінації.

Всі комбінації варіантів реалізації, які відносяться до аспектів, що описані у даній заявці, конкретним чином включені у даний винахід так само, як якщо б кожна та будь-яка комбінація була зазначена окремо явним чином, якщо зазначені комбінації охоплюють можливі аспекти.

Крім того, всі підкомбінації варіантів реалізації, які включені в аспекти, що описані у даній заявці, а також усі підкомбінації варіантів реалізації, які включені в усі інші аспекти, що описані у даній заявці, також конкретним чином включені у даний винахід так само, як якщо б кожна та будь-яка підкомбінація всіх варіантів реалізації була зазначена явним чином у даній заявці.

Приклади варіантів реалізації

У деяких варіантах реалізації у даній заявці запропонований спосіб одержання сполуки формули ен

В вки ду х щі ї си й й КО - М - М ій. їв о Формула або її солі, який включає: (а) обробку сполуки формули 13 почну А в Шоу х «В міх кі

Ж Н ях в о х

Б оля У х з ії ї ек дя НК м або її солі сполукою формули 14 «е їі ня

ВМ 14 або її сіллю з одержанням сполуки формули Ї; і (р) необов'язково одержання солі сполуки формули Ї; де Х являє собою галоген, Сі-Свє алкокси, Све-Сіо арилокси або 5--ленний гетероарил, що містить щонайменше один атом азоту, який безпосередньо зв'язаний з С-О сполуки формули 13, кожний з яких необов'язково заміщений одним або більше замісниками, що незалежно вибрані з групи, яка складається з Сі-Св алкілу, Сі-Свє галогеналкілу, галогену, СМ, ОН, С1-Св алкокси та МА", де кожний з В! і В? незалежно вибраний з водню та С:-Св алкілу.

У деяких варіантах реалізації Х являє собою галоген. У деяких варіантах реалізації Х являє собою СІ. У деяких варіантах реалізації Х являє собою ВГ. У деяких варіантах реалізації Х являє собою І. У деяких варіантах реалізації Х являє собою Сі-Свє алкокси. У деяких варіантах реалізації Х являє собою Св-Сіо арилокси. У деяких варіантах реалізації Х являє собою фенокси. У деяких варіантах реалізації Х являє собою 5-ч-ленний гетероарил, що містить щонайменше один атом азоту, який безпосередньо зв'язаний з С-О сполуки формули 13. У деяких варіантах реалізації Х являє собою імідазоліл.

У деяких варіантах реалізації сполука формули 13 або її сіль знаходиться у виділеній формі до обробки сполукою формули 14 або її сіллю.

У деяких варіантах реалізації у даній заявці запропонований спосіб одержання сполуки формули І р хх а : о

Є ЖД й. я и ти х я ЩО

Хе Го М Шк Ж а

Зо - Формула або її солі, який включає: (а) виділення сполуки формули 13

М КІ й

В ие т ш і

ТММ ж

Хо НЯ т к о 13; (р) необов'язково одержання солі сполуки формули 13; (с) обробку сполуки формули 13 або її солі сполукою формули 14 ок «в їі

Вір

ЕН 14 або її сіллю з одержанням сполуки формули І; і (4) необов'язково одержання солі сполуки формули Ї; де Х являє собою галоген, Сі-Свє алкокси, Све-Сіо арилокси або 5--ленний гетероарил, що містить щонайменше один атом азоту, який безпосередньо зв'язаний з С-О сполуки формули 13, кожний з яких необов'язково заміщений одним або більше замісниками, що незалежно вибрані з групи, яка складається з Сі-Сб алкілу, Сі-Свє галогеналкілу, галогену, СМ, ОН, С1-Св алкокси та МА", де кожний з ВЕ" і В? незалежно вибраний з водню та С:-Св алкілу.

У деяких варіантах реалізації Х являє собою галоген. У деяких варіантах реалізації Х являє собою СІ. У деяких варіантах реалізації Х являє собою ВГ. У деяких варіантах реалізації Х являє собою І. У деяких варіантах реалізації Х являє собою Сі-Свє алкокси. У деяких варіантах реалізації Х являє собою Св-Сіо арилокси. У деяких варіантах реалізації Х являє собою фенокси. У деяких варіантах реалізації Х являє собою 5-ч-ленний гетероарил, що містить щонайменше один атом азоту, який безпосередньо зв'язаний з С-О сполуки формули 13. У деяких варіантах реалізації Х являє собою імідазоліл.

У деяких варіантах реалізації сіль сполуки формули І являє собою гідросульфатну сіль.

У деяких варіантах реалізації одержання солі сполуки формули 1 включає обробку сполуки формули І кислотою з одержанням солі.

У деяких варіантах реалізації одержання солі сполуки формули | включає обробку солі сполуки формули І кислотою з одержанням іншої солі шляхом аніонного обміну.

У деяких варіантах реалізації спосіб одержання сполуки формули 1 додатково включає одержання сполуки формули 13 я ою

З «і мк, М шк о М я ня

Ка ек Й т ї х

Хшн ня м. 13; або її солі відповідно до способу, який включає (а) обробку сполуки формули 11 кА К 11 або її солі системою для відновлення нітрогрупи з одержанням першої суміші; й (р) обробку першої суміші ХС(О)2 з одержанням сполуки формули 13 або її солі, де 7 являє собою відхідну групу, що вибрана з галогену, С1-Св алкокси, Се-С:о арилокси та 5- членного гетероарилу, що містить щонайменше один атом азоту, який безпосередньо зв'язаний з С-О у ХО(О)7, кожний з яких необов'язково заміщений одним або більше замісниками, що незалежно вибрані з групи, яка складається з С1-Сє алкілу, Сі-Свє галогеналкілу, галогену, СМ, ОН, С.і-Св алкокси та

МА», де кожний з В: і ВУ незалежно вибраний з водню та С.1-Св алкілу; за умови, що, якщо 7 являє собою необов'язково заміщений С1-Сє алкокси, необов'язково заміщений Св-Сіо арилокси або необов'язково заміщений 5-ч-ленний гетероарил, то 7 і Х є однаковими.

У деяких варіантах реалізації одержання сполуки формули 13 включає: одержання сполуки формули 13 у другій суміші; та виділення сполуки формули 13 з другої суміші.

У деяких варіантах реалізації перша суміш містить сполуку формули 12 т у й ТВ хх, м

Же поза: я ою, бор

С х : 53 нн ММ 19 або її сіль, і способи включають виділення сполуки формули 12 або її солі з першої суміші перед обробкою ХС(О)7.

У деяких варіантах реалізації сіль сполуки формули 1 являє собою фумаратну сіль. У деяких варіантах реалізації 7 являє собою галоген. У деяких варіантах реалізації 7 являє собою хпор.

У деяких варіантах реалізації 7 являє собою бром.

У деяких варіантах реалізації 2 являє собою імідазоліл.

У деяких варіантах реалізації система для відновлення нітрогрупи, якою обробляють сполуку 11, являє собою гетерогенну систему.

У деяких варіантах реалізації система для відновлення нітрогрупи являє собою гомогенну систему.

У деяких варіантах реалізації система для відновлення нітрогрупи являє собою каталітичну систему.

У деяких варіантах реалізації система для відновлення нітрогрупи являє собою не каталітичну систему.

У деяких варіантах реалізації система для відновлення нітрогрупи містить метал або сполуку металу, таку як сіль металу або оксид металу.

Зо У деяких варіантах реалізації система для відновлення нітрогрупи містить паладій, платину, родій, рутеній, нікель, мідь, залізо, олово або цинк.

У деяких варіантах реалізації система для відновлення нітрогрупи містить кислоту. У деяких варіантах реалізації система для відновлення нітрогрупи, що містить кислоту, містить метал або сполуку металу.

У деяких варіантах реалізації система для відновлення нітрогрупи містить Н».

У деяких варіантах реалізації система для відновлення нітрогрупи містить гідрид металу. У деяких варіантах реалізації система для відновлення нітрогрупи містить змішаний гідрид металу. У деяких варіантах реалізації змішаний гідрид металу являє собою І ЇАІНа, МавнНаеа або дізобутилалюмінійгідрид (ОІВАЇ).

У деяких варіантах реалізації система для відновлення нітрогрупи містить органічну сполуку, яка здатна забезпечувати одержання водню. У деяких варіантах реалізації органічна сполука, яка здатна забезпечувати одержання водню, являє собою циклогексен.

У деяких варіантах реалізації система для відновлення нітрогрупи містить Ра, Ра/С, нікель

Ренея, РІО», Еє/кислота або 7п/кислота.

У деяких варіантах реалізації система для відновлення нітрогрупи містить Ра.

У деяких варіантах реалізації система для відновлення нітрогрупи містить Ра/с.

У деяких варіантах реалізації спосіб одержання сполуки формули | додатково включає одержання сполуки формули 11 або її солі відповідно до способу, який включає обробку сполуки формули 10 ши по й я о дя о

Кто» яю «о х ї 10 або її солі сполукою формули 5 я: 0. йо "Ж М : ой у р

Си М ї

ЩО або її сіллю з одержанням сполуки формули 11 або її солі. 5 У деяких варіантах реалізації сіль сполуки формули 10 являє собою малатну сіль. У деяких варіантах реалізації сіль сполуки формули 10 являє собою О-малатну сіль.

Сполука формули 5 описана у заявці на патент США сер. Мо 14/943014, яка подана 16 листопада 2015 р., що включена у дану заявку в усій повноті за допомогою посилання. Сполуку формули 5 можна одержувати наступним чином: реа х В Ж ху, с. к як що У Сх я не. й М ше і -х вх ід і

УЖ пн нтенсртсртнт рен стркх ме тут У ня ВЗН па 4 ОО І

Фо має МЕ ОС О РОС, ше: посох ох о ПН нн

ЖК ОО х в ВУТИЗЧНЕ М у т МО во мес ЩО» " " пив .

У деяких варіантах реалізації спосіб одержання сполуки формули | додатково включає одержання сполуки формули 10 або її солі відповідно до способу, який включає обробку сполуки формули 19 ка і а Я . Ох Же

ТМ ою ч і коле тов днем 5

Н і 7 19 або її солі кислотою у присутності першого відновлюючого агента з одержанням сполуки формули 10 або її солі.

У деяких варіантах реалізації перший відновлюючий агент являє собою силан. У деяких варіантах реалізації перший відновлюючий агент являє собою триєетилсилан.

У деяких варіантах реалізації ВЗ і В" у системі реагентів, що містять групу ма. СВО ки Є . й 7 , Є однаковими. У деяких варіантах реалізації ВЗ і В" у 19 є однаковими.

У деяких варіантах реалізації кожний з ВЗ ї В? являє собою метил. У деяких варіантах реалізації кожний з ВЗ і В" являє собою етил. У деяких варіантах реалізації кожний з ВЗ і В" являє собою н-пропіл. У деяких варіантах реалізації кожний з ВЗ і В" являє собою ізопропіл. У деяких варіантах реалізації ВЗ їі В" спільно з атомами, які з'єднують їх, утворюють п'ятичленне кільце. У деяких варіантах реалізації ВЗ ї В? спільно з атомами, які з'єднують їх, утворюють шестичленне кільце. У деяких варіантах реалізації ВЗ їі В" спільно з атомами, які з'єднують їх, утворюють семичленне кільце. У деяких варіантах реалізації ВЗ ї В" спільно з атомами, які я зі і з'єднують їх, утворюютькільце Я. я ОБ промо ло

У деяких варіантах реалізації система реагентів, що містить Не ; містить (Її)

У дотов 5 - , де У являє собою галоген, і (ії) другий відновлюючий агент. У деяких варіантах реалізації другий відновлюючий агент являє собою йодид самарію. У деяких варіантах реалізації М являє собою СІ. У деяких варіантах реалізації М являє собою В». У деяких варіантах реалізації У являє собою І.

МУ о

ЯК й

У деяких варіантах реалізації система реагентів, що містить ; містить метал або сполуку металу. У деяких варіантах реалізації метал або сполука металу здатна виступати як агент перенесення електронів.

З :

У деяких варіантах реалізації система реагентів, що містить Сх , містить 2п. ва ОК хо ; щи К з шою . ОД . . В .

У деяких варіантах реалізації система реагентів, що містить я , містить ЗП. м. СВУ

З я еще

У деяких варіантах реалізації система реагентів, що містить я ; містить Ее. ви СН зи й

У деяких варіантах реалізації система реагентів, що містить Ва ; містить Се. не сок . . - . . і .

У деяких варіантах реалізації система реагентів, що містить з , містить Си. вн. ОВ «х в З з до

У деяких варіантах реалізації система реагентів, що містить І , містить сіль 27п. мн. Ов об цз - с "ове

У деяких варіантах реалізації система реагентів, що містить Ж ; містить сіль 5п. ов, ОВ

А ою

У деяких варіантах реалізації система реагентів, що містить Ме ; містить сіль Ее. ово ою щ го

У деяких варіантах реалізації система реагентів, що містить 7 ; містить сіль (6.

ни Ов

Зх Ку шт й ще

У деяких варіантах реалізації система реагентів, що містить 7 ; містить сіль Си. в СК ча а оо

У деяких варіантах реалізації система реагентів, що містить х ; містить м. а а и мех, ще

Мостова 7 , де М являє собою (ї) М, де М являє собою одновалентних метал, або (ії) МУ, де У являє собою галоген, і М" являє собою двовалентний метал. У деяких варіантах реалізації 5 М' являє собою літій. У деяких варіантах реалізації М являє собою магній. У деяких варіантах реалізації МУ являє собою 7п. У деяких варіантах реалізації М? являє собою Ее. У деяких варіантах реалізації М? являє собою Си. У деяких варіантах реалізації М? являє собою 5п. У деяких варіантах реалізації М? являє собою 5т. У деяких варіантах реалізації Ме являє собою

Се. У деяких варіантах реалізації М являє собою галоген. У деяких варіантах реалізації М являє собою СІ. У деяких варіантах реалізації У являє собою ВГ. У деяких варіантах реалізації У являє собою І.

У деяких варіантах реалізації спосіб одержання сполуки формули | додатково включає одержання сполуки формули 19 або її солі відповідно до способу, який включає обробку сполуки формули 17

В сх і

Е дню

Оз и ! ве сх 17 системою реагентів, що містять группу я

Я Й ух З зок с з одержанням сполуки формули 19.

У деяких варіантах реалізації спосіб одержання сполуки формули | додатково включає одержання сполуки формули 17 або її солі відповідно до способу, який включає обробку сполуки формули 16 ж

КК .

Б ще в (А)-2-метилпропан-2-сульфінамідом з одержанням сполуки формули 17.

У деяких варіантах реалізації обробку сполуки формули 16 (НВ)-2-метилпропан-2- сульфінамідом здійснюють у присутності основи.

У деяких варіантах реалізації у даній заявці запропонований спосіб одержання сполуки формули 13 р-н й А чї ся шо ще

Хол? НЯ й

У

З 13: або її солі відповідно до способу, який включає а) обробку сполуки формули 11 шк е й зі

І шк й ЧК Кох ХК

Я ек Й м ех Щі т 11 або її солі системою для відновлення нітрогрупи з одержанням першої суміші; й р) обробку першої суміші ХС(О)27 з одержанням сполуки формули 13 або її солі, де Х являє собою галоген, Сі-Свє алкокси, Све-Сіо арилокси або 5--ленний гетероарил, що містить щонайменше один атом азоту, який безпосередньо зв'язаний з С-О сполуки формули 13, кожний з яких необов'язково заміщений одним або більше замісниками, що незалежно вибрані з групи, яка складається з С.1-Сє алкілу, Сі-Свє галогеналкілу, галогену, СМ, ОН, С1-Св алкокси та МА", де кожний з ВЕ" і В? незалежно вибраний з водню та С:-Св алкілу; і де 7 являє собою відхідну групу, що вибрана з галогену, Сі-Св алкокси, Се-С:о арилокси та 5- членного гетероарилу, що містить щонайменше один атом азоту, який безпосередньо зв'язаний з С-О у ХО(О)7, кожний з яких необов'язково заміщений одним або більше замісниками, що незалежно вибрані з групи, яка складається з С1-Сє алкілу, Сі-Свє галогеналкілу, галогену, СМ, ОН, С.і-Св алкокси та

МА», де кожний з Р: і ВУ незалежно вибраний з водню та С1-Св алкілу; за умови, що, якщо 7 являє собой необов'язково заміщений С1-Свє алкокси, необов'язково заміщений Св-Сіо арилокси або необов'язково заміщений 5-ч-ленний гетероарил, то 7 і Х є однаковими.

У деяких варіантах реалізації у даній заявці запропонований спосіб одержання сполуки формули 13 або її солі, який включає (а) виділення сполуки формули 12 я

Бі

Кк М у КИ на че 12. (5) обробку сполуки формули 12 ХОС(О0)2 з одержанням сполуки формули 13 або її солі; та (с) необов'язково виділення сполуки формули 13, де Х являє собою галоген, Сі-Свє алкокси, Све-Сіо арилокси або 5--ленний гетероарил, що містить щонайменше один атом азоту, який безпосередньо зв'язаний з С-О сполуки формули 13, кожний з яких необов'язково заміщений одним або більше замісниками, що незалежно

Зо вибрані з групи, яка складається з Сі-Св алкілу, Сі-Свє галогеналкілу, галогену, СМ, ОН, С1-Св алкокси та МА", де кожний з ВЕ! і В? незалежно вибраний з водню та С:-Св алкілу; і де 7 являє собою відхідну групу, що вибрана з галогену, С1-Св алкокси, Се-С:о арилокси та 5- членного гетероарилу, що містить щонайменше один атом азоту, який безпосередньо зв'язаний з С-О у ХО(О)7, кожний з яких необов'язково заміщений одним або більше замісниками, що незалежно вибрані з групи, яка складається з С1-Сє алкілу, Сі-Свє галогеналкілу, галогену, СМ, ОН, С.і-Св алкокси та

МА», де кожний з Р: і ВУ незалежно вибраний з водню та С1-Св алкілу; за умови, що, якщо 7 являє собою необов'язково заміщений С1-Сє алкокси, необов'язково заміщений Св-Сіо арилокси або необов'язково заміщений 5-ч-ленний гетероарил, то 7 і Х є однаковими.

У деяких варіантах реалізації у даній заявці запропонований спосіб одержання сполуки формули 12 або її солі, який включає а) обробку сполуки формули 11

Я я рт, мя жо 1 : у " У ЇВ ік і Кай сб о Й ше ЩО ке їх 11 системою для відновлення нітрогрупи з одержанням сполуки формули 12 або її солі; та р) виділення сполуки формули 12 або її солі.

У деяких варіантах реалізації у даній заявці запропонований спосіб одержання сполуки формули 10 або її солі відповідно до способу, який включає обробку сполуки формули 19

ЩЕ про туз 7 МК

М і

КЕ КЕН се евем,,

Е 19 або її солі кислотою у присутності першого відновлюючого агента з одержанням сполуки формули 10 або її солі.

У деяких варіантах реалізації у даній заявці запропонований спосіб одержання сполуки формули 19 або її солі відповідно до способу, який включає обробку сполуки формули 17 г й

МКОообомх ж 5 ух КК

М хх

ЕХ, .

Е

17 системою реагентів, що містять групу хх ке С з одержанням сполуки формули 19.

У деяких варіантах реалізації у даній заявці запропонований спосіб одержання сполуки формули 17 або її солі відповідно до способу, який включає обробку сполуки формули 16

КИ ух

АН

Ко і н !

М дк

Кв (А)-2-метилпропан-2-сульфінамідом з одержанням сполуки формули 17.

У деяких варіантах реалізації у даній заявці запропонована сполука формули 19:

кт ї їі З я че нм 0000Й є Ії СВ

Б б 19 або її сіль.

У деяких варіантах реалізації у даній заявці запропонована сполука формули 17: го; і - В п Кк

К . хх

Коші

М, щ

КО 17 або її сіль.

У деяких варіантах реалізації у даній заявці запропонований спосіб одержання фармацевтичної композиції, який включає змішування (ї) сполуки формули І або її солі, що одержана відповідно до будь-якого із способів, які описані у даній заявці, та (її) Фбармацевтично прийнятного носія. Фармацевтичні композиції, що містять сполуку формули | або її сіль як активний інгредієнт, можна одержувати шляхом ретельного змішування сполуки формули І або її солі з фармацевтичним носієм відповідно до звичайних способів одержання фармацевтичних композицій. Носій може знаходитися у множині різних форм в залежності від бажаного способу введення (наприклад, перорального, парентерального). Таким чином, для рідких препаратів для перорального введення, таких як суспензії, еліксири та розчини, підходящі носії та добавки включають воду, гліколі, олії, спирти, ароматизатори, консерванти, стабілізатори, барвники і т.п; для твердих препаратів для перорального введення, таких як порошки, капсули та таблетки, підходящі носії та добавки включають крохмалі, цукри, розчинники, гранулюючі агенти, змащувальні речовини, зв'язуючі речовини, розпушувачі та т.п. Тверді препарати для перорального введення також можна покривати речовинами, такими як цукри, або вони можуть мати кишковорозчинну оболонку для регулювання основного місця абсорбції. У випадку парентерального введення носій зазвичай складається із стерильної води, і можна додавати інші інгредієнти для збільшення розчинності або консервації. Також із застосуванням водних носіїв спільно з підходящими добавками можна одержувати суспензії або розчини для ін'єкцій.

Сполуку формули І або її сіль можна вводити будь-яким зручним способом, наприклад, у шлунково-кишковий тракт (наприклад, ректально або перорально), ніс, легені, мускулатуру або васкулатуру, або трансдермально, або дермально. Сполуку формули І або її сіль можна вводити у будь-якій зручній формі для введення, наприклад, у вигляді таблеток, порошків, капсул, розчинів, дисперсій, суспензій, сиропів, спреїв, супозиторіїв, гелів, емульсій, пластирів і т.п. Такі композиції можуть містити компоненти, що звичайні для фармацевтичних препаратів, наприклад, розчинники, носії, модифікатори рН, підсолоджувачі, агенти-наповнювачі й інші активні агенти. Якщо парентеральне введення є бажаним, композиції є стерильними та знаходяться у формі розчину або суспензії, що підходить для ін'єкції або інфузії. Такі композиції утворюють додатковий аспект даного винаходу.

Також у даній заявці запропоновані фармацевтичні композиції, що містять сполуку формули

Ї або її сіль. Для одержання фармацевтичних композицій, що запропоновані у даній заявці, сполуку формули І або її сіль як активний інгредієнт ретельно змішують з фармацевтичним носієм відповідно до звичайних способів одержання фармацевтичних композицій, де носій може знаходитися у множині різних форм в залежності від форми препарату, яка є бажаною для введення, наприклад, перорального або парентерального, такого як внутрішньом'язове. При одержанні композицій у лікарській формі для перорального введення можна застосовувати будь-яке звичайне фармацевтичне середовище. Таким чином, для рідких препаратів для перорального введення, таких як, наприклад, суспензії, еліксири та розчини, підходящі носії та добавки включають воду, гліколі, гліцерини, олії, циклодекстрини, спирти, наприклад, етанол, ароматизатори, консерванти, барвники і т.п.; для твердих препаратів для перорального введення, таких як, наприклад, порошки, капсули, каплети, гелеві капсули та таблетки,

підходящі носії та добавки включають крохмалі, цукри, розчинники, гранулюючі агенти, змащувальні речовини, зв'язуючі речовини, розпушувачі та т.п. Підходящі зв'язуючі речовини включають, без обмежень, крохмаль, желатин, природні цукри, такі як глюкоза або бета- лактоза, підсолоджувачі на основі кукурудзи, природні та синтетичні смоли, такі як аравійська камедь, трагакант або олеат натрію, стеарат натрію, стеарат магнію, бензоат натрію, ацетат натрію, хлорид натрію та т.п. Розпушувачі включають, без обмежень, крохмаль, метилцелюлозу, агар, бентоніт, ксантанову камедь та т.п.

Завдяки легкості введення таблетки та капсули являють собою найбільше переважну стандартну лікарську форму для перорального введення, у випадку якої, очевидно, застосовують тверді фармацевтичні носії. При необхідності таблетки за допомогою звичайних способів можна покривати цукром або кишковорозчинним покриттям. У випадку парентерального введення носій зазвичай містить стерильну воду, і можна додавати інші інгредієнти, наприклад, для поліпшення розчинності або консервації. Також можна одержувати суспензії для ін'єкцій, у випадку яких можна застосовувати підходящі рідкі носії, суспендуючі агенти і т.п. Фармацевтичні композиції, що запропоновані у даній заявці, містять у стандартній лікарській формі, наприклад, таблетці, капсулі, порошку, формі для ін'єкцій, формі, що має об'єм з чайну ложку, і т.п., кількість активного інгредієнта, яка необхідна для доставки ефективної дози, як описано вище.

Фармацевтичні композиції, що запропоновані у даній заявці, містять у стандартній лікарській формі, наприклад, таблетці, капсулі, суспензії, розчині, пакетику для розведення, порошку, формі для ін'єкцій, формі для внутрішньовенного введення, супозиторії, під'язиковій/букальній плівці, формі, що має об'єм з чайну ложку, і т.п., від приблизно 0,1-1000 мг або будь-якого підціапазону зазначеного діапазону, та їх можна вводити у дозуванні від приблизно 0,01-300 мг/кг/день або будь-якого піддіапазону зазначеного діапазону, переважно від приблизно 0,5-50 мг/кг/день або будь-якого піддіапазону зазначеного діапазону. У деяких варіантах реалізації фармацевтичні композиції, що запропоновані у даній заявці, містять у стандартній лікарській формі від приблизно 25 мг до приблизно 500 мг сполуки, яка запропонована у даній заявці (наприклад, від приблизно 25 мг до приблизно 400 мг, від приблизно 25 мг до приблизно 300 мг, від приблизно 25 мг до приблизно 250 мг, від приблизно 25 мг до приблизно 200 мг, від

Зо приблизно 25 мг до приблизно 150 мг, від приблизно 25 мг до приблизно 100 мг, від приблизно 25 мг до приблизно 75 мг, від приблизно 50 мг до приблизно 500 мг, від приблизно 100 мг до приблизно 500 мг, від приблизно 150 мг до приблизно 500 мг, від приблизно 200 мг до приблизно 500 мг, від приблизно 250 мг до приблизно 500 мг, від приблизно 300 мг до приблизно 500 мг, від приблизно 400 мг до приблизно 500 мг, від приблизно 50 до приблизно 200 мг, від приблизно 100 до приблизно 250 мг, від приблизно 50 до приблизно 150 мг). У деяких варіантах реалізації фармацевтичні композиції, що запропоновані у даній заявці, містять у стандартній лікарській формі приблизно 25 мг, приблизно 50 мг, приблизно 100 мг, приблизно 150 мг, приблизно 200 мг, приблизно 250 мг, приблизно 300 мг, приблизно 400 мг або приблизно 500 мг сполуки, яка запропонована у даній заявці. Проте, дози можуть варіюватися в залежності від потреб пацієнтів, тяжкості стану, що підлягає лікуванню, та застосовуваної сполуки. У деяких варіантах реалізації дози вводять один раз на день (00) або два рази на день (ВІВ).

Переважно зазначені композиції представлені у вигляді стандартних лікарських форм, таких як таблетки, пігулки, капсули, порошки, гранули, стерильні розчини або суспензії для парентерального введення, дозовані аерозолі або рідкі спреї, краплі, ампули, форми для шприц-ручки або супозиторії; форм для перорального, парентерального, інтраназального, під'язикового або ректального введення, або форм для введення шляхом інгаляції або інсуфляції. Альтернативно, композицію можна представляти у формі, що підходить для введення один раз на тиждень або один раз на місяць; наприклад, нерозчинну сіль активної сполуки, таку як деканоатна сіль, можна адаптувати для одержання депо-препарату для внутрішньом'язової ін'єкції. Для одержання твердих композицій, таких як таблетки, сполуку формули !/ або її сіль змішують з фармацевтичним носієм, наприклад, зі звичайними інгредієнтами для одержання таблеток, такими як кукурудзяний крохмаль, лактоза, сахароза, сорбіт, тальк, стеаринова кислота, стеарат магнію, дикальція фосфат або смоли, й іншими фармацевтичними розчинниками, наприклад, водою, з одержанням твердої композиції, що містить сполуку формули І або її сіль. Опис зазначених попередніх композицій, як однорідних, означає, що активний інгредієнт розподілений рівномірно за всім об'ємом композиції, так що композицію можна легко розділяти на однаково ефективні лікарські форми, такі як таблетки, пігулки та капсули. Потім зазначену тверду попередню композицію розділяють на стандартні бо лікарські форми типу, що описаний вище, які містять від 0,1 до приблизно 1000 мг або будь-яку кількість, або піддіапазон, що входять в зазначений діапазон, активного інгредієнта, який запропонований у даній заявці. Таблетки або пігулки нової композиції можна покривати або формувати іншим чином для одержання лікарської форми, що забезпечує перевагу пролонгованої дії. Наприклад, таблетка або пігулка може містити внутрішній та зовнішній компонент дози, при цьому останній являє собою оболонку, що покриває внутрішній компонент.

Два компоненти можна розділяти кишковорозчинним шаром, який служить для запобігання від руйнування у шлунку та дозволяє внутрішньому компоненту потрапляти у незмінному стані у дванадцятипалу кишку або вивільнятися в уповільненому режимі. Як такі кишковорозчинні шари або покриття можна застосовувати різні матеріали, і такі матеріали включають множину полімерних кислот і такі матеріали, як шелак, цетиловий спирт й ацетат целюлози.

Рідкі форми, в які можна включити нові композиції, що представлені у даній заявці, для введення перорально або шляхом ін'єкції включають водні розчини, циклодекстрини, підходящі ароматизовані сиропи, водні або олійні суспензії й ароматизовані емульсії з харчовими оліями, такими як бавовняна олія, кунжутна олія, кокосова олія або арахісова олія, а також еліксири й аналогічні фармацевтичні носії. Підходящі диспергуючі або суспендуючі агенти для водних суспензій включають синтетичні та природні смоли, такі як трагакант, аравійська камедь, альгінат, декстран, натрій-карбоксиметилцелюлоза, метилцелюлоза, полівінілпіролідон або желатин. Для парентерального введення бажаними є стерильні суспензії та розчини. Ізотонічні препарати, які зазвичай містять підходящі консерванти, застосовують, коли бажаним є внутрішньовенне введення.

Сполуку формули І або її сіль можна вводити в інтраназальній формі шляхом місцевого застосування підходящих інтраназальних пристроїв або за допомогою трансдермальних пластирів, що добре відомі фахівцям уданій галузі. Для введення у формі трансдермальної системи доставки введення дози, зазвичай, переважно є безперервним, а не переривчастим, протягом усього режиму дозування.

Для одержання фармацевтичних композицій, що запропоновані у даній заявці, сполуку формули І або її сіль як активний інгредієнт ретельно змішують з фармацевтичним носієм відповідно до звичайних способів одержання фармацевтичних композицій, де носій може знаходитися у множині різних форм в залежності від форми препарату, що бажана для

Зо введення (наприклад, перорального або парентерального). Підходящі фармацевтично прийнятні носії добре відомі у даній галузі Описи деяких із зазначених фармацевтично прийнятних носіїв можна знайти у Пе Напабсок ої Рпаптасецшійса! Ехсірієпів, що опублікований

Американською фармацевтичною асоціацією та Фармацевтичним суспільством Великобританії.

Способи складання фармацевтичних композицій описані у численних публікаціях, таких як

Рпагтасешііса! ЮозадеБоптве: Тарієї5, Зесопі Едайіоп, Немізедапа Ехрапдей, томи 1-3, під редакцією Лібермана (Ііерептап) із співавторами; Ріаптасешіса! Бозаде Еоптв5: Рагепіегаї!

Меадісайоп5, томи 1-2, під редакцією Ейвіса (Амі5) із співавторами; і Рпаптасешіса! Бозаде

Еопте: Оізрегеє бузіет5, томи 1-2, під редакцією Лібермана (І іерептап) із співавторами; що опубліковані МагсеІОеккКег, Іпс.

Сполуки, що запропоновані у даній заявці, можна вводити у будь-яку з перерахованих вище композицій та відповідно до режимів дозування, що встановлені у даній галузі, коли потрібне лікування раку, болю, запалення, нейродегенеративного захворювання або інфікування трипаносомою крузі.

Добова доза сполуки формули І або її солі може варіюватися у широкому діапазоні від 1,0 до 10000 мг для дорослої людини на день або більше, або в межах будь-якого піддіапазону зазначеного діапазону. У випадку перорального введення композиції переважно представляють у формі таблеток, що містять 0,01,0,05,0,1,0,5,1,0,2,5,5,0, 10,0, 15,0, 25,0, 50,0, 100, 150, 200, 250 і 500 міліграмів активного інгредієнта, для симптоматичного регулювання дози для пацієнта, який підлягає лікуванню. Ефективна кількість лікарського засобу зазвичай відповідає рівню дози

БО від приблизно 0,1 мг/кг до приблизно 1000 мг/кг маси тіла на день або в межах будь-якого піддіапазону зазначеного діапазону. Переважно діапазон становить від приблизно 0,5 до приблизно 500 мг/кг маси тіла на день або будь-який піддіапазон зазначеного діапазону. Більше переважно від приблизно 1,0 до приблизно 250 мг/кг маси тіла на день або будь-який піддіапазон зазначеного діапазону. Більше переважно від приблизно 0,1 до приблизно 100 мг/кг маси тіла на день або будь-який піддіапазон зазначеного діапазону. Наприклад, діапазон може становити від приблизно 0,1 до приблизно 50,0 мг/кг маси тіла на день або будь-яку кількість, або будь-який піддіапазон, що входять в зазначений діапазон. В іншому прикладі діапазон може становити від приблизно 0,1 до приблизно 15,0 мг/кг маси тіла на день або будь-який піддіапазон зазначеного діапазону. В іншому прикладі діапазон може становити від приблизно 60 0,5 до приблизно 7,5 мг/кг маси тіла на день або будь-яку кількість в межах зазначеного діапазону. Сполуку формули 1 або її сіль можна вводити у режимі, що становить від 1 до 4 разів на день, або у вигляді разової добової дози.

Фахівці у даній галузі можуть легко визначити оптимальні дози для введення, і дози варіюються в залежності від способу введення, сили препарату, способу введення та поліпшення стану захворювання. Крім того, фактори, що пов'язані з конкретним пацієнтом, який підлягає лікуванню, включаючи вік і вагу пацієнта, режим харчування та час введення, призводять до необхідності коригування дозувань.

Приклади

Одержання 10: хх «КІ.

Зх ТА ї в 17 щі Ей о и Е (В, Е)-м-(2,5-Дифторбензиліден)-2-метилпропан-2-сульфінамід (17): Сполуку 16 і (8)-2-метилпропан-2-сульфінамід (1,05 екв.) завантажували у реактор, що забезпечений механічною мішалкою, зворотним холодильником і температурним датчиком 9У-Кет, в атмосфері М». Додавали ДХМ (З мл/г 14) (ендотермічний ефект від 22 "С до приблизно 5 "С),а потім додавали карбонат цезію (0,70 екв.) (екзотермічний ефект до -«- 50 "С). Після завершення додавання реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З год. (повільно охолоджували до приблизно 40 "С). Після завершення реакції (визначали за допомогою ВЕРХ) суміш фільтрували крізь целіт. На підкладці з целітом (0,3 мас. екв.) встановлювали рівновагу за допомогою ДХМ (1 мл/г 16) і реакційну суміш пропускали крізь підкладку. Осад на підкладці з целітом промивали ДХМ (2х1 мл/г), і фільтрат частково концентрували з одержанням залишку приблизно від 0,5 до 1 мл/г ДХМ. Помаранчевий розчин зберігали при кімнатній температурі (зазвичай, протягом ночі) та застосовували безпосередньо у наступній реакції (припускали 100 95 вихід). і зву ек о Ше безе (А)-М-(8)-1-(2,5-Дифторфеніл)-3-(1,3-діоксан-2-іл)пропіл)-2-метилпропан-2-сульфінамід (19): У реактор, що забезпечений верхньопривідною мішалкою, зворотним холодильником, в атмосфері азоту вносили стружки магнію (2,0 екв.) і ТГФ (8 мл/г 17). Суміш нагрівали до 40 "С. У розчин додавали ОІВАЇГ-Н (25 мас. 95 у толуолі, 0,004 екв.) і суспензію гріли при 40 "С протягом 25 хвилин. До розчину Ма крізь крапельну воронку по краплях додавали розчин 2-(2-брометил)-

Зо 1,3-Діоксану (18) (2 екв.) у ТГФ (4,6 мл/г 17). Температуру розчину підтримували на рівні 555 "С.

Перебіг реакції контролювали шляхом ГХ. Після завершення реакції Гріньяра розчин охолоджували до -30 "С і крізь крапельну лійку по краплях додавали 17 (1,0 екв., розчин у ДХМ).

Температуру підтримували на рівні між -30С та -20"С і контролювали перебіг реакції (завершення визначали за допомогою ВЕРХ). Після завершення реакції суспензію (ІТ - -27,7 7) під вакуумом переносили у приготований і охолоджений (10 "С) 10 95 водний розчин лимонної кислоти (11 мл/г 17). У процесі перенесення температура суміші підвищувалася до 20 "с.

Розчин молочного кольору перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі. До суміші додавали МТБЕ (5,8 мл/г) та суміш переносили у ділильну лійку.

Розділяли шари і видаляли нижній водний шар. Органічний шар промивали нас. розчином

Мансо:з (11 мл/г), а потім нас. розчином Масі (5,4 мл/г). Органічний шар відокремлювали і концентрували до мінімального об'єму шляхом вакуумної дистиляції. Додавали МТБЕ (2 мл/г) та суміш повторно концентрували до мінімального об'єму. Нарешті, додавали МТБЕ з одержанням загальної концентрації МТБЕ 2 мл/г (згідно з ГХ співвідношення МТБЕ:ТГФ становило приблизно 9:1) і суміш, що містить МТБЕ, нагрівали до 50 "С до повного розчинення. Розчин

МТБЕ охолоджували до приблизно 35 "С і порціями додавали гептан. Додавали першу порцію

(2 мл/г) та суміш перемішували з утворенням твердої речовини протягом 1-2 год., а потім додавали решту гептану (8 мл/г). Суспензію перемішували протягом » 1 год. Тверді речовини збирали шляхом фільтрування крізь поліпропіленову фільтрувальну тканину (РРЕС) та промивали 1095 розчином МТБЕ у гептані (4 мл/г). Вологу тверду речовину поміщали на піддони та сушили у вакуумній сушильній шафі при 55 "С до постійної ваги (3101 г, 80,5 95, щільна тверда речовина, 100 а 95 і 100 мас. б).

НМ

Кеш нище оно щем ОК,

Ше й ка а а (8)-2-(2,5-Дифторфеніл)піролідину (НК)-2-гідроксисукцинат (10): У колбу, що містить 4:1 ТФКкК: вода (2,5 мл/г, що попередньо змішані й охолоджені до «35 "С перед додаванням 19) додавали (!Я)-М-(А)-1-(2,5-дифторфеніл)-3-(1,3-діоксан-2-іл)пропіл)-2-метилпропан-2-сульфінамід (19) (1 екв.). Температура суміші підвищувалася від 34 С до 48"С, і суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1 год. Додавали додаткову кількість ТФК (7,5 мл/г), а потім протягом 5 хвилин додавали триетилсилан (3 екв.). Двофазну суміш енергійно перемішували в атмосфері азоту протягом 21 год. до завершення реакції (що визначається шляхом ГХ, «5 95 іміну). Потім суміш концентрували у вакуумі до цільової маси -- 10 кг (після концентрування спостерігали масу 10,8 кг). Одержаний концентрат переносили у ділильну лійку та розбавляли МТБЕ (7,5 мл/г), а потім водою (7,5 мл/г). Шари розділяли. МІ'БЕ шар повторно екстрагували ЇМ розчином НСІ (3 мл/). Шари розділяли та водні шари об'єднували у круглодонній колбі з ДХМ (8 мл/г). Суміш охолоджували на льодяній бані та додавали 40 95 розчин Маон для регулювання рН до 212 (приблизно 0,5 мл/г; температура змінювалася від 24 С до 27 "С, фактичний рН становив 13), і шари розділяли у ділильній лійці. Водний шар два рази повторно екстрагували ДХМ (2х4 мл/г). Органічні шари концентрували у вакуумі (на роторному випарнику) до маслянистої рідини («0,5 мл/г) і додавали ЕН (1 мл/г у розрахунку на продукт). Жовтий розчин знову концентрували до маслянистої рідини (скоригований вихід 81 96, з З 95 ЕН, 0,2 95 іміну та 99,7 9» е.і. згідно з хіральною ВЕРХ).

Одержання солі: до розчину (1І)-2-(2,5-дифторфеніл) піролідину 10 (1 екв.) в ЕЮН (15 мл/г) додавали О-(-)-яблучну кислоту (1 екв.). Суспензію нагрівали до 70 "С протягом 30 хвилин (повне розчинення відбувалося до досягнення 70 С), а потім повільно охолоджували до кімнатної температури (у суміш вносили затравку, коли температура становила «40 с).

Зо Суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом ночі та на наступний ранок охолоджували до «5"С. Суспензію перемішували при «5 "С протягом 2 год., фільтрували (РРЕС), промивали холодним ЕН (2х2 мл/г) і сушили (50-55 "С) під вакуумом з одержанням продукту у вигляді білої твердої речовини (96 95 від потенційного 91 95 виходу, продукт являв собою сольват або напівсольват ЕЮН).

Одержання сполуки формули 1:

КУ є ші

Ка М их тр т м Я кош Я МК (8)-5-(2-(2,5-Дифторфеніл)піролідин-1-іл)-3-нітропіразоло|1,5а|піримідин (11):

Сполуку 5 і 10 (1,05 екв.) вносили у реактор, що забезпечений механічною мішалкою та температурним датчиком У-Кет, в атмосфері М2. Додавали ЕН і ТГФ (4:1, 10 мл/г 5) і суміш охолоджували до 15-25 "С. Додавали триєтиламін (3,5 екв.) і внутрішня температура зазвичай підвищувалася з 17,3 до 37,8 "С. Реакційну суміш нагрівали до 50-60 "С і витримували при зазначеній температурі протягом 7 год. Після завершення реакції (визначали за допомогою

ВЕРХ) додавали воду (12 мл/г 5), підтримуючи температуру в діапазоні 50-60 "С. Джерело тепла прибирали та суспензію повільно охолоджували до 21 "С протягом двох годин. Після перемішування при -- 21 "С протягом 2 год. суспензію центрифугували й осад промивали водою (3х3 мл/г 5). Тверду речовина переносили на піддони для сушіння та витримували у вакуумній сушильній шафі при 50-55 "С з одержанням 11. ню еВ, З ї т їх. й Є ща 7 М 7 7» 7 х Хол т - во

РУС гідрування (Н)-5-(2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1-іл)піразоло|1,5-а|Іпіримідин-3-аміну фумарату (12-фумарату): У реактор Раїт вносили 11 (1,0 екв.), 5 95 РУС - 50 мас. 95 води (2 мол. 95 РИШоОппзоп Майпеу В103018-5 або бідта Аїдгісн 33015-9) і МеОнН (8 мл/г). Суспензію перемішували в атмосфері водню при 25-30 фунт/кв. дюйм (0,17-0,21 МПа) і температуру підтримували на рівні нижче 65 "С протягом - 8 год. Після завершення реакції (визначали за допомогою ВЕРХ) реакційну суміш охолоджували до 15-25 7С й атмосферу водню замінювали атмосферою азоту. Реакційну суміш послідовно фільтрували крізь 2-мікронний мішечний фільтр і 0,2-мікронний лінійний фільтр. Фільтрат із реакції РИС гідрування переносили у реактор в атмосфері азоту при механічному перемішуванні, а потім вносили МТБЕ (8 мл/г) та фумарову кислоту (1,01 екв.). Суміш перемішували в атмосфері азоту протягом 1 год., і тверді речовини утворювалися через - 15 хв. Суміш охолоджували до температури від -10 до -207сС і перемішували протягом З год. Суспензію фільтрували (РРЕС), промивали МТБЕ (- 2,5 мл/г) і тверді речовини сушили під вакуумом при 20-25 "С і продуванні азотом з одержанням білуватої твердої речовини (83 95 вихід). є -й шк

Хе ня -

Феніл-(5-(Н8)-2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1-іл)-3,За-дигідропіразоло|1,5-а)піримідин-3- іл)укарбамат (13): До розчину 12-фумарату (1,0 екв.) у 2-МеТГ Ф (15 мл/г) з температурою від 5 до 15 "С додавали розчин карбонату калію (2,0 екв.) у воді (5 мл/г), а потім феніл хлорформіат (1,22 екв.) (протягом 22 хв, спостерігали екзотермічний ефект від 7 "С до 11 7С). Суміш перемішували протягом 2 год., а потім реакція завершувалася (визначали за допомогою ВЕРХ).

Перемішування припиняли та видаляли водний шар. Органічний шар промивали сольовим розчином (5 мл/г) і концентрували під вакуумом і при нагріванні до 40 "С до приблизно 5 мл/г 2-

МетгГФ. До розчину 2-МеТГФ додавали гептан (2,5 мл/г), а потім затравку (20 мг, 0,1 маб. б).

Зазначену суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 год. (до утворення твердої речовини), а потім додавали залишкову кількість гептану (12,5 мл/г). Суміш

Зо перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 год., а потім тверді речовини збирали шляхом фільтрування (РРЕС), промивали 4:1 сумішшю гептану:МетГФ (2х2 мл/г) і сушили з одержанням 13 (96 Об). ї з с

КЕ зво яю м надою о (5)-М-(5-(8)-2-(2,5-Дифторфеніл)иіролідин-1-іл)піразолоїі1,5-а|піримідин-3-іл)-3- гідроксипіролідин-1-карбоксаміду гідросульфат: У колбу, що містить 13 (1,0 екв.), додавали розчин (8)-піролідин-3-олу (1,1 екв.) в ЕЮН (10 мл/г). Суміш гріли при 50-60 "С протягом 5 год., контролювали перебіг реакції (завершення визначали за допомогою ВЕРХ), а потім суміш охолоджували до 20-35 "С. Після досягнення температури «35 "С реакційну суміш фільтрували крізь тонкопористий фільтр (0,2 мікрона) у чисту реакційну посудину та суміш охолоджували до температури від -5 до 5"С. Протягом 40 хвилин додавали сірчану кислоту (1,0 екв.), температура підвищувалася до 2 "С, і в суміш вносили затравку. Утворювалася тверда речовина, і суміш перемішували при температурі від -5 до 5 "С протягом 6,5 год. Додавали гептан (10 мл/г) і суміш перемішували протягом 6,5 год. Суспензію фільтрували (РРЕС), промивали 1:11 сумішшю ЕН':гептани (2х2 мл/г) і сушили (під вакуумом при температурі навколишнього середовища) з одержанням сполуки формули І (92,3 Об).

Одержання гідросульфатної солі сполуки формули І:

Концентровану сірчану кислоту (392 мл) додавали до розчину 3031 г (5)-М-(5-((Н)-2-(2,5- дифторфеніл)піролідин-1-іл)-піразоло (1,5-а|піримідин-3-іл)-3-гідроксипіролідин-1-карбоксаміду у 18322 мл ЕЮН з одержанням гідросульфатної солі. У розчин вносили затравку у вигляді 2 г гідросульфату (5)-М-(5-(Н)-2-(2,5-дифторфеніл)піролідин-1-іл)-піразоло|1,5-а|піримідин-З3-іл)-3- гідроксипіролідин-1-карбоксаміду та розчин перемішували при кімнатній температурі протягом щонайменше 2 годин з одержанням суспензії гідросульфатної солі. Додавали гептан (20888 г) і суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом щонайменше 60 хв. Суспензію фільтрували й осад на фільтрі промивали 1:11 сумішшю гептан/ ЕН. Потім тверді речовини сушили під вакуумом при температурі навколишнього середовища (температура сушильної шафи становила 15" Цельсія).

Висушену гідросульфатну сіль (6389 г із 4 об'єднаних навісок) додавали у 5:95 мас/мас.

Розчин вода/2-бутанон (загальна маса 41652 г). Суміш гріли при приблизно 68" Цельсія при перемішуванні до масової частки етанолу приблизно 0,5 95 з одержанням суспензії. Суспензію фільтрували й осад на фільтрі промивали 5:95 мас/мас, розчином вода/2-бутанон. Потім тверді речовини сушили під вакуумом при температурі навколишнього середовища (температура сушильної шафи становила 15" Цельсія) з одержанням кристалічної форми гідросульфату (5)-

М-(5-(8)-2-(2,5-дифторфеніл)-піролідин-1-іл)-піразоло|1,5-а|піримідин-3-іл)-3-гідроксипіролідин- 1-карбоксаміду.

Claims (60)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Спосіб одержання сполуки формули чл ЖЕ ко Шо с КИ он хх ! ня я формула або її солі, який включає: (а) обробку сполуки формули 13 пк Ж я Шк КЕ Є хх й і о т о формула 13 у виділеній формі або її солі у виділеній формі сполукою формули 14

ОМ ЇЇ К--Я формула 14 або її сіллю з одержанням сполуки формули Ї, де Х являє собою галоген, Сі-Свалкокси, Све-Сіосарилокси або 5-ч-ленний гетероарил, що містить щонайменше один атом азоту, який безпосередньо зв'язаний з С-О сполуки формули 13, кожний з яких необов'язково заміщений одним або більше замісниками, що незалежно вибрані з групи, яка складається з Сі-Свалкілу, Сі-Свгалогеналкілу, галогену, СМ, ОН, Сі-Свалкокси та МА", де кожний з В" і В? незалежно вибраний з водню та Сі-Свалкілу.

2. Спосіб за п. 1, який відрізняється тим, що включає одержання солі сполуки формули І.

3. Спосіб одержання сполуки формули Я Ж її 3 ск ей ск : С Ех г Оу мо ' Чо ня У и Я і ї «В В х Мн он НМ х З, м формула або її солі, який включає: (а) виділення сполуки формули 13 Е з б де м" М БЕ щу х і Кк х я хо МНК р М зх М о, формула 13 (5) обробку сполуки формули 13 або її солі сполукою формули 14 С Тео ше Мей м формула 14 або її сіллю з одержанням сполуки формули І; де Х являє собою галоген, Сі-Свалкокси або Св-Сіоарилокси, кожний з яких необов'язково заміщений одним або більше замісниками, що незалежно вибрані з групи, яка складається з С-- Свалкілу, Сі-Свгалогеналкілу, галогену, СМ, ОН, С:і-Свалкокси та МА'В2, де кожний з В' і 82 незалежно вибраний з водню та С:-Свалкілу.

4. Спосіб за п. 3, який відрізняється тим, що включає, між стадією (а) та стадією (б), одержання Зо солі сполуки формули 13.

5. Спосіб за п. З або 4, який відрізняється тим, що включає одержання солі сполуки формули Ї.

6. Спосіб за п. 1 або 3, який відрізняється тим, що Х являє собою галоген.

7. Спосіб за п. 6, який відрізняється тим, що Х являє собою СІ.

8. Спосіб за п. 6, який відрізняється тим, що Х являє собою ВГ.

9. Спосіб за п. 1 або 3, який відрізняється тим, що Х являє собою Св-Сіоарилокси.

10. Спосіб за п. 9, який відрізняється тим, що Х являє собою фенокси.

11. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, що додатково включає одержання сполуки формули 13 КЗ Ж п лі я ще М Е м Оз Ва ж «ФК формула 13 або її солі відповідно до способу, який включає: (а) обробку сполуки формули 11 ри в пк в ж М. г 7 КЕ п х Я 7 формула 11 або її солі системою для відновлення нітрогрупи з одержанням першої суміші; й (б) обробку першої суміші ХС(О)2 з одержанням сполуки формули 13 або її солі, де 7 являє собою відхідну групу, що вибрана з галогену, Сі-Свалкокси та Све-Счтоарилокси, кожний з яких необов'язково заміщений одним або більше замісниками, що незалежно вибрані з групи, яка складається з Сі-Свалкілу, Сі-Свгалогеналкілу, галогену, СМ, ОН, Сі-Свалкокси та МАН, де кожний з В і НЯ незалежно вибраний з водню та С:-Свалкілу; за умови, що, якщо 7 являє собою необов'язково заміщений Сі-Свалкокси або необов'язково заміщений Св-Сіосарилокси, то 7 і Х є однаковими.

12. Спосіб за п. 11, який відрізняється тим, що включає: одержання сполуки формули 13 у другій суміші; і виділення сполуки формули 13 з другої суміші.

13. Спосіб за п. 11 або 12, який відрізняється тим, що перша суміш містить сполуку формули 12 й У ще МО ех Є ек Я е КЕ М Х Хш Мн. формула 12 або її сіль, і способи включають виділення сполуки формули 12 або її солі з першої суміші перед обробкою ХС(О)7.

14. Спосіб за п. 13, який відрізняється тим, що сіль сполуки формули 12 являє собою фумаратну сіль.

15. Спосіб за п. 13 або 14, який відрізняється тим, що 72 являє собою галоген.

16. Спосіб за п. 13 або 14, який відрізняється тим, що 7 являє собою хлор.

17. Спосіб за п. 13 або 14, який відрізняється тим, що 27 являє собою бром.

18. Спосіб за будь-яким із пп. 11-17, який відрізняється тим, що система для відновлення нітрогрупи містить метал або сполуку металу.

19. Спосіб за п. 18, який відрізняється тим, що система для відновлення нітрогрупи містить метал.

20. Спосіб за п. 18, який відрізняється тим, що система для відновлення нітрогрупи містить сіль металу.

21. Спосіб за п. 18, який відрізняється тим, що система для відновлення нітрогрупи містить оксид металу.

22. Спосіб за будь-яким із пп. 11-17, який відрізняється тим, що система для відновлення нітрогрупи містить паладій, платину, родій, рутеній, нікель, мідь, залізо, олово або цинк.

23. Спосіб за будь-яким із пп. 11-22, який відрізняється тим, що система для відновлення нітрогрупи містить кислоту.

24. Спосіб за будь-яким із пп. 11-17, який відрізняється тим, що система для відновлення нітрогрупи містить гідрид металу.

25. Спосіб за будь-яким із пп. 11-17, який відрізняється тим, що система для відновлення нітрогрупи містить змішаний гідрид металу.

26. Спосіб за будь-яким із пп. 11-17, який відрізняється тим, що система для відновлення нітрогрупи містить ГіАІН4, Мавна або діізобутилалюмінію гідрид (СІВАМ).

27. Спосіб за будь-яким із пп. 11-17, який відрізняється тим, що система для відновлення нітрогрупи містить На2.

28. Спосіб за будь-яким із пп. 11-17, який відрізняється тим, що система для відновлення нітрогрупи містить органічну сполуку, яка здатна забезпечувати одержання водню.

29. Спосіб за п. 28, який відрізняється тим, що система для відновлення нітрогрупи містить циклогексен.

30. Спосіб за будь-яким із пп. 11-17, який відрізняється тим, що система для відновлення нітрогрупи містить Ра, Ра/С, нікель Ренея, РІС2, Ее/кислота або 2п/кислота.

31. Спосіб за п. 30, який відрізняється тим, що система для відновлення нітрогрупи містить Ра.

32. Спосіб за п. 30, який відрізняється тим, що система для відновлення нітрогрупи містить ра/с. Зо

33. Спосіб за будь-яким із пп. 11-32, що додатково включає одержання сполуки формули 11 або її солі відповідно до способу, який включає обробку сполуки формули 10 кої Е я 5 п тин х А т формула 10 або її солі сполукою формули 5 сйтек кл ВЯ ше не сіб ех 7 формула 5 або її сіллю з одержанням сполуки формули 11 або її солі.

34. Спосіб за п. 33, який відрізняється тим, що сіль сполуки формули 10 являє собою малатну сіль.

35. Спосіб за п. 33 або 34, який відрізняється тим, що сіль сполуки формули 10 являє собою О- малатну сіль.

36. Спосіб за будь-яким із пп. 33-35, що додатково включає одержання сполуки формули 10 або її солі відповідно до способу, який включає обробку сполуки формули 19

Фо Хе та (ЕК, пня

1. с ; т, ТУ дек 5 в м ВН л : кн, М ТЕ формула 19 або її солі кислотою у присутності першого відновлюючого агента з одержанням сполуки формули 10 або її солі, де кожний з КЗ і К? незалежно являє собою С:-Слалкіл; або КЗ ї КК" спільно з атомами, що з'єднують їх, утворюють 5-7-членне кільце.

37. Спосіб за п. 36, який відрізняється тим, що перший відновлюючий агент являє собою силан.

38. Спосіб за п. 36, який відрізняється тим, що перший відновлюючий агент являє собою триетилсилан.

39. Спосіб за будь-яким із пп. 36-38, який відрізняється тим, що ЕКЗ і К7 є однаковими.

40. Спосіб за будь-яким із пп. 36-38, який відрізняється тим, що кожний з ЕКЗ і К" являє собою метил.

41. Спосіб за будь-яким із пп. 36-38, який відрізняється тим, що кожний з ЕКЗ і К" являє собою етил.

42. Спосіб за будь-яким із пп. 36-38, який відрізняється тим, що ЕЗ і ЕЕ" спільно з атомами, які з'єднують їх, утворюють 6б-членне кільце.

43. Спосіб за п. 42, який відрізняється тим, що ЕЗ і ВЕ" спільно з атомами, які з'єднують їх, . тю , у утворюють кільце .

44. Спосіб за будь-яким із пп. 36-43, що додатково включає одержання сполуки формули 19 або її солі відповідно до способу, який включає обробку сполуки формули 17 сх й ад є 7 формула 17 системою реагентів, що містять групу ий У теж м іл ей Тх з одержанням сполуки формули 19, де кожний з КЗ ї К7 незалежно являє собою С.і-Слалкіл; або КЗ ії К"7 спільно з атомами, що Зо з'єднують їх, утворюють 5-7-членне кільце.

45. Спосіб за п. 44, який відрізняється тим, що система реагентів, яка містить групу ма. ОК ТЬ Ск м. ОВ? п і щи ж ше я ою містить (ї) 7 , де У являє собою галоген, і (і) другий відновлюючий агент.

46. Спосіб за п. 45, який відрізняється тим, що другий відновлюючий агент являє собою йодид самарію.

47. Спосіб за п. 44, який відрізняється тим, що система реагентів, яка містить м. ок ІЙ СЯ містить метал або сполуку металу, що здатна виступати як агент перенесення електронів.

48. Спосіб за п. 44, який відрізняється тим, що система реагентів, яка містить м. С м. ОК Ко м'я І х її у з З Ттх г ї і Б КЕ р їх с | Ще , містить ; де М являє собою (ї) М', де М' являє собою одновалентний метал, або (ії) МУ, де У являє собою галоген, і Ме являє собою двовалентний метал.

49. Спосіб за п. 48, який відрізняється тим, що М являє собою МУ.

50. Спосіб за п. 48, який відрізняється тим, що М являє собою МОУ.

51. Спосіб за будь-яким із пп. 46-50, який відрізняється тим, що У являє собою СІ.

52. Спосіб за будь-яким із пп. 46-50, який відрізняється тим, що У являє собою Ву.

53. Спосіб за будь-яким із пп. 46-50, який відрізняється тим, що У являє собою І.

54. Спосіб за п. 48, який відрізняється тим, що М являє собою М'.

55. Спосіб за будь-яким із пп. 44-54, що додатково включає одержання сполуки формули 17 або її солі відповідно до способу, який включає обробку сполуки формули 16 Кун Е Її рн ох Бої ой дж бо К формула 16 (А)-2-метилпропан-2-сульфінамідом з одержанням сполуки формули 17.

56. Спосіб за п. 55, який відрізняється тим, що спосіб здійснюють у присутності основи.

57. Спосіб за будь-яким із попередніх пунктів, який відрізняється тим, що сіль сполуки формули І являє собою гідросульфатну сіль.

58. Спосіб одержання фармацевтичної композиції, який включає здійснення способу за будь- яким з попередніх пунктів для одержання сполуки формули І або її солі та змішування одержаної сполуки або солі з фармацевтично прийнятним носієм з одержанням Зо фармацевтичної композиції.

59. Спосіб одержання сполуки формули 13 Кк Ки ой щ : шен їх М М її Тож і і а МО ее і дж ОК вих ху о М В іч х дня нн а

С. формула 13 або її солі відповідно до способу, який включає: а) обробку сполуки формули 11 ну я Е ман мок оте ОВ -- я ТТ . М 7 Ко Он о" формула 11 або її солі системою для відновлення нітрогрупи з одержанням першої суміші; р) обробку першої суміші ХС(О)27 з одержанням сполуки формули 13 або її солі, та с) виділення сполуки формули 13, де Х являє собою галоген, Сі-Свалкокси або Св-Сіоарилокси, кожний з яких необов'язково заміщений одним або більше замісниками, що незалежно вибрані з групи, яка складається з С1- Свалкілу, С--Свгалогеналкілу, галогену, СМ, ОН, Сі-Свалкокси та МЕ'В?, де кожний з Б'ї Кг незалежно вибраний з водню та Сі-Свалкілу, і де 7 являє собою відхідну групу, що вибрана з галогену, Сі-Свалкокси та Све-Стосоарилокси, кожний з яких необов'язково заміщений одним або більше замісниками, що незалежно вибрані з групи, яка складається з Сі-Свалкілу, Сі1- Свєгалогеналкілу, галогену, СМ, ОН, Сі-Свалкокси та МЕНЯ, де кожний з КЕ? і 25 незалежно вибраний з водню та С.:-Свалкілу; за умови, що, якщо 7 являє собою необов'язково заміщений С:і-Свалкокси, або необов'язково заміщений Св-Стісарилокси, то 7 і Х є однаковими.

60. Спосіб одержання сполуки формули 13 о й ке дк в х М М бо ви и КЕ «Мох хх М ш формула 13 або її солі, який включає: а) виділення сполуки формули 12 й в ня ррох М ше Бек Я и їж ЕК и бю де Ше й формула 12 Б) обробку сполуки формули 12 ХС(0)7 з одержанням сполуки формули 13 або її солі; і виділення сполуки формули 13, де Х являє собою галоген, Сі-Свалкокси або Св-Сітоарилокси, кожний з яких необов'язково заміщений одним або більше замісниками, що незалежно вибрані з групи, яка складається з С1- Свалкілу, Сі--Свгалогеналкілу, галогену, СМ, ОН, Сі-Свалкокси та МЕ'В2, де кожний з ЕВ" і В2 Зо незалежно вибраний з водню та Сі-Свалкілу, і де 7 являє собою відхідну групу, що вибрана з галогену, Сі-Свалкокси та Све-Стосоарилокси, кожний з яких необов'язково заміщений одним або більше замісниками, що незалежно вибрані з групи, яка складається з Сі-Свалкілу, Сі1- Свєгалогеналкілу, галогену, СМ, ОН, Сі-Свалкокси та МА?АЯУ, де кожний з В? і В незалежно вибраний з водню та С.:-Свалкілу; за умови, що, якщо 7 являє собою необов'язково заміщений Сі-Свалкокси або необов'язково заміщений Св-Стісарилокси, то 7 і Х є однаковими.