CN108349984A

CN108349984A - 作为perk抑制剂的1-苯基吡咯烷-2-酮的衍生物

Info

Publication number: CN108349984A
Application number: CN201680065242.6A
Authority: CN
Inventors: J.M.阿克斯滕; N.E.福彻; A.C.M.道甘; R.R.克蒂里; R.克里斯塔姆; C.温卡特沙帕
Original assignee: GlaxoSmithKline Intellectual Property No 2 Ltd
Current assignee: GlaxoSmithKline Intellectual Property No 2 Ltd
Priority date: 2015-09-15
Filing date: 2016-09-15
Publication date: 2018-07-31
Also published as: CA2998705A1; KR20180052702A; WO2017046737A1; JP2018527412A; US20180237441A1; EP3350185A1; AU2016322848B2; RU2018113430A; TW201722957A; AU2016322848A1

Abstract

本发明涉及取代的吡咯烷酮和咪唑啉酮衍生物。具体地，本发明涉及根据式I的化合物，其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、X和Y如本文所定义。本发明的化合物是PERK的抑制剂，并且可用于治疗在器官移植和运输用于移植的器官中的与活化的未折叠蛋白质反应途径相关的癌症、癌变前综合征和疾病/损伤，例如阿尔茨海默病、脊髓损伤、外伤性脑损伤、缺血性中风、中风、帕金森病、糖尿病、代谢综合征、代谢失调、亨廷顿病、克雅氏病、家族致命性失眠症、综合征和相关的朊病毒病、肌萎缩侧索硬化、进行性核上麻痹、心肌梗死、心血管病、炎症、器官纤维化、慢性和急性肝脏疾病、脂肪肝病、肝脂肪变性、肝纤维化、慢性和急性肺部疾病、肺纤维化、慢性和急性肾脏疾病、肾脏纤维化、慢性损伤性脑病(CTE)、神经退行性疾病、痴呆、额颞叶痴呆、tau病变、皮克病、尼曼‑皮克病、淀粉样变性、认知缺损、动脉粥样硬化、眼部疾病、心律失常。因此，本发明还涉及包含本发明化合物的药物组合物。本发明还涉及使用本发明化合物或包含本发明化合物的药物组合物抑制PERK活性和治疗与之相关的病症的方法。

Description

作为PERK抑制剂的1-苯基吡咯烷-2-酮的衍生物

发明领域

本发明涉及取代的吡咯烷酮和咪唑啉酮衍生物，其为蛋白激酶R(PKR)-样ER激酶(PERK)的活性的抑制剂。本发明还涉及包含该化合物的药物组合物，以及使用该化合物治疗在器官移植和运输用于移植的器官中的癌症、癌变前综合征和与活化的未折叠蛋白质反应途径相关的疾病/损伤的方法，例如阿尔茨海默病、神经性疼痛、脊髓损伤、外伤性脑损伤、缺血性中风、中风、帕金森病、糖尿病、代谢综合征、代谢失调、亨廷顿病、克雅氏病、家族致命性失眠症、综合征和相关的朊病毒病、肌萎缩侧索硬化、进行性核上麻痹、心肌梗死、心血管病、炎症、器官纤维化、慢性和急性肝脏疾病、脂肪肝病、肝脂肪变性、肝纤维化、慢性和急性肺部疾病、肺纤维化、慢性和急性肾脏疾病、肾脏纤维化、慢性损伤性脑病(CTE)、神经退行性疾病、痴呆、额颞叶痴呆、tau病变、皮克病、尼曼-皮克病、淀粉样变性、认知缺损、动脉粥样硬化、眼部疾病、心律失常。

发明背景

未折叠蛋白效应(UPR)是一种信号转导途径，其允许细胞承受由错误折叠或未折叠的蛋白质或蛋白质聚集体的存在引起的应激(Walter and Ron,2011),(Hetz,2012)。扰乱蛋白质在内质网(ER)中的折叠和成熟的环境应激也可能导致UPR的激活(Feldman等人,2005),(Koumenis和Wouters,2006)。UPR激活的应激刺激包括缺氧、蛋白质糖基化的破坏(葡萄糖剥夺)、腔内ER钙的消耗或ER氧化还原状态的改变等(Ma和Hendershot,2004),(Feldman等人,2005)。这些干扰导致ER氧化还原动态平衡的破坏以及ER中未折叠或错误折叠蛋白的积累。细胞反应包括转录重编以增加伴侣蛋白的水平以增强蛋白重折叠，错误折叠蛋白的降解和翻译阻滞以减少进入ER的客户蛋白(client protein)的负载(Ron,D.2002),(Harding等人,2002)。这些途径还通过调控细胞凋亡(Ma和Hendershot,2004)、(Feldman等人，2005)和自体吞噬(Rouschop等人，2010)调节细胞存活，并在延长的ER应激条件下可触发细胞死亡(Woehlbier和Hetz,2011)。

已经鉴定了三种ER膜蛋白作为UPR的主要效应子：蛋白激酶R(PKR)-样ER激酶[PERK，也称为真核起始因子2A激酶3(EIF2AK3)、胰腺ER激酶或胰腺eIF2α激酶(PEK)]，肌醇-需求基因1α/β(IRE1)，及转录激活因子6(ATF6)(Ma和Hendershot,2004)，(Hetz,2012)。在正常情况下，这些蛋白质通过将ER分子伴侣GRP78(BiP)结合到它们的腔内传感器区域而保持在非活性状态。未折叠蛋白质在ER中的蓄积导致从这些传感器中释放GRP78，导致这些UPR效应子的激活(Ma等，2002)。

PERK是I型ER膜蛋白，其含有面向ER腔的应激传感区域、跨膜区段，以及胞质激酶区域(Shi等人,1998),(Harding等人,1999),(Sood等人,2000)。GRP78从PERK的应激传感区域的释放导致在多个丝氨酸、苏氨酸和酪氨酸残基处低聚化和自磷酸化(Ma等人,2001),(Su等人,2008)。PERK敲除小鼠的表型包括糖尿病(由于失去胰岛细胞)、骨骼异常和生长迟缓(Harding等人，2001)、(Zhang等人，2006)、(Iida等人，2007)。这些特征与具有Wolcott-Rallison综合征的患者中观察到的一致，所述患者携带PERK基因的种系突变(Julier和Nicolino,2010)。PERK的主要底物是真核起始因子2α(eIF2α)，PERK响应ER应激或用ER应激的药理诱导剂如毒胡萝卜素和衣霉素处理后在丝氨酸-51(Marciniak等，2006)磷酸化。该位点也被其它EIF2AK家族成员[(一般控制非阻遏型2(GCN2)、PKR和血红素-调节的激酶(HRI)]磷酸化，响应于不同刺激。

eIF2α的磷酸化将其转化为鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEF)的抑制剂eIF2B，其是在eIF2蛋白质合成复合物中将GDP有效转换为GTP所必需的。结果，P-eIF2a对eIF2B的抑制导致翻译起始的普遍下降和球蛋白质合成的减少(Harding等人2002)。自相矛盾地是，当UPR被激活并且eIF2a被磷酸化时，特定的mRNA的翻译得到增强。例如，转录因子ATF4具有在正常球蛋白质合成期间通常抑制ATF4合成的5’-上游开放阅读框(uORFs)。然而，当PERK在应激下被激活并且P-eIF2a抑制eIF2B时，低水平的三元翻译复合物(ternary translationcomplex)允许选择性增强的ATF4翻译(Jackson等人，2010)。因此，当ER应激继续发生时，PERK激活导致ATF4翻译增加，其转录上调下游靶基因如CHOP(转录因子C/EBP同源蛋白)。该转录重编程调节细胞存活途径并可导致促凋亡基因的诱导。

PERK和UPR的激活与人类神经退行性疾病有关，所述神经退行性疾病如阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化(ALS)、进行性核上麻痹(PSP)、痴呆和朊病毒病包括克雅氏病(CJD),(Doyle等人2011),(Paschen 2004),(Salminen等人2009),(Stutzbach等人，2013)。所有这些疾病的共同标志是存在畸形/错误折叠或聚集的蛋白质沉积物(例如tau蛋白缠结、Lewy体、α-突触核蛋白、Aβ斑块、朊病毒蛋白突变体)，据信其造成潜在疾病病理生理学、神经元丢失和认知能力下降(Prusiner,2012),(Doyle等人2011)。细胞(例如神经元)的持续未折叠或错误折叠的蛋白质应激的命运受PERK的控制。耐受ER应激的细胞可以恢复蛋白质稳态并恢复正常，或者如果应力是不可克服的，由于持续的翻译抑制，持续的PERK活化可能导致由ATF4/CHOP驱动的自噬的细胞死亡以及无法合成重要蛋白质。在阿尔茨海默病患者的死后脑组织和人类朊病毒病中检测到激活的PERK和相关的PERK激活的生物学标志物(Ho等人，2012),(Hoozemans等人,2009)(Unterberger等人，2006)。此外，P-eIF2α(PERK激活的产物)与阿尔茨海默病患者死后脑组织中BACE1的水平相关(O’Connor等人，2008)。最近，小分子PERK抑制剂GSK2606414显示出提供神经保护作用，并预防朊病毒感染小鼠中的疾病的临床体征(Moreno等人，2013)，其与之前由UPR/PERK/eIF2α途径的基因操作得到的结果一致(Moreno等人，2012)。也报道了ALS(Kanekura等人,2009和Nassif等人，2010)、脊髓损伤(Ohri等人，2011)和外伤性脑损伤(Tajiri等人，2004)中参与的途径。总之，这些数据表明UPR和PERK代表了药物干预的有希望的节点，其作为一种手段来阻止或者逆转范围广泛的神经变性疾病的临床进展和相关的认知缺损。

由于血液供应不足和血管功能异常，肿瘤细胞在生长过程中经历缺氧和营养剥夺的发作(Brown和Wilson,2004),(Blais和Bell,2006)。因此，它们可能依赖于活性的UPR信号转导以促进它们的生长。与此一致，衍生自PERK-/-、XBP1-/-和ATF4-/-小鼠的小鼠成纤维细胞和表达突变eIF2α的成纤维细胞，在体外低氧条件下显示降低的克隆生长和增加的细胞凋亡，而且当作为肿瘤植入裸鼠时以显著降低的速度生长(Koumenis等人,2002),(Romero-Ramirez等人,2004),(Bi等人,2005)。携带显性负PERK的人肿瘤细胞系(其缺乏激酶活性)也显示了在缺氧条件下增加的体外细胞凋亡和体内肿瘤生长受损(Bi等人,2005)。在这些研究中，在肿瘤内与低缺氧区域相一致的区域中观察到了UPR的活化。与具有完整的UPR信号转导的肿瘤相比，这些区域显示较高的凋亡率。观察到支持PERK在促进肿瘤生长中的作用的其它证据，与野生型对照相比，在胰岛素-分泌β细胞中表达SV40-T抗原的转基因小鼠中存在的胰岛素瘤的数量、大小和血管供应在PERK-/-小鼠中显著减少(Gupta等，2009)。也在临床样本中观察到UPR的活化。与正常组织相比，包括源自宫颈癌、胶质母细胞瘤(Bi等人,2005)、肺癌(Jorgensen等人,2008)和乳腺癌(Ameri等人,2004),(Davies等人,2008)的那些人肿瘤显示UPR中涉及的蛋白质水平升高。因此，用阻断PERK和UPR的其他组分的活性的化合物抑制未折叠的蛋白反应预期可用作抗癌剂。最近，这一假设得到了两种PERK小分子抑制剂的支持，这些抑制剂被证明可以抑制小鼠中人肿瘤异种移植物的生长(Axten等人，2012和Atkins等人，2013)。

内质网稳态的丧失和错误折叠的蛋白质的积累可能导致许多疾病状态(Wek和Cavener 2007)，(Zhang和Kaufman 2006)。PERK抑制剂可用于治疗各种人类疾病例如阿尔茨海默病和额颞叶痴呆、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化(ALS)、进行性核上麻痹(PSP)和其他tau病变例如慢性损伤性脑病(CTE)(Nijholt,D.A.,等人，2012)，(Lucke-Wold,B.P.,等人，2016)、脊髓损伤、外伤性脑损伤、中风、克雅氏病(CJD)和相关的朊病毒病，例如家族致命性失眠症(FFI)、Gerstmann-Straussler-Scheinker综合征和消失性白质(VWM)疾病。PERK抑制剂也可用于有效治疗癌症，特别是来源于分泌细胞类型的那些癌症，如胰腺癌和神经内分泌癌、多发性骨髓瘤，或组合使用作为化学增敏剂以增强肿瘤细胞杀伤力。PERK抑制剂也可用于心肌梗死、心血管病、动脉粥样硬化(McAlpine等人,2010,Civelek等人，2009,Liu and Dudley 2016)、心律失常和肾病(Dickhout等人,2011,Cybulsky,A.V.,等人，2005)。PERK抑制剂也可用于干细胞或器官移植，以防止移植器官的运输中对器官的损害(Inagi等人,2014),(Cunard,2015),(Dickhout等人,2011),(vanGalen,P.,等人，(2014)。预期PERK抑制剂在治疗许多疾病中具有多种用途，其中潜在的病理学和症状与未折叠的蛋白质应答的失调相关。

文献

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本发明的目的是提供PERK抑制剂的新的化合物。

本发明另一个目的是提供药物组合物，该药物组合物含有药用载体和式(I)化合物。

本发明的目的是提供作为PERK抑制剂的新化合物。

本发明的另一目的是提供包含药用载体和式(I)化合物的药物组合物。

本发明的另一个目的是提供治疗在器官移植和运输用于移植的器官中与活化的未折叠蛋白质反应途径相关的神经变性疾病、癌症和其他疾病/损伤的方法，例如：阿尔茨海默病、神经性疼痛、脊髓损伤、外伤性脑损伤、缺血性中风、中风、帕金森病、糖尿病、代谢综合征、代谢失调、亨廷顿病、克雅氏病、家族致命性失眠症、综合征和相关的朊病毒病、肌萎缩侧索硬化、进行性核上麻痹、心肌梗死、心血管病、炎症、器官纤维化、慢性和急性肝脏疾病、脂肪肝病、肝脂肪变性、肝纤维化、慢性和急性肺部疾病、肺纤维化、慢性和急性肾脏疾病、肾脏纤维化、慢性损伤性脑病(CTE)、神经退行性疾病、痴呆、额颞叶痴呆、tau病变、皮克病、尼曼-皮克病、淀粉样变性、认知缺损、动脉粥样硬化、眼部疾病、心律失常，所述方法包括给药新的PERK活性抑制剂。

发明概述

本发明涉及取代的吡咯烷酮和咪唑烷酮衍生物。具体而言，本发明涉及根据式I的化合物：

其中R¹、R²、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁷、X和Y如下所定义；或其盐(包括其药学上可接受的盐)。

本发明还涉及式(I)化合物作为活性PERK抑制剂的发现。

本发明还涉及治疗癌症的方法，其包括向有需要的受试者给药有效量的式(I)的PERK抑制性化合物。

本发明还涉及治疗阿尔茨海默病的方法，其包括向有需要的受试者给药有效量的式(I)的PERK抑制性化合物。

本发明还涉及治疗帕金森病的方法，其包括向有需要的受试者给药有效量的式(I)的PERK抑制性化合物。

本发明还涉及治疗肌萎缩侧索硬化的方法，其包括向有需要的受试者给药有效量的式(I)的PERK抑制性化合物。

本发明还涉及治疗亨廷顿病的方法，其包括向有需要的受试者给药有效量的式(I)的PERK抑制性化合物。

本发明还涉及治疗克雅氏病的方法，其包括向有需要的受试者给药有效量的式(I)的PERK抑制性化合物。

本发明还涉及治疗进行性核上麻痹(PSP)的方法，其包括向有需要的受试者给药有效量的式(I)的PERK抑制性化合物。

本发明还涉及治疗痴呆的方法，其包括向有需要的受试者给药有效量的式(I)的PERK抑制性化合物。

本发明还涉及治疗脊髓损伤的方法，其包括向有需要的受试者给药有效量的式(I)的PERK抑制性化合物。

本发明还涉及治疗外伤性脑损伤的方法，其包括向有需要的受试者给药有效量的式(I)的PERK抑制性化合物。

本发明还涉及治疗缺血性中风的方法，其包括向有需要的受试者给药有效量的式(I)的PERK抑制性化合物。

本发明还涉及治疗糖尿病的方法，其包括向有需要的受试者给药有效量的式(I)的PERK抑制性化合物。

本发明还涉及治疗选自以下的疾病状态的方法：心肌梗死、心血管病、动脉粥样硬化、眼部疾病和心律失常，其包括向有需要的受试者给药有效量的式(I)的PERK抑制性化合物。

本发明还涉及在器官移植和运输用于移植的器官中使用式(I)化合物的方法。

在本发明的另一方面中，提供了用于制备本发明PERK抑制性化合物的新方法和新中间体。

包括在本发明中的是药物组合物，其包含药用载体和可用于本发明方法的化合物。

本发明还包括将本发明的PERK抑制性化合物与另外的活性成分组合给药的方法。

本发明还涉及用于治疗的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

本发明还涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗阿尔茨海默病。

本发明还涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗帕金森病。

本发明还涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗肌萎缩侧索硬化。

本发明还涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗亨廷顿病。

本发明还涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗克雅氏病。

本发明还涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗进行性核上麻痹(PSP)。

本发明还涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗痴呆。

本发明还涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗脊髓损伤。

本发明还涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗外伤性脑损伤的药物中的用途。

本发明还涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗糖尿病的药物中的用途。

本发明还涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗选自以下的疾病状态的药物中的用途：心肌梗死、心血管病、动脉粥样硬化、眼部疾病和心律失常。

本发明还涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗慢性损伤性脑病(CTE)的药物中的用途。

本发明还涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于器官移植和运输用于移植的器官的药物中的用途。

本发明包括药物组合物，其包含药用载体和式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

本发明还涉及用于治疗的如上定义的药物组合物。

发明详述

本发明涉及新型式(I)化合物和本发明方法中的式(I)化合物的用途：

其中：

R¹选自：

双环杂芳基，

取代的双环杂芳基，

杂芳基，和

取代的杂芳基，

其中所述取代的双环杂芳基和所述取代的杂芳基被1至5个独立地选自下列的取代基所取代：

氟，

氯，

溴，

碘，

C_1-6烷基，

被1至5个独立地选自下列的取代基所取代的C_1-6烷基：氟、氯、溴、碘、C_1-4烷氧基、-OH、C_1-4烷基、环烷基、-COOH、-CF₃、-NO₂、-NH₂和–CN，

-OH，

羟基C_1-6烷基，

-COOH，

四唑，

环烷基，

氧代基，

-OC_1-6烷基，

-CF₃，

-CF₂H，

-CFH₂，

-C_1-6烷基OC_1-4烷基，

-CONH₂，

-CON(H)C_1-3烷基，

-CH₂CH₂N(H)C(O)OCH₂芳基，

二C_1-4烷基氨基C_1-4烷基，

氨基C_1-6烷基，

–CN，

杂环烷基，

被1至4个独立地选自下列的取代基所取代的杂环烷基：C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、-OH、-COOH、-CF₃、-C_1-4烷基OC_1-4烷基、氧代基、-NO₂、-NH₂和–CN，

-NO₂，

-NH₂，

-N(H)C_1-3烷基，和

-N(C_1-3烷基)₂；

R²选自：

氢，

-NH₂，

-N(H)C_1-3烷基，

-N(C_1-3烷基)₂，

-OH，

环烷基，

苄基，

芳基，

杂环烷基，

杂芳基，

C_1-6烷基，和

被1至5个独立地选自下列的取代基所取代的C_1-6烷基：氟、氯、溴、碘、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、-OH、-COOH、-CF₃、-C_1-4烷基OC_1-4烷基、-NO₂、-NH₂和–CN；

R³选自：

芳基，

被1至5个独立地选自下列的取代基所取代的芳基：氟、氯、溴、碘、C_1-4烷基、环烷基、C_1-4烷氧基、-OH、-COOH、-CF₃、-C_1-4烷基OC_1-4烷基、-NO₂、-NH₂、-OC(H)F₂、-C(H)F₂、-OCH₂F、–CH₂F、-OCF₃和–CN，

杂芳基，

被1至5个独立地选自下列的取代基所取代的杂芳基：氟、氯、溴、碘、C_1-4烷基、环烷基、C_1-4烷氧基、-OH、-COOH、-CF₃、-C_1-4烷基OC_1-4烷基、-NO₂、-NH₂、-OC(H)F₂、-C(H)F₂、-OCH₂F、–CH₂F、-OCF₃和–CN，

双环杂芳基，

被1至5个独立地选自下列的取代基所取代的双环杂芳基：氟、氯、溴、碘、C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、-OH、-COOH、-CF₃、-C_1-4烷基OC_1-4烷基、-NO₂、-NH₂、环烷基、-OC(H)F₂、-C(H)F₂、-OCH₂F、–CH₂F、-OCF₃和–CN，和

环烷基；

R⁴和R⁵各自独立地选自氢和C_1-6烷基，

或者R⁴和R⁵与它们所连接的碳原子一起表示3或4元环烷基；和

R⁶选自：氢、C_1-4烷基、-CF₃、-C(H)F₂、–CH₂F、氟、氯、溴和碘；

R⁷选自：氢、C_1-4烷基、-CF₃、-C(H)F₂、–CH₂F、氟、氯、溴和碘；

Y为CR⁹⁰或N，

其中R⁹⁰选自：氢、C_1-4烷基、环烷基、–OH、-NH₂、-CN和-CF₃；和

X为CR¹⁰⁰或N，

其中R¹⁰⁰选自：氢、-CH₃、-CF₃、氟、氯、溴和碘；

及其盐。

本发明还涉及式(I)化合物的药学上可接受的盐。

合适地，在式(I)化合物中，Y为CH。

合适地，在式(I)化合物中，Y为N。

合适地，在式(I)化合物中，X为CR¹⁰⁰，其中R¹⁰⁰选自：氢、-CH₃、氟、氯、溴和碘。

合适地，在式(I)化合物中，X为N。

合适地，在式(I)化合物中，R¹为取代的噻吩并[2,3-d]嘧啶基。

合适地，在式(I)化合物中，R¹选自取代的吡咯并[2,3d]嘧啶-5-基和取代的吡唑并[3,4d]嘧啶-5-基。

合适地，在式(I)化合物中，R¹选自4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基和4-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基。

合适地，在式(I)化合物中，R⁷为氢。

包括在式(I)化合物中的是式(II)化合物：

其中：

R¹⁰选自：

氢，

-NH₂，

-N(H)C_1-3烷基，

-N(C_1-3烷基)₂，

-OH，

环烷基，

苯基，

杂环烷基，

杂芳基，

C_1-6烷基，和

R¹¹选自：

芳基，

环烷基，

杂芳基，和

被1至5个独立地选自下列的取代基所取代的杂芳基：氟、氯、溴、碘、C_1-4烷基、环烷基、C_1-4烷氧基、-OH、-COOH、-CF₃、-C_1-4烷基OC_1-4烷基、-NO₂、-OC(H)F₂、-C(H)F₂、-OCH₂F、–CH₂F、-OCF₃、-NH₂和–CN；

R¹²和R¹³各自独立地选自氢和C_1-6烷基，

或者R¹²和R¹³与它们所连接的碳原子一起表示3或4元环烷基；

R¹⁴选自：氢、C_1-4烷基、-CF₃、-C(H)F₂、–CH₂F、氟和氯；

R¹⁵选自氢和C_1-6烷基；

R¹⁶选自：

氢，

环烷基，

C_1-6烷基，和

被1至4个独立地选自下列的取代基所取代的C_1-6烷基：氟、氯、溴、碘、C_1-4烷氧基、-OH、-CF₃、-COOH、-NO₂、-NH₂和–CN；

R¹⁷选自：氢和-CH₃；

R¹⁸选自：氢、C_1-4烷基、-CF₃、-C(H)F₂、–CH₂F、氟和氯；

Y为CR⁹¹或N，

其中R⁹¹选自：氢、C_1-4烷基、环烷基、–OH、-NH₂、-CN和-CF₃；和

X为CR¹⁰¹或N，

其中R¹⁰¹选自：氢、氟和氯；

及其盐。

本发明还涉及式(II)化合物的药学上可接受的盐。

合适地，在式(II)化合物中，Y为CH。

合适地，在式(II)化合物中，Y为N。

合适地，在式(II)化合物中，X为CR¹⁰¹，其中R¹⁰¹选自氢、氟和氯。

合适地，在式(II)化合物中，X为N。

合适地，在式(II)化合物中，R¹⁸为氢。

包括在式(I)化合物中的是式(IIa)化合物：

其中：

R^10a选自：

氢，

-NH₂，

-N(H)C_1-3烷基，

-N(C_1-3烷基)₂，

-OH，

环烷基，

苯基，

苄基，

杂环烷基，

杂芳基，

C_1-6烷基，和

R^11a选自：

芳基，

环烷基，

杂芳基，和

R^12a和R^13a各自独立地选自氢和C_1-6烷基，

或者R^12a和R^13a与它们所连接的碳原子一起表示3或4元环烷基；

R^14a选自：氢、C_1-4烷基、-CF₃、-C(H)F₂、–CH₂F、氟和氯；

R^15a选自氢和C_1-6烷基；

R^16a选自：

氢，

环烷基，

杂环烷基，

被1至4个独立地选自下列的取代基所取代的杂环烷基：C_1-4烷基、C_1-4烷氧基、-OH、-COOH、-CF₃、-C_1-4烷基OC_1-4烷基、-NO₂、-NH₂和–CN，

C_1-6烷基，和

R^17a选自：氢和-CH₃；

R^18a选自：氢、C_1-4烷基、-CF₃、-C(H)F₂、-CH₂F、氟和氯；

Y为CR^91a或N，

其中R^91a选自：氢、C_1-4烷基、环烷基、–OH、-NH₂、-CN和-CF₃；和

X为CR^101a或N，

其中R^101a选自：氢、氟和氯；

及其盐。

本发明还涉及式(IIa)化合物的药学上可接受的盐。

合适地，在式(IIa)化合物中，Y为CH。

合适地，在式(IIa)化合物中，Y为N。

合适地，在式(IIa)化合物中，X为CR^101a，其中R^101a选自：氢、氟和氯。

合适地，在式(IIa)化合物中，X为N。

合适地，在式(II)化合物中，R^18a为氢。

包括在式(I)化合物中的是式(III)化合物：

其中：

R²⁰选自：

氢，

环烷基，

C_1-6烷基，和

R²¹选自：

芳基，

被1至5个独立地选自下列的取代基所取代的芳基：氟、氯、溴、碘、C_1-4烷基、环烷基、C_1-4烷氧基、-OH、-COOH、-CF₃、-OC(H)F₂、-C(H)F₂、-OCH₂F、–CH₂F、-OCF₃、-C_1-4烷基OC_1-4烷基、-NO₂、-NH₂和–CN，

环烷基，

杂芳基，和

被1至5个独立地选自下列的取代基所取代的杂芳基：氟、氯、溴、碘、C_1-4烷基、环烷基、C_1-4烷氧基、-OH、-COOH、-CF₃、-OC(H)F₂、-C(H)F₂、-OCH₂F、–CH₂F、-OCF₃、-C_1-4烷基OC_1-4烷基、-NO₂、-NH₂和–CN；

R²²和R²³各自独立地选自氢和C_1-6烷基，

或者R²²和R²³与它们所连接的碳原子一起表示3或4元环烷基；

R²⁴选自：氢、甲基、-CF₃、氟和氯；

R²⁵选自氢和C_1-6烷基；

R²⁶选自：

氢，

环烷基，

C_1-6烷基，和

R²⁷选自：氢和-CH₃；

R²⁸选自：氢、甲基、-CF₃、氟和氯；

Y为CH或N；和

X为CR¹⁰²或N，

其中R¹⁰²选自：氢、氟和氯；

及其盐。

本发明还涉及式(III)化合物的药学上可接受的盐。

合适地，在式(III)化合物中，Y为CH。

合适地，在式(III)化合物中，Y为N。

合适地，在式(III)化合物中，X为CR¹⁰²，其中R¹⁰²选自：氢、氟和氯。

合适地，在式(III)化合物中，X为N。

合适地，在式(III)化合物中，R²⁸为氢。

包括在式(I)化合物中的是式(IIIa)化合物：

其中：

R^20a选自：

氢，

环烷基，

苄基，

C_1-6烷基，和

R^21a选自：

芳基，

环烷基，

杂芳基，和

R^22a和R^23a各自独立地选自氢和C_1-6烷基，

或者R^22a和R^23a与它们所连接的碳原子一起表示3或4元环烷基；

R^24a选自：氢、甲基、-CF₃、氟和氯；

R^25a选自氢和C_1-6烷基；

R^26a选自：

氢，

环烷基，

杂环烷基，

C_1-6烷基，和

R^27a选自：氢和-CH₃；

R^28a选自：氢、甲基、-CF₃、氟和氯；

Y为CH或N；和

X为CR^102a或N，

其中R^102a选自：氢、氟和氯；

及其盐。

本发明还涉及式(IIIa)化合物的药学上可接受的盐。

合适地，在式(IIIa)化合物中，Y为CH。

合适地，在式(IIIa)化合物中，Y为N。

合适地，在式(IIIa)化合物中，X为CR^102a，其中R^102a选自：氢、氟和氯。

合适地，在式(IIIa)化合物中，X为N。

合适地，在式(IIIa)化合物中，R^28a为氢。

包括在式(I)化合物中的是式(IV)化合物：

其中：

R³⁰选自：

氢，

环烷基，

苯基，

杂环烷基，

杂芳基，

C_1-6烷基，和

R³¹选自：

芳基，

环烷基，

杂芳基，和

R³²和R³³各自独立地选自氢和C_1-6烷基，

或者R³²和R³³与它们所连接的碳原子一起表示3或4元环烷基；

R³⁴选自：氢、甲基、-CF₃、氟和氯；

R³⁵选自：

氢，

环烷基，

C_1-6烷基，和

R³⁶选自：氢和-CH₃；

R³⁷选自：氢、甲基、-CF₃、氟和氯；

Y为CH或N；和

X为CR¹⁰³或N，

其中R¹⁰³选自：氢、氟和氯；

及其盐。

本发明还涉及式(IV)化合物的药学上可接受的盐。

合适地，在式(IV)化合物中，Y为CH。

合适地，在式(IV)化合物中，Y为N。

合适地，在式(IV)化合物中，X为CR¹⁰³，其中R¹⁰³选自：氢、氟和氯。

合适地，在式(IV)化合物中，X为N。

合适地，在式(IV)化合物中，R³⁷为氢。

包括在式(I)化合物中的是式(IVa)化合物：

其中：

R^30a选自：

氢，

环烷基，

苯基，

苄基，

杂环烷基，

杂芳基，

C_1-6烷基，和

R^31a选自：

芳基，

环烷基，

杂芳基，和

R^32a和R^33a各自独立地选自氢和C_1-6烷基，

或者R^32a和R^33a与它们所连接的碳原子一起表示3或4元环烷基；

R^34a选自：氢、甲基、-CF₃、氟和氯；

R^35a选自：

氢，

环烷基，

杂环烷基，

C_1-6烷基，和

R^36a选自：氢和-CH₃；

R^37a选自：氢、甲基、-CF₃、氟和氯；

Y为CH或N；和

X为CR^103a或N，

其中R^103a选自：氢、氟和氯；

及其盐。

本发明还涉及式(IV)化合物的药学上可接受的盐。

合适地，在式(IV)化合物中，Y为CH。

合适地，在式(IV)化合物中，Y为N。

合适地，在式(IV)化合物中，X为CR^103a，其中R^103a选自：氢、氟和氯。

合适地，在式(IV)化合物中，X为N。

合适地，在式(IV)化合物中，R^37a为氢。

包括在式(I)化合物中的是：

1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-乙基咪唑烷-2-酮；

1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-酮；

1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基苯基)-4-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-酮；

1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-环己基吡咯烷-2-酮；

1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-异丁基咪唑烷-2-酮；

1-(4-(4-氨基-2,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮；

1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3-氯-5-氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮；

1-(4-(4-氨基-7-(2,2-二氟乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-乙基咪唑烷-2-酮；

1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮；

1-(4-(4-氨基-2,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-乙基咪唑烷-2-酮；

1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-苄基-4-(2,5-二氟苯基)咪唑烷-2-酮；

1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)咪唑烷-2-酮；

1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3-氯-2-氟苯基)-3-乙基咪唑烷-2-酮；

1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-乙基咪唑烷-2-酮；

1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮；

1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮；

1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3-氯-2-氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮；

1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3-氯-5-氟苯基)-3-乙基咪唑烷-2-酮；

1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-环戊基吡咯烷-2-酮；

1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)苯基)-4-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-酮；

1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3,5-二甲基苯基)吡咯烷-2-酮；

1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)吡咯烷-2-酮；

1-(5-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)吡啶-2-基)-4-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-酮；

1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(6-甲基吡啶-2-基)吡咯烷-2-酮；

1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)吡咯烷-2-酮；

1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3-氯-2-氟苯基)吡咯烷-2-酮；

1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-乙基-4-(间甲苯基)咪唑烷-2-酮；

1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-甲基-4-(间甲苯基)咪唑烷-2-酮；

1-(5-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)吡啶-2-基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮；

1-(5-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)吡啶-2-基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-乙基咪唑烷-2-酮；

1-(4-(4-氨基噻吩并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-乙基咪唑烷-2-酮；

1-(4-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮；

1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-甲基-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；

1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-乙基-4-(3-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；

1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-甲基-4-(6-甲基吡啶-2-基)咪唑烷-2-酮；

1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-乙基-4-(6-甲基吡啶-2-基)咪唑烷-2-酮；

1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(5-环丙基-2-氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮；

1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(5-环丙基-2-氟苯基)-3-乙基咪唑烷-2-酮；

1-(4-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-乙基咪唑烷-2-酮；

1-(4-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-乙基咪唑烷-2-酮；

1-(4-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮；

1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3-(二氟甲氧基)苯基)-3-乙基咪唑烷-2-酮；

1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3-(二氟甲氧基)苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮；

1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-环丙基-4-(2,5-二氟苯基)咪唑烷-2-酮；

1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3,4-二氟苯基)-3-乙基咪唑烷-2-酮；

1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮；

1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,3-二氟苯基)-3-乙基咪唑烷-2-酮；

1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,3-二氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮；

1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-乙基-4-(4-氟苯基)咪唑烷-2-酮；

1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮；

1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-乙基-4-(2,4,5-三氟苯基)咪唑烷-2-酮；

1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-甲基-4-(2,4,5-三氟苯基)咪唑烷-2-酮；

1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-乙基-4-(2,4,6-三氟苯基)咪唑烷-2-酮；

1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-甲基-4-(2,4,6-三氟苯基)咪唑烷-2-酮；

1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-乙基-4-(2,3,5-三氟苯基)咪唑烷-2-酮；

1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-甲基-4-(2,3,5-三氟苯基)咪唑烷-2-酮；

1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-乙基-4-(2,3,6-三氟苯基)咪唑烷-2-酮；

1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-甲基-4-(2,3,6-三氟苯基)咪唑烷-2-酮；

1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-乙基-4-甲基咪唑烷-2-酮；

1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3,4-二甲基咪唑烷-2-酮；

4-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-1-(2,5-二氟苯基)-2-乙基-2,4-二氮杂双环[3.1.0]己-3-酮；

4-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-1-(2,5-二氟苯基)-2-甲基-2,4-二氮杂双环[3.1.0]己-3-酮；

1-(4-(4-氨基-7-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-乙基咪唑烷-2-酮；

1-(4-(4-氨基-7-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮；

1-(4-(4-氨基-6,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-乙基咪唑烷-2-酮；

1-(4-(4-氨基-6,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮；

1-(4-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-乙基咪唑烷-2-酮；和

1-(4-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮；

及其盐(包括其药学上可接受的盐)。

包括在式(I)化合物中的是：

1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-乙基咪唑烷-2-酮,(对映异构体1)；

1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-乙基咪唑烷-2-酮,(对映异构体2)；

1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-甲基-4-(吡啶-2-基)咪唑烷-2-酮；

1-(4-(4-氨基-7-环丙基-2-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮,对映异构体1；

1-(4-(4-氨基-7-环丙基-2-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮,对映异构体2；

1-(4-(4-氨基-2,6,7-三甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮,对映异构体1；

1-(4-(4-氨基-2,6,7-三甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮,对映异构体2；

1-(4-(4-氨基-1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮,对映异构体1；

1-(4-(4-氨基-1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮,对映异构体2；

1-(4-(4-氨基-2,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮(对映异构体1)；

1-(4-(4-氨基-2,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮(对映异构体2)；

1-(4-(4-氨基-2,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-乙基咪唑烷-2-酮(对映异构体1)；

1-(4-(4-氨基-2,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-乙基咪唑烷-2-酮(对映异构体2)；

1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮(对映异构体1)；

1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮(对映异构体2)；

1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3-氯-5-氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮(对映异构体1)；

1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3-氯-5-氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮(对映异构体2)；

1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(5-氯-2-氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮；

1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-环己基-3-甲基咪唑烷-2-酮；

1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮(对映异构体1)；

1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-甲基-4-(吡啶-3-基)咪唑烷-2-酮；

1-(4-(4-氨基-2,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-环己基-3-甲基咪唑烷-2-酮(对映异构体1)；

1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-环己基-3-甲基咪唑烷-2-酮(对映异构体1)；

1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-环己基-3-甲基咪唑烷-2-酮(对映异构体2)；

1-(4-(4-氨基-2,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(4-甲氧基苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮；

1-(4-(4-氨基-2,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮；

1-(4-(4-氨基-2,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮(对映异构体1)；

1-(4-(4-氨基-2,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-乙基咪唑烷-2-酮(对映异构体2)；

1-(4-(4-氨基-2,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮；

1-(4-(4-氨基-2,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮(对映异构体1)；

1-(4-(4-氨基-2,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-甲基-4-(2,4,6-三氟苯基)咪唑烷-2-酮(对映异构体1)；

1-(4-(4-氨基-2,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-甲基-4-(2,3,6-三氟苯基)咪唑烷-2-酮；

1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-(2,2-二氟乙基)-4-(2,4-二氟苯基)咪唑烷-2-酮；

1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,3-二氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮(对映异构体1)；

1-(4-(4-氨基-2,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮；

1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)咪唑烷-2-酮；

1-(4-(4-氨基-2,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮(对映异构体1)；

1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,6-二氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮；

1-(4-(4-氨基-7-(2,2,2-三氟乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮；

1-(4-(4-氨基-2,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)咪唑烷-2-酮(对映异构体1)；

1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮；

1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-乙基-4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；

1-(4-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮(对映异构体1)；

1-(4-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮(对映异构体2)；

1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-乙基-4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮(对映异构体1)；

1-(4-(4-氨基-7-环丙基-2-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮(对映异构体1)；

1-(4-(4-氨基-7-环丙基-2-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮；

1-(4-(4-氨基-6,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-乙基咪唑烷-2-酮；

1-(4-(4-氨基-6,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮；

1-(4-(4-氨基-7-异丙基-2-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮(对映异构体1)；

1-(4-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-乙基咪唑烷-2-酮；

1-(4-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮；

1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮(对映异构体1)；

1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮(对映异构体2)；

1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮；

1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮(对映异构体1)；

1-(4-(4-氨基-2,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮(对映异构体1)；

1-(4-(4-氨基-2,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3,5-二氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮；

1-(4-(4-氨基-7-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-乙基咪唑烷-2-酮；

1-(4-(4-氨基-7-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮；和

1-(4-(4-氨基-7-乙基-2-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮；

及其药学上可接受的盐。

包括在式(I)化合物中的是：

及其盐(包括其药学上可接受的盐)。

包括在式(I)化合物中的是：

1-(4-(4-氨基-7-环丙基-2-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮,(对映异构体1)；

1-(4-(4-氨基-1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮,(对映异构体1)；

1-(4-(4-氨基-2,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮(对映异构体1)；和

及其药学上可接受的盐。

包括在式(I)化合物中的是：

1-(4-(4-氨基-7-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮(对映异构体2)；

1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮(对映异构体1)；和

及其盐(包括其药学上可接受的盐)。

包括在式(I)化合物中的是：

1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-乙基咪唑烷-2-酮(对映异构体1)；

1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-乙基咪唑烷-2-酮(对映异构体2)；

1-(4-(4-氨基-7-环丙基-2-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮(对映异构体1)；

1-(4-(4-氨基-7-环丙基-2-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮(对映异构体2)；

1-(4-(4-氨基-2,6,7-三甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮(对映异构体1)；

1-(4-(4-氨基-2,6,7-三甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮(对映异构体2)；

1-(4-(4-氨基-1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮(对映异构体1)；

1-(4-(4-氨基-1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮(对映异构体2)；

1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-甲基-4-(吡啶-4-基)咪唑烷-2-酮；

1-(4-(4-氨基-7-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮；

1-(4-(4-氨基-7-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮(对映异构体1)；和

1-(4-(4-氨基-7-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮(对映异构体2)；

及其盐(包括其药学上可接受的盐)。

包括在式(I)化合物中的是：

1-(4-(4-氨基-2,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮；(对映异构体1)

1-(4-(4-氨基-2,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮；(对映异构体2)

1-(4-(4-氨基-2,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-乙基咪唑烷-2-酮；(对映异构体1)

1-(4-(4-氨基-2,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-乙基咪唑烷-2-酮；(对映异构体2)

1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮；(对映异构体1)

1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮；(对映异构体2)

1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3-氯-5-氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮；(对映异构体1)

1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3-氯-5-氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮；(对映异构体2)

1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮；(对映异构体1)

1-(4-(4-氨基-2,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-环己基-3-甲基咪唑烷-2-酮(对映异构体1)

1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-环己基-3-甲基咪唑烷-2-酮；(对映异构体1)

1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-环己基-3-甲基咪唑烷-2-酮；(对映异构体2)

1-(4-(4-氨基-2,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮；(对映异构体1)

1-(4-(4-氨基-2,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-乙基咪唑烷-2-酮；(对映异构体2)

1-(4-(4-氨基-2,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮；(对映异构体1)

1-(4-(4-氨基-2,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-甲基-4-(2,4,6-三氟苯基)咪唑烷-2-酮；(对映异构体1)

1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,3-二氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮；(对映异构体1)

1-(4-(4-氨基-2,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮；(对映异构体1)

1-(4-(4-氨基-2,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-(2,2,2-三氟乙基)咪唑烷-2-酮；(对映异构体1)

1-(4-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮；(对映异构体1)

1-(4-(4-氨基-7-异丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮；(对映异构体2)

1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-乙基-4-(3-氟-5-(三氟甲基)苯基)咪唑烷-2-酮；(对映异构体1)

1-(4-(4-氨基-7-环丙基-2-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮；(对映异构体1)

1-(4-(4-氨基-7-异丙基-2-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮；(对映异构体1)

1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮；(对映异构体1)

1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮；(对映异构体2)

1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3-甲氧基苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮；(对映异构体1)

1-(4-(4-氨基-2,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮；(对映异构体1)

1-(4-(4-氨基-7-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮；

1-(4-(4-氨基-2,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(5-氟吡啶-3-基)-3-甲基咪唑烷-2-酮；(对映异构体1)

1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-3-甲基咪唑烷-2-酮；

1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-3-甲基咪唑烷-2-酮；(对映异构体1)

1-(4-(4-氨基-7-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮；

1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮；(对映异构体1)

1-(4-(4-氨基-7-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮；(对映异构体1)

1-(4-(4-氨基-7-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮；(对映异构体2)

1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基苯基)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮；

1-(4-(4-氨基-7-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基苯基)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮；

1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氯苯基)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮；

1-(4-(4-氨基-7-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氯苯基)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮；

1-(4-(4-氨基-7-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-乙基咪唑烷-2-酮；(对映异构体1)

1-(4-(4-氨基-7-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-乙基咪唑烷-2-酮；(对映异构体2)

1-(4-(4-氨基-7-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3-氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮；(对映异构体1)

1-(4-(4-氨基-7-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3-氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮；(对映异构体2)

1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氯苯基)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮；(对映异构体1)

1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氯苯基)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮；(对映异构体2)

1-(4-(4-氨基-7-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氯苯基)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮；(对映异构体1)

1-(4-(4-氨基-7-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氯苯基)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮；(对映异构体2)

1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3-氯-4-氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮；

1-(4-(4-氨基-7-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3-氯-4-氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮；

1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3-氯-4-氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮；(对映异构体1)

1-(4-(4-氨基-7-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3-氯-4-氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮；(对映异构体1)

1-(4-(4-氨基-2,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(6-氯吡啶-3-基)-3-甲基咪唑烷-2-酮；

1-(4-(4-氨基-2,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(6-氯吡啶-3-基)-3-甲基咪唑烷-2-酮；(对映异构体2)

1-(4-(4-氨基-7-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮；(对映异构体2)

1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-环庚基-3-甲基咪唑烷-2-酮；

1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-甲基-4-(2,3,5-三氟苯基)咪唑烷-2-酮；(对映异构体1)

1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-甲基-4-(2,3,5-三氟苯基)咪唑烷-2-酮；(对映异构体2)

1-(4-(4-氨基-7-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-甲基-4-(2,3,5-三氟苯基)咪唑烷-2-酮；(对映异构体1)

1-(4-(4-氨基-7-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-甲基-4-(2,3,5-三氟苯基)咪唑烷-2-酮；(对映异构体2)

1-(4-(4-氨基-7-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮；(对映异构体1)

1-(4-(4-氨基-7-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮；(对映异构体2)

1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-甲基咪唑烷-2-酮；

1-(4-(4-氨基-7-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3-氯苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮；

1-(4-(4-氨基-7-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-甲基-4-苯基咪唑烷-2-酮；

1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮；(对映异构体1)

1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮；(对映异构体2)

1-(4-(4-氨基-7-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3-氯苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮；(对映异构体1)

1-(4-(4-氨基-7-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3-氯苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮；(对映异构体2)

1-(4-(4-氨基-7-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮；(对映异构体1)

1-(4-(4-氨基-7-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-甲基-4-(2,4,5-三氟苯基)咪唑烷-2-酮；

1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-甲基-4-(2,4,5-三氟苯基)咪唑烷-2-酮；(对映异构体1)

1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-甲基-4-(2,4,5-三氟苯基)咪唑烷-2-酮；(对映异构体2)

1-(4-(4-氨基-7-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-甲基-4-(2,4,5-三氟苯基)咪唑烷-2-酮；(对映异构体1)

1-(4-(4-氨基-7-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-甲基-4-(2,4,5-三氟苯基)咪唑烷-2-酮；(对映异构体2)

1-(4-(4-氨基-7-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮；

1-(4-(4-氨基-7-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮；(对映异构体1)

1-(4-(4-氨基-7-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮；(对映异构体2)

1-(4-(4-氨基-7-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-甲基-4-苯基咪唑烷-2-酮；(对映异构体1)

1-(4-(4-氨基-7-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-甲基-4-苯基咪唑烷-2-酮；(对映异构体2)

1-(4-(4-氨基-7-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(4-氯苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮；

1-(4-(4-氨基-7-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(4-氯苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮；(对映异构体1)

1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,3-二氢苯并呋喃-5-基)-3-甲基咪唑烷-2-酮；(对映异构体1)

1-(4-(4-氨基-7-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3,5-二氟苯基)-3-乙基咪唑烷-2-酮；

1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3,5-二氟苯基)-3-乙基咪唑烷-2-酮；(对映异构体1)

1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3,5-二氟苯基)-3-乙基咪唑烷-2-酮；(对映异构体2)

1-(4-(4-氨基-7-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3,5-二氟苯基)-3-乙基咪唑烷-2-酮；(对映异构体1)和

1-(4-(4-氨基-7-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3,5-二氟苯基)-3-乙基咪唑烷-2-酮；(对映异构体2)

及其盐(包括其药学上可接受的盐)。

包括在式(I)化合物中的是：

1-(4-(4-氨基-1-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-乙基咪唑烷-2-酮；

及其盐(包括其药学上可接受的盐)。

本领域技术人员将会理解，可以制备式(I)化合物的盐(包括药学上可接受的盐)。事实上，在本发明的某些实施方案中，式(I)化合物的盐(包括药学上可接受的盐)可以优于相应的游离化合物或未盐化的化合物。因此，本发明还涉及根据式(I)的化合物的盐(包括药学上可接受的盐)。

本发明化合物的盐(包括药学上可接受的盐)由本领域技术人员容易地制备。

式(I)化合物可以含有一个或多个不对称中心(也称为手性中心)，并且因此可以各自的对映异构体、非对映异构体、或其它立体异构的形式，或其混合物存在。手性中心，例如手性碳原子，可以存在于取代基例如烷基中。当手性中心的立体化学存在于式(I)化合物中，或本文例示的任何化学结构中时，若未指定，所述结构包括所有单独的立体异构体和它们的混合物。因此，含有一个或多个手性中心的式(I)化合物可以以外消旋混合物、对映异构体富集的混合物，或以对映异构体纯的单独立体异构体使用。

如本文所用，当对映异构体使用未知的绝对化学以对映异构体富含的形式分离时，基于它们各自的保留时间将它们指定为对映异构体1或对映异构体2。对于通过手性HPLC给定的一组纯化条件，代表性实例是实施例2、3、10、11、12和13，第一个洗脱出来的对映异构体被指定为”对映异构体1”，较慢洗脱出来的对映异构体被指定为”对映异构体2”。

式(I)化合物还可包含双键或其它几何不对称中心。当几何不对称的中心的立体化学存在于式(I)中，或本文例示的任何化学结构中时，若未指定，所述结构包括反式(E)几何异构体、顺式(Z)几何异构体，以及它们的混合物。同样，所有互变异构形式也包括在式(I)中，无论该互变异构以平衡存在还是主要一种形式存在。

式(I)化合物或其盐(包括药学上可接受的盐)，可以以固体或液体形式存在。以固态形式，本发明化合物可以以晶型或非晶型，或其混合物存在。对于以晶型存在的本发明化合物，本领域技术人员将理解，可以形成药学上可接受的溶剂合物，其中溶剂分子在结晶过程中掺入晶格中。其中水为掺入晶格中的溶剂的溶剂合物通常称为”水合物”。水合物包含化学计量的水合物以及包含可变量水的组合物。

本领域技术人员还将理解，一些以晶型存在的式(I)化合物或其盐(包括药学上可接受的盐)，包括其各种溶剂合物，可以显示多晶型性(即以不同结晶结构存在的能力)。这些不同的晶型通常称为”多晶型体”。多晶型体具有相同的化学组成，但堆积(packing)、几何排列和其它结晶固态的描述性特征不同。因此，多晶型体可以具有不同的物理性质，例如形状、密度、硬度、变形性、稳定性和溶出性质。多晶型体通常具有不同的熔点、IR光谱和X-射线粉末衍射图，其可以用于鉴定。本领域技术人员将理解，可以制备不同的多晶型体，例如，通过改变或调节用于制备化合物的反应条件或试剂。例如，改变温度、压力或溶剂可以产生多晶型体。另外，在一定条件下，一种多晶型体可以自发转化为另一种多晶型体。

定义

“烷基(alkyl)”是指具有指定数量的“成员原子”的烃链。例如，C₁-C₆烷基是指具有1至6个成员原子的烷基。烷基可以为饱和、不饱和、直链或支链的。代表性支链烷基具有1、2或3个支链。烷基包括甲基、乙基、亚乙基、丙基(正丙基和异丙基)、丁烯基、丁基(正丁基、异丁基和叔丁基)、戊基和己基。

“烷氧基(Alkoxy)”是指-O-烷基，其中”烷基”如本文定义。例如，C₁-C₄烷氧基是指具有1至4个成员原子的烷氧基。代表性支链烷氧基具有1、2或3个支链。所述基团的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。

“芳基”是指芳香烃环。芳基为单环、双环和三环体系，其具有总共5-14个环原子，其中至少一个环系是芳香族的，并且其中该系统中的每个环含有3-7个成员原子，例如苯基、萘、四氢化萘和联苯。合适地，芳基是苯基。

“双环杂芳基”是指含有1至6个杂原子作为成员原子的两个稠合的芳香环。含有超过1个杂原子的双环杂芳基可含有不同的杂原子。双环杂芳基环具有6至11个成员原子。双环杂芳基包括：1H-吡咯并[3,2-c]吡啶基、1H-吡唑并[4,3-c]吡啶基、1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶基、1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶基、7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、呋喃并[2,3-c]吡啶基、呋喃并[2,3-d]嘧啶基、吲哚基、异吲哚基、吲嗪基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、蝶啶基、噌啉基、氮杂苯并咪唑基、四氢苯并咪唑基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、苯并唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、咪唑并[4.5-c]吡啶基、咪唑并[4.5-b]吡啶基、呋喃并吡啶基和萘啶基。

合适地，“双环杂芳基”包括：1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶基、1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶基、7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、呋喃并[2,3-c]吡啶基、吲哚基、异吲哚基、吲嗪基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、蝶啶基、噌啉基、氮杂苯并咪唑基、四氢苯并咪唑基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、苯并唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、咪唑并[4.5-c]吡啶基、咪唑并[4.5-b]吡啶基、呋喃并嘧啶基和萘啶基。合适地，1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶基、1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、吲唑基、喹啉基、喹唑啉基或苯并噻唑基。合适地，1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基或1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶基。合适地，1H-吡咯并[2,3-d]嘧啶基。

“环烷基(Cycloalkyl)”，除非另有定义，是指具有3-7个碳原子的饱和或不饱和的非芳族烃环。环烷基为单环环体系。例如，C₃-C₇环烷基是指具有3至7个成员原子的环烷基。本文所用的环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基和环庚基。

“卤”是指卤素基团氟、氯、溴和碘。

“杂芳基”是指含有1至7个碳原子，且含有1至4个杂原子的单环芳族4至8元环，条件是当碳原子数为3时，芳环含有至少两个杂原子。含有超过1个杂原子的杂芳基可含有不同的杂原子。杂芳基包括吡咯基、吡唑基、咪唑基、唑基、异唑基、噻唑基、异噻唑基、呋喃基、呋咱基、噻吩基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、三嗪基、四嗪基。合适地，“杂芳基”包括：吡唑基、吡咯基、异唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基和咪唑基。

“杂环烷基(Heterocycloalkyl)”是指含有4至12个成员原子的饱和或不饱和的非芳族环，其中1至11个为碳原子和1至6个为杂原子。含有多于一个杂原子的杂环烷基可以含有不同的杂原子。杂环烷基为单环体系或与具有3至6个成员原子的芳环或杂芳环稠合的单环。杂环烷基包括：吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、吡喃基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻吩基、吡唑烷基、噁唑烷基、氧杂环丁烷基、噻唑烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、1,3-二氧杂环戊基、1,3-二氧杂环己基、1,4-二氧杂环己基、1,3-氧杂硫杂环戊基、1,3-氧杂硫杂环己基、1,3-二噻烷基、1,3-唑烷-2-酮基、六氢-1H-氮杂环庚三烯基、4,5,6,7-四氢-1H-苯并咪唑基、哌啶基、1,2,3,6-四氢-吡啶基和氮杂环丁烷基。

“杂原子”是指氮、硫或氧原子。

用于这些方法、方案和实施例中的本文所用的符号和常规术语与同时期的科学文献，例如，Journal of the American Chemical Society或Journal of BiologicalChemistry中所用的一致。标准的单字母或三字母缩写通常用于指定氨基酸残基，其假定为L-构型，除非另外指明。除非另外指明，否则所有的起始物料获自市售供应商，且不经进一步纯化直接使用。具体地，以下缩写可以用于实施例和整个说明书中：

Ac(乙酰基)；

Ac₂O(乙酸酐)；

ACN(乙腈)；

AIBN(偶氮双(异丁腈))；

BINAP(2,2'-双(二苯基膦基)-1,1'-联萘)；

BMS(硼烷-二甲硫醚复合物)；

Bn(苄基)；

Boc(叔-丁氧基羰基)；

Boc₂O(焦碳酸二叔丁酯)；

BOP(苯并三唑-1-基-氧基-三-(二甲基氨基)-膦六氟磷酸盐)；

CAN(硝酸铈铵)；

Cbz(苄基氧基羰基)；

CSI(异氰酸氯磺酰基酯)；

CSF(氟化铯)；

DABCO(1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷)；

DAST((二乙基氨基)三氟化硫)；

DBU(1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一-7-烯)；

DCC(二环己基碳二亚胺)；

DCE(1,2-二氯乙烷)；

DCM(二氯甲烷)；

DDQ(2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌)；

ATP(腺苷三磷酸)；

Bis-pinacolatodiboron(4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)；

BSA(牛血清白蛋白)；

C18(指在HPLC固定相中硅胶上的18-碳烷基)

CH₃CN(乙腈)；

Cy(环己基)；

DCM(二氯甲烷)；

DIPEA(Hünig’s碱，N-乙基-N-(1-甲基乙基)-2-丙胺)；

二烷(1,4-二烷)；

DMAP(4-二甲基氨基吡啶)；

DME(1,2-二甲氧基乙基)；

DMEDA(N,N’-二甲基乙二胺)；

DMF(N,N-二甲基甲酰胺)；

DMSO(二甲基亚砜)；

DPPA(二苯基磷酰基叠氮化物)；

EDC(N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亚胺)；

EDTA(乙二胺四乙酸)；

EtOAc(乙酸乙酯)；

EtOH(乙醇)；

Et₂O(乙醚)；

HEPES(4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸)；

HATU(O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐)；

HOAt(1-羟基-7-氮杂苯并三唑)；

HOBt(1-羟基苯并三唑)；

HOAc(乙酸)；

HPLC(高压液相色谱)；

HMDS(六甲基二硅基氨基)；

Hunig’s碱(N,N-二异丙基乙胺)；

IPA(异丙醇)；

Indoline(2,3-二氢-1H-吲哚)；

KHMDS(六甲基二硅基氨基钾)；

LAH(氢化铝锂)；

LDA(二异丙基氨基锂)；

LHMDS(六甲基二硅基氨基锂)

MeOH(甲醇)；

MTBE(甲基叔丁基醚)；

mCPBA(间-氯过苯甲酸)；

NaHMDS(六甲基二硅基氨基钠)；

NBS(N-溴琥珀酰亚胺)；

PE(石油醚)；

Pd₂(dba)₃(三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)；

Pd(dppf)Cl₂.DCM复合物([1,1′-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(II).二氯甲烷复合物)；

PyBOP(苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐)；

PyBrOP(溴三吡咯烷基鏻六氟磷酸盐)；

RPHPLC(反相高压液相色谱)；

RT(室温)；

Sat.(饱和的)

SFC(超临界流体色谱法)；

SGC(硅胶色谱法)；

SM(起始物)；

TCL(薄层色谱法)；

TEA(三乙胺)；

TEMPO(2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基，自由基)；

TFA(三氟乙酸)；和

THF(四氢呋喃).

所有提及的醚是指二乙醚且盐水是指饱和NaCl水溶液。

化合物制备

式(I)化合物使用常规的有机合成方法制备。合适的合成路线如下描述在以下的通用反应方案中。所有起始物质都是市售的，或者容易由本领域技术人员由市售原料制备。

本领域技术人员将理解，若此处所述的取代基与此处所用的合成方法不一致，则所述取代基可以用合适的对反应条件稳定的保护基保护。所述保护基可以在反应顺序中在合适的步骤脱除，得到所需中间体或目标化合物。合适的保护基和使用该合适的保护基保护和脱保护不同的取代基的方法是本领域熟练技术人员熟知的；其实例可见于T.Greene和P.Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis(4th ed.),John Wiley&Sons,NY(2006)。在一些情况下，可以具体选择取代基以在所用反应条件下具有反应性。在这些情况下，所述反应条件将所选取代基转化为另一取代基，其用作中间体化合物或为目标化合物中所需的取代基。

如方案中所用，“x”和“r”基团代表任何式I至IV中的相应位置基团。如方案中所用，式“r”和“T”的化合物代表式(I)的所有相应的R¹取代基。式I至IV的化合物通常可以如方案中所描述的使用适当的起始物的取代来制备。

通常根据方案1制备本发明的化合物。

通过使相应的醛、丙二酸和乙酸铵反应制备3-氨基-3-(芳基/杂芳基/烷基/环烷基)丙酸B。氨基酸B用Boc保护以获得中间体C。使用DPPA将氨基酸C环化为咪唑啉酮D。N-取代的咪唑啉酮F通过使用芳基或杂芳基卤化物E通过D的芳基化获得。用酸进行Boc基团的脱保护，随后N-烷基化得到三取代的咪唑啉酮化合物H。在转化为硼酸酯I后，与双环杂芳基溴J进行钯催化的Suzuki-Miyaura反应生成化合物K，其代表本发明化合物的结构。或者，原位形成硼酸酯，并在相似的Suzuki-Miyaura反应条件下与溴化物J反应，得到本发明的化合物K。在一些实施例中，通过手性HPLC色谱法分离外消旋化合物K的对映异构体。在一些实施例中，当r3＝H时，形成F的硼酸酯，随后用J进行Suzuki-Miyaura偶联反应，除去保护基，得到本发明的化合物。

方案1：

或者，方案1中合成的中间体G使用方案1a合成。醛A与叔丁基磺酰胺A1亚胺反应得到衍生物A2。乙酸乙酯与A2的亲核加成得到亚磺酰氨基丙酸酯衍生物A3。A3进行酯水解得到酸A4，用DPPA将其环化成咪唑啉酮A5。N-芳基取代的咪唑啉酮A6是通过使用芳基或杂芳基卤化物E使A5进行芳基化获得的。用酸进行叔丁基亚砜的脱保护，得到外消旋中间体G。手性纯的化合物可以通过使用手性纯的起始物质叔丁基磺酰胺A1来制备。

方案1a：

4-取代的吡咯烷酮化合物U根据方案2制备。取代的甲基丙烯酸酯M通过Wittig反应由相应的醛L制备。硝基甲烷在丙烯酸酯的β位的亲核加成形成甲基硝基丁酸酯中间体N。使用Pd/C在氢气氛下进行硝基还原以获得氨基丁酸甲酯O或氨基丁酸P。4-取代的吡咯烷酮中间体Q由中间体O通过在有机溶剂如甲醇中回流或通过使用偶联试剂如T3P使中间体P进行酸-胺偶联来制备。中间体Q与杂芳基卤化物E进行N-芳基化反应，得到1,4-取代的吡咯烷酮中间体R。在转化成硼酸酯S后，与双环杂芳基溴化物T进行钯催化的Suzuki-Miyaura反应，生成代表本发明化合物结构的化合物U，在一些实施例中，硼酸酯形成和Suzuki-Miyaura反应是原位进行以产生本发明的化合物。

方案2：

使用方法

根据式(I)的化合物及其药学上可接受的盐是PERK的抑制剂。这些化合物可能用于治疗以下病症，其中潜在的病理归因于(但不限于)UPR途径的活化，例如，神经退行性疾病、癌症、心血管疾病和代谢疾病。因此，另一方面，本发明涉及治疗这些病症的方法。

合适地，本发明涉及治疗乳腺癌(包括炎性乳腺癌、导管癌和小叶癌)或减轻乳腺癌(包括炎性乳腺癌、导管癌和小叶癌)的严重程度的方法。

合适地，本发明涉及治疗结肠癌或减轻结肠癌的严重程度的方法。

合适地，本发明涉及治疗胰腺癌(包括胰岛素瘤、腺癌、导管腺癌、腺鳞状癌、腺泡细胞癌和胰升糖素瘤)或减轻胰腺癌(包括胰岛素瘤、腺癌、导管腺癌、腺鳞状癌、腺泡细胞癌和胰升糖素瘤)的严重程度的方法。

合适地，本发明涉及用于治疗皮肤癌(包括黑素瘤，包括转移性黑色素瘤)或减轻皮肤癌(包括黑素瘤，包括转移性黑色素瘤)的严重程度的方法。

合适地，本发明涉及治疗包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌、鳞状细胞癌、腺癌和大细胞癌在内的肺癌，或减轻包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌、鳞状细胞癌、腺癌和大细胞癌在内的肺癌的严重程度的方法。

合适地，本发明涉及治疗以下癌症或减轻以下癌症的严重程度的方法，所述癌症选自：脑癌(胶质瘤)、胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤、Bannayan-Zonana综合征、考登病、Lhermitte-Duclos病、肾母细胞瘤、尤因肉瘤、横纹肌肉瘤、室管膜瘤、髓母细胞瘤、头颈癌、肾癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、腺癌、导管腺癌、腺鳞状癌、腺泡细胞癌、胰升糖素瘤、胰岛素瘤、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨的巨细胞瘤、甲状腺癌、成淋巴细胞性T细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞白血病、毛细胞白血病、急性成淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、慢性嗜中性白细胞白血病、急性成淋巴细胞性T细胞白血病、浆细胞瘤、成免疫细胞性大细胞白血病、套细胞白血病、多发性骨髓瘤、巨核母细胞性白血病、多发性骨髓瘤、急性巨核细胞白血病、前髓细胞性白血病、红白血病、恶性淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、成淋巴细胞性T细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、滤泡淋巴瘤、成神经细胞瘤、膀胱癌、泌尿道上皮癌、外阴癌、宫颈癌、子宫内膜癌症、肾癌、间皮瘤、食管癌、唾液腺癌、肝细胞癌、胃癌、鼻咽癌、颊癌、口腔癌、GIST(胃肠道间质瘤)、神经内分泌癌和睾丸癌。

合适地，本发明涉及治疗在哺乳动物(包括人)中癌前期综合征或减轻所述综合征的严重性的方法，其中所述癌前期综合征选自：宫颈上皮内瘤样病变、意义不明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)、骨髓增生异常综合征、再生障碍性贫血、宫颈病变、皮肤痣(前黑素瘤)、前列腺上皮内(导管内)瘤形成(PIN)、原位导管癌(DCIS)、结肠息肉和严重的肝炎或肝硬化。

合适地，本发明涉及治疗神经变性疾病/损伤或减轻神经变性疾病/损伤的严重程度的方法，所述神经变性疾病/损伤例如：阿尔茨海默病、脊髓损伤、外伤性脑损伤、缺血性中风、中风、帕金森病、代谢综合征、代谢失调、亨廷顿病、克雅氏病、家族致命性失眠症、综合征和相关的朊病毒病、进行性核上麻痹、肌萎缩侧索硬化和其他与UPR激活有关的疾病，包括：神经性疼痛、糖尿病、心肌梗死、心血管病、炎症、纤维化、慢性和急性肝脏疾病、脂肪肝病、肝脂肪变性、肝纤维化、慢性和急性肺部疾病、肺纤维化、慢性和急性肾脏疾病、肾脏纤维化、慢性损伤性脑病(CTE)、神经退行性疾病、痴呆、额颞叶痴呆、tau病变、皮克病、尼曼-皮克病、淀粉样变性、认知缺损、动脉粥样硬化、眼部疾病和心律失常。

合适地，本发明涉及在器官移植过程中和器官移植后以及运输用于移植的器官过程中防止器官损伤的方法。器官移植过程中和器官移植后防止器官损伤的方法将包括式(I)化合物的体内给药。运输用于移植的器官过程中防止器官损伤的方法将包括在运输过程中向贮存器官的溶液中加入式(I)化合物。

本发明化合物抑制血管生成，其涉及治疗眼部疾病。Nature Reviews DrugDiscovery 4,711-712(2005年9月)。合适地，本发明涉及治疗眼部疾病/血管生成或减轻眼部疾病/血管生成的严重性的方法。在本发明方法的实施方式中，所述眼部疾病，包括血管渗漏，可为：闭塞性或炎性视网膜血管疾病的水肿或新生血管形成，例如虹膜发红、新生血管性青光眼、翼状胬肉、血管性青光眼滤过泡、结膜乳头状瘤；脉络膜新血管生成，例如新生血管性年龄相关的黄斑变性(AMD)、近视、前葡萄膜炎、外伤或特发性损伤；黄斑水肿，例如术后黄斑水肿、继发于葡萄膜炎的黄斑水肿，包括视网膜和/或脉络膜炎症、继发于糖尿病的黄斑水肿，以及继发于视网膜血管闭塞疾病(即视网膜分支静脉闭塞和视网膜中央静脉阻塞)的黄斑水肿；由于糖尿病引起的视网膜新血管形成，例如视网膜静脉闭塞、葡萄膜炎、来自颈动脉疾病的眼局部缺血综合征、眼动脉或视网膜动脉闭塞、镰状红细胞视网膜病、其它局部缺血或闭塞性新生血管视网膜病、早产儿视网膜病或伊尔斯病；以及遗传疾病，例如VonHippel-Lindau综合征。

在一些实施方式中，新生血管性年龄相关的黄斑变性为湿性年龄相关的黄斑变性。在其他实施方式中，所述新生血管性年龄相关的黄斑变性为干性年龄相关的黄斑变性，且所述患者的特征在于发生湿性年龄相关的黄斑变性的风险增加。

本发明的治疗方法包括给药有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐至需要治疗的患者。

本发明还提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，其用于医学治疗，特别是用于治疗在器官移植和运输用于移植的器官中的下列疾病：癌症、癌变前综合征、阿尔茨海默病、神经性疼痛、脊髓损伤、外伤性脑损伤、缺血性中风、中风、糖尿病、帕金森病、代谢综合征、代谢失调、亨廷顿病、克雅氏病、家族致命性失眠症、综合征和相关的朊病毒病、肌萎缩侧索硬化、进行性核上麻痹、心肌梗死、心血管病、炎症、器官纤维化、慢性和急性肝脏疾病、脂肪肝病、肝脂肪变性、肝纤维化、慢性和急性肺部疾病、肺纤维化、慢性和急性肾脏疾病、肾脏纤维化、慢性损伤性脑病(CTE)、神经退行性疾病、痴呆、额颞叶痴呆、tau病变、皮克病、尼曼-皮克病、淀粉样变性、认知缺损、动脉粥样硬化、眼部疾病、心律失常。因此，在另一方面，本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗特征在于UPR活化的病症(例如癌症)的药物中的用途。

如本文所用的术语“治疗”及其衍生词，对于病症是指：(1)用于改善或预防病症或该病症的一种或多种生物学表现，(2)用于干扰(a)导致病症或与病症相关的生物级联中的一个或多个点，或(b)该病症的一种或多种生物学表现，(3)用于缓解与该病症相关的一种或多种症状或影响，或者(4)用于减缓病症的进展或病症的一种或多种生物学表现。

本领域技术人员将认识到“预防”不是绝对的术语。在医学中，“预防”应理解为是指预防性给予药物以显着降低病症或其生物学表现的可能性或严重性，或延迟此类病症或其生物学表现的发作。

例如，当受试者具有强大的癌症家族史或被认为具有发生癌症的高风险时，或当受试者已暴露于致癌物时，预防性疗法是适当的。

本文所用的术语“有效量”及其衍生词是指药物或药剂的量将会引起例如由研究者或临床医生正在寻求的组织、系统、动物或人的生物学或医学响应。另外，术语“治疗有效量”及其衍生词是指与没有接受该量的相应受试者相比，任何可导致改进的治疗、治愈、预防或改善疾病、病症或副作用，或降低疾病或病症发展的速度的量。该术语还在其范围内包括有效增强正常生理功能的量。

本文所用的“患者”或“受试者”是指人或其它动物。合适地，所述患者或受试者为人。

式(I)化合物或其药学上可接受的盐可以通过任何合适的给药途径给药，包括全身给药。全身给药包括口服给药和肠胃外给药。肠胃外给药是指除了肠内、经皮或吸入以外的其它给药途径，并且通常为注射或输注。肠胃外给药包括静脉内、肌内和皮下注射或输注。

式(I)化合物或其药学上可接受的盐可以一次给药，或根据给药方案，其中在给定的时间内以不同时间间隔给药多个剂量。例如，剂量可以每天给药1、2、3或4次。可以给药剂量直至达到所需治疗效果或不确定地维持所需治疗效果。本发明化合物的合适的给药方案取决于化合物的药代动力学性质，例如吸收、分布和半衰期，其可由本领域技术人员确定。另外，本发明化合物的合适的给药方案(包括给予该给药方案的持续时间)取决于待治疗的病症、待治疗病症的严重性、待治疗患者的年龄和身体状况、待治疗患者的医疗史、同时治疗的性质、所需治疗效果、以及本领域技术人员的知识或经验内的类似因素。本领域技术人员还理解，合适的给药方案可能需要根据个体患者对所述给药方案的响应或随着个体患者需要改变随时间进行调整。

此外，式(I)化合物或其药学上可接受的盐可以以前药给药。本文所用的本发明化合物的“前药”是所述化合物的功能性衍生物，其一旦给药于患者，最终在体内释放本发明化合物。本发明化合物以前药给药可能促使本领域技术人员进行以下一项或多项：(a)改变所述化合物在体内的开始；(b)改变所述化合物在体内作用的持续时间；(c)改变所述化合物在体内的运输或分布；(d)改变所述化合物在体内的溶解度；以及(e)克服化合物的副作用或化合物遇到的其它困难。当存在-COOH或-OH基团时，可以应用药学上可接受的酯，例如-COOH的甲酯、乙酯等，以及-OH的乙酸酯、马来酸酯等，并且那些酯在本领域中已知用于改变溶解度或水解特征。

所述式(I)化合物及其药学上可接受的盐可以与至少一种其它已知用于治疗癌症或癌变前综合征的活性剂共同给药。

本文所用的术语“共同给药”是指同时给药或以任何方式的分开连续给药本文所述的PERK抑制化合物，以及已知可用于治疗癌症(包括化疗和放射治疗)的其它活性成分或药剂。本文所用的术语“其它活性成分或药剂”包括任何化合物或治疗剂，当给药于需要癌症治疗的患者时，其具有已知的或证明有利的性质。优选地，如果给药不是同时进行，则所述化合物以相互接近的时间给药。另外，所述化合物是否以相同剂型给药是不重要的，例如一个化合物可以注射给药且另一个化合物可以口服给药。

典型地，在治疗本发明中的癌症时，可以共同给药对待治疗的敏感的肿瘤具有活性的任何抗肿瘤药物。该药物的实例可参考V.T.Devita和S.Hellman(主编)的CancerPrinciples and Practice of Oncology，第6版(2001年2月15日)，Lippincott Williams&Wilkins Publishers。本领域一般技术人员将能够根据药物的具体特征和所涉及癌症辨别药物的何种组合将是有用的。可用于本发明的典型抗肿瘤药物包括，但不限于，抗微管剂例如二萜类化合物和长春花生物碱；铂配位络合物；烷基化剂例如氮芥、氧氮磷杂环己二烯(oxazaphosphorine)、烷基磺酸盐、亚硝基脲和三氮烯；抗生素例如蒽环类(anthracyclin)、放线菌素和博莱霉素；拓扑异构酶II抑制剂例如表鬼臼毒素；抗代谢剂例如嘌呤和嘧啶类似物和抗叶酸化合物；拓扑异构酶I抑制剂例如喜树碱；激素和激素类似物；信号转导途径抑制剂；非-受体酪氨酸激酶血管生成抑制剂；免疫治疗剂；促细胞凋亡剂；细胞周期信号抑制剂；蛋白酶体抑制剂；以及癌症代谢的抑制剂。

用于与本发明的PERK抑制性化合物组合或共同给药的一种或多种其它活性成分(抗肿瘤药物)的实例为化疗剂。

合适地，本发明的药物活性化合物与VEGFR抑制剂组合使用，该VEGFR抑制剂合适地为5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲基氨基]-2-嘧啶基]氨基]-2-甲基苯磺酰胺或其药学上可接受的盐(合适地为其单盐酸盐)，其在国际申请号PCT/US01/49367(国际申请日期为2001年12月19日)、国际公开号WO02/059110(国际公布日为2002年8月1日)中公开并要求保护，其全部公开内容通过引用并入本文，并且其为实施例69的化合物。5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲基氨基]-2-嘧啶基]氨基]-2-甲基苯磺酰胺可以如国际申请号PCT/US01/49367中所述制备。

合适地，5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲基氨基]-2-嘧啶基]氨基]-2-甲基苯磺酰胺为单盐酸盐形式。该盐形式可以由本领域技术人员根据国际申请号PCT/US01/49367(国际申请日为2001年12月19日)中的说明书制备。

5-[[4-[(2,3-二甲基-2H-吲唑-6-基)甲基氨基]-2-嘧啶基]氨基]-2-甲基苯磺酰胺以单盐酸盐的形式在市场上出售，并且已知其通用名为帕唑帕尼且商品名为

帕唑帕尼涉及癌症和眼部疾病/血管生成的治疗。合适地，本发明涉及治疗癌症和眼部疾病/血管生成，合适地为年龄相关性黄斑变性，该方法包括单独给药式(I)化合物或与帕唑帕尼组合给药。

在一个实施方案中，要求保护的本发明的癌症治疗方法包括共同给药式(I)化合物和/或其药学上可接受的盐和至少一种抗肿瘤剂，所述抗肿瘤剂例如选自以下的一种：抗微管剂、铂配位络合物、烷基化剂、抗生素、拓扑异构酶II抑制剂、抗代谢物、拓扑异构酶I抑制剂、激素和激素类似物、信号转导途径抑制剂、非受体酪氨酸激酶血管生成抑制剂、免疫治疗剂、促细胞凋亡剂、细胞周期信号抑制剂；蛋白酶体抑制剂；以及癌症代谢抑制剂。

合适地，所述式(I)化合物及其药学上可接受的盐可与已知用于治疗神经变性疾病/损伤的至少一种其他活性剂共同给药。

合适地，所述式(I)化合物及其药学上可接受的盐可与已知用于治疗糖尿病的至少一种其他活性剂共同给药。

合适地，所述式(I)化合物及其药学上可接受的盐可与已知用于治疗心血管病的至少一种其他活性剂共同给药。

合适地，所述式(I)化合物及其药学上可接受的盐可与已知用于眼部疾病的至少一种其他活性剂共同给药。

合适地，所述式(I)化合物及其药学上可接受的盐可与已知用于防止器官移植期间和之后以及运输用于移植的器官中的器官损伤的至少一种其他活性剂共同给药。

组合物

本发明范围内的药学活性化合物用作在需要的哺乳动物(尤其人)中的PERK抑制剂。

因此，本发明提供了治疗癌症、神经退行性疾病和其它需要PERK抑制的病症的方法，其包括给药有效量的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。式(I)化合物还提供了治疗上述疾病状态的方法，因为它们表现出作为PERK抑制剂的能力。该药物可以通过任何常规给药途径，包括但不限于静脉内、肌内、口服、局部、皮下、皮内、眼内和肠胃外给药于有需要的患者。合适地，PERK抑制剂可通过鞘内或心室内途径直接递送至大脑，或植入持续释放PERK抑制剂药物的装置或泵内合适的解剖位置。

将药学活性的本发明化合物掺入方便的剂型(例如胶囊、片剂或注射制剂)中。应用固体或液体药学载体。固体载体包括淀粉、乳糖、硫酸钙二水合物、白陶土、蔗糖、滑石、明胶、琼脂、果胶、阿拉伯胶、硬脂酸镁和硬脂酸。液体载体包括糖浆、花生油、橄榄油、盐水和水。同样地，所述载体或稀释剂可以包括任何延长释放的材料，例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯，其单独或与蜡混合。固体载体的量可以大范围变化，但是优选地，将为每剂量单位大约25mg至大约1g。当使用液体载体时，制剂将为糖浆、酏剂、乳剂、软明胶胶囊、无菌可注射液体例如安瓿，或含水或非水性液体悬浮液的形式。

所述药物组合物按照药物化学工作者的常规技术制备，包括混合、制粒和压制，必要时，对于片剂形式，或合适地混合、填充并溶解所述成分，得到所需口服或肠胃外产品。

本发明药学活性化合物在上述药物剂量单位中的剂量将为有效的无毒量，优选地选自0.001-500mg/kg的活性化合物，优选0.001-100mg/kg。当治疗需要PERK抑制剂的人患者时，所选剂量优选每天给药1-6次，以口服或肠胃外方式。优选的肠胃外给药形式包括局部、经直肠、经皮、注射和连续输注。用于人给药的口服剂量单位优选含有0.05至3500mg活性化合物。合适地，用于人给药的口服剂量单位优选含有0.5至1,000mg活性化合物。优选使用较低剂量的口服给药。然而，当安全和方便于患者时，也可使用以高剂量的肠胃外给药。

待给药的最佳剂量可以容易地由本领域熟练技术人员确定，并且将根据具体使用的PERK抑制剂、制剂的强度、给药方式以及疾病状态的进展而改变。取决于待治疗的具体患者的其它因素将导致需要调整剂量，所述因素包括患者年龄、体重、饮食和给药时间。

当为了防止运输用于移植的器官中的器官损伤而给药时，在运输过程中向贮存器官的溶液中(合适地在缓冲溶液中)加入式(I)化合物。

本发明的在哺乳动物(包括人)中诱导PERK抑制活性的方法包括向需要该活性的受试者给药有效的PERK抑制量的药学活性本发明化合物。

本发明还提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用作PERK抑制剂的药物中的用途。

本发明还提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗的药物中的用途。

本发明还提供了式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗疾病的药物中的用途，所述疾病为癌症、癌变前综合征、阿尔茨海默病、神经性疼痛、脊髓损伤、外伤性脑损伤、缺血性中风、中风、帕金森病、糖尿病、代谢综合征、代谢失调、亨廷顿病、克雅氏病、家族致命性失眠症、综合征和相关的朊病毒病、肌萎缩侧索硬化、进行性核上麻痹、心肌梗死、心血管病、炎症、器官纤维化、慢性和急性肝脏疾病、脂肪肝病、肝脂肪变性、肝纤维化、慢性和急性肺部疾病、肺纤维化、慢性和急性肾脏疾病、肾脏纤维化、慢性损伤性脑病(CTE)、神经退行性疾病、痴呆、额颞叶痴呆、tau病变、皮克病、尼曼-皮克病、淀粉样变性、认知缺损、动脉粥样硬化、眼部疾病和心律失常。

本发明还提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于防止在运输用于移植的器官过程中的器官损伤的药物中的用途。

本发明还提供用作PERK抑制剂的药物组合物，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。

本发明还提供用于治疗癌症的药物组合物，其包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。

另外，药学活性的本发明化合物可以与其它活性成分共同给药，所述其它活性成分例如已知用于治疗癌症的其它化合物，或当与PERK抑制剂组合使用时已知具有用途的化合物。

本发明还提供药物组合物，其包含0.5至1,000mg的式(I)化合物或其药学上可接受的盐以及0.5至1,000mg的药学上可接受的赋形剂。

不需要进一步详细说明，相信本领域技术人员可以使用上述说明，以最大程度使用本发明。因此，以下实施例仅作为例示，并不以任何方式限制本发明的范围。

实施例

以下实施例说明了本发明。这些实施例并不意图限制本发明的范围，而是为了向本领域技术人员提供制备和使用本发明的化合物、组合物和方法的指导。尽管描述了本发明的特定实施例，但本领域技术人员将会理解，可以在不脱离本发明的精神和范围的情况下进行各种改变和修改。

实施例1至3

1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-乙基咪唑烷-2-酮和对映异构体

步骤1：将搅拌下的2,5-二氟苯甲醛(20.0g,140.74mmol,1当量)、丙二酸(17.56g,170.0mmol,1.2当量)和乙酸铵(21.7g,282.0mmol,2当量)在EtOH(250mL)中的溶液在80℃下加热16小时。在起始原料完成后，将反应混合物冷却至室温，过滤所得固体，用正戊烷洗涤并干燥得到3-氨基-3-(2,5-二氟苯基)丙酸，为灰白色固体(16.0g,56.0％)。LC-MS(ES)m/z＝202.0[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.40-2.42(m,2H),4.40(t,J＝6.0Hz,1H),5.6-6.8(br.s,2H),7.07–7.12(m,1H),7.13-7.21(m,1H),7.34-7.39(m,1H).

步骤2：在室温下，向搅拌下的3-氨基-3-(2,5-二氟苯基)丙酸(16.0g,80.0mmol,1当量)在二烷(150mL)和饱和的NaHCO₃溶液(150mL)中的溶液中加入Boc₂O(27.4mL,120.0mmol,1.5当量)。将反应混合物在室温搅拌O/N。起始原料消耗后，用己烷(2×100mL)洗涤反应混合物，然后将水层用柠檬酸溶液酸化并用EtOAc萃取，浓缩得到3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(2,5-二氟苯基)丙酸，为白色固体(25.0g,粗品)。LC-MS(ES)m/z＝302.1[M+H]⁺-100.¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.32(s,9H),2.58–2.65(m,2H),5.13(s,1H),7.09–7.18(m,3H),7.45-7.47(m,1H),12.29(s,1H).

步骤3：运行1；在室温下，向搅拌下的3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(2,5-二氟苯基)丙酸(10.0g,33.2mmol,1当量)在甲苯(100mL)中的溶液中加入DPPA(8.6mL,40.0mmol,1.2当量)、&TEA(11.58mL,83.0mmol,2.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后加热至75℃并搅拌过夜。起始原料消耗后，将反应混合物冷却，用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层分离并用Na₂SO₄干燥，将有机溶剂浓缩得到5-(2,5-二氟苯基)-2-氧代咪唑烷-1-甲酸叔丁酯，为灰白色固体(4.47g,45.0％)。LC-MS(ES)m/z＝298.2[M+H]⁺-56.¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.29(s,9H),3.02–3.05(m,1H),3.74(t,J＝9.2Hz,1H),5.31–5.34(m,1H),7.01-7.05(m,1H),7.17-7.23(m,1H),7.25-7.31(m,1H),7.46(s,1H).

运行2：在室温下，向搅拌下的3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(2,5-二氟苯基)丙酸(15.0g,49.80mmol,1当量)在甲苯(150mL)中的溶液中加入DPPA(13.0mL,59.8mmol,1.2当量)&TEA(17.4mL,124.5mmol,2.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后加热至75℃并搅拌过夜。在起始原料完成后，将反应混合物冷却，用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层分离，并用Na₂SO₄干燥并浓缩得到5-(2,5-二氟苯基)-2-氧代咪唑烷-1-甲酸叔丁酯，为灰白色固体(11.4g,76.0％)。LC-MS(ES)m/z＝298.2[M+H]⁺-56.¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.21(s,9H),3.02–3.05(m,1H),3.74(t,J＝9.6Hz,1H),5.31–5.34(m,1H),7.01-7.05(m,1H),7.17-7.22(m,1H),7.25-7.31(m,1H),7.47(s,1H).

步骤4：运行1；向搅拌下的5-(2,5-二氟苯基)-2-氧代咪唑烷-1-甲酸叔丁酯(4.47g,15.0mmol,1.0当量)、1-溴-2-氟-4-碘苯(5.41g,18.0mmol,1.2当量)和CsF(5.67g,37.5mmol,2.5当量)在EtOAc(80mL)中的溶液中加入DMEDA(0.16mL,1.5mmol,0.1当量)，随后加入CuI(0.143g,0.75mmol,0.05当量)。将反应混合物在室温下搅拌30小时。起始原料消耗后，将反应混合物通过硅藻土过滤。滤液用水洗涤。将有机相用Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发以获得粗产物。通过使用15％EtOAc的己烷溶液作为流动相的快速柱色谱法(100-200硅胶，40g柱)纯化粗产物，得到期望的产物3-(4-溴-3-氟苯基)-5-(2,5-二氟苯基)-2-氧代咪唑烷-1-甲酸叔丁酯(6.2g,87.79％)，为淡黄色固体。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.25(s,9H),3.67–3.05(m,1H),4.29(t,J＝9.6Hz,1H),5.42–5.46(m,1H),7.22-7.33(m,3H),7.36-7.38(m,1H),7.63–7.71(m,2H).

运行2：向搅拌下的5-(2,5-二氟苯基)-2-氧代咪唑烷-1-甲酸叔丁酯(11.4g,38.22mmol,1.0当量)、1-溴-2-氟-4-碘苯(13.8g,45.86mmol,1.2当量)和CsF(14.45g,95.55mmol,2.5当量)在EtOAc(200mL)中的溶液中加入DMEDA(0.42mL,3.82mmol,0.1当量)，随后加入CuI(0.364g,1.91mmol,0.05当量)。将反应混合物在室温下搅拌30小时。起始原料消耗后，将反应混合物通过硅藻土过滤。滤液用水洗涤。将有机相用Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发，得到粗产物。通过使用15％EtOAc的己烷溶液作为流动相的快速柱色谱法(100-200硅胶，80g柱)纯化粗产物，得到期望的产物3-(4-溴-3-氟苯基)-5-(2,5-二氟苯基)-2-氧代咪唑烷-1-甲酸叔丁酯(12.85g,71.34％)，为淡黄色固体。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.25(s,9H),3.67-3.70(m,1H),4.29(t,J＝9.6Hz,1H),5.42–5.46(m,1H),7.22-7.33(m,3H),7.36-7.38(m,1H),7.63–7.71(m,2H).

步骤5：运行1；在室温下，向搅拌下的3-(4-溴-3-氟苯基)-5-(2,5-二氟苯基)-2-氧代咪唑烷-1-甲酸叔丁酯(6.2g,13.15mmol,1.0当量)在1,4-二烷(70mL)中的溶液中加入20％HCl的二烷溶液(70mL)，并将反应混合物在室温下搅拌8小时。起始原料消耗后，将反应混合物浓缩并用NaHCO₃水溶液碱化。将反应混合物用DCM萃取，有机层用Na₂SO₄干燥，浓缩得到1-(4-溴-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)咪唑烷-2-酮，为灰白色固体(4.7g,96.3％)。LC-MS(ES)m/z＝371.9,373.0[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm3.65–3.69(m,1H),4.30(t,J＝9.2Hz,1H),5.07(t,J＝7.2Hz,1H),7.18-7.32(m,4H),7.56(t,J＝8.4Hz,1H),7.67-7.70(m,1H),7.83(s,1H).

运行2：在室温下，向搅拌下的3-(4-溴-3-氟苯基)-5-(2,5-二氟苯基)-2-氧代咪唑烷-1-甲酸叔丁酯(12.85g,27.27mmol,1.0当量)从1,4-二烷(150mL)中的溶液中加入20％HCl的二烷溶液(130mL)，并将反应混合物在室温下搅拌8小时。起始原料消耗后，将反应混合物浓缩并用NaHCO₃水溶液碱化。将反应混合物用DCM萃取。将有机层用Na₂SO₄干燥，浓缩得到1-(4-溴-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)咪唑烷-2-酮，为灰白色固体(9.5g,93.87％)。LC-MS(ES)m/z＝371.0,373.0[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm3.65–3.69(m,1H),4.31(t,J＝10.0Hz,1H),5.08(t,J＝7.4Hz,1H),7.19-7.31(m,4H),7.56(t,J＝8.4Hz,1H),7.67-7.70(m,1H),7.83(s,1H).

步骤6：运行1；在0℃下，在N₂气氛下，向搅拌下的1-(4-溴-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)咪唑烷-2-酮(4.2g,11.32mmol,1当量)在DMF(70mL)中的悬浮液中分批加入60％NaH(0.54g,13.6mmol,1.2当量)。将反应混合物搅拌20分钟，加入碘乙烷(1.1mL,13.6mmol,1.2当量)的DMF溶液，将反应混合物在室温下搅拌2小时。起始原料消耗后，将反应混合物用冰水淬灭。过滤固体，并用正戊烷研磨，并干燥，得到1-(4-溴-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-乙基咪唑烷-2-酮，为淡褐色固体(3.35g,74.1％)。LCMS(ES)m/z＝399.0,401.0[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.95(t,J＝7.2Hz,3H),2.73–2.78(m,1H),3.37–3.42(m,1H),3.67–3.70(m,1H),4.23(t,J＝9.6Hz,1H),5.07-5.11(m,1H),7.24-7.33(m,4H),7.58(t,J＝8.8Hz,1H),7.69-7.72(m,1H).

运行2：在0℃下，在N₂气氛下，向搅拌下的1-(4-溴-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)咪唑烷-2-酮(9.5g,25.6mmol,1当量)在DMF(100mL)中的悬浮液中分批加入60％NaH(1.23g,30.72mmol,1.2当量)。将反应混合物搅拌20分钟，加入碘乙烷(2.5mL,30.70mmol,1.2当量)的DMF溶液，将反应混合物在室温下搅拌2小时。起始原料消耗后，将反应混合物用冰水淬灭。过滤固体，并用正戊烷研磨，并干燥，得到1-(4-溴-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-乙基咪唑烷-2-酮，为淡褐色固体(9.75g,95.4％)。LCMS(ES)m/z＝399.0,401.0[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.95(t,J＝7.2Hz,3H),2.70–2.80(m,1H),3.36–3.42(m,1H),3.66–3.70(m,1H),4.23(t,J＝9.6Hz,1H),5.07-5.11(m,1H),7.18-7.34(m,4H),7.57(t,J＝8.4Hz,1H),7.67-7.72(m,1H).

步骤7：运行1；向搅拌下的1-(4-溴-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-乙基咪唑烷-2-酮(3.35g,8.4mmol)的1,4-二烷(80mL)溶液中加入双(频哪醇合)二硼(2.132g,8.4mmol,1当量)和乙酸钾(2.47g,25.2mmol,3当量)。将反应混合物用氩气脱气10分钟。加入PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂复合物(0.685g,0.84mmol,0.1当量)，并用氩气再脱气10分钟。将反应混合物在100℃密封容器中搅拌16小时。用硅藻土过滤反应混合物，浓缩滤液得到粗产物。将粗产物经硅胶快速柱色谱纯化。该化合物在15％EtOAc:己烷中洗脱出来。将纯级分蒸发，得到4-(2,5-二氟苯基)-3-乙基-1-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)咪唑烷-2-酮(4.03g,粗品)，为淡黄色油状物。LCMS(ES)m/z＝447.1(57.4％，通过LCMS),365.1(39.96％，通过LCMS)[M+H]⁺.

运行2：向搅拌下的1-(4-溴-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-乙基咪唑烷-2-酮(9.75g,24.43mmol)在1,4-二烷(150mL)中的溶液中加入双(频哪醇合)二硼(6.20g,24.43mmol,1当量)和乙酸钾(7.2g,73.0mmol,3当量)。将反应混合物用氩气脱气10分钟。加入PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂复合物(1.994g,2.44mmol,0.1当量)，并用N₂再脱气10分钟。将反应混合物在密封容器中在100℃下搅拌16小时。用硅藻土过滤反应混合物，浓缩滤液得到粗产物。使用硅胶快速柱色谱法纯化粗产物。该化合物在15-％EtOAc:己烷中洗脱出来。将纯级分蒸发，得到4-(2,5-二氟苯基)-3-乙基-1-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)咪唑烷-2-酮(10.5g,粗品)，为淡黄色油状物。LCMS(ES)m/z＝447.1(44.5％，通过LCMS),365.1(25.0％，通过LCMS)[M+H]⁺.

步骤8：运行1；向搅拌下的4-(2,5-二氟苯基)-3-乙基-1-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)咪唑烷-2-酮(4.03g,9.02mmol,1当量)、5-溴-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(2.05g,9.02mmol,1当量)和磷酸钾(3.83g,18.05mmol,2当量)在1,4-二烷:水(70mL:25mL)中的溶液中加入Pd₂(dba)₃(0.413g,0.45mmol,0.05当量)，并将反应混合物用氩气脱气5分钟。加入三叔丁基四氟硼酸盐(0.262g,0.903mmol,0.1当量)，并将反应混合物再脱气5分钟。将小瓶密封并将反应混合物于100℃加热16小时。将反应混合物冷却并通过硅藻土过滤，并将滤液浓缩以获得粗化合物。通过使用硅胶柱的快速柱色谱法纯化粗化合物，并且将化合物用2％MeOH:DCM洗脱，将纯级分蒸发以获得1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-乙基咪唑烷-2-酮(1.5g,35.63％)，为灰白色固体。LCMS(ES)m/z＝467.1[M+H]⁺.¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.97(t,J＝6.8Hz,3H),2.75-2.80(m,1H),3.35-3.46(m,1H),3.64-3.76(m,4H),4.29(t,J＝9.6Hz,1H),5.11(t,J＝6.4Hz,1H),5.92(br.s.,2H),7.24(s,1H),7.27-7.42(m,5H),7.69(d,J＝12.8Hz,1H),8.12(s,1H)；HPLC：98.53％纯度@270nm.

运行2：向搅拌下的4-(2,5-二氟苯基)-3-乙基-1-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)咪唑烷-2-酮(10.5g,23.52mmol,1当量)、5-溴-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(5.34g,23.52mmol,1当量)和磷酸钾(9.98g,47.0mmol,2当量)在1,4-二烷:水(150mL:50mL)中的溶液中加入Pd₂(dba)₃(1.07g,1.2mmol,0.05当量)，并将反应混合物用氩气脱气5分钟。加入三叔丁基四氟硼酸盐(0.682g,2.352mmol,0.1当量)，并将反应混合物再脱气10分钟。将小瓶密封并将反应混合物于100℃加热16小时。用硅藻土过滤反应混合物，浓缩滤液得到粗化合物。粗产物通过使用硅胶柱的快速柱色谱纯化。将该化合物用2％MeOH:DCM洗脱，蒸发级分以得到1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-乙基咪唑烷-2-酮(2.8g纯的,25.52％产率和0.6g，96％纯度，通过LCMS)，为灰白色固体。LCMS(ES)m/z＝467.1[M+H]⁺.¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.97(t,J＝7.2Hz,3H),2.75-2.80(m,1H),3.40-3.46(m,1H),3.71-3.76(m,4H),4.29(t,J＝9.6Hz,1H),5.11(t,J＝6.8Hz,1H),5.92(br.s.,2H),7.24(s,1H),7.27-7.42(m,5H),7.69(d,J＝13.2Hz,1H),8.12(s,1H)：HPLC：99.49％纯度@254nm.

运行3(原位制备硼酸酯Z9，随后进行Suzuki-miyaura偶联)：

向搅拌下的1-(4-溴-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-乙基咪唑烷-2-酮(0.36g,0.902mmol,1.0当量)在1,4-二烷(20mL)中的溶液中加入双(频哪醇合)二硼(0.229g,0.902mmol,1.0当量)、乙酸钾(0.265g,2.706mmol,3.0当量)，并将混合物用氮气脱气10分钟。加入PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂复合物(0.036g,0.045mmol,0.05当量)，并将混合物再次用氮气脱气10分钟。将反应混合物在密封容器中在100℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，将5-溴-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(0.204g,0.902mmol,1.0当量)和饱和的NaHCO₃水溶液(6mL)加入到反应混合物中，并将氮气鼓入混合物10分钟。将PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂复合物(0.036g,0.045mmol,0.05当量)加入到反应混合物中，将容器密封并将反应混合物在100℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土过滤，用5％甲醇的DCM溶液洗涤。滤液经Na₂SO₄干燥并浓缩。将粗物质通过使用24g硅胶柱的快速柱色谱法纯化，使用2％MeOH的DCM溶液作为洗脱剂，以获得1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-乙基咪唑烷-2-酮，为灰白色固体(0.085g,20％)。LCMS(ES)m/z＝467.2[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.97(t,J＝6.8Hz,3H),2.73–2.82(m,1H),3.38–3.54(m,1H),3.71(s,3H),3.73–3.76(m,1H),4.29(t,J＝10Hz,1H),5.09–5.13(m,1H),5.92(br.s,2H),7.24(s,1H),7.25–7.36(m,4H),7.40–7.42(m,1H),7.69(m,J＝1.6,13.2Hz,1H),8.12(s,1H).99.66％的纯度，通过HPLC@274nM.

对映异构体分离：

将0.5g外消旋化合物1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-乙基咪唑烷-2-酮通过手性HPLC分离为对映异构体1和2。制备型HPLC条件：柱：CHIRALPAK IA(250mm X 20mm X 5μm)；流动相：0.1％DEA在100％MEOH中的溶液；流速：9mL/min。将保留时间为26.84分钟的纯级分浓缩以获得对映异构体1，为白色固体(0.155g,31％产率)。LCMS(ES)m/z＝467.1[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.97(t,J＝7.2Hz,3H),2.75-2.80(m,1H),3.40-3.46(m,1H),3.71-3.76(m,4H),4.29(t,J＝9.6Hz,1H),5.11(t,J＝6.4Hz,1H),5.92(br.s.,2H),7.24(s,1H),7.26-7.42(m,5H),7.69(d,J＝13.2Hz,1H),8.11(s,1H)：HPLC分析条件：柱：CHIRALPAK IA(250mm X 4.6mm X 5μm)；流动相：0.1％DEA在100％MEOH中的溶液；流速：0.5mL/min：99.99％纯度，保留时间29.148min.

将保留时间为30.94分钟的纯级分浓缩，得到对映异构体2，为灰白色固体(0.147g,29.4％产率)。LCMS(ES)m/z＝467.1[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.97(t,J＝7.2Hz,3H),2.75-2.80(m,1H),3.40-3.46(m,1H),3.71-3.76(m,4H),4.29(t,J＝9.2Hz,1H),5.10-5.13(m,1H),5.92(br.s.,2H),7.24(s,1H),7.27-7.36(m,4H),7.40-7.42(m,1H),7.69(d,J＝12.8Hz,1H),8.12(s,1H)：)：HPLC分析条件：柱：CHIRALPAK IA(250mm X4.6mm X 5μm)；流动相：0.1％DEA在100％MEOH中的溶液；流速：0.5mL/min 97.33％纯度，保留时间34.674min(2.67％对映异构体1，保留时间29.698min)

实施例4

1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-酮

步骤1：将搅拌下的叔丁醇钾(2.37g,21.12mmol,1.2当量)在THF(50mL)中的溶液冷却至0℃，并然后在氩气氛下缓慢加入2-(二乙氧基磷酰基)乙酸甲酯(3.88mL,21.12mmol,1.2当量)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟。将3,5-二氟苯甲醛(2.5g,17.6mmol,1.0当量)滴加到反应混合物中，然后除去冰浴。将反应混合物在室温下搅拌3小时。起始原料消耗后，将反应混合物用水淬灭，并用EtOAc(2×50mL)萃取。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到(E)-3-(3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯，为白色固体(2.15g,61.78％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.72(s,2H),6.78(d,J＝16.4Hz,1H),7.22–7.35(m,1H),7.53(d,J＝6.8Hz,2H),7.63(t,J＝16.4Hz,1H).

步骤2：将硝基甲烷(10mL)在圆底烧瓶中搅拌，冷却至-10℃，并快速加入DBU(1.63mL,10.85mmol,1当量)，随后加入(E)-3-(3,5-二氟苯基)丙烯酸甲酯(2.15g,10.85mmol,1当量)。将反应混合物在-10℃下搅拌2小时。将反应混合物缓慢升温至室温，并在室温下搅拌5小时。起始原料消耗后，反应混合物用水淬灭，并用1N HCl酸化，用EtOAc萃取。将有机层用盐水洗涤并经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过使用硅胶柱的快速柱色谱法纯化粗产物，并将化合物用10％EtOAc的己烷溶液洗脱。将含有产物的级分浓缩，得到3-(3,5-二氟苯基)-4-硝基丁酸甲酯，为半固体(2.15g,76.5％产率)。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.66–2.86(m,2H),3.53(s,3H),3.81–2.87(m,1H),4.86–5.04(m,2H),7.08–7.15(m,3H).

步骤3：向搅拌下的3-(3,5-二氟苯基)-4-硝基丁酸甲酯(2.15g,8.3mmol,1.0当量)在MeOH(40mL)中的溶液中加入10％Pd/C(0.215g)，并将混合物用氮气然后用氢气脱气。在室温下，将反应混合物在氢气氛(H₂气囊)下搅拌16小时。起始原料消耗后，通过硅藻土床过滤混合物，并浓缩得到4-氨基-3-(3,5-二氟苯基)丁酸甲酯，为灰白色固体(2.5g,粗品)。LCMS(ES)m/z＝230.3[M+H]⁺.

步骤4：将搅拌下的4-氨基-3-(3,5-二氟苯基)丁酸甲酯(2.5g,11.0mmol,1.0当量)在MeOH(40mL)中的溶液加热至60℃并搅拌16小时。在起始原料完成后，将反应混合物浓缩得到4-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-酮，为半固体(1.5g,粗品)。LCMS(ES)m/z＝198.1[M+H]⁺.

步骤5：向搅拌下的4-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-酮(1.5g,7.61mmol,1.0当量)在EtOAc(30mL)中的溶液中加入1-溴-2-氟-4-碘苯(2.3g,7.61mmol,1.0当量)、DMEDA(0.09mL,0.761mmol,0.1当量)、CsF(2.87g,19.025mmol,2.5当量)，随后加入CuI(0.072g,0.381mmol,0.05当量)，将反应混合物在室温下搅拌16小时。起始原料完成后，将反应混合物通过硅藻土过滤。滤液用水洗涤，并用EtOAc萃取。将有机相用Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发以获得粗产物。通过使用硅胶柱的快速柱色谱法纯化粗产物，并将化合物用17.0％EtOAc的己烷溶液洗脱。将含有纯化合物的级分浓缩，得到1-(4-溴-3-氟苯基)-4-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-酮(0.610g,21.7％产率)，为淡黄色固体。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.76–2.93(m,2H),3.75–3.89(m,2H),4.19(t,J＝8.8Hz,1H),6.98–7.06(m,2H),7.10-7.13(m,1H),7.47-7.50(m,1H),7.69(t,J＝8.4Hz,1H),7.79–7.83(m,1H).

步骤6：向搅拌下的1-(4-溴-3-氟苯基)-4-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-酮(0.610g,1.65mmol,1.0当量)在1,4-二烷(18.0mL)中的溶液中加入双(频哪醇合)二硼(0.419g,1.65mmol,1.0当量)和乙酸钾(0.485g,4.95mmol,3.0当量)。将该混合物用氩气脱气10分钟，加入PdCl₂(dppf).CH₂Cl₂复合物(0.067g,0.0825mmol,0.05当量)，并再次用氩气脱气10分钟。将反应混合物在密封容器中在100℃搅拌5小时。将反应物冷却至室温，加入5-溴-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(0.374g,1.65mmol,1.0当量)和饱和的NaHCO₃水溶液(6mL)，并用氩气脱气10分钟。加入PdCl₂(dppf).CH₂Cl₂复合物(0.067g,0.0825mmol,0.05当量)，将容器密封，并将反应混合物在100℃搅拌过夜。将粗混合物通过硅藻土过滤，滤液用Na₂SO₄干燥并浓缩，得到粗产物。将粗产物通过使用硅胶柱的快速柱色谱法纯化。将该化合物用3-4％MeOH的DCM溶液洗脱。将含有纯级分的化合物浓缩得到1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-酮(0.1g,13.8％产率)，为灰白色固体。LCMS(ES)m/z＝438.2[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.66–2.84(m,1H),2.90–2.97(m,1H),3.74(s,3H),3.78–3.84(m,1H),3.92(t,J＝9.2Hz,1H),4.26(t,J＝8.8Hz,1H),5.96(br,s.2H),7.11–7.20(m,3H),7.30(s,1H),7.41(t,J＝8.8Hz,1H),7.57(d,J＝7.2Hz,1H),7.79(d,J＝12.8Hz,1H),8.14(s,1H).

实施例5

1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基苯基)-4-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-酮

步骤1：向搅拌下的4-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-酮(1.0g,5.1mmol,1.0当量)在EtOAc(30mL)中的溶液中加入1-溴-4-碘-2-甲基苯(1.51g,5.1mmol,1.0当量)、DMEDA(0.05mL,0.51mmol,0.1当量)、CsF(1.93g,12.75mmol,2.5当量)和CuI(0.049g,0.255mmol,0.05当量)，并将反应混合物在室温下搅拌16小时。起始原料消耗后，将反应混合物通过硅藻土过滤。滤液用水洗涤，并用EtOAc萃取。有机相用Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发，得到粗产物。通过使用硅胶柱的快速柱色谱法纯化粗产物，并且将该化合物用20-22％EtOAc的己烷溶液洗脱。将含有纯产物的级分合并并浓缩得到1-(4-溴-3-甲基苯基)-4-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-酮(0.7g,37.7％产率)，为淡黄色固体。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.40(s,3H),2.69–2.75(m,1H),2.98–3.04(m,1H),3.64–3.72(m,1H),3.80–3.84(m,1H),4.14-4.19(m,1H),6.71–6.79(m,1H),6.78–6.83(m,2H),7.29-7.31(m,1H),7.52(t,J＝9.2Hz,2H).

步骤2：向搅拌下的1-(4-溴-3-甲基苯基)-4-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-酮(0.7g,1.912mmol,1当量)在1,4-二烷(18mL)中的溶液中加入双(频哪醇合)二硼(0.488g,1.912mmol,1当量)和乙酸钾(0.562g,5.74mmol,3当量)。将反应混合物用N₂脱气10分钟，然后加入PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂复合物(0.156g,0.1912mmol,0.1当量)，并将混合物用N₂脱气另外10分钟。将反应混合物在密封容器中在100℃搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温并用硅藻土过滤。浓缩滤液，并使用硅胶快速柱色谱法纯化粗产物。将化合物用17-20％EtOAc:己烷洗脱出来。将含有纯化合物的级分蒸发，得到4-(3,5-二氟苯基)-1-(3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)吡咯烷-2-酮(0.7g,88.6％)，为灰白色固体。LCMS(ES)m/z＝414.2[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.26(s,12H),2.44(s,3H),2.69-2.88(m,2H),3.70-3.79(m,1H),3.84(t,J＝9.2Hz,1H),4.11–4.18(m,1H),7.08-7.13(m,1H),7.16(d,J＝6.8Hz,2H),7.46(s,1H),7.49–7.51(m,1H),7.59(d,J＝8.0Hz,1H).

步骤3：向搅拌下的4-(3,5-二氟苯基)-1-(3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)吡咯烷-2-酮(0.7g,1.7mmol,1当量)、5-溴-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(0.385g,1.7mmol,1当量)和磷酸钾(0.722g,3.4mmol,2当量)在1,4-二烷:水(20mL:6mL)中的溶液中加入Pd₂(dba)₃(0.078g,0.085mmol,0.05当量)，并将反应混合物用N₂脱气5分钟，加入三叔丁基四氟硼酸盐(0.05g,0.17mmol,0.1当量)，并将反应混合物再脱气5分钟。将小瓶密封并将反应混合物加热至100℃并搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温并通过硅藻土过滤。将滤液浓缩以获得粗产物。粗产物通过使用硅胶柱的快速柱色谱法纯化，该化合物用3–4％MeOH:DCM洗脱。将纯级分蒸发，得到1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-甲基苯基)-4-(3,5-二氟苯基)吡咯烷-2-酮(0.350g,47.67％)，为灰白色固体。LCMS(ES)m/z＝434.4[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.18(s,3H),2.72–2.79(m,1H),2.85–2.91(m,1H),3.72(s,3H),3.75–3.81(m,1H),3.90(t,J＝8.8Hz,1H),4.21(t,J＝8.8Hz,1H),5.65(br.s,2H),7.11(t,J＝9.2Hz,2H),7.18(d,J＝7.6Hz,2H),7.22(d,J＝8.8Hz,1H),7.61(s,2H),8.11(s,1H).HPLC：99.89％纯度@254nm.

实施例6

1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-环己基吡咯烷-2-酮

步骤1：将2-(二乙氧基磷酰基)乙酸甲酯(6.14mL,33.4mmol,1.5当量)在THF(56mL)中的溶液冷却至0℃并搅拌15分钟。加入叔丁醇钾(3.45g,30.8mmol,1.4当量)，并将所得溶液在0℃再搅拌10分钟。然后将反应混合物迅速加热至室温并搅拌2小时。在-78℃下，将反应混合物逐滴加入到环己烷甲醛(2.5g,22.3mmol,1.0当量)在THF(10.2mL)中的溶液中。将反应混合物在-78℃下再搅拌15分钟，然后迅速升温至4℃保持2小时，并在室温下搅拌18小时。用饱和的NH₄Cl水溶液和水淬灭反应混合物。反应混合物用EtOAc(3x 20mL)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，蒸发并通过硅胶快速色谱法纯化。将产物用0至3％EtOAc的己烷溶液的梯度溶剂洗脱。将含有产物的级分浓缩，得到所需产物(E)-3-环己基丙烯酸甲酯，为无色油状物(4.8g,粗品)。LC-MS(ES)m/z 169.2[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ1.65–1.67(m,3H),1.73–1.75(m,5H),2.08–2.15(m,1H),2.96(d,J＝21.6Hz,1H),3.65–3.76(m,5H),4.10–4.19(m,1H),5.75(d,J＝16Hz,1H),6.88–6.93(m,1H).

步骤2：将硝基甲烷(20mL)在搅拌下冷却至-10℃，并加入DBU(1.35mL,8.9mmol,1.0当量)。然后加入(E)-3-环己基丙烯酸甲酯(1.5g,8.9mmol,1当量)在硝基甲烷(2mL)中的溶液，并在-10℃下继续搅拌2小时，然后在室温下搅拌3小时。向反应混合物中加入水，并用1N HCl猝灭。将反应混合物用EtOAc(3×10mL)萃取，将合并的有机层用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并蒸发，得到所需产物3-环己基-4-硝基丁酸甲酯，为无色油状物(1.29g,67％)。LC-MS(ES)m/z 230.2[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ0.99–1.12(m,2H),1.13–1.25(m,1H),1.28–1.36(m,2H),1.40–1.47(m,1H),1.68–1.77(m,5H),2.33–2.39(m,1H),2.49(t,J＝10.8Hz,1H),2.53–2.61(m,1H),3.68(s,3H),4.47(d,J＝6.4Hz,2H).

步骤3：在氮气氛下，向脱气的3-环己基-4-硝基丁酸甲酯(1.28g,5.97mmol)在MeOH(15mL)中的溶液中小心地加入10％Pd/C(含有50％水分)(1g)。使用氢气囊将反应混合物用氢气抽空，并在氢气氛围下在环境温度下搅拌过夜。过滤反应混合物并用MeOH(3×5mL)充分洗涤。蒸发滤液，得到4-氨基-3-环己基丁酸和4-环己基吡咯烷-2-酮的混合物(0.96g,粗品)，并将其以这种形式应用于下一步骤。LC-MS(ES)m/z 186.2[M+H]⁺.

步骤4：在室温下，向搅拌下的4-氨基-3-环己基丁酸(0.95g,5.13mmol,1当量)在DCM(20mL)中的溶液中缓慢地加入DIPEA(2.7mL,15.4mmol,3当量)，随后加入T₃P(4.53mL,7.69mmol,1.5当量)(>50％w/w，在EtOAc中)。将所得溶液在环境温度下搅拌5小时。将反应混合物用水淬灭，用DCM稀释并分离两层。将合并的有机相依次用1N HCl和盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，蒸发，得到粗产物4-环己基吡咯烷-2-酮，为灰白色固体(0.99g,粗品)。LC-MS(ES)m/z 168.2[M+H]⁺.

步骤5：在环境温度下，向搅拌下的4-环己基吡咯烷-2-酮(0.5g,3mmol,1当量)和1-溴-2-氟-4-碘苯(1.33g,4.5mmol,1.5当量)在EtOAc(25mL)中的溶液中加入氟化铯(1.14g,7.5mmol,2.5当量)、N,N’-二甲基乙二胺(0.03mL,0.3mmol,0.1当量)和CuI(0.03g,0.15mmol,0.05当量)，并将反应混合物在相同温度下搅拌过夜。将反应混合物通过硅藻土过滤。将硅藻土垫用EtOAc(2×10mL)充分洗涤。滤液用盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩。将粗产物通过使用12g硅胶柱的硅胶快速柱色谱法纯化。将产物用9-10％EtOAc:己烷的梯度溶剂洗脱。将含有产物的级分浓缩，得到所需产物1-(4-溴-3-氟苯基)-4-环己基吡咯烷-2-酮，为白色固体(0.33g,32％)。LC-MS(ES)m/z＝340.1,342.1[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ0.95–1.05(m,2H),1.31–1.42(m,4H),1.68–1.74(m,5H),2.15–2.26(m,1H),2.31–2.38(m,1H),2.62–2.69(m,1H),3.50(t,J＝8.8Hz,1H),3.82(t,J＝9.2Hz,1H),7.25–7.27(m,1H),7.48(t,J＝8.4Hz,1H),7.60–7.63(m,1H).

步骤6：向1-(4-溴-3-氟苯基)-4-环己基吡咯烷-2-酮(0.32g,0.94mmol,1.0当量)、双(频哪醇合)二硼(0.31g,1.2mmol,1.3当量)和乙酸钾(0.28g,2.82mmol,3.0当量)的混合物中加入1,4-二烷(12mL)，并将混合物用Ar脱气5分钟。加入Pd(dppf)Cl₂.DCM复合物(0.04g,0.05mmol,0.05当量)，并再次用氩气脱气5分钟。将反应混合物在密封容器中在100℃下加热6小时。起始原料消耗后，将反应混合物冷却至环境温度。加入5-溴-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(0.24g,1.03mmol,1.1当量)和饱和的NaHCO₃水溶液(8mL)，并将氩气充分鼓入混合物中5分钟。加入Pd(dppf)Cl₂.DCM复合物(0.08g,0.1mmol,0.1当量)，将容器密封，并将反应混合物加热至100℃，并搅拌过夜。起始原料消耗后，将反应混合物冷却至环境温度，并在EtOAc(25mL)和水(10mL)之间分配，将两层分离，并将合并的有机物用盐水(20mL)洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发。通过使用2-3％MeOH的DCM溶液的梯度溶剂的硅胶快速色谱法纯化粗产物。将含有产物的级分真空浓缩，得到所需产物。用快速柱色谱法在C-18柱上再次纯化。将该化合物用含有0.01％甲酸的40％ACN的水溶液洗脱。将纯级分蒸发，用饱和NaHCO₃水溶液中和，并萃取到10％MeOH的DCM溶液(3×15mL)中。将合并的有机相用Na₂SO₄干燥，浓缩，得到所需产物1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-环己基吡咯烷-2-酮，为白色固体(0.05g,14％)。LC-MS(ES)m/z＝408.2[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.62–1.76(m,6H),2.17(t,J＝8.4Hz,1H),2.30–2.36(m,1H),2.58–2.60(m,2H),3.57(d,J＝8.8Hz,1H),3.72(s,3H),3.90(t,J＝8.8Hz,1H),5.94(br.s.,2H),7.27(s,1H),7.36(t,J＝8.4Hz,1H),7.54(d,J＝7.2Hz,1H),7.76(d,J＝12.8Hz,1H),8.12(s,1H).

实施例7

1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-甲基-4-(吡啶-2-基)咪唑烷-2-酮

步骤1：在室温下，向搅拌下的2-吡啶甲醛(5.0g,46.728mmol,1当量)、2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(8.48g,70.0934mmol,1.5当量)在THF(100mL)中溶液中加入Ti(OEt)₄(21.38g,93.4579mmol,1.5当量)。将反应混合物加热至75℃并搅拌16小时。起始原料消耗后，将反应混合物冷却至室温，用水淬灭并迅速搅拌。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，浓缩滤液，得到粗产物，通过使用硅胶柱的快速柱色谱法进行纯化。将该化合物用5％EtOAc的己烷溶液作为流动相进行洗脱。将含有产物的级分浓缩，得到(E)-2-甲基-N-(吡啶-2-基亚甲基)丙烷-2-亚磺酰胺(6.8g,69.1％)，为颜色更浅的液体。LC-MS(ES)m/z＝211.1[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.28(s,9H),7.37–7.40(m,1H),7.78–7.82(m,1H),8.01(d,J＝8.0Hz,1H),8.70(s,1H),8.74(d,J＝4.4Hz,1H).

步骤2：在-78℃下，向搅拌下的2M LDA(31.5mL,63.0mmol,2.1当量)在MTBE(30mL)中的溶液中缓慢地加入EtOAc(5.88mL,60.0mmol,2.0当量)在MTBE(10mL)中的溶液，并将该混合物搅拌30分钟。将(E)-2-甲基-N-(吡啶-2-基亚甲基)丙烷-2-亚磺酰胺(6.3g,30.0mmol,1.0当量)在MTBE(30mL)中的溶液在-78℃缓慢加入到反应混合物中，并将反应混合物在-78℃下搅拌2小时。起始原料消耗后，将反应混合物用NH₄Cl溶液淬灭，并用EtOAc萃取。将合并的有机层用水、盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥，浓缩得到3-(1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)-3-(吡啶-2-基)丙酸乙酯(8.0g,粗品)，为浅褐色液体。

LC-MS(ES)m/z＝299.1[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.09(s,9H),1.10–1.15(m,3H),2.64–2.71(m,0.5H),2.88–3.03(m,1.5H),3.97–4.08(m,2H),4.68–4.78(m,1H),5.73(d,J＝8.0Hz,0.5H),5.84(d,J＝8.0Hz,0.5H),7.23–7.27(m,1H),7.45(d,J＝8.0Hz,0.5H),7.62(d,J＝8.0Hz,0.5H),7.74–7.79(m,1H),8.45–8.48(m,1H).

步骤3：运行1：在室温下，向搅拌下的3-(1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)-3-(吡啶-2-基)丙酸乙酯(1.0g,3.351mmol,1当量)在MeOH(8mL)和THF(8mL)中的溶液中加入LiOH.H₂O(0.335g,6.71mmol,2.0当量)。然后将反应混合物在室温搅拌4小时。起始原料消耗后，将反应混合物浓缩并用柠檬酸溶液酸化至pH～4-5，然后用EtOAc萃取，并将有机层用盐水洗涤，并经Na₂SO₄干燥并浓缩，以得到3-(1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)-3-(吡啶-2-基)丙酸(1.2g,粗品)，为褐色固体。

LC-MS(ES)m/z＝271.1[M+H]⁺.

运行2：在室温下，向搅拌下的3-(1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)-3-(吡啶-2-基)丙酸乙酯(3.5g,11.73mmol,1当量)在MeOH(25mL)和THF(25mL)中的溶液中加入LiOH.H₂O(1.17g,23.46mmol,2.0当量)。将反应混合物在室温下搅拌4小时。起始原料消耗后，将反应混合物浓缩，并将所得残余物用柠檬酸溶液酸化至PH～4。将反应混合物用EtOAc萃取。将有机层分离并用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并浓缩以得到3-(1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)-3-(吡啶-2-基)丙酸(2.2g,粗品)，为褐色固体。LC-MS(ES)m/z＝271.1[M+H]⁺

步骤4：在室温下，向搅拌下的3-(1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)-3-(吡啶-2-基)丙酸(1.2g,4.43mmol,1当量)在甲苯(20mL)中的溶液中加入DPPA(1.15mL,5.314mmol,1.2当量)、TEA(1.55mL,11.1mmol,2.5当量)，并在室温下搅拌30分钟。然后将反应混合物加热至75℃并搅拌16小时。起始原料消耗后，将反应混合物冷却，浓缩得到1-(叔丁基亚磺酰基)-5-(吡啶-2-基)咪唑烷-2-酮，为褐色油状物(1.0g粗品)，将该粗品与运行2一起纯化。LC-MS(ES)m/z＝268.1[M+H]⁺.

运行2：在室温下，向搅拌下的3-(1,1-二甲基乙基亚磺酰氨基)-3-(吡啶-2-基)丙酸(2.2g,8.12mmol,1当量)在甲苯(30mL)中的溶液中加入DPPA(2.1mL,9.742mmol,1.2当量)、TEA(2.83mL,20.3mmol,2.5当量)，然后在室温下将反应混合物搅拌30分钟。将反应混合物加热至75℃并搅拌16小时。起始原料消耗后，将反应混合物冷却，浓缩并通过快速硅胶柱色谱法纯化。该化合物用2％MeOH:DCM洗脱，得到1-(叔丁基亚磺酰基)-5-(吡啶-2-基)咪唑烷-2-酮，为褐色固体(2.0g)。LC-MS(ES)m/z＝164.1[M+H]⁺-103.

步骤5：向搅拌下的1-(叔丁基亚磺酰基)-5-(吡啶-2-基)咪唑烷-2-酮(2.0g,7.5mmol,1.0当量)、1-溴-2-氟-4-碘苯(2.70g,9.0mmol,1.2当量)和CsF(2.84g,18.75mmol,2.5当量)在EtOAc(30mL)中的溶液中加入DMEDA(0.08mL,0.75mmol,0.1当量)，随后加入CuI(0.071g,0.375mmol,0.05当量)，将反应混合物在室温下搅拌20小时。起始原料消耗后，将反应混合物通过硅藻土过滤。将滤液先后用水和盐水洗涤。将有机相用Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发。纯化：通过使用硅胶柱的快速柱色谱法纯化粗产物，该化合物使用70.0％EtOAc:己烷作为流动相来洗脱，得到产物1-(4-溴-3-氟苯基)-3-(叔丁基亚磺酰基)-4-(吡啶-2-基)咪唑烷-2-酮(0.75g,22.7％)，为淡褐色固体。LC-MS(ES)m/z＝440.0,442.0[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.81(s,9H),3.92–3.95(m,1H),4.41(t,J＝9.60Hz,1H),5.21–5.25(m,1H),7.33–7.38(m,2H),7.47(d,J＝7.6Hz,1H),7.63–7.70(m,2H),7.78–7.83(m,1H),8.61–8.62(m,1H).

步骤6：在室温下，向搅拌下的1-(4-溴-3-氟苯基)-3-(叔丁基亚磺酰基)-4-(吡啶-2-基)咪唑烷-2-酮(0.75g,1.7033mmol,1.0当量)在1,4-二烷(10mL)中的溶液中加入20％HCl的二烷溶液(10mL)，并将反应混合物在室温下搅拌7小时。起始原料消耗后，将反应混合物浓缩，并用NaHCO₃水溶液碱化。将反应混合物用DCM萃取，并将有机层用Na₂SO₄干燥并浓缩，得到1-(4-溴-3-氟苯基)-4-(吡啶-2-基)咪唑烷-2-酮，为淡褐色固体(0.475g,57.25％产率)。LC-MS(ES)m/z＝336.0,338.0[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.82–3.85(m,1H),4.27(t,J＝9.6Hz,1H),4.90–4.93(m,1H),7.29-7.39(m,2H),7.46-7.48(m,1H),7.54–7.60(m,1H),7.66-7.76(m,1H),7.87-7.87(m,1H),7.93(s,1H),8.57-8.57(m,1H).

步骤7：在0℃下，在N₂气氛下，向搅拌下的1-(4-溴-3-氟苯基)-4-(吡啶-2-基)咪唑烷-2-酮(0.475g,1.413mmol,1当量)在DMF(10mL)中的悬浮液中分批加入60％NaH(0.068g,1.7mmol,1.2当量)。然后将该混合物搅拌20分钟。然后加入碘甲烷(0.11mL,1.7mmol,1.2当量)的DMF溶液，并在室温下将反应混合物搅拌2小时。起始原料消耗后，将反应混合物用冰水淬灭，用EtOAc(2×30mL)萃取。将合并的有机物用水、盐水洗涤，用Na₂SO₄干燥并浓缩，得到1-(4-溴-3-氟苯基)-3-甲基-4-(吡啶-2-基)咪唑烷-2-酮，为淡褐色固体(0.42g,84.88％)。LCMS(ES)m/z＝350.0,352.0[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.60(s,3H),3.71–3.75(m,1H),4.20(t,J＝9.2Hz,1H),4.82–4.86(m,1H),7.32-7.39(m,2H),7.45(d,J＝8.0Hz,1H),7.58(t,J＝8.8Hz,1H),7.71-7.74(m,1H),7.83-7.87(m,1H),8.59-8.60(m,1H).

步骤8：向搅拌下的1-(4-溴-3-氟苯基)-3-甲基-4-(吡啶-2-基)咪唑烷-2-酮(0.42g,1.2mmol,1当量)在1,4-二烷(15mL)中的溶液中加入双(频哪醇合)二硼(0.305g,1.2mmol,1当量)和乙酸钾(0.353g,3.60mmol,3当量)。将该反应混合物用N₂脱气10分钟。加入PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂复合物(0.098g,0.12mmol,0.1当量)，并用N₂再脱气10分钟。将反应混合物在密封容器中加热至100℃并搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，浓缩滤液，并通过硅胶快速柱色谱法纯化粗产物。将该化合物用2.5％MeOH:DCM洗脱出来。将纯级分蒸发，得到1-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-3-甲基-4-(吡啶-2-基)咪唑烷-2-酮(0.28g,58.76％)，为淡褐色固体。LCMS(ES)m/z＝398.2[M+H]⁺.

步骤9：向搅拌下的1-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-3-甲基-4-(吡啶-2-基)咪唑烷-2-酮(0.280g,0.705mmol,1当量)、5-溴-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(0.160g,0.705mmol,1当量)和磷酸钾(0.3g,1.41mmol,2当量)想1,4-二烷:水(10mL:2mL)中的溶液中加入Pd₂(dba)₃(0.032g,0.0353mmol,0.05当量)，并将反应混合物用N₂脱气5分钟。加入三叔丁基四氟硼酸盐(0.0205g,0.0705mmol,0.1当量)，并将反应混合物再脱气5分钟。将小瓶密封，并将反应混合物加热至100℃并搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温，并通过硅藻土过滤，将滤液浓缩以获得粗产物。将粗产物通过使用硅胶柱的快速柱色谱法纯化，化合物用4.0％MeOH:DCM洗脱，蒸发纯级分，得到1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-甲基-4-(吡啶-2-基)咪唑烷-2-酮(0.07g,23.7％)，为淡褐色固体。LCMS(ES)m/z＝418.2[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.62(s,3H),3.72(s,3H),3.77–3.81(m,1H),4.26(t,J＝9.2Hz,1H),4.84–4.88(m,1H),5.93(br.s.,2H),7.24(s,1H),7.31(t,J＝8.8Hz,1H),7.37–7.43(m,2H),7.46(d,J＝7.6Hz,1H),7.71(d,J＝12.0Hz,1H),7.86(d,J＝7.6Hz,1H),8.12(s,1H),8.60–8.62(m,1H).；HPLC：99.87％纯度@264nm.

实施例8和9

1-(4-(4-氨基-7-环丙基-2-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮的对映异构体

步骤1：在室温下，向搅拌下的4-氯-2-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(2.0g,11.9mmol,1.0当量)在吡啶(50mL)中的溶液中加入环丙基硼酸(1.5g,17.9mmol,1.5当量)和乙酸铜(II)(4.0g,17.9mmol,1.5当量)。在氧气氛下，将所得悬浮液在90℃搅拌16小时。反应混合物用水淬灭。将粗品用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥，蒸发，得到粗产物，将其通过硅胶快速柱色谱法纯化。将该化合物用15％EtOAc:正己烷洗脱。将含有产物的级分浓缩，得到4-氯-7-环丙基-2-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶，为黄色固体(1.0g,41％)。LCMS(ES)m/z＝208.1[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 1.03–1.05(m,4H),2.63(s,3H),3.58(q,J＝4.0Hz,1H),6.48(d,J＝4.0Hz,1H),7.54(d,J＝3.4Hz,1H).

步骤2：在0℃下，向搅拌下的4-氯-7-环丙基-2-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1.0g,4.58mmol,1当量)在DCM(30mL)中的溶液中加入NBS(0.9g,5.04mmol,1.1当量)。将反应混合物升温至室温并搅拌2小时。反应混合物用水淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥，并蒸发，得到5-溴-4-氯-7-环丙基-2-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1.0g,72％)，为淡黄色固体。LCMS(ES)m/z＝286.5,288.5[M+H.]⁺.¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm0.99–1.08(m,4H),2.63(s,3H),3.51-3.61(m,1H),7.82(s,1H).

步骤3：在室温下，向搅拌下的5-溴-4-氯-7-环丙基-2-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1.0g,3.4mmol,1当量)在1,4-二烷(10mL)中的溶液中加入NH₄OH(20mL)。将反应混合物在高压釜中于100℃加热16小时。将反应混合物冷却，并将形成的固体过滤，得到5-溴-7-环丙基-2-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(0.6g,66％)，为淡黄色固体。LCMS(ES)m/z＝267.1,269.1[M+H.]⁺.¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm 0.94–0.95(d,J＝7.9Hz,4H),2.36(s,3H),3.45-3.47(m,1H).6.57(br.s.,2H),7.22(s,1H).

步骤4：向搅拌下的4-(2,4-二氟苯基)-1-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮(0.47g,1.08mmol,1当量)(按照类似于实施例1的方法合成)在1,4-二烷(30mL)中的溶液中加入5-溴-7-环丙基-2-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(0.22g,0.81mmol,0.75当量)、磷酸三钾(0.46g,2.17mmol,2.0当量)和水(1mL)。将反应混合物用N₂脱气15分钟。加入Pd₂(dba)₃(0.05g,0.054mmol,0.05当量)和三叔丁基四氟硼酸盐(0.031g,0.108mmol,0.1当量)，并用N₂再脱气5分钟。将反应混合物在密封容器中在100℃搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温，并蒸发以获得粗产物，其通过硅胶快速柱色谱法纯化。将该化合物用3％MeOH:DCM洗脱。将由含有产物的柱中得到的级分浓缩，得到1-(4-(4-氨基-7-环丙基-2-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮(0.2g,37％)，为灰白色固体。LCMS(ES)m/z＝493.1[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm-0.99(d,J＝7.8Hz,4H),2.30(s,3H),2.63(s,3H),3.50-3.62(m,1H),3.68(t,J＝8.0Hz,1H),4.28(t,J＝8.0Hz,1H),4.99(t,J＝8.2Hz,1H),5.82(br.s,2H),7.06(s,1H),7.15-7.17(m,1H),7.31(q,J＝8.2Hz,2H),7.39-7.40(m,1H),7.46-7.47(m,1H),7.66-7.69(m,1H).

步骤5：对映异构体分离：

将0.2g外消旋的1-(4-(4-氨基-7-环丙基-2-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮通过使用手性HPLC纯化分离得到对映异构体1和2。制备型HPLC条件：柱：CHIRALPAK IA(250mm X 20mm X 5μm)；流动相：正己烷:乙醇0.1％TFA(50:50)；流速：16mL/min。将保留时间为15.60分钟的纯级分浓缩，得到对映异构体1，为白色固体(0.07g,35％产率)。LCMS(ES)m/z＝493.1[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.98-1.01(m,4H),2.39(s,3H),2.63(s,3H),3.56(t,J＝4.0Hz,1H),3.67(q,J＝8.0Hz,1H),4.28(t,J＝8.0Hz,1H),4.99(q,J＝8.0Hz,1H),5.83(br.s.,2H),7.06(s,1H),7.15(t,J＝8.2Hz,1H),7.31(q,J＝8.4Hz,2H),7.39(d,J＝8.4Hz,1H),7.47(q,J＝8.2Hz,1H),7.67(d,J＝12.0Hz,1H)：HPLC分析条件：柱：CHIRALPAK IA(250mm X 4.6mm X 5μm)；流动相：正己烷:乙醇0.1％TFA(50:50)；流速：1.0mL/min：保留时间15.55min,98.06％纯度@265nm。将保留时间为27.82分钟的纯级分浓缩，得到对映异构体2，为灰白色固体(0.07g,35％产率)。LCMS(ES)m/z＝493.1[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.98-1.01(m,4H),2.30(s,3H),2.63(s,3H),3.53-3.56(m,1H),3.67(q,J＝8.0Hz,1H),4.28(t,J＝8.0Hz,1H),4.99(q,J＝8.0Hz,1H),5.83(br.s,2H),7.06(s,1H),7.15(t,J＝8.2Hz,1H),7.31(q,J＝8.4Hz,2H),7.39(d,J＝8.2Hz,1H),7.47(q,J＝8.0Hz,1H),7.67(d,J＝12.0Hz,1H)：HPLC分析条件：柱：CHIRALPAK IA(250mm X 4.6mm X 5μm)；流动相：正己烷:乙醇0.1％TFA(50:50)；流速：1.0mL/min：保留时间25.83min,96.10％纯度(3.8％对映异构体1,保留时间14.85min)@265nm.

实施例10和11

1-(4-(4-氨基-2,6,7-三甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮的对映异构体

步骤1：在0℃下，向搅拌下的4-氯-2-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(6.0g,35.9mmol,1当量)在DMF(70mL)中的溶液中加入60％氢化钠(1.7g,43.3mmol,1.2当量)，并搅拌15分钟。在0℃下，向反应混合物中加入(2-(氯代甲氧基)乙基)三甲基硅烷(6.4mL,35.9mmol,1.0当量)。将反应混合物升温至室温并搅拌1小时。将反应混合物用冰水淬灭。将粗产物用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥并蒸发，得到4-氯-2-甲基-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶，为褐色液体(7.0g,粗品)。LCMS(ES)m/z＝298.1[M+H]⁺.

步骤2：在-78℃，在氮气氛下，向搅拌下的4-氯-2-甲基-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(7.0g,23.4mmol,1.0当量)在THF(70mL)中的溶液中加入2M LDA溶液(17.5mL,1.5当量)。将反应混合物在相同温度下搅拌15分钟。在-78℃下加入碘甲烷(8.7mL,140.9mmol,6.0当量)，并将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物用饱和氯化铵溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥并蒸发，得到4-氯-2,6-二甲基-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶，为褐色液体(5.0g,粗品)。LC-MS(ES)m/z＝312.1[M+H]⁺.

步骤3：在0℃下，向搅拌下的4-氯-2,6-二甲基-7-((2-(三甲基硅烷基)乙氧基)甲基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(5.0g,16.07mmol,1当量)在DCM(50mL)中的混合物中加入TFA(4.8mL,64.3mmol,4.0当量)。将反应混合物升温至室温并搅拌16小时。将反应混合物冷却至0℃，并用饱和的NaHCO₃溶液猝灭，用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥，并蒸发，得到(4-氯-2,6-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲醇，为淡褐色固体(2.0g,粗品)。LCMS(ES)m/z＝212.1[M+H]⁺.

步骤4：向搅拌下的(4-氯-2,6-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-7-基)甲醇(2.0g,9.47mmol,1.0当量)在THF(20mL)中的溶液中加入三氟化硼乙醚(23.6mL,47.3mmol,5.0当量)。反应混合物在室温下搅拌24小时。将反应混合物用饱和的NH₄Cl溶液淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用Na₂SO₄干燥并蒸发，得到4-氯-2,6,-三甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1.0g,粗品)，为褐色固体。LCMS(ES)m/z＝181.1[M+H]⁺.

步骤5：在0℃下，向搅拌下的4-氯-2,6-三甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(1.0g,5.5mmol,1.0当量)在DMF(10mL)中的溶液中加入60％氢化钠(0.26g,6.6mmol,1.2当量)，并搅拌15分钟。在0℃下，向反应混合物中加入碘甲烷(0.51mL,8.28mmol,1.5当量)，并在室温下将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物用冰水淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥，并蒸发得到4-氯-2,6,7-三甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(0.8g,粗品)，为褐色固体。LCMS(ES)m/z＝195.6[M+H.]⁺.

步骤6：在0℃下，向搅拌下的4-氯-2,6,7-三甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(0.7g,3.58mmol,1当量)在DCM(10mL)中的溶液中加入NBS(0.64g,3.58mmol,1.0当量)。将反应混合物升温至室温并搅拌2小时。将反应混合物用水淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥，并蒸发，得到5-溴-4-氯-2,6,7-三甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(0.4g,42％)，为淡黄色固体。LCMS(ES)m/z＝274.5,277.5[M+H.]⁺.¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm–2.42(s,3H),2.62(s,3H),3.72(s,3H).

步骤7：在室温下，向搅拌下的5-溴-4-氯-2,6,7-三甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(0.4g,1.45mmol,1当量)在1,4-二烷(5mL)中的溶液中加入NH₄OH(10mL)。将反应混合物在100℃下在高压釜中加热16小时。将反应混合物冷却，并将形成的固体过滤，得到5-溴-2,6,7-三甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(0.2g,50％)，为淡黄色固体。LCMS(ES)m/z＝255.1,257.1[M+H.]⁺.¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm–2.27(s,3H),2.34(s,3H),3.57(s,3H),6.47(br.s.,2H).

步骤8：向搅拌下的4-(2,4-二氟苯基)-1-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮(0.3g,0.69mmol,1当量)(按照类似于实施例1的方法合成)的1,4-二烷(30mL)溶液中加入5-溴-2,6,7-三甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(0.14g,0.52mmol,0.75当量)、磷酸三钾(0.29g,1.32mmol,2.0当量)和水(1mL)。将反应混合物用N₂脱气15分钟。加入Pd₂(dba)₃(0.032g,0.034mmol,0.05当量)和(tBut)₃HPBF₄(0.020g,0.069mmol,0.1当量)，并将混合物用N₂再脱气5分钟。将反应混合物在密封容器中在100℃搅拌5小时。将反应混合物冷却至室温并蒸发以获得粗产物，其通过硅胶快速柱色谱法纯化。将化合物用3％MeOH:DCM洗脱。将从含有产物的柱中得到的级分浓缩，得到1-(4-(4-氨基-2,6,7-三甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮(0.2g,65％)，为灰白色固体。LCMS(ES)m/z＝481.1[M+H]⁺.¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm-2.16(s,3H),2.37(s,3H),2.63(s,3H),3.62(s,3H),3.69-3.78(m,1H),4.29(t,J＝8.2Hz,1H),4.98-5.02(m,1H),5.57(br.s.,2H),7.16(t,J＝8.2Hz,1H),7.25(t,J＝8.0Hz,1H),7.30-7.35(m,1H),7.41-7.51(m,2H),7.67-7.71(m,1H).

步骤9：对映异构体分离：

0.2g的外消旋化合物1-(4-(4-氨基-2,6,7-三甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮通过使用手性HPLC纯化分离得到对映异构体1和2。制备型HPLC条件：柱：CHIRALPAK IA(250mm X 20mm X 5μm)；流动相：正己烷:乙醇0.1％TFA(50:50)；流速：12mL/min。将保留时间为12.36分钟的纯级分浓缩，得到对映异构体1，为白色固体(0.05g,25％产率)。LCMS(ES)m/z＝481.1[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.16(s,3H),2.37(s,3H),2.63(s,3H),3.62(s,3H),3.70-3.79(m,1H),4.30(t,J＝8.0Hz,1H),4.99(t,J＝8.2Hz,1H),5.57(br.s.,2H),7.15(t,J＝8.0Hz,1H),7.25(t,J＝8.0Hz,1H),7.30-7.35(m,1H),7.42-7.51(m,2H),7.69-7.71(m,1H)：HPLC分析条件：柱：CHIRALPAK IA(250mm X 4.6mm X 5μm)；流动相：正己烷:乙醇0.1％TFA(50:50)；流速：1.0mL/min：保留时间16.54min,99.95％纯度@262nm。将保留时间为21.56分钟的纯级分浓缩，得到对映异构体2，为灰白色固体(0.05g,25％产率)。LCMS(ES)m/z＝481.1[M+H]⁺.¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.16(s,3H),2.37(s,3H),2.65(s,3H),3.62(s,3H),3.70-3.79(m,1H),4.30(t,J＝8.0Hz,1H),4.98-5.02(m,1H),5.57(br.s.,2H),7.12-7.18(m,1H),7.25(t,J＝8.0Hz,1H),7.29-7.35(m,1H),7.42-7.49(m,2H),7.69-7.71(m,1H)：HPLC分析条件：柱：CHIRALPAK IA(250mm X 4.6mm X 5μm)；流动相：正己烷:乙醇0.1％TFA(50:50)；流速：1.0mL/min：保留时间30.01min,99.76％纯度@262nm.

实施例12和13

1-(4-(4-氨基-1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮的对映异构体

步骤1：在室温下，向搅拌下的2-(乙氧基亚甲基)丙二腈(5.0g,40.9mmol,1当量)在水(50mL)中的溶液中加入水合肼(5.0mL,102.4mmol,2.5当量)。将所得悬浮液在110℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，并将所形成的固体真空过滤，并干燥，得到3-氨基-1H-吡唑-4-甲腈，为褐色固体(2.0g,粗品)。LCMS(ES)m/z＝109.1[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm–6.09(br.s.,2H),7.63(br.s.,1H),12.03(br.s.,1H).

步骤2：在室温下，向搅拌下的3-氨基-1H-吡唑-4-甲腈(2.0g,18.5mmol,1.0当量)在乙腈(15mL)中的溶液中加入甲醇氨(40mL)。将反应混合物在高压釜中加热至160℃并搅拌20小时。将反应混合物冷却至室温，过滤形成的固体，干燥得到6-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺，为褐色固体(2.0g,粗品)。LCMS(ES)m/z＝150.1[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm–3.14(s,3H),7.43(br.s.,2H),7.96(s,1H),12.0-13.0(m,1H).

步骤3：在0℃下，向搅拌下的6-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(0.5g,3.35mmol,1当量)在DMF(10mL)中的溶液中加入NBS(0.4g,2.01mmol,0.6当量)。将反应混合物升温至室温并搅拌16小时。将反应混合物用水淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥并蒸发，得到3-溴-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(0.5g,65％)，为淡黄色固体。LCMS(ES)m/z＝228.1,230.1[M+H.]⁺.¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm–2.54(s,3H),6.52-8.02(br.s.,2H),13.48(s,1H).

步骤4：在0℃下，向搅拌下的3-溴-6-甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(0.5g,2.19mmol,1.0当量)在DMF(30mL)中的溶液中加入60％氢化钠(0.08g,2.19mmol,1.0当量)，并将该混合物搅拌15分钟。在0℃下，加入碘甲烷(0.13mL,2.19mmol,1.0当量)。将反应混合物升温至室温并搅拌1小时。将反应混合物在冰水中骤冷，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用硫酸钠干燥并蒸发，得到粗产物，其用硅胶快速柱色谱法进行纯化。将该化合物用3％MeOH:DCM洗脱出来。将从含有产物的柱中得到的级分浓缩，得到3-溴-1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(0.2g,45％)，为黄色固体。LCMS(ES)m/z＝244.1,246.1[M+H.]⁺.]⁺.¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm–2.36(s,3H),3.79(s,3H),6.26-7.12(br.s,1H),7.20-7.91(br.s.,1H).

步骤5：向搅拌下的4-(2,4-二氟苯基)-1-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮(0.3g,0.69mmol,1当量)(按照类似于实施例1的方法合成)(0.37g,0.85mmol,1当量)在1,4-二烷(30mL)中的溶液中加入3-溴-1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-胺(0.15g,0.64mmol,0.75当量)、磷酸三钾(0.36g,1.71mmol,2.0当量)和水(1mL)。将反应混合物用N₂脱气15分钟。加入Pd₂(dba)₃(0.04g,0.042mmol,0.05当量)和(tBut)₃HPBF₄(0.025g,0.085mmol,0.1当量)，并用N₂再脱气5分钟。将反应混合物在密封容器中在100℃搅拌5小时。将反应物冷却至室温并蒸发以获得粗产物，其通过硅胶快速柱色谱法纯化。将该化合物用3％MeOH:DCM洗脱。将从含有产物的柱中得到的级分浓缩，得到1-(4-(4-氨基-1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮(0.2g,65％)，为灰白色固体(外消旋化合物)。LCMS(ES)m/z＝468.0[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆)δppm-2.40(s.3H),2.64(s,3H),3.70(t,J＝8.0Hz,1H),3.88(s,3H),4.31(t,J＝8.2Hz,1H),4.99-5.03(m,1H),6.57(br.s.,2H),7.16(t,J＝8.0Hz,1H),7.33(t,J＝8.5Hz,1H),7.42-7.46(m,3H),7.72(d,J＝12.2Hz,1H).

步骤6：对映异构体分离：

0.2g的外消旋化合物1-(4-(4-氨基-1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮通过使用手性HPLC分离以产生对映异构体1和2。制备型HPLC条件：柱：CHIRALPAK IA(250mm X 20mm X 5mic)；流动相：MTBE:含有0.1％DEA的IPA(90:10)；流速：12mL/min。将保留时间为11.80分钟的纯级分浓缩，得到对映异构体1，为白色固体(0.05g,25％)。LCMS(ES)m/z＝468.1[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.40(s,3H),2.64(s,3H),3.68-3.72(m,1H),3.88(s,3H),4.31(t,J＝8.2Hz,1H),4.99-5.03(m,1H),6.66(br.s.,2H),7.16(t,J＝8.0Hz,1H),7.30-7.36(m,1H),7.42-7.46(m,3H),7.70-7.73(m,1H)：HPLC分析条件：柱：CHIRALPAK IA(250mm X 4.6mm X 5μm)；流动相：MTBE:含有0.1％DEA的IPA(90:10)；流速：0.8mL/min：99.99％纯度，保留时间11.57min@264nm。将保留时间为21.56分钟的纯级分浓缩，得到对映异构体2，为灰白色固体(0.05g,25％)。LCMS(ES)m/z＝468.1[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.40(s,3H),2.64(s,3H),3.68-3.72(m,1H),3.88(s,3H),4.31(t,J＝8.0Hz,1H),4.99-5.03(m,1H),6.67(br.s.,2H),7.16(t,J＝8.0Hz,1H),7.33(t,J＝8.2Hz,1H),7.42-7.46(m,3H),7.71(d,J＝12.2Hz,1H)：HPLC分析条件：柱：CHIRALPAK IA(250mm X 4.6mm X 5μm)；流动相：MTBE:含有0.1％DEA的IPA(90:10)；流速：0.8mL/min：94.6％纯度，保留时间14.59min(5.3％对映异构体1,保留时间11.59min)@264nm.

实施例46

1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮(对映异构体1)

步骤1：在氩气氛下，向搅拌下的4-(2,4-二氟苯基)-1-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮(0.2g,0.462mmol,1当量)在1,4-二烷:水(10mL:3mL)中的混合物的溶液中加入5-溴-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(0.095g,0.416mmol,0.9当量)、磷酸钾(0.196g,0.924mmol,2当量)、Pd₂(dba)₃(0.021g,0.0231mmol,0.05当量)和三叔丁基四氟硼酸盐(0.0133g,0.0462mmol,0.1当量)，然后将混合物在密封管中加热至100℃保持6小时。通过TLC监测反应混合物，并且在起始原料消耗后，将反应混合物通过硅藻土过滤，经Na₂SO₄干燥并浓缩以获得粗产物。通过快速柱色谱法在硅胶上纯化粗产物，并用2％MeOH:DCM流动相洗脱化合物。将纯级分蒸发，得到1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮，为灰白色固体(0.07g,34.5％)。LCMS(ES)m/z＝453.1[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.62(s,3H),3.68–3.69(m,1H),3.71(s,3H),4.28(t,J＝9.6Hz,1H),4.97–5.01(m,1H),5.93(br.S.,2H),7.15(t,J＝6.4Hz,1H),7.24(s,1H),7.32(t,J＝8.8Hz,2H),7.40–7.49(m,2H),7.69(d,J＝13.2Hz,1H),8.11(s,1H).

步骤2：对映异构体分离

通过使用制备型HPLC条件：柱：CHIRALPAK IA(250mm X 20mm X5mic)；流动相：MTBE:含有0.1％TFA的EtOAc(85:15)；流速：18mL/min的手性HPLC，将0.045g的外消旋化合物1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮分离以得到对映异构体1。将保留时间为17.10分钟的纯级分浓缩。将所得残余物用DCM稀释，用饱和NaHCO₃和盐水溶液洗涤。将有机层用Na₂SO₄干燥并浓缩，得到对映异构体1，为灰白色固体(0.011g,25％产率)。LCMS(ES)m/z＝453.1[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.63(s,3H),3.67–3.70(m,1H),3.73(s,3H),4.28(t,J＝9.6Hz,1H),4.98–5.02(m,1H),6.22(br.s.,2H),7.13–7.17(m,1H),7.30–7.34(m,3H),7.40–7.49(m,2H),7.68–7.71(m,1H),8.17(s,1H)。分析型HPLC：柱：CHIRALPAK IA(250mm X 4.6mm X5μm),流动相：0.1％DEA在100％MEOH中；流速：0.7mL/min,保留时间：17.101min.

实施例59：

1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮(对映异构体1)

步骤1：向搅拌下的4-氟苯甲醛(5.0g,40.3mmol,1当量)在EtOH(60mL)中的溶液中加入丙二酸(5.03g,48.3mmol,1.2当量)和NH₄OAc(6.20g,80.6mmol,2.0当量)，并将该混合物加热至80℃过夜。将反应混合物冷却至室温后，过滤形成的固体，并用EtOH洗涤，并干燥，得到3-氨基-3-(4-氟苯基)丙酸粗化合物，为灰白色固体(6.1g,粗品)。LC-MS(ES)m/z＝184.1[M+H]⁺.

步骤2：在0℃下，向搅拌下的3-氨基-3-(4-氟苯基)丙酸(5.1g,27.8mmol,1.0当量)在1,4-二烷(50mL)中的溶液中加入Boc₂O(9.3mL,41.7mmol,1.5当量)和饱和的NaHCO₃溶液(50mL)，并将混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用己烷洗涤，并将水层用10％柠檬酸溶液酸化，并用DCM(3x150mL)萃取。将合并的有机层用水和盐水溶液洗涤，用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以获得3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-氟苯基)丙酸，为灰白色固体(5.2g,66.0％)。LC-MS(ES)m/z＝228.1[M+H]⁺-56.¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：1.32(s,9H),2.53-2.67(m,2H),4.85(d,J＝6.8Hz,1H),7.10(t,J＝8.8Hz,2H),7.29-7.32(m,2H),7.39(d,J＝7.6Hz,1H),12.1(s,1H).

步骤3：向搅拌下的3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-氟苯基)丙酸(5.0g,17.66mmol,1当量)在甲苯(100mL)中的溶液中加入TEA(6.2mL,44.15mmol,2.5当量)和DPPA(3.83mL,17.66mmol,1.0当量)，并在室温下搅拌混合物1小时，然后加热至80℃过夜。起始原料消耗后，将反应混合物冷却至室温，并用EtOAc(200mL)稀释，并将有机层用水、饱和的NaHCO₃和盐水溶液洗涤。将有机层用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，得到粗产物。通过快速柱色谱法在硅胶上纯化粗产物，并用30％EtOAc:己烷洗脱该化合物。将纯级分蒸发，得到5-(4-氟苯基)-2-氧代咪唑烷-1-甲酸叔丁酯，为灰白色固体(5.0g,粗品)。LC-MS(ES)m/z＝225.1[M+H]⁺-56.

步骤4：向搅拌下的5-(4-氟苯基)-2-氧代咪唑烷-1-甲酸叔丁酯(5.0g,17.8mmol,1.0当量)在EtOAc(100mL)中的溶液中加入1-溴-2-氟-4-碘苯(8.06g,26.7mmol,1.5当量)、DMEDA(0.38mL,3.56mmol,0.2当量)、CsF(6.76g,44.5mmol,2.5当量)和CuI(0.67g,3.56mmol,0.2当量)，在室温下搅拌混合物过夜。起始原料消耗后，将反应混合物用EtOAc(100mL)稀释，并依次用水和盐水洗涤。将有机相用Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩，以获得产物3-(4-溴-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-2-氧代咪唑烷-1-甲酸叔丁酯(2.5g,31.2％)，为灰白色固体。LC-MS(ES)m/z＝397.0,399.1[M+H]⁺-56.¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.24(s,9H),3.58–3.61(m,1H),4.23–4.28(m,1H),5.24–5.28(m,1H),7.20(t,J＝8.8Hz,2H),7.38–7.40(m,3H),7.63–7.71(m,2H).

步骤5：在0℃下，向搅拌下的3-(4-溴-3-氟苯基)-5-(4-氟苯基)-2-氧代咪唑烷-1-甲酸叔丁酯(2.5g,5.53mmol,1.0当量)在MeOH(25mL)中的溶液中加入4M HCl的二烷溶液(15mL)，并将反应混合物在0℃至室温搅拌3小时。起始原料消耗后，浓缩反应混合物得到粗产物。将粗产物用Et₂O研磨以获得1-(4-溴-3-氟苯基)-4-(4-氟苯基)咪唑烷-2-酮，为灰白色固体(2.0g,粗品)。LC-MS(ES)m/z＝353.0,355.0[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.57(t,J＝7.2Hz,1H),4.24(t,J＝9.6Hz,1H),4.88(t,J＝8.0Hz,1H),7.21(t,J＝8.8Hz,2H),7.29(d,J＝8.8Hz,1H),7.42(t,J＝8.0Hz,2H),7.56(t,J＝8.4Hz,1H),7.70(d,J＝10.4Hz,1H),7.83(s,1H).

步骤6：在0℃下，向搅拌下的1-(4-溴-3-氟苯基)-4-(4-氟苯基)咪唑烷-2-酮(1.0g,2.83mmol,1当量)在DMF(20mL)中的悬浮液中加入60％NaH(0.136g,3.39mmol,1.2当量)。将该混合物搅拌30分钟，然后在0℃下加入碘甲烷(0.22mL,3.4mmol,1.2当量)，并在0℃下搅拌2小时。在起始原料完成后，将反应混合物用冰水淬灭，过滤所得固体并干燥，得到1-(4-溴-3-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮，为灰白色固体(0.97g,93.0％)。LCMS(ES)m/z＝367.0,369.0[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.56(s,3H),3.55(br.s,1H),4.19(br.s,1H),4.72(br.s,1H),7.24(br.s,2H),7.33(d,J＝6.8Hz,1H),7.42(br.s,2H),7.58(br.s,1H),7.71(d,J＝11.2Hz,1H).

步骤7：在氩气氛下，向搅拌下的1-(4-溴-3-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮(0.97g,2.64mmol,1当量)在1,4-二烷(20mL)中的溶液中加入双(频哪醇合)二硼(0.805g,3.17mmol,1.2当量)和乙酸钾(0.65g,6.6mmol,3当量)，然后在氩气氛下加入PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂复合物(0.215g,0.264mmol,0.1当量)，并将混合物在密封容器中加热至100℃过夜。通过TLC和LCMS监测反应混合物。起始原料消耗后，反应混合物通过硅藻土过滤，浓缩滤液得到粗产物。通过快速柱色谱法在硅胶上纯化粗产物，并用30％EtOAc:己烷洗脱化合物。将纯级分蒸发，得到1-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-4-(4-氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮(0.8g,73.0％)，为灰白色固体。LCMS(ES)m/z＝415.2[M+H]⁺.

步骤8：在氩气氛下，向搅拌下的1-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-4-(4-氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮(0.4g,0.966mmol,1当量)在1,4-二烷:水(8mL:2mL)中的溶液中加入化合物5-溴-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(0.219g,0.966mmol,1当量)、磷酸钾(0.41g,1.932mmol,2当量)、Pd₂(dba)₃(0.044g,0.0483mmol,0.05当量)和三叔丁基四氟硼酸盐(0.028g,0.0966mmol,0.1当量)。然后将混合物在密封管中于100℃加热6小时。起始原料消耗后，将反应混合物通过硅藻土过滤，并将滤液用Na₂SO₄干燥，浓缩，得到粗产物，将其通过快速柱色谱法在硅胶柱上纯化。将该化合物用2％MeOH:DCM洗脱。将纯级分蒸发，得到1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮(0.26g,62.0％)，为灰白色固体。LCMS(ES)m/z＝435.1[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.58(s,3H),3.60(t,J＝8.0Hz,1H),3.72(s,3H),4.25(t,J＝9.2Hz,1H),4.74(t,J＝8.0Hz,1H),5.93(br.s.,2H),7.23–7.27(m,3H),7.32(t,J＝8.8Hz,1H),7.41–7.46(m,3H),7.70(d,J＝12.8Hz,1H),8.12(s,1H).

步骤9：对映异构体分离

0.2g的外消旋化合物1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮通过使用制备型HPLC条件：柱：CHIRALPAK IC(250mm X 20mm X 5mic)；流动相：MTBE:含有0.1％DEA的IPA(70:30)；流速：18mL/min的手性HPLC分离以获得纯的对映异构体。将保留时间为15.069分钟的纯级分浓缩，得到对映异构体1，为灰白色固体(0.052g,52％产率)。LCMS(ES)m/z＝435.2[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.58(s,3H),3.59(t,J＝8.0Hz,1H),3.73(s,3H),4.25(t,J＝9.2Hz,1H),4.75(t,J＝8.0Hz,1H),6.1(br.s.,2H),7.24–7.35(m,4H),7.41–7.46(m,3H),7.70(d,J＝13.2Hz,1H),8.16(s,1H).分析型HPLC柱：Chiralpak IC(250mm X 4.6mm X 5ìm),流动相：MTBE:含有0.1％DEA的IPA(70:30),流速：1.0mL/min,保留时间：15.069min.

实施例100：

1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮(对映异构体1)

步骤1：在室温下，向搅拌下的3,5-二氟-苯甲醛(7.0g,49.29mmol,1当量)在乙醇(100mL)中的溶液中加入乙酸铵(7.5g,98.59mmol,2.0当量)，随后加入丙二酸(5.12g,59.15mmol,1.2当量)。将反应混合物在80℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，过滤形成的固体并用乙醇洗涤，真空干燥得到3-氨基-3-(3,5-二氟-苯基)-丙酸，为白色固体(5.0g,粗品)。LC-MS(ES)m/z＝202.1[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：2.30-2.40(m,2H),4.22-4.25(m,1H),5.68-6.94(m,3H),7.05-7.14(m,3H).

步骤2：在室温下，向搅拌下的3-氨基-3-(3,5-二氟-苯基)-丙酸(5.0g,24.87mmol,1当量)在二烷(50mL)和饱和的NaHCO₃溶液(50mL)中的溶液中加入Boc₂O(8.5mL,37.31mmol,1.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。起始原料消耗后，将反应混合物用EtOAc洗涤。使用柠檬酸溶液将水层酸化至pH为3，并用EtOAc萃取。将合并的有机层用Na₂SO₄干燥，并在减压下浓缩，得到3-叔丁氧基羰基氨基-3-(3,5-二氟-苯基)-丙酸，为白色固体(7.0g,粗品)。LC-MS(ES)m/z＝302.1[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：1.33(s,9H),2.55-2.66(m,2H),4.85-4.87(m,1H),7.43–7.45(m,1H),6.98-7.07(m,3H),12.25(s,1H).

步骤3：在室温下，向搅拌下的3-叔丁氧基羰基氨基-3-(3,5-二氟-苯基)-丙酸(6.5g,21.5mmol,1当量)在甲苯(80mL)中的溶液中加入TEA(7.5mL,53.98mmol,2.5当量)。然后在室温下加入DPPA(5.7mL,25.90mmol,1.2当量)。将反应混合物在75℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，用水淬灭，并用EtOAc萃取。将合并的有机层用Na₂SO₄干燥，并在减压下浓缩，得到5-(3,5-二氟-苯基)-2-氧代-咪唑烷-1-甲酸叔丁酯，为淡褐色固体(5.0g,粗品)。LC-MS(ES)m/z＝243.1[M+H]⁺-56.

步骤4：在室温下，向搅拌下的5-(3,5-二氟-苯基)-2-氧代-咪唑烷-1-甲酸叔丁酯(4.2g,14.09mmol,1.0当量)、1-溴-2-氟-4-碘苯(4.2g,14.09mmol,1.0当量)和CsF(5.3g,35.23mmol,2.5当量)在EtOAc(100mL)中的溶液中加入CuI(0.26g,1.40mmol,0.1当量)，随后加入DMEDA(0.3mL,2.80mmol,0.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌24小时。将反应混合物用水淬灭，并用EtOAc萃取。将合并的有机层用Na₂SO₄干燥，并在减压下浓缩得到3-(4-溴-3-氟-苯基)-5-(3,5-二氟-苯基)-2-氧代-咪唑烷-1-甲酸叔丁酯，为淡黄色固体(1.4g,粗品)。LC-MS(ES)m/z＝415.0,417.0[M+H]⁺-56.

步骤5：在0℃下，向搅拌下的3-(4-溴-3-氟-苯基)-5-(3,5-二氟-苯基)-2-氧代-咪唑烷-1-甲酸叔丁酯(1.4g,2.97mmol,1.0当量)在1,4-二烷(10mL)中的溶液中加入4MHCl的二烷(20mL)溶液，并将反应混合物在室温下搅拌5小时。将反应混合物完全浓缩，并用DCM稀释，并用NaHCO₃水溶液碱化。将反应混合物用DCM萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩得到1-(4-溴-3-氟-苯基)-4-(3,5-二氟-苯基)-咪唑烷-2-酮，为淡黄色固体(0.7g,粗品)。LC-MS(ES)m/z＝371.0,373.0[M+H]⁺.

步骤6：在0℃和N₂气氛下，向搅拌下的1-(4-溴-3-氟-苯基)-4-(3,5-二氟-苯基)-咪唑烷-2-酮(0.7g,1.88mmol,1当量)在DMF(15mL)中的悬浮液中加入60％氢化钠(0.09g,2.26mmol,1.2当量)。将反应混合物搅拌20分钟。在0℃下加入碘甲烷(0.32g,2.26mmol,1.2当量)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。在起始原料用完后，将反应混合物用冰水淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用Na₂SO₄干燥，并在减压下浓缩，得到1-(4-溴-3-氟-苯基)-4-(3,5-二氟-苯基)-3-甲基-咪唑烷-2-酮，为淡黄色固体(0.6g,粗品)。LCMS(ES)m/z＝385.0,387.0[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：2.60(s,3H),3.56-3.60(m,1H),4.17-4.22(m,1H),4.75(t,J＝8.4Hz,1H),7.14-7.16(m,2H),7.23(t,J＝9.2Hz,1H),7.30-7.32(m,1H),7.59(t,J＝8.6Hz,1H),7.69(dd,J＝2.0,12.0Hz,1H)

步骤7：向搅拌下的1-(4-溴-3-氟-苯基)-4-(3,5-二氟-苯基)-3-甲基-咪唑烷-2-酮(0.6g,1.55mmol,1当量)在1,4-二烷(50mL)中的溶液中加入双(频哪醇合)二硼(0.59g,2.33mmol,1.5当量)和乙酸钾(0.45g,4.67mmol,3当量)。将反应混合物用氩气脱气15分钟。加入PdCl₂(dppf).DCM复合物(0.19g,0.27mmol,0.15当量)，并将混合物用氩气再脱气15分钟。将反应混合物在密封管中于100℃搅拌过夜。将反应混合物通过硅藻土过滤，浓缩滤液得到粗产物。将粗产物通过硅胶快速柱色谱法纯化。该化合物用15-18％EtOAc:己烷洗脱出来。将纯级分蒸发，得到4-(3,5-二氟-苯基)-1-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-3-甲基-咪唑烷-2-酮(0.35g,粗品)，为淡黄色固体。LCMS(ES)m/z＝433.1[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：1.26(s,12H),2.61(s,3H),3.58(t,J＝8.4Hz,1H),4.22(t,J＝9.4Hz,1H),4.76(t,J＝8.0Hz,1H),7.14-7.15(m,2H),7.20-7.25(m,1H),7.29-7.31(m,1H),7.48-7.56(m,2H).

步骤8：在室温下，向搅拌下的4-(3,5-二氟-苯基)-1-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-3-甲基-咪唑烷-2-酮(0.35g,0.81mmol,1当量)在1,4-二烷:水(25mL:1.0mL)中的溶液中加入5-溴-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(0.138g,0.60mmol,0.75当量)和磷酸钾(0.34g,1.62mmol,2当量)。将反应混合物用氩气脱气15分钟。加入Pd₂(dba)₃(0.037g,0.04mmol,0.05当量)和三叔丁基四氟硼酸盐(0.023g,0.081mmol,0.1当量)，并将反应混合物再脱气15分钟。将反应混合物在密封管中在100℃加热5小时。将反应混合物冷却并通过硅藻土过滤，并将滤液浓缩以获得粗化合物。通过使用硅胶柱的快速柱色谱法纯化粗化合物，并将化合物用2.5％MeOH:DCM洗脱。将纯级分蒸发，得到1-[4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟-苯基]-4-(3,5-二氟-苯基)-3-甲基-咪唑烷-2-酮(0.2g,20％)，为灰白色固体。LCMS(ES)m/z＝453.1[M+H]⁺.]⁺.¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：2.48(s,3H),3.61-3.65(m,1H),3.72(s,3H),4.23-4.28(m,1H),4.78(t,J＝8.0Hz,1H),5.92(br.s,2H),7.15-7.17(m,2H),7.22-7.26(m,2H),7.30-7.35(m,1H),7.39-7.42(m,1H),7.67-7.70(m,1H),8.12(s,1H).

步骤9：对映异构体分离

0.2g外消旋的1-[4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟-苯基]-4-(3,5-二氟-苯基)-3-甲基-咪唑烷-2-酮通过使用制备型HPLC条件：柱：CHIRALPAKIA(250mm X 20mm X 5mic)；流动相：正己烷:0.1％DEA的乙醇溶液(560:50)；流速：15mL/min的手性HPLC分离以获得纯的对映异构体。将保留时间为13.55分钟的纯级分浓缩，得到对映异构体1，为灰白色固体(0.05g,25％产率)。LCMS(ES)m/z＝453.1[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：2.63(s,3H),3.63(t,J＝8.4Hz,1H),3.72(s,3H),4.25(t,J＝9.4Hz,1H),4.76(t,J＝8.0Hz,1H),5.92(br.s.,2H),7.16(d,J＝6.4Hz,2H),7.22-7.25(m,2H),7.33(t,J＝8.6Hz,1H),7.39-7.41(m,1H),7.68(d,J＝12.4Hz,1H),8.12(s,1H)。分析型HPLC柱：CHIRALPAK IA(250mm X 4.6mm X 5mic)；流动相：正己烷:0.1％DEA的乙醇溶液(50:50),流速：1.0ml/min,保留时间：13.324min。

实施例110

1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-甲基-4-(吡啶-4-基)咪唑烷-2-酮

步骤1：在室温下，向搅拌下的异烟醛(5.0g,46.70mmol,1当量)在THF(50mL)中的溶液中加入2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(8.5g,70.00mmol,1.5当量)和四乙醇钛(15.0mL,70.00mmol,1.5当量)。将反应混合物在80℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，用水淬灭，然后加入EtOAc，并在室温下迅速搅拌混合物。将反应混合物通过硅藻土层(bed)过滤，并用EtOAc洗涤。分离各层，水层用EtOAc萃取。将合并的有机层用Na₂SO₄干燥，并在减压下浓缩得到2-甲基-N-(吡啶-4-基亚甲基)丙烷-2-亚磺酰胺，为淡黄色液体(9.0g,粗品)。LC-MS(ES)m/z＝211.1[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：1.18(s,9H),7.84(d,J＝5.2Hz,2H),8.59(s,1H),8.76(d,J＝8.2Hz,2H)

步骤2：在氮气氛下，在-78℃下，用30分钟的时间，向搅拌下的LDA(2M的THF溶液)(45mL,2.1当量)在MTBE(100mL)中的溶液中滴加乙酸乙酯(8.5mL,88.70mmol,2.0当量)在MTBE(100mL)中的溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌1小时。在-78℃经30分钟，将2-甲基-N-(吡啶-4-基亚甲基)丙烷-2-亚磺酰胺(9.0g,42.80mmol,1当量)的MTBE(100mL)溶液滴加到反应混合物中。将反应混合物在-78℃下搅拌3小时。将反应混合物在-78℃下用NH₄Cl溶液淬灭，升温至室温并用EtOAc萃取。将合并的有机层用Na₂SO₄干燥，并在减压下浓缩得到3-((叔丁基亚磺酰基)氨基)-3-(吡啶-4-基)丙酸乙酯，为淡红色液体(9.0g,粗品)。LC-MS(ES)m/z＝299.1[M+H]⁺.

步骤3：运行1；在0℃下，向搅拌下的3-((叔丁基亚磺酰基)氨基)-3-(吡啶-4-基)丙酸乙酯(2.0g,6.71mmol,1.0当量)在1,4-二烷(10mL)中的溶液中加入20％HCl的二烷(15mL)溶液，并将反应混合物在室温下搅拌8小时。起始原料消耗后，将反应混合物浓缩，并用NaHCO₃水溶液碱化，得到3-氨基-3-(吡啶-4-基)丙酸乙酯。将该反应混合物不经纯化而继续用于下一步。LC-MS(ES)m/z＝195.1[M+H]⁺.

运行2；在0℃下，向搅拌下的3-((叔丁基亚磺酰基)氨基)-3-(吡啶-4-基)丙酸乙酯(4.0g,13.42mmol,1.0当量)在1,4-二烷(15mL)中的溶液中加入20％HCl的二烷(20mL)溶液，并将反应混合物在室温下搅拌8小时。起始原料消耗后，将反应混合物浓缩，并用NaHCO₃水溶液碱化，得到3-氨基-3-(吡啶-4-基)丙酸乙酯。将该反应混合物不经纯化而继续用于下一步。LC-MS(ES)m/z＝195.1[M+H]⁺.

步骤4：运行1：在室温下，向搅拌下的3-氨基-3-(吡啶-4-基)丙酸乙酯(1.0g,5.15mmol,1当量)在二烷(10mL)和饱和的NaHCO₃溶液(10mL)中的溶液中加入二碳酸二叔丁基酯(1.7mL,7.73mmol,1.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。起始原料消耗后，将反应混合物用水稀释，并用EtOAc萃取。将合并的有机层用Na₂SO₄干燥，并在减压下浓缩，得到3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(吡啶-4-基)丙酸乙酯，为淡褐色液体(0.8g,粗品)。LC-MS(ES)m/z＝295.1[M+H]⁺.

运行2：在室温下，向搅拌下的3-氨基-3-(吡啶-4-基)丙酸乙酯(3.0g,15.46mmol,1当量)在二烷(30mL)和饱和的NaHCO₃溶液(30mL)中的溶液中加入二碳酸二叔丁基酯(5.3mL,23.19mmol,1.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。起始原料消耗后，将反应混合物用水稀释，并用EtOAc萃取。将合并的有机层用Na₂SO₄干燥，并在减压下浓缩，得到3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(吡啶-4-基)丙酸乙酯，为淡褐色液体(2.0g,粗品)。LC-MS(ES)m/z＝295.1[M+H]⁺.

步骤5：运行1：在室温下，向搅拌下的3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(吡啶-4-基)丙酸乙酯(0.5g,1.70mmol,1.0当量)在MeOH:THF(1:1)(10mL)中的溶液中加入氢氧化锂(0.1g,2.22mmol,1.3当量)。将所得悬浮液在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水稀释，使用2M柠檬酸溶液酸化至pH为7，并用EtOAc萃取。将合并的有机层用Na₂SO₄干燥，并在减压下浓缩，得到3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(吡啶-4-基)丙酸，为淡黄色固体(0.3g,粗品)。LC-MS(ES)m/z＝267.1[M+H]⁺.

运行2：在室温下，向搅拌下的3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(吡啶-4-基)丙酸乙酯(2.0g,6.80mmol,1.0当量)在MeOH:THF(1:1)(30mL)中的溶液中加入氢氧化锂(0.4g,8.8mmol,1.3当量)。将所得悬浮液在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水稀释，使用2M柠檬酸溶液酸化至pH为7，并用EtOAc萃取。将合并的有机层用Na₂SO₄干燥，并在减压下浓缩，得到3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(吡啶-4-基)丙酸，为淡黄色固体(1.0g,粗品)。LC-MS(ES)m/z＝267.1[M+H]⁺.

步骤6：在室温下，向搅拌下的3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(吡啶-4-基)丙酸(1.0g,3.75mmol,1当量)在甲苯(25mL)中的溶液中加入TEA(1.3mL,9.39mmol,2.5当量)和DPPA(0.97mL,4.51mmol,1.2当量)。将反应混合物在75℃搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温，用水淬灭，并用EtOAc萃取。将合并的有机层用Na₂SO₄干燥，并在减压下浓缩，得到2-氧代-5-(吡啶-4-基)咪唑烷-1-甲酸叔丁酯，为淡褐色固体(0.8g,粗品)。LC-MS(ES)m/z＝264[M+H]⁺.

步骤7：向搅拌下的2-氧代-5-(吡啶-4-基)咪唑烷-1-甲酸叔丁酯(1.0g,3.87mmol,1.0当量)、1-溴-2-氟-4-碘苯(1.14g,3.8mmol,1.0当量)和CsF(1.4g,9.5mmol,2.5当量)在EtOAc(30mL)中的溶液中加入CuI(0.07g,0.38mmol,0.1当量)，随后加入DMEDA(0.08mL,0.76mmol,0.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌30小时。起始原料消耗后，将反应混合物通过硅藻土过滤。滤液先后用水和盐水洗涤。将有机相用Na₂SO₄干燥，过滤并蒸发，得到粗产物。通过使用25％EtOAc的己烷溶液作为流动相的快速柱色谱法纯化粗产物，得到3-(4-溴-3-氟苯基)-2-氧代-5-(吡啶-4-基)咪唑烷-1-甲酸叔丁酯(1.1g,68％)，为淡黄色固体。LC-MS(ES)m/z＝336.8,338.8[M+H]⁺-56.¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：1.24(s,9H),3.58-3.62(m,1H),4.28(t,J＝8.2Hz,1H),5.27-5.30(m,1H),7.35-7.39(m,3H),7.63-7.70(m,2H),8.58(s,2H).

步骤8：在0℃下，向搅拌下的3-(4-溴-3-氟苯基)-2-氧代-5-(吡啶-4-基)咪唑烷-1-甲酸叔丁酯(1.1g,2.52mmol,1.0当量)在1,4-二烷(10mL)中的溶液中加入20％HCl的二烷溶液(15mL)，并将反应混合物在室温下搅拌8小时。将反应混合物浓缩并用NaHCO₃水溶液碱化。将反应混合物用EtOAc萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，并在减压下浓缩，得到1-(4-溴-3-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)咪唑烷-2-酮，为淡黄色固体(0.75g,89％)。LC-MS(ES)m/z＝336.1,338.1[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 3.59-3.63(m,1H),4.30(t,J＝8.0Hz,1H),4.90(t,J＝8.0Hz,1H),7.28-7.30(m,1H),7.39-7.40(m,2H),7.57(t,J＝8.0Hz,1H),7.64-7.70(m,1H),7.93(s,1H),8.57(s,2H)

步骤9：在0℃下，在N₂气氛下，向搅拌下的1-(4-溴-3-氟苯基)-4-(吡啶-4-基)咪唑烷-2-酮(0.75g,2.23mmol,1当量)在DMF(10mL)中的悬浮液中加入60％氢化钠(0.1g,2.67mmol,1.2当量)。将反应混合物搅拌20分钟，加入碘甲烷(0.16mL,2.67mmol,1.2当量)，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。起始原料消耗后，将反应混合物用冰水淬灭，并用EtOAc萃取。将合并的有机层用Na₂SO₄干燥，并在减压下浓缩，得到1-(4-溴-3-氟苯基)-3-甲基-4-(吡啶-4-基)咪唑烷-2-酮，为淡褐色固体(0.5g,68％)。LCMS(ES)m/z＝350.1,352.1[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：2.48(s,3H),3.53-3.57(m,1H),4.23(t,J＝8.1Hz,1H),4.76(t,J＝8.0Hz,1H),7.31-7.33(m,1H),7.38-7.40(m,2H),7.59(t,J＝8.2Hz,1H),7.68-7.71(m,1H),8.60(s,2H).

步骤10：运行1；向搅拌下的1-(4-溴-3-氟苯基)-3-甲基-4-(吡啶-4-基)咪唑烷-2-酮(0.25g,1.57mmol,1当量)在1,4-二烷(20mL)中的溶液中加入双(频哪醇合)二硼(0.3g,2.35mmol,1.5当量)和乙酸钾(0.23g,4.71mmol,3当量)。将反应混合物用N₂脱气10分钟。加入PdCl₂(dppf).DCM复合物(0.1g,0.23mmol,0.15当量)，并用N₂再脱气10分钟。将反应混合物在100℃搅拌16小时。用硅藻土过滤反应混合物，浓缩滤液得到粗产物。将粗产物通过硅胶快速柱色谱法纯化。该化合物用15-18％EtOAc:己烷洗脱出来。将纯级分蒸发，得到1-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-3-甲基-4-(吡啶-4-基)咪唑烷-2-酮(0.1g,粗品)，为淡褐色固体。LCMS(ES)m/z＝398.2[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：1.05(s,12H),3.28(s,3H),3.55(t,J＝8.2Hz,1H),4.26(t,J＝8.2Hz,1H),4.77(t,J＝8.0Hz,1H),7.31(d,J＝8.0Hz,1H),7.38-7.40(m,2H),7.48-7.61(m,2H),8.61(s,2H)

运行2；向搅拌下的1-(4-溴-3-氟苯基)-3-甲基-4-(吡啶-4-基)咪唑烷-2-酮(0.25g,1.57mmol,1当量)在1,4-二烷(20mL)中的溶液中加入双(频哪醇合)二硼(0.3g,2.35mmol,1.5当量)和乙酸钾(0.23g,4.71mmol,3当量)。将反应混合物用N₂脱气10分钟。加入PdCl₂(dppf).DCM复合物(0.1g,0.23mmol,0.15当量)，并用N₂再脱气10分钟。将反应混合物在100℃搅拌16小时。用硅藻土过滤反应混合物，浓缩滤液得到粗产物。将粗产物通过硅胶快速柱色谱法纯化。该化合物用15-18％EtOAc:己烷洗脱出来。将纯级分蒸发，得到1-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-3-甲基-4-(吡啶-4-基)咪唑烷-2-酮(0.1g,粗品)，为淡褐色固体。LCMS(ES)m/z＝398.2[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：1.05(s,12H),3.15(s,3H),3.55(t,J＝8.2Hz,1H),4.24(t,J＝8.2Hz,1H),4.77(t,J＝8.0Hz,1H),7.31(d,J＝8.0Hz,1H),7.38-7.40(m,2H),7.48-7.56(m,2H),8.60-8.61(m,2H)

步骤11：在室温下，向搅拌下的1-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-3-甲基-4-(吡啶-4-基)咪唑烷-2-酮(0.1g,0.25mmol,1当量)在1,4-二烷:水(20mL:0.5mL)中的溶液中加入5-溴-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(0.04g,0.18mmol,0.75当量)和磷酸钾(0.1g,0.50mmol,2当量)。将反应混合物用N₂脱气10分钟。加入Pd₂(dba)₃(0.011g,0.012mmol,0.05当量)和三叔丁基四氟硼酸盐(0.007g,0.025mmol,0.1当量)，并将反应混合物再脱气10分钟。将反应混合物在100℃加热2小时。将反应混合物冷却并通过硅藻土过滤，将滤液浓缩以获得粗化合物，将其通过快速硅胶柱色谱法纯化。该化合物用4％MeOH的DCM溶液洗脱。将纯级分蒸发，得到1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-3-甲基-4-(吡啶-4-基)咪唑烷-2-酮(4.0mg,3.8％)，为灰白色固体。LCMS(ES)m/z＝418.1[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：2.64(s,3H),3.60(t,J＝8.0Hz,1H),3.72(s,3H),4.29(t,J＝8.0Hz,1H),4.76-4.80(m,1H),5.93(br.s,2H),7.24(s,1H),7.33(t,J＝8.2Hz,1H),7.39-7.41(m,3H),7.68(d,J＝12.0Hz,1H),8.12(s,1H),8.61(d,J＝4.0Hz,2H).HPLC：99.67％纯度@260nm.

实施例115：

1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮(对映异构体1)

步骤1：在室温下，向搅拌下的3,4-二氟-苯甲醛(25g,176.0mmol,1当量)在乙醇(250mL)中的溶液中加入乙酸铵(27.1g,352.0mmol,2.0当量)，随后加入丙二酸(21.9g,211.0mmol,1.2当量)。将反应混合物在80℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，过滤形成的固体，并用乙醇洗涤，真空干燥，得到3-氨基-3-(3,4-二氟-苯基)-丙酸，为白色固体(29.0g,粗品)。LC-MS(ES)m/z＝202.1[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：2.36(d,J＝8.0Hz,2H),3.39-3.45(m,1H),4.82-6.82(br,3H),7.23(br.s,1H),7.36(q,J＝8.0Hz,1H),7.47(t,J＝8.2Hz,1H)

步骤2：在室温下，向搅拌下的3-氨基-3-(3,4-二氟-苯基)-丙酸(29.0g,144.0mmol,1当量)在甲醇(300mL)中的溶液中加入三乙胺(40.0mL,288.0mmol,2.0当量)。在室温下加入Boc₂O(50mL,216.0mmol,1.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。起始原料消耗后，浓缩反应混合物以除去溶剂。将所得胶质混合物用正己烷研磨以除去过量的Boc酸酐。将残余物减压干燥，得到3-叔丁氧基羰基氨基-3-(3,4-二氟-苯基)-丙酸，为白色固体(35.0g,粗品)。LC-MS(ES)m/z＝246.1[M+H]⁺-56.¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：1.34(s,9H),2.54-2.60(m,2H),4.82-4.84(m,1H),7.12(br.s,1H),7.29-7.37(m,2H),7.43-7.53(m,1H).

步骤3：在室温下，向搅拌下的3-叔丁氧基羰基氨基-3-(3,4-二氟-苯基)-丙酸(20.0g,66.4mmol,1当量)在甲苯(250mL)中的溶液中加入三乙胺(23.0mL,166.1mmol,2.5当量)。在室温下加入DPPA(17.2mL,79.1mmol,1.2当量)。将反应混合物在75℃下搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，用水淬灭，并用EtOAc萃取。将合并的有机层用Na₂SO₄干燥，并在减压下浓缩，得到5-(3,4-二氟-苯基)-2-氧代-咪唑烷-1-甲酸叔丁酯，为淡褐色固体(15.0g,75％)。LC-MS(ES)m/z＝243.1[M+H]⁺-56.¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：1.22(s,9H),2.95-2.99(m,1H),3.69(t,J＝8.2Hz,1H),5.12-5.15(m,1H),7.09-7.16(m,1H),7.29-7.33(m,1H),7.39-7.48(m,2H)

步骤4：在室温下，向搅拌下的5-(3,4-二氟-苯基)-2-氧代-咪唑烷-1-甲酸叔丁酯(15.0g,50.5mmol,1.0当量)、1-溴-2-氟-4-碘苯(16.6g,55.3mmol,1.1当量)和CsF(19.0g,125.8mmol,2.5当量)在EtOAc(300mL)中的溶液中加入CuI(1.0g,5.03mmol,0.1当量)，随后加入DMEDA(1.1mL,10.06mmol,0.2当量)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水淬灭，并用EtOAc萃取。将合并的有机层用Na₂SO₄干燥，并在减压下浓缩得到3-(4-溴-3-氟-苯基)-5-(3,4-二氟-苯基)-2-氧代-咪唑烷-1-甲酸叔丁酯，为淡黄色固体(15.0g,55％)。LC-MS(ES)m/z＝415.1,417.1[M+H]⁺-56.¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：1.25(s,9H),3.59-3.63(m,1H),4.25(t,J＝8.0Hz,1H),5.25-5.28(m,1H),7.19-7.21(m,1H),7.34-7.37(m,1H),7.41-7.52(m,2H),7.63-7.71(m,2H)

步骤5：在0℃下，向搅拌下的3-(4-溴-3-氟-苯基)-5-(3,4-二氟-苯基)-2-氧代-咪唑烷-1-甲酸叔丁酯(13.0g,27.6mmol,1.0当量)在1,4-二烷(50mL)中的溶液中加入4M HCl的二烷溶液(150mL)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物完全浓缩以除去溶剂。将形成的固体用正戊烷研磨，并过滤，减压下干燥，得到1-(4-溴-3-氟-苯基)-4-(3,4-二氟-苯基)-咪唑烷-2-酮，为淡黄色固体(10.0g,95％)。LC-MS(ES)m/z＝371.0,373.0[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：3.58-3.62(m,1H),4.24(t,J＝9.2Hz,1H),4.89(t,J＝8.0Hz,1H),7.27-7.29(m,2H),7.41-7.49(m,2H),7.57(t,J＝8.4Hz,1H),7.66-7.70(m,1H),7.86(s,1H).

步骤6：在0℃和N₂气氛下，向搅拌下的1-(4-溴-3-氟-苯基)-4-(3,4-二氟-苯基)-咪唑烷-2-酮(11.0g,29.64mmol,1当量)在DMF(150mL)中的悬浮液中加入60％氢化钠(1.4g,35.5mmol,1.2当量)。将反应混合物搅拌15分钟。在0℃下加入碘甲烷(2.2mL,35.5mmol,1.2当量)，反应混合物在室温下搅拌2小时。起始原料消耗后，将反应混合物用冰水淬灭，并用EtOAc萃取。将合并的有机层用Na₂SO₄干燥，并在减压下浓缩，得到1-(4-溴-3-氟-苯基)-4-(3,4-二氟-苯基)-3-甲基-咪唑烷-2-酮，为淡黄色固体(11.0g,95％)。LCMS(ES)m/z＝385.1,387.1[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：2.57(s,3H),3.57(t,J＝8.4Hz,1H),4.19(t,J＝9.6Hz,1H),4.73(t,J＝8.4Hz,1H),7.25(br.s,1H),7.31-7.33(m,1H),7.44-7.53(m,2H),7.59(t,J＝8.4Hz,1H),7.70(dd,J＝2.4,12.0Hz,1H)

步骤7：向搅拌下的1-(4-溴-3-氟-苯基)-4-(3,4-二氟-苯基)-3-甲基-咪唑烷-2-酮(5.0g,20.7mmol,1当量)在1,4-二烷(150mL)中的溶液中加入双(频哪醇合)二硼(5.0g,31.16mmol,1.5当量)和乙酸钾(3.8g,62.33mmol,3当量)。将反应混合物用氩气脱气10分钟。加入PdCl₂(dppf).DCM复合物(1.0g,2.07mmol,0.1当量)，并将混合物用氩气再脱气10分钟。将反应混合物在100℃下搅拌24小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，并用EtOAc洗涤。将滤液浓缩以获得粗产物。将粗产物用硅胶快速柱色谱法纯化。该化合物用15％EtOAc:己烷洗脱出来。将纯级分蒸发，得到4-(3,4-二氟-苯基)-1-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-3-甲基-咪唑烷-2-酮(3.4g,60％)，为灰白色固体。LCMS(ES)m/z＝433.1[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：1.14(s,12H),2.58(s,3H),3.57(m,1H),4.21(t,J＝9.2Hz,1H),4.73(t,J＝8.0Hz,1H),7.29-7.33(m,1H),7.44-7.56(m,4H),7.88(s,1H)

步骤8：在室温下，向搅拌下的4-(3,4-二氟-苯基)-1-[3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-苯基]-3-甲基-咪唑烷-2-酮(1.7g,3.93mmol,1当量)在1,4-二烷:水(50mL:1.0mL)中的溶液中加入5-溴-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(0.7g,3.14mmol,0.8当量)和磷酸三钾(1.7g,7.87mmol,2当量)。将反应混合物用氩气脱气10分钟。加入Pd₂(dba)₃(0.18g,1.96mmol,0.05当量)和三叔丁基四氟硼酸盐(0.11g,0.39mmol,0.1当量)，并将反应混合物再脱气10分钟。将反应混合物在100℃加热4小时。将反应混合物冷却并通过硅藻土过滤，并将滤液浓缩以获得粗化合物。通过使用硅胶柱的快速柱色谱法纯化粗化合物，并用3％MeOH:DCM洗脱化合物，将纯级分蒸发，得到1-[4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟-苯基]-4-(3,4-二氟-苯基)-3-甲基-咪唑烷-2-酮(0.7g,40％)，为灰白色固体。LCMS(ES)m/z＝453.4[M+H]⁺.]⁺.¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：2.65(s,3H),3.62(m,1H),3.72(s,3H),4.25(t,J＝9.4Hz,1H),4.75(t,J＝8.2Hz,1H),5.92(br.s,2H),7.25-7.29(m,2H),7.33(t,J＝8.6Hz,1H),7.41(d,J＝8.4Hz,1H),7.45-7.54(m,2H),7.69(d,J＝13.2Hz,1H),8.12(s,1H).

步骤9：对映异构体分离

1.0g外消旋的1-[4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟-苯基]-4-(3,4-二氟-苯基)-3-甲基-咪唑烷-2-酮通过使用制备型HPLC条件：柱：CHIRALPAKIC(250mm X 20mm X 5im)；流动相：MTBE:含有0.1％DEA的乙醇(80:20)；流速：15mL/min的手性HPLC分离以获得纯的对映异构体。将保留时间为13.50分钟的纯级分浓缩，以得到对映异构体1，为灰白色固体(0.34g,34％产率)。LCMS(ES)m/z＝453.4[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm：2.60(s,3H),3.62(t,J＝8.4Hz,1H),3.72(s,3H),4.25(t,J＝9.2Hz,1H),4.75(t,J＝8.2Hz,1H),5.95(br.s,2H),7.25-7.29(m,2H),7.33(t,J＝8.6Hz,1H),7.41(d,J＝8.0Hz,1H),7.45-7.54(m,2H),7.70(d,J＝13.2Hz,1H),8.13(s,1H)。分析型HPLC柱：CHIRALPAK IC(250mm X 4.6mm X5mic),流动相：MTBE:含有0.1％DEA的乙醇(80:20),流速：1.0mL/min,保留时间：9.086min。

实施例137

1-(4-(4-氨基-7-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮(对映异构体2)

步骤1：将搅拌下的2,4-二氟苯甲醛(10.0g,70.4mmol,1当量)、丙二酸(8.78g,84.45mmol,1.2当量)和乙酸铵(10.84g,140.8mmol,2当量)在EtOH(100mL)中的溶液于80℃加热16小时。滤出固体，用正戊烷洗涤，得到3-氨基-3-(2,4-二氟苯基)丙酸，为灰白色固体(11.5g,粗品)。LC-MS(ES)m/z＝202.1[M+H]⁺

步骤2：向搅拌下的3-氨基-3-(2,4-二氟苯基)丙酸(11.5g,57.2mmol,1当量)在二烷(100mL)中的溶液中加入饱和的NaHCO₃溶液(100mL)，然后在室温下加入Boc₂O(19.7mL,86mmol,1.5当量)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。用己烷洗涤该反应混合物，然后用柠檬酸溶液酸化水层，用乙酸乙酯萃取，然后用Na₂SO₄干燥并浓缩，得到3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(2,4-二氟苯基)丙酸，为白色固体(11.5g,粗品)。LC-MS(ES)m/z＝246.1[M+H]⁺-56.

步骤3：在室温下，向搅拌下的3-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(2,4-二氟苯基)丙酸(11.5g,38.17mmol,1当量)在甲苯(130mL)中的溶液中加入TEA(13.32mL,95.43mmol,2.5当量)和DPPA(9.92mL,45.8mmol,1.2当量)，然后将混合物在室温下搅拌30分钟，然后在75℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却，用EtOAc稀释并用水洗涤。将有机层经Na₂SO₄干燥，并浓缩以获得粗产物。纯化：用乙醚研磨粗化合物，过滤并干燥得到5-(2,4-二氟苯基)-2-氧代咪唑烷-1-甲酸叔丁酯，为褐色固体(7.3g,64.1％)。LC-MS(ES)m/z＝243.1[M+H]⁺-56.¹HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.28(s,9H),2.98–3.02(m,1H),3.74(t,J＝9.6Hz,1H),5.30–5.34(m,1H),7.08-7.13(m,1H),7.23-7.33(m,2H),7.44(s,1H).

步骤4：向搅拌下的5-(2,4-二氟苯基)-2-氧代咪唑烷-1-甲酸叔丁酯(7.3g,24.5mmol,1.0当量)、1-溴-2-氟-4-碘苯(8.84g,0.02937mol,1.2当量)、DMEDA(0.26mL,2.45mmol,0.1当量)、CsF(9.3g,61.25mmol,2.5当量)在EtOAc(100mL)中的溶液中加入CuI(0.233g,1.225mmol,0.05当量)，并将反应混合物在室温下搅拌20小时。起始原料消耗后，将反应混合物用水淬灭，并用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，并经Na₂SO₄干燥并浓缩。通过使用硅胶柱的快速柱色谱法纯化粗产物，并将该化合物以16％EtOAc的己烷溶液作为流动相进行洗脱，得到期望的产物3-(4-溴-3-氟苯基)-5-(2,4-二氟苯基)-2-氧代咪唑烷-1-甲酸叔丁酯，为淡褐色固体(5g,粗品)。LC-MS(ES)m/z＝371.0,373.0[M+H]⁺.

步骤5：在室温下，向搅拌下的3-(4-溴-3-氟苯基)-5-(2,4-二氟苯基)-2-氧代咪唑烷-1-甲酸叔丁酯(5g,10.6157mmol,1.0当量)在1,4-二烷(10mL)中的溶液中加入4MHCl的二烷(20mL)溶液，并将混合物搅拌过夜。蒸发过量的二烷，并将粗品化合物与正戊烷一起研磨并干燥，得到1-(4-溴-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)咪唑烷-2-酮，为灰白色固体(3.3g,83％)。LC-MS(ES)m/z＝371.0,373.0[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm3.64–3.67(m,1H),4.29(t,J＝9.6Hz,1H),5.04–5.08(m,1H),7.09-7.14(m,1H),7.25–7.31(m,2H),7.46-7.52(m,1H),7.56(t,J＝8.4Hz,1H),7.67-7.71(m,1H),7.82(s,1H).

步骤6：在0℃下，向搅拌下的1-(4-溴-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)咪唑烷-2-酮(1.4g,3.7735mmol,1当量)在DMF(10mL)中的溶液中加入60％NaH(0.22g,5.6603mmol,1.5当量)，然后将该混合物搅拌15分钟。在0℃下加入碘甲烷(0.35mL,5.6603mmol,1.5当量)，并将混合物在室温下搅拌1.5小时。将反应混合物用冰水淬灭，用乙酸乙酯萃取，干燥并浓缩，得到1-(4-溴-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮，为无色液体(1.5g,粗品)。LCMS(ES)m/z＝385.0,387.0[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,CDCl3)δppm2.78(s,3H),3.53–3.57(m,1H),4.17(t,J＝9.2Hz,1H),4.91–4.95(m,1H),6.86–6.97(m,2H),7.13–7.16(m,1H),7.27–7.33(m,1H),7.44(t,J＝8.4Hz,1H),7.54-7.57(m,1H).

步骤7：将1-(4-溴-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮(1.5g,3.8961mmol)、双(频哪醇合)二硼(1.48g,5.8441mmol,1.5当量)和乙酸钾(0.76g,7.7922mmol,2当量)在1,4-二烷(50mL)中的混合物在密封管中用N₂鼓泡10分钟，然后加入PdCl₂(dppf)-CH₂Cl₂复合物(0.158g,0.1948mmol,0.05当量)。将反应混合物在100℃加热并搅拌过夜。将反应混合物冷却至室温，并在真空下浓缩。通过使用硅胶和20-50％EtOAc:己烷作为流动相的快速柱色谱法纯化粗品。将纯级分蒸发，得到4-(2,4-二氟苯基)-1-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮(1.5g,89％)，为灰白色固体。LCMS(ES)m/z＝433.2[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.26(s,12H),2.61(s,3H),3.62-3.66(m,1H),4.25(t,J＝9.6Hz,1H),4.96–5.00(m,1H),7.14(t,J＝8.4Hz,1H),7.29–7.33(m,2H),7.42–7.49(m,2H),7.52-7.55(m,1H).

步骤8：将4-(2,4-二氟苯基)-1-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮(0.277g,0.6422mmol,1.3当量)、5-溴-7-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(0.125g,0.4940mmol,1当量)、磷酸钾(0.209g,0.9881mmol,2当量)和Pd₂(dba)₃(0.022g,0.0247mmol,0.05当量)在1,4-二烷:水(8mL:2mL)中的混合物在密封管中用N₂鼓泡10分钟，然后加入三叔丁基四氟硼酸盐(0.0143g,0.0494mmol,0.1当量)，并将混合物加热至100℃过夜。将混合物通过硅藻土过滤，并将滤液真空浓缩。通过在硅胶上用2％MeOH:DCM作为流动相的快速柱色谱法纯化粗品，将纯级分蒸发，得到1-(4-(4-氨基-7-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮，为灰白色固体(0.14g,59％)。LCMS(ES)m/z＝479.2[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 1.01(s,4H),2.63(s,3H),3.53–3.54(m,1H),3.68(t,J＝9.2Hz,1H),4.29(t,J＝9.6Hz,1H),4.99(t,J＝9.6Hz,1H),5.91(br.s.,2H),7.10-7.19(m,2H),7.32(t,J＝8.8Hz,2H),7.40-7.42(m,1H),7.44-7.50(m,1H),7.69(d,J＝13.6Hz,1H),8.12(s,1H).HPLC：99.68％纯度@254nm.

步骤9：对映异构体分离

将0.1g外消旋化合物1-(4-(4-氨基-7-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮通过使用制备型HPLC条件：柱：CHIRALPAKIC(250mm X 20mm X 5mic)；流动相：正己烷:含有0.1％TFA的乙醇(50:50)；流速：18mL/min的手性HPLC分离，以分离出对映异构体2。将保留时间为28.06分钟的纯级分浓缩。将获得的残余物用DCM稀释，用饱和的NaHCO₃洗涤。将有机层干燥并浓缩，得到对映异构体2，为灰白色固体(0.028g,56％产率)。LCMS(ES)m/z＝479.1[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm0.95–1.05(m,4H),2.63(s,3H),3.50-3.60(m,1H),3.68(t,J＝9.2Hz,1H),4.29(t,J＝9.6Hz,1H),5.00(t,J＝6.4Hz,1H),5.91(br.s.,2H),7.13–7.20(m,2H),7.30-7.37(m,2H),7.40-7.43(m,1H),7.44-7.50(m,1H),7.69(d,J＝12.8Hz,1H),8.12(s,1H).99.56％纯度，通过手性HPLC。分析型柱：CHIRALPAK IC(250mm X 4.6mmX 5mic),流动相(A:B)：正己烷:含有0.1％TFA的乙醇(50:50),流速：1.0ml/min,保留时间：28.065min。

中间体Z66的合成

步骤1：在室温下，向搅拌下的4-氯-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(5g,32.6797mmol)在吡啶(50mL)中的溶液中加入环丙基硼酸(7g,84.6993mmol,2.5当量)和Cu(OAc)₂(8.8g,49.0196mmol,1.5当量)，然后在90℃加热过夜。通过浓缩除去过量的吡啶。将粗产物通过用硅胶和50％EtOAc:己烷作为流动相的快速柱色谱法纯化。蒸发级分得到7-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-醇，为褐色固体(4g,粗品)。LCMS(ES)m/z＝176.2[M+H]⁺.

步骤2：将搅拌下的7-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-醇(4g,22.8571mmol)在POCl₃(40mL)中的溶液回流6小时，然后冷却至室温，并浓缩过量的POCl₃。加入冰并用DCM(100mL X 3)萃取。将有机物合并，并用Na₂SO₄干燥。将有机层浓缩以获得粗产物。将粗产物通过用硅胶和30％EtOAc:己烷作为流动相的快速柱色谱法纯化。将纯级分蒸发，得到4-氯-7-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶，为灰白色固体(0.4g,9％产率)。LCMS(ES)m/z＝194.2[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.10–1.06(m,2H),1.16–1.19(m,2H),3.50-3.55(m,1H),6.54(d,J＝3.2Hz,1H),7.22(d,J＝4Hz,1H),8.67(S,1H).

步骤3：在0℃下，向搅拌下的4-氯-7-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(0.4g,2.0618mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入N-溴琥珀酰亚胺(0.55g,3.0927mmol)，并将该反应搅拌2小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释，用水和盐水溶液洗涤。将有机层用Na₂SO₄干燥，并浓缩得到粗产物。将粗品通过用硅胶和20％EtOAc:己烷作为流动相的快速柱色谱法纯化。将纯级分蒸发，得到5-溴-4-氯-7-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶，为灰白色固体(0.47g,83％产率)。LCMS(ES)m/z＝272.0,274.0[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,CDCl3)δppm1.02–1.09(m,2H),1.16–1.21(m,2H),3.48-3.54(m,1H),7.27(s,1H),8.66(S,1H).

步骤4：将搅拌下的5-溴-4-氯-7-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶(0.47g,1.7279mmol)在NH₄OH水溶液(10mL)和1,4-二烷(5mL)中的溶液在100℃的不锈钢高压釜中加热过夜。过夜后，将反应混合物冷却至室温，过滤并干燥，得到5-溴-7-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺，为灰白色固体(0.25g,57％产率)。LCMS(ES)m/z＝253.0,255.0[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.97(s,4H),3.45–3.50(m,1H),6.65(br.s,2H),7.32(s,1H),8.08(s,1H).

实施例175、176和177

1-(4-(4-氨基-7-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮和对映异构体

步骤1：将搅拌下的4-(3,5-二氟苯基)-1-(3-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮(1.8g,4.16mmol,1当量)、5-溴-7-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-胺(0.945g,3.74mmol,0.9当量)和磷酸钾(1.76g,8.32mmol,2当量)在1,4-二烷:水(40mL：10mL)中的溶液用N₂脱气15分钟。加入Pd₂(dba)₃(0.19g,0.208mmol,0.05当量)和三叔丁基四氟硼酸盐(0.12g,0.416mmol,0.1当量)，并将反应混合物加热至100℃并搅拌3小时。将反应混合物冷却，并通过硅藻土过滤，并分离各层。将水层用EtOAc萃取。将合并的有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩以获得粗化合物，将其通过使用硅胶柱的快速柱色谱法纯化，并将该化合物用3.5％MeOH:DCM洗脱。将纯级分蒸发，得到1-(4-(4-氨基-7-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮(1.0g,50％)，为灰白色固体。LCMS(ES)m/z＝479.0[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.99-1.01(m,4H),2.63(s,3H),3.54(s,1H),3.61-3.65(m,1H),4.25(t,J＝9.6Hz,1H),4.78(t,J＝7.8Hz,1H),5.90(br.s.,2H),7.15–7.17(m,3H),7.24(t,J＝9.0Hz,1H),7.34(d,J＝8.4Hz,1H),7.39(d,J＝7.6Hz,1H),7.68(d,J＝12.8Hz,1H),8.12(s,1H)；HPLC纯度：99.02％

步骤2：对映异构体分离

0.9g的外消旋化合物1-(4-(4-氨基-7-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮通过手性HPLC分离为对映异构体1和2。制备型HPLC条件：柱：CHIRALPAK IC(250mm X 20mm X5μm)；流动相：MTBE:含有0.1％DEA的乙醇(80:20)；流速：15mL/min。将保留时间为19.857分钟的纯级分浓缩，得到对映异构体1，为灰白色固体(0.29g,64％产率)。LCMS(ES)m/z＝479.2[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm0.99-1.01(m,4H),2.63(s,3H),3.53–3.55(m,1H),3.61-3.65(m,1H),4.25(t,J＝9.6Hz,1H),4.78(t,J＝7.8Hz,1H),5.90(br.s.,2H),7.15–7.17(m,3H),7.24(t,J＝9.0Hz,1H),7.33(t,J＝8.6Hz,1H),7.40(d,J＝6.4Hz,1H),7.68(d,J＝13.2Hz,1H),8.13(s,1H)；手性的HPLC纯度：99.89％

将保留时间为29.132分钟的纯级分浓缩，得到对映异构体2，为灰白色固体(0.28g,62％产率)。LCMS(ES)m/z＝479.2[M+H]⁺.¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 0.99-1.01(m,4H),2.63(s,3H),3.53–3.55(m,1H),3.63(t,J＝8.4Hz,1H),4.25(t,J＝9.6Hz,1H),4.78(t,J＝8.2Hz,1H),5.90(br.s.,2H),7.15–7.17(m,3H),7.24(t,J＝9.0Hz,1H),7.33(t,J＝8.6Hz,1H),7.39(d,J＝8.8Hz,1H),7.68(d,J＝12.8Hz,1H),8.13(s,1H)；手性的HPLC纯度：99.06％

通常根据上述方案和实施例1至13、46、59、100、110、115、137和175至177中所述的方法制备化合物14至45、47至58、60至99、101至109、111至114、116至136、138至174。

表1.

通常根据上述方案和实施例1至13、46、59、100、110、115、137和175至177中所述的方法制备化合物178至195。

表2.

实施例196：PERK酶分析

使用先前报道的条件的修改测定本发明化合物的PERK酶抑制活性(Axten等人J.Med.Chem.,2012,55,7193-7207)。简而言之，将各种浓度的化合物(最大1％DMSO)分配到含有GST-PERK酶的384孔板中。在将化合物进行30-60分钟的预孵育之后，加入ATP和生物素-eIF2α，并且在60分钟后将反应猝灭。2小时后，使用荧光分析仪测量抑制，并计算IC50。

PKR样内质网激酶(PERK)的酶测定方案-HTRF-％抑制

试验缓冲液：在水中含有HEPES(pH7.5)10mM、CHAPS 2mM、MgCl₂ 5mM和DTT 1mM

测试缓冲液：在水中含有HEPES(pH7.5)10mM和CHAPS 2mM

试验板制备：

1.酶制备：

在加入到化合物板之前立即制备4X酶溶液。

3nM的GST-PERK的试验缓冲液。在10μl试验体积中的最终的[PERK]＝0.75nM

2.底物制备：

在加入到化合物板之前立即制备4X酶溶液。

在试验缓冲液2000μM ATP中的4X底物溶液和160nM Biotin-eIF2a。

在10μl试验体积中的最终的[ATP]＝500μM

在10μl试验体积中的最终的[生物素-eIF2a]＝40nM。

3.淬灭/测试溶液：

16nM eIF2磷酸化-抗体

16nM Eu抗-兔IgG

160nM抗生蛋白链菌素-APC

60mM EDTA

在10μL试验体积中的最终浓度：4nM eIF2磷酸化-抗体，4nM Eu抗-兔IgG 40nM抗生蛋白链菌素-APC

在PERK酶(500μM ATP)IC50(nM)下确定PERK酶试验中化合物的活性。

实施例197–胶囊组合物

通过按表3中所示比例，用各成分填充标准双部分硬明胶胶囊，制备用于将本发明的化合物给药的口服剂型。

表3

实施例198-可注射的肠胃外组合物

通过将1.7重量％的1-(4-(4-氨基-2,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮(实施例15的化合物)在10体积％的丙二醇的水溶液中搅拌，制备给药本发明的化合物的可注射剂型。

实施例199片剂组合物

如下表4中所示的蔗糖、硫酸钙二水合物和PERK抑制剂与10％明胶溶液以显示的比例混合并造粒。将湿颗粒过筛、干燥、与淀粉、滑石和硬脂酸混合、过筛并压成片剂。

表4

生物活性

在上述测定中测试本发明化合物对PERK的活性。

实施例1至177的化合物通常根据上述PERK酶测定进行测试，并且在至少一个实验运行中显示表5中所示的PERK酶(500μM ATP)的IC50(nM)值。

表5.本发明实施例的PERK活性^a

^aPERK IC50<100nM＝“+++”；PERK IC50 100-1000nM＝“++”；PERK IC50>1000nM＝“+”

通常根据上述PERK酶测定法测试实施例2的化合物，并且在至少一个实验运行中显示针对PERK的PERK酶(500μM ATP)的IC50(nM)值为77.4。

通常根据上述PERK酶测定法测试实施例14的化合物，并且在至少一个实验运行中显示针对PERK的PERK酶(500μM ATP)的IC50(nM)值为903.4。

通常根据上述PERK酶测定法测试实施例20的化合物，并且在至少一个实验运行中显示针对PERK的PERK酶(500μM ATP)的IC50(nM)值为3644.9。

通常根据上述PERK酶测定法测试实施例25的化合物，并且在至少一个实验运行中显示针对PERK的PERK酶(500μM ATP)的IC50(nM)值为74.2。

通常根据上述PERK酶测定法测试实施例36的化合物，并且在至少一个实验运行中显示针对PERK的PERK酶(500μM ATP)的IC50(nM)值为462。

通常根据上述PERK酶测定法测试实施例46的化合物，并且在至少一个实验运行中显示针对PERK的PERK酶(500μM ATP)的IC50(nM)值为13.8。

通常根据上述PERK酶测定法测试实施例59的化合物，并且在至少一个实验运行中显示针对PERK的PERK酶(500μM ATP)的IC50(nM)值为3.9。

通常根据上述PERK酶测定法测试实施例66的化合物，并且在至少一个实验运行中显示针对PERK的PERK酶(500μM ATP)的IC50(nM)值为86.9。

通常根据上述PERK酶测定法测试实施例70的化合物，并且在至少一个实验运行中显示针对PERK的PERK酶(500μM ATP)的IC50(nM)值为18.6。

通常根据上述PERK酶测定法测试实施例88的化合物，并且在至少一个实验运行中显示针对PERK的PERK酶(500μM ATP)的IC50(nM)值为192。

通常根据上述PERK酶测定法测试实施例92的化合物，并且在至少一个实验运行中显示针对PERK的PERK酶(500μM ATP)的IC50(nM)值为350.9。

通常根据上述PERK酶测定法测试实施例100的化合物，并且在至少一个实验运行中显示针对PERK的PERK酶(500μM ATP)的IC50(nM)值为3。

通常根据上述PERK酶测定法测试实施例110的化合物，并且在至少一个实验运行中显示针对PERK的PERK酶(500μM ATP)的IC50(nM)值为1981.3。

通常根据上述PERK酶测定法测试实施例115的化合物，并且在至少一个实验运行中显示针对PERK的PERK酶(500μM ATP)的IC50(nM)值为2.4。

通常根据上述PERK酶测定法测试实施例127的化合物，并且在至少一个实验运行中显示针对PERK的PERK酶(500μM ATP)的IC50(nM)值为6.1。

通常根据上述PERK酶测定法测试实施例137的化合物，并且在至少一个实验运行中显示针对PERK的PERK酶(500μM ATP)的IC50(nM)值为17.8。

通常根据上述PERK酶测定法测试实施例154的化合物，并且在至少一个实验运行中显示针对PERK的PERK酶(500μM ATP)的IC50(nM)值为988.4。

通常根据上述PERK酶测定法测试实施例165的化合物，并且在至少一个实验运行中显示针对PERK的PERK酶(500μM ATP)的IC50(nM)值为4。

通常根据上述PERK酶测定法测试实施例172的化合物，并且在至少一个实验运行中显示针对PERK的PERK酶(500μM ATP)的IC50(nM)值为30.1。

虽然以上说明了本发明的优选实施例，但应该理解的是，本发明不限于在此公开的确切说明，并且保留落入所附权利要求范围内的所有修改的权利。

Claims

1.根据式I的化合物、或其盐，包括其药学上可接受的盐：

其中：

R¹选自：

双环杂芳基，

取代的双环杂芳基，

杂芳基，和

取代的杂芳基，

氟，

氯，

溴，

碘，

C_1-6烷基，

-OH，

羟基C_1-6烷基，

-COOH，

四唑，

环烷基，

氧代基，

-OC_1-6烷基，

-CF₃，

-CF₂H，

-CFH₂，

-C_1-6烷基OC_1-4烷基，

-CONH₂，

-CON(H)C_1-3烷基，

-CH₂CH₂N(H)C(O)OCH₂芳基，

二C_1-4烷基氨基C_1-4烷基，

氨基C_1-6烷基，

–CN，

杂环烷基，

-NO₂，

-NH₂，

-N(H)C_1-3烷基，和

-N(C_1-3烷基)₂；

R²选自：

氢，

-NH₂，

-N(H)C_1-3烷基，

-N(C_1-3烷基)₂，

-OH，

环烷基，

苄基，

芳基，

杂环烷基，

杂芳基，

C_1-6烷基，和

R³选自：

芳基，

杂芳基，

双环杂芳基，

环烷基；

R⁴和R⁵各自独立地选自氢和C_1-6烷基，

Y为CR⁹⁰或N，

X为CR¹⁰⁰或N，

其中R¹⁰⁰选自：氢、-CH₃、-CF₃、氟、氯、溴和碘。

2.由下式(IIa)所代表的权利要求1的化合物、或其盐，包括其药学上可接受的盐：

其中：

R^10a选自：

氢，

-NH₂，

-N(H)C_1-3烷基，

-N(C_1-3烷基)₂，

-OH，

环烷基，

苯基，

苄基，

杂环烷基，

杂芳基，

C_1-6烷基，和

R^11a选自：

芳基，

环烷基，

杂芳基，和

R^12a和R^13a各自独立地选自氢和C_1-6烷基，

R^14a选自：氢、C_1-4烷基、-CF₃、-C(H)F₂、–CH₂F、氟和氯；

R^15a选自氢和C_1-6烷基；

R^16a选自：

氢，

环烷基，

杂环烷基，

C_1-6烷基，和

R^17a选自：氢和-CH₃；

R^18a选自：氢、C_1-4烷基、-CF₃、-C(H)F₂、–CH₂F、氟和氯；

Y为CR^91a或N，

X为CR^101a或N，

其中R^101a选自：氢、氟和氯。

3.由下式(IIIa)所代表的权利要求1或权利要求2的化合物、或其盐，包括其药学上可接受的盐：

其中：

R^20a选自：

氢，

环烷基，

苄基，

C_1-6烷基，和

R^21a选自：

芳基，

环烷基，

杂芳基，和

R^22a和R^23a各自独立地选自氢和C_1-6烷基，

R^24a选自：氢、甲基、-CF₃、氟和氯；

R^25a选自氢和C_1-6烷基；

R^26a选自：

氢，

环烷基，

杂环烷基，

C_1-6烷基，和

R^27a选自：氢和-CH₃；

R^28a选自：氢、甲基、-CF₃、氟和氯；

Y为CH或N；和

X为CR^102a或N，

其中R^102a选自：氢、氟和氯。

4.由下式(IVa)所代表的权利要求1的化合物、或其盐，包括其药学上可接受的盐：

其中：

R^30a选自：

氢，

环烷基，

苯基，

苄基，

杂环烷基，

杂芳基，

C_1-6烷基，和

R^31a选自：

芳基，

环烷基，

杂芳基，和

R^32a和R^33a各自独立地选自氢和C_1-6烷基，

R^34a选自：氢、甲基、-CF₃、氟和氯；

R^35a选自：

氢，

环烷基，

杂环烷基，

C_1-6烷基，和

R^36a选自：氢和-CH₃；

R^37a选自：氢、甲基、-CF₃、氟和氯；

Y为CH或N；和

X为CR^103a或N，

其中R^103a选自：氢、氟和氯。

5.根据权利要求1的化合物，其选自：

或其盐，包括其药学上可接受的盐。

6.根据权利要求1的化合物，其选自：

1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-乙基咪唑烷-2-酮；(对映异构体1)

1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,5-二氟苯基)-3-乙基咪唑烷-2-酮；(对映异构体2)

1-(4-(4-氨基-7-环丙基-2-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮；(对映异构体1)

1-(4-(4-氨基-7-环丙基-2-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮；(对映异构体2)

1-(4-(4-氨基-2,6,7-三甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮；(对映异构体1)

1-(4-(4-氨基-2,6,7-三甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮；(对映异构体2)

1-(4-(4-氨基-1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮；(对映异构体1)

1-(4-(4-氨基-1,6-二甲基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基)-3-氟苯基)-4-(2,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮；(对映异构体2)

1-(4-(4-氨基-7-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮；(对映异构体1)和

1-(4-(4-氨基-7-环丙基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3,5-二氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮；(对映异构体2)

或其盐，包括其药学上可接受的盐。

7.根据权利要求1的化合物，其选自：

1-(4-(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(3,4-二氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮；(对映异构体1)和

或其盐，包括其药学上可接受的盐。

8.根据权利要求1的化合物，其选自：

1-(4-(4-氨基-2,7-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)-3-氟苯基)-4-(4-氟苯基)-3-甲基咪唑烷-2-酮；(对映异构体1)和

或其盐，包括其药学上可接受的盐。

9.药物组合物，其包括根据权利要求1-8中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。

10.治疗在有需要的哺乳动物的器官移植和运输用于移植的器官中的疾病的方法，所述疾病选自：癌症、癌变前综合征、阿尔茨海默病、神经性疼痛、脊髓损伤、外伤性脑损伤、缺血性中风、中风、帕金森病、糖尿病、代谢综合征、代谢失调、亨廷顿病、克雅氏病、家族致命性失眠症、Gerstmann--Scheinker综合征和相关的朊病毒病、肌萎缩侧索硬化、进行性核上麻痹、心肌梗死、心血管病、炎症、器官纤维化、慢性和急性肝脏疾病、脂肪肝病、肝脂肪变性、肝纤维化、慢性和急性肺部疾病、肺纤维化、慢性和急性肾脏疾病、肾脏纤维化、慢性损伤性脑病(CTE)、神经退行性疾病、痴呆、额颞叶痴呆、tau病变、皮克病、尼曼-皮克病、淀粉样变性、认知缺损、动脉粥样硬化、眼部疾病、心律失常，所述方法包括向该哺乳动物给药治疗有效量的权利要求1至9中任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐。

11.根据权利要求10的方法，其中所述哺乳动物是人。

12.治疗在有需要的哺乳动物的器官移植和运输用于移植的器官中的疾病的方法，所述疾病选自：癌症、癌变前综合征、阿尔茨海默病、神经性疼痛、脊髓损伤、外伤性脑损伤、缺血性中风、中风、帕金森病、糖尿病、代谢综合征、代谢失调、亨廷顿病、克雅氏病、家族致命性失眠症、Gerstmann--Scheinker综合征和相关的朊病毒病、肌萎缩侧索硬化、进行性核上麻痹、心肌梗死、心血管病、炎症、器官纤维化、慢性和急性肝脏疾病、脂肪肝病、肝脂肪变性、肝纤维化、慢性和急性肺部疾病、肺纤维化、慢性和急性肾脏疾病、肾脏纤维化、慢性损伤性脑病(CTE)、神经退行性疾病、痴呆、额颞叶痴呆、tau病变、皮克病、尼曼-皮克病、淀粉样变性、认知缺损、动脉粥样硬化、眼部疾病、心律失常，所述方法包括向该哺乳动物给药治疗有效量的权利要求5的化合物或其药学上可接受的盐。

13.根据权利要求12的方法，其中所述哺乳动物是人。

14.根据权利要求10的方法，其中所述癌症选自：脑癌(胶质瘤)、胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤、Bannayan-Zonana综合征、考登病、Lhermitte-Duclos病、乳腺癌、结肠癌、头颈癌、肾癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、腺癌、导管腺癌、腺鳞状癌、腺泡细胞癌、胰升糖素瘤、胰岛素瘤、前列腺癌、肉瘤和甲状腺癌。

15.根据权利要求10的方法，其中所述癌症选自：脑癌(胶质瘤)、胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤、Bannayan-Zonana综合征、考登病、Lhermitte-Duclos病、乳腺癌、结肠癌、头颈癌、肾癌、肺癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、腺癌、导管腺癌、腺鳞状癌、腺泡细胞癌、胰升糖素瘤、胰岛素瘤、前列腺癌、肉瘤和甲状腺癌。

16.根据权利要求1-8中任一项的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗癌症的药物中的用途。

17.在有此需要的哺乳动物中抑制PERK活性的方法，该方法包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的权利要求1至8中任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐。

18.根据权利要求17的方法，其中所述哺乳动物是人。

19.在有需要的哺乳动物中治疗癌症的方法，该方法包括：向所述哺乳动物给药治疗有效量的

a)如权利要求1至8中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐；和

b)至少一种抗肿瘤剂。

20.根据权利要求19的方法，其中所述至少一种抗肿瘤剂选自：抗微管剂、铂配位络合物、烷基化剂、抗生素、拓扑异构酶II抑制剂、抗代谢物、拓扑异构酶I抑制剂、激素和激素类似物、信号转导途径抑制剂、非受体酪氨酸激酶血管生成抑制剂、免疫治疗剂、促细胞凋亡剂、细胞周期信号抑制剂、蛋白酶体抑制剂、以及癌症代谢抑制剂。

21.根据权利要求19的药物组合，其用于治疗。

22.根据权利要求19的药物组合在制备用于治疗癌症的药物中的用途。

23.根据权利要求10的方法，其中所述癌症选自：乳腺癌、炎性乳腺癌、导管癌、小叶癌、结肠癌、胰腺癌、胰岛素瘤、腺癌、导管腺癌、腺鳞状癌、腺泡细胞癌、胰升糖素瘤、皮肤癌、黑素瘤、转移性黑色素瘤、肺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、鳞状细胞癌、腺癌、大细胞癌、脑癌(胶质瘤)、胶质母细胞瘤、星形细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤、Bannayan-Zonana综合征、考登病、Lhermitte-Duclos病、肾母细胞瘤、尤因肉瘤、横纹肌肉瘤、室管膜瘤、髓母细胞瘤、头颈癌、肾癌、肝癌、黑素瘤、卵巢癌、胰腺癌、腺癌、导管腺癌、腺鳞状癌、腺泡细胞癌、胰升糖素瘤、胰岛素瘤、前列腺癌、肉瘤、骨肉瘤、骨的巨细胞瘤、甲状腺癌，

成淋巴细胞性T细胞白血病、慢性髓细胞性白血病、慢性淋巴细胞白血病、毛细胞白血病、急性成淋巴细胞性白血病、急性髓性白血病、慢性嗜中性白细胞白血病、急性成淋巴细胞性T细胞白血病、浆细胞瘤、成免疫细胞性大细胞白血病、套细胞白血病、多发性骨髓瘤、巨核母细胞性白血病、多发性骨髓瘤、急性巨核细胞白血病、前髓细胞性白血病、红白血病，

恶性淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、成淋巴细胞性T细胞白血病、伯基特淋巴瘤、滤泡淋巴瘤，

成神经细胞瘤、膀胱癌、泌尿道上皮癌、外阴癌、宫颈癌、子宫内膜癌症、肾癌、间皮瘤、食管癌、唾液腺癌、肝细胞癌、胃癌、鼻咽癌、颊癌、口腔癌、GIST(胃肠道间质瘤)、神经内分泌癌和睾丸癌。

24.根据权利要求23的方法，其中所述哺乳动物是人。

25.制备药物组合物的方法，所述药物组合物含有药学上可接受的赋形剂和有效量的权利要求1至8中任一项所述的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，该方法包括使式(I)化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的赋形剂结合。

26.根据权利要求10的方法，其中所述癌变前综合征选自：宫颈上皮内瘤样病变、意义不明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)、骨髓增生异常综合征、再生障碍性贫血、宫颈病变、皮肤痣(前黑素瘤)、前列腺上皮内(导管内)瘤形成(PIN)、原位导管癌(DCIS)、结肠息肉和严重的肝炎或肝硬化。

27.根据权利要求19的方法，其中所述至少一种抗肿瘤剂是帕唑帕尼。

28.治疗有需要的人的眼部疾病的方法，所述方法包括向该人给药治疗有效量的如权利要求1至8中任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐。

29.根据权利要求28的方法，其中所述眼部疾病选自：虹膜发红、新生血管性青光眼、翼状胬肉、血管性青光眼滤过泡、结膜乳头状瘤；与年龄相关的黄斑变性(AMD)有关的脉络膜新血管生成、近视、前葡萄膜炎、外伤或特发性损伤；黄斑水肿；由糖尿病导致的视网膜新生血管形成；与年龄相关的黄斑变性(AMD)；黄斑变性(AMD)；来自颈动脉疾病的眼局部缺血综合征；眼动脉或视网膜动脉闭塞；镰状红细胞视网膜病；早产儿视网膜病；伊尔斯病；和VonHippel-Lindau综合征。

30.根据权利要求28的方法，其中所述眼部疾病选自：与年龄相关的黄斑变性(AMD)和黄斑变性。

31.在有需要的人中治疗神经退行性疾病的方法，所述方法包括向该人给药治疗有效量的如权利要求1至8中任一项所述的式I化合物或其药学上可接受的盐。

32.在运输用于移植的器官期间防止器官损伤的方法，所述方法包括在运输过程中向贮存器官的溶液中加入权利要求1至8中任一项所述的式(I)化合物。

33.根据权利要求1至8中任一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗。

34.权利要求1至8中任一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗选自下列的在器官移植和运输用于移植的器官中的疾病：癌症、癌变前综合征、阿尔茨海默病、神经性疼痛、脊髓损伤、外伤性脑损伤、缺血性中风、中风、帕金森病、糖尿病、代谢综合征、代谢失调、亨廷顿病、克雅氏病、家族致命性失眠症、Gerstmann--Scheinker综合征和相关的朊病毒病、肌萎缩侧索硬化、进行性核上麻痹、心肌梗死、心血管病、炎症、器官纤维化、慢性和急性肝脏疾病、脂肪肝病、肝脂肪变性、肝纤维化、慢性和急性肺部疾病、肺纤维化、慢性和急性肾脏疾病、肾脏纤维化、慢性损伤性脑病(CTE)、神经退行性疾病、痴呆、额颞叶痴呆、tau病变、皮克病、尼曼-皮克病、淀粉样变性、认知缺损、动脉粥样硬化、眼部疾病、心律失常。

35.药物组合物，其包含0.5至1,000mg如权利要求1至8中任一项所定义的化合物或其药学上可接受的盐，以及0.5至1,000mg的药学上可接受的赋形剂。