KR20180052702A

KR20180052702A - Perk 억제제로서의 1-페닐피롤리딘-2-온 유도체

Info

Publication number: KR20180052702A
Application number: KR1020187010093A
Authority: KR
Inventors: 제프리 마이클 액스텐; 니콜라스 에릭 파우셔; 알랭 클로드-마리 도강; 라가바 레디 케티리; 라젠드라 크리스탐; 찬드레고우다 벤카테샤파
Original assignee: 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 (넘버 2) 리미티드
Priority date: 2015-09-15
Filing date: 2016-09-15
Publication date: 2018-05-18
Also published as: CA2998705A1; JP2018527412A; AU2016322848A1; TW201722957A; CN108349984A; EP3350185A1; RU2018113430A; AU2016322848B2; US20180237441A1; WO2017046737A1

Abstract

본 발명은 치환된 피롤리디논 및 이미다졸리디논 유도체에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 화학식 (I)에 따른 화합물에 관한 것이다:

여기서 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, X 및 Y는 본원에 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물은 PERK의 억제제이며, 암, 전암성 증후군 및 활성화된 언폴딩된 단백질 반응 경로와 연관된 질환/손상, 예컨대 알츠하이머병, 신경병증성 통증, 척수 손상, 외상성 뇌 손상, 허혈성 졸중, 졸중, 파킨슨병, 당뇨병, 대사 증후군, 대사 장애, 헌팅턴병, 크로이츠펠트-야콥병, 치명적 가족성 불면증, 게르스트만-스트라우슬러-샤잉커 증후군, 및 관련된 프리온 질환, 근위축성 측삭 경화증, 진행성 핵상 마비, 심근경색, 심혈관 질환, 염증, 기관 섬유증, 만성 및 급성 간 질환, 지방간 질환, 간 지방증, 간 섬유증, 만성 및 급성 폐 질환, 폐 섬유증, 만성 및 급성 신장 질환, 신장 섬유증, 만성 외상성 뇌병증 (CTE), 신경변성, 치매, 전두측두엽 치매, 타우병증, 픽병, 니만-픽병, 아밀로이드증, 인지 장애, 아테롬성동맥경화증, 안구 질환, 부정맥의 치료에서, 기관 이식에서 및 이식을 위한 기관의 수송에서 유용할 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 사용하여 PERK 활성을 억제하는 방법 및 그와 연관된 장애의 치료에 관한 것이다.

Description

PERK 억제제로서의 1-페닐피롤리딘-2-온 유도체

본 발명은 단백질 키나제 R (PKR)-유사 ER 키나제, PERK의 활성의 억제제인 치환된 피롤리디논 및 이미다졸리디논 유도체에 관한 것이다. 또한 본 발명은 이러한 화합물을 포함하는 제약 조성물 및, 암, 전암성 증후군 및 활성화된 언폴딩된 단백질 반응 경로와 연관된 질환/손상, 예컨대 알츠하이머병, 신경병증성 통증, 척수 손상, 외상성 뇌 손상, 허혈성 졸중, 졸중, 파킨슨병, 당뇨병, 대사 증후군, 대사 장애, 헌팅턴병, 크로이츠펠트-야콥병, 치명적 가족성 불면증, 게르스트만-스트라우슬러-샤잉커 증후군, 및 관련된 프리온 질환, 근위축성 측삭 경화증, 진행성 핵상 마비, 심근경색, 심혈관 질환, 염증, 기관 섬유증, 만성 및 급성 간 질환, 지방간 질환, 간 지방증, 간 섬유증, 만성 및 급성 폐 질환, 폐 섬유증, 만성 및 급성 신장 질환, 신장 섬유증, 만성 외상성 뇌병증 (CTE), 신경변성, 치매, 전두측두엽 치매, 타우병증, 픽병, 니만-픽병, 아밀로이드증, 인지 장애, 아테롬성동맥경화증, 안구 질환, 부정맥의 치료에서, 기관 이식에서 및 이식을 위한 기관의 수송에서, 이러한 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.

언폴딩된 단백질 반응 (unfolded protein response, UPR)은 미스폴딩 또는 언폴딩된 단백질 또는 단백질 응집체의 존재로 인해 유발된 스트레스로부터 세포가 생존하도록 하는 신호 전달 경로이다 (Walter and Ron, 2011), (Hetz, 2012). 또한 내형질 세망 (ER)에서의 단백질 폴딩 및 성숙을 교란시키는 환경적 스트레스는 UPR의 활성화로 이어질 수 있다 (Feldman et al., 2005), (Koumenis and Wouters, 2006). UPR을 활성화시키는 스트레스 자극은 특히 저산소증, 단백질 글리코실화의 파괴 (글루코스 박탈), 내강 ER 칼슘의 고갈 또는 ER 산화환원 상태의 변화를 포함한다 (Ma and Hendershot, 2004), (Feldman et al., 2005). 이들 교란은 ER 산화환원 항상성의 파괴 및 언폴딩 또는 미스-폴딩된 단백질이 ER에 축적되는 것을 초래한다. 세포성 반응은 단백질 리-폴딩을 증진하기 위해 샤페론 단백질의 수준을 높이기 위한 전사 리프로그램화, 미스-폴딩된 단백질의 분해, 및 ER로 유입되는 클라이언트 단백질의 부담을 감소시키기 위한 전사 정지를 포함한다 (Ron, D. 2002), (Harding et al., 2002). 이들 경로는 또한 아폽토시스 조정에 의해 세포 생존 (Ma and Hendershot, 2004), (Feldman et al., 2005), 및 자가포식 (Rouschop et al. 2010)을 조절하고, 장기간의 ER 스트레스 조건에서 세포 사멸을 일으킬 수 있다 (Woehlbier and Hetz, 2011).

3개의 ER 막 단백질: 단백질 키나제 R (PKR)-유사 ER 키나제 [PERK, 또한 진핵 개시 인자 2A 키나제 3 (EIF2AK3), 췌장 ER 키나제 또는 췌장 eIF2α 키나제 (PEK)로도 공지되어있음], 이노시톨-요구 유전자 1 α/β (inositol-requiring gene 1 α/β, IRE1) 및 활성화 전사 인자 6 (activating transcription factor 6, ATF6)은 UPR의 1차 이펙터로서 확인된 바 있다 (Ma and Hendershot, 2004), (Hetz, 2012). 정상 조건 하에서는 이들 단백질은 그의 내강 센서 도메인에 대한 ER 샤페론 GRP78 (BiP)의 결합을 통해 불활성 상태로 유지된다. 언폴딩된 단백질이 ER에 축적되면 이들 센서로부터 GRP78의 방출로 이어져 이들 UPR 이펙터의 활성화를 초래한다 (Ma et al., 2002), (Hetz, 2012).

PERK는 ER 내강에 면하는 스트레스-감지 도메인, 막횡단 절편 및 세포질 키나제 도메인을 함유하는 유형 I ER 막 단백질이다 (Shi et al., 1998), (Harding et al., 1999), (Sood et al., 2000). PERK의 스트레스-감지 도메인으로부터의 GRP78의 방출은 다중 세린, 트레오닌 및 티로신 잔기에서의 올리고머화 및 자가인산화를 일으킨다 (Ma et al., 2001), (Su et al., 2008). PERK 녹아웃 마우스의 표현형은 췌장섬 세포의 손실로 인한 당뇨병, 골격 이상 및 성장 지연을 포함한다 (Harding et al., 2001), (Zhang et al., 2006), (Iida et al., 2007). 이들 특징은 PERK 유전자에서의 배선 돌연변이를 보유하는 월콧-랠리슨(Wolcott-Rallison) 증후군을 앓는 환자에서 나타난 것들과 유사하다 (Julier and Nicolino, 2010). PERK에 대한 주요 기질은 진핵 개시 인자 2α (eukaryotic initiation factor 2α, eIF2α)이고, PERK은 ER 스트레스 또는 ER 스트레스의 약리학적 유도인자 예컨대 탑시가르긴 및 튜니카마이신을 사용한 치료에 반응하여 세린-51에서 이를 인산화시킨다 (Marciniak et al., 2006). 또한 이 부위는 다른 자극에 반응하여 다른 EIF2AK 패밀리 구성원 [(일반 제어 비-억제 2 (general control non-derepressed 2, GCN2), PKR 및 헴-조절 키나제 (heme-regulated kinase, HRI)]에 의해 인산화된다.

eIF2α의 인산화는 eIF2 단백질 합성 복합체에서 GTP를 위한 GDP의 효율적 전환에 요구되는 구아닌 뉴클레오티드 교환 인자 (guanine nucleotide exchange factor, GEF) eIF2B의 억제제로 이를 변환한다. 그 결과, P-eIF2a에 의한 eIF2B의 억제는 번역 개시의 전반적인 감소 및 따라서 전체적인 단백질 합성의 감소를 야기한다 (Harding et al. 2002). 역설적으로, 특정한 mRNA의 번역은 UPR이 활성화되고 eIF2a가 인산화될 때 증진된다. 예를 들면, 전사 인자 ATF4는 정상의 전체적인 단백질 합성 동안 정상적으로는 ATF4 합성을 억제하는 5'-상류 오픈 리딩 프레임 (uORF)을 갖는다. 그러나, PERK이 스트레스 하에서 활성화되고 P-eIF2a가 eIF2B를 억제하는 경우, 3원 번역 복합체의 낮은 수준은 ATF4의 선택적인 증진된 번역을 허용한다 (Jackson et al. 2010). 따라서, ER 스트레스가 계속되는 경우, PERK 활성화는 ATF4 번역에서의 증가를 일으키고, 이는 하류 표적 유전자 예컨대 CHOP (전사 인자 C/EBP 상동 단백질)를 전사적으로 상향 조절한다. 이 전사 리프로그램화는 세포 생존 경로를 조정하고, 아폽토시스촉진 유전자의 유도로 이어질 수 있다.

PERK 및 UPR의 활성화는 인간 신경변성 상태 예컨대 알츠하이머병, 파킨슨병, 헌팅턴병, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 진행성 핵상 마비 (PSP), 치매 및 크로이츠펠트-야콥병 (CJD)을 포함하는 프리온 질환과 연관된다 (Doyle et al. 2011), (Paschen 2004), (Salminen et al. 2009), (Stutzbach et al. 2013). 모든 이들 질환의 공통 특징은 기저 질환 병리생리상태, 뉴런 손실 및 인지 저하에 기여하는 것으로 판단되는, 기형의/미스폴딩된 또는 응집된 단백질 침전물 (예를 들면 타우 엉킴(tau tangle), 루이 소체, α-시뉴클레인, Aβ 플라크, 돌연변이체 프리온 단백질)의 존재이다 (Prusiner, 2012), (Doyle et al. 2011). 언폴딩 또는 미스폴딩된 단백질 스트레스를 견디는 세포 (예를 들면 뉴런)의 운명은 PERK의 통제 하에 있다. ER 스트레스를 견디는 세포는 단백질항상성을 복원하고 정상으로 돌아갈 수 있거나, 또는 스트레스를 이겨내기 어려운 경우, 지속된 PERK 활성화는 지속적 번역 억제로 인해 중요 단백질의 합성 불능과 함께 ATF4/CHOP 유발 자가포식을 통해 세포 사멸로 이어질 수 있다. 활성화 PERK 및 연관된 PERK 활성화의 생물학적 마커는 알츠하이머병 환자의 사후 뇌 조직 및 인간 프리온 질환에서 검출된다 (Ho et al. 2012), (Hoozemans et al., 2009) (Unterberger et al. 2006). 게다가, P-eIF2α (PERK 활성화의 산물)는 알츠하이머병 환자의 사후 뇌 조직에서의 BACE1의 수준과 상관관계가 있다 (O'Connor et al. 2008). 최근에, 소분자 PERK 억제제 GSK2606414는 신경보호 효과를 제공하고 프리온 감염된 마우스에서 질환의 임상 징후를 방지한다는 것이 밝혀졌고 (Moreno et al. 2013), 이는 UPR/PERK/eIF2α 경로의 유전자 조작으로부터 유도된 이전 결과와 일치한다 (Moreno et al. 2012). ALS (Kanekura et al., 2009 및 Nassif et al. 2010), 척수 손상 (Ohri et al. 2011) 및 외상성 뇌 손상 (Tajiri et al. 2004)에서의 경로의 관련성이 또한 보고되어 있다. 종합하면, 이들 데이터는 UPR 및 PERK이 광범위한 신경변성 질환의 임상적 진행 및 연관된 인지 장애를 정지시키거나 역전시키는 수단으로서 약물 개입의 유망한 교점을 나타낸다는 것을 제시한다.

종양 세포는 부적당한 혈액 공급 및 비정상적 혈관 기능으로 인해 그의 성장 동안 저산소증 및 영양 부족의 에피소드를 경험한다 (Brown and Wilson, 2004), (Blais and Bell, 2006). 따라서, 이들은 이들의 성장을 용이하게 하기 위해 활성 UPR 신호전달에 의존적일 가능성이 있다. 이와 일관되게, PERK-/-, XBP1-/- 및 ATF4-/- 마우스로부터 유래된 마우스 섬유모세포, 및 돌연변이 eIF2α를 발현하는 섬유모세포는 시험관내 저산소 조건 하에서 감소된 클론원성 성장 및 증가된 아폽토시스를 나타내고, 누드 마우스에 종양으로서 이식되었을 때 실질적으로 감소된 속도로 성장한다 (Koumenis et al., 2002), (Romero-Ramirez et al., 2004), (Bi et al., 2005). 키나제 활성이 결핍된 우성 음성 PERK를 보유하는 인간 종양 세포주는 또한 저산소증 하에 시험관내에서 증가된 아폽토시스를 나타내었고, 생체내에서 종양 성장을 약화시켰다 (Bi et al., 2005). 이들 연구에서, UPR의 활성화는 저산소 영역과 일치하는 종양 내 영역에서 관찰되었다. 이들 영역은 무손상 UPR 신호전달을 갖는 종양과 비교하여 보다 높은 속도의 아폽토시스를 나타내었다. 종양 성장을 촉진하는 데 있어서의 PERK의 역할을 지지하는 추가의 증거는, 인슐린-분비 베타 세포에서 SV40- T 항원을 발현하는 트랜스제닉 마우스에서 발생하는 인슐린종의 수, 크기 및 혈관분포가 야생형 대조군과 비교하여 PERK ^-/- 마우스에서 극도로 감소되었다는 관찰이다 (Gupta et al., 2009). UPR의 활성화는 또한 임상 시편에서도 관찰되었다. 자궁경부 암종, 교모세포종 (Bi et al., 2005), 폐암 (Jorgensen et al., 2008) 및 유방암 (Ameri et al., 2004), (Davies et al., 2008)으로부터 유래된 것들을 포함하는 인간 종양은 정상 조직과 비교하여 UPR에 관련된 단백질의 상승된 수준을 나타낸다. 따라서, PERK 및 UPR의 다른 성분의 활성을 차단하는 화합물에 의해 언폴딩된 단백질 반응을 억제하는 것은 항암제로서 유용성을 가지고 있을 것으로 예상된다. 최근에, 이 가설은 마우스에서 인간 종양 이종이식편의 성장을 억제하는 것을 나타낸 PERK의 2개의 소분자 억제제에 의해서 뒷받침되었다 (Axten et al. 2012 및 Atkins et al. 2013).

내형질 세망 항상성의 손실 및 미스폴딩된 단백질의 축적은 수많은 질환 상태의 원인이 될 수 있다 (Wek and Cavener 2007), (Zhang and Kaufman 2006). PERK의 억제제는 다양한 인간 질환 예컨대 알츠하이머병 및 전두측두엽 치매, 파킨슨병, 헌팅턴병, 근위축성 측삭 경화증 (ALS), 진행성 핵상 마비 (PSP) 및 다른 타우병증 예컨대 만성 외상성 뇌병증 (CTE) (Nijholt, D. A., et al. 2012), (Lucke-Wold, B. P., et al. 2016), 척수 손상, 외상성 뇌 손상, 졸중, 크로이츠펠트-야콥병 (CJD) 및 관련된 프리온 질환, 예컨대 치명적 가족성 불면증 (FFI), 게르스트만-스트라우슬러-샤잉커 증후군, 및 소멸 백색 물질 (VWM) 질환의 치료에 치료상 유용할 수 있다. PERK의 억제제는 또한 암, 특히 분비 세포 유형으로부터 유도된 것, 예컨대 췌장 및 신경내분비 암, 다발성 골수종의 효과적인 치료, 또는 종양 세포 사멸을 증진하기 위한 화학감작제로서 조합 용도에 유용할 수 있다. PERK 억제제는 또한 심근경색, 심혈관 질환, 아테롬성동맥경화증 (McAlpine et al., 2010, Civelek et al. 2009, Liu and Dudley 2016), 부정맥 및 신장 질환 (Dickhout et al., 2011, Cybulsky, A. V., et al. 2005)에 유용할 수 있다. PERK 억제제는 또한 줄기 세포 또는 기관 이식에서 기관의 손상을 방지하기 위해, 및 이식을 위한 기관의 수송에서 유용할 수 있다 (Inagi et al., 2014), (Cunard, 2015), (Dickhout et al., 2011), (van Galen, P., et al. (2014). PERK 억제제는 기저 병리상태 및 증상이 언폴딩된 단백질 반응의 조절이상과 연관된, 수많은 질환의 치료에서 다양한 유용성을 가지고 있을 것으로 예상된다.

참고문헌

본 발명의 목적은 PERK의 억제제인 신규 화합물을 제공하는 것이다.

본 발명의 목적은 또한 제약 담체 및 화학식 (I)의 화합물을 포함하는 제약 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 목적은 또한 신경변성 질환, 암 및 활성화 언폴딩된 단백질 반응 경로와 연관된 다른 질환/손상 예컨대: 알츠하이머병, 신경병증성 통증, 척수 손상, 외상성 뇌 손상, 허혈성 졸중, 졸중, 파킨슨병, 당뇨병, 대사 증후군, 대사 장애, 헌팅턴병, 크로이츠펠트-야콥병, 치명적 가족성 불면증, 게르스트만-스트라우슬러-샤잉커 증후군, 및 관련된 프리온 질환, 근위축성 측삭 경화증, 진행성 핵상 마비, 심근경색, 심혈관 질환, 염증, 기관 섬유증, 만성 및 급성 간 질환, 지방간 질환, 간 지방증, 간 섬유증, 만성 및 급성 폐 질환, 폐 섬유증, 만성 및 급성 신장 질환, 신장 섬유증, 만성 외상성 뇌병증 (CTE), 신경변성, 치매, 전두측두엽 치매, 타우병증, 픽병, 니만-픽병, 아밀로이드증, 인지 장애, 아테롬성동맥경화증, 안구 질환, 부정맥의 치료를 위해서, 기관 이식에서 및 이식을 위한 기관의 수송에서 신규 PERK 활성 억제제를 투여하는 것을 포함하는 방법을 제공하는 것이다.

발명의 개요

본 발명은 치환된 피롤리디논 및 이미다졸리디논 유도체에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 화학식 (I)에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 그의 염에 관한 것이다:

여기서 R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, X 및 Y는 하기 정의된 바와 같다.

본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물이 PERK의 억제제로서 활성이라는 발견에 관한 것이다.

본 발명은 또한 유효량의 화학식 (I)의 PERK 억제 화합물을 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 유효량의 화학식 (I)의 PERK 억제 화합물을 알츠하이머병의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병의 치료 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 유효량의 화학식 (I)의 PERK 억제 화합물을 파킨슨병의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 파킨슨병의 치료 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 유효량의 화학식 (I)의 PERK 억제 화합물을 근위축성 측삭 경화증의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 근위축성 측삭 경화증의 치료 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 유효량의 화학식 (I)의 PERK 억제 화합물을 헌팅턴병의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 헌팅턴병의 치료 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 유효량의 화학식 (I)의 PERK 억제 화합물을 크로이츠펠트-야콥병의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 크로이츠펠트-야콥병의 치료 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 유효량의 화학식 (I)의 PERK 억제 화합물을 진행성 핵상 마비 (PSP)의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 진행성 핵상 마비의 치료 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 유효량의 화학식 (I)의 PERK 억제 화합물을 치매의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 치매의 치료 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 유효량의 화학식 (I)의 PERK 억제 화합물을 척수 손상의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 척수 손상의 치료 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 유효량의 화학식 (I)의 PERK 억제 화합물을 외상성 뇌 손상의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 외상성 뇌 손상의 치료 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 유효량의 화학식 (I)의 PERK 억제 화합물을 허혈성 졸중의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 허혈성 졸중의 치료 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 유효량의 화학식 (I)의 PERK 억제 화합물을 당뇨병의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 당뇨병의 치료 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 유효량의 화학식 (I)의 PERK 억제 화합물을 심근경색, 심혈관 질환, 아테롬성동맥경화증, 안구 질환, 및 부정맥으로부터 선택된 질환 상태의 치료를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 질환 상태의 치료 방법에 관한 것이다.

본 발명은 또한 기관 이식에서 및 이식을 위한 기관의 수송에서 화학식 (I)의 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.

본 발명의 추가 측면에서, 본 발명의 PERK 억제 화합물을 제조하기에 유용한 신규 방법 및 신규 중간체가 제공된다.

제약 담체 및 본 발명의 방법에 유용한 화합물을 포함하는 제약 조성물이 본 발명에 포함된다.

또한, 본 발명의 PERK 억제 화합물을 추가의 활성 성분과 함께 공-투여하는 방법이 본 발명에 포함된다.

본 발명은 또한 의료 요법에서 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.

본 발명은 또한 알츠하이머병의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.

본 발명은 또한 파킨슨병의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.

본 발명은 또한 근위축성 측삭 경화증의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.

본 발명은 또한 헌팅턴병의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.

본 발명은 또한 크로이츠펠트-야콥병의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.

본 발명은 또한 진행성 핵상 마비 (PSP)의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.

본 발명은 또한 치매의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.

본 발명은 또한 척수 손상의 치료에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.

본 발명은 또한 외상성 뇌 손상의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 또한 당뇨병의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 또한 심근경색, 심혈관 질환, 아테롬성동맥경화증, 안구 질환 및 부정맥으로부터 선택된 질환 상태의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 또한 만성 외상성 뇌병증 (CTE)의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 또한 기관 이식 및 이식을 위한 기관의 수송에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.

제약 담체, 및 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 제약 조성물이 본 발명에 포함된다.

본 발명은 또한 요법에 사용하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 제약 조성물에 관한 것이다.

발명의 상세한 설명

본 발명은 화학식 (I)의 신규 화합물 및 본 발명의 방법에서 화학식 (I)의 화합물 및 그의 염의 용도에 관한 것이다:

상기 식에서,

R¹은 하기로부터 선택되고:

비시클로헤테로아릴,

치환된 비시클로헤테로아릴,

헤테로아릴, 및

치환된 헤테로아릴,

여기서 상기 치환된 비시클로헤테로아릴 및 상기 치환된 헤테로아릴은 하기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되고:

플루오로,

클로로,

브로모,

아이오도,

C_1-6알킬,

하기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 C_1-6알킬: 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, C_1-4알킬옥시, -OH, C_1-4알킬, 시클로알킬, -COOH, -CF₃, -NO₂, -NH₂ 및 -CN,

-OH,

히드록시C_1-6알킬,

-COOH,

테트라졸,

시클로알킬,

옥소,

-OC_1-6알킬,

-CF₃,

-CF₂H,

-CFH₂,

-C_1-6알킬OC_1-4알킬,

-CONH₂,

-CON(H)C_1-3알킬,

-CH₂CH₂N(H)C(O)OCH₂아릴,

디C_1-4알킬아미노C_1-4알킬,

아미노C_1-6알킬,

-CN,

헤테로시클로알킬,

하기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 헤테로시클로알킬: C_1-4알킬, C_1-4알킬옥시, -OH, -COOH, -CF₃, -C_1-4알킬OC_1-4알킬, 옥소, -NO₂, -NH₂ 및 -CN,

-NO₂,

-NH₂,

-N(H)C_1-3알킬, 및

-N(C_1-3알킬)₂;

R²는 하기로부터 선택되고:

수소,

-NH₂,

-N(H)C_1-3알킬,

-N(C_1-3알킬)₂,

-OH,

시클로알킬,

벤질,

아릴,

헤테로시클로알킬,

헤테로아릴,

C_1-6알킬, 및

하기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 C_1-6알킬:

플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, C_1-4알킬, C_1-4알킬옥시, -OH, -COOH, -CF₃, -C_1-4알킬OC_1-4알킬, -NO₂, -NH₂ 및 -CN;

R³은 하기로부터 선택되고:

아릴,

하기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 아릴: 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, C_1-4알킬, 시클로알킬, C_1-4알킬옥시, -OH, -COOH, -CF₃, -C_1-4알킬OC_1-4알킬, -NO₂, -NH₂, -OC(H)F₂, -C(H)F₂, -OCH₂F, -CH₂F, -OCF₃, 및 -CN,

헤테로아릴,

하기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 헤테로아릴: 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, C_1-4알킬, 시클로알킬, C_1-4알킬옥시, -OH, -COOH, -CF₃, -C_1-4알킬OC_1-4알킬, -NO₂, -NH₂,-OC(H)F₂, -C(H)F₂, -OCH₂F, -CH₂F, -OCF₃, 및 -CN,

비시클로헤테로아릴,

하기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 비시클로헤테로아릴: 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, C_1-4알킬, C_1-4알킬옥시, -OH, -COOH, -CF₃, -C_1-4알킬OC_1-4알킬, -NO₂, -NH₂, 시클로알킬, -OC(H)F₂, -C(H)F₂, -OCH₂F, -CH₂F, -OCF₃, 및 -CN, 및

시클로알킬;

R⁴ 및 R⁵는 각각 독립적으로 수소 및 C_1-6알킬로부터 선택되거나, 또는 R⁴ 및 R⁵는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3 또는 4 원 시클로알킬을 나타내고;

R⁶은 수소, C_1-4알킬, -CF₃, -C(H)F₂, -CH₂F, 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도로부터 선택되고;

R⁷은 수소, C_1-4알킬, -CF₃, -C(H)F₂, -CH₂F, 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도로부터 선택되고;

Y는 CR⁹⁰ 또는 N이고,

여기서 R⁹⁰은 수소, C_1-4알킬, 시클로알킬, -OH, -NH₂,

-CN, 및 -CF₃로부터 선택되고;

X는 CR¹⁰⁰ 또는 N이고,

여기서 R¹⁰⁰은 수소, -CH₃, -CF₃, 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도로부터 선택된다.

본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.

적합하게는, 화학식 (I)의 화합물에서, Y는 CH이다.

적합하게는, 화학식 (I)의 화합물에서, Y는 N이다.

적합하게는, 화학식 (I)의 화합물에서, X는 CR¹⁰⁰이고, 여기서 R¹⁰⁰은 수소, -CH₃, 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도로부터 선택된다.

적합하게는, 화학식 (I)의 화합물에서, X는 N이다.

적합하게는, 화학식 (I)의 화합물에서, R¹은 치환된 티에노[2,3-d]피리미디닐이다.

적합하게는, 화학식 (I)의 화합물에서, R¹은 치환된 피롤로[2,3d]피리미딘-5-일 및 치환된 피라졸로[3,4d] 피리미딘-5-일로부터 선택된다.

적합하게는, 화학식 (I)의 화합물에서, R¹은 4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일 및 4-아미노-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일로부터 선택된다.

적합하게는, 화학식 (I)의 화합물에서, R⁷은 수소이다.

화학식 (I)의 화합물에 화학식 (II)의 화합물 및 그의 염이 포함된다:

상기 식에서,

R¹⁰은 하기로부터 선택되고:

수소,

-NH₂,

-N(H)C_1-3알킬,

-N(C_1-3알킬)₂,

-OH,

시클로알킬,

페닐,

헤테로시클로알킬,

헤테로아릴,

C_1-6알킬, 및

하기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 C_1-6알킬: 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, C_1-4알킬, C_1-4알킬옥시, -OH, -COOH, -CF₃, -C_1-4알킬OC_1-4알킬, -NO₂, -NH₂ 및 -CN;

R¹¹은 하기로부터 선택되고:

아릴,

시클로알킬,

헤테로아릴, 및

하기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 헤테로아릴: 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, C_1-4알킬, 시클로알킬, C_1-4알킬옥시, -OH, -COOH, -CF₃, -C_1-4알킬OC_1-4알킬, -NO₂, -OC(H)F₂, -C(H)F₂, -OCH₂F, -CH₂F, -OCF₃, -NH₂ 및 -CN;

R¹² 및 R¹³은 각각 독립적으로 수소 및 C_1-6알킬로부터 선택되거나, 또는 R¹² 및 R¹³은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3 또는 4 원 시클로알킬을 나타내고;

R¹⁴는 수소, C_1-4알킬, -CF₃, -C(H)F₂, -CH₂F, 플루오로 및 클로로로부터 선택되고;

R¹⁵는 수소 및 C_1-6알킬로부터 선택되고;

R¹⁶은 하기로부터 선택되고:

수소,

시클로알킬,

C_1-6알킬, 및

하기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 C_1-6알킬: 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, C_1-4알킬옥시, -OH, -CF₃, -COOH, -NO₂, -NH₂ 및 -CN;

R¹⁷은 수소 및 -CH₃으로부터 선택되고;

R¹⁸은 수소, C_1-4알킬, -CF₃, -C(H)F₂, -CH₂F, 플루오로 및 클로로로부터 선택되고;

Y는 CR⁹¹ 또는 N이고,

여기서 R⁹¹은 수소, C_1-4알킬, 시클로알킬, -OH, -NH₂, -CN, 및 -CF₃로부터 선택되고;

X는 CR¹⁰¹ 또는 N이고,

여기서 R¹⁰¹은 수소, 플루오로 및 클로로로부터 선택된다.

본 발명은 또한 화학식 (II)의 화합물의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.

적합하게는, 화학식 (II)의 화합물에서, Y는 CH이다.

적합하게는, 화학식 (II)의 화합물에서, Y는 N이다.

적합하게는, 화학식 (II)의 화합물에서, X는 CR¹⁰¹이고, 여기서 R¹⁰¹은 수소, 플루오로 및 클로로로부터 선택된다.

적합하게는, 화학식 (II)의 화합물에서, X는 N이다.

적합하게는, 화학식 (II)의 화합물에서, R¹⁸은 수소이다.

화학식 (I)의 화합물에 화학식 (IIa)의 화합물 및 그의 염이 포함된다:

상기 식에서,

R^10a는 하기로부터 선택되고:

수소,

-NH₂,

-N(H)C_1-3알킬,

-N(C_1-3알킬)₂,

-OH,

시클로알킬,

페닐,

벤질,

헤테로시클로알킬,

헤테로아릴,

C_1-6알킬, 및

R^11a는 하기로부터 선택되고:

아릴,

시클로알킬,

헤테로아릴, 및

하기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 헤테로아릴:

플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, C_1-4알킬, 시클로알킬,

C_1-4알킬옥시, -OH, -COOH, -CF₃, -C_1-4알킬OC_1-4알킬, -NO₂,

-OC(H)F₂, -C(H)F₂, -OCH₂F, -CH₂F, -OCF₃, -NH₂ 및 -CN;

R^12a 및 R^13a는 각각 독립적으로 수소 및 C_1-6알킬로부터 선택되거나, 또는 R^12a 및 R^13a는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3 또는 4 원 시클로알킬을 나타내고;

R^14a는 수소, C_1-4알킬, -CF₃, -C(H)F₂, -CH₂F, 플루오로 및 클로로로부터 선택되고;

R^15a는 수소 및 C_1-6알킬로부터 선택되고;

R^16a는 하기로부터 선택되고:

수소,

시클로알킬,

헤테로시클로알킬,

하기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 헤테로시클로알킬: C_1-4알킬, C_1-4알킬옥시, -OH, -COOH, -CF₃, -C_1-4알킬OC_1-4알킬, -NO₂, -NH₂ 및 -CN,

C_1-6알킬, 및

R^17a는 수소 및 -CH₃으로부터 선택되고;

R^18a는 수소, C_1-4알킬, -CF₃, -C(H)F₂, -CH₂F, 플루오로 및 클로로로부터 선택되고;

Y는 CR^91a 또는 N이고,

여기서 R^91a는 수소, C_1-4알킬, 시클로알킬, -OH, -NH₂, -CN, 및 -CF₃로부터 선택되고;

X는 CR^101a 또는 N이고,

여기서 R^101a는 수소, 플루오로 및 클로로로부터 선택된다.

본 발명은 또한 화학식 (IIa)의 화합물의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.

적합하게는, 화학식 (IIa)의 화합물에서, Y는 CH이다.

적합하게는, 화학식 (IIa)의 화합물에서, Y는 N이다.

적합하게는, 화학식 (IIa)의 화합물에서, X는 CR^101a이고, 여기서 R^101a는 수소, 플루오로 및 클로로로부터 선택된다.

적합하게는, 화학식 (IIa)의 화합물에서, X는 N이다.

적합하게는, 화학식 (II)의 화합물에서, R^18a는 수소이다.

화학식 (I)의 화합물에 화학식 (III)의 화합물 및 그의 염이 포함된다:

상기 식에서,

R²⁰은 하기로부터 선택되고:

수소,

시클로알킬,

C_1-6알킬, 및

R²¹은 하기로부터 선택되고:

아릴,

하기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 아릴: 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, C_1-4알킬, 시클로알킬, C_1-4알킬옥시, -OH, -COOH, -CF₃, -OC(H)F₂, -C(H)F₂, -OCH₂F, -CH₂F, -OCF₃, -C_1-4알킬OC_1-4알킬, -NO₂, -NH₂ 및 -CN,

시클로알킬,

헤테로아릴, 및

하기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 헤테로아릴: 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, C_1-4알킬, 시클로알킬, C_1-4알킬옥시, -OH, -COOH, -CF₃, -OC(H)F₂, -C(H)F₂, -OCH₂F, -CH₂F, -OCF₃, -C_1-4알킬OC_1-4알킬, -NO₂, -NH₂ 및 -CN;

R²² 및 R²³은 각각 독립적으로 수소 및 C_1-6알킬로부터 선택되거나, 또는 R²² 및 R²³은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3 또는 4 원 시클로알킬을 나타내고;

R²⁴는 수소, 메틸, -CF₃, 플루오로 및 클로로로부터 선택되고;

R²⁵는 수소 및 C_1-6알킬로부터 선택되고;

R²⁶은 하기로부터 선택되고:

수소,

시클로알킬,

C_1-6알킬, 및

R²⁷은 수소 및 -CH₃으로부터 선택되고;

R²⁸은 수소, 메틸, -CF₃, 플루오로 및 클로로로부터 선택되고;

Y는 CH 또는 N이고;

X는 CR¹⁰² 또는 N이고,

여기서 R¹⁰²는 수소, 플루오로 및 클로로로부터 선택된다.

본 발명은 또한 화학식 (III)의 화합물의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.

적합하게는, 화학식 (III)의 화합물에서, Y는 CH이다.

적합하게는, 화학식 (III)의 화합물에서, Y는 N이다.

적합하게는, 화학식 (III)의 화합물에서, X는 CR¹⁰²이고, 여기서 R¹⁰²는 수소, 플루오로 및 클로로로부터 선택된다.

적합하게는, 화학식 (III)의 화합물에서, X는 N이다.

적합하게는, 화학식 (III)의 화합물에서, R²⁸은 수소이다.

화학식 (I)의 화합물에 화학식 (IIIa)의 화합물 및 그의 염이 포함된다:

상기 식에서,

R^20a는 하기로부터 선택되고:

수소,

시클로알킬,

벤질,

C_1-6알킬, 및

R^21a는 하기로부터 선택되고:

아릴,

시클로알킬,

헤테로아릴, 및

R^22a 및 R^23a는 각각 독립적으로 수소 및 C_1-6알킬로부터 선택되거나, 또는 R^22a 및 R^23a는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3 또는 4 원 시클로알킬을 나타내고;

R^24a는 수소, 메틸, -CF₃, 플루오로 및 클로로로부터 선택되고;

R^25a는 수소 및 C_1-6알킬로부터 선택되고;

R^26a는 하기로부터 선택되고:

수소,

시클로알킬,

헤테로시클로알킬,

C_1-6알킬, 및

R^27a는 수소 및 -CH₃으로부터 선택되고;

R^28a는 수소, 메틸, -CF₃, 플루오로 및 클로로로부터 선택되고;

Y는 CH 또는 N이고;

X는 CR^102a 또는 N이고,

여기서 R^102a는 수소, 플루오로 및 클로로로부터 선택된다.

본 발명은 또한 화학식 (IIIa)의 화합물의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.

적합하게는, 화학식 (IIIa)의 화합물에서, Y는 CH이다.

적합하게는, 화학식 (IIIa)의 화합물에서, Y는 N이다.

적합하게는, 화학식 (IIIa)의 화합물에서, X는 CR^102a이고, 여기서 R^102a는 수소, 플루오로 및 클로로로부터 선택된다.

적합하게는, 화학식 (IIIa)의 화합물에서, X는 N이다.

적합하게는, 화학식 (IIIa)의 화합물에서, R^28a는 수소이다.

화학식 (I)의 화합물에 화학식 (IV)의 화합물 및 그의 염이 포함된다:

상기 식에서,

R³⁰은 하기로부터 선택되고:

수소,

시클로알킬,

페닐,

헤테로시클로알킬,

헤테로아릴,

C_1-6알킬, 및

R³¹은 하기로부터 선택되고:

아릴,

시클로알킬,

헤테로아릴, 및

R³² 및 R³³은 각각 독립적으로 수소 및 C_1-6알킬로부터 선택되거나, 또는 R³² 및 R³³은 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3 또는 4 원 시클로알킬을 나타내고;

R³⁴는 수소, 메틸, -CF₃, 플루오로 및 클로로로부터 선택되고;

R³⁵는 하기로부터 선택되고:

수소,

시클로알킬,

C_1-6알킬, 및

R³⁶은 수소 및 -CH₃으로부터 선택되고;

R³⁷은 수소, 메틸, -CF₃, 플루오로 및 클로로로부터 선택되고;

Y는 CH 또는 N이고;

X는 CR¹⁰³ 또는 N이고,

여기서 R¹⁰³은 수소, 플루오로 및 클로로로부터 선택된다.

본 발명은 또한 화학식 (IV)의 화합물의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다.

적합하게는, 화학식 (IV)의 화합물에서, Y는 CH이다.

적합하게는, 화학식 (IV)의 화합물에서, Y는 N이다.

적합하게는, 화학식 (IV)의 화합물에서, X는 CR¹⁰³이고, 여기서 R¹⁰³은 수소, 플루오로 및 클로로로부터 선택된다.

적합하게는, 화학식 (IV)의 화합물에서, X는 N이다.

적합하게는, 화학식 (IV)의 화합물에서, R³⁷은 수소이다.

화학식 (I)의 화합물에 화학식 (IVa)의 화합물 및 그의 염이 포함된다:

상기 식에서,

R^30a는 하기로부터 선택되고:

수소,

시클로알킬,

페닐,

벤질,

헤테로시클로알킬,

헤테로아릴,

C_1-6알킬, 및

R^31a는 하기로부터 선택되고:

아릴,

시클로알킬,

헤테로아릴, 및

R^32a 및 R^33a는 각각 독립적으로 수소 및 C_1-6알킬로부터 선택되거나, 또는 R^32a 및 R33a 는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3 또는 4 원 시클로알킬을 나타내고;

R^34a는 수소, 메틸, -CF₃, 플루오로 및 클로로로부터 선택되고;

R^35a는 하기로부터 선택되고:

수소,

시클로알킬,

헤테로시클로알킬,

C_1-6알킬, 및

R^36a는 수소 및 -CH₃으로부터 선택되고;

R^37a는 수소, 메틸, -CF₃, 플루오로 및 클로로로부터 선택되고;

Y는 CH 또는 N이고;

X는 CR^103a 또는 N이고,

여기서 R^103a는 수소, 플루오로 및 클로로로부터 선택된다.

적합하게는, 화학식 (IV)의 화합물에서, Y는 CH이다.

적합하게는, 화학식 (IV)의 화합물에서, Y는 N이다.

적합하게는, 화학식 (IV)의 화합물에서, X는 CR^103a이고, 여기서 R^103a는 수소, 플루오로 및 클로로로부터 선택된다.

적합하게는, 화학식 (IV)의 화합물에서, X는 N이다.

적합하게는, 화학식 (IV)의 화합물에서, R^37a는 수소이다.

화학식 (I)의 화합물에는 하기가 포함된다:

1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,5-디플루오로페닐)-3-에틸이미다졸리딘-2-온;

1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)피롤리딘-2-온;

1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-메틸페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)피롤리딘-2-온;

1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-시클로헥실피롤리딘-2-온;

1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,5-디플루오로페닐)-3-이소부틸이미다졸리딘-2-온;

1-(4-(4-아미노-2,7-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,5-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온;

1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(3-클로로-5-플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온;

1-(4-(4-아미노-7-(2,2-디플루오로에틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,5-디플루오로페닐)-3-에틸이미다졸리딘-2-온;

1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,5-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온;

1-(4-(4-아미노-2,7-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,5-디플루오로페닐)-3-에틸이미다졸리딘-2-온;

1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-3-벤질-4-(2,5-디플루오로페닐)이미다졸리딘-2-온;

1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,5-디플루오로페닐)이미다졸리딘-2-온;

1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-3-에틸이미다졸리딘-2-온;

1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,4-디플루오로페닐)-3-에틸이미다졸리딘-2-온;

1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온;

1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온;

1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온;

1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(3-클로로-5-플루오로페닐)-3-에틸이미다졸리딘-2-온;

1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-시클로펜틸피롤리딘-2-온;

1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)피롤리딘-2-온;

1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(3,5-디메틸페닐)피롤리딘-2-온,

1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-2-온;

1-(5-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)피리딘-2-일)-4-(3,5-디플루오로페닐)피롤리딘-2-온;

1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(6-메틸피리딘-2-일)피롤리딘-2-온;

1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,4-디플루오로페닐)피롤리딘-2-온;

1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(3-클로로-2-플루오로페닐)피롤리딘-2-온;

1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-3-에틸-4-(m-톨릴)이미다졸리딘-2-온;

1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-3-메틸-4-(m-톨릴)이미다졸리딘-2-온;

1-(5-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)피리딘-2-일)-4-(2,5-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온;

1-(5-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)피리딘-2-일)-4-(2,5-디플루오로페닐)-3-에틸이미다졸리딘-2-온;

1-(4-(4-아미노티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,5-디플루오로페닐)-3-에틸이미다졸리딘-2-온;

1-(4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,5-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온;

1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-3-메틸-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온;

1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-3-에틸-4-(3-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온;

1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-3-메틸-4-(6-메틸피리딘-2-일)이미다졸리딘-2-온;

1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-3-에틸-4-(6-메틸피리딘-2-일)이미다졸리딘-2-온;

1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(5-시클로프로필-2-플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온;

1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(5-시클로프로필-2-플루오로페닐)-3-에틸이미다졸리딘-2-온;

1-(4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,5-디플루오로페닐)-3-에틸이미다졸리딘-2-온;

1-(4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,4-디플루오로페닐)-3-에틸이미다졸리딘-2-온;

1-(4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온;

1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-3-에틸이미다졸리딘-2-온;

1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온;

1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-3-시클로프로필-4-(2,5-디플루오로페닐)이미다졸리딘-2-온;

1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(3,4-디플루오로페닐)-3-에틸이미다졸리딘-2-온;

1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(3,4-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온;

1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,3-디플루오로페닐)-3-에틸이미다졸리딘-2-온;

1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,3-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온;

1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-3-에틸-4-(4-플루오로페닐)이미다졸리딘-2-온;

1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온;

1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-3-에틸-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)이미다졸리딘-2-온;

1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-3-메틸-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)이미다졸리딘-2-온;

1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-3-에틸-4-(2,4,6-트리플루오로페닐)이미다졸리딘-2-온;

1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-3-메틸-4-(2,4,6-트리플루오로페닐)이미다졸리딘-2-온;

1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-3-에틸-4-(2,3,5-트리플루오로페닐)이미다졸리딘-2-온;

1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-3-메틸-4-(2,3,5-트리플루오로페닐)이미다졸리딘-2-온;

1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-3-에틸-4-(2,3,6-트리플루오로페닐)이미다졸리딘-2-온;

1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-3-메틸-4-(2,3,6-트리플루오로페닐)이미다졸리딘-2-온;

1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,5-디플루오로페닐)-3-에틸-4-메틸이미다졸리딘-2-온;

1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,5-디플루오로페닐)-3,4-디메틸이미다졸리딘-2-온;

4-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-1-(2,5-디플루오로페닐)-2-에틸-2,4-디아자비시클로[3.1.0]헥산-3-온;

4-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-1-(2,5-디플루오로페닐)-2-메틸-2,4-디아자비시클로[3.1.0]헥산-3-온;

1-(4-(4-아미노-7-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,5-디플루오로페닐)-3-에틸이미다졸리딘-2-온;

1-(4-(4-아미노-7-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,5-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온;

1-(4-(4-아미노-6,7-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,5-디플루오로페닐)-3-에틸이미다졸리딘-2-온;

1-(4-(4-아미노-6,7-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,5-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온;

1-(4-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,5-디플루오로페닐)-3-에틸이미다졸리딘-2-온; 및

1-(4-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,5-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온;

및 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 그의 염.

화학식 (I)의 화합물에는 하기가 포함된다:

1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,5-디플루오로페닐)-3-에틸이미다졸리딘-2-온, (거울상이성질체 1);

1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,5-디플루오로페닐)-3-에틸이미다졸리딘-2-온, (거울상이성질체 2);

1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-3-메틸-4-(피리딘-2-일)이미다졸리딘-2-온;

1-(4-(4-아미노-7-시클로프로필-2-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온, 거울상이성질체 1;

1-(4-(4-아미노-7-시클로프로필-2-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온, 거울상이성질체 2;

1-(4-(4-아미노-2,6,7-트리메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온, 거울상이성질체 1;

1-(4-(4-아미노-2,6,7-트리메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온, 거울상이성질체 2;

1-(4-(4-아미노-1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온, 거울상이성질체 1;

1-(4-(4-아미노-1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온, 거울상이성질체 2;

1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(3,5-디메틸페닐)피롤리딘-2-온;

1-(4-(4-아미노-2,7-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,5-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온 (거울상이성질체 1);

1-(4-(4-아미노-2,7-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,5-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온 (거울상이성질체 2);

1-(4-(4-아미노-2,7-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,5-디플루오로페닐)-3-에틸이미다졸리딘-2-온 (거울상이성질체 1);

1-(4-(4-아미노-2,7-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,5-디플루오로페닐)-3-에틸이미다졸리딘-2-온 (거울상이성질체 2);

1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온 (거울상이성질체 1);

1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온 (거울상이성질체 2);

1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(3-클로로-5-플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온 (거울상이성질체 1);

1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(3-클로로-5-플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온 (거울상이성질체 2);

1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(5-클로로-2-플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온;

1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-시클로헥실-3-메틸이미다졸리딘-2-온;

1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온 (거울상이성질체 1);

1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-3-메틸-4-(피리딘-3-일)이미다졸리딘-2-온;

1-(4-(4-아미노-2,7-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-시클로헥실-3-메틸이미다졸리딘-2-온 (거울상이성질체 1);

1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-시클로헥실-3-메틸이미다졸리딘-2-온 (거울상이성질체 1);

1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-시클로헥실-3-메틸이미다졸리딘-2-온 (거울상이성질체 2);

1-(4-(4-아미노-2,7-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(4-메톡시페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온;

1-(4-(4-아미노-2,7-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온;

1-(4-(4-아미노-2,7-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온 (거울상이성질체 1);

1-(4-(4-아미노-2,7-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,4-디플루오로페닐)-3-에틸이미다졸리딘-2-온 (거울상이성질체 2);

1-(4-(4-아미노-2,7-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온;

1-(4-(4-아미노-2,7-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온 (거울상이성질체 1);

1-(4-(4-아미노-2,7-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-3-메틸-4-(2,4,6-트리플루오로페닐)이미다졸리딘-2-온 (거울상이성질체 1);

1-(4-(4-아미노-2,7-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-3-메틸-4-(2,3,6-트리플루오로페닐)이미다졸리딘-2-온;

1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-3-(2,2-디플루오로에틸)-4-(2,4-디플루오로페닐)이미다졸리딘-2-온;

1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,3-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온 (거울상이성질체 1);

1-(4-(4-아미노-2,7-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(3,4-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온;

1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,4-디플루오로페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)이미다졸리딘-2-온;

1-(4-(4-아미노-2,7-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(3,4-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온 (거울상이성질체 1);

1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,6-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온;

1-(4-(4-아미노-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온;

1-(4-(4-아미노-2,7-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,4-디플루오로페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)이미다졸리딘-2-온 (거울상이성질체 1);

1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온;

1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-3-에틸-4-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온;

1-(4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,5-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온 (거울상이성질체 1);

1-(4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,5-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온 (거울상이성질체 2);

1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-3-에틸-4-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온 (거울상이성질체 1);

1-(4-(4-아미노-7-시클로프로필-2-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온 (거울상이성질체 1);

1-(4-(4-아미노-7-시클로프로필-2-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온;

1-(4-(4-아미노-6,7-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,4-디플루오로페닐)-3-에틸이미다졸리딘-2-온;

1-(4-(4-아미노-6,7-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온;

1-(4-(4-아미노-7-이소프로필-2-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온 (거울상이성질체 1);

1-(4-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,4-디플루오로페닐)-3-에틸이미다졸리딘-2-온;

1-(4-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온;

1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온 (거울상이성질체 1);

1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온 (거울상이성질체 2);

1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(3-메톡시페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온;

1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(3-메톡시페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온 (거울상이성질체 1);

1-(4-(4-아미노-2,7-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온 (거울상이성질체 1);

1-(4-(4-아미노-2,7-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3,5-디플루오로페닐)-4-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온;

1-(4-(4-아미노-7-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,4-디플루오로페닐)-3-에틸이미다졸리딘-2-온;

1-(4-(4-아미노-7-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온; 및

1-(4-(4-아미노-7-에틸-2-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온;

및 그의 제약상 허용되는 염.

화학식 (I)의 화합물에는 하기가 포함된다:

및 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 그의 염.

화학식 (I)의 화합물에는 하기가 포함된다: 1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,5-디플루오로페닐)-3-에틸이미다졸리딘-2-온;

1-(4-(4-아미노-7-시클로프로필-2-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온, (거울상이성질체 1);

1-(4-(4-아미노-1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온, (거울상이성질체 1);

1-(4-(4-아미노-2,7-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온 (거울상이성질체 1); 및

및 그의 제약상 허용되는 염.

화학식 (I)의 화합물에는 하기가 포함된다:

1-(4-(4-아미노-7-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온 (거울상이성질체 2);

1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(3,4-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온 (거울상이성질체 1); 및

및 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 그의 염.

화학식 (I)의 화합물에는 하기가 포함된다:

1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,5-디플루오로페닐)-3-에틸이미다졸리딘-2-온 (거울상이성질체 1);

1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,5-디플루오로페닐)-3-에틸이미다졸리딘-2-온 (거울상이성질체 2);

1-(4-(4-아미노-7-시클로프로필-2-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온 (거울상이성질체 1);

1-(4-(4-아미노-7-시클로프로필-2-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온 (거울상이성질체 2);

1-(4-(4-아미노-2,6,7-트리메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온 (거울상이성질체 1);

1-(4-(4-아미노-2,6,7-트리메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온 (거울상이성질체 2);

1-(4-(4-아미노-1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온 (거울상이성질체 1);

1-(4-(4-아미노-1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온 (거울상이성질체 2);

1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-3-메틸-4-(피리딘-4-일)이미다졸리딘-2-온;

1-(4-(4-아미노-7-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온;

1-(4-(4-아미노-7-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온 (거울상이성질체 1); 및

1-(4-(4-아미노-7-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온 (거울상이성질체 2);

및 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 그의 염.

화학식 (I)의 화합물에는 하기가 포함된다:

1-(4-(4-아미노-2,7-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,5-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 1)

1-(4-(4-아미노-2,7-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,5-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 2)

1-(4-(4-아미노-2,7-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,5-디플루오로페닐)-3-에틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 1)

1-(4-(4-아미노-2,7-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,5-디플루오로페닐)-3-에틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 2)

1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 1)

1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 2)

1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(3-클로로-5-플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 1)

1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(3-클로로-5-플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 2)

1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 1)

1-(4-(4-아미노-2,7-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-시클로헥실-3-메틸이미다졸리딘-2-온 (거울상이성질체 1)

1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-시클로헥실-3-메틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 1)

1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-시클로헥실-3-메틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 2)

1-(4-(4-아미노-2,7-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 1)

1-(4-(4-아미노-2,7-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,4-디플루오로페닐)-3-에틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 2)

1-(4-(4-아미노-2,7-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 1)

1-(4-(4-아미노-2,7-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-3-메틸-4-(2,4,6-트리플루오로페닐)이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 1)

1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,3-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 1)

1-(4-(4-아미노-2,7-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(3,4-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 1)

1-(4-(4-아미노-2,7-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,4-디플루오로페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 1)

1-(4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,5-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 1)

1-(4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,5-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 2)

1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-3-에틸-4-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 1)

1-(4-(4-아미노-7-시클로프로필-2-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 1)

1-(4-(4-아미노-7-이소프로필-2-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 1)

1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 1)

1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 2)

1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(3-메톡시페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 1)

1-(4-(4-아미노-2,7-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 1)

1-(4-(4-아미노-7-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온;

1-(4-(4-아미노-2,7-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(5-플루오로피리딘-3-일)-3-메틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 1)

1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(5-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)-3-메틸이미다졸리딘-2-온;

1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(5-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)-3-메틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 1)

1-(4-(4-아미노-7-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(3,4-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온;

1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(3,4-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 1)

1-(4-(4-아미노-7-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(3,4-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 1)

1-(4-(4-아미노-7-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(3,4-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 2)

1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-메틸페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온;

1-(4-(4-아미노-7-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-메틸페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온;

1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-클로로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온;

1-(4-(4-아미노-7-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-클로로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온;

1-(4-(4-아미노-7-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,5-디플루오로페닐)-3-에틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 1)

1-(4-(4-아미노-7-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,5-디플루오로페닐)-3-에틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 2)

1-(4-(4-아미노-7-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(3-플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 1)

1-(4-(4-아미노-7-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(3-플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 2)

1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-클로로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 1)

1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-클로로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 2)

1-(4-(4-아미노-7-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-클로로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 1)

1-(4-(4-아미노-7-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-클로로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 2)

1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온;

1-(4-(4-아미노-7-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온;

1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 1)

1-(4-(4-아미노-7-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 1)

1-(4-(4-아미노-2,7-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(6-클로로피리딘-3-일)-3-메틸이미다졸리딘-2-온;

1-(4-(4-아미노-2,7-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(6-클로로피리딘-3-일)-3-메틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 2)

1-(4-(4-아미노-7-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 2)

1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-시클로헵틸-3-메틸이미다졸리딘-2-온;

1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-3-메틸-4-(2,3,5-트리플루오로페닐)이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 1)

1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-3-메틸-4-(2,3,5-트리플루오로페닐)이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 2)

1-(4-(4-아미노-7-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-3-메틸-4-(2,3,5-트리플루오로페닐)이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 1)

1-(4-(4-아미노-7-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-3-메틸-4-(2,3,5-트리플루오로페닐)이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 2)

1-(4-(4-아미노-7-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,5-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 1)

1-(4-(4-아미노-7-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,5-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 2)

1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)-3-메틸이미다졸리딘-2-온;

1-(4-(4-아미노-7-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(3-클로로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온;

1-(4-(4-아미노-7-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-3-메틸-4-페닐이미다졸리딘-2-온;

1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,5-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 1)

1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,5-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 2)

1-(4-(4-아미노-7-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(3-클로로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 1)

1-(4-(4-아미노-7-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(3-클로로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 2)

1-(4-(4-아미노-7-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 1)

1-(4-(4-아미노-7-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-3-메틸-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)이미다졸리딘-2-온;

1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-3-메틸-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 1)

1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-3-메틸-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 2)

1-(4-(4-아미노-7-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-3-메틸-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 1)

1-(4-(4-아미노-7-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-3-메틸-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 2)

1-(4-(4-아미노-7-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온;

1-(4-(4-아미노-7-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 1)

1-(4-(4-아미노-7-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 2)

1-(4-(4-아미노-7-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-3-메틸-4-페닐이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 1)

1-(4-(4-아미노-7-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-3-메틸-4-페닐이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 2)

1-(4-(4-아미노-7-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(4-클로로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온;

1-(4-(4-아미노-7-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(4-클로로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 1)

1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)-3-메틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 1)

1-(4-(4-아미노-7-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-3-에틸이미다졸리딘-2-온;

1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-3-에틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 1)

1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-3-에틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 2)

1-(4-(4-아미노-7-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-3-에틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 1) 및

1-(4-(4-아미노-7-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-3-에틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 2)

및 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 그의 염.

화학식 (I)의 화합물에는 하기가 포함된다:

1-(4-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,5-디플루오로페닐)-3-에틸이미다졸리딘-2-온;

및 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 그의 염.

통상의 기술자는 제약상 허용되는 염을 포함하여, 화학식 (I)에 따른 화합물의 염이 제조될 수 있음을 인지할 것이다. 사실상, 본 발명의 특정 실시양태에서, 제약상-허용되는 염을 포함하여, 화학식 (I)에 따른 화합물의 염은 각각의 유리 화합물 또는 비염화 화합물에 비하여 바람직할 수 있다. 따라서, 추가로 본 발명은 제약상-허용되는 염을 포함하여, 화학식 (I)에 따른 화합물의 염에 관한 것이다.

제약상 허용되는 염을 포함하여, 본 발명의 화합물의 염은 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 용이하게 제조된다.

화학식 (I)에 따른 화합물은 1개 이상의 비대칭 중심 (또한, 키랄 중심으로 지칭됨)을 함유할 수 있고, 따라서 개별 거울상이성질체, 부분입체이성질체 또는 다른 입체이성질체 형태, 또는 이들의 혼합물로 존재할 수 있다. 키랄 중심, 예컨대 키랄 탄소 원자는 치환기 예컨대 알킬 기에 존재할 수 있다. 화학식 (I)의 화합물 또는 본원에 예시된 임의의 화학 구조에 존재하는 키랄 중심의 입체화학이 명시되지 않은 경우에, 구조는 모든 개별 입체이성질체 및 그의 모든 혼합물을 포괄하도록 의도된다. 따라서, 1개 이상의 키랄 중심을 함유하는 화학식 (I)에 따른 화합물은 라세미 혼합물, 거울상이성질체적으로 풍부한 혼합물로서, 또는 거울상이성질체적으로 순수한 개별 입체이성질체로서 사용될 수 있다.

본원에 사용된 바와 같이, 거울상이성질체가 미지의 절대 화학을 갖는 거울상이성질체적으로 풍부한 형태로 단리되는 경우, 그들은 그들 각각의 체류 시간을 기반으로 하여 거울상이성질체 1 또는 거울상이성질체 2로서 할당된다. 키랄 HPLC에 의한 정제 조건의 주어진 세트에 대해, 대표적인 예는 실시예 2, 3, 10, 11, 12 및 13이고, 제1 용리 거울상이성질체는 "거울상이성질체 1"로서 할당되고 보다 느리게 용리한 거울상이성질체는 "거울상이성질체 2"로서 할당된다.

화학식 (I)에 따른 화합물은 또한 이중 결합 또는 다른 기하학적 비대칭 중심을 포함할 수 있다. 화학식 (I), 또는 본원에 예시된 임의의 화학 구조에 존재하는 기하학적 비대칭 중심의 입체화학이 명시되지 않은 경우, 구조는 트랜스 (E) 기하 이성질체, 시스 (Z) 기하 이성질체, 및 모든 그의 혼합물을 포함하는 것으로 간주한다. 마찬가지로, 모든 호변이성질체 형태는 또한, 이러한 호변이성질체가 동등하게 존재하는지 또는 하나의 형태가 우세하게 존재하는지 여부에 관계없이, 화학식 (I)에 포함된다.

화학식 (I)의 화합물 또는 제약상 허용되는 염을 포함하는 그의 염은 고체 또는 액체 형태로 존재할 수 있다. 고체 상태에서, 본 발명의 화합물은 결정질 또는 비결정질 형태, 또는 그의 혼합물로 존재할 수 있다. 결정질 형태인 본 발명의 화합물에 대해, 통상의 기술자는 결정화 동안 결정질 격자 내로 용매 분자가 혼입된 제약상 허용되는 용매화물이 형성될 수 있음을 인지할 것이다. 결정질 격자 내로 혼입되는 용매가 물인 용매화물은 전형적으로 "수화물"로 지칭된다. 수화물은 화학량론적 수화물뿐만 아니라 가변량의 물을 함유하는 조성물을 포함한다.

통상의 기술자는 또한 그의 다양한 용매화물을 포함하여, 결정질 형태로 존재하는 화학식 (I)의 특정 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 염은 다형성 (즉, 상이한 결정질 구조로 발생하는 능력)을 나타낼 수 있다는 것을 인지할 것이다. 이들 상이한 결정질 형태는 전형적으로 "다형체"로 공지되어 있다. 다형체는 동일한 화학적 조성을 갖지만 패킹, 기하학적 배열, 및 결정질 고체 상태의 다른 서술적 특성이 상이하다. 따라서 다형체는 상이한 물리적 특성 예컨대 형상, 밀도, 경도, 변형성, 안정성, 및 용해 특성을 가질 수 있다. 다형체는 전형적으로 확인에 사용될 수 있는 상이한 융점, IR 스펙트럼, 및 X선 분말 회절 패턴을 나타낸다. 통상의 기술자는 상이한 다형체가, 예를 들어, 화합물을 제조하는 데 사용되는 반응 조건 또는 시약을 변화 또는 조정함으로써 제조될 수 있다는 것을 인지할 것이다. 예를 들어, 온도, 압력, 또는 용매에서의 변화는 다형체를 생성할 수 있다. 게다가, 1종의 다형체는 특정 조건 하에 또 다른 다형체로 자발적으로 전환될 수 있다.

정의

"알킬"은 특정한 개수의 "구성원 원자"를 갖는 탄화수소 쇄를 지칭한다. 예를 들면, C₁-C₆ 알킬은 1 내지 6개의 구성원 원자를 갖는 알킬 기를 지칭한다. 알킬 기는 포화, 불포화, 직쇄형 또는 분지형일 수 있다. 대표적인 분지형 알킬 기는 1, 2 또는 3개의 분지를 갖는다. 알킬은 메틸, 에틸, 에틸렌, 프로필 (n-프로필 및 이소프로필), 부텐, 부틸 (n-부틸, 이소부틸, 및 t-부틸), 펜틸 및 헥실을 포함한다.

"알콕시"는 -O-알킬 기를 지칭하는데, 여기서 "알킬"은 본원에 정의된 바와 같다. 예를 들어, C₁-C₄알콕시는 1 내지 4개의 구성원 원자를 갖는 알콕시 기를 지칭한다. 대표적인 분지형 알콕시 기는 1, 2 또는 3개의 분지를 갖는다. 이러한 기의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 부톡시를 포함한다.

"아릴"은 방향족 탄화수소 고리를 지칭한다. 아릴 기는 총 5 내지 14개의 고리 구성원 원자를 갖는 모노시클릭, 비시클릭, 및 트리시클릭 고리계이며, 여기서 적어도 1개의 고리계는 방향족이고 여기서 상기 계내의 각각의 고리는 3 내지 7개의 구성원 원자를 함유하고, 예컨대 페닐, 나프탈렌, 테트라히드로나프탈렌 및 비페닐이다. 적합하게는 아릴은 페닐이다.

"비시클로헤테로아릴"은 구성원 원자로서 1 내지 6개의 헤테로원자를 함유하는 방향족 고리 2개가 융합된 것을 지칭한다. 1개 초과의 헤테로원자를 함유하는 비시클로헤테로아릴 기는 상이한 헤테로원자를 함유할 수 있다. 비시클로헤테로아릴 고리는 6 내지 11개의 구성원 원자를 갖는다. 비시클로헤테로아릴은 하기를 포함한다: 1H-피롤로[3,2-c]피리디닐, 1H-피라졸로[4,3-c]피리디닐, 1H-피라졸로[3,4-d]피리미디닐, 1H-피롤로[2,3-d]피리미디닐, 7H-피롤로[2,3-d]피리미디닐, 티에노[3,2-c]피리디닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 푸로[2,3-c]피리디닐, 푸로[2,3-d]피리미디닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 인다졸릴, 퓨리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 프테리디닐, 신놀리닐, 아자벤즈이미다졸릴, 테트라히드로벤즈이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 베노피라닐, 벤족사졸릴, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 이미다조[4.5-c]피리디닐, 이미다조[4.5-b]피리디닐, 푸로피리디닐 및 나프티리디닐.

적합하게는 "비시클로헤테로아릴"은 하기를 포함한다: 1H-피라졸로[3,4-d]피리미디닐, 1H-피롤로[2,3-d]피리미디닐, 7H-피롤로[2,3-d]피리미디닐, 티에노[3,2-c]피리디닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 푸로[2,3-c]피리디닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 인다졸릴, 퓨리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 프테리디닐, 신놀리닐, 아자벤즈이미다졸릴, 테트라히드로벤즈이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 베노피라닐, 벤족사졸릴, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐, 이미다조[4.5-c]피리디닐, 이미다조[4.5-b]피리디닐, 푸로피리미디닐 및 나프티리디닐. 적합하게는 1H-피라졸로[3,4-d]피리미디닐, 1H-피롤로[2,3-d]피리미디닐, 티에노[3,2-c]피리디닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 인다졸릴, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐 또는 벤조티아졸릴. 적합하게는 1H-피라졸로[3,4-d]피리미디닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐 또는 1H-피롤로[2,3-d]피리미디닐. 적합하게는 1H-피롤로[2,3-d]피리미디닐.

"시클로알킬"은, 달리 정의되지 않는 한, 3 내지 7개의 탄소 원자를 갖는 포화 또는 불포화 비 방향족 탄화수소 고리를 지칭한다. 시클로알킬 기는 모노시클릭 고리계이다. 예를 들면, C₃-C₇ 시클로알킬은 3 내지 7개의 구성원 원자를 갖는 시클로알킬 기를 지칭한다. 본원에 사용된 시클로알킬의 예는 하기를 포함한다: 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 및 시클로헵틸.

"할로"는 할로겐 라디칼 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도를 지칭한다.

"헤테로아릴"은 1 내지 7개의 탄소 원자를 함유하고 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 모노시클릭 방향족 4 내지 8원 고리를 지칭하되, 단, 탄소 원자의 수가 3일 때, 방향족 고리는 적어도 2개의 헤테로원자를 함유한다. 1개 초과의 헤테로원자를 함유하는 헤테로아릴 기는 상이한 헤테로원자를 함유할 수 있다. 헤테로아릴은 하기를 포함한다: 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 푸라닐, 푸라자닐, 티에닐, 트리아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐, 트리아지닐, 테트라지닐. 적합하게는, "헤테로아릴"은 하기를 포함한다: 피라졸릴, 피롤릴, 이속사졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피리다지닐 및 이미다졸릴.

"헤테로시클로알킬"은 4 내지 12개의 구성원 원자를 함유하는 포화 또는 불포화 비-방향족 고리를 지칭하며, 그 중 1 내지 11개는 탄소 원자이고 1 내지 6개는 헤테로원자이다. 1개 초과의 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클로알킬 기는 상이한 헤테로원자를 함유할 수 있다. 헤테로시클로알킬 기는 아릴 고리 또는 3 내지 6개의 구성원 원자를 갖는 헤테로아릴 고리와 융합된 모노시클릭 고리 또는 모노시클릭 고리계이다. 헤테로시클로알킬은 하기를 포함한다: 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 디히드로푸라닐, 피라닐, 테트라히드로피라닐, 디히드로피라닐, 테트라히드로티에닐, 피라졸리디닐, 옥사졸리디닐, 옥세타닐, 티아졸리디닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,3-디옥사닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-옥사티올라닐, 1,3-옥사티아닐, 1,3-디티아닐, 1,3-옥사졸리딘-2-온일, 헥사히드로-1H-아제피닐, 4,5,6,7-테트라히드로-1H-벤즈이미다졸릴, 피페리디닐, 1,2,3,6-테트라히드로-피리디닐 및 아제티디닐.

"헤테로원자"는 질소, 황 또는 산소 원자를 지칭한다.

본원에 사용된 바와 같이, 이들 과정, 반응식 및 실시예에 사용된 기호 및 규정은 현대 과학 문헌, 예를 들어 문헌 (Journal of the American Chemical Society 또는 Journal of Biological Chemistry)에 사용된 것들과 일치한다. 달리 나타내지 않는 한, 표준 단일-문자 또는 3-문자 약어가 일반적으로 L-배위인 것으로 추정되는 아미노산 잔기를 지정하는데 사용된다. 달리 나타내지 않는 한, 모든 출발 물질은 상업적 공급업체로부터 수득하고, 추가 정제 없이 사용하였다. 구체적으로, 하기 약어가 실시예 및 명세서 전반에 걸쳐 사용될 수 있다:

Ac (아세틸);

Ac₂O (아세트산 무수물);

ACN (아세토니트릴);

AIBN (아조비스(이소부티로니트릴));

BINAP (2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸);

BMS (보란 - 디메틸 술피드 착물);

Bn (벤질);

Boc (tert-부톡시카르보닐);

Boc₂O (디-tert-부틸 디카르보네이트);

BOP (벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트);

CAN (질산세륨암모늄);

Cbz (벤질옥시카르보닐);

CSI (클로로술포닐 이소시아네이트);

CSF (플루오린화세슘);

DABCO (1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄);

DAST (디에틸아미노)황 트리플루오라이드);

DBU (1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데스-7-엔);

DCC (디시클로헥실 카르보디이미드);

DCE (1,2-디클로로에탄);

DCM (디클로로메탄);

DDQ (2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논);

ATP (아데노신 트리포스페이트);

비스-피나콜레이토디보론 (4,4,4',4',5,5,5',5'-옥타메틸-2,2'-비-1,3,2-디옥사보롤란);

BSA (소 혈청 알부민);

C18 (HPLC 고정상에서 규소 상의 18-탄소 알킬 기를 지칭함)

CH₃CN (아세토니트릴) Cy (시클로헥실);

DCM (디클로로메탄);

DIPEA (휘니그 염기, N-에틸-N-(1-메틸에틸)-2-프로판아민);

디옥산 (1,4-디옥산);

DMAP (4-디메틸아미노피리딘);

DME (1,2-디메톡시에탄);

DMEDA (N,N'-디메틸에틸렌디아민);

DMF (N,N-디메틸포름아미드);

DMSO (디메틸술폭시드);

DPPA (디페닐 포스포릴 아지드);

EDC (N-(3-디메틸아미노프로필)-N'에틸카르보디이미드);

EDTA (에틸렌디아민테트라아세트산);

EtOAc (에틸 아세테이트);

EtOH (에탄올);

Et₂O (디에틸 에테르);

HEPES (4-(2-히드록시에틸)-1-피페라진 에탄 술폰산);

HATU (O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트);

HOAt (1-히드록시-7-아자벤조트리아졸);

HOBt (1-히드록시벤조트리아졸);

HOAc (아세트산);

HPLC (고압 액체 크로마토그래피);

HMDS (헥사메틸디실라지드);

휘니그 염기 (N,N-디이소프로필에틸아민);

IPA (이소프로필 알콜);

인돌린 (2,3-디히드로-1H-인돌) ;

KHMDS (칼륨 헥사메틸디실라지드) ;

LAH (수소화알루미늄리튬) ;

LDA (리튬 디이소프로필아미드) ;

LHMDS (리튬 헥사메틸디실라지드)

MeOH (메탄올);

MTBE (메틸 tert-부틸 에테르);

mCPBA (m-클로로퍼벤조산);

NaHMDS (소듐 헥사메틸디실라지드);

NBS (N-브로모숙신이미드);

PE (석유 에테르);

Pd₂(dba)₃ (트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0);

Pd(dppf)Cl₂.DCM 착물([1,1′-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II).디클로로메탄 착물);

PyBOP (벤조트리아졸-1-일-옥시트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트);

PyBrOP (브로모트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트);

RPHPLC (역상 고압 액체 크로마토그래피);

RT (실온);

Sat. (포화)

SFC (초임계 유체 크로마토그래피);

SGC (실리카 겔 크로마토그래피);

SM (출발 물질);

TCL (박층 크로마토그래피);

TEA (트리에틸아민);

TEMPO (2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 1-옥실, 자유 라디칼);

TFA (트리플루오로아세트산); 및

THF (테트라히드로푸란).

에테르에 대한 모든 언급은 디에틸 에테르에 대한 것이고, 염수는 NaCl의 포화 수용액을 지칭한다.

화합물 제조

화학식 (I)에 따른 화합물은 통상의 유기 합성 방법을 사용하여 제조된다. 적합한 합성 경로는 하기 일반 반응식에 도시되어 있다. 모든 출발 물질은 상업적으로 이용가능하거나, 또는 통상의 기술자에 의해 상업적으로 이용가능한 출발 물질로부터 용이하게 제조된다.

통상의 기술자는 본원에 기재된 치환기가 본원에 기재된 합성 방법과 상용성이 아닌 경우에, 치환기는 반응 조건에 대해 안정한 적합한 보호기로 보호될 수 있다는 것을 인지할 것이다. 보호기는 반응 순서 중 적합한 지점에서 제거되어 목적 중간체 또는 표적 화합물을 제공할 수 있다. 적합한 보호기, 및 이러한 적합한 보호기를 사용하여 상이한 치환기를 보호 및 탈보호하는 방법은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있으며; 그의 예는 문헌 (T. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis (4th ed.), John Wiley & Sons, NY (2006))에서 찾아볼 수 있다. 일부 경우에, 치환기는 사용되는 반응 조건 하에 반응성이도록 구체적으로 선택될 수 있다. 이들 환경 하에, 반응 조건은 선택된 치환기를 중간체 화합물로서 유용하거나 또는 표적 화합물에서 목적하는 치환기인 또 다른 치환기로 전환시킨다.

반응식에 사용된, "x" 및 "r" 기는 화학식 (I) 내지 (IV) 중 임의의 것에 상응하는 위치의 기를 나타낸다. 반응식에 사용된, 화학식 "r" 및 "T"의 화합물은 화학식 (I)의 상응하는 모든 R¹ 치환기를 나타낸다. 화학식 (I) 내지 (IV)의 화합물은 일반적으로 반응식에 기재된 바와 같이 출발 물질을 위한 적절한 치환을 사용하여 제조될 수 있다.

본 발명의 화합물은 일반적으로 반응식 1에 따라 제조되었다. 3-아미노-3-(아릴/헤테로아릴/알킬/시클로알킬) 프로판산 B는 상응하는 알데히드, 말론산 및 아세트산암모늄을 반응시킴으로써 제조되었다. 아미노산 B는 Boc으로 보호하여 중간체 C를 수득하였다. 아미노산 C는 DPPA를 사용하여 이미다졸리디논 D로 고리화되었다. 아릴 또는 헤테로아릴 할라이드 E를 사용하여 D의 아릴화에 의해 N-치환된 이미다졸리디논 F를 수득하였다. Boc 기의 탈보호는 산을 사용하여 수행하였고 후속적 N-알킬화로 삼치환된 이미다졸리디논 화합물 H를 수득하였다. 보로네이트 에스테르 I로 전환시킨 후, 비시클로헤테로아릴 브로마이드 J와의 팔라듐 촉매된 스즈키-미야우라 반응으로 본 발명의 화합물의 구조를 나타내는 화합물 K를 제조하였다. 대안적으로, 보로네이트 에스테르는 계내에서 형성되고, 유사한 스즈키-미야우라 반응 조건 하에 브로마이드 J와 반응시켜 본 발명의 화합물 K를 수득하였다. 여러 실시예에서 라세미체 화합물 K의 거울상이성질체는 키랄 HPLC 크로마토그래피에 의해 분리되었다. 일부 실시예에서 r3=H인 경우, F의 보로네이트 에스테르 형성에 이어서 J와의 스즈키-미야우라 커플링 반응을 수행하고 보호기를 제거하여 본 발명의 화합물을 수득하였다.

반응식 1:

반응식 1에서 합성한 중간체 G는 대안적으로 반응식 1a를 이용하여 합성되었다. 알데히드 A를 t-부틸술폭사민 A1 이민과 반응시켜 유도체 A2를 수득하였다. A2에 대한 에틸 아세테이트의 친핵성 첨가로 술핀아미도프로피오네이트 유도체 A3를 수득하였다. A3의 에스테르 가수분해로 A4를 수득하였고, 이를 DPPA를 사용하여 이미다졸리디논 A5로 고리화시켰다. N-아릴치환된 이미다졸리디논 A6을 아릴 또는 헤테로아릴 할라이드 E를 사용하여 A5의 아릴화에 의해 수득하였다. 산을 사용하여 t-부틸 술폭시드의 탈보호를 수행하여 라세미 중간체 G를 수득하였다. 키랄 순수한 화합물은 키랄 순수한 출발 물질 t-부틸술폭사민 A1을 사용하여 제조될 수 있다.

반응식 1a:

4-치환된 피롤리디논 화합물 U는 반응식 2에 따라 제조되었다. 치환된 메틸 아크릴레이트 M은 비티히(Wittig) 반응에 의해 상응하는 알데히드 L로부터 제조되었다. 아크릴레이트의 베타 위치에 있는 니트로메탄의 친핵성 첨가는 메틸 니트로부타노에이트 중간체 N을 형성했다. 수소 분위기 하에 Pd/C를 사용하여 니트로 기 환원을 수행하였고 메틸 아미노부타노에이트 O 또는 아미노부탄산 P 중 하나를 수득하였다. 4-치환된 피롤리디논 중간체 Q는 유기 용매 예컨대 메탄올 중에서 환류함으로써 또는 커플링 시약 예컨대 T3P를 사용하여 중간체 P의 산-아민 커플링에 의해 중간체 O로부터 제조되었다. 헤테로아릴 할라이드 E를 갖는 중간체 Q의 N-아릴화는 1,4-치환된 피롤리디논 중간체 R을 생성하였다. 보로네이트 에스테르 S로의 전환 후, 비시클로헤테로아릴 브로마이드 T와의 팔라듐 촉매된 스즈키-미야우라 반응은 본 발명의 화합물의 구조를 나타낸 화합물 U를 제조하였고 일부 실시예에서 보로네이트 에스테르 형성 및 스즈키-미야우라 반응을 계내에서 수행하여 본 발명의 화합물을 수득하였다.

반응식 2:

사용 방법

화학식 (I)에 따른 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 PERK의 억제제이다. 이들 화합물은 기저 병리상태가 UPR 경로의 활성화에 기인하는 (그러나 제한되지 않는) 상태, 예를 들면, 신경변성 장애, 암, 심혈관 및 대사 질환의 치료에서 잠재적으로 유용하다. 따라서, 또 다른 측면에서 본 발명은 이러한 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다.

적합하게는, 본 발명은 염증성 유방암, 관 암종 및 소엽성 암종을 포함하는 유방암을 치료하거나 또는 그의 중증도를 감소시키는 방법에 관한 것이다.

적합하게는, 본 발명은 결장암을 치료하거나 또는 그의 중증도를 감소시키는 방법에 관한 것이다.

적합하게는, 본 발명은 인슐린종, 선암종, 관 선암종, 선편평상피 암종, 선방 세포 암종 및 글루카곤종을 포함하는 췌장암을 치료하거나 또는 그의 중증도를 감소시키는 방법에 관한 것이다.

적합하게는, 본 발명은 전이성 흑색종을 포함하는 흑색종을 비롯한 피부암을 치료하거나 또는 그의 중증도를 감소시키는 방법에 관한 것이다.

적합하게는, 본 발명은 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 편평 세포 암종, 선암종 및 대세포 암종을 포함하는 폐암을 치료하거나 또는 그의 중증도를 감소시키는 방법에 관한 것이다.

적합하게는 본 발명은 뇌암 (신경교종), 교모세포종, 성상세포종, 다형성 교모세포종, 바나얀-조나나 증후군, 코우덴병, 레르미트-두크로스 질환, 윌름 종양, 유잉 육종, 횡문근육종, 상의세포종, 수모세포종, 두경부암, 신장암, 간암, 흑색종, 난소암, 췌장암, 선암종, 관 선암종, 선편평상피 암종, 선방 세포 암종, 글루카곤종, 인슐린종, 전립선암, 육종, 골육종, 골의 거대 세포 종양, 갑상선암, 림프모구성 T 세포 백혈병, 만성 골수 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 모발상-세포 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 급성 골수 백혈병, 만성 호중구성 백혈병, 급성 림프모구성 T 세포 백혈병, 형질세포종, 면역모세포성 대세포 백혈병, 외투 세포 백혈병, 다발성 골수종, 거핵모구성 백혈병, 다발성 골수종, 급성 거핵구성 백혈병, 전골수구성 백혈병, 적백혈병, 악성 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 림프모구성 T 세포 림프종, 버킷 림프종, 여포성 림프종, 신경모세포종, 방광암, 요로상피암, 외음부암, 자궁경부암, 자궁내막암, 신암, 중피종, 식도암, 타액선암, 간세포성암, 위암, 비인두암, 협부암, 구강암, GIST (위장 기질 종양), 신경내분비 암 및 고환암으로 이루어진 군으로부터 선택된 암을 치료하거나 또는 그의 중증도를 감소시키는 방법에 관한 것이다.

적합하게는 본 발명은 인간을 포함하는 포유동물에서 전암성 증후군을 치료하거나 또는 중증도를 감소시키는 방법에 관한 것이며, 전암성 증후군은 하기로부터 선택된다: 자궁경부 상피내 신생물, 의미 불명의 모노클로날 감마글로불린병증 (MGUS), 골수이형성 증후군, 재생불량성 빈혈, 자궁경부 병변, 피부 모반 (전흑색종), 전립선 상피내 (관내) 신생물 (PIN), 관 상피내 암종 (DCIS), 결장 폴립 및 중증 간염 또는 간경변증.

적합하게는 본 발명은 신경변성 질환/손상, 예컨대 알츠하이머병, 척수 손상, 외상성 뇌 손상, 허혈성 졸중, 졸중, 파킨슨병, 대사 증후군, 대사 장애, 헌팅턴병, 크로이츠펠트-야콥병, 치명적 가족성 불면증, 게르스트만-스트라우슬러-샤잉커 증후군, 및 관련된 프리온 질환, 진행성 핵상 마비, 근위축성 측삭 경화증 및 하기를 포함하는 UPR 활성화와 연관된 다른 질환: 신경병증성 통증, 당뇨병, 심근경색, 심혈관 질환, 염증, 섬유증, 만성 및 급성 간 질환, 지방간 질환, 간 지방증, 간 섬유증, 만성 및 급성 폐 질환, 폐 섬유증, 만성 및 급성 신장 질환, 신장 섬유증, 만성 외상성 뇌병증 (CTE), 신경변성, 치매, 전두측두엽 치매, 타우병증, 픽병, 니만-픽병, 아밀로이드증, 인지 장애, 아테롬성동맥경화증, 안구 질환, 및 부정맥을 치료하거나 또는 중증도를 감소시키는 방법에 관한 것이다.

적합하게는 본 발명은 기관 이식 동안 및 후에, 및 이식을 위한 기관의 수송에서 기관 손상을 방지하는 방법에 관한 것이다. 기관 이식 동안 및 후에 기관 손상을 방지하는 방법은 화학식 (I)의 화합물의 생체내 투여를 포함할 것이다. 이식을 위한 기관의 수송 동안 기관 손상을 방지하는 방법은 수송 동안 기관을 수용하는 용액에 화학식 (I)의 화합물을 첨가하는 것을 포함할 것이다.

본 발명의 화합물은 안구 질환의 치료와 관련된 혈관신생을 억제한다. (Nature Reviews Drug Discovery 4, 711-712 (September 2005)). 적합하게는, 본 발명은 안구 질환/혈관신생을 치료하거나 또는 중증도를 감소시키는 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 방법의 실시양태에서, 혈관 누출을 포함하여 안구 질환의 장애는 하기와 같을 수 있다: 임의의 폐쇄성 또는 염증성 망막 혈관 질환에 있어서의 부종 또는 신생혈관화, 예컨대 홍채 혈관신생, 신생혈관 녹내장, 익상편, 혈관성 녹내장 여과포, 결막 유두종; 맥락막 신생혈관화, 예컨대 신생혈관성 연령-관련 황반 변성 (AMD), 근시, 선행 포도막염, 외상 또는 특발성; 황반 부종, 예컨대 수술후 황반 부종, 망막 및/또는 맥락막 염증을 비롯한 포도막염에 속발성인 황반 부종, 당뇨병에 속발성인 황반 부종, 및 망막혈관 폐쇄성 질환 (즉, 분지 및 중심 망막 정맥 폐쇄)에 속발성인 황반 부종; 당뇨병으로 인한 망막 신생혈관화, 예컨대 망막 정맥 폐쇄, 포도막염, 경동맥 질환으로부터의 안구 허혈성 증후군, 안구 또는 망막 동맥 폐쇄, 겸상 적혈구 망막병증, 다른 허혈성 또는 폐쇄성 신생혈관성 망막병증, 미숙아 망막병증, 또는 일스병; 및 유전 장애, 예컨대 폰히펠-린다우 증후군.

일부 실시양태에서, 신생혈관성 연령-관련 황반 변성은 습성 연령-관련 황반 변성이다. 다른 실시양태에서, 신생혈관성 연령-관련 황반 변성은 건성 연령-관련 황반 변성이고, 환자는 습성 연령-관련 황반 변성이 발병할 증가된 위험이 있는 것을 특징으로 한다.

본 발명의 치료 방법은 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 화학식 (I)에 따른 화합물, 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다.

본 발명은 또한 의료 요법, 특히 하기 질병에 대한 요법에서 사용하기 위한 화학식 (I)에 따른 화합물 또는 그의 제약상-허용되는 염을 제공한다: 암, 전암성 증후군, 알츠하이머병, 신경병증성 통증, 척수 손상, 외상성 뇌 손상, 허혈성 졸중, 졸중, 당뇨병, 파킨슨병, 대사 증후군, 대사 장애, 헌팅턴병, 크로이츠펠트-야콥병, 치명적 가족성 불면증, 게르스트만-스트라우슬러-샤잉커 증후군, 및 관련된 프리온 질환, 근위축성 측삭 경화증, 진행성 핵상 마비, 심근경색, 심혈관 질환, 염증, 기관 섬유증, 만성 및 급성 간 질환, 지방간 질환, 간 지방증, 간 섬유증, 만성 및 급성 폐 질환, 폐 섬유증, 만성 및 급성 신장 질환, 신장 섬유증, 만성 외상성 뇌병증 (CTE), 신경변성, 치매, 전두측두엽 치매, 타우병증, 픽병, 니만-픽병, 아밀로이드증, 인지 장애, 아테롬성동맥경화증, 안구 질환, 부정맥의 치료에, 기관 이식에 및 이식을 위한 기관의 수송. 따라서, 추가의 측면에서, 본 발명은 화학식 (I)에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의, UPR 활성을 특징으로 하는 장애, 예컨대 암을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의 용도에 관한 것이다.

본원에 사용된 용어 "치료하는" 및 그의 파생어는, 상태에 대한 언급에서 하기를 의미한다. (1) 상태 또는 상태의 하나 이상의 생물학적 징후를 호전시키거나 예방함, (2) (a) 상태를 야기하거나 그의 원인이 되는 생물학적 캐스케이드에서 하나 이상의 지점 또는 (b) 상태의 하나 이상의 생물학적 징후를 방해함, (3) 상태와 연관된 하나 이상의 증상 또는 효과를 완화함, 또는 (4) 상태 또는 상태의 하나 이상의 생물학적 징후의 진행 속도를 늦춤.

통상의 기술자는 "예방"이 절대 용어가 아님을 인지할 것이다. 의학에서, "예방"은 상태 또는 그의 생물학적 징후의 가능성 또는 중증도를 실질적으로 감소시키기 위한, 또는 이러한 상태 또는 그의 생물학적 징후의 발병을 지연시키기 위한 약물의 예방적 투여를 지칭하는 것으로 이해된다.

예방 요법은, 예를 들어 대상체가 강력한 암 가족력을 갖는 경우 또는 높은 암 발생 위험이 있는 것으로 간주되는 경우, 또는 대상체가 발암물질에 노출된 바 있는 경우에 적절하다.

본원에 사용된 용어 "유효량" 및 그의 파생어는, 예를 들어 연구원 또는 임상의가 추구하고 있는 조직, 시스템, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 도출할 약물 또는 제약 작용제의 양을 의미한다. 추가로, 용어 "치료 유효량" 및 그의 파생어는 이러한 양을 복용하지 않은 상응하는 대상체와 비교하여 질환, 장애 또는 부작용의 개선된 치료, 치유, 예방 또는 완화, 또는 질환 또는 장애의 진행 속도의 감소를 유발하는 임의의 양을 의미한다. 상기 용어는 또한 정상적인 생리학적 기능을 증진시키기에 효과적인 양을 그의 범주 내에 포함한다.

본원에 사용된 "환자" 또는 "대상체"는 인간 또는 다른 동물을 지칭한다. 적합하게는, 환자 또는 대상체는 인간이다.

화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 전신 투여를 포함하여 임의의 적합한 투여 경로에 의해 투여될 수 있다. 전신 투여는 경구 투여 및 비경구 투여를 포함한다. 비경구 투여는 경장, 경피 또는 흡입에 의한 것 이외의 투여 경로를 지칭하며, 전형적으로 주사 또는 주입에 의한 것이다. 비경구 투여는 정맥내, 근육내 및 피하 주사 또는 주입을 포함한다.

화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 1회, 또는 다수의 용량이 주어진 기간 동안 다양한 시간 간격으로 투여되는 투여 요법에 따라 투여될 수 있다. 예를 들어, 용량은 1일에 1, 2, 3, 또는 4회 투여될 수 있다. 용량은 목적하는 치료 효과가 달성될 때까지 또는 목적하는 치료 효과를 유지하기 위해 무기한으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물에 적합한 투여 요법은 상기 화합물의 약동학적 특성, 예컨대 흡수, 분포 및 반감기에 따라 달라지며, 이는 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물에 대해 적합한 투여 요법은, 이러한 요법이 투여 지속기간을 포함하여, 통상의 기술자의 지식 및 숙련도 내에서 치료할 상태, 치료할 상태의 중증도, 치료할 환자의 연령 및 신체 상태, 치료할 환자의 의료 병력, 공동 요법의 성질, 목적하는 치료 효과 등의 요인에 따라 달라진다. 적합한 투여 요법이 투여 요법에 대한 개별 환자의 반응에 따라 또는 시간이 지나면서 개별 환자 요구가 변화함에 따라 주어진 조정을 필요로 할 수 있음이 추가로 통상의 기술자에 의해 이해될 것이다.

추가적으로, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염은 전구약물로서 투여될 수 있다. 본원에 사용된 본 발명의 화합물의 "전구약물"은 환자에게 투여 시 결국 본 발명의 화합물을 생체내 유리시키는 화합물의 기능적 유도체이다. 본 발명의 화합물을 전구약물로서 투여하는 것은 통상의 기술자가 하기 중 하나 이상을 수행하는 것을 가능하도록 할 수 있다: (a) 생체내 화합물의 개시를 변형시키는 것; (b) 생체내 화합물의 작용 지속기간을 변형시키는 것; (c) 생체내 화합물의 수송 또는 분포를 변형시키는 것; (d) 생체내 화합물의 용해도를 변형시키는 것; 및 (e) 화합물이 당면하는 부작용 또는 다른 어려움을 극복하는 것. -COOH 또는 -OH 기가 존재하는 경우에, 용해도 또는 가수분해 특성을 변형시키기 위해 제약상 허용되는 에스테르, 예를 들어 -COOH에 대해 메틸, 에틸 등, -OH에 대해 아세테이트 말레에이트 등, 및 관련 기술분야에 공지된 에스테르가 이용될 수 있다.

화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 암 또는 전암성 증후군의 치료에 유용하는 것을 알려져 있는 적어도 1종의 다른 활성제와 공-투여될 수 있다.

본원에 사용된 용어 "공-투여"는 본원에 기재된 바와 같이, 화학요법 및 방사선 치료를 포함한 암의 치료에 유용한 것으로 알려져 있는 추가의 활성제 또는 활성제들과 PERK 억제제 화합물의 동시 투여 또는 임의의 방식의 별도 순차 투여 중 어느 하나를 의미한다. 본원에 사용된 용어 추가의 활성제 또는 활성제들은 암 치료를 필요로 하는 환자에게 투여시에 유리한 특성을 나타내는 것으로 공지되거나 또는 이러한 특성이 입증된 임의의 화합물 또는 치료제를 포함한다. 바람직하게는, 투여가 동시적이지 않은 경우에, 화합물은 서로 근접하여 가까운 시간 내에 투여된다. 또한, 화합물들이 동일한 투여 형태로 투여되는지는 중요하지 않으며, 예를 들어 한 화합물은 주사에 의해 투여될 수 있고, 또 다른 화합물은 경구로 투여될 수 있다.

전형적으로, 치료할 감수성 종양에 대해 활성을 갖는 임의의 항신생물제가 본 발명에서의 암의 치료에서 공-투여될 수 있다. 이러한 작용제의 예는 문헌 (Cancer Principles and Practice of Oncology by V.T. Devita and S. Hellman (editors), 6th edition (February 15, 2001), Lippincott Williams & Wilkins Publishers)에서 찾아볼 수 있다. 관련 기술분야의 통상의 기술자는 어떤 작용제의 조합이 유용할 것인지를 약물 및 수반된 암의 특정한 특징에 기초하여 식별할 수 있을 것이다. 본 발명에 유용한 전형적인 항신생물제는 항미세관제, 예컨대 디테르페노이드 및 빈카 알칼로이드; 백금 배위 착물; 알킬화제, 예컨대 질소 머스타드, 옥사자포스포린, 알킬술포네이트, 니트로소우레아 및 트리아젠; 항생제, 예컨대 안트라시클린, 악티노마이신 및 블레오마이신; 토포이소머라제 II 억제제, 예컨대 에피포도필로톡신; 항대사물, 예컨대 퓨린 및 피리미딘 유사체 및 항-폴레이트 화합물; 토포이소머라제 I 억제제, 예컨대 캄프토테신; 호르몬 및 호르몬 유사체; 신호 전달 경로 억제제; 비-수용체 티로신 키나제 혈관신생 억제제; 면역요법제; 아폽토시스촉진제; 세포 주기 신호전달 억제제; 프로테아솜 억제제; 및 암 대사의 억제제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다.

본 발명의 PERK 억제 화합물과 조합하여 사용하거나 공-투여하기 위한 추가의 활성 성분 또는 성분들 (항신생물제)의 예는 화학요법제이다.

적합하게는, 본 발명의 제약 활성 화합물은 2001년 12월 19일의 국제 출원일, 국제 공개 번호 WO02/059110 및 2002년 8월 1일의 국제 공개일을 갖는 국제 출원 번호 PCT/US01/49367 (그의 전체 개시내용은 본원에 참조로 포함됨)에 개시 및 청구되어 있으며, 실시예 69의 화합물인 VEGFR 억제제, 적합하게는 5-[[4-[(2,3-디메틸-2H-인다졸-6-일)메틸아미노]-2-피리미디닐]아미노]-2-메틸벤젠술폰아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염, 적합하게는 모노히드로클로라이드 염과 조합되어 사용된다. 5-[[4-[(2,3-디메틸-2H-인다졸-6-일)메틸아미노]-2-피리미디닐]아미노]-2-메틸벤젠술폰아미드는 국제 출원 번호 PCT/US01/49367에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.

적합하게는, 5-[[4-[(2,3-디메틸-2H-인다졸-6-일)메틸아미노]-2-피리미디닐]아미노]-2-메틸벤젠술폰아미드는 모노히드로클로라이드 염의 형태이다. 상기 염 형태는 2001년 12월 19일의 국제 출원일을 갖는 국제 출원 번호 PCT/US01/49367의 기재내용으로부터 관련 기술분야의 통상의 기술자에 의해 제조될 수 있다.

5-[[4-[(2,3-디메틸-2H-인다졸-6-일)메틸아미노]-2-피리미디닐]아미노]-2-메틸벤젠술폰아미드는 모노히드로클로라이드 염으로서 상업적으로 시판되고, 일반명 파조파닙 및 상표명 보트리엔트(Votrient)®로 공지되어 있다.

파조파닙은 암 및 안구 질환/혈관신생의 치료에 관련되어 있다. 적합하게는, 본 발명은 암 및 안구 질환/혈관신생, 적합하게는 연령-관련 황반 변성의 치료에 관한 것이며, 이 방법은 화학식 (I)의 화합물을 단독으로 또는 파조파닙과 조합하여 투여하는 것을 포함한다.

한 실시양태에서, 청구된 본 발명의 암 치료 방법은 화학식 (I)의 화합물 및/또는 그의 제약상 허용되는 염 및 적어도 1종의 항신생물제, 예컨대 항미세관제, 백금 배위 착물, 알킬화제, 항생제, 토포이소머라제 II 억제제, 항대사물, 토포이소머라제 I 억제제, 호르몬 및 호르몬 유사체, 신호 전달 경로 억제제, 비-수용체 티로신 키나제 혈관신생 억제제, 면역요법제, 아폽토시스 촉진제, 세포 주기 신호전달 억제제; 프로테아솜 억제제; 및 암 대사의 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 것의 공-투여를 포함한다.

적합하게는, 화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 신경변성 질환/손상의 치료에 유용한 것으로 알려진 적어도 1종의 다른 활성제와 공-투여할 수 있다.

적합하게는, 화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 당뇨병의 치료에 유용한 것으로 알려진 적어도 1종의 다른 활성제와 공-투여할 수 있다.

적합하게는, 화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 심혈관 질환의 치료에 유용한 것으로 알려진 적어도 1종의 다른 활성제와 공-투여할 수 있다.

적합하게는, 화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 안구 질환의 치료에 유용한 것으로 알려진 적어도 1종의 다른 활성제와 공-투여할 수 있다.

적합하게는, 화학식 (I)의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염은 기관 이식 동안 및 후에, 및 이식을 위한 기관의 수송에서 기관 손상을 방지하는데 유용한 것으로 알려진 적어도 1종의 다른 활성제와 공-투여할 수 있다.

조성물

본 발명의 범주 내의 제약 활성 화합물은 이를 필요로 하는 포유동물, 특히 인간에서 PERK 억제제로서 유용하다.

본 발명은 따라서 암, 신경변성 및 PERK 억제를 요구하는 다른 상태를 치료하는 방법을 제공하며, 이는 유효량의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다. 화학식 (I)의 화합물은 또한 PERK 억제제로서 작용하는 그의 입증된 능력으로 인해 상기 명시된 질환 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 약물은 이것이 필요한 환자에게 정맥내, 근육내, 경구, 국소, 피하, 피내, 안내 및 비경구를 포함하는 임의의 통상적인 투여 경로에 의해 투여될 수 있고, 이에 제한되지는 않는다. 적합하게는, PERK 억제제는 척수강내 또는 뇌실내 경로에 의해 직접 뇌에 전달되거나 연속적으로 PERK 억제제 약물을 방출하는 장치 또는 펌프 내의 적절한 해부학적 위치에 이식될 수 있다.

본 발명의 제약상 활성 화합물은 편리한 투여 형태 예컨대 캡슐, 정제 또는 주사용 제제로 혼입된다. 고체 또는 액체 제약 담체가 사용된다. 고체 담체는 전분, 락토스, 황산칼슘 2수화물, 테라 알바, 수크로스, 활석, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아카시아, 스테아르산마그네슘 및 스테아르산을 포함한다. 액체 담체는 시럽, 땅콩 오일, 올리브 오일, 염수 및 물을 포함한다. 유사하게, 담체 또는 희석제는 임의의 장시간 방출 물질 예컨대 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트를 단독으로 또는 왁스와 함께 포함할 수 있다. 고체 담체의 양은 크게 가변적이나, 바람직하게는 투여 단위 당 약 25 mg 내지 약 1 g일 것이다. 액체 담체가 사용되는 경우에, 제제는 시럽, 엘릭시르, 에멀션, 연질 젤라틴 캡슐, 앰플과 같은 멸균 주사액, 또는 수성 또는 비수성 액체 현탁액의 형태일 것이다.

제약 조성물은 적절하게는, 성분들을 혼합, 과립화, 및 정제 형태의 경우에 필요에 따라 압축, 또는 혼합, 충전 및 용해시키는 것을 포함하는 제약 화학자의 하기 통상적인 기술에 따라 제조되어 목적하는 경구 또는 비경구 생성물을 제공한다.

상기 기재한 바와 같은 제약 투여량 단위 중 본 발명의 제약상 활성인 화합물의 용량은 바람직하게는 활성 화합물 0.001 - 500 mg/kg, 바람직하게는 0.001 - 100 mg/kg 범위로부터 선택된 효과있고 비독성인 양일 것이다. PERK 억제제를 필요로 하는 인간 환자를 치료하는 경우에, 선택된 용량은 바람직하게는 매일 1-6회 경구 또는 비경구로 투여된다. 비경구 투여의 바람직한 형태는 주사 및 연속 주입에 의한 국소, 직장, 경피 투여를 포함한다. 인간에게 투여하기 위한 경구 투여량 단위는 바람직하게는 0.05 내지 3500mg의 활성 화합물을 함유한다. 인간에게 투여하기 위한 적합한 경구 투여량 단위는 바람직하게는 0.5 내지 1000mg의 활성 화합물을 함유한다. 보다 낮은 투여량을 사용하는 경구 투여가 바람직하다. 그러나, 환자에게 안전하고 편리한 경우에는 높은 투여량의 비경구 투여가 또한 이용될 수 있다.

투여될 최적 투여량은 통상의 기술자에 의해 용이하게 결정될 수 있으며, 사용되는 특정 PERK 억제제, 제제의 강도, 투여 방식, 및 질환 상태의 진행에 따라 달라질 것이다. 환자 연령, 체중, 식이 및 투여 시간을 비롯한, 치료될 특정 환자에 따른 추가의 인자는 투여량 조정이 필요할 것이다.

이식을 위한 기관의 수송에서 기관 손상을 방지하기 위해 투여되는 경우, 화학식 (I)의 화합물을 수송 동안 기관을 수용하는 용액에, 적합하게는 완충 용액 중으로 첨가한다.

인간을 포함하는 포유동물에서 PERK 억제 활성을 유도하는 본 발명의 방법은 이러한 활성을 필요로 하는 대상체에게 PERK 억제 유효량의 본 발명의 제약 활성 화합물을 투여하는 것을 포함한다.

본 발명은 또한 PERK 억제제로서 사용하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.

본 발명은 또한 요법에서 사용하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.

본 발명 또한 암, 전암성 증후군, 알츠하이머병, 신경병성 통증, 척수 손상, 외상성 뇌 손상, 허혈성 졸중, 졸중, 파킨슨병, 당뇨병, 대사 증후군, 대사 장애, 헌팅턴병, 크로이츠펠트-야콥병, 치명적 가족성 불면증, 게르스트만-스트라우슬러-샤잉커 증후군, 관련된 프리온 질환, 근위축성 측삭 경화증, 진행성 핵상 마비, 심근경색, 심혈관 질환, 염증, 기관 섬유증, 만성 및 급성 간 질환, 지방간 질환, 간 지방증, 간 섬유증, 만성 및 급성 폐 질환, 폐 섬유증, 만성 및 급성 신장 질환, 신장 섬유증, 만성 외상성 뇌병증 (CTE), 신경변성, 치매, 전두측두엽 치매, 타우병증, 픽병, 니만-픽병, 아밀로이드증, 인지 장애, 아테롬성동맥경화증, 안구 질환, 및 부정맥의 치료를 위한 의약의 제조에서 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.

본 발명은 또한 이식을 위한 기관의 수송 동안 기관 손상을 방지하는데 사용하기 위한 의약의 제조에서 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도를 제공한다.

본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 PERK 억제제로서 사용하기 위한 제약 조성물을 제공한다.

본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 제약상 허용되는 담체를 포함하는 암의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물을 제공한다.

또한, 본 발명의 제약상 활성 화합물은 암을 치료하는 것으로 공지된 다른 화합물, 또는 PERK 억제제와 조합하여 사용하는 경우에 유용성을 갖는 것으로 공지된 화합물과 같은 추가의 활성 성분과 공-투여될 수 있다.

본 발명은 또한, 0.5 내지 1,000 mg의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 0.5 내지 1,000 mg의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물을 제공한다.

추가의 노력 없이도, 관련 기술분야의 통상의 기술자는 상기 기재를 사용하여 본 발명을 그의 최대 범위로 활용할 수 있을 것으로 여겨진다. 따라서, 하기 실시예는 단지 예시적인 것으로만 해석되며, 어떠한 방식으로든 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 해석되지 않는다.

실시예

하기 실시예는 본 발명을 예시한다. 이들 실시예는 본 발명의 범주를 제한하는 것으로 의도되지 않으나, 오히려 통상의 기술자에게 본 발명의 화합물, 조성물, 및 방법을 제조 및 사용하는 것에 대한 지침을 제공한다. 본 발명의 특정한 실시양태가 기재되어 있지만, 통상의 기술자는 본 발명의 취지 및 범주로부터 벗어나지 않으면서 다양한 변화 및 변형이 이루어질 수 있다는 것을 인지할 것이다.

실시예 1 내지 3

1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,5-디플루오로페닐)-3-에틸이미다졸리딘-2-온 및 거울상이성질체

단계 1

2,5-디플루오로벤즈알데히드 (20.0 g, 140.74 mmol, 1 당량)의 교반 용액에, EtOH (250 mL) 중 말론산 (17.56 g, 170.0 mmol, 1.2 당량) 및 아세트산암모늄 (21.7 g, 282.0 mmol, 2 당량)을 첨가하고 80℃에서 16시간 동안 가열하였다. 출발 물질이 소모된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 수득된 고체를 여과하고, n-펜탄으로 세척하고, 건조시켜 3-아미노-3-(2,5-디플루오로페닐)프로판산 (16.0 g, 56.0%)을 회백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS (ES) m/z = 202.0 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.40 - 2.42 (m, 2 H), 4.40 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 5.6 - 6.8 (br. s, 2 H), 7.07 - 7.12 (m, 1 H), 7.13 - 7.21 (m, 1 H), 7.34 - 7.39 (m, 1 H).

단계 2

디옥산 (150 mL) 및 포화 NaHCO₃ 용액 (150 mL) 중 3-아미노-3-(2,5-디플루오로페닐)프로판산 (16.0 g, 80.0 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 실온에서 Boc₂O (27.4 mL, 120.0 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 출발 물질이 소모된 후, 반응 혼합물을 헥산 (2 x 100 mL)으로 세척한 다음, 수성 층을 시트르산 용액을 사용하여 산성화시키고, EtOAc로 추출하고, 농축시켜 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(2,5-디플루오로페닐)프로판산 (25.0 g, 조 물질)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS (ES) m/z = 302.1 [M+H]⁺- 100.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.32 (s, 9 H), 2.58 - 2.65 (m, 2 H), 5.13 (s, 1 H), 7.09 - 7.18 (m, 3 H), 7.45 - 7.47 (m, 1 H), 12.29 (s, 1 H).

단계 3

실행 1; 톨루엔 (100 mL) 중 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(2,5-디플루오로페닐)프로판산 (10.0 g, 33.2 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 실온에서 DPPA (8.6 mL, 40.0 mmol, 1.2 당량), 및 TEA (11.58 mL, 83.0 mmol, 2.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 다음 75℃로 가열하고 밤새 교반하였다. 출발 물질이 소모된 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 분리하고 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 유기 용매를 농축시켜 tert-부틸 5-(2,5-디플루오로페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카르복실레이트 (4.47 g, 45.0%)를 회백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS (ES) m/z = 298.2 [M+H]⁺- 56.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.29 (s, 9 H), 3.02 - 3.05 (m, 1 H), 3.74 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 5.31 - 5.34 (m, 1 H), 7.01 - 7.05 (m, 1 H), 7.17 - 7.23 (m, 1 H), 7.25 - 7.31 (m, 1 H), 7.46 (s, 1 H).

실행 2: 톨루엔 (150 mL) 중 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(2,5-디플루오로페닐)프로판산 (15.0 g, 49.80 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 실온에서 DPPA (13.0 mL, 59.8 mmol, 1.2 당량) 및 TEA (17.4 mL, 124.5 mmol, 2.5 당량)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물 실온에서 30 분 동안 교반하고 75℃로 가열하고 밤새 교반하였다. 출발 물질이 소모된 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 분리시키고 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켜 tert-부틸 5-(2,5-디플루오로페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카르복실레이트 (11.4 g, 76.0%)를 회백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS (ES) m/z = 298.2 [M+H]⁺- 56.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.21 (s, 9 H), 3.02 - 3.05 (m, 1 H), 3.74 (t, J = 9.6 Hz, 1 H), 5.31 - 5.34 (m, 1 H), 7.01 - 7.05 (m, 1 H), 7.17 - 7.22 (m, 1 H), 7.25 - 7.31 (m, 1 H), 7.47 (s, 1 H).

단계 4

실행 1; EtOAc (80 mL) 중 tert-부틸 5-(2,5-디플루오로페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카르복실레이트 (4.47 g, 15.0 mmol, 1.0 당량), 1-브로모-2-플루오로-4-아이오도벤젠 (5.41 g, 18.0 mmol, 1.2 당량), 및 CsF (5.67 g, 37.5 mmol, 2.5 당량)의 교반 용액에 DMEDA (0.16 mL, 1.5 mmol, 0.1 당량)를 첨가하고 이어서 CuI (0.143 g, 0.75 mmol, 0.05 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30시간 동안 교반하였다. 출발 물질이 소모된 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 물로 세척하였다. 유기 상을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (100 - 200 실리카겔, 40g 칼럼)에 의해 이동상로서 헥산 중 15% EtOAc을 사용하여 정제하여 목적 생성물 tert-부틸 3-(4-브로모-3-플루오로페닐)-5-(2,5-디플루오로페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카르복실레이트 (6.2 g, 87.79%)을 연황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.25 (s, 9 H), 3.67 - 3.05 (m, 1 H), 4.29 (t, J = 9.6 Hz, 1 H), 5.42 - 5.46 (m, 1 H), 7.22 - 7.33 (m, 3 H), 7.36 - 7.38 (m, 1 H), 7.63 - 7.71 (m, 2 H).

실행 2: EtOAc (200 mL) 중 tert-부틸 5-(2,5-디플루오로페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카르복실레이트 (11.4 g, 38.22 mmol, 1.0 당량), 1-브로모-2-플루오로-4-아이오도벤젠 (13.8 g, 45.86 mmol, 1.2 당량), 및 CsF (14.45 g, 95.55 mmol, 2.5 당량)의 교반 용액에 DMEDA (0.42 mL, 3.82 mmol, 0.1 당량)를 첨가하고 이어서 CuI (0.364 g, 1.91 mmol, 0.05 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30시간 동안 교반하였다. 출발 물질이 소모된 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 물로 세척하였다. 유기 상을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 (100 - 200 실리카겔, 80 g 칼럼)에 의해 이동상으로서 헥산 중 15% EtOAc을 사용하여 정제하여 목적 생성물 tert-부틸 3-(4-브로모-3-플루오로페닐)-5-(2,5-디플루오로페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카르복실레이트 (12.85 g, 71.34%)를 연황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.25 (s, 9 H), 3.67-3.70 (m, 1 H), 4.29 (t, J = 9.6 Hz, 1 H), 5.42 - 5.46 (m, 1 H), 7.22 - 7.33 (m, 3 H), 7.36 - 7.38 (m, 1 H), 7.63 - 7.71 (m, 2 H).

단계 5

실행 1; 1,4-디옥산 (70 mL) 중 tert-부틸 3-(4-브로모-3-플루오로페닐)-5-(2,5-디플루오로페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카르복실레이트 (6.2 g, 13.15 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 실온에서 디옥산 (70 mL) 중 20% HCl을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 출발 물질이 소모된 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 수성 NaHCO₃ 용액으로 염기성화시켰다. 반응 혼합물을 DCM으로 추출하고, 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켜 1-(4-브로모-3-플루오로페닐)-4-(2,5-디플루오로페닐)이미다졸리딘-2-온 (4.7 g, 96.3%)을 회백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS (ES) m/z = 371.9, 373.0 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 3.65 - 3.69 (m, 1 H), 4.30 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 5.07 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 7.18 - 7.32 (m, 4 H), 7.56 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.67 - 7.70 (m, 1 H), 7.83 (s, 1 H).

실행 2: 1,4-디옥산 (150 mL) 중 tert-부틸 3-(4-브로모-3-플루오로페닐)-5-(2,5-디플루오로페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카르복실레이트 (12.85 g, 27.27 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 실온에서 디옥산 (130 mL) 중 20% HCl을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 출발 물질이 소모된 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 수성 NaHCO₃ 용액으로 염기성화시켰다. 반응 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켜 1-(4-브로모-3-플루오로페닐)-4-(2,5-디플루오로페닐)이미다졸리딘-2-온 (9.5 g, 93.87%)을 회백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS (ES) m/z = 371.0, 373.0 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 3.65 - 3.69 (m, 1 H), 4.31 (t, J = 10.0 Hz, 1 H), 5.08 (t, J = 7.4 Hz, 1 H), 7.19 - 7.31 (m, 4 H), 7.56 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.67 - 7.70 (m, 1 H), 7.83 (s, 1 H).

단계 6

실행 1; DMF (70 mL) 중 1-(4-브로모-3-플루오로페닐)-4-(2,5-디플루오로페닐)이미다졸리딘-2-온 (4.2 g, 11.32 mmol, 1 당량)의 교반 현탁액에 N₂ 분위기 하에 0℃에서 60% NaH (0.54 g, 13.6 mmol, 1.2 당량)을 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 분 동안 교반하고, DMF 중 에틸 아이오다이드 (1.1 mL, 13.6 mmol, 1.2 당량)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 출발 물질이 소모된 후, 반응 혼합물을 빙수로 켄칭하였다. 고체를 여과하고, n-펜탄으로 연화처리하고 건조시켜 1-(4-브로모-3-플루오로페닐)-4-(2,5-디플루오로페닐)-3-에틸이미다졸리딘-2-온 (3.35 g, 74.1%)을 연갈색 고체로서 수득하였다.

LCMS (ES) m/z = 399.0, 401.0 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.73 - 2.78 (m, 1H), 3.37 - 3.42 (m, 1 H), 3.67 - 3.70 (m, 1 H), 4.23 (t, J = 9.6 Hz, 1 H), 5.07 - 5.11 (m, 1 H), 7.24 - 7.33 (m, 4 H), 7.58 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.69 - 7.72 (m, 1 H).

실행 2: DMF (100 mL) 중 1-(4-브로모-3-플루오로페닐)-4-(2,5-디플루오로페닐)이미다졸리딘-2-온 (9.5 g, 25.6 mmol, 1 당량)의 교반 현탁액에 N₂ 분위기 하에 0℃에서 60% NaH (1.23 g, 30.72 mmol, 1.2 당량)을 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 분 동안 교반하고, DMF 중 에틸 아이오다이드 (2.5 mL, 30.70 mmol, 1.2 당량)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 출발 물질이 소모된 후, 반응 혼합물을 빙수로 켄칭하고, 고체를 여과하고, n-펜탄으로 연화처리하고, 건조시켜 1-(4-브로모-3-플루오로페닐)-4-(2,5-디플루오로페닐)-3-에틸이미다졸리딘-2-온 (9.75 g, 95.4%)을 연갈색 고체로서 수득하였다.

LCMS (ES) m/z = 399.0, 401.0 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.95 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 2.70 - 2.80 (m, 1H), 3.36 - 3.42 (m, 1 H), 3.66 - 3.70 (m, 1 H), 4.23 (t, J = 9.6 Hz, 1 H), 5.07 - 5.11 (m, 1 H), 7.18 - 7.34 (m, 4 H), 7.57 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.67 - 7.72 (m, 1 H).

단계 7

실행 1; 1,4-디옥산 (80 mL) 중 1-(4-브로모-3-플루오로페닐)-4-(2,5-디플루오로페닐)-3-에틸이미다졸리딘-2-온 (3.35 g, 8.4 mmol)의 교반 용액에 비스(피나콜레이토)디보론 (2.132 g, 8.4 mmol, 1 당량), 및 아세트산칼륨 (2.47 g, 25.2 mmol, 3 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 10 분 동안 탈기하였다. PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂ 부가물 (0.685 g, 0.84 mmol, 0.1 당량)을 첨가하고, 아르곤으로 추가로 10 분 동안 탈기하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 용기에서 16시간 동안 100℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 여과물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 상에서 정제하였다. 화합물을 15% EtOAc: 헥산 중에서 용리하였다. 순수한 분획을 증발시켜 4-(2,5-디플루오로페닐)-3-에틸-1-(3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)이미다졸리딘-2-온 (4.03 g, 조 물질)을 연황색 오일로서 수득하였다.

LCMS (ES) m/z = 447.1 (LCMS에 의해 57.4%), 365.1 (LCMS에 의해 39.96%) [M+H]⁺.

실행 2: 1,4-디옥산 (150 mL) 중 1-(4-브로모-3-플루오로페닐)-4-(2,5-디플루오로페닐)-3-에틸이미다졸리딘-2-온 (9.75 g, 24.43 mmol)의 교반 용액에 비스(피나콜레이토)디보론 (6.20 g, 24.43 mmol, 1 당량), 및 아세트산칼륨 (7.2 g, 73.0 mmol, 3 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 10 분 동안 탈기하였다. PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂ 부가물 (1.994 g, 2.44 mmol, 0.1 당량)을 첨가하고, N₂로 추가로 10 분 동안 탈기하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 용기에서 16시간 동안 100℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 여과물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하였다. 화합물을 15-% EtOAc: 헥산 중에서 용리하였다. 순수한 분획을 증발시켜 4-(2,5-디플루오로페닐)-3-에틸-1-(3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)이미다졸리딘-2-온 (10.5 g, 조 물질)을 연황색 오일로서 수득하였다.

LCMS (ES) m/z = 447.1 (LCMS에 의해 44.5%), 365.1 (LCMS에 의해 25.0%) [M+H]⁺.

단계 8

실행 1; 1,4-디옥산: 물 (70 mL: 25 mL) 중 4-(2,5-디플루오로페닐)-3-에틸-1-(3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)이미다졸리딘-2-온 (4.03 g, 9.02 mmol, 1 당량), 5-브로모-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (2.05 g, 9.02 mmol, 1 당량) 및 인산칼륨 (3.83 g, 18.05 mmol, 2 당량)의 교반 용액에 Pd₂(dba)₃ (0.413 g, 0.45 mmol, 0.05 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤으로 5 분 동안 탈기하였다. 트리-tert-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트 (0.262 g, 0.903 mmol, 0.1 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 5 분 동안 탈기하였다. 바이알을 밀봉하고, 반응 혼합물을 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카겔 칼럼을 사용하여 정제하고, 화합물을 2% MeOH: DCM으로 용리시켰다. 순수한 분획을 증발시켜 1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,5-디플루오로페닐)-3-에틸이미다졸리딘-2-온 (1.5 g, 35.63%)을 회백색 고체로서 수득하였다.

LCMS (ES) m/z = 467.1 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.97 (t, J = 6.8 Hz, 3 H), 2.75 - 2.80 (m, 1 H), 3.35 - 3.46 (m, 1 H), 3.64 - 3.76 (m, 4 H), 4.29 (t, J =9.6 Hz, 1 H), 5.11 (t, J = 6.4 Hz, 1 H), 5.92 (br. s., 2 H), 7.24 (s, 1 H), 7.27 - 7.42 (m, 5 H), 7.69 (d, J = 12.8 Hz, 1 H), 8.12 (s, 1 H);

HPLC: 98.53% 순도 @270 nm.

실행 2: 1,4-디옥산: 물 (150 mL: 50 mL) 중 4-(2,5-디플루오로페닐)-3-에틸-1-(3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)이미다졸리딘-2-온 (10.5 g, 23.52 mmol, 1 당량), 5-브로모-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (5.34 g, 23.52 mmol, 1 당량) 및 인산칼륨 (9.98 g, 47.0 mmol, 2 당량)의 교반 용액에 Pd₂(dba)₃ (1.07 g, 1.2 mmol, 0.05 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 아르곤으로 5 분 동안 탈기하였다. 트리-tert-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트 (0.682 g, 2.352 mmol, 0.1 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 10 분 동안 탈기하였다. 바이알을 밀봉하고, 반응 혼합물을 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카겔 칼럼을 사용하여 정제하였다. 화합물을 2% MeOH: DCM으로 용리시키고, 분획을 증발시켜 1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,5-디플루오로페닐)-3-에틸이미다졸리딘-2-온 (순수한 2.8 g, 25.52% 수율 및 LCMS에 의해 96% 순도의 0.6g)을 회백색 고체로서 수득하였다.

LCMS (ES) m/z = 467.1 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 2.75 - 2.80 (m, 1 H), 3.40 - 3.46 (m, 1 H), 3.71 - 3.76 (m, 4 H), 4.29 (t, J =9.6 Hz, 1 H), 5.11 (t, J = 6.8 Hz, 1 H), 5.92 (br. s., 2 H), 7.24 (s, 1 H), 7.27 - 7.42 (m, 5 H), 7.69 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 8.12 (s, 1 H):

HPLC: 99.49% 순도 @254 nm.

실행 3 (보로네이트 에스테르 Z9의 계내 제조에 이어서 스즈키-미야우라 커플링):

1,4-디옥산 (20 mL) 중 1-(4-브로모-3-플루오로페닐)-4-(2,5-디플루오로페닐)-3-에틸이미다졸리딘-2-온 (0.36 g, 0.902 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 비스(피나콜레이토)디보론 (0.229 g, 0.902 mmol, 1.0 당량), 아세트산칼륨 (0.265 g, 2.706 mmol, 3.0 당량)을 첨가하고, 혼합물을 질소로 10 분 동안 탈기하였다. PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂ 부가물 (0.036 g, 0.045 mmol, 0.05 당량)을 첨가하고, 혼합물을 다시 질소로 10 분 동안 탈기하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 용기 중에서 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 5-브로모-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (0.204 g, 0.902 mmol, 1.0 당량) 및 포화 수성 NaHCO₃ (6 mL)을 반응 혼합물에 첨가하고, 질소 기체를 혼합물을 통해 10 분 동안 버블링하였다. PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂ 부가물 (0.036 g, 0.045 mmol, 0.05 당량)을 반응 혼합물에 첨가하고, 용기를 밀봉하고, 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, DCM 중 5% 메탄올로 세척하였다. 여과물을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 24g 실리카 겔 칼럼을 사용하고 용리액으로서 DCM 중 2% MeOH을 사용하여 정제하여 1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,5-디플루오로페닐)-3-에틸이미다졸리딘-2-온 (0.085 g, 20%)을 회백색 고체로서 수득하였다.

LCMS (ES) m/z = 467.2 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.97 (t, J = 6.8 Hz, 3H), 2.73 - 2.82 (m, 1H), 3.38 - 3.54 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.73 - 3.76 (m, 1H), 4.29 (t, J = 10 Hz, 1H), 5.09 - 5.13 (m, 1H), 5.92 (br. s, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.25 - 7.36 (m, 4H), 7.40 - 7.42 (m, 1H), 7.69 (m, J =1.6, 13.2 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H). HPLC에 의해 99.66% 순도 @ 274 nm.

거울상이성질체 분리:

라세미 화합물 1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,5-디플루오로페닐)-3-에틸이미다졸리딘-2-온 0.5 g을 거울상이성질체 1 및 2로 키랄 HPLC에 의해 분리시켰다. 정제용 HPLC 조건: 칼럼: 키랄팩 IA (250 mm X 20 mm X 5 μm); 이동상: 100% MEOH 중 0.1% DEA; 유량: 9 mL/분. 체류 시간 26.84 분에서 순수한 분획을 농축시켜 거울상이성질체 1을 백색 고체 (0.155 g, 31% 수율)로서 수득하였다.

LCMS (ES) m/z = 467.1 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 2.75 - 2.80 (m, 1 H), 3.40 - 3.46 (m, 1 H), 3.71 - 3.76 (m, 4 H), 4.29 (t, J =9.6 Hz, 1 H), 5.11 (t, J = 6.4 Hz, 1 H), 5.92 (br. s., 2 H), 7.24 (s, 1 H), 7.26 - 7.42 (m, 5 H), 7.69 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 8.11 (s, 1 H):

HPLC 분석 조건: 칼럼: 키랄팩 IA (250 mm X 4.6 mm X 5 μm); 이동상: 100% MEOH 중 0.1% DEA; 유량: 0.5 mL/분: 99.99% 순도, 체류 시간 29.148 분.

체류 시간 30.94 분에서 순수한 분획을 농축시켜 거울상이성질체 2를 회백색 고체 (0.147 g, 29.4% 수율)로서 수득하였다.

LCMS (ES) m/z = 467.1 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.97 (t, J = 7.2 Hz, 3 H), 2.75 - 2.80 (m, 1 H), 3.40 - 3.46 (m, 1 H), 3.71 - 3.76 (m, 4 H), 4.29 (t, J =9.2 Hz, 1 H), 5.10 - 5.13 (m, 1 H), 5.92 (br. s., 2 H), 7.24 (s, 1 H), 7.27 - 7.36 (m, 4 H), 7.40 - 7.42 (m, 1 H), 7.69 (d, J = 12.8 Hz, 1 H), 8.12 (s, 1 H): ):

HPLC 분석 조건: 칼럼: 키랄팩 IA (250 mm X 4.6 mm X 5 μm); 이동상: 100% MEOH 중 0.1% DEA; 유량: 0.5 mL/분 97.33% 순도, 체류 시간 34.674 분 (2.67% 거울상이성질체 1, 체류 시간 29.698 분)

실시예 4

1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)피롤리딘-2-온

단계 1

THF (50 mL) 중 칼륨 3급 부톡시드 (2.37 g, 21.12 mmol, 1.2 당량)의 교반 용액을 0℃로 냉각시킨 다음, 메틸 2-(디에톡시포스포릴)아세테이트 (3.88 mL, 21.12 mmol, 1.2 당량)을 아르곤 분위기 하에 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30 분 동안 교반하였다. 3,5-디플루오로벤즈알데히드 (2.5 g, 17.6 mmol, 1.0 당량)을 반응 혼합물에 적가한 다음, 빙조를 제거하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 출발 물질이 소모된 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc (2 x 50 mL)로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 (E)-메틸 3-(3,5-디플루오로페닐)아크릴레이트를 백색 고체 (2.15 g, 61.78% 수율)로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 3.72 (s, 2 H), 6.78 (d, J = 16.4 Hz, 1 H), 7.22 - 7.35 (m, 1 H), 7.53 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 7.63 (t, J = 16.4 Hz, 1 H).

단계 2

니트로메탄 (10 mL)을 둥근 바닥 플라스크에서 교반하고, -10℃로 냉각시키고, DBU (1.63 mL, 10.85 mmol, 1 당량)을 급속하게 첨가하고 이어서 (E)-메틸 3-(3,5-디플루오로페닐)아크릴레이트 (2.15 g, 10.85 mmol, 1 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -10℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온하고, 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 출발 물질이 소모된 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 1N HCl로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 칼럼을 사용하여 정제하고, 화합물을 헥산 중 10% EtOAc로 용리시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 농축시켜 메틸 3-(3,5-디플루오로페닐)-4-니트로부타노에이트를 반고체 (2.15 g, 76.5% 수율 )로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.66 - 2.86 (m, 2 H), 3.53 (s, 3 H), 3.81 - 2.87 (m, 1 H), 4.86 - 5.04 (m, 2 H), 7.08 - 7.15 (m, 3 H).

단계 3

MeOH (40 mL) 중 메틸 3-(3,5-디플루오로페닐)-4-니트로부타노에이트 (2.15 g, 8.3 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 10% Pd/C (0.215 g)를 첨가하고, 혼합물을 질소에 이어서 수소로 탈기하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기 (H₂ 주머니) 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 출발 물질이 소모된 후, 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, 농축시켜 메틸 4-아미노-3-(3,5-디플루오로페닐)부타노에이트 (2.5 g, 조 물질)를 회백색 고체로서 수득하였다.

LCMS (ES) m/z = 230.3 [M+H]⁺.

단계 4

MeOH (40 mL) 중 메틸 4-아미노-3-(3,5-디플루오로페닐)부타노에이트 (2.5 g, 11.0 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액을 60℃로 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 출발 물질이 소모된 후, 반응 혼합물을 농축시켜 4-(3,5-디플루오로페닐)피롤리딘-2-온을 반고체 (1.5 g, 조 물질)로서 수득하였다.

LCMS (ES) m/z = 198.1 [M+H]⁺.

단계 5

EtOAc (30 mL) 중 4-(3,5-디플루오로페닐)피롤리딘-2-온 (1.5 g, 7.61 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 1-브로모-2-플루오로-4-아이오도벤젠 (2.3 g, 7.61 mmol, 1.0 당량), DMEDA (0.09 mL, 0.761 mmol, 0.1 당량), CsF (2.87 g, 19.025 mmol, 2.5 당량) 이어서 CuI (0.072 g, 0.381 mmol, 0.05 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 출발 물질이 소모된 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 물로 세척하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 칼럼을 사용하여 정제하고, 화합물을 헥산 중 17.0% EtOAc로 용리시켰다. 순수한 화합물을 함유하는 분획을 농축시켜 1-(4-브로모-3-플루오로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)피롤리딘-2-온 (0.610 g, 21.7% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.76 - 2.93 (m, 2 H), 3.75 - 3.89 (m, 2 H), 4.19 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.98 - 7.06 (m, 2 H), 7.10 - 7.13 (m, 1 H), 7.47 - 7.50 (m, 1 H), 7.69 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.79 - 7.83 (m, 1 H).

단계 6

1,4-디옥산 (18.0mL) 중 1-(4-브로모-3-플루오로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)피롤리딘-2-온 (0.610 g, 1.65 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 비스(피나콜레이토)디보론 (0.419 g, 1.65 mmol, 1.0 당량), 및 아세트산칼륨 (0.485 g, 4.95 mmol, 3.0 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 10 분 동안 탈기하고, PdCl₂(dppf).CH₂Cl₂ 착물(0.067 g, 0.0825 mmol, 0.05 당량)을 아르곤을 사용하여 10 분 동안 다시 탈기하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 용기에서 5시간 동안 100℃에서 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 5-브로모-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (0.374 g, 1.65 mmol, 1.0 당량) 및 포화 수성 NaHCO₃ (6 mL)을 첨가하고, 아르곤으로 10 분 동안 탈기하였다. PdCl₂(dppf).CH₂Cl₂ 착물 (0.067 g, 0.0825 mmol, 0.05 당량)을 첨가하고, 용기를 밀봉하고, 반응 혼합물을 100℃에서 밤새 교반하였다. 조 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 칼럼을 사용하여 정제하였다. 화합물을 DCM 중 3 - 4% MeOH로 용리시켰다. 순수한 분획을 함유하는 화합물을 농축시켜 1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)피롤리딘-2-온 (0.1 g, 13.8% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.

LCMS (ES) m/z = 438.2 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.66 - 2.84 (m, 1H), 2.90 - 2.97 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.78 - 3.84 (m, 1H), 3.92 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.96 (br, s. 2H), 7.11 - 7.20 (m, 3H), 7.30 (s, 1H), 7.41 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H).

실시예 5

1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-메틸페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)피롤리딘-2-온

단계 1

EtOAc (30 mL) 중 4-(3,5-디플루오로페닐)피롤리딘-2-온 (1.0 g, 5.1 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 1-브로모-4-아이오도-2-메틸벤젠 (1.51 g, 5.1 mmol, 1.0 당량), DMEDA (0.05 mL, 0.51 mmol, 0.1 당량), CsF (1.93 g, 12.75 mmol, 2.5 당량) 및 CuI (0.049 g, 0.255 mmol, 0.05 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 출발 물질이 소모된 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 물로 세척하고, EtOAc로 추출하였다. 유기 상을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 칼럼을 사용하여 정제하고, 화합물을 헥산 중 20 - 22% EtOAc로 용리시켰다. 순수 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축시켜 1-(4-브로모-3-메틸페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)피롤리딘-2-온 (0.7 g, 37.7% 수율)을 연황색 고체로서 수득하였다.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.40 (s, 3 H), 2.69 - 2.75 (m, 1 H), 2.98 - 3.04 (m, 1 H), 3.64 - 3.72 (m, 1 H), 3.80 - 3.84 (m, 1 H), 4.14 - 4.19 (m, 1 H), 6.71 - 6.79 (m, 1 H), 6.78 - 6.83 (m, 2 H), 7.29 - 7.31 (m, 1 H), 7 .52 (t, J = 9.2 Hz, 2 H).

단계 2

1,4-디옥산 (18 mL) 중 1-(4-브로모-3-메틸페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)피롤리딘-2-온 (0.7 g, 1.912 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 비스(피나콜레이토)디보론 (0.488 g, 1.912 mmol, 1 당량), 및 아세트산칼륨 (0.562 g, 5.74 mmol, 3 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N₂로 10 분 동안 탈기한 다음, PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂ 부가물 (0.156 g, 0.1912 mmol, 0.1 당량)을 첨가하고, 혼합물을 N₂로 추가로 10 분 동안 탈기하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 용기에서 4시간 동안 100℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트 상에서 여과하였다. 여과물을 농축시키고, 조 생성물을 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하였다. 화합물을 17-20% EtOAc: 헥산으로 용리시켰다. 순수한 화합물을 함유하는 분획을 증발시켜 4-(3,5-디플루오로페닐)-1-(3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피롤리딘-2-온 (0.7 g, 88.6%)을 회백색 고체로서 수득하였다.

LCMS (ES) m/z = 414.2 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.26 (s, 12 H), 2.44 (s, 3 H), 2.69 - 2.88 (m, 2 H), 3.70 - 3.79 (m, 1 H), 3.84 (t, J =9.2 Hz, 1 H), 4.11 - 4.18 (m, 1 H), 7.08 - 7.13 (m, 1 H), 7.16 (d, J = 6.8 Hz, 2 H), 7.46 (s, 1 H), 7.49 - 7.51 (m, 1 H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1 H).

단계 3

1,4-디옥산: 물 (20 mL: 6 mL) 중 4-(3,5-디플루오로페닐)-1-(3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)피롤리딘-2-온 (0.7 g, 1.7 mmol, 1 당량), 5-브로모-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (0.385 g, 1.7 mmol, 1 당량) 및 인산칼륨 (0.722 g, 3.4 mmol, 2 당량)의 교반 용액에 Pd₂(dba)₃ (0.078 g, 0.085 mmol, 0.05 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 N₂로 5 분 동안 탈기하고, 트리-tert-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트 ( 0.05 g, 0.17 mmol, 0.1 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 5 분 동안 탈기하였다. 바이알을 밀봉하고, 반응 혼합물을 100℃로 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 칼럼을 사용하여 정제하고, 화합물을 3 - 4% MeOH: DCM으로 용리시켰다. 순수한 분획을 증발시켜 1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-메틸페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)피롤리딘-2-온 (0.350 g, 47.67%)을 회백색 고체로서 수득하였다.

LCMS (ES) m/z = 434.4 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.18 (s, 3H), 2.72 - 2.79 (m, 1H), 2.85 - 2.91 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.75 - 3.81(m, 1H), 3.90 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 4.21 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.65 (br. s, 2H), 7.11 (t, J = 9.2 Hz, 2H), 7.18 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.61 (s, 2H), 8.11 (s, 1H).

HPLC: 99.89% 순도 @254 nm.

실시예 6

1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-시클로헥실피롤리딘-2-온

단계 1

THF (56 mL) 중 메틸 2-(디에톡시포스포릴)아세테이트 (6.14 mL, 33.4 mmol, 1.5 당량)를 0℃로 냉각시키고 15 분 동안 교반하였다. 칼륨 3급 부톡시드 (3.45 g, 30.8 mmol, 1.4 당량)를 첨가하고, 생성된 용액을 0℃에서 추가로 10 분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 신속하게 실온으로 가온하고 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 THF(10.2 mL) 중 시클로헥산카르브알데히드 (2.5 g, 22.3 mmol, 1.0 당량)에 -78℃에서 적가하였다. 반응 혼합물을 추가로 15 분 동안 -78℃에서 교반되도록 하고 이어서 급속하게 4℃로 2시간 동안 가온하고 실온에서 18시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 NH₄Cl 및 물로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (3 x 20 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 증발시키고 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성물을 헥산 중 0 내지 3% EtOAc 구배의 용매 상에서 용리시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 농축시켜 목적 생성물 (E)-메틸 3-시클로헥실아크릴레이트 (4.8 g, 조 물질)를 무색 오일로서 수득하였다.

LC-MS (ES) m/z 169.2 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 1.65 - 1.67 (m, 3H), 1.73 - 1.75 (m, 5H), 2.08 - 2.15 (m, 1H), 2.96 (d, J = 21.6 Hz, 1H), 3.65 - 3.76 (m, 5H), 4.10 - 4.19 (m, 1H), 5.75 (d, J = 16 Hz, 1H), 6.88 - 6.93 (m, 1H).

단계 2

니트로 메탄 (20 mL)을 교반하면서 -10℃로 냉각시키고 DBU (1.35 mL, 8.9 mmol, 1.0 당량)를 첨가하였다. 이어서 니트로 메탄 (2 mL) 중 (E)-메틸 3-시클로헥실아크릴레이트 (1.5 g, 8.9 mmol, 1 당량)의 용액을 첨가하고 2시간 동안 -10℃에서 교반을 계속하고, 이어서 실온에서 3시간 동안 교반되도록 하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 1N HCl로 켄칭하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (3 x 10 mL)로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 증발시켜 목적 생성물 메틸 3-시클로헥실-4-니트로부타노에이트 (1.29 g, 67%)를 무색 오일로서 수득하였다.

LC-MS (ES) m/z 230.2 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.99 - 1.12 (m, 2H), 1.13 - 1.25 (m, 1H), 1.28 - 1.36 (m, 2H), 1.40 - 1.47 (m, 1H), 1.68 - 1.77 (m, 5H), 2.33 - 2.39 (m, 1H), 2.49 (t, J = 10.8 Hz, 1H), 2.53 - 2.61 (m, 1H), 3.68 (s, 3H), 4.47 (d, J = 6.4 Hz, 2H).

단계 3

질소 하에 MeOH (15 mL) 중 메틸 3-시클로헥실-4-니트로부타노에이트 (1.28 g, 5.97 mmol)의 탈기된 용액에 10% Pd/C (50% 수분 함유) (1g)을 조심스럽게 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 주머니를 사용하여 수소와 배기시키고 수소 분위기 하에 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, MeOH (3 x 5 mL)로 완전히 세척하였다. 여과물을 증발시켜 4-아미노-3-시클로헥실부탄산 및 4-시클로헥실피롤리딘-2-온 (0.96 g, 조 물질)의 혼합물을 수득하였으며, 이를 그대로 후속 단계에 사용하였다.

LC-MS (ES) m/z 186.2 [M+H]⁺.

단계 4

DCM (20 mL) 중 4-아미노-3-시클로헥실부탄산 (0.95 g, 5.13 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 DIPEA (2.7 mL, 15.4 mmol, 3 당량)에 이어서 T₃P (4.53 mL, 7.69 mmol, 1.5 당량) (EtOAc 중 >50% w/w)을 실온에서 천천히 첨가하였다. 생성된 용액을 주위 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, DCM으로 희석하고, 2개의 층을 분리하였다. 합한 유기 상을 1N HCl에 이어서 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 증발시켜 조 생성물 4-시클로헥실피롤리딘-2-온 (0.99 g, 조 물질)을 회백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS (ES) m/z 168.2 [M+H]⁺.

단계 5

EtOAc (25 mL) 중 4-시클로헥실피롤리딘-2-온 (0.5 g, 3 mmol, 1 당량) 및 1-브로모-2-플루오로-4-아이오도벤젠 (1.33 g, 4.5 mmol, 1.5 당량)의 교반 용액에 주위 온도에서 플루오린화세슘 (1.14 g, 7.5 mmol, 2.5 당량), N,N'-디메틸에틸렌디아민 (0.03 mL, 0.3 mmol, 0.1 당량) 및 CuI (0.03 g, 0.15 mmol, 0.05 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 셀라이트 패드를 EtOAc (2 x 10 mL)로 완전히 세척하였다. 여과물을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 12 g 실리카 겔 칼럼을 사용하여 정제하였다. 생성물을 9- 10% EtOAc: 헥산의 용매 구배로 용리시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 농축시켜 목적 생성물 1-(4-브로모-3-플루오로페닐)-4-시클로헥실피롤리딘-2-온 (0.33 g, 32%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS (ES) m/z = 340.1, 342.1 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 0.95 - 1.05 (m, 2H), 1.31 - 1.42 (m, 4H), 1.68 - 1.74 (m, 5H), 2.15 - 2.26 (m, 1H), 2.31 - 2.38 (m, 1H), 2.62 - 2.69 (m, 1H), 3.50 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 3.82 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 7.25 - 7.27 (m, 1H), 7.48 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 - 7.63 (m, 1H).

단계 6

1-(4-브로모-3-플루오로페닐)-4-시클로헥실피롤리딘-2-온 (0.32 g, 0.94 mmol, 1.0 당량), 비스(피나콜레이토)디보론 (0.31 g, 1.2 mmol, 1.3 당량), 및 아세트산칼륨의 혼합물 (0.28 g, 2.82 mmol, 3.0 당량)에 1,4-디옥산 (12 mL)을 첨가하고, 혼합물을 Ar로 5 분 동안 탈기하였다. Pd(dppf)Cl₂.DCM 착물 (0.04 g, 0.05 mmol, 0.05 당량)을 첨가하고 아르곤으로 5 분 동안 다시 탈기하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 용기에서 6시간 동안 100℃에서 가열하였다. 출발 물질이 소모된 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시켰다. 5-브로모-7-메틸-7H-피롤로 [2,3-d]피리미딘-4-아민 (0.24 g, 1.03 mmol, 1.1 당량) 및 포화 수성 NaHCO₃ (8 mL)을 첨가하고, 아르곤 기체를 혼합물에 5 분 동안 완전히 버블링하였다. Pd(dppf)Cl₂.DCM 착물 (0.08 g, 0.1 mmol, 0.1 당량)을 첨가하고, 용기를 밀봉하고, 반응 혼합물을 100℃로 가열하고 밤새 교반하였다. 출발 물질이 소모된 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, EtOAc (25 mL)와 물 (10 mL) 사이에 분배하고, 2개의 층을 분리하고 합한 유기부를 염수 (20 mL)로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피에 의해 DCM 중 2 - 3% MeOH의 용매 구배를 사용하여 정제하였다. 생성물을 함유하는 분획을 진공 하에 농축시켜 목적 생성물을 수득하였다. 이를 C-18 칼럼 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 사용하여 재-정제하였다. 화합물을 0.01% 포름산을 함유하는 물 중 40% ACN 상에서 용리시켰다. 순수한 분획을 증발시키고, 수성 포화 NaHCO₃로 중화하고 DCM 중 10% MeOH (3 x 15 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 농축시켜 목적 생성물 1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-시클로헥실피롤리딘-2-온 (0.05 g, 14%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS (ES) m/z = 408.2 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 1.62 - 1.76 (m, 6H), 2.17 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 2.30 - 2.36 (m, 1H), 2.58 - 2.60 (m, 2H), 3.57 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.90 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 5.94 (br. s., 2H), 7.27 (s, 1H), 7.36 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H).

실시예 7

1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-3-메틸-4-(피리딘-2-일)이미다졸리딘-2-온

단계 1

THF (100 mL) 중 피콜린알데히드 (5.0 g, 46.728 mmol, 1 당량), 2-메틸프로판-2-술핀아미드 (8.48 g, 70.0934 mmol, 1.5 당량)의 교반 용액에 실온에서 Ti(OEt)₄ (21.38 g, 93.4579 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃로 가열하고, 16시간 동안 교반하였다. 출발 물질이 소모된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 켄칭하고 급속 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 칼럼을 사용하여 정제하였다. 화합물을 이동상 로서의 헥산 중 5% EtOAc로 용리시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 농축시켜 (E)-2-메틸-N-(피리딘-2-일메틸렌)프로판-2-술핀아미드 (6.8 g, 69.1%)을 무색 액체로서 수득하였다.

LC-MS (ES) m/z = 211.1 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.28 (s, 9H), 7.37 - 7.40 (m, 1H), 7.78 - 7.82 (m, 1H), 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.70 (s, 1H), 8.74 (d, J = 4.4 Hz, 1 H).

단계 2

MTBE (30 mL) 중 2M LDA (31.5 mL, 63.0 mmol, 2.1 당량)의 교반 용액에 -78℃에서 MTBE (10 mL) 중 EtOAc (5.88 mL, 60.0 mmol, 2.0 당량)을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반하였다. MTBE (30 mL) 중 (E)-2-메틸-N-(피리딘-2-일메틸렌)프로판-2-술핀아미드 (6.3 g, 30.0 mmol, 1.0 당량)의 용액을 반응 혼합물에 -78℃에서 천천히 첨가하고, 반응 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반하였다. 출발 물질이 소모된 후, 반응 혼합물을 NH₄Cl 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물, 염수로 세척하고 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 농축시켜 에틸 3-(1,1-디메틸에틸술핀아미도)-3-(피리딘-2-일)프로파노에이트 (8.0 g, 조 물질)을 연갈색 액체로서 수득하였다.

LC-MS (ES) m/z = 299.1 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.09 (s, 9H), 1.10 - 1.15 (m, 3H), 2.64 - 2.71 (m, 0.5H), 2.88 - 3.03 (m, 1.5H), 3.97 - 4.08 (m, 2H), 4.68 - 4.78 (m, 1H), 5.73 (d, J = 8.0 Hz, 0.5H), 5.84 (d, J = 8.0 Hz, 0.5H), 7.23 - 7.27 (m, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 0.5H), 7.62 (d, J = 8.0 Hz, 0.5H), 7.74 - 7.79 (m, 1H), 8.45 - 8.48 (m, 1H).

단계 3

실행 1: MeOH (8 mL) 및 THF (8 mL) 중 에틸 3-(1,1-디메틸에틸술핀아미도)-3-(피리딘-2-일)프로파노에이트 (1.0 g, 3.351 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 실온에서 LiOH.H₂O (0.335 g, 6.71 mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 출발 물질이 소모된 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 시트르산 용액을 사용하여 pH~4-5로 산성화시키고 이어서 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켜 3-(1,1-디메틸에틸술핀아미도)-3-(피리딘-2-일)프로판산 (1.2 g, 조 물질)을 갈색 고체로서 수득하였다.

LC-MS (ES) m/z = 271.1 [M+H]⁺.

실행 2: MeOH (25 mL) 및 THF (25 mL) 중 에틸 3-(1,1-디메틸에틸술핀아미도)-3-(피리딘-2-일)프로파노에이트 (3.5 g, 11.73 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 실온에서 LiOH.H₂O (1.17 g, 23.46 mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 출발 물질이 소모된 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 수득된 잔류물을 시트르산 용액을 사용하여 pH ~4로 산성화시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기 층을 분리하고, 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켜 3-(1,1-디메틸에틸술핀아미도)-3-(피리딘-2-일)프로판산 (2.2 g, 조 물질)을 갈색 고체로서 수득하였다.

LC-MS (ES) m/z = 271.1 [M+H]⁺

단계 4

톨루엔 (20 mL) 중 3-(1,1-디메틸에틸술핀아미도)-3-(피리딘-2-일)프로판산 (1.2 g, 4.43 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 DPPA (1.15 mL, 5.314 mmol, 1.2 당량), TEA (1.55 mL, 11.1 mmol, 2.5 당량)을 실온에서 첨가하고, 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 75℃로 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 출발 물질이 소모된 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 농축시켜 1-(tert-부틸술피닐)-5-(피리딘-2-일)이미다졸리딘-2-온 (1.0 g 조 물질)을 갈색 오일로서 수득하였으며, 조 물질을 실행 2에 따라 정지하였다.

LC-MS (ES) m/z = 268.1 [M+H]⁺.

실행 2: 톨루엔 (30 mL) 중 3-(1,1-디메틸에틸술핀아미도)-3-(피리딘-2-일)프로판산 (2.2 g, 8.12 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 DPPA (2.1 mL, 9.742 mmol, 1.2 당량), TEA (2.83 mL, 20.3 mmol, 2.5 당량)을 실온에서 첨가한 다음, 반응 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 75℃로 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 출발 물질이 소모된 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 농축시키고, 플래쉬 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 상기 화합물을 2% MeOH:DCM에서 용리시켜 1-(tert-부틸술피닐)-5-(피리딘-2-일)이미다졸리딘-2-온 (2.0g)을 갈색 고체로서 수득하였다.

LC-MS (ES) m/z = 164.1 [M+H]⁺- 103.

단계 5

EtOAc (30 mL) 중 1-(tert-부틸술피닐)-5-(피리딘-2-일)이미다졸리딘-2-온 (2.0 g, 7.5 mmol, 1.0 당량), 1-브로모-2-플루오로-4-아이오도벤젠 (2.70 g, 9.0 mmol, 1.2 당량), 및 CsF (2.84 g, 18.75 mmol, 2.5 당량)의 교반 용액에 DMEDA (0.08 mL, 0.75 mmol, 0.1 당량)를 첨가하고 이어서 CuI (0.071 g, 0.375 mmol, 0.05 당량)를 첨가하여 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 출발 물질이 소모된 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 물에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 상을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 정제: 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카겔 칼럼을 사용하여 정제하고 화합물을 이동상으로서의 70.0% EtOAc:헥산에서 용리시켜 생성물 1-(4-브로모-3-플루오로페닐)-3-(tert-부틸술피닐)-4-(피리딘-2-일)이미다졸리딘-2-온 (0.75 g, 22.7%)을 연갈색 고체로서 수득하였다.

LC-MS (ES) m/z = 440.0, 442.0 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.81 (s, 9H), 3.92 - 3.95 (m, 1H), 4.41 (t, J = 9.60Hz, 1H), 5.21 - 5.25 (m, 1H), 7.33 - 7.38 (m,2H), 7.47 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.63 - 7.70 (m, 2H), 7.78 - 7.83 (m, 1H), 8.61 - 8.62 (m,1H).

단계 6

1,4-디옥산 (10 mL) 중 1-(4-브로모-3-플루오로페닐)-3-(tert-부틸술피닐)-4-(피리딘-2-일)이미다졸리딘-2-온 (0.75 g, 1.7033 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 실온에서 디옥산 (10 mL) 중 20% HCl을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 7시간 동안 교반하였다. 출발 물질이 소모된 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 수성 NaHCO₃ 용액으로 염기성화시켰다. 반응 혼합물을 DCM으로 추출하고, 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켜 1-(4-브로모-3-플루오로페닐)-4-(피리딘-2-일)이미다졸리딘-2-온을 연갈색 고체 (0.475 g, 57.25% 수율)로서 수득하였다.

LC-MS (ES) m/z = 336.0, 338.0 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 3.82 - 3.85 (m, 1H), 4.27 (t, J = 9.6 Hz, 1 H), 4.90 - 4.93 (m, 1 H), 7.29 - 7.39 (m, 2H), 7.46 -7.48 (m, 1H), 7.54 - 7.60 (m, 1H), 7.66 -7.76 (m, 1H), 7.87 -7.87 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.57 - 8.57 (m, 1H).

단계 7

DMF (10 mL) 중 1-(4-브로모-3-플루오로페닐)-4-(피리딘-2-일)이미다졸리딘-2-온 (0.475 g, 1.413 mmol, 1 당량)의 교반 현탁액에 N₂ 분위기 하에 0℃에서 60% NaH (0.068 g, 1.7 mmol, 1.2 당량)을 조금씩 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 20 분 동안 교반하였다. 이어서, DMF 중 메틸 아이오다이드 (0.11 mL, 1.7 mmol, 1.2 당량)의 용액을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 출발 물질이 소모된 후, 반응 혼합물을 빙수로 켄칭하고, EtOAc (2x30 mL )로 추출하였다. 합한 유기부를 물, 염수로 세척하고 및 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고 농축시켜 1-(4-브로모-3-플루오로페닐)-3-메틸-4-(피리딘-2-일)이미다졸리딘-2-온 (0.42 g, 84.88%)을 연갈색 고체로서 수득하였다.

LCMS (ES) m/z = 350.0, 352.0 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.60 (s, 3H), 3.71 - 3.75 (m, 1H), 4.20 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.82 - 4.86 (m, 1 H), 7.32 - 7.39 (m, 2H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.58 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.71 - 7.74 (m, 1 H), 7.83 - 7.87 (m, 1 H), 8.59 -8.60 (m, 1 H).

단계 8

1,4-디옥산 (15 mL) 중 1-(4-브로모-3-플루오로페닐)-3-메틸-4-(피리딘-2-일)이미다졸리딘-2-온 (0.42 g, 1.2 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 비스(피나콜레이토)디보론 (0.305 g, 1.2 mmol, 1 당량), 및 아세트산칼륨 (0.353 g, 3.60 mmol, 3 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N₂로 10 분 동안 탈기하였다. PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂ 부가물 (0.098 g, 0.12 mmol, 0.1 당량)을 첨가하고, N₂로 추가로 10 분 동안 탈기하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 용기에서 100℃로 가열하고 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 농축시키고, 조 생성물을 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 화합물을 2.5% MeOH: DCM 중에서 용리시켰다. 순수한 분획을 증발시켜 1-(3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-메틸-4-(피리딘-2-일)이미다졸리딘-2-온 (0.28 g, 58.76%)을 연갈색 고체로서 수득하였다.

LCMS (ES) m/z = 398.2 [M+H]⁺.

단계 9

1,4-디옥산: 물 (10 mL: 2 mL) 중 1-(3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-메틸-4-(피리딘-2-일)이미다졸리딘-2-온 (0.280 g, 0.705 mmol, 1 당량), 5-브로모-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (0.160 g, 0.705 mmol, 1 당량) 및 인산칼륨 (0.3 g, 1.41 mmol, 2 당량)의 교반 용액에 Pd₂(dba)₃ ( 0.032 g, 0.0353 mmol, 0.05 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 N₂로 5 분 동안 탈기하였다. 트리-tert-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트 ( 0.0205 g, 0.0705 mmol, 0.1 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 5 분 동안 탈기하였다. 바이알을 밀봉하고, 반응 혼합물을 100℃로 가열하고, 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 칼럼을 사용하여 정제하고 화합물을 4.0% MeOH: DCM에서 용리시키고, 순수한 분획을 증발시켜 1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-3-메틸-4-(피리딘-2-일)이미다졸리딘-2-온 (0.07 g, 23.7%)을 연갈색 고체로서 수득하였다.

LCMS (ES) m/z = 418.2 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.62 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 3.77 - 3.81 (m, 1H), 4.26 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.84 - 4.88 (m, 1H), 5.93 (br. s., 2H), 7.24 (s, 1H), 7.31 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.37 - 7.43 (m, 2H), 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.60 - 8.62 (m, 1H).;

HPLC: 99.87% 순도 @264 nm.

실시예 8 및 9

1-(4-(4-아미노-7-시클로프로필-2-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온의 거울상이성질체

단계 1: 피리딘 (50 mL) 중 4-클로로-2-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (2.0 g, 11.9 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 실온에서 시클로프로필 보론산 (1.5 g, 17.9 mmol, 1.5 당량) 및 아세트산구리(II) (4.0 g, 17.9 mmol, 1.5 당량 )를 첨가하였다. 생성된 현탁액을 산소 분위기 하에 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하였다. 조 물질을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 화합물을 15% EtOAc: n-헥산 중에서 용리시켰다. 생성물을 함유하는 분획을 농축시켜 4-클로로-7-시클로프로필-2-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1.0 g, 41%)을 황색 고체로서 수득하였다.

LCMS (ES) m/z = 208.1 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.03 - 1.05 (m, 4H), 2.63 (s, 3H), 3.58 (q, J=4.0 Hz, 1H), 6.48 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J=3.4 Hz, 1H).

단계 2

DCM (30 mL) 중 4-클로로-7-시클로프로필-2-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1.0 g, 4.58 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 0℃에서 NBS (0.9 g, 5.04 mmol, 1.1 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 5-브로모-4-클로로-7-시클로프로필-2-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1.0 g, 72%)을 연황색 고체로서 수득하였다.

LCMS (ES) m/z = 286.5, 288.5 [M+H. ]⁺.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.99 - 1.08 (m, 4H), 2.63 (s, 3H), 3.51-3.61 (m, 1H), 7.82 (s, 1H).

단계 3

1,4-디옥산 (10 mL) 중 5-브로모-4-클로로-7-시클로프로필-2-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1.0 g, 3.4 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 실온에서 NH₄OH (20 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 오토클레이브에서 100℃로 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 형성된 고체를 여과하여 5-브로모-7-시클로프로필-2-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (0.6 g, 66%)을 연황색 고체로서 수득하였다.

LCMS (ES) m/z = 267.1, 269.1 [M+H. ]⁺.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.94 - 0.95 (d, J=7.9 Hz, 4H), 2.36 (s, 3H), 3.45-3.47 (m, 1H).

6.57 (br.s., 2H), 7.22 (s, 1H).

단계 4

1,4-디옥산 (30 mL) 중 4-(2,4-디플루오로페닐)-1-(3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온 (0.47 g, 1.08 mmol, 1 당량) (실시예 1과 유사한 절차에 따라 합성함)의 교반 용액에 5-브로모-7-시클로프로필-2-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (0.22 g, 0.81 mmol, 0.75 당량), 트리-인산칼륨 (0.46 g, 2.17 mmol, 2.0 당량) 및 물 (1mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N₂로 15 분 동안 탈기하였다. Pd₂(dba)₃ (0.05 g, 0.054 mmol, 0.05 당량) 및 트리-tert-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트 (0.031 g, 0.108 mmol, 0.1 당량)을 첨가하고, N₂로 추가로 5 분 동안 탈기하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 용기에서 5시간 동안 100℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 화합물을 3% MeOH:DCM 중에서 용리시켰다. 생성물을 함유하는 칼럼으로부터 수득된 분획을 농축시켜 1-(4-(4-아미노-7-시클로프로필-2-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온 (0.2 g, 37%)을 회백색 고체로서 수득하였다.

LCMS (ES) m/z = 493.1 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm- 0.99 (d, J=7.8 Hz, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 3.50-3.62 (m, 1H), 3.68 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.28 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.99 (t, J=8.2 Hz, 1H), 5.82 (br.s, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.15-7.17 (m, 1H), 7.31 (q, J=8.2 Hz, 2H), 7.39-7.40 (m, 1H), 7.46-7.47 (m, 1H), 7.66-7.69 (m, 1H).

단계 5

거울상이성질체 분리:

라세미 1-(4-(4-아미노-7-시클로프로필-2-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온 0.2 g을 키랄 HPLC 정제를 사용하여 거울상이성질체 1 및 2로 분리시켰다. 정제용 HPLC 조건: 칼럼: 키랄팩 IA (250 mm X 20 mm X 5 μm); 이동상: n-헥산: 에탄올 0.1% TFA (50:50); 유량: 16 mL/분 체류 시간 15.60 분에서 순수한 분획을 농축시켜 거울상이성질체 1을 백색 고체 (0.07 g, 35% 수율)로서 수득하였다.

LCMS (ES) m/z = 493.1 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.98-1.01 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 3.56 (t, J=4.0 Hz, 1H), 3.67 (q, J=8.0 Hz, 1H), 4.28 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.99 (q, J=8.0 Hz, 1H), 5.83 (br.s., 2H), 7.06 (s, 1H), 7.15 (t, J=8.2Hz, 1H), 7.31 (q, J=8.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.47 (q, J=8.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J=12.0 Hz, 1H):

HPLC 분석 조건: 칼럼: 키랄팩 IA (250 mm X 4.6 mm X 5 μm); 이동상: n-헥산: 에탄올 0.1% TFA (50:50); 유량: 1.0 mL/분: 체류 시간 15.55 분, 98.06% 순도 @265 nm. 체류 시간 27.82 분에서 순수한 분획을 농축시켜 거울상이성질체 2를 회백색 고체 (0.07 g, 35% 수율)로서 수득하였다.

LCMS (ES) m/z = 493.1 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.98-1.01 (m, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 3.53-3.56 (m, 1H), 3.67 (q, J=8.0 Hz, 1H), 4.28 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.99 (q, J=8.0 Hz, 1H), 5.83 (br.s, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.15 (t, J=8.2Hz, 1H), 7.31 (q, J=8.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.47 (q, J=8.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J=12.0 Hz, 1H):

HPLC 분석 조건: 칼럼: 키랄팩 IA (250 mm X 4.6 mm X 5 μm); 이동상: n-헥산: 에탄올 0.1% TFA (50:50); 유량: 1.0 mL/분: 체류 시간 25.83 분, 96.10% 순도 (3.8% 거울상이성질체 1, 체류 시간 14.85 분) @265 nm.

실시예 10 및 11

1-(4-(4-아미노-2,6,7-트리메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온의 거울상이성질체

단계 1: DMF (70mL) 중 4-클로로-2-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (6.0 g, 35.9 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 60% 수소화나트륨 (1.7 g, 43.3 mmol, 1.2 당량)을 0℃에서 첨가하고, 15 분 동안 교반하였다. (2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란 (6.4 mL, 35.9 mmol, 1.0 당량)을 0℃에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수로 켄칭하였다. 조 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 4-클로로-2-메틸-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (7.0 g, 조 물질)을 갈색 액체로서 수득하였다.

LCMS (ES) m/z = 298.1 [M+H]⁺.

단계 2

THF (70 mL) 중 4-클로로-2-메틸-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (7.0 g, 23.4 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 -78℃에서 2M LDA 용액 (17.5 mL, 1.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 15 분 동안 교반하였다. 메틸 아이오다이드 (8.7 mL, 140.9 mmol, 6.0 당량)을 -78℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 4-클로로-2,6-디메틸-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (5.0 g, 조 물질)을 갈색 액체로서 수득하였다.

LC-MS (ES) m/z = 312.1 [M+H]⁺.

단계 3

DCM (50 mL) 중 4-클로로-2,6-디메틸-7-((2-(트리메틸실릴)에톡시)메틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (5.0 g, 16.07 mmol, 1 당량)의 교반 혼합물에 0℃에서 TFA (4.8 mL, 64.3 mmol, 4.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 포화 NaHCO₃ 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 (4-클로로-2,6-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메탄올 (2.0 g, 조 물질)을 연갈색 고체로서 수득하였다.

LCMS (ES) m/z = 212.1 [M+H]⁺.

단계 4

THF (20 mL) 중 (4-클로로-2,6-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-7-일)메탄올 (2.0 g, 9.47 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 삼플루오린화붕소 디에틸 에테레이트 (23.6 mL, 47.3 mmol, 5.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH₄Cl 용액으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 증발시켜 4-클로로-2,6-트리메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1.0 g, 조 물질)을 갈색 고체로서 수득하였다.

LCMS (ES) m/z = 181.1 [M+H]⁺.

단계 5

DMF (10 mL) 중 4-클로로-2,6-트리메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (1.0 g, 5.5 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 60% 수소화나트륨 (0.26 g, 6.6 mmol, 1.2 당량)을 0℃에서 첨가하고, 15 분 동안 교반하였다. 메틸 아이오다이드 (0.51 mL, 8.28 mmol, 1.5 당량)를 반응 혼합물에 0℃에서 첨가하고 반응 혼합물 실온에서 1시간 동안 교반되도록 하였다. 반응 혼합물을 빙수로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 4-클로로-2,6,7-트리메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (0.8 g, 조 물질)을 갈색 고체로서 수득하였다.

LCMS (ES) m/z = 195.6 [M+H. ]⁺.

단계 6

DCM (10 mL) 중 4-클로로-2,6,7-트리메틸-7H-피롤로[2,3-d] 피리미딘 (0.7 g, 3.58 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 0℃에서 NBS (0.64 g, 3.58 mmol, 1.0 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 5-브로모-4-클로로-2,6,7-트리메틸-7H-피롤로[2,3-d] 피리미딘 (0.4 g, 42%)을 연황색 고체로서 수득하였다.

LCMS (ES) m/z = 274.5, 277.5 [M+H. ]⁺.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm - 2.42 (s, 3H), 2.62 (s, 3H), 3.72 (s, 3H).

단계 7

1,4-디옥산 (5 mL) 중 5-브로모-4-클로로-2,6,7-트리메틸-7H-피롤로[2,3-d] 피리미딘 ( 0.4 g, 1.45 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 실온에서 NH₄OH (10 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 오토클레이브 중에서 100℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 형성된 고체를 여과하여 5-브로모-2,6,7-트리메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (0.2 g, 50%)을 연황색 고체로서 수득하였다.

LCMS (ES) m/z = 255.1, 257.1 [M+H. ]⁺.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm - 2.27 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 3.57 (s, 3H), 6.47 (br. s., 2H).

단계 8

1,4-디옥산 (30 mL) 중 4-(2,4-디플루오로페닐)-1-(3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온 (0.3 g, 0.69 mmol, 1 당량) (실시예 1과 유사한 절차에 따라 합성함)의 교반 용액에 5-브로모-2,6,7-트리메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (0.14 g, 0.52 mmol, 0.75 당량), 트리-인산칼륨 (0.29 g, 1.32 mmol, 2.0 당량) 및 물 (1mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N₂로 15 분 동안 탈기하였다. Pd₂(dba)₃ (0.032 g, 0.034 mmol, 0.05 당량) 및 (tBut)₃HPBF₄ (0.020 g, 0.069 mmol, 0.1 당량)을 첨가하고, 혼합물을 N₂로 추가로 5 분 동안 탈기하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 용기에서 5시간 동안 100℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 상에서 정제하였다. 화합물을 3% MeOH:DCM 중에서 용리시켰다. 생성물을 함유하는 칼럼으로부터 수득한 분획을 농축시켜 1-(4-(4-아미노-2,6,7-트리메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온 (0.2 g, 65%)을 회백색 고체로서 수득하였다.

LCMS (ES) m/z = 481.1 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm- 2.16 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.69-3.78 (m, 1H), 4.29 (t, J=8.2 Hz, 1H), 4.98-5.02 (m, 1H), 5.57 (br. s., 2H), 7.16 (t, J=8.2 Hz, 1H), 7.25 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.30-7.35 (m, 1H), 7.41-7.51 (m, 2H), 7.67-7.71 (m, 1H).

단계 9

거울상이성질체 분리:

라세미 화합물 1-(4-(4-아미노-2,6,7-트리메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온 0.2 g을 키랄 HPLC 정제를 사용하여 분리시켜 거울상이성질체 1 및 2를 수득하였다. 정제용 HPLC 조건: 칼럼: 키랄팩 IA (250 mm X 20 mm X 5 μm); 이동상: n-헥산: 에탄올 0.1% TFA (50:50); 유량: 12 mL/분. 체류 시간 12.36 분에서 순수한 분획을 농축시켜 거울상이성질체 1을 백색 고체 (0.05 g, 25% 수율)로서 수득하였다.

LCMS (ES) m/z = 481.1 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.16 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.70-3.79 (m, 1H), 4.30 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.99 (t, J=8.2 Hz, 1H), 5.57 (br. s., 2H), 7.15 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.25 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.30-7.35 (m, 1H), 7.42-7.51 (m, 2H), 7.69-7.71(m, 1H):

HPLC 분석 조건: 칼럼: 키랄팩 IA (250 mm X 4.6 mm X 5 μm); 이동상: n-헥산: 에탄올 0.1% TFA (50:50); 유량: 1.0 mL/분: 체류 시간 16.54 분, 99.95% 순도 @262 nm. 체류 시간 21.56 분에서 순수한 분획을 농축시켜 거울상이성질체 2를 회백색 고체 (0.05 g, 25% 수율)로서 수득하였다.

LCMS (ES) m/z = 481.1 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.16 (s, 3H), 2.37 (s, 3H), 2.65 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 3.70-3.79 (m, 1H), 4.30 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.98-5.02 (m, 1H), 5.57 (br. s., 2H), 7.12-7.18 (m, 1H), 7.25 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.29-7.35 (m, 1H), 7.42-7.49 (m, 2H), 7.69-7.71 (m, 1H):

HPLC 분석 조건: 칼럼: 키랄팩 IA (250 mm X 4.6 mm X 5 μm); 이동상: n-헥산: 에탄올 0.1% TFA (50:50); 유량: 1.0 mL/분: 체류 시간 30.01 분, 99.76% 순도 @262 nm.

실시예 12 및 13

1-(4-(4-아미노-1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온의 거울상이성질체

단계 1

물 (50mL) 중 2-(에톡시메틸렌) 말로노니트릴 (5.0 g, 40.9 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 실온에서 히드라진 수화물 (5.0 mL, 102.4 mmol, 2.5 당량)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 형성된 고체를 진공 하에 여과하고, 건조시켜 3-아미노-1H-피라졸-4-카르보니트릴 (2.0 g, 조 물질)을 갈색 고체로서 수득하였다.

LCMS (ES) m/z = 109.1 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm - 6.09 (br.s., 2H), 7.63 (br.s., 1H), 12.03 (br.s., 1H).

단계 2

아세토니트릴 (15 mL) 중 3-아미노-1H-피라졸-4-카르보니트릴 (2.0 g, 18.5 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 실온에서 메탄올성 암모니아 (40 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 오토클레이브에서 160℃로 가열하고 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 형성된 고체를 여과하고, 건조시켜 6-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (2.0 g, 조 물질)을 갈색 고체로서 수득하였다.

LCMS (ES) m/z = 150.1 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm - 3.14 (s, 3H), 7.43 (br.s., 2H), 7.96 (s, 1H), 12.0-13.0 (m, 1H).

단계 3

DMF (10 mL) 중 6-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (0.5 g, 3.35 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 0℃에서 NBS (0.4 g, 2.01 mmol, 0.6 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 3-브로모-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (0.5 g, 65%)을 연황색 고체로서 수득하였다.

LCMS (ES) m/z = 228.1, 230.1 [M+H. ]⁺.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm - 2.54 (s, 3H), 6.52-8.02 (br.s., 2H), 13.48 (s, 1H).

단계 4

DMF (30 mL) 중 3-브로모-6-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (0.5 g, 2.19 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 0℃에서 60% 수소화나트륨 (0.08 g, 2.19 mmol, 1.0 당량)을 첨가하고, 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 메틸 아이오다이드 (0.13 mL, 2.19 mmol, 1.0 당량)을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 화합물을 3% MeOH:DCM로 용리시켰다. 생성물을 함유하는 칼럼으로부터 수득한 분획을 농축시켜 3-브로모-1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (0.2 g, 45%)을 황색 고체로서 수득하였다.

LCMS (ES) m/z = 244.1, 246.1 [M+H. ]⁺. ]⁺.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm - 2.36 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 6.26-7.12 (br.s, 1H), 7.20-7.91 (br.s., 1H).

단계 5

1,4-디옥산 (30 mL) 중 4-(2,4-디플루오로페닐)-1-(3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온 (0.3 g, 0.69 mmol, 1 당량) (실시예 1과 유사한 절차에 따라 합성함) (0.37 g, 0.85 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 3-브로모-1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-아민 (0.15 g, 0.64 mmol, 0.75 당량), 인산삼칼륨 (0.36 g, 1.71 mmol, 2.0 당량) 및 물 (1mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N₂로 15 분 동안 탈기하였다. Pd₂(dba)₃ (0.04 g, 0.042 mmol, 0.05 당량) 및 (tBut)₃HPBF₄ (0.025 g, 0.085 mmol, 0.1 당량)을 첨가하고, N₂로 추가로 5 분 동안 탈기하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 용기에서 5시간 동안 100℃에서 교반하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피 상에서 정제하였다. 화합물을 3% MeOH:DCM 중에서 용리시켰다. 생성물을 함유하는 칼럼으로부터 수득한 분획을 농축시켜 1-(4-(4-아미노-1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온 (0.2 g, 65%)을 회백색 고체 (라세미 화합물)로서 수득하였다.

LCMS (ES) m/z = 468.0 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm- 2.40 (s. 3H), 2.64 (s, 3H), 3.70 (t, J=8.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.31 (t, J=8.2 Hz, 1H), 4.99-5.03 (m, 1H), 6.57 (br.s., 2H), 7.16 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.33 (t, J=8.5 Hz, 1H), 7.42-7.46 (m, 3H), 7.72 (d, J=12.2 Hz, 1H).

단계 6

거울상이성질체 분리:

라세미 화합물 1-(4-(4-아미노-1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온 0.2 g을 키랄 HPLC를 사용하여 분리시켜 거울상이성질체 1 및 2를 수득하였다. 정제용 HPLC 조건: 칼럼: 키랄팩 IA (250 mm X 20 mm X 5 mic); 이동상: MTBE: 0.1% DEA를 함유하는 IPA (90:10); 유량: 12 mL/분을 수득하였다. 체류 시간 11.80 분에서 순수한 분획을 농축시켜 거울상이성질체 1 (0.05 g, 25%)을 백색 고체로서 수득하였다.

LCMS (ES) m/z = 468.1 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.40 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 3.68-3.72 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.31 (t, J=8.2 Hz, 1H), 4.99-5.03 (m, 1H), 6.66 (br.s., 2H), 7.16 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.30-7.36 (m, 1H), 7.42-7.46 (m, 3H), 7.70-7.73 (m, 1H):

HPLC 분석 조건: 칼럼: 키랄팩 IA (250 mm X 4.6 mm X 5 μm); 이동상: MTBE: 0.1% DEA를 함유하는 IPA (90:10); 유량: 0.8 mL/분: 99.99% 순도, 체류 시간 11.57 분 @264 nm. 체류 시간 21.56 분에서 순수한 분획을 농축시켜 거울상이성질체 2 (0.05 g, 25%)를 회백색 고체로서 수득하였다.

LCMS (ES) m/z = 468.1 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.40 (s, 3H), 2.64 (s, 3H), 3.68-3.72 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 4.31 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.99-5.03 (m, 1H), 6.67 (br.s., 2H), 7.16 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.33 (t, J=8.2 Hz, 1H), 7.42-7.46 (m, 3H), 7.71 (d, J=12.2 Hz, 1H):

HPLC 분석 조건: 칼럼: 키랄팩 IA (250 mm X 4.6 mm X 5 μm); 이동상: MTBE: 0.1% DEA를 함유하는 IPA (90:10); 유량: 0.8 mL/분: 94.6% 순도, 체류 시간 14.59 분 (5.3% 거울상이성질체 1, 체류 시간 11.59 분) @264 nm.

실시예 46

1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온 (거울상이성질체 1)

단계 1

1,4-디옥산: 물 (10 mL: 3 mL) 중 4-(2,4-디플루오로페닐)-1-(3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온 (0.2 g, 0.462 mmol, 1 당량)의 혼합물의 교반 용액에 5-브로모-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (0.095 g, 0.416 mmol, 0.9 당량), 인산칼륨 (0.196 g, 0.924 mmol, 2 당량), Pd₂(dba)₃ (0.021 g, 0.0231 mmol, 0.05 당량) 및 트리-tert-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트 (0.0133 g, 0.0462 mmol, 0.1 당량)를 아르곤 분위기 하에 첨가한 다음, 혼합물을 밀봉된 튜브에서 100℃로 6시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 TLC로 모니터링하고 출발 물질이 소모된 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 화합물을 2% MeOH: DCM 이동상으로 용리시켰다. 순수한 분획을 증발시켜 1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온 (0.07 g, 34.5%)을 회백색 고체로서 수득하였다.

LCMS (ES) m/z = 453.1 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.62 (s, 3H), 3.68 - 3.69 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 4.28 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.97 - 5.01 (m, 1H), 5.93 (br. S., 2H), 7.15 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.32 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.40 - 7.49 (m, 2H), 7.69 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 8.11 (s, 1H).

단계 2

거울상이성질체 분리

라세미 화합물 1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온 0.045 g을 키랄 HPLC에 의해 정제용 HPLC 조건: 칼럼: 키랄팩 IA (250 mm X 20 mm X 5 mic); 이동상: MTBE: 0.1% TFA를 함유하는 EtOAc (85: 15); 유량: 18 mL/분을 사용하여 분리시켜 거울상이성질체 1을 수득하였다. 체류 시간 17.10 분에서 순수한 분획을 농축시켰다. 수득한 잔류물을 DCM으로 희석하고, 포화 NaHCO₃ 및 염수 용액으로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켜 거울상이성질체 1을 회백색 고체 (0.011 g, 25% 수율)로서 수득하였다.

LCMS (ES) m/z = 453.1 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.63 (s, 3H), 3.67 - 3.70 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 4.28 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.98 - 5.02 (m, 1H), 6.22 (br. s., 2H), 7.13 - 7.17 (m, 1H), 7.30 - 7.34 (m, 3H), 7.40 - 7.49 (m, 2H), 7.68 - 7.71 (m, 1H), 8.17 (s, 1H).

분석용 HPLC: 칼럼: 키랄팩 IA ( 250 mm X 4.6mm X 5μm), 이동상: 100% MEOH 중 0.1% DEA 유량: 0.7 mL/분, 체류 시간: 17.101 분.

실시예 59:

1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온 (거울상이성질체 1)

단계 1

EtOH (60 mL) 중 4-플루오로벤즈알데히드 (5.0 g, 40.3 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 말론산 (5.03 g, 48.3 mmol, 1.2 당량) 및 NH₄OAc (6.20 g, 80.6 mmol, 2.0 당량)을 첨가하고, 혼합물을 80℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 형성된 고체를 여과하고, EtOH로 세척하고, 건조시켜 3-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로판산 조 화합물 (6.1 g, 조 물질)을 회백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS (ES) m/z = 184.1 [M+H]⁺.

단계 2

1,4-디옥산 (50 mL) 중 3-아미노-3-(4-플루오로페닐)프로판산 (5.1 g, 27.8 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 0℃에서 Boc₂O (9.3 mL, 41.7 mmol, 1.5 당량) 및 포화 NaHCO₃ 용액 (50 mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 헥산으로 세척하고, 수성 층을 10% 시트르산 용액을 사용하여 산성화시키고, DCM (3x150 mL)으로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수 용액으로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켜 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(4-플루오로페닐)프로판산 (5.2 g, 66.0%)을 회백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS (ES) m/z = 228.1 [M+H]⁺ -56.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 1.32 (s, 9H), 2.53-2.67 (m, 2H), 4.85 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.29-7.32 (m, 2H), 7.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 12.1 (s, 1H).

단계 3

톨루엔 (100 mL) 중 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(4-플루오로페닐)프로판산 (5.0 g, 17.66 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 TEA (6.2 mL, 44.15 mmol, 2.5 당량) 및 DPPA (3.83 mL, 17.66 mmol, 1.0 당량)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 80℃로 밤새 가열하였다. 출발 물질이 소모된 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc (200 mL)로 희석하고, 유기 층을 물, 포화 NaHCO₃ 및 염수 용액으로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 화합물을 30% EtOAc: 헥산으로 용리시켰다. 순수한 분획을 증발시켜 tert-부틸 5-(4-플루오로페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카르복실레이트 (5.0 g, 조 물질)를 회백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS (ES) m/z = 225.1 [M+H]⁺-56.

단계 4

EtOAc(100 mL) 중 tert-부틸 5-(4-플루오로페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카르복실레이트 (5.0 g, 17.8 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 1-브로모-2-플루오로-4-아이오도벤젠 (8.06 g, 26.7 mmol, 1.5 당량), DMEDA (0.38 mL, 3.56 mmol, 0.2 당량), CsF (6.76 g, 44.5 mmol, 2.5 당량), 및 CuI (0.67 g, 3.56 mmol, 0.2 당량)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 출발 물질이 소모된 후, 반응 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 물에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 상을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 생성물 tert-부틸 3-(4-브로모-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카르복실레이트 (2.5 g, 31.2%)를 회백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS (ES) m/z = 397.0, 399.1 [M+H]⁺-56.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.24 (s, 9H), 3.58 - 3.61 (m, 1H), 4.23 - 4.28 (m, 1H), 5.24 - 5.28 (m, 1H), 7.20 (t, J = 8.8Hz, 2H), 7.38 - 7.40 (m, 3H), 7.63 - 7.71 (m, 2H).

단계 5

MeOH (25 mL) 중 tert-부틸 3-(4-브로모-3-플루오로페닐)-5-(4-플루오로페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카르복실레이트 (2.5 g, 5.53 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 0℃에서 디옥산 (15 mL) 중 4M HCl을 첨가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 실온으로 3시간 동안 교반하였다. 출발 물질의 소비 후, 반응 혼합물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 Et₂O로 연화처리하여 1-(4-브로모-3-플루오로페닐)-4-(4-플루오로페닐)이미다졸리딘-2-온 (2.0 g, 조 물질)을 회백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS (ES) m/z = 353.0, 355.0 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 3.57 (t, J = 7.2 Hz, 1 H), 4.24 (t, J = 9.6 Hz, 1 H), 4.88 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.21 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 7.29 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.42 (t, J = 8.0 Hz, 2 H), 7.56 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.70 (d, J = 10.4 Hz, 1 H), 7.83 (s, 1H).

단계 6

DMF (20 mL) 중 1-(4-브로모-3-플루오로페닐)-4-(4-플루오로페닐)이미다졸리딘-2-온 (1.0 g, 2.83 mmol, 1 당량)의 교반 현탁액에 0℃에서 60% NaH (0.136 g, 3.39 mmol, 1.2 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 30 분 동안 교반한 다음, 메틸 아이오다이드 (0.22 mL, 3.4 mmol, 1.2 당량)를 0℃에서 첨가하고, 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 출발 물질이 소모된 후, 반응 혼합물을 빙수로 켄칭하고 수득된 고체를 여과하고, 건조시켜 1-(4-브로모-3-플루오로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온 (0.97 g, 93.0%)을 회백색 고체로서 수득하였다.

LCMS (ES) m/z = 367.0, 369.0 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.56 (s, 3H), 3.55 (br.s, 1H), 4.19 (br.s, 1H), 4.72 (br.s, 1 H), 7.24 (br.s, 2H), 7.33 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 7.42 (br.s, 2H), 7.58 (br.s, 1 H), 7.71 (d, J = 11.2 Hz, 1 H).

단계 7

1,4-디옥산 (20 mL) 중 1-(4-브로모-3-플루오로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온 (0.97 g, 2.64 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 비스(피나콜레이토)디보론 (0.805 g, 3.17 mmol, 1.2 당량), 및 아세트산칼륨 (0.65 g, 6.6 mmol, 3 당량)을 아르곤 분위기 하에 첨가하고 이어서 PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂ 부가물 (0.215 g, 0.264 mmol, 0.1 당량)을 아르곤 분위기 하에 첨가하고, 혼합물을 밀봉된 용기에서 100℃로 밤새 가열하였다. 반응 혼합물을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 출발 물질이 소모된 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 화합물을 30% EtOAc: 헥산으로 용리시켰다. 순수한 분획을 증발시켜 1-(3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-4-(4-플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온 (0.8 g, 73.0%)을 회백색 고체로서 수득하였다.

LCMS (ES) m/z = 415.2 [M+H]⁺.

단계 8

1,4-디옥산: 물 (8 mL: 2 mL) 중 1-(3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-4-(4-플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온 (0.4 g, 0.966 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 아르곤 분위기 하에 화합물 5-브로모-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (0.219 g, 0.966 mmol, 1 당량), 인산칼륨 (0.41 g, 1.932 mmol, 2 당량), Pd₂(dba)₃ ( 0.044 g, 0.0483 mmol, 0.05 당량), 및 트리-tert-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트 (0.028 g, 0.0966 mmol, 0.1 당량)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 밀봉된 튜브에서 100℃로 6시간 동안 가열하였다. 출발 물질의 소비 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 칼럼 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 화합물을 2% MeOH: DCM으로 용리시켰다. 순수한 분획을 증발시켜 1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온 (0.26 g, 62.0%)을 회백색 고체로서 수득하였다. LCMS (ES) m/z = 435.1 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.58 (s, 3H), 3.60 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 4.25 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.74 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 5.93 (br.s., 2H), 7.23 - 7.27 (m, 3H), 7.32 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.41 - 7.46 (m, 3H), 7.70 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H).

단계 9

거울상이성질체 분리

라세미 화합물 1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온 0.2 g을 키랄 HPLC에 의해 정제용 HPLC 조건: 칼럼: 키랄팩 IC (250 mm X 20 mm X 5 mic); 이동상: MTBE: 0.1% DEA를 함유하는 IPA (70: 30 포함); 유량: 18 mL/분을 사용하여 분리시켜 순수한 거울상이성질체를 수득하였다. 체류 시간 15.069 분에서 순수한 분획을 농축시켜 거울상이성질체 1을 회백색 고체 (0.052 g, 52% 수율)로서 수득하였다.

LCMS (ES) m/z = 435.2 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 2.58 (s, 3H), 3.59 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 4.25 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.75 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.1 (br.s., 2H), 7.24 - 7.35 (m, 4H), 7.41 - 7.46 (m, 3H), 7.70 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 8.16 (s, 1H).

분석용 HPLC 칼럼: 키랄팩 IC (250mm X 4.6mm X 5im), 이동상: MTBE: 0.1%DEA를 함유하는 IPA (70:30 포함), 유량 :1.0mL/분, 체류 시간: 15.069 분.

실시예 100:

1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온 (거울상이성질체 1)

단계 1

에탄올 (100 mL) 중 3,5-디플루오로-벤즈알데히드 (7.0 g, 49.29 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 실온에서 아세트산암모늄 (7.5 g, 98.59 mmol, 2.0 당량)에 이어서 말론산 (5.12 g, 59.15 mmol, 1.2 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 형성된 고체를 여과하고, 에탄올로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 3-아미노-3-(3,5-디플루오로-페닐)-프로피온산 (5.0 g, 조 물질)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS (ES) m/z = 202.1 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 2.30-2.40 (m, 2H), 4.22-4.25 (m, 1H), 5.68-6.94 (m, 3H), 7.05-7.14 (m, 3H).

단계 2

디옥산 (50 mL) 및 포화 NaHCO₃ 용액 (50 mL) 중 3-아미노-3-(3,5-디플루오로-페닐)-프로피온산 (5.0 g, 24.87 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 실온에서 Boc₂O (8.5 mL, 37.31 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 출발 물질이 소모된 후, 반응 혼합물을 EtOAc로 세척하였다. 수성 층을 시트르산 용액을 사용하여 pH 3으로 산성화시키고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 3-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(3,5-디플루오로-페닐)-프로피온산 (7.0 g, 조 물질)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS (ES) m/z = 302.1 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 1.33 (s, 9H), 2.55-2.66 (m, 2H), 4.85-4.87 (m, 1H), 7.43 - 7.45 (m, 1H), 6.98-7.07 (m, 3H), 12.25 (s, 1H).

단계 3

톨루엔 (80 mL) 중 3-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(3,5-디플루오로-페닐)-프로피온산 (6.5 g, 21.5 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 실온에서 TEA (7.5 mL, 53.98 mmol, 2.5 당량)을 첨가하였다. 이어서, DPPA (5.7 mL, 25.90 mmol, 1.2 당량)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 5-(3,5-디플루오로-페닐)-2-옥소-이미다졸리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (5.0 g, 조 물질)를 연갈색 고체로서 수득하였다.

LC-MS (ES) m/z = 243.1 [M+H]⁺-56.

단계 4

EtOAc (100 mL) 중 5-(3,5-디플루오로-페닐)-2-옥소-이미다졸리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (4.2 g, 14.09 mmol, 1.0 당량), 1-브로모-2-플루오로-4-아이오도벤젠 (4.2 g, 14.09 mmol, 1.0 당량), 및 CsF (5.3 g, 35.23 mmol, 2.5 당량)의 교반 용액에 실온에서 CuI (0.26 g, 1.40 mmol, 0.1 당량)에 이어서 DMEDA (0.3 mL, 2.80 mmol, 0.2 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 3-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-5-(3,5-디플루오로-페닐)-2-옥소-이미다졸리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.4 g, 조 물질)를 연황색 고체로서 수득하였다.

LC-MS (ES) m/z = 415.0, 417.0 [M+H]⁺-56.

단계 5

1,4-디옥산 (10 mL) 중 3-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-5-(3,5-디플루오로-페닐)-2-옥소-이미다졸리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.4 g, 2.97 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 0℃에서 디옥산 (20 mL) 중 4M HCl 을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 완전히 농축시키고, DCM으로 희석하고, 수성 NaHCO₃ 용액으로 염기성화시켰다. 반응 혼합물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 1-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-4-(3,5-디플루오로-페닐)-이미다졸리딘-2-온 (0.7 g, 조 물질)을 연황색 고체로서 수득하였다.

LC-MS (ES) m/z = 371.0, 373.0 [M+H]⁺.

단계 6: DMF (15 mL) 중 1-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-4-(3,5-디플루오로-페닐)-이미다졸리딘-2-온 (0.7 g, 1.88 mmol, 1 당량)의 교반 현탁액에 N₂ 분위기 하에 0℃에서 60% 수소화나트륨 (0.09 g, 2.26 mmol, 1.2 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 분 동안 교반하였다. 메틸 아이오다이드 (0.32 g, 2.26 mmol, 1.2 당량)를 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 출발 물질이 소모된 후, 반응 혼합물을 빙수로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 1-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-4-(3,5-디플루오로-페닐)-3-메틸-이미다졸리딘-2-온 (0.6 g, 조 물질)을 연황색 고체로서 수득하였다.

LCMS (ES) m/z = 385.0, 387.0 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 2.60 (s, 3H), 3.56 -3.60(m, 1H), 4.17-4.22 (m, 1H), 4.75 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.14-7.16 (m, 2H), 7.23 (t, J=9.2 Hz, 1H), 7.30-7.32 (m, 1H), 7.59 (t, J=8.6 Hz, 1H), 7.69 (dd, J=2.0, 12.0 Hz, 1H)

단계 7

1,4-디옥산 (50 mL) 중 1-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-4-(3,5-디플루오로-페닐)-3-메틸-이미다졸리딘-2-온 (0.6 g, 1.55 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 비스(피나콜레이토)디보론 (0.59 g, 2.33 mmol, 1.5 당량), 및 아세트산칼륨 (0.45 g, 4.67 mmol, 3 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 15 분 동안 탈기하였다. PdCl₂(dppf).DCM 부가물 (0.19 g, 0.27 mmol, 0.15 당량)을 첨가하고, 혼합물을 아르곤으로 추가로 15 분 동안 탈기하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 튜브에서 밤새 100℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하였다. 화합물을 15-18% EtOAc: 헥산으로 용리시켰다. 순수한 분획을 증발시켜 4-(3,5-디플루오로-페닐)-1-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-3-메틸-이미다졸리딘-2-온 (0.35 g, 조 물질)을 연황색 고체로서 수득하였다.

LCMS (ES) m/z = 433.1 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 1.26 (s, 12H), 2.61 (s, 3H), 3.58 (t, J=8.4 Hz, 1H), 4.22 (t, J=9.4 Hz, 1H), 4.76 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.14-7.15 (m, 2H), 7.20-7.25 (m, 1H), 7.29-7.31 (m, 1H), 7.48-7.56 (m, 2H).

단계 8

1,4-디옥산: 물 (25 mL: 1.0 mL) 중 4-(3,5-디플루오로-페닐)-1-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-3-메틸-이미다졸리딘-2-온 (0.35 g, 0.81 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 실온에서 5-브로모-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (0.138 g, 0.60 mmol, 0.75 당량) 및 인산칼륨 (0.34 g, 1.62 mmol, 2 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 15 분 동안 탈기하였다. Pd₂(dba)₃ (0.037 g, 0.04 mmol, 0.05 당량) 및 트리-tert-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트 (0.023 g, 0.081 mmol, 0.1 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 15 분 동안 탈기하였다. 반응 혼합물을 밀봉된 튜브 내에서 100℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 칼럼을 사용하여 정제하고, 화합물을 2.5% MeOH: DCM으로 용리시켰다. 순수한 분획을 증발시켜 1-[4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로-페닐]-4-(3,5-디플루오로-페닐)-3-메틸-이미다졸리딘-2-온 (0.2 g, 20%)을 회백색 고체로서 수득하였다.

LCMS (ES) m/z = 453.1 [M+H]⁺. ]⁺.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 2.48 (s, 3H), 3.61-3.65 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 4.23-4.28 (m, 1H), 4.78 (t, J=8.0 Hz, 1H), 5.92 (br.s, 2H), 7.15-7.17 (m, 2H), 7.22-7.26 (m, 2H), 7.30-7.35 (m, 1H), 7.39-7.42 (m, 1H), 7.67-7.70 (m, 1H), 8.12 (s, 1H).

단계 9

거울상이성질체 분리

라세미 1-[4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로-페닐]-4-(3,5-디플루오로-페닐)-3-메틸-이미다졸리딘-2-온 0.2 g을 키랄 HPLC에 의해 정제용 HPLC 조건: 칼럼: 키랄팩 IA (250 mm X 20 mm X 5 mic); 이동상: n-헥산: 에탄올 중 0.1% DEA (560:50); 유량: 15 mL/분을 사용하여 분리시켜 순수한 거울상이성질체를 수득하였다. 체류 시간 13.55 분에서 순수한 분획을 농축시켜 거울상이성질체 1을 회백색 고체 (0.05 g, 25% 수율)로서 수득하였다.

LCMS (ES) m/z = 453.1[M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 2.63 (s, 3H), 3.63 (t, J=8.4 Hz,¹H), 3.72 (s, 3H), 4.25 (t, J=9.4 Hz, 1H), 4.76 (t, J=8.0 Hz, 1H), 5.92 (br.s., 2H), 7.16 (d, J=6.4 Hz, 2H), 7.22-7.25 (m, 2H), 7.33 (t, J=8.6 Hz, 1H), 7.39-7.41 (m, 1H), 7.68 (d, J=12.4 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H).

분석용 HPLC 칼럼: 키랄팩 IA( 250 mm X 4.6mm X 5mic)

이동상: n-헥산 :에탄올 중 0.1% DEA (50:50), 유량:1.0 ml /분, 체류 시간: 13.324 분.

실시예 110

1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-3-메틸-4-(피리딘-4-일)이미다졸리딘-2-온

단계 1: THF (50 mL) 중 이소니코틴알데히드 (5.0 g, 46.70 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 실온에서 2-메틸프로판-2-술핀아미드 (8.5 g, 70.00 mmol, 1.5 당량) 및 티타늄 테트라에톡시드 (15.0 mL, 70.00 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 켄칭한 다음, EtOAc을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 급속 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 층을 통해 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 2-메틸-N-(피리딘-4-일메틸렌)프로판-2-술핀아미드 (9.0 g, 조 물질)를 연황색 액체로서 수득하였다.

LC-MS (ES) m/z = 211.1 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 1.18 (s, 9H), 7.84 (d, J=5.2 Hz, 2H), 8.59 (s, 1H), 8.76 (d, J=8.2 Hz, 2H)

단계 2: MTBE (100 mL) 중 LDA (THF 중 2M 용액) (45 mL, 2.1 당량)의 교반 용액에 질소 분위기 하에 -78℃에서 MTBE (100 mL) 중 에틸 아세테이트 (8.5 mL, 88.70 mmol, 2.0 당량)을 30 분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반하였다. MTBE (100 mL) 중 2-메틸-N-(피리딘-4-일메틸렌)프로판-2-술핀아미드 (9.0 g, 42.80 mmol, 1 당량)을 반응 혼합물에 -78℃에서 30 분의 기간에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 NH₄Cl 용액으로 켄칭하고, 실온으로 가온하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 에틸 3-((tert-부틸술피닐)아미노)-3-(피리딘-4-일)프로파노에이트 (9.0 g, 조 물질)를 연적색 액체로서 수득하였다.

LC-MS (ES) m/z = 299.1 [M+H]⁺.

단계 3

실행 1; 1,4-디옥산 (10 mL) 중 에틸 3-((tert-부틸술피닐)아미노)-3-(피리딘-4-일)프로파노에이트 (2.0 g, 6.71 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 0℃에서 디옥산 (15 mL) 중 20% HCl을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 출발 물질이 소모된 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 수성 NaHCO₃ 용액을 사용하여 염기성화시켜 에틸 3-아미노-3-(피리딘-4-일)프로파노에이트를 수득하였다. 반응 혼합물을 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.

LC-MS (ES) m/z = 195.1 [M+H]⁺.

실행 2; 1,4-디옥산 (15 mL) 중 에틸 3-((tert-부틸술피닐)아미노)-3-(피리딘-4-일)프로파노에이트 (4.0 g, 13.42 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 0℃에서 디옥산 (20 mL) 중 20% HCl을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 출발 물질이 소모된 후, 반응 혼합물을 농축시키고, 수성 NaHCO₃ 용액을 사용하여 염기성화시켜 에틸 3-아미노-3-(피리딘-4-일)프로파노에이트를 수득하였다. 반응 혼합물을 정제 없이 후속 단계에 사용하였다.

LC-MS (ES) m/z = 195.1 [M+H]⁺.

단계 4

실행 1: 디옥산 (10 mL) 및 포화 NaHCO₃ 용액 (10 mL) 중 에틸 3-아미노-3-(피리딘-4-일)프로파노에이트 (1.0 g, 5.15 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 실온에서 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.7 mL, 7.73 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 출발 물질이 소모된 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 에틸 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(피리딘-4-일)프로파노에이트 (0.8 g, 조 물질)를 연갈색 액체로서 수득하였다.

LC-MS (ES) m/z = 295.1 [M+H]⁺.

실행 2: 디옥산 (30 mL) 및 포화 NaHCO₃ 용액 (30 mL) 중 에틸 3-아미노-3-(피리딘-4-일)프로파노에이트 (3.0 g, 15.46 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 실온에서 디-tert-부틸 디카르보네이트 (5.3 mL, 23.19 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 출발 물질이 소모된 후, 반응 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 에틸 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(피리딘-4-일)프로파노에이트 (2.0 g, 조 물질)를 연갈색 액체로서 수득하였다.

LC-MS (ES) m/z = 295.1 [M+H]⁺.

단계 5

실행 1: MeOH:THF (1:1)(10 mL) 중 에틸 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(피리딘-4-일)프로파노에이트 (0.5 g, 1.70 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 실온에서 수산화리튬(0.1 g, 2.22 mmol, 1.3 당량)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 2M 시트르산 용액을 사용하여 pH 7로 산성화하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(피리딘-4-일)프로판산 (0.3 g, 조 물질)을 연황색 고체로서 수득하였다.

LC-MS (ES) m/z = 267.1 [M+H]⁺.

실행 2: MeOH:THF(1:1)(30 mL) 중 에틸 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(피리딘-4-일)프로파노에이트 (2.0 g, 6.80 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 실온에서 수산화리튬 (0.4 g, 8.8 mmol, 1.3 당량)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 2M 시트르산 용액을 사용하여 pH 7로 산성화하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(피리딘-4-일)프로판산 (1.0g, 조 물질)을 연황색 고체로서 수득하였다.

LC-MS (ES) m/z = 267.1 [M+H]⁺.

단계 6

톨루엔 (25 mL) 중 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(피리딘-4-일)프로판산 (1.0 g, 3.75 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 실온에서 TEA (1.3 mL, 9.39 mmol, 2.5 당량) 및 DPPA (0.97 mL, 4.51 mmol, 1.2 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 tert-부틸 2-옥소-5-(피리딘-4-일)이미다졸리딘-1-카르복실레이트 (0.8 g, 조 물질)를 연갈색 고체로서 수득하였다.

LC-MS (ES) m/z = 264 [M+H]⁺.

단계 7

EtOAc (30 mL) 중 tert-부틸 2-옥소-5-(피리딘-4-일)이미다졸리딘-1-카르복실레이트 (1.0 g, 3.87 mmol, 1.0 당량), 1-브로모-2-플루오로-4-아이오도벤젠 (1.14 g, 3.8 mmol, 1.0 당량), 및 CsF (1.4 g, 9.5 mmol, 2.5 당량)의 교반 용액에 CuI (0.07 g, 0.38 mmol, 0.1 당량)에 이어서 DMEDA (0.08 mL, 0.76 mmol, 0.2 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30시간 동안 교반하였다. 출발 물질이 소모된 후, 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 물에 이어서 염수로 세척하였다. 유기 상을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 이동상로서 헥산 중 25% EtOAc을 사용하여 정제하여 tert-부틸 3-(4-브로모-3-플루오로페닐)-2-옥소-5-(피리딘-4-일)이미다졸리딘-1-카르복실레이트 (1.1 g, 68%)를 연황색 고체로서 수득하였다.

LC-MS (ES) m/z = 336.8, 338.8 [M+H]⁺-56.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 1.24 (s, 9H), 3.58-3.62 (m, 1H), 4.28 (t, J=8.2 Hz, 1H), 5.27-5.30 (m, 1H), 7.35-7.39 (m, 3H), 7.63-7.70 (m, 2H), 8.58 (s, 2H).

단계 8

1,4-디옥산 (10 mL) 중 tert-부틸 3-(4-브로모-3-플루오로페닐)-2-옥소-5-(피리딘-4-일)이미다졸리딘-1-카르복실레이트 (1.1 g, 2.52 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 0℃에서 디옥산 (15 mL) 중 20% HCl을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 수성 NaHCO₃ 용액으로 염기성화시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 1-(4-브로모-3-플루오로페닐)-4-(피리딘-4-일)이미다졸리딘-2-온 (0.75 g, 89%)을 연황색 고체로서 수득하였다.

LC-MS (ES) m/z = 336.1, 338.1 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 3.59-3.63 (m, 1H), 4.30 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.90 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.28-7.30 (m, 1H), 7.39-7.40 (m, 2H), 7.57 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.64-7.70 (m, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.57 (s, 2H)

단계 9: DMF (10 mL) 중 1-(4-브로모-3-플루오로페닐)-4-(피리딘-4-일)이미다졸리딘-2-온 (0.75 g, 2.23 mmol, 1 당량)의 교반 현탁액에 N₂ 분위기 하에 0℃에서 60% 수소화나트륨 (0.1 g, 2.67 mmol, 1.2 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20 분 동안 교반하고, 메틸 아이오다이드 (0.16 mL, 2.67 mmol, 1.2 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 출발 물질이 소모된 후, 반응 혼합물을 빙수로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 1-(4-브로모-3-플루오로페닐)-3-메틸-4-(피리딘-4-일)이미다졸리딘-2-온 (0.5 g, 68%)을 연갈색 고체로서 수득하였다.

LCMS (ES) m/z = 350.1, 352.1 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 2.48 (s, 3H), 3.53-3.57 (m, 1H), 4.23 (t, J=8.1 Hz, 1H), 4.76 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.31-7.33 (m, 1H), 7.38-7.40 (m, 2H), 7.59 (t, J=8.2 Hz, 1H), 7.68-7.71 (m, 1H), 8.60 (s, 2H).

단계 10

실행 1; 1,4-디옥산 (20 mL) 중 1-(4-브로모-3-플루오로페닐)-3-메틸-4-(피리딘-4-일)이미다졸리딘-2-온 (0.25 g, 1.57 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 비스(피나콜레이토)디보론 (0.3 g, 2.35 mmol, 1.5 당량), 및 아세트산칼륨 (0.23 g, 4.71 mmol, 3 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N₂로 10 분 동안 탈기하였다. PdCl₂(dppf).DCM 부가물 (0.1 g, 0.23 mmol, 0.15 당량)을 첨가하고, N₂로 추가로 10 분 동안 탈기하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 100℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 여과물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 화합물을 15-18% EtOAc: 헥산으로 용리시켰다. 순수한 분획을 증발시켜 1-(3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-메틸-4-(피리딘-4-일)이미다졸리딘-2-온 (0.1 g, 조 물질)을 연갈색 고체로서 수득하였다.

LCMS (ES) m/z = 398.2 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 1.05 (s, 12H), 3.28 (s, 3H), 3.55 (t, J=8.2 Hz, 1H), 4.26 (t, J=8.2 Hz, 1H), 4.77 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.38-7.40 (m, 2H), 7.48-7.61 (m, 2H), 8.61 (s, 2H)

실행 2; 1,4-디옥산 (20 mL) 중 1-(4-브로모-3-플루오로페닐)-3-메틸-4-(피리딘-4-일)이미다졸리딘-2-온 (0.25 g, 1.57 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 비스(피나콜레이토)디보론 (0.3 g, 2.35 mmol, 1.5 당량), 및 아세트산칼륨 (0.23 g, 4.71 mmol, 3 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N₂로 10 분 동안 탈기하였다. PdCl₂(dppf).DCM 부가물 (0.1 g, 0.23 mmol, 0.15 당량)을 첨가하고, N₂로 추가로 10 분 동안 탈기하였다. 반응 혼합물을 16시간 동안 100℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 여과물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 화합물을 15-18% EtOAc: 헥산으로 용리시켰다. 순수한 분획을 증발시켜 1-(3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-메틸-4-(피리딘-4-일)이미다졸리딘-2-온 (0.1 g, 조 물질)을 연갈색 고체로서 수득하였다.

LCMS (ES) m/z = 398.2 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 1.05 (s, 12H), 3.15 (s, 3H), 3.55 (t, J=8.2 Hz, 1H), 4.24 (t, J=8.2 Hz, 1H), 4.77 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.38-7.40 (m, 2H), 7.48-7.56 (m, 2H), 8.60-8.61 (m, 2H)

단계 11

1,4-디옥산: 물 (20 mL: 0.5 mL) 중 1-(3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-메틸-4-(피리딘-4-일)이미다졸리딘-2-온 (0.1 g, 0.25 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 실온에서 5-브로모-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (0.04 g, 0.18 mmol, 0.75 당량) 및 인산칼륨 (0.1 g, 0.50 mmol, 2 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 N₂로 10 분 동안 탈기하였다. Pd₂(dba)₃ (0.011 g, 0.012 mmol, 0.05 당량) 및 트리-tert-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트 (0.007 g, 0.025 mmol, 0.1 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 10 분 동안 탈기하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켜 조 화합물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 화합물을 DCM 중 4% MeOH로 용리시켰다. 순수한 분획을 증발시켜 1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-3-메틸-4-(피리딘-4-일)이미다졸리딘-2-온 (4.0 mg, 3.8%)을 회백색 고체로서 수득하였다.

LCMS (ES) m/z = 418.1 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 2.64 (s, 3H), 3.60 (t, J=8.0 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 4.29 (t, J=8.0 Hz, 1H), 4.76-4.80 (m, 1H), 5.93 (br.s, 2H), 7.24 (s, 1H), 7.33 (t, J=8.2 Hz, 1H), 7.39-7.41 (m, 3H), 7.68 (d, J=12.0 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.61 (d, J=4.0 Hz, 2H).

HPLC: 99.67% 순도 @260 nm.

실시예 115:

1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(3,4-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온(거울상이성질체 1)

단계 1: 에탄올 (250 mL) 중 3,4-디플루오로-벤즈알데히드 (25 g, 176.0 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 실온에서 아세트산암모늄 (27.1 g, 352.0 mmol, 2.0 당량)에 이어서 말론산 (21.9 g, 211.0 mmol, 1.2 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 형성된 고체를 여과하고, 에탄올로 세척하고, 진공 하에 건조시켜 3-아미노-3-(3,4-디플루오로-페닐)-프로피온산 (29.0 g, 조 물질)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS (ES) m/z = 202.1 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 2.36 (d, J=8.0 Hz, 2H), 3.39-3.45 (m, 1H), 4.82-6.82 (br, 3H), 7.23 (br.s, 1H), 7.36 (q, J=8.0 Hz, 1H), 7.47 (t, J=8.2 Hz, 1H)

단계 2

메탄올 (300 mL) 중 3-아미노-3-(3,4-디플루오로-페닐)-프로피온산 (29.0 g, 144.0 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 실온에서 트리에틸아민 (40.0 mL, 288.0 mmol, 2.0 당량)을 첨가하였다. Boc₂O (50 mL, 216.0 mmol, 1.5 당량)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 출발 물질이 소모된 후, 반응 혼합물을 농축시켜 용매를 제거하였다. 생성된 점착성 혼합물을 n-헥산으로 연화처리하여 과량의 Boc 무수물을 제거하였다. 잔류물을 진공 하에 건조시켜 3-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(3,4-디플루오로-페닐)-프로피온산 (35.0 g, 조 물질)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS (ES) m/z = 246.1 [M+H]⁺-56.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 1.34 (s, 9H), 2.54-2.60 (m, 2H), 4.82-4.84 (m, 1H), 7.12 (br.s, 1H), 7.29-7.37 (m, 2H), 7.43-7.53 (m, 1H).

단계 3

톨루엔 (250 mL) 중 3-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(3,4-디플루오로-페닐)-프로피온산 (20.0 g, 66.4 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 실온에서 트리에틸아민 (23.0 mL, 166.1 mmol, 2.5 당량)을 첨가하였다. DPPA (17.2 mL, 79.1 mmol, 1.2 당량)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 75℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 5-(3,4-디플루오로-페닐)-2-옥소-이미다졸리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (15.0 g, 75%)를 연갈색 고체로서 수득하였다.

LC-MS (ES) m/z = 243.1 [M+H]⁺-56.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 1.22 (s, 9H), 2.95-2.99 (m, 1H), 3.69 (t, J=8.2 Hz, 1H), 5.12-5.15 (m, 1H), 7.09-7.16 (m, 1H), 7.29-7.33 (m, 1H), 7.39-7.48 (m, 2H)

단계 4

EtOAc (300 mL) 중 5-(3,4-디플루오로-페닐)-2-옥소-이미다졸리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (15.0 g, 50.5 mmol, 1.0 당량), 1-브로모-2-플루오로-4-아이오도벤젠 (16.6 g, 55.3 mmol, 1.1 당량), 및 CsF (19.0 g, 125.8 mmol, 2.5 당량)의 교반 용액에 실온에서 CuI (1.0 g, 5.03 mmol, 0.1 당량)에 이어서 DMEDA (1.1 mL, 10.06 mmol, 0.2 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 3-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-5-(3,4-디플루오로-페닐)-2-옥소-이미다졸리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (15.0 g, 55%)를 연황색 고체로서 수득하였다.

LC-MS (ES) m/z = 415.1, 417.1 [M+H]⁺-56.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 1.25 (s, 9H), 3.59-3.63 (m, 1H), 4.25 (t, J=8.0 Hz, 1H), 5.25-5.28 (m, 1H), 7.19-7.21 (m, 1H), 7.34-7.37 (m, 1H), 7.41-7.52 (m, 2H), 7.63-7.71 (m, 2H)

단계 5

1,4-디옥산 (50 mL) 중 3-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-5-(3,4-디플루오로-페닐)-2-옥소-이미다졸리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (13.0 g, 27.6 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 0℃에서 디옥산 (150 mL) 중 4M HCl을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 완전히 농축시켜 용매를 제거하였다. 형성된 고체를 n-펜탄으로 연화처리하고 여과하고 진공 하에 건조시켜 1-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-4-(3,4-디플루오로-페닐)-이미다졸리딘-2-온 (10.0 g, 95%)을 연황색 고체로서 수득하였다.

LC-MS (ES) m/z = 371.0, 373.0 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 3.58-3.62 (m, 1H), 4.24 (t, J=9.2 Hz, 1H), 4.89 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.27-7.29 (m, 2H), 7.41-7.49 (m, 2H), 7.57 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.66-7.70 (m, 1H), 7.86 (s, 1H).

단계 6: DMF (150 mL) 중 1-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-4-(3,4-디플루오로-페닐)-이미다졸리딘-2-온 (11.0 g, 29.64 mmol, 1 당량)의 교반 현탁액에 N₂ 분위기 하에 0℃에서 60% 수소화나트륨 (1.4 g, 35.5 mmol, 1.2 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 메틸 아이오다이드 (2.2 mL, 35.5 mmol, 1.2 당량)을 0℃에서 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 출발 물질이 소모된 후, 반응 혼합물을 빙수로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 진공 하에 농축시켜 1-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-4-(3,4-디플루오로-페닐)-3-메틸-이미다졸리딘-2-온 (11.0 g, 95%)을 연황색 고체로서 수득하였다.

LCMS (ES) m/z = 385.1, 387.1 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 2.57 (s, 3H), 3.57 (t, J=8.4 Hz, 1H), 4.19 (t, J=9.6 Hz, 1H), 4.73 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.25 (br.s, 1H), 7.31-7.33 (m, 1H), 7.44-7.53 (m, 2H), 7.59 (t, J=8.4 Hz, 1H), 7.70 (dd, J=2.4, 12.0 Hz, 1H)

단계 7

1,4-디옥산 (150 mL) 중 1-(4-브로모-3-플루오로-페닐)-4-(3,4-디플루오로-페닐)-3-메틸-이미다졸리딘-2-온 (5.0 g, 20.7 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 비스(피나콜레이토)디보론 (5.0 g, 31.16 mmol, 1.5 당량), 및 아세트산칼륨 (3.8 g, 62.33 mmol, 3 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 10 분 동안 탈기하였다. PdCl₂(dppf).DCM 부가물 (1.0 g, 2.07 mmol, 0.1 당량)을 첨가하고, 혼합물을 아르곤으로 추가로 10 분 동안 탈기하였다. 반응 혼합물을 24시간 동안 100℃에서 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc로 세척하였다. 여과물을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 실리카 겔 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 화합물을 15% EtOAc: 헥산으로 용리시켰다. 순수한 분획을 증발시켜 4-(3,4-디플루오로-페닐)-1-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-3-메틸-이미다졸리딘-2-온 (3.4 g, 60%)을 회백색 고체로서 수득하였다.

LCMS (ES) m/z = 433.1 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 1.14 (s, 12H), 2.58 (s, 3H), 3.57 (m, 1H), 4.21 (t, J=9.2 Hz, 1H), 4.73 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.29-7.33 (m, 1H), 7.44-7.56 (m, 4H), 7.88 (s,1H)

단계 8

1,4-디옥산: 물 (50 mL: 1.0 mL) 중 4-(3,4-디플루오로-페닐)-1-[3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-페닐]-3-메틸-이미다졸리딘-2-온 (1.7 g, 3.93 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 실온에서 5-브로모-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (0.7 g, 3.14 mmol, 0.8 당량) 및 인산삼칼륨 (1.7 g, 7.87 mmol, 2 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 아르곤으로 10 분 동안 탈기하였다. Pd₂(dba)₃ (0.18 g, 1.96 mmol, 0.05 당량) 및 트리-tert-부틸포스포늄테트라플루오로보레이트 (0.11 g, 0.39 mmol, 0.1 당량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 추가로 10 분 동안 탈기하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 농축시켜 조 화합물을 수득하였다. 조 화합물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 칼럼을 사용하여 정제하고, 화합물을 3% MeOH: DCM로 용리시키고, 순수한 분획을 증발시켜 1-[4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로-페닐]-4-(3,4-디플루오로-페닐)-3-메틸-이미다졸리딘-2-온 (0.7 g, 40%)을 회백색 고체로서 수득하였다.

LCMS (ES) m/z = 453.4 [M+H]⁺. ]⁺.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 2.65 (s, 3H), 3.62 (m,1H), 3.72 (s, 3H), 4.25 (t, J=9.4 Hz, 1H), 4.75 (t, J=8.2 Hz, 1H), 5.92 (br.s, 2H), 7.25-7.29 (m, 2H), 7.33 (t, J=8.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.45-7.54 (m, 2H), 7.69 (d, J=13.2 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H).

단계 9

거울상이성질체 분리

라세미 1-[4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로-페닐]-4-(3,4-디플루오로-페닐)-3-메틸-이미다졸리딘-2-온 1.0 g을 키랄 HPLC에 의해 정제용 HPLC 조건: 칼럼: 키랄팩 IC (250 mm X 20 mm X 5 im); 이동상: MTBE: 0.1% DEA를 함유하는 에탄올 (80: 20); 유량: 15 mL/분을 사용하여 순수한 거울상이성질체를 수득하였다. 체류 시간 13.50분에서 순수한 분획을 농축시켜 거울상이성질체 1을 회백색 고체 (0.34 g, 34% 수율)로서 수득하였다.

LCMS (ES) m/z = 453.4 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm: 2.60 (s, 3H), 3.62 (t, J=8.4 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 4.25 (t, J=9.2 Hz, 1H), 4.75 (t, J=8.2 Hz, 1H), 5.95 (br.s, 2H), 7.25-7.29 (m, 2H), 7.33 (t, J=8.6 Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.45-7.54 (m, 2H), 7.70 (d, J=13.2 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H).

분석용 HPLC 칼럼: 키랄팩 IC ( 250 mm X 4.6mm X 5mic), 이동상: MTBE: 0.1% DEA를 함유하는 에탄올 (80:20), 유량: 1.0 mL/분, 체류 시간: 9.086 분.

실시예 137

1-(4-(4-아미노-7-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온 (거울상이성질체 2)

단계 1

EtOH (100 mL) 중 2,4-디플루오로벤즈알데히드 (10.0 g, 70.4 mmol, 1 당량), 말론산 (8.78 g, 84.45 mmol, 1.2 당량) 및 아세트산암모늄 (10.84 g, 140.8 mmol, 2 당량)의 교반 용액을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 고체를 여과하고, n-펜탄으로 세척하여 3-아미노-3-(2,4-디플루오로페닐)프로판산 (11.5 g, 조 물질)을 회백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS (ES) m/z = 202.1 [M+H]⁺

단계 2

디옥산 (100 mL) 중 3-아미노-3-(2,4-디플루오로페닐)프로판산 (11.5 g, 57.2 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 포화 NaHCO₃ 용액 (100 mL)을 첨가한 다음, 실온에서 Boc₂O (19.7 mL, 86 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 헥산으로 세척한 다음, 수성 층을 시트르산 용액으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고 이어서 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켜 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(2,4-디플루오로페닐)프로판산 (11.5 g, 조 물질)을 백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS (ES) m/z = 246.1 [M+H]⁺- 56.

단계 3

톨루엔 (130 mL) 중 3-((tert-부톡시카르보닐)아미노)-3-(2,4-디플루오로페닐)프로판산 (11.5 g, 38.17 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 실온에서 TEA (13.32 mL, 95.43 mmol, 2.5 당량) 및 DPPA (9.92 mL, 45.8 mmol, 1.2 당량)을 첨가한 다음, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반한 다음, 75℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 물로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 정제: 조 화합물을 에테르로 연화처리하고 여과하고 건조시켜 tert-부틸 5-(2,4-디플루오로페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카르복실레이트 (7.3 g, 64.1%)를 갈색 고체로서 수득하였다.

LC-MS (ES) m/z = 243.1 [M+H]⁺- 56.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.28 (s, 9 H), 2.98 - 3.02 (m, 1 H), 3.74 (t, J = 9.6 Hz, 1 H), 5.30 - 5.34 (m, 1 H), 7.08 - 7.13 (m, 1 H), 7.23 - 7.33 (m, 2 H), 7.44 (s, 1 H).

단계 4

EtOAc (100 mL) 중 tert-부틸 5-(2,4-디플루오로페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카르복실레이트 (7.3 g, 24.5 mmol, 1.0 당량), 1-브로모-2-플루오로-4-아이오도벤젠 (8.84 g, 0.02937 mol, 1.2 당량), DMEDA (0.26 mL, 2.45 mmol, 0.1 당량), CsF (9.3 g, 61.25 mmol, 2.5 당량)의 교반 용액에 CuI (0.233 g, 1.225 mmol, 0.05 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반하였다. 출발 물질이 소모된 후, 반응 혼합물을 물로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 층을 염수로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하고, 화합물을 헥산 중 16% EtOAc를 이동상으로 하여 용리시켜 목적 생성물 tert-부틸 3-(4-브로모-3-플루오로페닐)-5-(2,4-디플루오로페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카르복실레이트 (5 g, 조 물질)를 연갈색 고체로서 수득하였다.

LC-MS (ES) m/z = 371.0, 373.0 [M+H]⁺.

단계 5

1,4-디옥산 (10 mL) 중 tert-부틸 3-(4-브로모-3-플루오로페닐)-5-(2,4-디플루오로페닐)-2-옥소이미다졸리딘-1-카르복실레이트 (5 g, 10.6157 mmol, 1.0 당량)의 교반 용액에 실온에서 디옥산 (20 mL) 중 4M HCl을 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 과량의 디옥산을 증발시키고, 조 화합물을 n-펜탄으로 연화처리하고, 건조시켜 1-(4-브로모-3-플루오로페닐)-4-(2,4-디플루오로페닐)이미다졸리딘-2-온 (3.3 g, 83%)을 회백색 고체로서 수득하였다.

LC-MS (ES) m/z = 371.0, 373.0 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 3.64 - 3.67 (m, 1 H), 4.29 (t, J = 9.6 Hz, 1 H), 5.04 - 5.08 (m, 1 H), 7.09 - 7.14 (m, 1 H), 7.25 - 7.31 (m, 2H), 7.46 - 7.52 (m, 1 H), 7.56 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.67 -7.71 (m, 1 H), 7.82 (s, 1 H).

단계 6

DMF (10 mL) 중 1-(4-브로모-3-플루오로페닐)-4-(2,4-디플루오로페닐)이미다졸리딘-2-온 (1.4 g, 3.7735 mmol, 1 당량)의 교반 용액에 0℃에서 60% NaH (0.22 g, 5.6603 mmol, 1.5 당량)을 첨가한 다음, 혼합물을 15 분 동안 교반하였다. 메틸 아이오다이드 (0.35 mL, 5.6603 mmol, 1.5 당량)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 빙수로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 농축시켜 1-(4-브로모-3-플루오로페닐)-4-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온 (1.5 g, 조 물질)을 무색 액체로서 수득하였다.

LCMS (ES) m/z = 385.0, 387.0 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 2.78 (s, 3H), 3.53 - 3.57 (m, 1H), 4.17 (t, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.91 - 4.95 (m, 1 H), 6.86 - 6.97 (m, 2 H), 7.13 - 7.16 (m, 1H), 7.27 - 7.33 (m,1H), 7.44 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.54 - 7.57 (m, 1 H).

단계 7

밀봉된 튜브에 들은 1,4-디옥산 (50 mL) 중 1-(4-브로모-3-플루오로페닐)-4-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온 (1.5 g, 3.8961 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론 (1.48 g, 5.8441 mmol, 1.5 당량), 및 아세트산칼륨 (0.76 g, 7.7922 mmol, 2 당량)의 혼합물을 N₂로 10분 동안 버블링하고, 이어서 PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂ 부가물 (0.158 g, 0.1948 mmol, 0.05 당량)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 가열하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 및 20 - 50% EtOAc: 헥산 이동상을 사용하여 정제하였다. 순수한 분획을 증발시켜 4-(2,4-디플루오로페닐)-1-(3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온 (1.5 g, 89%)을 회백색 고체로서 수득하였다.

LCMS (ES) m/z = 433.2 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.26 (s, 12 H), 2.61 (s, 3 H), 3.62 - 3.66 (m, 1 H), 4.25 (t, J =9.6 Hz, 1 H), 4.96 - 5.00 (m, 1H), 7.14 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.29 - 7.33 (m, 2 H), 7.42 - 7.49 (m, 2 H), 7.52 - 7.55 (m, 1 H).

단계 8

밀봉된 튜브에 들은 1,4-디옥산: 물 (8 mL: 2 mL) 중 4-(2,4-디플루오로페닐)-1-(3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온 (0.277g, 0.6422 mmol, 1.3 당량), 5-브로모-7-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (0.125g, 0.4940 mmol, 1 당량), 인산칼륨 (0.209g, 0.9881 mmol, 2 당량) 및 Pd₂(dba)₃ (0.022g, 0.0247 mmol, 0.05 당량)의 혼합물을 N₂로 10 분 동안 버블링한 다음, 트리-tert-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트 (0.0143g, 0.0494 mmol, 0.1 당량)를 첨가하고, 혼합물을 100℃로 밤새 가열하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 여과물을 진공 하에 농축시켰다. 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 2% MeOH: DCM 이동상을 사용하여 정제하고, 순수한 분획을 증발시켜 1-(4-(4-아미노-7-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온 (0.14 g, 59%)을 회백색 고체로서 수득하였다.

LCMS (ES) m/z = 479.2 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 1.01 (s, 4H), 2.63 (s, 3H), 3.53 - 3.54 (m, 1H), 3.68 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 4.29 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 4.99 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 5.91 (br.s., 2H), 7.10 - 7.19 (m, 2H), 7.32 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 7.40 -7.42 (m, 1H), 7.44 -7.50 (m, 1H), 7.69 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H).

HPLC: 99.68% 순도 @254 nm.

단계 9

거울상이성질체 분리

라세미 화합물 1-(4-(4-아미노-7-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온 0.1 g을 키랄 HPLC에 의해 정제용 HPLC 조건: 칼럼: 키랄팩 IC (250 mm X 20 mm X 5 mic); 이동상: n-헥산: 0.1% TFA를 함유하는 에탄올 (50: 50); 유량: 18 mL/분을 사용하여 거울상이성질체 2를 단리하였다. 체류 시간 28.06 분에서 순수한 분획을 농축시켰다. 수득된 잔류물을 DCM으로 희석하고, 포화 NaHCO₃으로 세척하였다. 유기 층을 건조시키고, 농축시켜 거울상이성질체 2 (0.028 g, 56% 수율)를 회백색 고체로서 수득하였다.

LCMS (ES) m/z = 479.1 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.95 - 1.05 (m, 4 H), 2.63 (s, 3 H), 3.50 - 3.60 (m, 1 H), 3.68 (t, J =9.2 Hz, 1 H), 4.29 (t, J =9.6 Hz, 1 H), 5.00 (t, J = 6.4 Hz, 1 H), 5.91 (br. s., 2 H), 7.13 - 7.20 (m, 2 H), 7.30 - 7.37 (m, 2 H), 7.40 - 7.43 (m, 1 H), 7.44 -7.50 (m, 1H), 7.69 (d, J = 12.8 Hz, 1 H), 8.12 (s, 1 H).

키랄 HPLC에 의해 99.56% 순도. 분석 칼럼: 키랄팩 IC (250mm X 4.6mmX 5 mic), 이동상 (A:B): n-헥산: 0.1% TFA를 함유하는 에탄올:(50:50), 유량: 1.0ml/분, 체류 시간: 28.065분.

중간체 Z66의 합성

단계 1

피리딘 (50 mL) 중 4-클로로-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (5 g, 32.6797 mmol)의 교반 용액에 시클로프로필보론산 (7 g, 84.6993 mmol, 2.5 당량) 및 Cu(OAc)₂ (8.8 g, 49.0196 mmol, 1.5 당량)을 실온에서 첨가한 다음, 90℃에서 밤새 가열하였다. 과량의 피리딘을 농축에 의해 제거하였다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 및 50% EtOAc: 헥산 이동상을 사용하여 정제하였다. 분획을 증발시켜 7-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-올 (4 g, 조 물질)을 갈색 고체로서 수득하였다.

LCMS (ES) m/z = 176.2 [M+H]⁺.

단계 2

POCl₃ (40 mL) 중 7-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-올 (4 g, 22.8571 mmol)의 교반 용액을 6시간 동안 환류하고, 이어서 실온으로 냉각시키고 과량의 POCl₃를 농축시켰다. 얼음을 첨가하고, DCM (100mL X 3)으로 추출하였다. 유기부를 합하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 유기 층을 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 및 30% EtOAc: 헥산 이동상을 사용하여 정제하였다. 순수한 분획을 증발시켜 4-클로로-7-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 회백색 고체 (0.4 g, 9% 수율)로서 수득하였다.

LCMS (ES) m/z = 194.2 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.10 - 1.06 ( m, 2H), 1.16 - 1.19 (m, 2H), 3.50 - 3.55 (m, 1H), 6.54 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 4 Hz, 1H), 8.67 (S, 1H).

단계 3

디클로로메탄 (10 mL) 중 4-클로로-7-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (0.4 g, 2.0618 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 N-브로모숙신이미드 (0.55 g, 3.0927 mmol)를 첨가하고, 반응을 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물 및 염수 용액으로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득하였다. 조 물질을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 및 20% EtOAc: 헥산 이동상을 사용하여 정제하였다. 순수한 분획을 증발시켜 5-브로모-4-클로로-7-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘을 회백색 고체 (0.47 g, 83% 수율)로서 수득하였다.

LCMS (ES) m/z = 272.0, 274.0 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ ppm 1.02 - 1.09 (m, 2H), 1.16 - 1.21(m, 2H), 3.48 - 3.54 (m, 1H), 7.27 (s, 1H), 8.66 (S, 1H).

단계 4

수성 NH₄OH (10 mL) 및 1,4-디옥산 (5 mL) 중 5-브로모-4-클로로-7-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘 (0.47 g, 1.7279 mmol)의 교반 용액에 스테인레스강 오토클레이브에서 밤새 100℃에서 가열하였다. 밤새 후 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 여과하고 건조시켜 5-브로모-7-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (0.25 g, 57% 수율)을 회백색 고체로서 수득하였다.

LCMS (ES) m/z = 253.0, 255.0 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.97 ( s, 4 H), 3.45 - 3.50 (m, 1 H), 6.65 (br.s, 2H), 7.32 (s, 1 H), 8.08 (s, 1 H).

실시예 175, 176 및 177

1-(4-(4-아미노-7-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온 및 거울상이성질체

단계 1

1,4-디옥산: 물 (40 mL: 10 mL) 중 4-(3,5-디플루오로페닐)-1-(3-플루오로-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온 (1.8 g, 4.16 mmol, 1 당량), 5-브로모-7-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-아민 (0.945 g, 3.74 mmol, 0.9 당량) 및 인산칼륨 (1.76 g, 8.32 mmol, 2 당량)의 교반 용액을 N₂로 15 분 동안 탈기하였다. Pd₂(dba)₃ (0.19 g, 0.208 mmol, 0.05 당량) 및 트리-tert-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트 (0.12 g, 0.416 mmol, 0.1 당량)을 첨가하고, 반응 혼합물을 100℃로 가열하고, 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고 셀라이트를 통해 여과하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기부를 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 조 화합물을 수득하였으며, 이를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔 칼럼을 사용하여 정제하고, 화합물을 3.5% MeOH: DCM으로 용리시켰다. 순수한 분획을 증발시켜 1-(4-(4-아미노-7-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온 (1.0 g, 50%)을 회백색 고체로서 수득하였다.

LCMS (ES) m/z = 479.0 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.99 -1.01 (m, 4 H), 2.63 (s, 3 H), 3.54 (s, 1 H), 3.61 - 3.65 (m, 1 H), 4.25 (t, J =9.6 Hz, 1 H), 4.78 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 5.90 (br. s., 2 H), 7.15 - 7.17 (m, 3 H), 7.24 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.34 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.68 (d, J = 12.8 Hz, 1 H), 8.12 (s, 1 H);

HPLC 순도: 99.02%

단계 2

거울상이성질체 분리

라세미 화합물 1-(4-(4-아미노-7-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온 0.9 g을 키랄 HPLC에 의해 거울상이성질체 1 및 2로 분리시켰다. 정제용 HPLC 조건: 칼럼: 키랄팩 IC (250 mm X 20 mm X 5 μm); 이동상: MTBE: 0.1% DEA를 함유한 에탄올 (80:20); 유량: 15 mL/분. 체류 시간 19.857 분에서 순수한 분획을 농축시켜 거울상이성질체 1을 회백색 고체 (0.29 g, 64% 수율)로서 수득하였다.

LCMS (ES) m/z = 479.2 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.99 -1.01 (m, 4 H), 2.63 (s, 3 H), 3.53 - 3.55 (m, 1 H), 3.61 - 3.65 (m, 1 H), 4.25 (t, J =9.6 Hz, 1 H), 4.78 (t, J = 7.8 Hz, 1 H), 5.90 (br. s., 2 H), 7.15 - 7.17 (m, 3 H), 7.24 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.33 (t, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.40 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 7.68 (d, J = 13.2 Hz, 1 H), 8.13 (s, 1 H); 키랄 HPLC 순도: 99.89%

체류 시간 29.132 분에서 순수한 분획을 농축시켜 거울상이성질체 2를 회백색 고체 (0.28 g, 62% 수율)로서 수득하였다.

LCMS (ES) m/z = 479.2 [M+H]⁺.

¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ ppm 0.99 -1.01 (m, 4 H), 2.63 (s, 3 H), 3.53 - 3.55 (m, 1 H), 3.63 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 4.25 (t, J =9.6 Hz, 1 H), 4.78 (t, J = 8.2 Hz, 1 H), 5.90 (br. s., 2 H), 7.15 - 7.17 (m, 3 H), 7.24 (t, J = 9.0 Hz, 1 H), 7.33 (t, J = 8.6 Hz, 1 H), 7.39 (d, J = 8.8 Hz, 1 H), 7.68 (d, J = 12.8 Hz, 1 H), 8.13 (s, 1 H); 키랄 HPLC 순도: 99.06%

화합물 14 내지 45, 47 내지 58, 60 내지 99, 101 내지 109, 111 내지 114, 116 내지 136, 138 내지 174를 상기 반응식 및 실시예 1 내지 13, 46, 59, 100, 110, 115, 137 및 175 내지 177에 기재된 절차에 따라 일반적으로 제조하였다.

표 1

화합물 178 내지 195를 전체적으로 상기 반응식 및 실시예 1 내지 13, 46, 59, 100, 110, 115, 137 및 175 내지 177에 기재된 절차에 따라 제조하였다.

표 2

실시예 196: PERK 효소 검정

본 발명의 화합물은 이전에 보고된 조건 (Axten et al. J. Med. Chem., 2012, 55, 7193-7207)을 변형하여 PERK 효소 억제 활성에 대해 검정을 수행하였다. 간략하게, 다양한 농도의 화합물 (최대 1% DMSO)을 GST-PERK 효소가 담긴 384-웰 플레이트 내에 분배하였다. 30-60분의 화합물의 사전-인큐베이션 후, ATP 및 비오틴-eIF2α를 첨가하고 60분 후에 반응을 켄칭하였다. 2시간 후, 형광 플레이트 판독기를 사용하여 억제를 측정하고 IC50을 계산하였다.

PKR-유사 내형질 세망 키나제 (PERK) - HTRF - % 억제에 대한 효소 검정 프로토콜

검정 완충제는 물 중 HEPES (pH7.5) 10mM, CHAPS 2mM, MgCl₂ 5mM 및 DTT 1mM을 함유한다.

검출 완충제는 물 중 HEPES (pH7.5) 10mM, CHAPS 2mM을 함유한다.

검정 플레이트 제조:

1. 효소 제조:

4X 효소 용액은 화합물 플레이트에 첨가하기 직전에 제조하였다.

검정 완충제 중 GST-PERK 3nM. 10 μl 검정 부피 중 최종 [PERK] = 0.75nM

2. 기질 제조:

4X 기질 용액은 화합물 플레이트에 첨가하기 직전에 제조하였다.

검정 완충제 2000μM ATP 및 160 nM 비오틴-eIF2a의 4X 기질 용액.

10 μl 검정 부피 중 최종 [ATP]=500μM

10 μl 검정 부피 중 최종 [비오틴-eIF2a]=40 nM.

3. 켄칭/검출 용액:

16 nM eIF2 포스포-항체

16 nM Eu 항-토끼 IgG

160 nM 스트렙타비딘-APC

60 mM EDTA

10 μL 검정 부피 중 최종 농도: 4 nM eIF2 포스포-항체, 4 nM Eu 항-토끼 IgG 40 nM 스트렙타비딘-APC

PERK 효소 검정에서 화합물의 활성은 PERK 효소 (500 μM ATP) IC50 (nM)에서 결정되었다.

실시예 197 - 캡슐 조성물

표준 경질 젤라틴 캡슐 2 피스를 하기 표 3에 제시된 비율의 성분으로 충전시켜 본 발명을 투여하기 위한 경구 투여 형태를 제조하였다.

표 3

실시예 198 - 주사가능한 비경구 조성물

물 중 10 부피%의 프로필렌 글리콜 중에 1.7 중량%의 1-(4-(4-아미노-2,7-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,5-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온 (실시예 15의 화합물)을 교반하여 본 발명을 투여하기 위한 주사가능한 형태를 제조하였다.

실시예 199 정제 조성물

수크로스, 황산칼슘 2수화물 및 하기 표 4에 나타낸 바와 같은 PERK 억제제를 10% 젤라틴 용액과 나타낸 비율로 혼합하고 과립화하였다. 습윤 과립을 스크리닝하고, 건조시키고, 전분, 활석 및 스테아르산과 혼합한 다음, 스크리닝하고, 정제로 압축하였다.

표 4

생물학적 활성

상기 검정에서 본 발명의 화합물을 PERK에 대한 활성에 대해 시험하였다.

실시예 1 내지 177의 화합물을 전체적으로 상기 PERK 효소 검정에 따라 시험하였고, 적어도 하나의 실험 수행으로 표 5에 제시된 PERK 효소 (500 μM ATP) IC50 (nM) 값을 나타냈다.

표 5. 본 발명의 실시예에 대한 PERK 활성^a

^aPERK IC50 <100nM = "+++"; PERK IC50 100-1000nM = "++"; PERK IC50 >1000nM = "+"

실시예 2의 화합물을 전체적으로 상기 PERK 효소 검정에 따라 시험하였고, 적어도 하나의 실험 수행으로 PERK에 대하여 77.4의 PERK 효소 (500 μM ATP) IC50 (nM) 값을 나타냈다.

실시예 14의 화합물을 전체적으로 상기 PERK 효소 검정에 따라 시험하였고, 적어도 하나의 실험 수행으로 PERK에 대하여 903.4의 PERK 효소 (500 μM ATP) IC50 (nM) 값을 나타냈다.

실시예 20의 화합물을 전체적으로 상기 PERK 효소 검정에 따라 시험하였고, 적어도 하나의 실험 수행으로 PERK에 대하여 3644.9의 PERK 효소 (500 μM ATP) IC50 (nM) 값을 나타냈다.

실시예 25의 화합물을 전체적으로 상기 PERK 효소 검정에 따라 시험하였고, 적어도 하나의 실험 수행으로 PERK에 대하여 74.2의 PERK 효소 (500 μM ATP) IC50 (nM) 값을 나타냈다.

실시예 36의 화합물을 전체적으로 상기 PERK 효소 검정에 따라 시험하였고, 적어도 하나의 실험 수행으로 PERK에 대하여 462의 PERK 효소 (500 μM ATP) IC50 (nM) 값을 나타냈다.

실시예 46의 화합물을 전체적으로 상기 PERK 효소 검정에 따라 시험하였고, 적어도 하나의 실험 수행으로 PERK에 대하여 13.8의 PERK 효소 (500 μM ATP) IC50 (nM) 값을 나타냈다.

실시예 59의 화합물을 전체적으로 상기 PERK 효소 검정에 따라 시험하였고, 적어도 하나의 실험 수행으로 PERK에 대하여 3.9의 PERK 효소 (500 μM ATP) IC50 (nM) 값을 나타냈다.

실시예 66의 화합물을 전체적으로 상기 PERK 효소 검정에 따라 시험하였고, 적어도 하나의 실험 수행으로 PERK에 대하여 86.9의 PERK 효소 (500 μM ATP) IC50 (nM) 값을 나타냈다.

실시예 70의 화합물을 전체적으로 상기 PERK 효소 검정에 따라 시험하였고, 적어도 하나의 실험 수행으로 PERK에 대하여 18.6의 PERK 효소 (500 μM ATP) IC50 (nM) 값을 나타냈다.

실시예 88의 화합물을 전체적으로 상기 PERK 효소 검정에 따라 시험하였고, 적어도 하나의 실험 수행으로 PERK에 대하여 192의 PERK 효소 (500 μM ATP) IC50 (nM) 값을 나타냈다.

실시예 92의 화합물을 전체적으로 상기 PERK 효소 검정에 따라 시험하였고, 적어도 하나의 실험 수행으로 PERK에 대하여 350.9의 PERK 효소 (500 μM ATP) IC50 (nM) 값을 나타냈다.

실시예 100의 화합물을 전체적으로 상기 PERK 효소 검정에 따라 시험하였고, 적어도 하나의 실험 수행으로 PERK에 대하여 3의 PERK 효소 (500 μM ATP) IC50 (nM) 값을 나타냈다.

실시예 110의 화합물을 전체적으로 상기 PERK 효소 검정에 따라 시험하였고, 적어도 하나의 실험 수행으로 PERK에 대하여 1981.3의 PERK 효소 (500 μM ATP) IC50 (nM) 값을 나타냈다.

실시예 115의 화합물을 전체적으로 상기 PERK 효소 검정에 따라 시험하였고, 적어도 하나의 실험 수행으로 PERK에 대하여 2.4의 PERK 효소 (500 μM ATP) IC50 (nM) 값을 나타냈다.

실시예 127의 화합물을 전체적으로 상기 PERK 효소 검정에 따라 시험하였고, 적어도 하나의 실험 수행으로 PERK에 대하여 6.1의 PERK 효소 (500 μM ATP) IC50 (nM) 값을 나타냈다.

실시예 137의 화합물을 전체적으로 상기 PERK 효소 검정에 따라 시험하였고, 적어도 하나의 실험 수행으로 PERK에 대하여 17.8의 PERK 효소 (500 μM ATP) IC50 (nM) 값을 나타냈다.

실시예 154의 화합물을 전체적으로 상기 PERK 효소 검정에 따라 시험하였고, 적어도 하나의 실험 수행으로 PERK에 대하여 988.4의 PERK 효소 (500 μM ATP) IC50 (nM) 값을 나타냈다.

실시예 165의 화합물을 전체적으로 상기 PERK 효소 검정에 따라 시험하였고, 적어도 하나의 실험 수행으로 PERK에 대하여 4의 PERK 효소 (500 μM ATP) IC50 (nM) 값을 나타냈다.

실시예 172의 화합물을 전체적으로 상기 PERK 효소 검정에 따라 시험하였고, 적어도 하나의 실험 수행으로 PERK에 대하여 30.1의 PERK 효소 (500 μM ATP) IC50 (nM) 값을 나타냈다.

본 발명의 바람직한 실시양태가 상기 예시되어 있으나, 본 발명은 본원에 개시된 정밀한 지침에 제한되지 않으며 하기 청구범위의 범주 내에 포함되는 모든 변형에 대한 권리를 보유하는 것으로 이해되어야 한다.

Claims

화학식 (I)에 따른 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 그의 염.

상기 식에서,
R¹은 하기로부터 선택되고:
비시클로헤테로아릴,
치환된 비시클로헤테로아릴,
헤테로아릴, 및
치환된 헤테로아릴,
여기서 상기 치환된 비시클로헤테로아릴 및 상기 치환된 헤테로아릴은 하기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환되고:
플루오로,
클로로,
브로모,
아이오도,
C_1-6알킬,
하기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 C_1-6알킬: 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, C_1-4알킬옥시, -OH, C_1-4알킬, 시클로알킬, -COOH, -CF₃, -NO₂, -NH₂ 및 -CN,
-OH,
히드록시C_1-6알킬,
-COOH,
테트라졸,
시클로알킬,
옥소,
-OC_1-6알킬,
-CF₃,
-CF₂H,
-CFH₂,
-C_1-6알킬OC_1-4알킬,
-CONH₂,
-CON(H)C_1-3알킬,
-CH₂CH₂N(H)C(O)OCH₂아릴,
디C_1-4알킬아미노C_1-4알킬,
아미노C_1-6알킬,
-CN,
헤테로시클로알킬,
하기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 헤테로시클로알킬: C_1-4알킬, C_1-4알킬옥시, -OH, -COOH, -CF₃, -C_1-4알킬OC_1-4알킬, 옥소, -NO₂, -NH₂ 및 -CN,
-NO₂,
-NH₂,
-N(H)C_1-3알킬, 및
-N(C_1-3알킬)₂;
R²는 하기로부터 선택되고:
수소,
-NH₂,
-N(H)C_1-3알킬,
-N(C_1-3알킬)₂,
-OH,
시클로알킬,
벤질,
아릴,
헤테로시클로알킬,
헤테로아릴,
C_1-6알킬, 및
하기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 C_1-6알킬: 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, C_1-4알킬, C_1-4알킬옥시, -OH, -COOH, -CF₃, -C_1-4알킬OC_1-4알킬, -NO₂, -NH₂ 및 -CN;
R³은 하기로부터 선택되고:
아릴,
하기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 아릴: 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, C_1-4알킬, 시클로알킬, C_1-4알킬옥시, -OH, -COOH, -CF₃, -C_1-4알킬OC_1-4알킬, -NO₂, -NH₂, -OC(H)F₂, -C(H)F₂, -OCH₂F, -CH₂F, -OCF₃, 및 -CN,
헤테로아릴,
하기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 헤테로아릴: 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, C_1-4알킬, 시클로알킬, C_1-4알킬옥시, -OH, -COOH, -CF₃, -C_1-4알킬OC_1-4알킬, -NO₂, -NH₂, -OC(H)F₂, -C(H)F₂, -OCH₂F, -CH₂F, -OCF₃, 및 -CN,
비시클로헤테로아릴,
하기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 비시클로헤테로아릴: 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, C_1-4알킬, C_1-4알킬옥시, -OH, -COOH, -CF₃, -C_1-4알킬OC_1-4알킬, -NO₂, -NH₂, 시클로알킬, -OC(H)F₂, -C(H)F₂, -OCH₂F, -CH₂F, -OCF₃, 및 -CN, 및
시클로알킬;
R⁴ 및 R⁵는 각각 독립적으로 수소 및 C_1-6알킬로부터 선택되거나, 또는 R⁴ 및 R⁵는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3 또는 4 원 시클로알킬을 나타내고;
R⁶은 수소, C_1-4알킬, -CF₃, -C(H)F₂, -CH₂F, 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도로부터 선택되고;
R⁷은 수소, C_1-4알킬, -CF₃, -C(H)F₂, -CH₂F, 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도로부터 선택되고:
Y는 CR⁹⁰ 또는 N이고,
여기서 R⁹⁰은 수소, C_1-4알킬, 시클로알킬, -OH, -NH₂, -CN, 및 -CF₃로부터 선택되고;
X는 CR¹⁰⁰ 또는 N이고,
여기서 R¹⁰⁰은 수소, -CH₃, -CF₃, 플루오로, 클로로, 브로모 및 아이오도로부터 선택된다.
제1항에 있어서, 하기 화학식 (IIa)로 나타내어진 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 그의 염:

상기 식에서,
R^10a는 하기로부터 선택되고:
수소,
-NH₂,
-N(H)C_1-3알킬,
-N(C_1-3알킬)₂,
-OH,
시클로알킬,
페닐,
벤질,
헤테로시클로알킬,
헤테로아릴,
C_1-6알킬, 및
하기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 C_1-6알킬: 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, C_1-4알킬, C_1-4알킬옥시, -OH, -COOH, -CF₃, -C_1-4알킬OC_1-4알킬, -NO₂, -NH₂ 및 -CN;
R^11a는 하기로부터 선택되고:
아릴,
하기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 아릴: 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, C_1-4알킬, 시클로알킬, C_1-4알킬옥시, -OH, -COOH, -CF₃, -C_1-4알킬OC_1-4알킬, -NO₂, -NH₂, -OC(H)F₂, -C(H)F₂, -OCH₂F, -CH₂F, -OCF₃, 및 -CN,
시클로알킬,
헤테로아릴, 및
하기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 헤테로아릴:
플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, C_1-4알킬, 시클로알킬, C_1-4알킬옥시, -OH, -COOH, -CF₃, -C_1-4알킬OC_1-4알킬, -NO₂, -OC(H)F₂, -C(H)F₂, -OCH₂F, -CH₂F, -OCF₃, -NH₂ 및 -CN;
R^12a 및 R^13a는 각각 독립적으로 수소 및 C_1-6알킬로부터 선택되거나, 또는 R^12a 및 R^13a는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3 또는 4 원 시클로알킬을 나타내고;
R^14a는 수소, C_1-4알킬, -CF₃, -C(H)F₂, -CH₂F, 플루오로 및 클로로로부터 선택되고;
R^15a는 수소 및 C_1-6알킬로부터 선택되고;
R^16a는 하기로부터 선택되고:
수소,
시클로알킬,
헤테로시클로알킬,
하기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 헤테로시클로알킬: C_1-4알킬, C_1-4알킬옥시, -OH, -COOH, -CF₃, -C_1-4알킬OC_1-4알킬, -NO₂, -NH₂ 및 -CN,
C_1-6알킬, 및
하기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 C_1-6알킬: 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, C_1-4알킬옥시, -OH, -CF₃, -COOH, -NO₂, -NH₂ 및 -CN;
R^17a는 수소 및 -CH₃으로부터 선택되고;
R^18a는 수소, C_1-4알킬, -CF₃, -C(H)F₂, -CH₂F, 플루오로 및 클로로로부터 선택되고;
Y는 CR^91a 또는 N이고,
여기서 R^91a는 수소, C_1-4알킬, 시클로알킬, -OH, -NH₂, -CN, 및 -CF₃로부터 선택되고;
X는 CR^101a 또는 N이고,
여기서 R^101a는 수소, 플루오로 및 클로로로부터 선택된다.
제1항 또는 제2항에 있어서, 하기 화학식 (IIIa)로 나타내어진 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 그의 염:

상기 식에서,
R^20a는 하기로부터 선택되고:
수소,
시클로알킬,
벤질,
C_1-6알킬, 및
하기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 C_1-6알킬: 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, C_1-4알킬, C_1-4알킬옥시, -OH, -COOH, -CF₃, -C_1-4알킬OC_1-4알킬, -NO₂, -NH₂ 및 -CN;
R^21a는 하기로부터 선택되고:
아릴,
하기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 아릴: 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, C_1-4알킬, 시클로알킬, C_1-4알킬옥시, -OH, -COOH, -CF₃, -OC(H)F₂, -C(H)F₂, -OCH₂F, -CH₂F, -OCF₃, -C_1-4알킬OC_1-4알킬, -NO₂, -NH₂ 및 -CN,
시클로알킬,
헤테로아릴, 및
하기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 헤테로아릴: 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, C_1-4알킬, 시클로알킬, C_1-4알킬옥시, -OH, -COOH, -CF₃, -OC(H)F₂, -C(H)F₂, -OCH₂F, -CH₂F, -OCF₃, -C_1-4알킬OC_1-4알킬, -NO₂, -NH₂ 및 -CN;
R^22a 및 R^23a는 각각 독립적으로 수소 및 C_1-6알킬로부터 선택되거나, 또는 R^22a 및 R^23a는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3 또는 4 원 시클로알킬을 나타내고;
R^24a는 수소, 메틸, -CF₃, 플루오로 및 클로로로부터 선택되고;
R^25a는 수소 및 C_1-6알킬로부터 선택되고;
R^26a는 하기로부터 선택되고:
수소,
시클로알킬,
헤테로시클로알킬,
하기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 헤테로시클로알킬: C_1-4알킬, C_1-4알킬옥시, -OH, -COOH, -CF₃, -C_1-4알킬OC_1-4알킬, -NO₂, -NH₂ 및 -CN,
C_1-6알킬, 및
하기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 C_1-6알킬: 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, C_1-4알킬옥시, -OH, -CF₃, -COOH, -NO₂, -NH₂ 및 -CN;
R^27a는 수소 및 -CH₃으로부터 선택되고;
R^28a는 수소, 메틸, -CF₃, 플루오로 및 클로로로부터 선택되고;
Y는 CH 또는 N이고;
X는 CR^102a 또는 N이고,
여기서 R^102a는 수소, 플루오로 및 클로로로부터 선택된다.
제1항에 있어서, 하기 화학식 (IVa)로 나타내어진 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 그의 염:

상기 식에서,
R^30a는 하기로부터 선택되고:
수소,
시클로알킬,
페닐,
벤질,
헤테로시클로알킬,
헤테로아릴,
C_1-6알킬, 및
하기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 C_1-6알킬: 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, C_1-4알킬, C_1-4알킬옥시, -OH, -COOH, -CF₃, -C_1-4알킬OC_1-4알킬, -NO₂, -NH₂ 및 -CN;
R^31a는 하기로부터 선택되고:
아릴,
하기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 아릴: 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, C_1-4알킬, 시클로알킬, C_1-4알킬옥시, -OH, -COOH, -CF₃, -OC(H)F₂, -C(H)F₂, -OCH₂F, -CH₂F, -OCF₃, -C_1-4알킬OC_1-4알킬, -NO₂, -NH₂ 및 -CN,
시클로알킬,
헤테로아릴, 및
하기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환기로 치환된 헤테로아릴: 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, C_1-4알킬, 시클로알킬, C_1-4알킬옥시, -OH, -COOH, -CF₃, -OC(H)F₂, -C(H)F₂, -OCH₂F, -CH₂F, -OCF₃, -C_1-4알킬OC_1-4알킬, -NO₂, -NH₂ 및 -CN;
R^32a 및 R^33a는 각각 독립적으로 수소 및 C_1-6알킬로부터 선택되거나, 또는 R^32a 및 R^33a는 이들이 부착되어 있는 탄소 원자와 함께 3 또는 4 원 시클로알킬을 나타내고;
R^34a는 수소, 메틸, -CF₃, 플루오로 및 클로로로부터 선택되고;
R^35a는 하기로부터 선택되고:
수소,
시클로알킬,
헤테로시클로알킬,
하기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 헤테로시클로알킬: C_1-4알킬, C_1-4알킬옥시, -OH, -COOH, -CF₃, -C_1-4알킬OC_1-4알킬, -NO₂, -NH₂ 및 -CN,
C_1-6알킬, 및
하기로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환기로 치환된 C_1-6알킬: 플루오로, 클로로, 브로모, 아이오도, C_1-4알킬옥시, -OH, -CF₃, -COOH, -NO₂, -NH₂ 및 -CN;
R^36a는 수소 및 -CH₃으로부터 선택되고;
R^37a는 수소, 메틸, -CF₃, 플루오로 및 클로로로부터 선택되고;
Y는 CH 또는 N이고;
X는 CR^103a 또는 N이고,
여기서 R^103a는 수소, 플루오로 및 클로로로부터 선택된다.
제1항에 있어서, 하기로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 그의 염:
1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,5-디플루오로페닐)-3-이소부틸이미다졸리딘-2-온;
1-(4-(4-아미노-2,7-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,5-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온;
1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(3-클로로-5-플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온;
1-(4-(4-아미노-7-(2,2-디플루오로에틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,5-디플루오로페닐)-3-에틸이미다졸리딘-2-온;
1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,5-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온;
1-(4-(4-아미노-2,7-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,5-디플루오로페닐)-3-에틸이미다졸리딘-2-온;
1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-3-벤질-4-(2,5-디플루오로페닐)이미다졸리딘-2-온;
1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,5-디플루오로페닐)이미다졸리딘-2-온;
1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-3-에틸이미다졸리딘-2-온;
1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,4-디플루오로페닐)-3-에틸이미다졸리딘-2-온;
1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온;
1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온;
1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(3-클로로-2-플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온;
1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(3-클로로-5-플루오로페닐)-3-에틸이미다졸리딘-2-온;
1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-시클로펜틸피롤리딘-2-온;
1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)피롤리딘-2-온;
1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(3,5-디메틸페닐)피롤리딘-2-온;
1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,5-디플루오로페닐)피롤리딘-2-온;
1-(5-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)피리딘-2-일)-4-(3,5-디플루오로페닐)피롤리딘-2-온;
1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(6-메틸피리딘-2-일)피롤리딘-2-온;
1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,4-디플루오로페닐)피롤리딘-2-온;
1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(3-클로로-2-플루오로페닐)피롤리딘-2-온;
1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-3-에틸-4-(m-톨릴)이미다졸리딘-2-온;
1-(4-(4-아미노-2,7-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,5-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 1)
1-(4-(4-아미노-2,7-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,5-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 2)
1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-3-메틸-4-(m-톨릴)이미다졸리딘-2-온;
1-(5-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)피리딘-2-일)-4-(2,5-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온;
1-(5-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)피리딘-2-일)-4-(2,5-디플루오로페닐)-3-에틸이미다졸리딘-2-온;
1-(4-(4-아미노티에노[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,5-디플루오로페닐)-3-에틸이미다졸리딘-2-온;
1-(4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,5-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온;
1-(4-(4-아미노-2,7-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,5-디플루오로페닐)-3-에틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 1)
1-(4-(4-아미노-2,7-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,5-디플루오로페닐)-3-에틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 2)
1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 1)
1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 2)
1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(5-시클로프로필-2-플루오로페닐)-3-에틸이미다졸리딘-2-온;
1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(5-시클로프로필-2-플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온;
1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-3-에틸-4-(6-메틸피리딘-2-일)이미다졸리딘-2-온;
1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(3-클로로-5-플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 1)
1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(3-클로로-5-플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 2)
1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(5-클로로-2-플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온;
1-(4-(4-아미노-2,7-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,5-디플루오로페닐)-3-에틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 1)
1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-3-에틸-4-(2,3,5-트리플루오로페닐)이미다졸리딘-2-온;
1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-3-메틸-4-(2,3,5-트리플루오로페닐)이미다졸리딘-2-온;
1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-3-에틸-4-(4-플루오로페닐)이미다졸리딘-2-온;
1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-시클로헥실-3-메틸이미다졸리딘-2-온;
1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 1)
1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-3-메틸-4-(피리딘-3-일)이미다졸리딘-2-온;
1-(4-(4-아미노-2,7-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-시클로헥실-3-메틸이미다졸리딘-2-온 (거울상이성질체 1)
1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-시클로헥실-3-메틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 1)
1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-시클로헥실-3-메틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 2)
1-(4-(4-아미노-2,7-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(4-메톡시페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온;
1-(4-(4-아미노-2,7-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온;
1-(4-(4-아미노-2,7-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 1)
1-(4-(4-아미노-2,7-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,4-디플루오로페닐)-3-에틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 2)
1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온;
1-(4-(4-아미노-2,7-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온;
1-(4-(4-아미노-2,7-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 1)
1-(4-(4-아미노-2,7-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-3-메틸-4-(2,4,6-트리플루오로페닐)이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 1)
1-(4-(4-아미노-2,7-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-3-메틸-4-(2,3,6-트리플루오로페닐)이미다졸리딘-2-온;
1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(3-(디플루오로메톡시)페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온;
1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,3-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온;
1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,3-디플루오로페닐)-3-에틸이미다졸리딘-2-온;
1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-3-(2,2-디플루오로에틸)-4-(2,4-디플루오로페닐)이미다졸리딘-2-온;
1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,3-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 1)
1-(4-(4-아미노-2,7-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(3,4-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온;
1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,4-디플루오로페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)이미다졸리딘-2-온;
1-(4-(4-아미노-2,7-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(3,4-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 1)
1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,6-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온;
1-(4-(4-아미노-7-(2,2,2-트리플루오로에틸)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온;
1-(4-(4-아미노-2,7-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,4-디플루오로페닐)-3-(2,2,2-트리플루오로에틸)이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 1)
1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온;
1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-3-에틸-4-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온;
1-(4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,5-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 1)
1-(4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,5-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 2)
1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-3-에틸-4-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 1)
1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-3-에틸-4-(3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐)이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 1)
1-(4-(4-아미노-7-시클로프로필-2-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 1)
1-(4-(4-아미노-7-시클로프로필-2-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온;
1-(4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온;
1-(4-(4-아미노-6,7-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,4-디플루오로페닐)-3-에틸이미다졸리딘-2-온;
1-(4-(4-아미노-6,7-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온;
1-(4-(4-아미노-7-이소프로필-2-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 1)
1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(3,4-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온;
1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(3,4-디플루오로페닐)-3-에틸이미다졸리딘-2-온;
1-(4-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,4-디플루오로페닐)-3-에틸이미다졸리딘-2-온;
1-(4-(4-아미노-1-메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온;
1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 1)
1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 2)
1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(3-메톡시페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온;
1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(3-메톡시페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 1)
1-(4-(4-아미노-2,7-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 1)
1-(4-(4-아미노-2,7-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3,5-디플루오로페닐)-4-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온;
1-(4-(4-아미노-7-이소프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,5-디플루오로페닐)-3-에틸이미다졸리딘-2-온;
1-(4-(4-아미노-7-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,4-디플루오로페닐)-3-에틸이미다졸리딘-2-온;
1-(4-(4-아미노-7-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온;
1-(4-(4-아미노-7-에틸-2-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온;
1-(4-(4-아미노-2,7-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(5-플루오로피리딘-3-일)-3-메틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 1)
1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(5-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)-3-메틸이미다졸리딘-2-온;
1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(5-플루오로-6-메틸피리딘-2-일)-3-메틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 1)
1-(4-(4-아미노-7-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(3,4-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온;
1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(3,4-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 1)
1-(4-(4-아미노-7-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(3,4-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 1)
1-(4-(4-아미노-7-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(3,4-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 2)
1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-메틸페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온;
1-(4-(4-아미노-7-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-메틸페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온;
1-(4-(4-아미노-7-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,5-디플루오로페닐)-3-에틸이미다졸리딘-2-온;
1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-클로로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온;
1-(4-(4-아미노-7-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-클로로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온;
1-(4-(4-아미노-7-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,5-디플루오로페닐)-3-에틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 1)
1-(4-(4-아미노-7-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,5-디플루오로페닐)-3-에틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 2)
1-(4-(4-아미노-7-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(3-플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 1)
1-(4-(4-아미노-7-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(3-플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 2)
1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-클로로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 1)
1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-클로로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 2)
1-(4-(4-아미노-7-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-클로로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 1)
1-(4-(4-아미노-7-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-클로로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 2)
1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온;
1-(4-(4-아미노-7-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온;
1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 1)
1-(4-(4-아미노-7-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 1)
1-(4-(4-아미노-2,7-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(6-클로로피리딘-3-일)-3-메틸이미다졸리딘-2-온;
1-(4-(4-아미노-2,7-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(6-클로로피리딘-3-일)-3-메틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 2)
1-(4-(4-아미노-7-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 2)
1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-시클로헵틸-3-메틸이미다졸리딘-2-온;
1-(4-(4-아미노-2,7-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-3-메틸-4-(2,3,6-트리플루오로페닐)이미다졸리딘-2-온;
1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-3-메틸-4-(2,3,5-트리플루오로페닐)이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 1)
1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-3-메틸-4-(2,3,5-트리플루오로페닐)이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 2)
1-(4-(4-아미노-7-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-3-메틸-4-(2,3,5-트리플루오로페닐)이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 1)
1-(4-(4-아미노-7-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-3-메틸-4-(2,3,5-트리플루오로페닐)이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 2)
1-(4-(4-아미노-7-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,5-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온;
1-(4-(4-아미노-7-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,5-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 1)
1-(4-(4-아미노-7-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,5-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 2)
1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)-3-메틸이미다졸리딘-2-온;
1-(4-(4-아미노-7-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(3-클로로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온;
1-(4-(4-아미노-7-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-3-메틸-4-페닐이미다졸리딘-2-온;
1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,5-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 1)
1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,5-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 2)
1-(4-(4-아미노-7-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(3-클로로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 1)
1-(4-(4-아미노-7-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(3-클로로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 2)
1-(4-(4-아미노-7-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 1)
1-(4-(4-아미노-7-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 2)
1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-3-메틸-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)이미다졸리딘-2-온;
1-(4-(4-아미노-7-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-3-메틸-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)이미다졸리딘-2-온;
1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-3-메틸-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 1)
1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-3-메틸-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 2)
1-(4-(4-아미노-7-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-3-메틸-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 1)
1-(4-(4-아미노-7-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-3-메틸-4-(2,4,5-트리플루오로페닐)이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 2)
1-(4-(4-아미노-7-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온;
1-(4-(4-아미노-7-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 1)
1-(4-(4-아미노-7-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 2)
1-(4-(4-아미노-7-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-3-메틸-4-페닐이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 1)
1-(4-(4-아미노-7-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-3-메틸-4-페닐이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 2)
1-(4-(4-아미노-7-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(4-클로로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온;
1-(4-(4-아미노-7-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(4-클로로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 1)
1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,3-디히드로벤조푸란-5-일)-3-메틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 1)
1-(4-(4-아미노-7-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-3-에틸이미다졸리딘-2-온;
1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-3-에틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 1)
1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-3-에틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 2)
1-(4-(4-아미노-7-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-3-에틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 1) 및
1-(4-(4-아미노-7-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-3-에틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 2)
제1항에 있어서, 하기로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 그의 염:
1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,5-디플루오로페닐)-3-에틸이미다졸리딘-2-온;
1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,5-디플루오로페닐)-3-에틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 1)
1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,5-디플루오로페닐)-3-에틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 2)
1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)피롤리딘-2-온;
1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-메틸페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)피롤리딘-2-온;
1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-시클로헥실피롤리딘-2-온;
1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-3-메틸-4-(피리딘-2-일)이미다졸리딘-2-온;
1-(4-(4-아미노-7-시클로프로필-2-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 1)
1-(4-(4-아미노-7-시클로프로필-2-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 2)
1-(4-(4-아미노-2,6,7-트리메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 1)
1-(4-(4-아미노-2,6,7-트리메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 2)
1-(4-(4-아미노-1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 1)
1-(4-(4-아미노-1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 2)
1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-3-메틸-4-(피리딘-4-일)이미다졸리딘-2-온;
1-(4-(4-아미노-7-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온;
1-(4-(4-아미노-7-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 1) 및
1-(4-(4-아미노-7-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 2)
제1항에 있어서, 하기로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 그의 염:
1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 1)
1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 1)
1-(4-(4-아미노-7-시클로프로필-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 2)
1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(3,4-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 1) 및
1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 1)
제1항에 있어서, 하기로부터 선택된 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는 그의 염:
1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,5-디플루오로페닐)-3-에틸이미다졸리딘-2-온;
1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,5-디플루오로페닐)-3-에틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 1)
1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,5-디플루오로페닐)-3-에틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 2)
1-(4-(4-아미노-7-시클로프로필-2-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 1)
1-(4-(4-아미노-1,6-디메틸-1H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-3-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온, (거울상이성질체 1);
1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-시클로헥실-3-메틸이미다졸리딘-2-온;
1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 1)
1-(4-(4-아미노-2,7-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(2,4-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 1)
1-(4-(4-아미노-2,7-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온;
1-(4-(4-아미노-2,7-디메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(4-플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 1) 및
1-(4-(4-아미노-7-메틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-5-일)-3-플루오로페닐)-4-(3,5-디플루오로페닐)-3-메틸이미다졸리딘-2-온; (거울상이성질체 1)
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
암, 전암성 증후군, 알츠하이머병, 신경병증성 통증, 척수 손상, 외상성 뇌 손상, 허혈성 졸중, 졸중, 파킨슨병, 당뇨병, 대사 증후군, 대사 장애, 헌팅턴병, 크로이츠펠트-야콥병, 치명적 가족성 불면증, 게르스트만-스트라우슬러-샤잉커 증후군, 및 관련된 프리온 질환, 근위축성 측삭 경화증, 진행성 핵상 마비, 심근경색, 심혈관 질환, 염증, 기관 섬유증, 만성 및 급성 간 질환, 지방간 질환, 간 지방증, 간 섬유증, 만성 및 급성 폐 질환, 폐 섬유증, 만성 및 급성 신장 질환, 신장 섬유증, 만성 외상성 뇌병증 (CTE), 신경변성, 치매, 전두측두엽 치매, 타우병증, 픽병, 니만-픽병, 아밀로이드증, 인지 장애, 아테롬성동맥경화증, 안구 질환, 부정맥으로부터 선택된 질환, 기관 이식에서 및 이식을 위한 기관의 수송에서의 치료 방법이며, 상기 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료 유효량의 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 방법.
제10항에 있어서, 포유동물이 인간인 방법.
암, 전암성 증후군, 알츠하이머병, 신경병증성 통증, 척수 손상, 외상성 뇌 손상, 허혈성 졸중, 졸중, 파킨슨병, 당뇨병, 대사 증후군, 대사 장애, 헌팅턴병, 크로이츠펠트-야콥병, 치명적 가족성 불면증, 게르스트만-스트라우슬러-샤잉커 증후군, 및 관련된 프리온 질환, 근위축성 측삭 경화증, 진행성 핵상 마비, 심근경색, 심혈관 질환, 염증, 기관 섬유증, 만성 및 급성 간 질환, 지방간 질환, 간 지방증, 간 섬유증, 만성 및 급성 폐 질환, 폐 섬유증, 만성 및 급성 신장 질환, 신장 섬유증, 만성 외상성 뇌병증 (CTE), 신경변성, 치매, 전두측두엽 치매, 타우병증, 픽병, 니만-픽병, 아밀로이드증, 인지 장애, 아테롬성동맥경화증, 안구 질환, 부정맥으로부터 선택된 질환, 기관 이식에서 및 이식을 위한 기관의 수송에서의 치료 방법이며, 상기 치료를 필요로 하는 포유동물에게 치료 유효량의 제5항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 방법.
제12항에 있어서, 포유동물이 인간인 방법.
제10항에 있어서, 상기 암이 뇌암 (신경교종), 교모세포종, 성상세포종, 다형성 교모세포종, 바나얀-조나나 증후군, 코우덴병, 레르미트-두크로스병, 유방암, 결장암, 두경부암, 신장암, 폐암, 간암, 흑색종, 난소암, 췌장암, 선암종, 관 선암종, 선편평상피 암종, 선방 세포 암종, 글루카곤종, 인슐린종, 전립선암, 육종 및 갑상선암으로부터 선택된 것인 방법.
제10항에 있어서, 상기 암이 뇌암 (신경교종), 교모세포종, 성상세포종, 다형성 교모세포종, 바나얀-조나나 증후군, 코우덴병, 레르미트-두크로스병, 유방암, 결장암, 두경부암, 신장암, 폐암, 간암, 흑색종, 난소암, 췌장암, 선암종, 관 선암종, 선편평상피 암종, 선방 세포 암종, 글루카곤종, 인슐린종, 전립선암, 육종 및 갑상선암으로부터 선택된 것인 방법.
암을 치료하기 위한 의약의 제조에서의, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
PERK 활성의 억제를 필요로 하는 포유동물에게 치료 유효량의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 포유동물에서 PERK 활성을 억제하는 방법.
제17항에 있어서, 포유동물이 인간인 방법.
치료를 필요로 하는 포유 동물에서 암을 치료하는 방법이며, 상기 포유동물에게 치료 유효량의
a) 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염; 및
b) 적어도 1종의 항신생물제
를 투여하는 것을 포함하는 방법.
제19항에 있어서, 적어도 1종의 항신생물제가 항미세관제, 백금 배위 착물, 알킬화제, 항생제, 토포이소머라제 II 억제제, 항대사물, 토포이소머라제 I 억제제, 호르몬 및 호르몬 유사체, 신호 전달 경로 억제제, 비수용체 티로신 키나제 혈관신생 억제제, 면역요법제, 아폽토시스촉진제, 세포 주기 신호전달 억제제, 프로테아솜 억제제, 및 암 대사의 억제제로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 방법.
요법에 사용하기 위한 제19항에 청구된 바와 같은 제약 조합물.
암의 치료에 유용한 의약의 제조에서의, 제19항에 청구된 바와 같은 제약 조합물의 용도.
제10항에 있어서, 상기 암이 유방암, 염증성 유방암, 관 암종, 소엽성 암종, 결장암, 췌장암, 인슐린종, 선암종, 관 선암종, 선편평상피 암종, 선방 세포 암종, 글루카곤종, 피부암, 흑색종, 전이성 흑색종, 폐암, 소세포 폐암, 비소세포 폐암, 편평 세포 암종, 선암종, 대세포 암종, 뇌암 (신경교종), 교모세포종, 성상세포종, 다형성 교모세포종, 바나얀-조나나 증후군, 코우덴병, 레르미트-두크로스병, 윌름 종양, 유잉 육종, 횡문근육종, 상의세포종, 수모세포종, 두경부암, 신장암, 간암, 흑색종, 난소암, 췌장암, 선암종, 관 선암종, 선편평상피 암종, 선방 세포 암종, 글루카곤종, 인슐린종, 전립선암, 육종, 골육종, 골의 거대 세포 종양, 갑상선암,
림프모구성 T 세포 백혈병, 만성 골수 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 모발상-세포 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 급성 골수 백혈병, 만성 호중구성 백혈병, 급성 림프모구성 T 세포 백혈병, 형질세포종, 면역모세포성 대세포 백혈병, 외투 세포 백혈병, 다발성 골수종, 거핵모구성 백혈병, 다발성 골수종, 급성 거핵구성 백혈병, 전골수구성 백혈병, 적백혈병,
악성 림프종, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 림프모구성 T 세포 림프종, 버킷 림프종, 여포성 림프종,
신경모세포종, 방광암, 요로상피암, 외음부암, 자궁경부암, 자궁내막암, 신암, 중피종, 식도암, 타액선암, 간세포성암, 위암, 비인두암, 협부암, 구강암, GIST (위장 기질 종양), 신경내분비 암 및 고환암으로부터 선택된 것인 방법.
제23항에 있어서, 포유동물이 인간인 방법.
화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제약상 허용되는 부형제와 회합시키는 것을 포함하는, 제약상 허용되는 부형제 및 유효량의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 함유하는 제약 조성물의 제조 방법.
제10항에 있어서, 상기 전암성 증후군이 자궁경부 상피내 신생물, 의미 불명의 모노클로날 감마글로불린병증 (MGUS), 골수이형성 증후군, 재생불량성 빈혈, 자궁경부 병변, 피부 모반 (전흑색종), 전립선 상피내 (관내) 신생물 (PIN), 관 상피내 암종 (DCIS), 결장 폴립 및 중증 간염 또는 간경변증으로부터 선택된 것인 방법.
제19항에 있어서, 적어도 1종의 항신생물제가 파조파닙인 방법.
안구 질환의 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간에서 안구 질환을 치료하는 방법.
제28항에 있어서, 안구 질환이 홍채혈관신생; 신생혈관 녹내장; 익상편; 혈관성 녹내장 여과포; 결막 유두종; 연령-관련 황반 변성 (AMD), 근시, 선행 포도막염, 외상 또는 특발성과 연관된 맥락막 신생혈관화; 황반 부종; 당뇨병으로 인한 망막 신생혈관화; 연령-관련 황반 변성 (AMD); 황반 변성 (AMD); 경동맥 질환으로부터의 안구 허혈성 증후군; 안구 또는 망막 동맥 폐쇄; 겸상 적혈구 망막병증; 미숙아 망막병증; 일스병; 및 폰히펠-린다우 증후군으로부터 선택된 것인 방법.
제28항에 있어서, 안구 질환이 연령-관련 황반 변성 (AMD) 및 황반 변성으로부터 선택된 것인 방법.
신경변성의 치료를 필요로 하는 인간에게 치료 유효량의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 상기 인간에서 신경변성을 치료하는 방법.
수송 동안 기관을 수용하는 용액에 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 기재된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물을 첨가하는 것을 포함하는, 이식을 위한 기관의 수송 동안 기관 손상을 방지하는 방법.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 요법에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 암, 전암성 증후군, 알츠하이머병, 신경병증성 통증, 척수 손상, 외상성 뇌 손상, 허혈성 졸중, 졸중, 파킨슨병, 당뇨병, 대사 증후군, 대사 장애, 헌팅턴병, 크로이츠펠트-야콥병, 치명적 가족성 불면증, 게르스트만-스트라우슬러-샤잉커 증후군, 및 관련된 프리온 질환, 근위축성 측삭 경화증, 진행성 핵상 마비, 심근경색, 심혈관 질환, 염증, 기관 섬유증, 만성 및 급성 간 질환, 지방간 질환, 간 지방증, 간 섬유증, 만성 및 급성 폐 질환, 폐 섬유증, 만성 및 급성 신장 질환, 신장 섬유증, 만성 외상성 뇌병증 (CTE), 신경변성, 치매, 전두측두엽 치매, 타우병증, 픽병, 니만-픽병, 아밀로이드증, 인지 장애, 아테롬성동맥경화증, 안구 질환, 부정맥으로부터 선택된 질환의 치료 및 기관 이식에서 및 이식을 위한 기관의 수송에 사용하기 위한 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
0.5 내지 1,000 mg의, 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염, 및 0.5 내지 1,000 mg의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.