UA125123C2 - Фенільні похідні як модулятори pge2 рецепторів - Google Patents

Abstract

Даний винахід належить до фенільних похідних формули (I) , Формула (I) де (R1)n, R3, R4a, R4b, R5a, R5b та Ar1 приймають значення, як зазначено у описі, та до їх застосування для лікування злоякісного новоутворення шляхом модулювання імунної відповіді, що включає реактивацію імунної системи у пухлині. Крім того, винахід належить до нових бензофуранових та бензотіофенових похідних формули (III) та їх застосування як лікарські препарати, до їх одержання, до їх фармацевтично прийнятних солей, та до їх застосування як лікарські препарати, до фармацевтичних композицій, які містять одну або декілька сполук формули (I), та, особливо, до їх застосування як модуляторів рецепторів простагландину-2 EP2 та/або EP4. 20

Description

ра рі Н

М 1

Кх зу ся ва в МАМ 1 7, (Кп ВЗ

Формула (І) де (В)п, ВЗ, Ва, Вб, за, До та Аг" приймають значення, як зазначено у описі, та до їх застосування для лікування злоякісного новоутворення шляхом модулювання імунної відповіді, що включає реактивацію імунної системи у пухлині. Крім того, винахід належить до нових бензофуранових та бензотіофенових похідних формули (І) та їх застосування як лікарські препарати, до їх одержання, до їх фармацевтично прийнятних солей, та до їх застосування як лікарські препарати, до фармацевтичних композицій, які містять одну або декілька сполук формули (І), та, особливо, до їх застосування як модуляторів рецепторів простагландину-2 ЕР2 та/або ЕРА.

Даний винахід відноситься до фенільних похідних формули (І) та їх застосування для лікування злоякісного новоутворення шляхом модулювання імунної відповіді що включає реактивацію імунної системи у пухлині. Крім того, даний винахід відноситься до нових піримідинових похідних формули (ІІ) та їх застосування як лікарські засоби. Винахід також стосується споріднених аспектів, включаючи способи одержання сполук, фармацевтичні композиції, що містять одну або декілька сполук формули ()/формули (І), та їх застосування як модулятори РОЕ2 рецепторів ЕР2 (що також називаються РТОЕКЗ2 та що також називаються

РОЕ2 рецептори ЕР2 підтипу) талабо ЕР4 (що також називаються РТОЕК4, що також називаються ЕРАК, та що також називаються РОЕ2 рецептори ЕРА підтипу). Сполуки формули (/формули (Ії), особливо, можуть застосовуватися у вигляді окремих засобів або у комбінації з одним або декількома терапевтичними засобами та/або хіміотерапією та/або радіотерапією та/або імунотерапією для запобігання/профілактики або лікування злоякісних новоутворень; особливо, запобігання/профілактики або лікування меланоми; раку легенів; раку сечового міхура; карцином нирок; злоякісних новоутворень шлунково-кишкового тракту; раку ендометрію; раку яєчників; раку шейки матки; та нейробластоми.

Простагландин Е?2 (РОЕ2) є біоактивним ліпідом, який може викликати широкий спектр біологічних дій, пов'язаних із запаленням та злоякісним новоутворенням. РОЕ2 відноситься до простаноїдного сімейства ліпідів. Циклооксигеназа (СОХ) є швидкість-лімітуючим ферментом у синтезі ряду біологічних медіаторів, що називаються простаноїдами, що складається із простагландинів РОЮ2, РОЕ2, РОЕ2а, простацикліну РОЇ2 та тромбоксану ТХА2. Простаноїди функціонують через активацію семи трансмембранних пов'язаних з (Сз-білком рецепторів (ОРСЕ), особливо ЕР, ЕР2, ЕРЗ та ЕРА є рецепторами для РОЕЗ2. Активація як ЕР, так і ЕР4, за допомогою РОЕ2 викликає стимуляцію аденілатциклази, що приводить до підвищення рівнів цитоплазматичного САМР з ініціюванням численних низхідних подій через його прототипну ефекторну протеїнкіназу А. Крім того, РОЕ2 також здатний до передачі сигналів за допомогою

РІЗК/АКТ та Ка5-МАРКЕКК сигналізації.

Злоякісні новоутворення фігурують серед основних причин смерті в усьому світі. Пухлини складаються не тільки з аномально проліферуючих злоякісних клітин, але також і функціонально підтримуючого мікрооточення. Це мікрооточення пухлини складається зі

Зо складного набору клітин, компонентів позаклітинного матриксу та сигнальних молекул, та створюється зміненим зв'язком між стромальними та пухлинними клітинами. По мірі збільшення розмірів пухлин, вони викликають вироблення різноманітних факторів, які можуть допомогти росту пухлини, таких як ангіогенні фактори (що сприяють вростанню кровоносних судин), або які можуть допомогти уникнути атаки імунної відповіді хазяїна. РОЕ2 є таким імуномодуляторним фактором, що продукується у пухлинах.

Добре доведено, що СОХ2, головним чином через РОЕ2, сприяє загальному зростанню пухлин та підвищуюче регулюється та корелює із клінічним результатом у значній відсотковій частці широко розповсюджених злоякісних новоутворень, особливо, колоректального раку, раку шлунку, стравоходу, підшлункової залози, молочної залози та раку яєчників. Високі рівні експресії СОХ-2 та РОБЕ2 зв'язують із неопластичною трансформацією, ростом клітин, ангіогенезом, інвазивністю, метастазуванням та імунною евазією.

Виявлення того, що СОХ2 надекспресується та відіграє важливу роль у канцерогенезі у випадку злоякісних новоутворень шлунково-кишкового тракту (ШКТ), включаючи, серед інших, рак стравоходу, шлунку та колоректальний рак, привело до того, що СОХ-інгібітори (коксиби), включаючи целекоксиб, та інші нестероїдні протизапальні засоби (МЗАЇ!ІО), включаючи аспірин, є одними з найбільш вивчених хіміопрофілактичних засобів для профілактики злоякісних новоутворень, що знаходяться на стадії розробки на сьогоднішній день (для огляду див., наприклад, У/апод К та ін., Сигг Рпагт Оевз. 2013;19(1):115-25; Сагсіа Коагідчне? ГА та ін., Кесепі

Везиїїв Сапсег Вез. 2013;191:67-93, Запйіп ІН та ін., Сапсег І ей. 2014, квітень 10;345(2):249-57;

Огемж БА та ін., Маї Кем Сапсег 2016, 16:173; Вгоїоп5 С та ін., Ат .) Сагаіомазс Огидв5. 2015, квітень; 15(2):113).

На додаток до СОХ2 та РОЕ2, також і ЕР рецептори, особливо ЕР2 та ЕР4, аберантно надекспресуються у численних типах злоякісних новоутворень, особливо, при злоякісних новоутвореннях шлунково-кишкового тракту (ШКТ) та раку підшлункової залози. Крім того, надекспресія РОЕ2 та/або ЕР2 та/або ЕРА корелює із прогресуванням захворювань у випадку деяких типів злоякісних новоутворень, таких як плоскоклітинна карцинома стравоходу (Кио КТ та ін., Апп Зигд Опс 2009; 16(2), 352-60); плоскоклітинна карцинома легені (Аїаа М та ін., п у

Опсої 2009, 34(3); 805-12); рак передміхурової залози (Міуаїа У та ін., Огоїоду 2013, 81(1):136- 42); Вадам/і АЕ та Вайдг МА Іпг У Сапсег. 2003, 103(1):84-90); плоскоклітинна карцинома голови та 60 шиї (Ссаїюо О та ін., Нит Раїйої. 2002, 33(7):708-14).

Відповідно до досліджень, виконаних з коксибами, нокаут СОХ1, СОХ2, мікросомальної простагландин Е синтази 1 (ПРТОЕ51), ЕР2 або ЕР4 у мишей приводив до зменшення частоти та прогресування пухлин у різних моделях. Навпаки, надекспресія СОХ2 або тРТОЕ51 у трансгенних мишей приводила до збільшення частоти пухлин та пухлинного навантаження (для огляду див. МаКапізпі М. та Козепрегд ОЛМУ., Зетіпаг5 іп ІттипораїШйоіоду 2013, 35: 123-137;

Еі5спег ЗМ та ін. Сапсег Ргем Кез (Рійа) 2011 Мом;4(11):1728-35; бшоп АМ та ін. Сапсег Ке5 2006; 66(20); 9794-97).

Декілька фармакологічних досліджень інгібування росту та прогресування пухлини із застосуванням антагоністів ЕР рецепторів або інгібіторів СОХ2 у різних моделях пухлин були проведені на мишах. Серед іншого, ЕР антагоністи та/або інгібітори СОХ2 знижували ріст пухлини та метастазування у експериментальних моделях колоректального раку (наприклад,

Уапд ГІ та ін. Сапсег Вез 2006, 66(19), 9665-9672; Ролі А. та ін. УВС 279(28); 29797-29804), карцином легенів (Зпапта 5 та ін. Сапсег Ке5 2005 65(12), 5211-5220), шлунково-кишкового злоякісного новоутворення (Озпйіта Н та ін. Сазігоепіегоіоду 2011, 140(2); 596-607; Ри 5. та ін.

Мопа У Сазтоєпієгої 2004, 10(13); 1971-1974), раку молочної залози (Кипди М та ін., Вгеаві

Сапсег Нез Ттгєаї 117, 2009; 235-242; Ма Х та ін., ОпсоіттипоЇоду 2013; Хіп Х та ін. І ар

Іпмевзіїдайоп 2012, 1-14; Маткозуап М та ін.; Вгеазїі Сапсег Ке5 2013, 15:К75), раку передміхурової залози (Хи 5 та ін., СеїЇ Віоспет Віорпу5 2014, Тегада та ін. Сапсег Кез5 70(4) 2010; 1606-1615), раку підшлункової залози (АІ-УМадеї НА та ін., РГО5 Опе 2012, 7(8):643376;

ЕшипапйазФрпі Н та ін., Сапсег Ке5 2007, 67(15):7068-71). Інгібітори СОХ2 спочатку були схвалені для лікування сімейного аденоматозного поліпозу (БАР), який є спадковим синдромом схильності до колоректального раку, але пізніше відмовилися від них у зв'язку з побічними серцево-судинними ефектами.

Механістично, РОЕ2 сигналізація головним чином залучена у перехресні взаємодії між пухлинними та стромальними клітинами, тим самим створюючи мікрооточення, яке сприятливе для росту пухлини. Особливо, РОЕ2 сигналізації через ЕР2 та ЕР4 може, наприклад, (Її) пригнічувати цитотоксичність природніх клітин-кілерів та вироблення ними цитокінів, (ії) спотворити поляризацію пухлино-асоційованих макрофагів на користь пухлино-промотуючих М2 макрофагів (див., наприклад, МакКапівпі У та ін. Сагсіподепеві5 2011, 32:1333-39), (ії) регулювати

Зо активацію, експансію та ефекторну функцію як Тгедз (регуляторні Т-клітини), так і МО5С (супресорні клітини мієлоїдного походження), які є ПоТуУжнИМИ імуносупресивними клітинами, що накопичуються у пухлинах як пацієнтів, так і експериментальних тваринних моделей (див., наприклад, Зпагта 5 та ін., Сапсег Ке5 2005, 5(12):5211-20; 5іппа Р та ін. Сапсег Ке5 2007, 67(9), 4507-4513; Орегта)ег М та ін., Віоса 2011, 118(20):5498-5505); (ім) понижуюче регулювати експресію ІЕМ-у, ТМЕ-а 11-12 та 1-2 у імунних клітинах, таких як природні клітини-кілери, Т- клітини, дендритні клітини та макрофаги, порушуючи здатність цих імунних клітин індукувати апоптоз пухлинних клітин та стримувати онкогенез (див., наприклад, Вао УЗ та ін., Іпі

Іттипорпаттасої. 2011;11(10):1599-605; Кіт Ус та Напп У5, Іттипої Іпме5і. 2000:29(3):257-69;

Оетецеге СЕ та ін., Еиг У Іттипої. 1997;27(12):3526-31; Міїзипавйі М та ін., У ГеиКос Віої. 2004;:76(2):322-32; РосКа| ВА та ін., Апп Зигуд ОпсоїЇ. 2004;:11(3):328-39; (м) пригнічувати активацію, І/-2 здатність до реагування, експансію та цитотоксичність Т-клітин, тим самим сприяючи місцевій імуносупресії (див., наприклад, 5реснпї С та ін., Іпї У Сапсег 200191:705-712); (м) інгібувати дозрівання дендритних клітин, їх здатність представляти антигени та виробляти

І/-12, що приводить до абортивної активації цитотоксичних Т-клітин (див., наприклад, Аптаді М та ін., Сапсег Ке5 2008, 68(18):7250-9; (опа М та ін., У Іттипої 2000, 164:361-70); (мії) регулювати ангіогенез пухлини (утворення нових кровоносних судин для постачання живильними речовинами та киснем) шляхом підвищення рухливості клітин ендотелію та виживаності, а також шляхом збільшення експресії МЕСЕ (фактор росту ендотелію судин) (див., наприклад, 2папуд У та Оаака мМ, Віоса 2011;118(19):5355-64; даіп 5 та ін., Сапсег Кез. 2008; 68(19):7750-9; ММапуд та Кіеїп, МоїІесшаг Сагсіподепезіз 2007, 46:912-923; (мії) підвищувати виживаність пухлинних клітин (через РІЗК/" АКТ та МАРК сигналізацію). Для огляду див., наприклад, Каїїп5Кі Р, У Іттипої 2012, 188(1), 21-28; Орегта)ег М та ін., Опсоїттипо!оду 1(5), 762-4; Сгеепроцой А та ін., сагсіподепеві5 2009, 30(3), 3377-86; УМапдуд О та Юиброї5 КМ, сш 2006, 55, 115-122; Нагті5 50 та ін. Тгепаз Іттипої 2002, 22, 144-150).

Було показано, що коксиби роблять пухлинні клітини більш чутливими до променевої та хіміотерапії, та були виконані або тривають декілька клінічних досліджень комбінування коксибів з радіо- та/або хіміотерапією (для огляду див., наприклад, Спо5і М та ін., Рпагтасої Кер. 2010 березень-квітень; 62(2): 233-44; Бамі5 ТММ та ін., Ат У Сіїп Опсої. 2003, 26(4):558-61; див. також

Ніддіпз УР та ін., Сапсег Віо! Тег 2009, 8:1440-49). бо Крім того, існують деякі докази адитивних ефектів та/або синергізму між коксибами та інгібіторами рецепторів епідермального фактору росту (ЕСЕК) (див., наприклад, 2папо Х та ін.,

Сіїп Сапсег Вев. 2005, 11(17):6261-9; Матадисні МН та ін., у Савігоїпіев5і Опсої. 2014, 5(1):57-66); та інгібіторами ароматази (див., наприклад, Сепегаїї О та ін., Вг у) Сапсег. 2014;111(1):46-54;

Гизірегоу МВ та ін., Сіїп Вгеазі Сапсег. 2011 серпень; 11(4): 221-7; Раіапагу С та ін., Вгеа5і Сапсег

Кез Тгеаї. 2009 серпень; 116(3):501-8); Спом/ /МУ та ін., У 5(егоїй Віоспет Мої! Віої. 2008, 111(1- 2):13-7).

Більше того, адитивні/синергічні ефекти були помічені у різних мишачих моделях пухлин, коли аспірин (інгібітор СОХ1/2) комбінували з анти-МЕОЕ антитілом (Мої? СТ та ін.; Маї Мей 2014 29(6):607) та ця комбінація у цей час проходить клінічні дослідження (МСТО2659384).

Останнім часом було показано, що різні імунотерапевтичні підходи при комбінуванні можуть проявляти посилену протипухлинну ефективність. Таким чином, у зв'язку з імуномодулюючими властивостями РОЕ2, коксиби також застосовувалися у комбінації з різними імунотерапевтичними підходами. Особливо, адитивні або навіть синергічні ефекти можна було спостерігати при комбінуванні коксибів з вакцинацією дендритними клітинами у щурячій моделі гліоми та у мишачій моделі мезотеліоми або меланоми (7йапуд Н та ін., Опсо! Кезв. 2013:20(10):447-55; Мештап 0 та ін., ВМС Сапсег. 2010:10:464; Тоотеу О та ін., Массіпе. 2008 червень 25;26(27-28):3540-93; із гранулоцитарно-макрофагальним колонієстимулюючим фактором (СМ-С5Е) при пухлинах головного мозку у мишей (Ебегзіа|! 5 та ін., Іпі У Сапсег. 2014 червень 1; 134(11):2748-53); з гамма-інтерфероном (ІЕМ-у) при пухлинах головного мозку (Ебегзіа! 5 та ін., Сапсег Іттипої Іттипоїпег. 2012, 61(8):1191-9); з вакцинацією дендритними клітинами або з ЗМ-С5Е у мишачій моделі раку молочної залози (Напп Т та ін., Іпі у Сапсег. 2006,118(9):2220-31); та з аденовірусною терапією інтерфероном бета (ІЄМ-ДВ) у мишачій моделі мезотеліоми (Оеїопа Р та ін., Сапсег Ке5. 2003 Мом 15;63(22):7845-52). Із зазначених міркувань, адитивні або навіть синергічні ефекти коксибів та/або ЕР2 та/або ЕРА антагоністів також можна передбачити із засобами, що діють на цитотоксичний Т-лімфоцит-асоційований білок 4 (СТІ А- 4), такими як антитіла анти-СТІ А-4; антитіла анти-ТІМ-3, антитіла анти-І ад-3; антитіла анти-

ТІСІТ; або, особливо, із засобами, що діють на білок програмованої смерті клітини 1 (РОТ), такими як антитіла анти-РО1 або анти-РОЇ 1 (ліганд-1 програмованої загибелі клітини) (Мопакциі

ЇЇ та ін. Опсоіттипоіоду 2016, 5(2):е1074374; 7еІєпау З та ін., Се 2015, 162; 1-14;

Зо УМО2013/090552, що вказує на синергічний ефект подвійної ЕР2 та ЕРА блокади у комбінації із засобами, що діють на РОЇ).

Аденозин є іншим ендогенним фактором із протизапальними властивостями, який генерується через активність ектонуклеотидаз, СОЗ3О та СО7З, що експресуються на різних типах клітин, включаючи регуляторні Т-клітини (Тгед) (Мапаарайнії! М та ін., / Віої Снет. 2010; 285(10):7176-86). Імунні клітини також реагують на аденозин, тому що вони несуть рецептори для АБО, які є в основному Ага/А2Б5 типу (НозКіп ОММ, та ін., Іпї У Опсої! 2008, 32:527-535).

Сигналізація через аденозинові рецептори та ЕР2/ЕР4 рецептори сходиться на цитоплазматичній аденілатциклазі приводячи до підвищувальної регуляції САМР. Було показано, що аденозин та РОБЕ2 діють спільно у супресії імунних відповідей, опосередкованих регуляторними Т-клітинами (Мападарайії М та ін., У Віої Спет. 2010; 285(36):27571-80; Саіа?20о Е та ін., Віоспет РПагптасої. 2016; 112:72-81).

Таким чином, дані ЕР2 та/або ЕР4 антагоністи можуть бути корисними, окремо або у комбінації з одним або декількома терапевтичними засобами та/або хіміотерапією та/або радіотерапією та/або імунотерапією; особливо, у комбінації з хіміотерапією, радіотерапією, інгібіторами ЕСЕК, інгібіторами ароматази, антіангіогенними лікарськими препаратами, інгібіторами аденозину, імунотерапією, такою як, особливо, блокада РОЇ та/або РОЇ 1, або іншими видами таргетної терапії; для запобігання/профілактики або лікування злоякісних новоутворень, особливо для запобігання/профілактики або лікування раку шкіри, включаючи меланому, включаючи метастатичну меланому; раку легенів, включаючи недрібноклітинний рак легенів; раку сечового міхура, включаючи рак самого сечового міхура, уротеліально-клітинну карциному; карциноми нирок, включаючи нирково-клітинну карциному, метастатичну нирково- клітинну карциному, метастатичну світлоклітинну карциному нирок; злоякісних новоутворень шлунково-кишкового тракту, включаючи колоректальний рак, метастатичний колоректальний рак, сімейний аденоматозний поліпоз (ЕАР), рак стравоходу, рак шлунку, рак жовчного міхура, холангіокарциному, гепатоцелюлярну карциному та рак підшлункової залози, такий як аденокарцинома підшлункової залози або дуктальна карцинома підшлункової залози; раку ендометрію; раку яєчників; раку шейки матки; нейробластоми; раку передміхурової залози, включаючи кастраційно-резистентний рак передміхурової залози; пухлин головного мозку, включаючи метастази у головний мозок, злоякісні гліоми, мультиформну гліобластому, 60 медулобластому, менінгіоми; раку молочної залози, включаючи тричі негативну карциному молочної залози; пухлин ротової порожнини; пухлин носоглотки; торакального раку; раку голови та шиї; лейкозів, включаючи гострий мієлоїдний лейкоз, Т-клітинний лейкоз дорослих; карцином; аденокарцином; тиреоїдної карциноми, включаючи папілярну тиреоїдну карциному; хоріокарциноми; саркоми Юінга; остеосаркоми; рабдоміосаркоми; саркоми Капоши; лімфом, включаючи лімфому Беркітта, лімфому Ходжкіна, лімфому МАГТ-типу; множинних мієлом; та пухлин, індукованих вірусом.

Крім того, селективні або подвійні ЕР2 та/або ЕР4 антагоністи можуть бути корисними у випадку деяких інших захворювань або розладів, що відповідають, наприклад, на лікування інгібіторами СОХ, з тією перевагою, що ЕРА та/або ЕРА антагоністи не повинні мати потенційні серцево-судинні побічні ефекти, спостережувані з СОХ2 інгібіторами, які головним чином обумовлені впливом на синтез РОЇ2 та ТХА?2 (див., наприклад, Воуй МУ та ін., Біоогдапіс апа теаісіпа! спетівігу Іейеге 21, 484, 2011). Наприклад, блокада вироблення простагландину інгібіторами СОХ є популярним способом лікування болю, включаючи, особливо, запальний біль та хворобливу менструацію. Таким чином, ЕР2 та/"або ЕР4 та/або подвійні ЕР2/ЕР4 антагоністи можуть бути корисними для лікування болю, особливо, запального болю. На прикладі ЕР2 нокаутних мишей показано, що ЕР2 антагоністи можна застосовувати для лікування запальної гіпералгезії (Кеїпоїа Н та ін., У Сіїп Іпме5і 2005, 115(3):673-9). Крім того, ЕРА антагоністи впливають іп мімо у моделях запального болю (наприклад, Мигазе А, Ешиг У

Рпагтасої 2008; Сіаїк Р, У Рнаптасої Ехр ТНег. 2008; Машйбасні КА Вк У Рпагтасої. 2009; Сонссі У

Віоогд Мей Спет Гей. 2010, Воуй М. та ін., Вібогда Мей Спет Гей 2011, Спп О та ін. Вг у

Рігатасої 2010, Макао К та ін., У Рпаптасої Ехр Тег. 2007 серпень; 322(2):686-94). Введення

ЕР2 у комбінації з антагоністом ЕР4 показало значне, але часткове пригнічення запалення суглобів у мишачій моделі колаген-індукованого артриту (Нопда Т та ін. У Ехр Мей 2006, 203(2):325-35).

ЕР2 та/або подвійні ЕР2/ЕР4 антагоністи можна застосовувати для зниження жіночої фертильності, тобто було показано, що вони запобігають вагітності при застосуванні як контрацептив на макаках (Реїшйо МС та ін. Нит Кергоа 2014). ЕР2 нокаутні миші мають знижену фертильність, менші розміри калу та зменшену експансію кумулюса (Маїзитоїйо та ін., Віоїоду ої гергодисіп 2001, 64; 1557-65; Ніїгакі та ін., РМА5 1999, 96(18), 10501-10506; ТШеу 51 У Сіїп

Коо) Іпмез 1999, 103(11):1539-45; Кеппеаду СК та ін., Маї Меа 1999 5(2):217-20).

Існує також обгрунтування того, що ЕР2 та/або ЕР4 антагоністи можна застосовувати для запобігання або лікування ендометріозу: наприклад, ЕР, ЕРЗ та ЕР4 та СОХ2 надекспресуються у ендометріоїдних клітинних лініях та тканинах (наприклад, Запішціїї Р та ін. у

Сіїй Епадостіпо! Меїар 2014, 99(3):881-90); було показано, що лікування антагоністами інгібує адгезію ендометріальних клітин іп міїго (І ее . та ін. ВіоЇ Кергоа 2013, 88(3):77; І ее У та ін. Регпіїї еп! 201, 93(8):2498-506); також було показано, що СОХ2 інгібітори зменшують ураження ендометрію у мишей за допомогою ЕР2 (Спиапод Ре та ін., Ат У Раїпої 2010, 176(2):850-60); та лікування антагоністами, як було показано, індукують апоптоз клітин ендометрію іп міго (Вапи

ЗК та ін., Мої епаосгіпої! 2009, 23(8) 1291-3005).

Подвійні ЕР2/ЕРА антагоністи, або комбінація селективних антагоністів ЕР2 із селективними антагоністами ЕР4, можуть потенційно застосовуватися у випадку аутоїмунних розладів; наприклад, було показано, що вони ефективні у мишачій моделі у випадку розсіяного склерозу (МС) (Езакі У та ін. РМАБ5 2010, 107(27):12233-8; Зспійтапп 5 та ін., Віоспет РНагтасої. 2014, 87(4): 625-35; див. також КоПег ОМ та ін. У Сіїп Іпмев5і 2014, 124(6):2513-22). Активація ЕР2/ЕРА сигналізації у клітинах іп міїго (Кота Е та ін. Ргозіадіапаіп5 Оїйпег Гірії Медіа! 2009, 89:26-33) зв'язує подвійні або селективні ЕР2 та/або ЕРА антагоністи з лікуванням ревматоїдного артриту.

Крім того, повідомлялося про підвищені рівні РОЕ(2) у синовіальній рідині та хрящах пацієнтів з остеоартритом (ОА) та було показано, що РОЕ2 стимулює деградацію матриксу у остеоартритних хондроцитах за допомогою рецептора ЕР4 (Айиг М та ін., у Іттипої. 2008;181(7):5082-8).

Надекспресію ЕР4 зв'язують із посиленою запальною реакцією у атеросклеротичних бляшках пацієнтів (СіроПопе Е та ін., Агіпегіозсіег Тиготь Мазс Віої! 2005, 25(9); 1925-31), тому застосування ЕРА та/або подвійних ЕР2/ЕРА антагоністів може бути показане для стабілізації бляшок та запобігання/профілактики гострих ішемічних синдромів. Крім того, дефіцит ЕР4 пригнічує ранній атеросклероз, ставлячи під загрозу виживаність макрофагів (Вабаєм МК та ін.,

Сеїї Мегар. 2008 грудень;8(6):492-501).

ЕР2 та/або подвійні ЕР2/ЕР4 антагоністи також можуть бути корисними для лікування пневмонії: внутрішньолегеневе введення апоптотичних клітин продемонструвало, що РОЕ(2) через ЕР? викликає наступне погіршення рекрутингу лейкоцитів у легені та кліренсу бо зігеріососсив рпеитопіає, а також посилену генерацію ІІ -10 іп мімо (Медеїгоз АЇ та ін. ) Екхр Мед

2009 206(1):61-8).

Крім того, ЕР2 та/або подвійні ЕР2/ЕРА антагоністи можуть бути корисними для лікування нейродегенеративних захворювань (для огляду див. Сітіпо Ру та ін., Сип Мей Спет. 2008;15(19):1863-93. ЕР2 рецептор прискорює прогресування запалення у мишачій моделі аміотрофічного латерального склерозу (АГ 5) (Піапуд Х та ін., Апп Мешйгої 2008, 64(3):304-14);

СОХЗ2 інгібітори були показані як нейропротекторні у моделях інсульту, хвороби Паркінсона та

АІ 5 на гризунах (для огляду див. Гіапд Х та ін. У Мої Мешйгов5сі 2007, 33(1):94-9), знижену нейротоксичність спостерігали у ЕР2 нокаутних мишах, які одержували паркінсонічний токсикант (9Уп 9 та ін. У Меипгоіпйаттайоп 2007, 4:22), РОЕ2 через ЕР2 збільшує нейродегенерацію у культивуємих клітинах щурів (Такадега Т та ін., Ге з5сі 2006, 78(16): 1878- 83); знижене амілоїдне навантаження спостерігали у мишачій моделі хвороби Альцгеймера у комбінації з ЕР2 нокаутними мишами (Гіапад Х та ін. у) Мешиговзсі 2005, 25(44):10180-7; Кеєпе СО та ін. Ат У РаїйоЇї. 2010, 177(1):346-54). ЕР2 нульові миші захищені від СО14- залежного/опосередкованого вродженим імунітетом нейронального ушкодження при нейродегенеративному захворюванні (Зпіе Е5 та ін. Сіїа 2005, 52(1):70-7); РОЕ2 через ЕР2 підсилює експресію білку-попереднику амілоїду (АРР) у культивуємих щурячих мікрогліальних клітинах (Рооіег АМ та ін. Мешговсі. Гей. 2004, 362(2):127-30). ЕР2 антагоніст обмежує окисне ушкодження від активації вродженого імунітету (внутрішньочерепна ін'єкція ГРБ5) у головному мозку та може застосовуватися у випадку деменції Альцгеймера або деменції, пов'язаної з ВІЛ (Мопіїпе ТУ та ін., / Мейгоспет 2002, 83(2):463-70). У мишачій моделі хвороби Альцгеймера когнітивна функція може бути поліпшена шляхом генетичного та фармакологічного інгібування

ЕРА (Нозпіпо Т та ін., У Меигоспет 2012, 120(5):795-805).

ЕР2 та/або подвійні ЕР2/ЕР4 антагоністи також можуть бути корисними для лікування аутосомно-домінантної полікістозної хвороби нирок (АЮОРКО): РОЕ2 через ЕР2 індукує цистогенез епітеліальних клітин нирок людини; та було знайдено, що ЕР2 надекспресується у зразках від хворих (ЕІрегд С та ін., Ат У РНузіо! Непаї Рнузіої 2007, 293(5):Е1622-32).

ЕР4 та/або подвійні ЕР2/ЕР4 антагоністи також можуть бути корисними для лікування остеопорозу: РОЕ2 стимулює резорбцію кістки головним чином через ЕР4 та частково через

ЕР2 (Зилама Т та ін., Епдосгіпоіоду. 2000, квітень; 141(4):1554-9), ЕР4 нокаутні миші показали

Зо ослаблену резорбцію кістки (Міуацга С та ін., У Віої Спет 2000, 275(26): 19819-23) та ЕР4 антагоністи показали часткове інгібування РОЕ(2)-стимульованого остеокластогенезу та остеокластичної резорбції кістки (Тотійга М та ін., Вопе. 2002, січень; 30(1):159-63).

УМО2008/152093 розкриває селективні модулятори ЕР2 рецепторів, які містять індольне кільце, приєднане до іншої частини молекули у положенні 3, та піримідиновий фрагмент, який, однак, не заміщений безпосередньо приєднаним ароматичним замісником. УУО2006/044732 розкриває піримідинові сполуки, які є модуляторами РОЮ2 та, як заявлено, є корисними, наприклад, при лікуванні алергійних захворювань; однак, наприклад, ілюстративна сполука СА5 1001913-77-4, яка була протестована, виявилася неактивною у відношенні як ЕР2, так і ЕР4 рецепторів у іп міїго аналізі, викладеному у експериментальному розділі нижче. УМО2008/006583 розкриває піримідинові похідні, які є інгібіторами АЇК-5. УМО2006/044732 та УММО2008/039882 розкривають певні піримідинові похідні як антагоністи рецептору простагландину 02. Піримідин- 2-ільні похідні розкриті у документах УМО2013/020945, УМО2012/127032,. УММО2011/144742,

МО2011/022348, МО2009/105220, Віоогу. Мед. Спет 2011, 21(13) 4108-4114 та Віоога. Мед.

Спет 2011, 21(1) 66-75. Подальші сполуки, які, як заявлено, є активними як протиракові засоби, розкриті у УМО2006/128129, УММО2008/008059 та Віоогд. Мей. Спет 2013, 21(2), 540-546.

УММО2012/149528 розкриває 2-метилпіримідинові похідні як інгібітори індуцибельної форми фосфофруктокінази, які, як вважають, корисні для лікування злоякісного новоутворення шляхом ослаблення росту пухлини за рахунок зниження надзвичайно високого рівня гліколізу у пухлинних клітинах. УМО2018/013840, УМО2013/163190, УМО2015/058067 та УМО2015/058031 розкривають певні інгібітори ДНК-ПК, які взаємодіють з процесами репарації ДНК. Розкриті сполуки, як вважають, корисні для сенсибілізації пухлинних клітин шляхом прямого модулювання проліферації пухлинних клітин, та для підвищення ефективності як протипухлинної хіміотерапії, так і радіотерапії.

Даний винахід забезпечує фенільні похідні формул (І), (І) або (ІІ), які є модуляторами рецепторів простагландину-2 ЕР2 та/або ЕР4. Певні сполуки даного винаходу є подвійними антагоністами, як рецептору ЕР, так і рецептору ЕР4. Сполуки даного винаходу, таким чином, можуть бути корисними для запобігання/профілактики або лікування захворювань, які відповідають на блокування рецепторів ЕР2 та/або рецепторів ЕР4, таких як, особливо, злоякісні новоутворення; де особливим аспектом є лікування злоякісного новоутворення бо шляхом модулювання імунної відповіді, що включає реактивацію імунної системи у пухлині; а також біль, включаючи, особливо, запальний біль та хворобливу менструацію; ендометріоз; гострі ішемічні синдроми у хворих з атеросклерозом; пневмонія; нейродегенеративні захворювання, включаючи аміотрофічний латеральний склероз, інсульт; хвороба Паркінсона, хвороба Альцгеймера та пов'язана з ВІЛ деменція; аутосомно-домінантна полікистозна хвороба нирок; та для контролю жіночої фертильності. 1) Перший аспект винаходу відноситься до сполук формули (І) да ро Н 1

ГО р

Ж вза вв М. ам 1 7 (Кп вЗ

Формула (І) для застосування для лікування злоякісного новоутворення, де лікування зазначеного злоякісного новоутворення здійснюють шляхом модулювання імунної відповіді, що включає реактивацію імунної системи у пухлині; де зазначене злоякісне новоутворення, особливо, являє собою злоякісне новоутворення, вибране з меланоми, включаючи метастатичну меланому; раку легень, включаючи недрібноклітинний рак легень; раку сечового міхура, включаючи рак самого сечового міхура, уротеліально-клітинну карциному; карцином нирок, включаючи нирково-клітинну карциному, метастатичну нирково-клітинну карциному, метастатичну світлоклітинну карциному нирок; злоякісних новоутворень шлунково-кишкового тракту, включаючи колоректальний рак, метастатичний колоректальний рак, сімейний аденоматозний поліпоз (БАР), рак стравоходу, рак шлунку, рак жовчного міхура, холангіокарциному, гепатоцелюлярну карциному та рак підшлункової залози, такої як аденокарцинома підшлункової залози або дуктальна карцинома підшлункової залози; раку ендометрію; раку яєчників; раку шейки матки; нейробластоми; раку передміхурової залози, включаючи кастраційно-резистентний рак передміхурової залози; пухлин головного мозку, включаючи метастази у головний мозок, злоякісні гліоми, мультиформну гліобластому, медулобластому, менінгіоми; раку молочної залози, включаючи тричі негативну карциному молочної залози; пухлин ротової порожнини; пухлин носоглотки; торакального раку; раку голови та шиї; лейкозів, включаючи гострий мієлоїдний лейкоз, Т- клітинний лейкоз дорослих; карцином; аденокарцином; тиреоїдної карциноми, включаючи папілярну тиреоїдну карциному; хоріокарциноми; саркоми Юінга; остеосаркоми; рабдоміосаркоми; саркоми Капоши; лімфом, включаючи лімфому Беркітта, лімфому Ходжкіна,

Зо лімфому МАЇ Т-типу; множинних мієлом; та пухлин, індукованих вірусом (особливо, таке злоякісне новоутворення вибирають з меланоми; раку легень; раку сечового міхура; карцином нирок; злоякісних новоутворень шлунково-кишкового тракту; раку ендометрію; раку яєчників; раку шейки матки; та нейробластоми); де зазначену сполуку необов'язково застосовують у комбінації з одним або декількома хіміотерапевтичними засобами та/або радіотерапією та/або таргетною терапією; де у сполуках формули (І) (В')п являє собою один, два або три необов'язкові замісники на фенільному кільці (тобто п являє собою ціле число 0, 1, 2 або 3), де зазначені замісники незалежно вибирають з (Сі-з)алкілу (особливо, метилу), (Сі-з)алкокси (особливо, метокси), -5-(С1-з)алкілу (особливо, метилсульфанілу), галогену (особливо, фтору, хлору або брому), (С1-з)фторалкілу (особливо, трифторметилу), (С1-з)фторалкокси (особливо, трифторметокси), ціано, гідрокси, нітро, -60-0- (Сі-з)алкілу (особливо, метоксикарбонілу), -МА""ВМ8, де В" та ВЗ незалежно являють собою водень або (С:-4)алкіл, або БМ7 та ВМ8 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-6--ленне карбоциклічне кільце (особливо, така група -МАМ/ВАМ8 означає метиламіно, диметиламіно, піролідин-1-іл);

ВЗ являє собою водень, метил або трифторметил (особливо, водень); дл та Е? незалежно являють собою водень, метил, або 72 та 25 разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, являють собою циклопроп-1,1-діільну групу;

Дза та ЕЕ незалежно являють собою водень, метил, або 52 та РЕ2ь разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, являють собою циклопроп-1,1-діільну групу;

Аг являє собою - феніл або 5- або б-членний гетероарил (зокрема, 5-членний гетероарил, особливо, тіофеніл або тіазоліл)у; де зазначений феніл або 5- або б-членний гетероарил незалежно є моно-, ди- або тризаміщеним, де замісники незалежно вибирають з - (Сі-в)алкілу (особливо, метилу, етилу, н-пропілу, ізопропілу, н-бутилу, ізобутилу, 1-

метилпропан-1-ілу, трет-бутилу, З-метилбутилу); - (С1-4)алкокси (особливо, метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси, ізобутокси); - (Сі-з)фторалкілу, де зазначений (Сі-з)фторалкіл необов'язково заміщений гідрокси (особливо, трифторметилу, 2,2,2-трифтор-1-гідроксиетилу); - (С1-з)фторалкокси (особливо, дифторметокси, трифторметокси, 2,2,2-трифторетокси); - галогену (особливо, фтору, хлору, брому); - ціано; - (Сз-вб)уциклоалкілу, де зазначений (Сз-є)циклоалкіл не заміщений або монозаміщений аміно (особливо, циклопропілу, 1-аміноциклопропілу); - (Са в)циклоалкілу, який містить кільцевий атом кисню, де зазначений (С4-в)циклоалкіл, який містить кільцевий атом кисню, не заміщений або монозаміщений гідрокси (особливо, 3- гідроксиоксетан-З-ілу); - (Сз.в)уциклоалкілокси (особливо, циклобутилокси, циклопентилокси); - гідрокси; - -Х!-СО-ВО!, де - Х' являє собою прямий зв'язок, (С1-з)алкілен (особливо, -СНе-, -СН(СНЗз)-,-С(СНз)2г-,-СНе-

Сне-), -О-(Сі-з)алкілен-" (особливо, -0-СНе-", -0-СН(СНз)-", -0-С(СНз)»-7, -0О-СНа-СНе-7), -МН-(Сч- з)алкілен-" (особливо, -МН-СНе-", -МНА-СН(СН»з)-7), -5-СНе-", -СЕ»-, -СН-СН-, -СНЕСН-, -МНА-СО-", -СО- або (Сз.5)циклоалкілен; де зірочки вказують на зв'язок, який приєднаний до групи -СО-ВО"; та - ВО! являє собою - - ОН; - -0-(С:.4)алкіл (особливо, етокси, метокси); - -МН-5О2-НЯЗ, де 53 являє собою (Сі-4)алкіл, (Сзв)циклоалкіл, де (Сз-)циклоалкіл необов'язково містить кільцевий атом кисню, (Сз-в)уциклоалкіл-(С:-з)алкілен, де (Сз-)циклоалкіл необов'язково містить кільцевий атом кисню, (Сі1-з)фторалкіл або -МН»е; - -0-СНо-СО-ВО», де ВО" являє собою гідрокси або (С -4)алкокси, або -М|(Сч-4)алкіл|г; - -0-СНо-0О-СО-Ве», де ВО: являє собою (С: -4)алкіл або (С:-4)алкокси; - --0-СН»АСНо-М|((Сі-далкілі» (особливо, -0-СН»-СНо-М(СН3Зз)г); або - (бд-метил-2-оксо-|1,3|діоксол-4-іл)-метилокси-;

Іде, зокрема, така група -Х'-СО-ВО! являє собою -СООН, -СО-0-СНз, -СО-О-С2Н5, -0О-СНе-

СОН, -О-СнН(СНз)-СООН, -0О-С(СНз):-СООН, -0-СНо-СнНо-СООН, -МН-СН»-СООН, -МН-СНо-СО-

О-СНз, -МН-СН(СНз)-СООН, -СО-МН-5О»-СНз, -СО-МН-5О»-С(СНз)2г, -«СО-МН-5О»-циклопропіл, -

СО-МН-5О»-СеН5, -СО-МН-5О»-МН», -60О-0О-СнНо-СООН, -60-0-Сно-СнНо-АМ(СНвз)2, -СО-0-СНо-СО-

М(СНЗз)2, -СО-0-СН2-0О-СО-0-Се2Н5, -СО-0О-СНа-О-СО-пропіл, (5-метил-2-оксо-П,З|діоксол-4-іл)- метил-0О-СО-, -«СН»-СООН, -СН»-СО-0О-СНз, -«СН»-СО-О-С2Нв, -«СН»А-СНо-СООН, -«СН-СН-СООН, -

СНЕСН-СО-О-СеН5, -СЕ2-СООН, -МН-СО-СООН, -СО-СООН, 1-карбоксициклопропан-1-іл)|; - -бОо-Сно-Оон; "о

Й МН». - 2-гідрокси-3,4-діоксоциклобут-1-енілу; - гідрокси-(Сі-4)алкілу (особливо, гідроксиметилу, 1-гідроксиетилу); - дигідрокси-(Сг-4)алкілу (особливо, 1,2-дигідроксиетилу); - гідрокси-(Сг-4)далкокси (особливо, 2-гідроксиетокси); - (С1-4)алкокси-(С2-4)алкокси (особливо, 2-метоксиетокси); - -(СНг)-СО-МАМЗАМ, де г являє собою ціле число 0 або 1; та де ВЕМ"З та КМ незалежно являють собою водень, (С.-4)алкіл, гідрокси-(С»-4)алкіл, (С1-з)алкокси-(С2-4)алкіл або гідрокси (де переважно щонайменше один з Б"З та КЕ"я являє собою водень; та де окремими прикладами такої групи -«СО-МІАМЗАМ є -С2О-МН», -СО-МН(СнНвз), -СО-МН(СегН5), -СНо-СО-МНе, -СО-МН-С2На-

ОН, -СО-МН-С2НА-ОСН:з або -СО-М(СНз)г, -СО-МН-ізопропіл або -СО-МН-ОН); - -Х--МА"В, де Х2 являє собою -(СНг)т-, де т являє собою ціле число 0 або 1; або хХ? являє собою -0О-СНо-СНе-", де зірочка вказує на зв'язок, який приєднаний до групи -МВ"' Ве: та де - В та Ве незалежно являють собою водень, (Сі-далкіл, (Сі--залкокси-(Сг2-далкіл, (Сз- в)циклоалкіл або (Сг-з)фторалкіл; - або В"7 незалежно являє собою водень або (С.-4)алкіл, та Е"2 незалежно являє собою -

СО-Н, -СО-(Сі-з)алкіл, -С2О-(С1-з)алкілен-ОН або -СО-0-(Сз-з)алкіл;

- або ВМ та Кг разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5- або 6- членне насичене кільце, яке необов'язково містить один кільцевий атом кисню або сірки, де зазначене кільце не заміщене або монозаміщене оксо по кільцевому атому вуглецю, або дизаміщене оксо по кільцевому атому сірки; (особливо, така група -Х-МВ"'Д"е являє собою аміно, метиламіно, етиламіно, пропіламіно, амінометил, метиламінометил, ізобутиламінометил, циклопропіламінометил, циклобутиламінометил, (2-метоксиетил)амінометил, (2,2,2-трифторетил)-аміно; або -МН-СО-Н, -М(С2Н5ь)-СО-Н,. -МН-СО-СеН5, -МН-СО-СН».-СНо-ОН, -МН-СО-0О-СНз, -М(СНз)-СО-0О-СН»з; або піролідин-1-іл, 2-оксопіролідин-1-іл, 1,1-діоксоізотіазолідин-2-іл, морфолін-4-іл, азетидин-1-іл або піперидин-1-іл; або 2-(диметиламіно)-етокси); - -МН-СО-МАМЗНМЄ де КМ та ВМЄ незалежно являють собою водень або (Сі-4)алкіл (де переважно щонайменше один з Б"5 та ЕМ являє собою водень; та де окремими прикладами такої групи -МН-СО-МІАМАМе є -МН-СО-МН», -МН-СО-МН-С2Нв5); - -БО2-ВУ!, де В! являє собою гідрокси, (С:і-4)алкіл (особливо, метил) або -МАМ"ВМ8, де В та ВЗ незалежно являють собою водень або (С.-з)алкіл (де переважно щонайменше один з БУ" та В"8 являє собою водень; та де окремими прикладами такої групи -502-82! є -502-СНз, -БО»-

МН», -502-ОН, -502-МН-СН»); - -5-822, де 22 являє собою (С1.4)алкіл (особливо, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, ізобутил) або (Сз-в)циклоалкіл, який необов'язково містить один кільцевий атом кисню (особливо, циклобутил, оксетан-З-іл); - -(СНг)2-НЕТ", де 4 являє собою ціле число 0, 1 або 2 (особливо, д означає 0, тобто НЕТ" приєднаний до Аг" за допомогою прямого зв'язку); та де НЕТ" являє собою 5-оксо-4,5-дигідро-

П1,2,4|оксадіазол-З-іл (включаючи його таутомерну форму 5-гідрокси-(1,2,оксадіазол-З-іл), 3- оксо-2,3-дигідро-(1,2,4|оксадіазол-б-іл (включаючи його таутомерну форму З-гідрокси-

П1,2,4оксадіазол-5-іл) або //5-тіоксо-4,5-дигідро-(1,2,оксадіазол-3-іл (включаючи його таутомерну форму 5-меркапто-І1,2,4|оксадіазол-З-іл); - -«СН2)-НЕТ, де р являє собою ціле число 0 або 1 (особливо, р означає 0, тобто НЕТ приєднаний до Аг за допомогою прямого зв'язку); та де НЕТ являє собою 5- або б-членний гетероарил (особливо, 5-членний гетероарил, вибраний з оксазолілу, ізоксазолілу, оксадіазолілу, тіазолілу, ізотіазолілу, тіадіазолілу, імідазолілу, піразолілу, триазолілу та тетразолілу), де зазначений 5- або б-членний гетероарил є незаміщеним або моно- або дизаміщеним, де замісники незалежно вибирають з (Сі-4)алкілу (особливо, метилу), (Сч1- 4)далкокси (особливо, метокси), -СООН, гідрокси, гідрокси-(Сі-з)алкілу (особливо, гідроксиметилу), (Сз-5)циклоалкілу, який необов'язково містить один кільцевий атом кисню (особливо, циклопропілу, оксетан-З-ілу), або -МАМУВМО, де КМЗ та МО незалежно являють собою водень, (Сі-з)алкіл (особливо, метил) або гідрокси-(Сг-4)алкіл (особливо, 2-гідроксиетил); (особливо, така група -(СНе)р2-НЕТ означає 1Н-тетразол-5-іл, З-гідроксиізоксазол-5-іл, 2-гідрокси-

ІП1,3,оксадіазол-4-іл, З-аміноїзоксазол-5-іл, 2-амінооксазол-5-іл, 5-аміно-(1,3,4)гіадіазол-г-іл, 5- метиламіно-|1,3,4|гіадіазол-2-іл, 5-метокси-|1,2,оксадіазол-З-іл, 5-аміно-1,2,4оксадіазол-З-іл, 5-К2-гідроксиетил)|-аміно)-П1,2,4|оксадіазол-З-їіл, 5-гідроксиметил-|1,2,4|оксадіазол-З-іл, 5- (оксетан-3-іл)-(1,2,4|оксадіазол-З-іл, 1Н-імідазол-4-іл, 5-метил-1Н-імідазол-4-іл, 2,5-диметил-1 Н- імідазол-4-іл); або Аг являє собою 8-10-членний біциклічний гетероарил (особливо, 9- або 10-членний біциклічний гетероарил; особливо, індазоліл, бензоімідазоліл, індоліл, бензотриазоліл, бензофураніл, бензооксазоліл, хіноксалініл, ізохінолініл, хінолініл, піролопіридиніл, або імідазопіридинілу; де зазначений 8-10--ленний біциклічний гетероарил незалежно є незаміщеним, моно- або дизаміщеним, де замісники незалежно вибирають з (Сі-4)алкілу (особливо, метилу); (Сіл)алкокси (особливо, метокси); (Сі-з)фторалкілу (особливо, трифторметилу); (С1-з)фторалкокси (особливо, трифторметокси); галогену; ціано; гідрокси або - (Соз)алкілен-СООВУ:, де КО? являє собою водень або (Сі-4)алкіл (особливо, така група -(Со- з)алкілен-«СООВО? означає -СООН); (особливо, такий 8-10-членний біциклічний гетерсарил, якщо є незаміщеним, означає 1Н-бензоїімідазол-5-іл, 1Н-індол-б-іл, 1Н-індол-5-іл, 1Н-індол-2-іл, 1Н-індазол-5-іл, ізохінолін-7-іл, хінолін-б-іл; або, якщо є заміщеним, означає З-карбокси-1 Н- індол-б-іл, 4-карбокси-1 Н-індол-2-іл, 5-карбокси-1Н-індол-2-іл, б-карбокси-1Н-індол-2-іл, 7- карбокси-1Н-індол-2-іл, 5-(метоксикарбоніл)-1 Н-індол-г2-іл, 6-(метоксикарбоніл)-1 Н-індол-2-іл), 6- карбоксибензофуран-2-іл, З-карбоксибензофуран-б-іл, 2-карбоксибензофуран-б5-іл або 2- карбоксибензофуран-б-іл); або Аг являє собою групу структури (Аг-П):

р ; (Аг-П), де кільце (В) являє собою неароматичне 5- або б-членне кільце, конденсоване з фенільною групою, де кільце (В) містить один або два гетероатоми, незалежно вибрані з азоту та кисню (особливо, така група (Аг-ІЇ) означає 2,3-дигідробензофураніл, 2,3-дигідро-1Н-індоліл, 2,3- дигідробензо!|1,4|діоксиніл, 2,3-дигідро-1Н-індазоліл, 2,3-дигідро-1Н-бензо|д|імідазоліл, 2,3- дигідробензо|д|ізоксазоліл, 2,3-дигідроізоіндоліл, 2,3-дигідробензооксазоліл, 1,2,3,4- тетрагідрохіназолініл, 1,2,3,4-тетрагідроізохінолініл або 1,2,3,4-тетрагідрофталазиніл); де зазначене кільце (В) незалежно є незаміщеним, моно- або дизаміщеним, де замісники незалежно вибирають з оксо, (Сі-в)алкілу (особливо, метилу, етилу, пропілу, бутилу, ізобутилу) та -(Соз)алкілен-СООВ-З, де КОЗ являє собою водень або (С.-з)алкіл (особливо, така група (Аг-

І) означає 2-оксо-2,3-дигідробензооксазол-б-іл, З3-метил-2-оксо-2,3-дигідробензооксазол-5-іл, 1- метил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-індазол-б-іл, 2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-б-іл, 1-метил-2- оксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-б-іл, 1-оксо-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл, 1-метил-2-оксо- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-іл або 1-оксо-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7-іл).

У підваріанті здійснення, Аг", особливо, являє собою феніл або 5- або б-членний гетероарил; де зазначений феніл або 5- або б-членний гетероарил незалежно є моно-, ди- або тризаміщеним (особливо, дизаміщеним), де один з зазначених замісників вибирають з (Сал-в)циклоалкілу, який містить кільцевий атом кисню, де зазначений (С4-)циклоалкіл, який містить кільцевий атом кисню, не заміщений або мон я монозаміщений гідрокси; гідрокси; Й МН». -Х!-бО-Ве!; 2-гідрокси-3,4-діоксоциклобут-1-енілу; гідрокси-(Сг-д)далкокси;. -(СНг)-СО-МАМЗАМм; -МН-СО-МАМАМе -502-851;. -(СНг)а-НЕТ"; -«(СНг)р-

НЕТ; та інший із зазначених замісників, якщо присутній, незалежно вибирають з (С:-в)алкілу; (С- 4алкокси; (С1-з)фторалкілу; (С:і-з)фторалкокси; галогену; ціано; (Сз-є)уциклоалкілу, де зазначений (Сз-є)циклоалкіл не заміщений або монозаміщений аміно; (Сз-є)циклоалкілокси; гідрокси; гідрокси-(С:-4)алкілу; дигідрокси-(Сг2-4)алкілу; гідрокси-(Сг2-4)алкокси; (С1-4)алкокси-(С2--)алкокси; -

Х2-Мв ве; -5-І852; де вищезазначені групи та замісники є такими, як визначено у варіанті здійснення 1).

Зо або Аг являє собою 8-10-ч-ленний біциклічний гетероарил, як визначено у варіанті здійснення 1); де зазначений 8-10-ч-ленний біциклічний гетероарил незалежно є незаміщеним, моно- або дизаміщеним, де замісники незалежно вибирають з (С:-4алкілу; (С:--.)далкокси; (Сч- з)фторалкілу; (С:і-з)фторалкокси; галогену; ціано; гідрокси або -(Соз)алкілен-СООВУ:, де Ве? являє собою водень або (С.-4)алкіл; або Аг являє собою групу структури (Аг-ІІЇ), як визначено у варіанті здійснення 1).

Сполуки формул (І), (І) або (І) можуть містити один або декілька стереогенних або асиметричних центрів, таких як один або декілька асиметричних атомів вуглецю, які можуть бути присутніми у (К)-, а також (5)-конфігурації. Сполуки формул (І), (І) або (ІП) можуть додатково охоплювати сполуки з одним або декількома подвійними зв'язками, які можуть бути присутніми у 2-, а також Е-конфігурації, та/або сполуки із замісниками у кільцевій системі, які можуть бути присутніми, відносно один іншого, у цис-, а також трансо-конфігурації. Таким чином, сполуки формул (І), (ІІ) або (ІІ) можуть бути присутніми у вигляді сумішей стереоізомерів або, переважно, у вигляді чистих стереоізомерів. Суміші стереоізомерів можуть бути розділені за допомогою способу, відомого фахівцеві у даній галузі техніки.

У випадку, коли окрему сполуку (або родову структуру) позначають як (К)- або (5)- енантіомер, таке позначення слід розуміти як таке, що стосується відповідної сполуки (або родової структури) у збагаченій, особливо, по суті чистій енантіомерній формі. Подібним чином, у випадку, коли конкретний асиметричний центр у сполуці позначають як такий, що знаходиться у (К)- або (5)-конфігурації або як такий, що знаходиться у певній відносній конфігурації, таке позначення слід розуміти як таке, що стосується сполуки, яка знаходиться у збагаченій, особливо, по суті чистій формі, що стосується відповідної конфігурації зазначеного асиметричного центру. За аналогією, цис- або транс-позначення слід розуміти як такі, що стосуються відповідного стереоіїзомеру відповідної відносної конфігурації у збагаченій, особливо, по суті чистій формі. Подібним чином, у випадку, коли окрему сполуку (або родову структуру) позначають як 2- або Е-стереоіїзомер (або у випадку, коли конкретний подвійний зв'язок у сполуці позначають як такий, що знаходиться у 2- або Е-конфігурації), таке позначення слід розуміти як таке, що стосується відповідної сполуки (або родової структури) у збагаченій, особливо, по суті чистій стереоїзомерній формі (або до сполуки, яка знаходиться у збагаченій, особливо, по суті чистій формі, що стосується відповідної конфігурації подвійного зв'язку).

Термін "збагачений", при використанні у контексті стереоізомерів, слід розуміти у контексті даного винаходу у значенні, що відповідний стереоїзомер присутній у співвідношенні щонайменше 70:30, особливо щонайменше 90:10 (тобто із чистотою щонайменше 70 мас. 9, особливо щонайменше 90 мас. 95), по відношенню до відповідного іншого стереоізомеру/сукупності відповідних інших стереоізомерів.

Термін "по суті чистий", при використанні у контексті стереоізомерів, слід розуміти. у контексті даного винаходу у значенні, що відповідний стереоізомер присутній із чистотою щонайменше 95 мас. 96, особливо щонайменше 99 мас. 95, по відношенню до відповідного іншого стереоізомеру/сукупності відповідних інших стереоізомерів.

Даний винахід також включає ізотопно-мічені, особливо "Н (дейтерій) мічені сполуки формул (І), (І) або (Ії) відповідно до варіантів здійснення 1) - 31), причому такі сполуки є ідентичними сполукам формул (І), (ІЇ) або (ІІЇ) за винятком того, що один або кожен з великого числа атомів був замінений на атом, що має той же самий атомний номер, але атомну масу, відмінну від атомної маси, що звичайно зустрічається у природі. Ізотопно-мічені, особливо 2Н (дейтерій) мічені сполуки формул (І), (ІІ) або (ІІІ) та їх солі включені у обсяг даного винаходу. Заміщення водню більш важким ізотопом 2Н (дейтерій) може привести до більшої метаболічної стабільності, що приводить, наприклад, до підвищеного іп-мімо періоду напіввиведення або зниженого необхідного дозування, або може привести до зниженого інгібування ферментів цитохрому Р.450, у результаті чого, наприклад, поліпшується профіль безпеки. У одному варіанті здійснення винаходу, сполуки формул (І), (ІІ) або (ІІІ) не є ізотопно-міченими, або вони мічені тільки одним або декількома атомами дейтерію. У підваріанті здійснення, сполуки формул (І), (ІЇ) або (ІІ) взагалі не є ізотопно-міченими. Ізотопно-мічені сполуки формул (І), (ІІ) або (І) можна одержати за аналогією зі способами, описаними у даній заявці далі, але з використанням підходящого ізотопного варіанту придатних реагентів або вихідних речовин.

У даній заявці на патент, зв'язок, накреслений пунктирною лінією, показує точку приєднання накресленого радикалу. Наприклад, накреслений нижче радикал

М

Се являє собою 2-метил-1Н-індол-1-ільну групу.

У деяких випадках, сполуки формул (І), (ІІ) або (ПІ) можуть включати таутомерні форми. Такі таутомерні форми включені у обсяг даного винаходу. У випадку, коли таутомерні форми існують у певному залишку, та тільки одна форма такого залишку розкрита або визначена, мається на увазі, що та іншас-ї) таутомернас-ї) формас-и) також охопленас-ї) у такому розкритому залишку.

Наприклад, групу 2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-бензо|Ч|імідазол-5-іл слід розуміти як таку, що також охоплює її таутомерні форми 2-гідрокси-1Н-бензо|дЧ|імідазол-б-іл та /2-гідрокси-ЗН- бензо|дЧ|імідазол-5-іл. Подібним чином, 5-оксо-4,5-дигідро-(1,2,Йоксадіазол-3-іл (що альтернативно називається 5-оксо-4Н-|(1,2,4оксадіазол-З-ілом) охоплює його таутомерну форму /5-гідрокси-(1,2,4оксадіазол-З-іл, та 3-оксо-2,3-дигідро-(1,2,4|оксадіазол-б-іл (що альтернативно називається 3-оксо-2Н-І(1,2,4оксадіазол-5-ілом) охоплює його таутомерну форму 3-гідрокси-|1,2,4оксадіазол-5-іл.

Якщо для сполук, солей, фармацевтичних композицій, захворювань і т.п. використовується форма множини, тоді мається на увазі також одна єдина сполука, сіль, або т.п.

Будь-яке посилання на сполуки формул (І), (І) або (І) у відповідності з варіантами здійснення 1) - 31) слід розуміти як таке, що відноситься також до солей (та, особливо, фармацевтично прийнятних солей) таких сполук, в залежності від конкретного випадку та доцільності.

Термін "фармацевтично прийнятні солі" відноситься до солей, які зберігають бажану біологічну активність сполуки винаходу та демонструють мінімальні небажані токсичні впливи.

Такі солі включають солі приєднання неорганічних або органічних кислот та/або основ, залежно від присутності основних та/або кислотних груп у сполуці винаходу. У якості довідкової інформації див., наприклад, "Напаросок ої Ригатасешісаї! Заїї5. Ргорепієв, ЗеїІесіоп апа О5е.", Р.

Неїпгісп еганпі, Сатійе с. УУегтиїй (ред.), ММІеу-мсй, 2008; та "Рпаппасешіса! Занке апа Со- сгузіаів5", Уопап Ууошегь апа ис Оцеге (ред.), КЕЗС Рибіїзпіпо, 2012.

Визначення, представлені у даній заявці, призначені для застосування так само і до сполук формул (І), (І) або (І), як визначено у будь-якому з варіантів здійснення 1) - 26), та, з урахуванням відповідних змін, по всьому опису та формулі винаходу, якщо тільки інше недвозначним чином викладене визначення не забезпечує більш широке або більш вузьке визначення. Зовсім ясно, що визначення або переважне визначення терміну визначає та може заміняти відповідний термін незалежно від (і у комбінації з) будь-якого(-им) визначення(-ям) або переважного(-им) визначення(-ям) будь-якого або всіх інших термінів, як зазначено у даній заявці. У випадках, коли група Аг або її замісники визначені додатково, такі визначення призначені для застосування з урахуванням відповідних змін також до груп (Аг-Ї), (Аг-ІЇ) та (Аг-

І), та їх відповідних замісників.

У випадках, коли замісник вказується як необов'язковий, слід розуміти, що такий замісник може бути відсутнім (тобто відповідний залишок є незаміщеним у відношенні такого необов'язкового заміснику), та у цьому випадку усі положення, що мають вільну валентність (до яких такий необов'язковий замісник міг би бути приєднаний; такі як, наприклад, кільцеві атоми вуглецю та/або кільцеві атоми азоту у ароматичному кільці, які мають вільну валентність), заміщені воднем за необхідності. Подібним чином, у випадку, коли термін "необов'язково" використовується у контексті кільцевого(-их) гетероатому(-ів), термін означає, що або відповідний(-ї) необов'язковий(-ї) гетероатом(-и), або т.п., відсутній(-ї) (тобто визначений фрагмент не містить гетероатом(-и)/означає карбоцикл/"або т.п.), або відповідний(-і) необов'язковий(-ї) гетероатом(-и), або т.п., присутній(-ї) відповідно до приведеного чіткого визначення.

Термін "галоген" означає фтор, хлор, бром, або йод; особливо фтор, хлор, або бром; переважно фтор або хлор.

Термін "алкіл", використовуваний окремо або у комбінації, відноситься до насиченої вуглеводневої групи із прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від одного до шести атомів вуглецю. Термін "(Схудалкіл" (х та у кожен являє собою ціле число), відноситься до

Зо алкільної групи відповідно наведеного вище визначення, що містить від х до у атомів вуглецю.

Наприклад, (С:і-в)дзалкільна група містить від одного до шести атомів вуглецю. Прикладами алкільних груп є метил, етил, пропіл, ізопропіл, бутил, ізобутил, трет-бутил, З-метилбутил, 2,2- диметилпропіл та 3,3-диметилбутил. Для уникнення яких-небудь сумнівів слід відмітити, що у випадку, якщо група називається, наприклад, пропіл або бутил, тоді мається на увазі н-пропіл, відповідно, н-бутил. Кращими є метил та етил. Найкращим є метил. Кращими замісниками радикалу Аг, що є фенілом або 5- або б-ч-ленним гетероарилом, є метил, етил, пропіл, ізобутил, 1-метилпропан-1-іл, трет-бутил, З-метилбутил.

Термін "-(Сху)далкілен-", який використовується окремо або у комбінації, відноситься до двовалентно приєднаної алкільної групи відповідно до наведеного вище визначення, яка містить від х до у атомів вуглецю. Переважно, точки приєднання -(Сі.у)алкіленової групи відповідають 1,1-діїльній, 1,2-діїльній, або 1,3-діільній схемі. У випадку, якщо (Соу)алкіленова група використовується у комбінації з іншим замісником, термін означає, що або згаданий замісник приєднаний через (С:.у)алкіленову групу до решти частини молекули, або до решти частини молекули він приєднаний безпосередньо (тобто (Со)алкіленова група являє собою прямий зв'язок, який приєднує згаданий замісник до решти частини молекули). Алкіленова група -С2Не- відноситься до -СНо-СНе»-, якщо явно не зазначене інше. Для лінкеру Х", прикладами (С-- з)алкіленових груп є -СНе-, -СН(СНз)-, -С(СНз)2-, та -«СН»-СНео-, особливо -СНо- та -СН»-СНе-.

Прикладами (Со-з)алкіленових груп, які використовуються у замісниках -(Со-з)алкілен-СОО Не: та (Со-з)алкілен-СООВ2З, відповідно, є (Со)алкілен, та метилен, відповідно.

Термін "алкокси", який використовується окремо або у комбінації, відноситься до групи алкіл-О-, де алкільна група відповідає приведеному вище визначенню. Термін "(Сху)алкокси" (х та у кожен являє собою ціле число) відноситься до алкокси групи відповідно до наведеного вище визначення, яка містить від х до у атомів вуглецю. Наприклад, (С:-4)далкокси група означає групу формули (Сі-4)алкіл-О-, де термін "(Сі-4)далкіл" приймає приведене раніше значення.

Прикладами алкокси груп є метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси, ізобутокси, втор-бутокси та трет-бутокси. Кращими є етокси та, особливо, метокси. Кращими замісниками радикалу Аг', що є фенілом або 5- або б-ч-ленним гетероарилом, є метокси, етокси, пропокси, бутокси, ізобутокси.

Термін "фторалкіл", який використовується окремо або у комбінації, відноситься до 60 алкільної групи відповідно до наведеного вище визначення, що містить від одного до трьох атомів вуглецю, у якій один або декілька (та можливо всі) з атомів водню замінені на фтор.

Термін "(Сху)фторалкіл" (х та у кожен являє собою ціле число) відноситься до фторалкільної групи відповідно до наведеного вище визначення, яка містить від х до у атомів вуглецю.

Наприклад, (Сі-з)фторалкільна група містить від одного до трьох атомів вуглецю, та у ній від одного до семи атомів водню замінені на фтор. Репрезентативні приклади фторалкільних груп включають трифторметил, 2-фторетил, 2,2-дифторетил та 2,2,2-трифторетил. Кращими є (Сі)фторалкільні групи, такі як трифторметил. Прикладом "(С1-з)фторалкілу, де зазначений (Сч- з)фторалкіл необов'язково заміщений гідрокси-групою", є 2,2,2-трифтор-1-гідроксиетил.

Термін "фторалкокси", який використовується окремо або у комбінації, відноситься до алкокси групи відповідно до наведеного вище визначення, що містить від одного до трьох атомів вуглецю, у якій один або декілька (та можливо усі) з атомів водню замінені на фтор.

Термін "(Сху)фторалкокси" (х та у кожен являє собою ціле число) відноситься до фторалкокси групи відповідно до наведеного вище визначення, яка містить від х до у атомів вуглецю.

Наприклад, (Сі-з)фторалкокси група містить від одного до трьох атомів вуглецю, та у ній від одного до семи атомів водню замінені на фтор. Репрезентативні приклади фторалкокси груп включають трифторметокси, дифторметокси, 2-фторетокси, 2,2-дифторетокси та 2,2,2- трифторетокси. Кращими є (С:і)фторалкокси групи, такі як трифторметокси та дифторметокси, а також 2,2,2-трифторетокси.

Термін "циклоалкіл", який використовується окремо або у комбінації, відноситься до насиченого моноциклічного вуглеводневого кільця, що містить від трьох до шести атомів вуглецю. Термін "(Сху)циклоалкіл" (х та у кожен являє собою ціле число), відноситься до циклоалкільної групи відповідно до наведеного вище визначення, яка містить від х до у атомів вуглецю. Наприклад, (Сз-є)уциклоалкільна група містить від трьох до шести атомів вуглецю.

Прикладами циклоалкільних груп є циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил та циклогептил. Кращими є циклопропіл, циклобутил та циклопентил; особливо циклопропіл.

Прикладом циклоалкільних груп, які містять один кільцевий атом кисню, є, особливо, оксетаніл.

Прикладами (Сзвє)циклоалкільних груп, де згаданий (Сзвє)циклоалкіл необов'язково монозаміщений аміно-групою, є циклопропіл, 1-аміноциклопропіл. Прикладами (Сз- в)циклоалкільних груп, де згаданий (Сзє)циклоалкіл монозаміщений -СООН, є 1-

Зо карбоксициклопропіл, 1-карбоксициклопентил.

Термін "-(Сху)уциклоалкілен-", який використовується окремо або у комбінації, відноситься до двовалентно приєднаної циклоалкільної групи відповідно до наведеного вище визначення, яка містить від х до у атомів вуглецю. Переважно, точки приєднання будь-якої двовалентно приєднаної циклоалкільної групи відповідають 1,1-діїльній або 1,2-діїльній схемі. Прикладами є циклопропан-1,1-діїл, циклопропан-1,2-дііл, та циклопентан-1,1-діїл; кращим є циклопропан-1,1- діїл.

Прикладами (Сз-в)циклоалкілокси є циклобутилокси та циклопентилокси.

Алкільовані аміногрупи -М((С:-4)алкіл|», які використовуються у групах -Х'-СО-ВО!, де Во! являє собою -0О-СН2-СО-НО», де КО" являє собою -М|(С:-4)алкіл|»; або, де ВО! являє собою -0-

СнН-СНо-М(Сз-а)алкіл|г, є такими, що дві відповідні (С1-4)далкільні групи вибирають незалежно.

Кращим прикладом такої аміногрупи -М((С1-4)алкіл|» є -М(СНз)».

Термін "гетероцикл", який використовується окремо або у комбінації, та якщо він явно не визначений більш широким або більш вузьким чином, відноситься до насиченого моноциклічного вуглеводневого кільця, що містить один або два (особливо, один) кільцеві гетероатоми, незалежно вибрані з азоту, сірки та кисню (особливо, один атом азоту, два атоми азоту, один атом азоту та один атом кисню, або один атом азоту та один атом сірки). Термін "(Сху)гетероцикл" відноситься до такого гетероциклу, що містить від х до у кільцевих атомів.

Гетероцикли не заміщені або заміщені, як це чітко визначено у конкретному випадку.

Група, яка складається з "неароматичного 5- або б-членного кільця, конденсованого з фенільною групою, де кільце (В) містить один або два гетероатоми, незалежно вибранв з азоту та кисню", використовувана для (Аг-І), відноситься до фенільних груп, які конденсовані з (Св- в)угетероциклом відповідно до приведеного вище визначення. Прикладами є 2,3- дигідробензофураніл, 2,3-дигідро-1Н-індоліл, 2,3-дигідробензо|1,4|діоксиніл, 2,3-дигідро-1 Н- індазоліл, 2,3-дигідро-1Н-бензої|д|імідазоліл, 2,3-дигідробензо|дч|ізоксазоліл, 2,3- дигідроізоіндоліл, З-дигідробензооксазол-б-їіл, 2,3-дигідробензооксазол-5-іл, 1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-б-іл, 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-іл, 1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл та 1,2,3,4-тетрагідрофталазин-б-іл. Вищезазначені групи є незаміщеними, моно- або дизаміщеними, де замісники незалежно вибирають з оксо, (Сз-в)алкілу та -(Со-з)алкілен-СОО Ве», де КОЗ являє собою водень або (Сі-з)алкіл (особливо, метил); особливо, замісники незалежно 60 вибирають з оксо, метилу, етилу, пропілу, бутилу, ізобутилу або -СООН; при цьому замісники приєднані до приконденсованого 5- або б-членного неароматичного кільця. Оксозамісники переважно приєднані до кільцевого атому вуглецю, який знаходиться у альфа-положенні до кільцевого атому азоту. Кращими прикладами таких груп є 2,3-дигідробензофураніл, 2,3- дигідро-1Н-індоліл, 2,3-дигідробензо|1 ,4|)діоксиніл; а також оксозаміщені гетероциклільні групи

З-оксо-2,3-дигідро-1 Н-індазоліл, 2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-бензої|Ч|імідазоліл, 3-оксо-2,3- дигідробензо|д|ізоксазоліл, 2-оксо-1,3-дигідроіндоліл, 1-оксо-2,3-дигідроізоіндоліл, 2-оксо-2,3- дигідробензооксазоліл, 2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолініл, 1-оксо-1,2,3,4- тетрагідроізохінолініл, 1,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідрофталазиніл; де вищезазначені групи необов'язково несуть один (додатковий) замісник, незалежно вибраний з (Сі-в)алкілу та -(Со- з)алкілен-СООВОЗ, де КОЗ являє собою водень або (Сі-з)алкіл (особливо, метил). Окремими прикладами є 2-оксо-2,3-дигідробензооксазол-б-іл, З-метил-2-оксо-2,3-дигідробензооксазол-б-їіл, 1-метил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-індазол-б-іл, 2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-б-іл, 1-метил-2- оксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-б-іл, 1-оксо-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-іл, 1-метил-2-оксо- 1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-іл та 1-оксо-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7-іл та, крім того, 2-оксо- 1,3-дигідроіндол-5-іл та 1-метил-2-оксо-1,3-дигідроіндол-5-іл.

Щоб уникнути сумнівів, певні групи, що мають таутомерні форми, які вважаються переважно неароматичними, такі як, наприклад, 2-оксо-2,3-дигідро-1 Н-бензо|Ч|імідазолільні групи, визначені у даній заявці як 8-10-ч-ленні частково ароматичні конденсовані біциклічні гетероциклільні групи, навіть незважаючи на те, що їх відповідну таутомерну форму (2-гідрокси- 1Н-бензо|д|імідазоліл) також можна розглядати як 8-10-членну біциклічну гетероарильну групу.

Термін "арил", який використовується окремо або у комбінації, означає феніл або нафтил, особливо феніл. Вищезгадані арильні групи не заміщені або заміщені, як це чітко визначене у конкретному випадку.

Прикладами замісника Аг, що являє собою феніл, є, особливо, ті, які щонайменше монозаміщені у пара-положенні відносно точки приєднання решти частини молекули. Крім того, така група Аг, що являє собою феніл, може нести один або два додаткові замісники, особливо, у одному або обох мета- положеннях відносно точки приєднання решти частини молекули.

Відповідні замісники таких фенільних груп чітко визначені у конкретному випадку.

Термін "гетероарил", який використовується окремо або у комбінації, означає 5-10-ч-ленне

Зо моноциклічне або біциклічне ароматичне кільце, яке містить від одного до максимум чотирьох гетероатомів, кожен з яких незалежно вибраний з кисню, азоту та сірки. Прикладами таких гетероарильних груп є 5-членні гетероарильні групи, такі як фураніл, оксазоліл, ізоксазоліл, оксадіазоліл, тіофеніл, тіазоліл, ізотіазоліл, тіадіазоліл, піроліл, імідазоліл, піразоліл, триазоліл, тетразоліл; б-членні гетероарильні групи, такі як піридиніл, піримідиніл, піридазиніл, піразиніл; та 8-10-членні біциклічні гетероарильні групи, такі як індоліл, ізоіїндоліл, бензофураніл, ізобензофураніл, бензотіофеніл, індазоліл, бензімідазоліл, бензоксазоліл, бензізоксазоліл, бензотіазоліл, бензоізотіазоліл, бензотриазоліл, бензоксадіазоліл, бензотіадіазоліл, тієнопіридиніл, хінолініл, ізохінолініл, нафтиридиніл, циннолініл, хіназолініл, хіноксалініл, фталазиніл, піролопіридиніл, піразолопіридиніл, піразолопіримідиніл, піролопіразиніл, імідазопіридиніл, імідазопіридазиніл, та імідазотіазоліл. Вищезгадані гетероарильні групи не заміщені або заміщені, як це чітко визначене у конкретному випадку.

У випадку замісника Аг, що являє собою "5- або б--ленний гетероарил", термін означає вищезгадані 5- або б-членні групи, такі як, особливо, піридиніл, піримідиніл, піроліл, піразоліл, ізоксазоліл, тіазоліл або тіофеніл. Особливо, термін відноситься до 5-ч-ленних груп, таких як, особливо, тіазоліл або тіофеніл; зокрема тіофен-2-іл, тіофен-3-іл, тіазол-2-іл, тіазол-4-іл, тіазол-

Б-іл. Кращим є тіофеніл, особливо тіофен-2-іл; або тіазоліл, особливо тіазол-2-іл.

Вищезазначені групи заміщені, як це чітко визначене у конкретному випадку. Тіофен-2-іл або тіазол-2-іл, особливо, дизаміщені одним замісником у положенні 5 та другим замісником у положенні 4 (та, у випадку тіофен-2-ілу, необов'язково замісником-галогеном у положенні 3).

У випадку замісника Аг, що являє собою "8-10-членний біциклічний гетероарил", термін означає вищезгадані 8-10-членні гетероарильні групи. Зокрема, термін відноситься до 9- або 10- членних гетероарильних груп, таких як, особливо, індазоліл, бензоімідазоліл, індоліл, бензотриазоліл, бензооксазоліл, хіноксалініл, ізохінолініл, хінолініл, піролопіридиніл та імідазопіридиніл, а також бензофураніл, бензотіофеніл та бензотіазоліл. Вищезазначені групи не заміщені або заміщені, як це чітко визначене у конкретному випадку. Окремими прикладами є 1Н-індол-2-іл, 1Н-індол-З-іл, 1Н-індол-4-іл, 1Н-індол-5-іл, 1Н-індол-б-іл, 1-метил-1 Н-індол-5-іл, 1Н-індазол-5-іл, 1Н-індазол-б-іл, 1-метил-1Н-індазол-б-іл, З-метил-1 Н-індазол-б-іл, З-метокси- 1Н-індазол-б-іл, б-метокси-1 Н-індазол-5-іл, 1Н-бензоімідазол-б-іл, 2-метил-1 Н-бензоіїмідазол-5- іл, 2--трифторметил-1Н-бензоімідазол-5-іл, 1Н-бензотриазол-5-іл, 2-метилбензооксазол-5-іл, 2- 60 метилбензооксазол-б-іл, хіноксалін-б-іл, ізохінолін-7-іл, хінолін-б-іл, 1 Н-піроло|2,3-с|Іпіридин-З-іл,

1Н-піроло|(2,3-б|Іпіридин-З-іл,. 1 Н-піроло|2,3-б|Іпіридин-5-іл, 1-метил-1 Н-піроло|2,3-б|піридин-5-їіл, імідазо|(1,2-а|Іпіридин-б-іл, 2-карбокси-1Н-індол-б5-іл, З-карбокси-1Н-індол-б-іл, 4-карбокси-1 Н- індол-2-іл, 5-карбокси-1 Н-індол-2-іл, б-карбокси-1Н-індол-2-іл, 7-карбокси-1Н-індол-2-іл, 7- карбокси-1Н-індол-4-іл, 7-карбокси-1-метил-1Н-індол-4-іл, 5-(метоксикарбоніл)-1 Н-індол-2-іл, 6- (метоксикарбоніл)-1Н-індол-2-іл), б-карбоксибензофуран-2-іл, З-карбоксибензофуран-б-іл, 2- карбоксибензофуран-б-іл та 2-карбоксибензофуран-б-іл. Кращими прикладами є 1Н- бензоіїмідазол-5-іл, 1Н-індол-б-іл, 1Н-індол-5-іл, 1Н-індол-2-іл, 1Н-індазол-5-іл та, крім того, імідазо|1,2-а|Іпіридин-6б-іл; а також 8-10-ч-ленний біциклічний гетероарил, який монозаміщений - (Со-з)алкілен-СООНВеС-, такої як 3-карбокси-1Н-індол-б-іл, 4-карбокси-1Н-індол-г2-іл, 5-карбокси- 1Н-індол-2-іл, б6-карбокси-1 Н-індол-2-іл, 7-карбокси-1Н-індол-2-іл, 5-(метоксикарбоніл)-1 Н-індол- 2-іл, 6-(метоксикарбоніл)-1Н-індол-2-іл), б6-карбоксибензофуран-2-іл, З-карбоксибензофуран-6б- іл, 2-карбоксибензофуран-5-іл та 2-карбоксибензофуран-б-іл.

У випадку заміснику "-"СНе)р-НЕТ, де р являє собою ціле число 0 або 1, та де НЕТ являє собою 5- або б-членний гетероарил", такий 5- або б-членний гетероарил відповідає приведеному вище визначенню; зокрема, являє собою азот-вмісний 5-членний гетероарил, такий як, особливо, тетразоліл або оксазоліл, ізоксазоліл, оксадіазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, тіадіазоліл, імідазоліл, піразоліл або триазоліл. Вищезазначені групи не заміщені або заміщені, як це чітко визначене у конкретному випадку. Група -(СНг)р- переважно відсутня, тобто р являє собою ціле число 0 та група НЕТ безпосередньо приєднана до Аг. Окремими прикладами - (СНо)р-НЕТ є, особливо, -(СНг)-НЕТ групи 1Н-тетразол-5-іл, З-гідроксиізоксазол-б-іл, 2-гідрокси-

П1,3,оксадіазол-4-іл; додатковими прикладами є З-аміноїзоксазол-5-іл, 2-амінооксазол-5-іл, 5- аміно-(1,3,4|гіадіазол-2-іл, 5-метиламіно-(1,3,4)гіадіазол-г2-іл, 5-метокси-(1,2,оксадіазол-З-їл, 5- аміно-(1,2,4оксадіазол-З-іл, 5-К2-гідроксиетил)|-аміно)-(1,2,оксадіазол-З-іл, 5-гідроксиметил-

П1,2,4оксадіазол-З-іл, 5-(оксетан-3-іл)-(1,2,оксадіазол-З-іл, 1Н-імідазол-4-іл, 5-метил-1Н- імідазол-4-іл та 2,5-диметил-1Н-імідазол-4-іл; а також 1Н-піразол-1-іл, 1Н-піразол-З-іл, З3- метилпіразол-1-іл, 1-метил-1 Н-піразол-З3-іл, 5-метил-1 Н-піразол-З3-іл, З3,5-диметилпіразол-1-іл, 4- карбокси-1Н-піразол-З3-іл, 1Н-імідазол-2-іл, З-метил-ЗН-імідазол-4-іл, 2-метил-1Н-імідазол-4-іл, 1,5-диметил-1Н-імідазол-2-іл, 1,2-диметил-1Н-імідазол-4-іл, 1,5-диметил-1Н-імідазол-4-іл, 2- циклопропіл-1 Н-імідазол-4-іл, 2-циклопропіл-1-метил-1 Н-імідазол-4-іл, |(1,2,оксадіазол-5-іл, 5- метил-/1,2,оксадіазол-З-їіл, З-метил-|1,2,4|оксадіазол-5-іл, 5-метил-(1,3,4оксадіазол-2-іл, ізотіазол-5-іл, тіазол-2-іл, тіазол-4-іл, 4-метилтіазол-2-іл, 2-метилтіазол-4-іл, 2-аміно-5- метилтіазол-4-іл, 4,5-диметилтіазол-2-іл, 4-карбокситіазол-2-іл, 2-карбокситіазол-4-іл, 2- гідрокситіазол-4-іл, 2-аміно-2-оксоетил)тіазол-4-іл, ізоксазол-З-іл, ізоксазол-5-іл, 3- метилізоксазол-5-іл, 4-метилізоксазол-5-іл, 4-карбокси-3З-метилізоксазол-5-іл, оксазол-б-іл, 2- метилоксазол-5-іл, 2-(2-карбоксиетил)-оксазол-5-іл, 2-(2-карбоксиетил)-4-метилоксазол-5-іл, 4Н-

П,2,4)гриазол-З-іл, 1Н-/1,2,4)триазол-і-іл, 2-метил-2Н-0П1,2,4)Ігриазол-З-іл, піридин-2-іл, 4- фторпіридин-2г-іл, піримідин-2-іл, 5-фторпіримідин-2-іл, 5-метоксипіримідин-2-іл, А- метоксипіримідин-2-іл, б-метоксипіримідин-4-іл, б-диметиламінопіримідин-4-іл, піразин-2-іл, 6- метоксипіразин-2-іл, б6-метоксипіридазин-3-іл, ЗН-імідазол-4-іл, ЗН-/И1,2,3)гриазол-4-іл, оксазол- 2-іл та 4,5-диметилоксазол-2-іл. Зокрема, групи НЕТ вибирають з 1Н-тетразол-б-ілу, 3- гідроксиіїзоксазол-5-ілу, 2-гідрокси-І|1,3,оксадіазол-4-ілу, З-аміноїзоксазол-5-ілу, 2- амінооксазол-5-ілу, 5-аміно-(1,3,4)гіадіазол-2-ілу, 5-метиламіно-(1,3,4Ігіадіазол-2-ілу, 5-метокси-

П1,2,4|оксадіазол-3-ілу, 5-аміно-11,2,4|оксадіазол-З-ілу, 5-К2-гідроксиетил))|-аміно)-

П1,2,4|оксадіазол-3-ілу, 5-гідроксиметил-І1,2,4|оксадіазол-З3-ілу та 5-(оксетан-3-іл)-

ІП1,2,4|оксадіазол-З-ілу. Для уникнення сумнівів, визначені групи, що мають таутомерні форми, які можна вважати переважно ароматичними (такі як, наприклад, 3-гідроксиізоксазолільні або 2- гідрокси-(1,3,оксадіазолільні групи) визначені у даній заявці як гетероарильні групи НЕТ навіть незважаючи на те, що їх відповідну таутомерну форму (3-оксо-2,3-дигідро-2Н-ізоксазоліл, відповідно, 2-оксо-2,3-дигідро-ЗН-|(1,3,А|оксадіазоліл) також можна розглядати як неароматичну групу. Подібним чином, визначені групи, що мають таутомерні форми, які можна вважати переважно неароматичними (такі як 5-оксо-4,5-дигідро-(1,2,4|оксадіазол-З-іл або 5-тіоксо-4,5- дигідро-(1,2,4оксадіазол-3-іл) відповідно до визначення для заміснику НЕТ", визначені у даній заявці як такі, що не є частиною заміщених гетероарильних груп відповідно до визначення для

НЕТ навіть незважаючи она оте, що їх відповідну таутомерну форму (5-гідрокси-

П1,2,4оксадіазоліл, відповідно, 5-меркапто-/1,2,4|оксадіазоліл)у також можна розглядати як гетероарильну групу. Слід розуміти, що відповідний таутомер включений у відповідний обсяг винаходу відповідно до винаходу.

Термін "ціано" відноситься до групи -СМ.

Термін "оксо" відноситься до групи 50, яка переважно приєднана до атому вуглецю або 60 сірки у ланцюгу або кільці, як, наприклад, у випадку карбонільної групи -(СО)- або сульфонільної групи -(502)-.

Прикладами "-Х2-МАМ'АМг" груп, використовуваних як замісники Аг', що є фенілом або 5- або б-членним гетероарилом, є аміно, метиламіно, етиламіно, пропіламіно, амінометил, метиламінометил, ізобутиламінометил, циклопропіламінометил, циклобутиламінометил, (2- метоксиетил)амінометил, (2,2,2-трифторетил)-аміно; або -МН-СО-Н, -М(Сг2Н5з)-СО-Н, -МН-СО-

СеН5, -МН-СО-СНо-СН»АОН, /-МН-СО-0О-СНз, -М(СНз)-СО-0О-СНз; або піролідин-і-іл, 2- оксопіролідин-1-іл, 1,1-діоксоізотіазолідин-2-іл, морфолін-4-іл, азетидин-1-іл або піперидин-1-іл; та 2-(диметиламіно)-етокси.

Прикладами групи "-МН-СО-МАМАМе", використовуваної як замісники групи Аг", є уреїдо (-

МН-СО-МН») та 3-етилуреїдо (-МН-СО-МН-С»2Нв).

Прикладами групи "-(СНг)-СО-МАМЗАМ, де г являє собою ціле число 0 або 1", використовуваної як замісники групи Аг", переважно є групи, де г являє собою ціле число 0 та щонайменше один з В"З та ВЛЯ являє собою водень (або, менш переважно, метил). Окремими прикладами такої групи -«СО-МАМЗАМ є -6О-МН», -СО-МН(СНз), -«СО-М(СНз)», -СО-МН(СеНв), -СО-

МН-О-метил, -СО-МН-О-етил, -СО-МН-О-ізопропіл, -СО-МН-С2На-ОН, -СО-МН-О-С2На-ОН, -СО-

МН-С2НА-ОСН», -СО-МН-С2НА-М(СНз)2г та -СО-МН-О-бензил. Додатковими прикладами є -СО-МН- ізопропіл та -2О-МН-ОН, а також -СО-М(СНз)».

Прикладами групи "-Х'-СО-ВО"", використовуваної як замісники групи Аг, є, особливо, наступні групи: а) Х' являє собою прямий зв'язок; та КО! являє собою -ОН; (тобто -Х'-СО-ВО! являє собою -

СООН); або р) Х' являє собою прямий зв'язок; та КО! являє собою -О-(С:1-4)алкіл (особливо, етокси, або метокси); (тобто -Х'-СО-НОї являє собою -СО-(С:і-4)алкокси (особливо, етоксикарбоніл, метоксикарбоніл)); або с) Х' являє собою прямий зв'язок; та КО! являє собою -МН-502-Н82З; де ВЗ являє собою (Сч- 4)алкіл; (Сз-є)уциклоалкіл, де (Сз-є)циклоалкіл необов'язково містить кільцевий атом кисню; (Сз. в)циклоалкіл-(С:-з)алкілен, де (Сз-в)уциклоалкіл необов'язково містить кільцевий атом кисню; (С 1- з)фторалкіл; феніл; або -МН»е; (тобто -Х'-ЄО-ВО! являє собою -СО-МН-50О2-НеЗ, де ВЗ являє собою вищезгадані групи; особливо метил, етил, ізопропіл, циклопропіл, трифторметил, аміно; особливо -Х'-СО-НО! являє собою -СО-МН-5О2-СНз, -СО-МН-502-С(СНвз)г, /-СО-МН-5О»- циклопропіл, -25О-МН-5О»2-етил, або -СО-МН-5О»2-МН»); або 4) Х' являє собою (Сі-з)алкілен (особливо, -СНе-, -СН»-СНе-), -О-(С1-з)алкілен-" (особливо, -

О-СНе-" -0О-СН(СНз)-7 -0-С(СНз)2-7, -0О-СН»-СНег-), -МН-(Сі-з)алкілен-" (особливо, -МН-СНе-", -

МНн-СН(СнНз)-), -5-СНе-7, -СЕ2-, -СН-СН-, або -СНЕСН- |у одному підваріанті здійснення Х!' являє собою, особливо, -0-СНе-", -МН-СНе-", -5-СНе-", або (С: -з)алкілені; де зірочки вказують на зв'язок, який приєднаний до -СО-ВС! групи; та КО! являє собою -ОН (тобто -Х'-СО-НО! являє собою -Х!-СООН, де Х! являє собою вищезгадані групи; особливо -Х'-СО-НВО! являє собою -0-

СНо-СООН або -МН-СН»-СООН; а також -СН-СООН, -СН»-АСН.-СООН, -СН-СН-СООН, -

СНЕСН-СООН, -0О-СН2-СНг-СООН, -О-СН(СНз)-СООН, або -МН-СН(СНзі)-СООН); або е)-Х! являє собою -МН-СО-" або -СО-; де зірочка вказує на зв'язок, який приєднаний до -СО-

ВО! групи; та ВУ! являє собою -ОН (тобто -Х'-СО-ВО! являє собою -Х!-СООН, де Х' являє собою вищезгадані групи; особливо -Х'-СО-ВС! являє собою -МН-СО-СООН, -СО-СООН); або

У Х' являє собою (Сз-5)циклоалкілен; та КО! являє собою -ОН; (тобто -Х'-СО-ВО! являє собою (Сз-)циклоалкіл, який монозаміщений СООН; особливо -Х'-СО-НО! являє собою 1- карбоксициклопропан-1-іл або 1-карбоксициклопентан-1-іл); або 9) Х' являє собою прямий зв'язок; та КО! являє собою -0-СН2-СО-ВОЯ, де КО? являє собою гідрокси, або (Сі-4)алкокси, або -МІ((С:-4)далкіл|»; особливо -Х'-ФО-ВО! являє собою -СО-0О-СНе-

СООН; або де кожна група а), Б), с), а), є), У та 9) утворює конкретний підваріант здійснення винаходу.

Сполуки формул (І), (І) або (І), які містять групу "-Х'-СО-ВО"", де Х! являє собою -СН-СН-, можуть знаходитися у Е- або 2-конфігурації. Переважно, такі групи знаходяться у Е- конфігурації.

У випадках, коли група Аг" заміщена замісником, який містить групу карбонової кислоти -

СООН (наприклад, у замісниках -(Соз)алкілен-СООНВО?, де КО? являє собою водень; -(Со- з)алкілен-СООВЗЗ, де ВУЗ являє собою водень; або у замісниках -Х'-СО-ВУ!', де ВО! являє собою -ОН, особливо у -Х'-СО-ВО! групах а), а), е) та У), згаданий вище), така група карбонової кислоти може бути присутньою у формі пролікарської групи. Такі проліки включені у обсяг даного винаходу. У деяких випадках, сполуки, які містять такі пролікарські групи карбонової кислоти, можуть як такі проявляти біологічну активність на ЕР2 та/або ЕРА рецептори, у той час бо як у інших випадках, такі сполуки, які містять такі пролікарські групи карбонової кислоти потребують (наприклад, ферментативного) розщеплення проліків для прояву біологічної активності на ЕР2 та/або ЕР4 рецептори. Проліки функціональної групи карбонової кислоти добре відомі у даній галузі техніки (див., наприклад, -). Кашіо (ред.) Ргодгид5 апа Тагдеїва

Оеїїмегу: Тожагаз Вецйег АОМЕ Ргорепієв, том 47, УМіеу 2010158: 978-3-527-32603-7; Н. Маад у зіеїа, М., ВогсНагаї, В., Надетанп, М., Оїїуаї, В., Маад, Н., Теу, у. (ред.) Ргодгиде: СпаПепдез апа

Вемжагаз, брііпдег 2007, ІЗВМ 978-0-387-49785-3).

Окремими прикладами проліків, наприклад, придатних для -Х'-СООН груп, є: складноефірні групи -Х'-СО-О-Р', де Р' означає, наприклад, (Сз-4)алкіл; (Сз-є)циклоалкіл, де (Сз-в)циклоалкіл необов'язково містить кільцевий атом кисню; (Сз-є)уциклоалкіл-(С:-)алкіл, де (Сз- в)циклоалкіл необов'язково містить кільцевий атом кисню; (С1-з)фторалкіл; гідрокси-(С2-далкіл; або (Сі-4)алкокси-(Сг2-4)алкіл (особливо, Р' означає (С-4)алкіл, зокрема метил або етил); групи -Х'-СО-МН-5О2-Н?З, де КЗЗ являє собою (Сі-)алкіл, (Сзвє)циклоалкіл, де (Сз. 6)циклоалкіл необов'язково містить кільцевий атом кисню; (Сз-б)уциклоалкіл-(С:1-з)алкіл, де (Сз- в)циклоалкіл необов'язково містить кільцевий атом кисню; (С1-з)фторалкіл, -МН»е; (особливо, 253 означає (С.-4)алкіл, (Сз-в)уциклоалкіл; зокрема метил); групи -Х'-СО-ВЕЄ!", де ВО! являє собою -0-СНо-СО-ВЄ", де КО: являє собою гідрокси, або (Сч- 4)алкокси, або -М((С:-4)алкіл|» (особливо, -2С0О-0-СН»-СООН, -60-0-СНг-СО-М(СНз)»); групи -Х'-СО-ВУ", де ВО! являє собою -0О-СН2г-0О-СО-В2»5, де 225 являє собою (Сз-4)алкіл або (Сі-4)алкокси (особливо, -2СО-0О-СНа-0О-СО-О-етил, -20-0О-СНо-О-СО-пропіл); групи -Х'-СО-ВО!, де ВО! являє собою -0-СН2-СН2-М|(Сз-4)алкіл|г (особливо, -СО-0-СН2-СНе-

М(СНЗ)»); та групи -Х'-СО-ВУ!, де КО! являє собою 5-метил-2-оксо-|1,3|діоксол-4-ілу-метилокси-.

Прикладами "тідрокси-(С:-4)далкільних" груп, використовуваних як замісники групи Аг, є гідроксиметил та 1-гідроксиетил.

Прикладом "дигідрокси-(С2-4)алкільних" груп, використовуваних як замісники групи Аг", є 1,2- дигідроксиетил.

Прикладом "гідрокси-(С2-4)далкокси" груп, використовуваних як замісники групи Аг, є 2- гідроксиетокси.

Прикладом "(С:-4)алкокси-(Сг2-4)далкокси" груп, використовуваних як замісники групи Аг", є 2-

Зо метоксиетокси.

Прикладами групи "-502-82"", використовуваної як замісники групи Аг", є -502-СНз, -502-

МН», -502-МН-СНз.

Прикладами групи " 5-82", використовуваної як замісники групи Аг, є метилсульфаніл, етилсульфаніл, н-пропілсульфаніл, ізопропілсульфаніл, ізобутилсульфаніл), циклобутилсульфаніл та (оксетан-3-іл)-сульфаніл.

Прикладом "(С:-4)алкокси-(Сг2-4)алкільної" групи є 2-метоксиетил.

Прикладом "гідрокси-(С2-4)алкокси" групи є 2-гідроксиетокси.

Прикладом "гідрокси-(С2-4)алкільної" групи є 2-гідроксиетил.

Прикладом "-СО-(С1-4)алкокси" групи, використовуваної як замісники групи Аг, є етоксикарбоніл. Такі групи також можуть бути корисні як пролікарські групи відповідного -СООН заміснику.

У випадках, коли для опису області числових значень застосовують слово "між", тоді його слід розуміти як таке, що значить, що кінцеві точки зазначеного діапазону явно включені у такий діапазон. Наприклад: якщо температурний діапазон описується між 40 "С та 80 гС, тоді це означає, що кінцеві точки 40 "С та 80 "С включені у діапазон; або якщо перемінна визначена як ціле число між 1 та 4, це означає, що перемінна являє собою ціле число 1, 2, З або 4.

Якщо не використовують у відношенні температур, тоді термін "приблизно", що знаходиться перед числовим значенням "Х" у даній заявці відноситься до інтервалу, який розповсюджується від Х мінус 10 95 Х до Х плюс 10 95 Х, та переважно до інтервалу, який розповсюджується від Х мінус 5906 Х до Х плюс 55905 Х. У окремому випадку, що стосується температур, термін "приблизно", що знаходиться перед температурою "У" у даній заявці відноситься до інтервалу, який розповсюджується від температури М мінус 10 Сб до М плюс 10 С, та переважно до інтервалу, який розповсюджується від МУ мінус 5 "С до У плюс 5 "С. Крім того, термін "кімнатна температура", як використовується у даній заявці, відноситься до температури приблизно 25 "С.

Подальші варіанти здійснення даного винаходу представлені нижче: 2) Інший варіант здійснення відноситься до сполук, як визначено у варіанті здійснення 1), для застосування у відповідності з варіантом здійснення 1), де К"2 та КЕ» обидва являють собою водень. 3) Інший варіант здійснення відноситься до сполук, як визначено у варіантах здійснення 1) 60 або 2), для застосування у відповідності з варіантом здійснення 1), де за та В обидва являють собою водень. Особливими сполуками формули (І) є сполуки, де Ка та В"? обидва являють собою водень; та 22 та ЕЕ обидва являють собою водень. 4) Інший варіант здійснення відноситься до сполук формули (І), як визначено у варіанті здійснення 1), для застосування у відповідності з варіантом здійснення 1), де зазначені сполуки також є сполуками формули (Ії)

Нн

М Аг! - 2 т (Кк )п в3

Формула (І), де (АВ')п являє собою один, два або три необов'язкові замісники на фенільному кільці (тобто п являє собою ціле число 0, 1, 2 або 3), де зазначені замісники незалежно вибирають з (Сі-з)алкілу (особливо, метилу), (Сі-з)алкокси (особливо, метокси), -5-(С1-з)алкілу (особливо, метилсульфанілу), галогену (особливо, фтору, хлору або брому), (С:1-з)фторалкілу (особливо, трифторметилу), (С1-з)фторалкокси (особливо, трифторметокси), ціано, гідрокси, нітро, -60-0- (Сі-з)алкілу (особливо, метоксикарбонілу), -МА""ВМ8, де В" та ВЗ незалежно являють собою водень або (С:-4)алкіл, або БМ7 та ВМ8 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-б-ч-ленне карбоциклічне кільце (особливо, така група -МВМ'ВМ8 означає метиламіно, диметиламіно, піролідин-1-іл);

ВЗ являє собою водень або метил (особливо, водень);

Аг являє собою фенільну групу структури (Аг-Ї): рт ро! ВЕР ;7 ртг (Аг-ї), де

ВР являє собою (Сл-в)циклоалкіл, який містить кільцевий атом кисню, де зазначений (С4-)циклоалкіл, який містить кільцевий атом кисню, не заміщений або монозаміщений гідрокси (особливо, 3- гідроксиоксетан-З-іл); гідрокси; -Х!-бО-ВО!, де

Х' являє собою прямий зв'язок, (С:-з)алкілен (особливо, -СНе-, -СН(СНЗз)-, -С(СНз)2-, -СНе-

Сне-), -О-(Сі-з)алкілен-" (особливо, -0-СНе-", -0-СН(СНз)-", -0-С(СНз)»-7, -0О-СНа-СНе-7), -МН-(Сч- з)алкілен-" (особливо, -МН-СНе-", -МН-СН(СНз)-), -СН-СН-, -МН-СО-" або (Сз-5)циклоалкілен; де зірочки вказують на зв'язок, який приєднаний до групи -СО-ВО!"; та

ВО! являє собою -ОН; -0-(С.:-4)алкіл (особливо, етокси, метокси); -МН-5О2-ЯЗЗ, де БЗЗ являє собою (Сі-4)алкіл, (Сз-є)циклоалкіл, де (Сз-)циклоалкіл необов'язково містить кільцевий атом кисню, (Сз-в)уциклоалкіл-(С:-з)алкілен, де (Сз-)циклоалкіл необов'язково містить кільцевий атом кисню, (С1-з)фторалкіл або -МН»е; -0-Сно-СО-В8О», де КО: являє собою гідрокси або (Сі-4)алкокси, або -М(Сч-4)алкіліг; -0-Снг-О-СО-Ве5, де ВО: являє собою (С. -далкіл або (С:-алкокси; -0-сСНоСНо-М|(С: 4)алкіліІ» (особливо, -О-СН»-СНо-М(СНв)»г); або (5-метил-2-оксо-П1,З|діоксол-4-іл)-метилокси-;

Іде, зокрема, така група -Х'-БО-НО! являє собою -СООН, -СО-0-СНз, -СО-0О-С2Н5, -0О-СНе-

СООН, -0-СН(СНз)-СООН, -0О-ФС(СНз)»-СООН, -0-СН.-СНо-СООН, -МН-СНо-СООН, -МН-СН»-СО-

О-СНз, -МН-СН(СНз)-СООН, -СО-МН-5О»-СНз, -СО-МН-5О»-С(СНз)2г, -«СО-МН-5О»-циклопропіл, -

СО-МН-5О»-СеН5, -СО-МН-5О»-МН», -60О-0О-СнНо-СООН, -60-0-Сно-СнНо-АМ(СНвз)2, -СО-0-СНо-СО-

М(СНЗз)2, -СО-0-СН2-0О-СО-0-Се2Н5, -СО-0О-СНа-О-СО-пропіл, (5-метил-2-оксо-П,З|діоксол-4-іл)- метил-О-СО-, -СН»-СООН, -СН»-СО-0О-СНз, -СН»-СО-О-С2Н5, -«СН»-СНо-СООН, -«СН-СН-СООН, -

МН-СО-СООН, 1-карбоксициклопропан- 1-ілі|;

т

Хв, . 2-гідрокси-3,4-діоксоциклобут-1-еніл; гідрокси-(С:-4)алкіл (особливо, гідроксиметил, 1-гідроксиетил); гідрокси-(С2-4)алкокси (особливо, 2-гідроксиетокси); -«бНг)-СО-МАМЗАМ, де г являє собою ціле число 0 або 1; та де В'З та В"Є незалежно являють собою водень, (С.-4)алкіл, гідрокси-(С»-4)алкіл, (С1-з)алкокси-(С2-4)алкіл або гідрокси (де переважно щонайменше один з Е"З та ЕМЯ являє собою водень; та де окремими прикладами такої групи -СО-МАЗАМ є -С20О-МНе, -СО-МН(СнНвз), -СО-МН(СегН5), -СН2-СО-МН»г, -СО-МН-С2На-

ОН, -СО-МН-С2НА-ОСН» або -СО-М(СНз)», -СО-МН-ізопропіл або -С2О-МН-ОН); -МААМг, де ВИ! незалежно являє собою водень або (С.і-4)алкіл, та В" незалежно являє собою -СО-Н, -СО-(С1-3)алкіл або -СО-(С:-з)алкілен-ОН; (особливо, така група -(СНг)т-МАМ Ме являє собою-МН-СО-Н, -М(СгН5ь)-СО-Н, -МН-СО-С2Н5 або -МН-СО-СНо-СНе-ОН); -МН-СО-МАМАМЄ, де ВМ5 та Мб незалежно являють собою водень або (Сі-4)алкіл (де переважно щонайменше один з Б"5 та ЕМ являє собою водень; та де окремими прикладами такої групи -МН-СО-МІАМ5АМе є -МН-СО-МН», -МН-СО-МН-С2Нв5); -502-В2", де В! являє собою (Сі-4)алкіл (особливо, метил) або -МАМ"ВМ8, де В" та ВВ незалежно являють собою водень або (С:-з)алкіл (де переважно щонайменше один з В" та Вл являє собою водень; та де окремими прикладами такої групи -502-Н2! є -БО»-СНз, -502-МН», -

ЗО2-МН-СНХ); -(СНег)а-НЕТ", де д являє собою ціле число 0, 1 або 2 (особливо, д означає 0, тобто НЕТ' приєднаний до Аг' за допомогою прямого зв'язку); та де НЕТ"! являє собою 5-оксо-4,5-дигідро-

П1,2,4|оксадіазол-З-іл (включаючи його таутомерну форму 5-гідрокси-(1,2,оксадіазол-З-іл), 3- оксо-2,3-дигідро-(1,2,4|оксадіазол-б-іл (включаючи його таутомерну форму З-гідрокси-

П1,2,4оксадіазол-5-іл) або //5-тіоксо-4,5-дигідро-(1,2,оксадіазол-З3-іл (включаючи його таутомерну форму 5-меркапто-І1,2,4|оксадіазол-З-іл); -(СНг)--НЕТ, де р являє собою ціле число 0 або 1 (особливо, р означає 0, тобто НЕТ приєднаний до Аг за допомогою прямого зв'язку); та де НЕТ являє собою 5-членний гетероарил (особливо, оксазоліл, ізоксазоліл, оксадіазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, тіадіазоліл, імідазоліл, піразоліл, триазоліл або тетразоліл), де зазначений 5-ч-ленний гетероарил є

Зо незаміщеним або моно- або дизаміщеним, де замісники незалежно вибирають з (С:-4)алкілу (особливо, метилу), (Сі-4)алкокси (особливо, метокси), -СООН, гідрокси, гідрокси-(С:-з3)алкілу (особливо, гідроксиметилу), (Сз-5)циклоалкілу, який необов'язково містить один кільцевий атом кисню (особливо, циклопропілу, оксетан-3-ілу), або -МАМУДМО, де КЗ та "ло незалежно являють собою водень, (Сі-з)алкіл (особливо, метил) або гідрокси-(Сг-4)алкіл (особливо, 2-гідроксиетил); (особливо, така група -(СНе)р2-НЕТ означає 1Н-тетразол-5-іл, З-гідроксиізоксазол-5-іл, 2-гідрокси-

ІП1,3,оксадіазол-4-іл, З-аміноїзоксазол-5-іл, 2-амінооксазол-5-іл, 5-аміно-(1,3,4)гіадіазол-г-іл, 5- метиламіно-|1,3,4|гіадіазол-2-іл, 5-метокси-|1,2,оксадіазол-З-іл, 5-аміно-1,2,4оксадіазол-З-іл, 5-К2-гідроксиетил)|-аміно)-П1,2,4|оксадіазол-З-іл, 5-гідроксиметил-|1,2,4|оксадіазол-З-іл, 5- (оксетан-3-іл)-(1,2,4|оксадіазол-З-іл, 1Н-імідазол-4-іл, 5-метил-1Н-імідазол-4-іл, 2,5-диметил-1 Н- імідазол-4-іл);

В" являє собою водень; (Сі-в)алкіл (особливо, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил); (С1-4)алкокси (особливо, метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси, ізобутокси); (С1-з)фторалкіл (особливо, трифторметил); (С1-з)фторалкокси (особливо, дифторметокси, трифторметокси, 2,2,2-трифторетокси); галоген (особливо, фтор або хлор); (Сз-в)уциклоалкіл (особливо, циклопропіл); (Сз-в)уциклоалкілокси (особливо, циклопропілокси, циклобутилокси, циклопентилокси); гідрокси; гідрокси-(С2-4)алкокси (особливо, 2-гідроксиетокси); -Х2-МА"ВМе, де Х2 являє собою прямий зв'язок; або Х? являє собою -0О-СНо-СНе-", де зірочка вказує на зв'язок, який приєднаний до групи -МВМ'ВМе: та де Б"! та ВМ2 незалежно являють собою водень, (Сі-4)алкіл (особливо, метил) або (Сз-в)циклоалкіл (особливо, циклопропіл); (особливо, така група -Х-МА"В"Мг являє собою аміно, метиламіно, етиламіно, пропіламіно; або 2-(диметиламіно) -етокси); -5-822, де К32 являє собою (С.-далкіл (особливо, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, ізобутил)

або (Сз-в)циклоалкіл, який необов'язково містить один кільцевий атом кисню (особливо, циклобутил, оксетан-З-іл); де у підваріанті здійснення, КЕ", особливо, відрізняється від водню;

В": являє собою водень, метил, фтор або хлор; та

В" являє собою водень; або у випадку, якщо "2 являє собою водень, Бе" являє собою водень або фтор; або Аг' являє собою 5-членну гетероарильну групу структури (Аг-ІЇ):

Ге

У

У»

РА: (Аг-ІЇ), де

М являє собою СІ8, де КЗ являє собою, особливо, водень або галоген (зокрема, фтор, хлор); або У являє собою М;

В" являє собою (Сл-в)циклоалкіл, який містить кільцевий атом кисню, де зазначений (С--)циклоалкіл, який містить кільцевий атом кисню, незаміщений або монозаміщений гідрокси (особливо, 3- гідроксиоксетан-З-іл); -Х!-СО-ВУ/, де

Х' являє собою прямий зв'язок, (С:-з)алкілен (особливо, -СНе-, -СН(СНЗз)-, -С(СНз)2-, -СНе-

Сне-), -О-(Сі-з)алкілен-" (особливо, -0-СНе-", -0-СН(СНз)-", -0-С(СНз)»-7, -0О-СНа-СНе-7), -МН-(Сч- з)алкілен-" (особливо, -МН-СНе-", -МН-СН(СНз)-), -СН-СН-, -МН-СО-" або (Сз-5)циклоалкілен; де зірочки вказують на зв'язок, який приєднаний до групи -СО-ВО!"; та

ВО! являє собою -ОН; -0-(С.:-4)алкіл (особливо, етокси, метокси); -МН-5О2-ЯЗЗ, де БЗЗ являє собою (Сі-4)алкіл, (Сз-є)циклоалкіл, де (Сз-)циклоалкіл необов'язково містить кільцевий атом кисню, (Сз-в)уциклоалкіл-(С:-з)алкілен, де (Сз-)циклоалкіл необов'язково містить кільцевий атом кисню, (С1-з)фторалкіл або -МН»е; -0-Сно-СО-ВО», де ВО» являє собою гідрокси або (С. -4)алкокси, або -М((С:-4)алкілі»; -0-СнНо-0-СО-Ве», де ЕО5 являє собою (С-4)алкіл або (С:-4)алкокси;

Кв) -0-сСНоСНо-М|(С: 4)алкіліІ» (особливо, -О-СН»-СНо-М(СНв)»г); або (5-метил-2-оксо-П1,З|діоксол-4-іл)-метилокси-;

Іде, зокрема, така група -Х'-БО-НО! являє собою -СООН, -СО-0-СНз, -СО-0О-С2Н5, -0О-СНе-

СОоОН, -О-СН(СНз)-СООН, -0-С(СНз):-СООН, -0-СНоА-СНо-СООН, -«МН-СНо-СООН, -МН-СНо-СО-

О-СНз, -МН-СН(СНз)-СООН, -СО-МН-5О»-СНз, -СО-МН-5О»-С(СНз)2г, -«СО-МН-5О»-циклопропіл, - СО-МН-502-С2Н5, -СО-МН-5О»2-МН», -«60-0-СН»-СООН, -60О-0-СН».СНо-М(СНз)г, -6С0-0-СНг-СО-

М(СНЗз)2, -СО-0-СН2-0О-СО-0-Се2Н5, -СО-0О-СНа-О-СО-пропіл, (5-метил-2-оксо-П,З|діоксол-4-іл)- метил-О-СО-, -СН»-СООН, -СН»-СО-0О-СНз, -СН»-СО-О-С2Н5, -«СН»-СНо-СООН, -«СН-СН-СООН, -

МН-СО-СООН, 1-карбоксициклопропан- 1-ілі|; м 2-Х ов, . 2-гідрокси-3,4-діоксоциклобут-1-еніл; гідрокси-(С:-4)алкіл (особливо, гідроксиметил, 1-гідроксиетил); гідрокси-(С2-4)алкокси (особливо, 2-гідроксиетокси); -(СНг)-СО-МАМЗАМ, де г являє собою ціле число 0 або 1; та де К"З та ЕМ незалежно являють собою водень, (С.-4)алкіл, гідрокси-(С»-4)алкіл, (С1-з)алкокси-(С2-4)алкіл або гідрокси (де переважно щонайменше один з БЕЗ та КЕ"я являє собою водень; та де окремими прикладами такої групи -«СО-МІАМЗАМ є -С2О-МН», -СО-МН(СнНвз), -СО-МН(СегН5), -СНо-СО-МНе, -СО-МН-С2На-

ОН, -СО-МН-С2НА-ОСН» або -СО-М(СНз)», -СО-МН-ізопропіл або -С2О-МН-ОН); -МААМг, де ВИ! незалежно являє собою водень або (Сі-4)алкіл, та В" незалежно являє собою -СО-Н, -СО-(Сі-з)алкіл або -СО-(Сі-з)алкілен-ОН; (особливо, така група -(СНг)т-МАВМ ВМ являє собою-МН-СО-Н, -М(Се2гНвь)-СО-Н, -МН-СО-С2Н5 або -МН-СО-СНо-СНе-ОН); -МН-СО-МАМЗАМ де БМ5 та БМЄ незалежно являють собою водень або (С:-4)алкіл (де переважно щонайменше один з Б"5 та ЕМ6 являє собою водень; та де окремими прикладами такої групи -МН-СО-МАМ:АМе є -МН-СО-МН», -МН-СО-МН-СенНв5);

-502-Н5!, де В! являє собою (С.:-4алкіл (особливо, метил) або -МАМ"ВМ8, де КМ та Ме незалежно являють собою водень або (С.-з)алкіл (де переважно щонайменше один з К"7 та Ме являє собою водень; та де окремими прикладами такої групи -502-Н2! є -БО»-СНз, -502-МН», -

ЗО2-МН-СНХ); -(СНег)а-НЕТ", де д являє собою ціле число 0, 1 або 2 (особливо, д означає 0, тобто НЕТ" приєднаний до Аг' за допомогою прямого зв'язку); та де НЕТ"! являє собою 5-оксо-4,5-дигідро-

П1,2,4|оксадіазол-З-іл (включаючи його таутомерну форму 5-гідрокси-(1,2,оксадіазол-З-іл), 3- оксо-2,3-дигідро-(1,2,4|оксадіазол-5-іл (включаючи його таутомерну форму З-гідрокси-

П1,2,4оксадіазол-5-іл) або //5-тіоксо-4,5-дигідро-(1,2,оксадіазол-3-іл (включаючи його таутомерну форму 5-меркапто-І1,2,4|оксадіазол-З-іл); -(СНг)--НЕТ, де р являє собою ціле число 0 або 1 (особливо, р означає 0, тобто НЕТ приєднаний до Аг за допомогою прямого зв'язку); та де НЕТ являє собою 5-членний гетероарил (особливо, оксазоліл, ізоксазоліл, оксадіазоліл, тіазоліл, ізотіазоліл, тіадіазоліл, імідазоліл, піразоліл, триазоліл або тетразоліл), де зазначений 5-ч-ленний гетероарил є незаміщеним або моно- або дизаміщеним, де замісники незалежно вибирають з (С:-4)алкілу (особливо, метилу), (Сі-4)алкокси (особливо, метокси), -СООН, гідрокси, гідрокси-(С:-з3)алкілу (особливо, гідроксиметилу), (Сз-5)циклоалкілу, який необов'язково містить один кільцевий атом кисню (особливо, циклопропілу, оксетан-3-ілу), або -МА"УВ о, де В" та В/о незалежно являють собою водень, (Сі-з)алкіл (особливо, метил) або гідрокси-(Сг-4)алкіл (особливо, 2-гідроксиетил); (особливо, така група -(СНе)р2-НЕТ означає 1Н-тетразол-5-іл, З-гідроксиізоксазол-5-іл, 2-гідрокси-

ІП1,3,оксадіазол-4-іл, З-аміноїзоксазол-5-іл, 2-амінооксазол-5-іл, 5-аміно-(1,3,4)гіадіазол-г-іл, 5- метиламіно-|1,3,4|гіадіазол-2-іл, 5-метокси-|1,2,оксадіазол-З-іл, 5-аміно-1,2,4оксадіазол-З-іл, 5-К2-гідроксиетил)|-аміно)-П1,2,4|оксадіазол-З-іл, 5-гідроксиметил-|1,2,4|оксадіазол-З-іл, 5- (оксетан-3-іл)-(1,2,4|оксадіазол-З-іл, 1Н-імідазол-4-іл, 5-метил-1Н-імідазол-4-іл, 2,5-диметил-1 Н- імідазол-4-іл);

Ве являє собою (Сі-в)алкіл (особливо, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил); (С1-4)алкокси (особливо, метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси); (С1-з)фторалкіл (особливо, трифторметил);

Зо (С1-з)фторалкокси (особливо, дифторметокси, трифторметокси, 2,2,2-трифторетокси); галоген (особливо, фтор або хлор); гідрокси; (Сз-в)уциклоалкіл (особливо, циклопропіл); (Сз-в)уциклоалкілокси (особливо, циклопропілокси, циклобутилокси, циклопентилокси); гідрокси-(С2-4)алкокси (особливо, 2-гідроксиетокси); -Х2-МАМАМе, де Х2 являє собою прямий зв'язок; або Х2 являє собою -0-СНо-СНе-", де зірочка вказує на зв'язок, який приєднаний до групи -МАМ'НМг: та де БИ! та ВМ2 незалежно являють собою водень, (Сч-4д)алкіл або (Сз-є)циклоалкіл; (особливо, така група -Х--МВА"В"е являє собою аміно, метиламіно, етиламіно, пропіламіно; або 2-(диметиламіно)-етокси); -5-822, де 52 являє собою (С.-4далкіл (особливо, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, ізобутил) або (Сз-в)циклоалкіл, який необов'язково містить один кільцевий атом кисню (особливо, циклобутил, оксетан-З-іл); або Аг являє собою 8-10-членний біциклічний гетероарил (особливо, 9- або 10-членний біциклічний гетероарил; особливо, індазоліл, бензоімідазоліл, індоліл, бензофураніл, бензооксазоліл, хіноксалініл, ізохінолініл або хінолініл); де зазначений 8-10-членний біциклічний гетероарил незалежно монозаміщений -(Со-з)алкілен-СООНС-г, де КОг2 являє собою водень або (Сі-4)далкіл (особливо, метил) (де, особливо, така група -(Со-з)алкілен-СООНВег означає -СООН); (особливо, такий 8-10--ленний біциклічний гетероарил означає 3-карбокси-1Н-індол-б-іл, 4- карбокси-1Н-індол-2-іл, 5-карбокси-1Н-індол-2-іл, б-карбокси-1Н-індол-2-іл, 7-карбокси-1 Н- індол-г-іл, 5-(метоксикарбоніл)-1Н-індол-г-іл, 6-(метоксикарбоніл)-1 Н-індол-2-іл), 6- карбоксибензофуран-2-іл, З-карбоксибензофуран-б-іл, 2-карбоксибензофуран-б5-іл або 2- карбоксибензофуран-б-іл); або Аг' являє собою групу структури (Аг-П1): їв (Аг-П),

яку вибирають З 2-оксо-2,3-дигідробензооксазол-б-ілу, З-метил-2-оксо-2,3- дигідробензооксазол-5-ілу, 1-метил-3-оксо-2,3-дигідро-1 Н-індазол-б-ілу, 2-оксо-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-б-ілу, 1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-б-ілу, 1-оксо-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-б-ілу, 1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-/-ілу та 1-оксо-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін- 7-ілу. 5) Інший варіант здійснення відноситься до сполук, як визначено у варіанті здійснення 4), для застосування у відповідності з варіантом здійснення 1), де Аг' являє собою фенільну групу структури (Аг-1Ї): рт ро! І ;7 тег (Аг-Ї), де

ВР являє собою -Х!-СО-ВУ!, де

Х' являє собою прямий зв'язок, (С:-з)алкілен (особливо, -СНе-, -СН(СНЗз)-, -С(СНз)2-, -СНе-

СнНе-), -0-(С:-з)алкілен-" (особливо, -0-СНе-", -0-СН(СНз)-7, -0-С(СНз)2г-7, -0О-СНа-СНе-"), -МН-А(Сз- з)алкілен-" (особливо, -МН-СНе-", -МН-СН(СНз)-,.-СнН-СН-, -МН-СО-" або (Сз.5)циклоалкілен; де зірочки вказують на зв'язок, який приєднаний до групи -СО-ВО!; та

ВО! являє собою -ОН; -0-(С.:-4)алкіл (особливо, етокси, метокси); -МН-5О2-НЯЗ, де КЗЗ являє собою (Сі-4)алкіл, (Сз-є)циклоалкіл, де (Сз-є)циклоалкіл необов'язково містить кільцевий атом кисню, (Сз-в)уциклоалкіл-(С:-з)алкілен, де (Сз-)циклоалкіл необов'язково містить кільцевий атом кисню, (С1-з)фторалкіл або -МН»е; -0-Сно-СО-В8О», де ДО» являє собою гідрокси або (С1-4)алкокси, або -М(Сч-4)алкіліг; -0-Снг-О-СО-Ве5, де ВО: являє собою (С. -далкіл або (С:-алкокси; -0-сСНоСНо-М|(С: 4)алкіліІ» (особливо, -О-СН»-СНо-М(СНв)»г); або (5-метил-2-оксо-П1,З|діоксол-4-іл)-метилокси-;

Іде, зокрема, така група -Х'-СО-ВО! являє собою -СООН, -СО-0-СНз, -СО-О-С2Н5, -0О-СНе-

СОоОН, -О-СН(СНз)-СООН, -0-С(СНз):-СООН, -0-СНоА-СНо-СООН, -«МН-СНо-СООН, -МН-СНо-СО-

Зо О-СНз, -МН-СН(СНз)-СООН, -СО-МН-502-СНз, -6СО-МН-502-С(СНз)2, -СО-МН-5О»-циклопропіл, -

СО-МН-5О»2-С2Нв5, -СО-МН-502-МН», -60-0-СН.-СООН, -60-0-СНо-СНо-М(СНз)г, -С0-0-СНо-СО-

М(СНЗз)2, -СО-0-СН2-0О-СО-0-Се2Н5, -СО-0О-СНа-О-СО-пропіл, (5-метил-2-оксо-П,З|діоксол-4-іл)- метил-0О-СО-, -СН»--СООН, -СН»-СО-О-СНз, -СН»-СО-О-С2Н5, -«СН»-СНо-СООН, -СН-СН-СООН, -

МН-СО-СООН, 1-карбоксициклопропан- 1-ілі|;

І

- Мне : -(СНг)а-НЕТ, де д являє собою ціле число 0, 1 або 2 (особливо, д означає 0, тобто НЕТ" приєднаний до Аг" за допомогою прямого зв'язку); та де НЕТ" являє собою 5-оксо-4,5-дигідро-

П1,2,4оксадіазол-З3-іл (включаючи його таутомерну форму 5-гідрокси-(1,2,оксадіазол-З3-іл) або

З-оксо-2,3-дигідро-(1,2,оксадіазол-5-іл (включаючи його таутомерну форму 3-гідрокси-

П,2,4Цоксадіазол-5-іл); -(СНг)--НЕТ, де р являє собою ціле число 0 або 1 (особливо, р означає 0, тобто НЕТ приєднаний до Аг' за допомогою прямого зв'язку); та де НЕТ являє собою групу, вибрану з 1Н- тетразол-б5-ілу, З-гідроксиїзоксазол-5-ілу, 2-гідрокси-|1,3,4|оксадіазол-4-ілу, З-аміноїзоксазол-5- ілу, 2-амінооксазол-5-ілу, 5-аміно-(1,3,4гіадіазол-2-ілу, 5-метиламіно-|1,3,4|гіадіазол-2-ілу та 5- аміно-(1,2,4|оксадіазол-З-ілу;

В" являє собою водень; (Сі-в)алкіл (особливо, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил); (С1-4)алкокси (особливо, метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси, ізобутокси); (С1-з)фторалкіл (особливо, трифторметил); (С1-з)фторалкокси (особливо, дифторметокси, трифторметокси, 2,2,2-трифторетокси); галоген (особливо, фтор або хлор);

(Сз-в)уциклоалкіл (особливо, циклопропіл); (Сз-в)уциклоалкілокси (особливо, циклопропілокси, циклобутилокси, циклопентилокси); гідрокси; гідрокси-(С2-4)алкокси (особливо, 2-гідроксиетокси); -Х2-МА"ВМе, де Х2 являє собою прямий зв'язок; або Х? являє собою -0О-СНо-СНе-", де зірочка вказує на зв'язок, який приєднаний до групи -МВМ'ВМе: та де Б"! та ВМ2 незалежно являють собою водень, (Сі-4)алкіл (особливо, метил) або (Сз-в)циклоалкіл (особливо, циклопропіл); (особливо, така група -Х-МА"ВМг являє собою аміно, метиламіно, етиламіно, пропіламіно; або 2-(диметиламіно) -етокси); -5-822, де К32 являє собою (С.-далкіл (особливо, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, ізобутил) або (Сз-в)циклоалкіл, який необов'язково містить один кільцевий атом кисню (особливо, циклобутил, оксетан-З-іл); де у підваріанті здійснення, К"", особливо, відрізняється від водню;

В"е являє собою водень, метил, фтор або хлор; та

В" являє собою водень; або у випадку, якщо КК"? являє собою водень, К"" являє собою водень або фтор; або Аг' являє собою 5-членну гетероарильну групу структури (Аг-ІЇ):

Ге

У

У»

РА: (Аг-ІЇ), де

М являє собою СІ8, де КЗ являє собою, особливо, водень або галоген (зокрема, фтор, хлор); або У являє собою М;

В" являє собою (Сл-в)циклоалкіл, який містить кільцевий атом кисню, де зазначений (С4-)циклоалкіл, який містить кільцевий атом кисню, не заміщений або монозаміщений гідрокси (особливо, 3- гідроксиоксетан-З-іл); -Х!-СО-ВУ/, де

Х' являє собою прямий зв'язок, (С:-з)алкілен (особливо, -СНе-, -СН(СНЗз)-, -С(СНз)2-, -СНе-

Сне-), -О-(Сі-з)алкілен-" (особливо, -0-СНе-", -0-СН(СНз)-", -0-С(СНз)»-7, -0О-СНа-СНе-7), -МН-(Сч-

Ко) з)алкілен-" (особливо, -МН-СНе-", -МН-СН(СНз)-), -СН-СН-, -МН-СО-" або (Сз-5)циклоалкілен; де зірочки вказують на зв'язок, який приєднаний до групи -СО-ВО!"; та

ВО! являє собою -ОН; -0-(С.:-4)алкіл (особливо, етокси, метокси); -МН-5О2-НЯЗ, де КЗЗ являє собою (Сі-4)алкіл, (Сз-є)циклоалкіл, де (Сз-є)циклоалкіл необов'язково містить кільцевий атом кисню, (Сз-в)уциклоалкіл-(С:-з)алкілен, де (Сз-)циклоалкіл необов'язково містить кільцевий атом кисню, (С:-з)фторалкіл або -МН»; -0-Сно-СО-ВО», де ВО» являє собою гідрокси або (С. -4)алкокси, або -М((С:-4)алкілі»; -0-СнНо-0-СО-Ве», де ЕО5 являє собою (С-4)алкіл або (С:-4)алкокси; -0-сСНоСНо-М|(С: 4)алкіліІ» (особливо, -О-СН»-СНо-М(СНв)»г); або (5-метил-2-оксо-П1,З|діоксол-4-іл)-метилокси-;

Іде, зокрема, така група -Х'-БО-НО! являє собою -СООН, -СО-0-СНз, -СО-0О-С2Н5, -0О-СНе-

СОоОН, -О-СН(СНз)-СООН, -0-С(СНз):-СООН, -0-СНоА-СНо-СООН, -«МН-СНо-СООН, -МН-СНо-СО-

О-СНз, -МН-СН(СНз)-СООН, -СО-МН-5О»-СНз, -СО-МН-5О»-С(СНз)2г, -«СО-МН-5О»-циклопропіл, -

СО-МН-502-С2Н5, -СО-МН-5О»2-МН», -«60-0-СН»-СООН, -60О-0-СН».СНо-М(СНз)г, -6С0-0-СНг-СО-

М(СНЗз)2, -СО-0-СН2-0О-СО-0-Се2Н5, -СО-0О-СНа-О-СО-пропіл, (5-метил-2-оксо-П,З|діоксол-4-іл)- метил-О-СО-, -СН»-СООН, -СН»-СО-0О-СНз, -СН»-СО-О-С2Н5, -«СН»-СНо-СООН, -«СН-СН-СООН, -

МН-СО-СООН, 1-карбоксициклопропан- 1-ілі|; м

Хв, . 5О -МН-СО-МАМЗАМ де БМ5 та БМЄ незалежно являють собою водень або (С:-4)алкіл (де переважно щонайменше один з "5 та Мб являє собою водень; та де окремими прикладами такої групи -МН-СО-МАМ:АМе є -МН-СО-МН», -МН-СО-МН-СенНв5); -(СНег)а-НЕТ", де д являє собою ціле число 0, 1 або 2 (особливо, д означає 0, тобто НЕТ'

приєднаний до Аг" за допомогою прямого зв'язку); та де НЕТ" являє собою 5-оксо-4,5-дигідро-

П1,2,4|оксадіазол-З-іл (включаючи його таутомерну форму 5-гідрокси-(1,2,оксадіазол-З-іл), 3- оксо-2,3-дигідро-(1,2,4|оксадіазол-б-іл (включаючи його таутомерну форму З-гідрокси-

П,2,4Цоксадіазол-5-іл); -(СНг)--НЕТ, де р являє собою ціле число 0 або 1 (особливо, р означає 0, тобто НЕТ приєднаний до Аг' за допомогою прямого зв'язку); та де НЕТ являє собою групу, вибрану з 1Н- тетразол-б5-ілу, З-гідроксиїзоксазол-5-ілу, 2-гідрокси-|1,3,4|оксадіазол-4-ілу, З-аміноїзоксазол-5- ілу, 2-амінооксазол-5-ілу, 5-аміно-(1,3,4Ігіадіазол-2-ілу, 5-метиламіно-|1,3,4Ітіадіазол-2-ілу, 5- метокси-(1,2,4|оксадіазол-З-ілу, 5-аміно-І1,2,4|оксадіазол-З-ілу, 5-К2-гідроксиетил))|-аміно)-

П1,2,4|оксадіазол-3-ілу, 5-гідроксиметил-І1,2,4|оксадіазол-З3-ілу та 5-(оксетан-3-іл)-

П,2,4оксадіазол-З-ілу;

В являє собою (Сі-в)алкіл (особливо, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил); (С1-4)алкокси (особливо, метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси); (С1-з)фторалкіл (особливо, трифторметил); (С1-з)фторалкокси (особливо, дифторметокси, трифторметокси, 2,2,2-трифторетокси); галоген (особливо, фтор або хлор); (Сз-в)уциклоалкілокси (особливо, циклопропілокси, циклобутилокси, циклопентилокси); гідрокси-(С2-4)алкокси (особливо, 2-гідроксиетокси); -Х2-МА"ВМе, де Х2 являє собою прямий зв'язок; або Х? являє собою -0О-СНо-СНе-", де зірочка вказує на зв'язок, який приєднаний до групи -МАМ'НМг: та де БИ! та ВМ2 незалежно являють собою водень, (С:-4)алкіл або (Сз-в)уциклоалкіл; (особливо, така група -Х-МА" ВМ являє собою аміно, метиламіно, етиламіно, пропіламіно; або 2-(диметиламіно)-етокси); -5-822, де К32 являє собою (С.-далкіл (особливо, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, ізобутил) або (Сз-в)циклоалкіл, який необов'язково містить один кільцевий атом кисню (особливо, циклобутил, оксетан-З-іл); або Аг являє собою 8-10-членний біциклічний гетероарил, вибраний з індазолілу, бензоіїмідазолілу, індолілу, бензофуранілу, та бензооксазолілу; де зазначений 8-10-ч-ленний біциклічний гетероарил незалежно монозаміщений -(Со-з)алкілен-СООНВе», де ВОг? являє собою водень або (Сі-4)далкіл (особливо, метил) (де, особливо, така група -(Соз)алкілен-СООВО?г означає -СООН); (особливо, такий 8-10-членний біциклічний гетероарил означає 3-карбокси-1 Н- індол-б-іл, 4-карбокси-1 Н-індол-2-іл, 5-карбокси-1Н-індол-2-іл, б-карбокси-1Н-індол-2-іл, 7- карбокси-1Н-індол-2-іл, 5-(метоксикарбоніл)-1Н-індол-2-іл, 6-(метоксикарбоніл)-1 Н-індол-2-іл), 6- карбоксибензофуран-2-іл, З-карбоксибензофуран-б-іл, 2-карбоксибензофуран-б5-іл або 2- карбоксибензофуран-б-іл); або Аг являє собою групу структури (Аг-П): (Аг-П), яку вибирають З 2-оксо-2,3-дигідробензооксазол-б-ілу, З-метил-2-оксо-2,3- дигідробензооксазол-5-ілу, 1-метил-3-оксо-2,3-дигідро-1 Н-індазол-б-ілу, 2-оксо-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-б-ілу, 1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-б-ілу, 1-оксо-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-б-ілу, 1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-/-ілу та 1-оксо-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-7-ілу (зокрема, метил-3-оксо-2,3-дигідро-1 Н-індазол-б-ілу); де у підваріанті здійснення, Аг, особливо, означає фенільну групу структури (Аг-Ї) (де, зокрема, КЕ", особливо, відрізняється від водню), або 5-членну гетероарильну групу структури (АГ-ІЇ), як визначено у даному описі вище. 6) Інший варіант здійснення відноситься до сполук, як визначено у варіанті 4), для застосування у відповідності з варіантом здійснення 1), де Аг! являє собою фенільну групу структури (Аг-1Ї): рт ро! | Й

БО 7 врт2

(Аг-ї), де

ВР являє собою (Сл-в)циклоалкіл, який містить кільцевий атом кисню, де зазначений (С--)циклоалкіл, який містить кільцевий атом кисню, не заміщений або монозаміщений гідрокси (особливо, 3- гідроксиоксетан-З-іл); гідрокси; -Х!-СО-ВУ/, де

Х' являє собою прямий зв'язок, (С:-з)алкілен (особливо, -СНе-, -СН(СНЗз)-, -С(СНз)2-, -СНе-

Сне-), -О-(Сі-з)алкілен-" (особливо, -0-СНе-", -0-СН(СНз)-", -0-С(СНз)»-7, -0О-СНа-СНе-7), -МН-(Сч- з)алкілен-" (особливо, -МН-СНе-", -«МН-СН(СНз)-).-СН-СН- або -МН-СО-"; де зірочки вказують на зв'язок, який приєднаний до групи -СО-ВО"; та

ВО! являє собою -ОН; -0-(С.:-4)алкіл (особливо, етокси, метокси); -МН-5О2-ЯЗЗ, де БЗЗ являє собою (Сі-4)алкіл, (Сз-є)циклоалкіл, де (Сз-)циклоалкіл необов'язково містить кільцевий атом кисню, (Сз-в)уциклоалкіл-(С:-з)алкілен, де (Сз-)циклоалкіл необов'язково містить кільцевий атом кисню, (С1-з)фторалкіл або -МН»е;

Іде, зокрема, така група -Х'-СО-ВО! являє собою -СООН, -СО-0-СНз, -СО-О-С2Н5, -0О-СНе-

СОоОН, -О-СН(СНз)-СООН, -0-С(СНз):-СООН, -0-СНоА-СНо-СООН, -«МН-СНо-СООН, -МН-СНо-СО-

О-СНз, -МН-СН(СНз)-СООН, -СО-МН-5О»-СНз, -СО-МН-5О»-С(СНз)2г, -«СО-МН-5О»-циклопропіл, -

СО-МН-5О»2-С2Н5,. -СО-МН-5О2-МНг, -СН»-СООН, -СН»-СО-0О-СНз, -СН»-СО-0-С2Н5, -СНо-СНе-

СОоОНн, -СН-СН-СООН, -МН-СО-СООНІ; т

Хв, . -(СНг)а-НЕТ, де д являє собою ціле число 0, 1 або 2 (особливо, д означає 0, тобто НЕТ" приєднаний до Аг" за допомогою прямого зв'язку); та де НЕТ" являє собою 5-оксо-4,5-дигідро-

П1,2,4|оксадіазол-З-іл (включаючи його таутомерну форму 5-гідрокси-(1,2,оксадіазол-З-іл), 3- оксо-2,3-дигідро-(1,2,4|оксадіазол-б-іл (включаючи його таутомерну форму З-гідрокси-

П1,2,4оксадіазол-5-іл) або //5-тіоксо-4,5-дигідро-(1,2,оксадіазол-3-іл (включаючи його

Зо таутомерну форму 5-меркапто-І1,2,4|оксадіазол-З-іл); -(СНг)--НЕТ, де р являє собою ціле число 0 або 1 (особливо, р означає 0, тобто НЕТ приєднаний до Аг' за допомогою прямого зв'язку); та де НЕТ являє собою групу, вибрану з 1Н- тетразол-б5-ілу, З-гідроксиїзоксазол-5-ілу, 2-гідрокси-|1,3,4|оксадіазол-4-ілу, З-аміноїзоксазол-5- ілу, 2-амінооксазол-5-ілу, 5-аміно-(1,3,4Ігіадіазол-2-ілу, 5-метиламіно-|1,3,4Ітіадіазол-2-ілу, 5- метокси-(1,2,4|оксадіазол-З-ілу, 5-аміно-І1,2,4|оксадіазол-З-ілу, 5-К2-гідроксиетил))|-аміно)-

П1,2,4|оксадіазол-3-ілу, 5-гідроксиметил-І1,2,4|оксадіазол-З3-ілу та 5-(оксетан-3-іл)-

П,2,4оксадіазол-З-ілу;

В" являє собою водень; (Сі-в)алкіл (особливо, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил); (С1-4)алкокси (особливо, метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси, ізобутокси); (С1-з)фторалкіл (особливо, трифторметил); (С1-з)фторалкокси (особливо, дифторметокси, трифторметокси, 2,2,2-трифторетокси); галоген (особливо, фтор або хлор); (Сз-в)уциклоалкілокси (особливо, циклопропілокси, циклобутилокси, циклопентилокси); гідрокси; гідрокси-(С2-4)алкокси (особливо, 2-гідроксиетокси); -Х2-МАМАМе, де Х2 являє собою прямий зв'язок; або Х2 являє собою -0-СНо-СНе-", де зірочка вказує на зв'язок, який приєднаний до групи -МАМ'НМг: та де БИ! та ВМ2 незалежно являють собою водень, (Сі-4)алкіл (особливо, метил) або (Сз-в)циклоалкіл (особливо, циклопропіл); (особливо, така група -Х-МА"ВМг являє собою аміно, метиламіно, етиламіно, пропіламіно; або 2-(диметиламіно) -етокси); -5-822, де 52 являє собою (С.-4далкіл (особливо, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, ізобутил) або (Сз-в)циклоалкіл, який необов'язково містить один кільцевий атом кисню (особливо, циклобутил, оксетан-З-іл); де у підваріанті здійснення, К"", особливо, відрізняється від водню;

В"е являє собою водень, метил, фтор або хлор; та

В? являє собою водень; або у випадку, якщо К"2 являє собою водень, Ко! являє собою водень або фтор; або Аг' являє собою 5-членну гетероарильну групу структури (Аг-ІЇ): ре

У

І3-- й 78 (Аг-ІЇ), де

М являє собою СЕЗ, де КЗ являє собою, особливо, водень або галоген (зокрема, фтор, хлор); або У являє собою М;

В" являє собою (Сл-в)циклоалкіл, який містить кільцевий атом кисню, де зазначений (С4-)циклоалкіл, який містить кільцевий атом кисню, не заміщений або монозаміщений гідрокси (особливо, 3- гідроксиоксетан-З-іл); -Х!-бО-ВО!, де

Х' являє собою прямий зв'язок, (С:-з)алкілен (особливо, -СНе-, -СН(СНЗз)-, -С(СНз)2-, -СНе- 15. СНе-), -0-(С:-з)алкілен-" (особливо, -0-СНе-", -«0-СН(СНз)-", -0-С(СНз)»2-7, -0-СНе-СНе-"), -МН-(Сч- з)алкілен-" (особливо, -МН-СНе-", -МН-СН(СНз)-,.-СнН-СН-, -МН-СО-" або (Сз.5)циклоалкілен; де зірочки вказують на зв'язок, який приєднаний до групи -СО-ВО!; та

ВО! являє собою -ОН; -0-(С.:-4)алкіл (особливо, етокси, метокси); -МН-5О2-НЯЗ, де КЗЗ являє собою (Сі-4)алкіл, (Сз-є)циклоалкіл, де (Сз-є)циклоалкіл необов'язково містить кільцевий атом кисню, (Сз-в)уциклоалкіл-(С:-з)алкілен, де (Сз-)циклоалкіл необов'язково містить кільцевий атом кисню, (С1-з)фторалкіл або -МН»е; -0-Сно-СО-В8О», де КО: являє собою гідрокси або (Сі-4)алкокси, або -М(Сч-4)алкіліг; -0-СнНо-0-СО-Ве», де ЕО5 являє собою (С-4)алкіл або (С:-4)алкокси; -0-сСНоСНо-М|(С: 4)алкіліІ» (особливо, -О-СН»-СНо-М(СНв)»г); або (5-метил-2-оксо-П1,З|діоксол-4-іл)-метилокси-;

Іде, зокрема, така група -Х'-СО-ВО! являє собою -СООН, -СО-0-СНз, -СО-О-С2Н5, -0О-СНе-

СОоОН, -О-СН(СНз)-СООН, -0-С(СНз):-СООН, -0-СНоА-СНо-СООН, -«МН-СНо-СООН, -МН-СНо-СО-

О-СНз, -МНА-СН(СНз)-СООН, -СО-МН-5О»-СНз, -СО-МН-5О»-С(СНз)», -«СО-МН-5О»-циклопропіл, -

СО-МН-5О»-СеН5, -СО-МН-5О»-МН», -60О-0О-СнНо-СООН, -60-0-Сно-СнНо-АМ(СНвз)2, -СО-0-СНо-СО-

М(СНЗз)2, -СО-0-СН2-0О-СО-0-Се2Н5, -СО-0О-СНа-О-СО-пропіл, (5-метил-2-оксо-П,З|діоксол-4-іл)- метил-О-СО-, -СН»-СООН, -СН»-СО-0О-СНз, -СН»-СО-О-С2Н5, -«СН»-СНо-СООН, -«СН-СН-СООН, -

МН-СО-СООН, 1-карбоксициклопропан- 1-ілі|;

І

ТМ», гідрокси-(С:-4)алкіл (особливо, гідроксиметил, 1-гідроксиетил); гідрокси-(С2-4)алкокси (особливо, 2-гідроксиетокси); -«бНг)-СО-МАМЗАМ, де г являє собою ціле число 0 або 1; та де ВЗ та В"Є незалежно являють собою водень або (С:-4)алкіл (де переважно щонайменше один з БЕ"УЗ та В/М являє собою водень; та де окремими прикладами такої групи -«СО-МАМЗАМ є -50-МН», -СО-МН(СнНз), -

СО-МН(СеНб5) або -СНо-СО-МН5); -МН-СО-МАМЗАМ де БМ5 та БМЄ незалежно являють собою водень або (С:-4)алкіл (де переважно щонайменше один з Б"5 та КМ являє собою водень; та де окремими прикладами такої групи -МН-СО-МІАМАМе є -МН-СО-МН», -МН-СО-МН-С2Нв5); -502-Н5!, де В! являє собою (С.:-4алкіл (особливо, метил) або -МАМ"ВМ8, де КМ та Ме незалежно являють собою водень або (С.-з)алкіл (де переважно щонайменше один з К"7 та Ме являє собою водень; та де окремими прикладами такої групи -502-85! є -502-СНз, -502-МН», -

ЗО2-МН-СНХ); -(СНег)а-НЕТ", де д являє собою ціле число 0, 1 або 2 (особливо, д означає 0, тобто НЕТ' приєднаний до Аг за допомогою прямого зв'язку); та де НЕТ! являє собою 5-оксо-4,5-дигідро-

П1,2,4|оксадіазол-З-іл (включаючи його таутомерну форму 5-гідрокси-(1,2,оксадіазол-З-іл), 3- оксо-2,3-дигідро-(1,2,4|оксадіазол-б-іл (включаючи його таутомерну форму З-гідрокси-

П1,2,4оксадіазол-5-іл) або //5-тіоксо-4,5-дигідро-(1,2,оксадіазол-3-іл (включаючи його таутомерну форму 5-меркапто-І1,2,4|оксадіазол-З-іл); -(СНг)--НЕТ, де р являє собою ціле число 0 або 1 (особливо, р означає 0, тобто НЕТ приєднаний до Аг' за допомогою прямого зв'язку); та де НЕТ являє собою групу, вибрану з 1Н- тетразол-б5-ілу, З-гідроксиїзоксазол-5-ілу, 2-гідрокси-|1,3,4|оксадіазол-4-ілу, З-аміноїзоксазол-5- ілу, 2-амінооксазол-5-ілу, 5-аміно-(1,3,4Ігіадіазол-2-ілу, 5-метиламіно-|1,3,4Ітіадіазол-2-ілу, 5- метокси-(1,2,4|оксадіазол-З-ілу, 5-аміно-І1,2,4|оксадіазол-З-ілу, 5-К2-гідроксиетил))|-аміно)-

П1,2,4|оксадіазол-3-ілу, 5-гідроксиметил-І1,2,4|оксадіазол-З3-ілу та 5-(оксетан-3-іл)-

П,2,4оксадіазол-З-ілу;

Ве являє собою (Сі-в)алкіл (особливо, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил); (С1-4)алкокси (особливо, метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси); (С1-з)фторалкіл (особливо, трифторметил); (С1-з)фторалкокси (особливо, дифторметокси, трифторметокси, 2,2,2-трифторетокси); галоген (особливо, фтор або хлор); (Сз-в)уциклоалкілокси (особливо, циклопропілокси, циклобутилокси, циклопентилокси); гідрокси-(С2-4)алкокси (особливо, 2-гідроксиетокси); -Х2-МА"ВМе, де Х2 являє собою прямий зв'язок; або Х? являє собою -0О-СНо-СНе-", де зірочка вказує на зв'язок, який приєднаний до групи -МВМ'ВМе: та де Б"! та ВМ2 незалежно являють собою водень, (Сч-4д)алкіл або (Сз-є)циклоалкіл; (особливо, така група -Х--МВА"В"е являє собою аміно, метиламіно, етиламіно, пропіламіно; або 2-(диметиламіно)-етокси); -5-822, де К32 являє собою (С.-далкіл (особливо, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, ізобутил) або (Сз-в)циклоалкіл, який необов'язково містить один кільцевий атом кисню (особливо, циклобутил, оксетан-З-іл); або Аг являє собою 8-10-членний біциклічний гетероарил, вибраний з індазолілу, бензоіїмідазолілу, індолілу, бензофуранілу та бензооксазолілу; де зазначений 8-10-членний біциклічний гетероарил незалежно монозаміщений -(Со-з)алкілен-СООНВе», де ВОг? являє собою водень або (Сі-4)алкіл (особливо, метил) (де, особливо, така група -(Соз)алкілен-СООВОг означає -СООН); (особливо, такий 8-10-членний біциклічний гетероарил означає 3-карбокси-1 Н- індол-б-іл, 4-карбокси-1 Н-індол-2-іл, 5-карбокси-1Н-індол-2-іл, б-карбокси-1Н-індол-2-іл, 7-

Зо карбокси-1Н-індол-2-іл, 5-(метоксикарбоніл)-1 Н-індол-г2-іл, 6-(метоксикарбоніл)-1 Н-індол-2-іл), 6- карбоксибензофуран-2-іл, З-карбоксибензофуран-б-іл, 2-карбоксибензофуран-б5-іл або 2- карбоксибензофуран-б-іл); або Аг являє собою групу структури (Аг-П): (Аг-П), яку вибирають З 2-оксо-2,3-дигідробензооксазол-б-ілу, З-метил-2-оксо-2,3- дигідробензооксазол-5-ілу, 1-метил-3-оксо-2,3-дигідро-1 Н-індазол-б-ілу, 2-оксо-1,2,3,4- тетрагідрохіназолін-б-ілу, 1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-б-ілу, 1-оксо-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-б-ілу, 1-метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-/-ілу та 1-оксо-1,2,3,4- тетрагідроізохінолін-7-ілу (зокрема, метил-3-оксо-2,3-дигідро-1Н-індазол-б-ілу); де у підваріанті здійснення, Аг", особливо, означає фенільну групу структури (Аг-Ї) (де, зокрема, В", особливо, відрізняється від водню), або 5-членну гетероарильну групу структури (АГ-ІЇ), як визначено у даному описі вище. 7) Інший варіант здійснення відноситься до сполук, як визначено у варіанті 4), для застосування у відповідності з варіантом здійснення 1), де Аг' являє собою групу, вибрану з:

А) -М, «М АМН он он у; НМ м Де х то г й й МАМ

Їм М Що б о су й -7 /й р /й

МН» 7 ок вк - -км й: -то -то рус» рус» Сун ох ох ох Он ру сут рук сл . - . їй . --о но о й У-о о-МН ік отр Її к Як он М М й о У о и и

Ж-Жто У. он в Тв мо сон сон соон соон ; С тв ра в в ЛА ру су со сет су в и с - Е - сі о с су с су поши р р "/"7 "7 -7 Е ра О соон 0 соон - о би б ду ро со су су Со ру - й (в) (в) ж Х у сооН соОН о о

СООН в сон соон -- о - о , - СІ 7 й сооН о НО. чо соон сооН сі он су и7 -7 Е /й р рі

Е во су то ке Е З оо то нн он он он І М. М

ФІ У ВІЙ р р -7 Е р рі о ке ах су он ГУ ссон І сосн СУ сон ГУ сон и 78 ак: 7-8 и8

Е сі 0-х о-Х

ГУ ссон ГУ ссон ГХ сою С соон ГУ ссон ГУ соон ви 78 78 рак: 8 ак: и8 (9) (9) о (в) ох х на й МА сооНн

У-соон | | У-соон СУ соон ІЗ 8 ка: ПИ ак: 7-8 ак: о о он о он о "о о Мн» но и р: р: и Меоно 8 то 0о-/ О--СЕз СЕЗ оо он ит8 55 55 І на о-/ ж тн но

МН» НМ-8- нНМ-8- -8-

Я У в в 8-0 - о 0 него /х о (в, | о 00 775 ОЯФДО тв о тв о

У ТУ М ра

К- кан; Р. р-он

Я» 5 ре гост о о рови В а), ил 0М-М

-о ц то о о

М- 22 М о М М. МНе ге рег ре росу ит М и 8 М и78 М рми: М рах рах рах

М ку М М у ур тоно гу б сою ГИ

Хо хо | СсОоОн хо

Ит8 М ит 8 М и 8 78 М

А о (9; Н СЕз ою р

М- 270 М о М (; НМ о 7-го Вади ит 00 М-о ля 0 мо и 00 в он он

С ва вх Хе де щі ХХ (7 хо М о М о) М Те) М М

У є М Х в Хв У в Х в о Хв 9 он то Н з ин МИ (о ртхсоон

М М о) х х -

М. | Х | Х У и 5 ре що) ре Мо із н но вон Ссоон - . м ще

СсооНн і: Н і: (о;

СсоОн й о МН Сян

СУ сон о -соон со ва р М их (Ф) рія йИ7 Ге) М Н

МН н (Ф; Н

С ее ою (в ин

ТАЙ» дод ле сг» 7 МН х й о та о ; або, крім того, Аг являє собою групу, вибрану з:

В) в ,

Нн т! он М. 20 М. 2О на Ше р рі "7 рій рі Мне

Н

С сооН соОН сооН -7 о р рій р ром ее бен ее:

Со щ ее: сооН ро есе - Е - сі и - Е де А. ї о о ща ЕзС. о с СсОооН роутесон рбутесо рутесе сооН Е СсоОН соОонН соОН ге) МН о сооН щ НМ НМ

Соон СсСОоОоН в БО - - - у у у г г за

МН НМ Нм о Нм Мн НМ НМ ово овшовов г рай рай

Со НМ щ НМ НМ о що що

Соду де ду ду

МН МН щ МН МН ін МН 2 2 2 2 МН»

я ц ї о нм? о7 Зв оо о "МН но

АНА о ге) о МН» М р . . и (в) р і) і) о; 5 нм-Х уУ-о )-о уУ-о чо о |в) ї НИ АМ х

М - НМ. М НМ. М ни й -ккі ре) од 7 и ;7 Оля іх )-о й о

НМ. М з 4 | н о нм-Х НІ о о І нк-Х о се / М о те / М ,/ т4ше

М о | й М (о; Е

Ді у МН

НМ - М (в) г Й шк - М в: соОн соОН соОн о дн д г р 5 , 7 5 р 5 ри 5 0-

ГУ ссон 5 ,7 5 сс ( і

Ге; ( нм-Х о о оо о ос о МН зи М р о |З ІЗ Р ше ;7 85 р 5 МН» р 5 МН» ;7 5 М

СООН СОоОН сон сон . у 47 4-7 /т М М с- ду ал СО С « ш- ' Ж, « с « ші й Й "7 М

Н Н / / Й я о о: ;И7 ХУ Й 7 Н ра та ; де кожна з груп А) та В) утворює окремий підваріант здійснення винаходу; де у додатковому підваріанті здійснення Аг, особливо, означає фенільну групу (зокрема, дизаміщену фенільну групу) або тіофенільну групу, або тіазолільну групу, як визначено у групах

А) та/або В) вище. 8) Інший варіант здійснення відноситься до сполук, як визначено у варіанті 4), для застосування у відповідності з варіантом здійснення 1), де () Аг являє собою фенільну групу, вибрану з:

У нен он щ он о -Кк й то х о х

Ї м Ї м о о соон соон

Ж-то о от от сооН ру ру ру в Н -а Н о -то о

М. /сООН Ч о он

С стр сту ! р - (в) 7 о з ж о-МН то ГУ он З то мо сон сооН соон і ІФ рія рія -7 рія рій м: вах ра Зв Зв с су соон со сет и - и - Е - сі зо то ето ето ра с с ру поши 7 соон рі р р -7 Е -ї

О соон 0 соон зрто о - щ зд ов почи -- да ву ; о в) Кі о соон су су Со ру - о -7 -х - Е -7 -о со - о тло о сооН

Со» сооН соон сооН с! рай СІ ;7 ра -7 Е и

Е ж (); НО. ит о ко в) ке он й Но о он /7 ль й Е та - : (ї) або Аг! являє собою тіофенільну групу, вибрану з: 0-х, 0-Х ОН о-СЕз СЕ» Е

ГУ ссон У сон СУ. соон ГУ ссон ГУ ссон ,7 5 ,/7 5 И7 5 ри 5 ри 5 сі 0-х. о-К

ГУ ссон ГХсоох поч ГУ соон ГУ. соон и7 5 и7 5 и7 5 р 5 иИ7 5 о о) о

Дона хна 7 шва соОоН

У-соон | | У-соон СУ соон ІЗ

Ни78 и 0000008 вк: 8 шк шк ко о о он о он 9) "о о Мн но

Мак: Мак: И8 ит ОО Меон В ще: -к шк -

Р Дно Р / й у; "вн. нНМ-8-0 НМ-85-0 нМ-8-0 М-в5 о ге ге и о ит о и ке; о

У М ра ра

Р шк: й он ОН ов

Мч о ГО М ГУ У (7 5 (в) ХМ ХМ че; о им и 00 им то о о

Ма М ОН М-- и МН» 2-х 2п- 5-0 пи и и и то Н то ва; то но А, ц

ММ ит Ма М М- 2 реорттрвсе гп« гоку и ИВ0 им 80

--ж |) -о

СЕз Н 9) ЖД о н НМ НМ

М---2О М-йо - Хе У

ВХ 4 на | йх « / Їх М М в М в З по Ір ТИ пом: та й . (її) або Аг! являє собою тіазолільну групу, вибрану з: ра - А

А о ен 79 он /779 он 79 он он м их м м5- - мо о) (9) (9) с)

Хв Хв Хв Х в о Хо М в то

М. 2о М- о

М М пав

Раш: М та 271 7 М (м) або Аг! являє собою 9- або 10-членний біциклічний гетероарил, вибраний з

Н сооНн роон

Нн М Н п ще хо их М

Х СсОоОоНн Н оон! о сооНн Х (о) Х

А сон /р-соон 7 (Ф) ри та -7 в) ; (у) або Аг! являє собою групу, вибрану з: в) (9)

МН Н о

Со Дж б оче 7 М й7 М -7 М (9) -7 М і Н | 7 Мн Х

Н

М - МН -о - о та о. де у підваріанті здійснення, Аг, особливо, означає фенільну групу (зокрема, дизаміщену фенільну групу) або тіофенільну групу, або тіазолільну групу, як визначено у даному описі вище. 9) Інший варіант здійснення відноситься до сполук, як визначено у варіанті 4), для застосування у відповідності з варіантом здійснення 1), де () Аг являє собою фенільну групу, вибрану з: а)

У нон оно о.

Зо М

Ї м в) рі , 2 та г ;

Б)

-то Я-то о от у Ї М. сон 79 ні ру Су ки су й Ж та -7 о ; с)

М-о о-МН -о ч-О

Голо Х-о Го

Пд

Н Н

500 -7 та 7 ; а) в тв вод Х, в с с су | сооН со р рій рій р -7 Е в то -ито АХ, о соон со с су | сооН (У -7 СІ р р ра и 0 соон о щ А о ла (У сот со су су й й й 2 - лад че То -то о соон сон

СсооН соон сон , - (в) - о) - Е 7 | | й

Е го сон о "соон що Е та ; (її) або Аг" являє собою тіофенільну групу, вибрану з: а)

ОХ, ОМ ООН Оо-СЕз СЕЗ Е СІ

ГУ ссон СУ. сон У. соон ГУ соон ГУ ссон ГУ ссон р: Раш: ра: ;т5 ли: рми:

ГХсоох по р 5 та -7 5 ;

Б) ше ше ши (є, е) он (в) он

СсооНн т вль г» ;7 5 р 5 та и 5 . с) ше ше (Ф) Мне (Ф) / нМ-5-50 нМи-55-50 0 05 ит Ге) та 577 (в) : а) то А, СЕЗ

М. о М. о М ро М. 2о

М г ва І ва ІЗ ве г ва пи: І о и З Пас НИ По ПО КВ е) (в; то т Ге) он х Х ЩІ | й Х Чо в ММ а ВМ, (ії) або Аг! являє собою тіазолільну групу, вибрану з: а) ра т А

АК АКАС ЕЙ он м му Кк - К- к- м (в) (в) (в) в)

Х в Хв Хв Хв о Хв о Хв / , , , , та , ;

Б) то

М 2о М 2о

М М пс ост 20007 7З М та 7707 М. де у підваріанті здійснення, Аг, особливо, означає фенільну групу (зокрема, дизаміщену фенільну групу) або тіофенільну групу, або тіазолільну групу, як визначено у даному описі вище. 10) Другий варіант здійснення відноситься до сполук, як визначено у будь-якому з варіантів здійснення 1) - 9), для застосування у відповідності з варіантом здійснення 1), де КЗ являє собою водень.

Зб

11) Інший варіант здійснення відноситься до сполук, як визначено у будь-якому з варіантів здійснення 1) - 9), для застосування у відповідності з варіантом здійснення 1), де КЗ являє собою метил. 12) Інший варіант здійснення відноситься до сполук, як визначено у будь-якому з варіантів здійснення 1) - 9), де з урахуванням відповідних змін застосовуються характерні ознаки, визначені для фрагменту (В у відповідності з варіантами здійснення 14), або 16) - 20) нижче. 13) Інший варіант здійснення відноситься до сполук, як визначено у будь-якому з варіантів здійснення 1) - 9), де з урахуванням відповідних змін застосовуються характерні ознаки, визначені для заміснику Аг! у відповідності з варіантами здійснення 14) або 15) нижче. 14) Третій аспект винаходу відноситься до нових сполук формули (1)

Н

М Аг!

СС

МАМ

(Ва

Формула (ПІ), де у сполуках формули (І) (А")п являє собою один, два або три необов'язкові замісники на фенільному кільці (тобто п являє собою ціле число 0, 1, 2 або 3), де зазначені замісники незалежно вибирають з (Сі-з)алкілу (особливо, метилу), (Сі-з)алкокси (особливо, метокси), -5-(С1-з)алкілу (особливо, метилсульфанілу), галогену (особливо, фтору, хлору або брому), (С1-з)фторалкілу (особливо, трифторметилу), (С:і-з)фторалкокси (особливо, трифторметокси), ціано, гідрокси, нітро, -СО-0- (Сі-з)алкілу (особливо, метоксикарбонілу), -МА""ВМ8, де В" та ВЗ незалежно являють собою водень або (С:-4далкіл, або КМ" та КМЗ разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-6--ленне карбоциклічне кільце (особливо, така група -МАМ/ВАМ8 означає метиламіно, диметиламіно, піролідин-1-іл); та Аг! являє собою фенільну групу структури (Аг-1Ї): рт ро! ВР 7 дт2 (Аг-ї), де

Зо ВР являє собою -Х!-СО-ВУ/, де

Х' являє собою прямий зв'язок, (С:-з)алкілен (особливо, -СНе-, -СН(СНЗз)-, -С(СНз)2-, -СНе-

Сне-), -О-(Сі-з)алкілен-" (особливо, -0-СНе-", -0-СН(СНз)-", -0-С(СНз)»-7, -0О-СНа-СНе-7), -МН-(Сч- з)далкілен-" (особливо, -МН-СНе-", -МН-СН(СНз)-), --СН-СН-, -МН-СО-" або (Сз-5)циклоалкілен; де зірочки вказують на зв'язок, який приєднаний до групи -СО-ВО!; та

ВО! являє собою -ОН; -0-(С.:-4)алкіл (особливо, етокси, метокси); -МН-5О2-ЯЗЗ, де БЗЗ являє собою (Сі-4)алкіл, (Сз-є)циклоалкіл, де (Сз-)циклоалкіл необов'язково містить кільцевий атом кисню, (Сз-в)уциклоалкіл-(С:-з)алкілен, де (Сз-)циклоалкіл необов'язково містить кільцевий атом кисню, (С1-з)фторалкіл або -МН»е;

Іде, зокрема, така група -Х'-СО-ВО! являє собою -СООН, -СО-0-СНз, -СО-О-С2Н5, -0О-СНе-

СОН, -О-СнН(СНз)-СООН, -0О-С(СНз):-СООН, -0-СНо-СнНо-СООН, -МН-СН»-СООН, -МН-СНо-СО-

О-СНз, -МН-СН(СНз)-СООН, -СО-МН-5О»-СНз, -СО-МН-5О»-С(СНз)2г, -«СО-МН-5О»-циклопропіл, -

СО-МН-502-С2Н5, -СО-МН-5О»-МНе, -СН--СООН, -СН»-СО-0О-СНз, -СН»-СО-О-Се2Нв, -СНе-СНь-

СсОоОнН,-сСН-СН-СООН, -МН-СО-СООН, 1-карбоксициклопропан-1-іл)|;

НЕТ, де НЕТ являє собою 5-оксо-4,5-дигідро-(/1,2,оксадіазол-З-іл (включаючи його таутомерну форму 5-гідрокси-|1,2,4|оксадіазол-З3-іл) або 3-оксо-2,3-дигідро-|1,2,4оксадіазол-5-іл (включаючи його таутомерну форму 3-гідрокси-(1,2,оксадіазол-5-іл); або

НЕТ, де НЕТ являє собою групу, вибрану з 1Н-тетразол-5-ілу, З-гідроксиізоксазол-5-ілу, 2- гідрокси-(1,3,оксадіазол-4-ілу, З-аміноіїзоксазол-5-ілу, 2-амінооксазол-5-ілу, 5-аміно-

П1,3,4Цтгіадіазол-2-ілу, 5-метиламіно-І1,3,4|гіадіазол-2-ілу, 5-аміно-(1,2,Йоксадіазол-З-ілу; особливо, НЕТ означає /1Н-тетразол-б-іл, З-гідроксиізоксазол-б-іл або 2-гідрокси-

П1,3,оксадіазол-4-іл;

А" являє собою (Сі-в)алкіл (особливо, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил); (С1-4)алкокси (особливо, метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси, ізобутокси); (С1-з)фторалкіл (особливо, трифторметил); (С1-з)фторалкокси (особливо, дифторметокси, трифторметокси, 2,2,2-трифторетокси); галоген (особливо, фтор або хлор); (Сз-в)уциклоалкіл (особливо, циклопропіл); (Сз-в)уциклоалкілокси (особливо, циклопропілокси, циклобутилокси, циклопентилокси); гідрокси-(С2-4)алкокси (особливо, 2-гідроксиетокси); або -5-822, де 52 являє собою (С.-4далкіл (особливо, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, ізобутил) або (Сз-в)циклоалкіл, який необов'язково містить один кільцевий атом кисню (особливо, циклобутил, оксетан-З-іл);

В": являє собою водень, метил, фтор або хлор; та

Во! являє собою водень; або Аг являє собою 5-членну гетероарильну групу структури (Аг-ІЇ):

Ге

У

У»

ХТО 78 (АГ-ІЇ), де

У являє собою СН або М;

В' являє собою -Х!-СО-ВУ/, де

Х' являє собою прямий зв'язок, (С:-з)алкілен (особливо, -СНе-, -СН(СНЗз)-, -С(СНз)2-, -СНе-

Коо) Сне-), -О-(Сі-з)алкілен-" (особливо, -0-СНе-", -0-СН(СНз)-", -0-С(СНз)»-7, -0О-СНа-СНе-7), -МН-(Сч- з)алкілен-" (особливо, -МН-СНе-", -МН-СН(СНз)-), -СН-СН-, -МН-СО-" або (Сз-5)циклоалкілен; де зірочки вказують на зв'язок, який приєднаний до групи -СО-ВО!"; та

ВО! являє собою -ОН; -0-(С.1-4)алкіл (особливо, етокси, метокси); -МН-5О2-ЯЗЗ, де БЗЗ являє собою (Сі-4)алкіл, (Сз-є)циклоалкіл, де (Сз-)циклоалкіл необов'язково містить кільцевий атом кисню, (Сз-в)уциклоалкіл-(С:-з)алкілен, де (Сз-)циклоалкіл необов'язково містить кільцевий атом кисню, (С1-з)фторалкіл або -МН»е;

Іде, зокрема, така група -Х'-СО-ВО! являє собою -СООН, -СО-0-СНз, -СО-О-С2Н5, -0О-СНе-

СОоОН, -О-СН(СНз)-СООН, -0-С(СНз):-СООН, -0-СНоА-СНо-СООН, -«МН-СНо-СООН, -МН-СНо-СО-

О-СНз, -МН-СН(СНз)-СООН, -СО-МН-5О»-СНз, -СО-МН-5О»-С(СНз)2г, -«СО-МН-5О»-циклопропіл, -

СО-МН-5О»2-С2Н5,. -СО-МН-5О2-МНг, -СН»-СООН, -СН»-СО-0О-СНз, -СН»-СО-0-С2Н5, -СНо-СНе-

СсОоОнН,-сСН-СН-СООН, -МН-СО-СООН, 1-карбоксициклопропан-1-іл)|;

НЕТ, де НЕТ являє собою 5-оксо-4,5-дигідро-(/1,2,оксадіазол-З-іл (включаючи його таутомерну форму 5-гідрокси-|1,2,4|оксадіазол-З3-іл) або 3-оксо-2,3-дигідро-|1,2,4оксадіазол-5-іл (включаючи його таутомерну форму 3-гідрокси-(1,2,оксадіазол-5-іл); або

НЕТ, де НЕТ являє собою групу, вибрану з 1Н-тетразол-5-ілу, З-гідроксиізоксазол-5-ілу, 2- гідрокси-(1,3,4|оксадіазол-4-ілу, З-аміноіїзоксазол-5-ілу, 2-амінооксазол-5-ілу, 5-аміно-

П1,3,4Цтгіадіазол-2-ілу, 5-метиламіно-І1,3,4|гіадіазол-2-ілу, 5-аміно-(1,2,Йоксадіазол-З-ілу; особливо, НЕТ означає /1Н-тетразол-б-іл, З-гідроксиізоксазол-б-іл або 2-гідрокси-

П1,3,оксадіазол-4-іл;

Ве являє собою (Сі-в)алкіл (особливо, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, ізобутил); (С1-4)алкокси (особливо, метокси, етокси, н-пропокси, ізопропокси, н-бутокси); (С1-з)фторалкіл (особливо, трифторметил); (С1-з)фторалкокси (особливо, дифторметокси, трифторметокси, 2,2,2-трифторетокси);

галоген (особливо, фтор або хлор); (Сз-в)уциклоалкіл (особливо, циклопропіл); (Сз-в)уциклоалкілокси (особливо, циклопропілокси, циклобутилокси, циклопентилокси); гідрокси-(С2-4)алкокси (особливо, 2-гідроксиетокси); або -5-822, де 52 являє собою (С.-4далкіл (особливо, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, ізобутил) або (Сз-в)циклоалкіл, який необов'язково містить один кільцевий атом кисню (особливо, циклобутил, оксетан-3-іл). 15) Інший варіант здійснення відноситься до сполук, як визначено у будь-якому з варіантів здійснення 1) - 13), для застосування у відповідності з варіантом здійснення 1), та до сполук у відповідності з варіантом здійснення 14), де Аг являє собою групу, вибрану з

А) у нм ем он , р (6) -М ит то Ї Ме о о 0 Н о рус» ру Сл ра то мо тв В ке (в) Н (Ф) І й-0о ке М СооНн СооНн СооНн он Н ,7 Ге) рій р рій рій а А о го о о он соон соон соон

У -соон о У-соон р ра рі 7 5 и7 5

СЕЗ Е С

ГУ ссон І ссон ГУ ссон ГХ сою ГУ сою ри 5 р 5 и7 5 р 5 р 8 ше ше ше ше (в) (в) он (в) он (в) Не

СсооНн нМ-5-0 ра: 78 маш: ра: (є; ше о / нМ-5-50 гХ о ра: (в) то А, СЕ

М. го М. о М оо Моро

М

Ух На г ва І -- ва г ва и М-о ил 00 ЗВ Мо и 00М-о

М ра рн А ав

М М М М ге гр» з у су р 5 М р 5 М и уй /7 5 М та

Н

М (в) 4. р. а: М ;

або, крім того, Аг! являє собою групу, вибрану з

В)

Су бутен Дно ря

Се бен Се сооН рено: рій рій -7 СІ -7 Е о йо А о сООн есе усно роутесон -7 (Фі -7 Е 7 р

А ц ке; зо о роутеее» рбутесон сооН сооН ві й іо то о о нм? о7 Зв оо

СсОоОН СсооНн

Сх прово р -7 Е р рій ра ц он (

Е -

Тк о о / СОН СОоН о СООНн

ІЗ З З | У соон 7 78 ра: рам: ря: та (0) (в; гАть и7 5 ; де кожна з груп А) та В) утворює окремий підваріант здійснення винаходу. 16) Інший варіант здійснення відноситься до сполук, як визначено у будь-якому з варіантів здійснення 1) - 13), для застосування у відповідності з варіантом здійснення 1), та до сполук у відповідності з варіантами здійснення 14) або 15), де (АВ) являє собою один, два або три замісники на фенільному кільці (тобто п являє собою ціле число 1, 2 або 3), де зазначені замісники незалежно вибирають з (С:-з)алкілу (особливо, метилу), (Сі-з)алкокси (особливо, метокси, етокси, н-пропокси), -5-(С1і-з)алкілу (особливо, метилсульфанілу), галогену (особливо, фтору, хлору або брому), (С1-з)фторалкілу (особливо, трифторметилу), (С1-з)фторалкокси (особливо, трифторметокси), ціано, гідрокси, нітро, -20-0- (Сі-з)алкілу (особливо, метоксикарбонілу), -МА""ВМ8, де В" та ВЗ незалежно являють собою водень або (С:-4)алкіл, або БМ7 та ВМ8 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-б-ч-ленне карбоциклічне кільце (особливо, така група -МВМ'ВМ8 означає метиламіно, диметиламіно, піролідин-1-іл).

17) Інший варіант здійснення відноситься до сполук, як визначено у будь-якому з варіантів здійснення 1) - 13), для застосування у відповідності з варіантом здійснення 1), та до сполук у відповідності з варіантами здійснення 14) або 15), де (А")п являє собою один, два або три замісники на фенільному кільці (тобто п являє собою ціле число 1, 2 або 3), де зазначені замісники незалежно вибирають з (С:-з)алкілу (особливо, метилу), (Сі-з)алкокси (особливо, метокси, етокси, н-пропокси), -5-(С1і-з)алкілу (особливо, метилсульфанілу), галогену (особливо, фтору, хлору або брому), (С1-з)фторалкілу (особливо, трифторметилу), (С1-з)фторалкокси (особливо, трифторметокси), ціано або гідрокси. 18) Інший варіант здійснення відноситься до сполук, як визначено у будь-якому з варіантів здійснення 1) - 13), для застосування у відповідності з варіантом здійснення 1), та до сполук у відповідності з варіантами здійснення 14) або 15), де фрагмент (В являє собою групу, вибрану з наступних:

А) феніл, 4-бромфеніл, 3-бромфеніл, 2-бромфеніл, 4-хлорфеніл, З-хлорфеніл, 2-хлорфеніл, 4- фторфеніл, З-фторфеніл, 2-фторфеніл, 2-метилфеніл, З-метилфеніл, 4-метилфеніл, 4- гідроксифеніл, 4-метоксифеніл, З-метоксифеніл, 2-метоксифеніл, 4-бром-2-метилфеніл, 4-бром-

З-метилфеніл, 2,4-диметилфеніл, 3,4-диметилфеніл, 2,4-дихлорфеніл, 3,4-дихлорфеніл, 2,6- дифторфеніл, 4-бром-З-хлорфеніл, 4-бром-2-хлорфеніл, 2-бром-5-хлорфеніл, 4-бром-3- фторфеніл, 4-бром-2-фторфеніл, 4-хлор-2,6б-дифторфеніл, З-хлор-2,6-дифторфеніл, 2-хлор-3,6- дифторфеніл, 2,4,6-трифторфеніл, 4-бром-2,5-дифторфеніл, 4-бром-2,6-дифторфеніл, 4-бром- 2-етилфеніл, 4-бром-5-фтор-2-метилфеніл, 4-бром-2-фтор-5-метилфеніл, З-гідрокси-4- метоксифеніл, 4-гідрокси-3-метоксифеніл, З-хлор-4-метоксифеніл, 4-бром-З-метоксифеніл, 3- бром-4-метоксифеніл, 2-фтор-4-метоксифеніл, 4-бром-2-метоксифеніл, 5-бром-2-метоксифеніл, 2-етоксифеніл, 5-хлор-2-ціанофеніл, 4-хлор-2-ціанофеніл, 4-фтор-2-ціанофеніл, 4-хлор-2- метиламінофеніл, 4-трифторметилфеніл, З-трифторметилфеніл, 2-трифторметилфеніл, 2,5- диметоксифеніл, 2,3-диметоксифеніл, 2,4-диметоксифеніл, 3,5-диметоксифеніл, 3- (метоксикарбоніл)-феніл, 2-метокси-5-(метилсульфаніл)-феніл, 2-метокси-4-«(метилсульфаніл)- феніл, 4-фтор-2-етоксифеніл, 4-бром-2-етоксифеніл, 2-етил-4-метоксифеніл, 2-метокси-4,5-

Зо диметилфеніл, 4-хлор-6-фтор-2-метоксифеніл, 4-бром-6-фтор-2-метоксифеніл, 4-диметиламіно- 2-фторфеніл, 2-диметиламіно-4-бромфеніл, 4-хлор-2-нітрофеніл, 2-фтор-4-трифторметилфеніл, 4-бром-2,6-диметоксифеніл, 4-бром-2-н-пропоксифеніл, 4-бром-2-трифторметоксифеніл, 4- бром-2-(піролідин-1-іл)-феніл та 2-етокси-4-трифторметилфеніл; або, на додаток до перерахованих вище груп, зазначений фрагмент являє собою групу, вибрану з наступних:

В) 3,4-дихлор-2-метилфеніл, 5-бром-2-метилсульфанілфеніл, 2-фтор-б-метоксифеніл, -2- метокси-б6-метилфеніл, 2-метокси-4,6-диметилфеніл, 4,5-дифтор-2-метоксифеніл, 2,6-дифтор-4- метоксифеніл, 4-дифторметокси-2-метоксифеніл, 4-дифторметил-5-фтор-2-метоксифеніл, 2- метокси-4-трифторметилфеніл, 4-дифторметил-2-метокси-5-метилфеніл, 2-метокси-4- трифторметоксифеніл, 2-фтор-6-метокси-4-трифторметилфеніл, 5-хлор-2-метокси-4- трифторметилфеніл та 2-дифторметокси-4-трифторметилфеніл; де кожна з груп А) та В) утворює окремий підваріант здійснення винаходу. 19) Інший варіант здійснення відноситься до сполук, як визначено у будь-якому з варіантів здійснення 1) - 13), для застосування у відповідності з варіантом здійснення 1), та до сполук у відповідності з варіантами здійснення 14) або 15), де фрагмент (В являє собою групу, вибрану з наступних: 4-бромфеніл, 4-хлорфеніл, 4-метилфеніл, 2,4-дихлорфеніл, 3,4-дихлорфеніл, 2,6- дифторфеніл, 4-бром-З-хлорфеніл, 4-бром-2-хлорфеніл, 2-бром-5-хлорфеніл, 4-бром-2- фторфеніл, 4-хлор-2,6-дифторфеніл, З-хлор-2,6-дифторфеніл, 2-хлор-3,6-дифторфеніл, 2,4,6- трифторфеніл, 4-бром-2,5-дифторфеніл, 4-бром-2,6-дифторфеніл, 4-бром-2-фтор-5- метилфеніл, 4-гідрокси-3-метоксифеніл, 4-бром-3З-метоксифеніл, 2-фтор-4-метоксифеніл, 4- бром-2-метоксифеніл, 5-бром-2-метоксифеніл, 2,5-диметоксифеніл, 2,3-диметоксифеніл, 2,4-

диметоксифеніл, 2-метокси-4-(метилсульфаніл)-феніл, 4-бром-2-етоксифеніл, /2-етил-4- метоксифеніл, 2-метокси-4,5-диметилфеніл, 4-хлор-6-фтор-2-метоксифеніл, 4-бром-2,6- диметоксифеніл, 4-бром-2-н-пропоксифеніл та 2-етокси-4-трифторметилфеніл. 20) Таким чином, винахід відноситься до сполук формули (І), як визначено у варіанті здійснення 1), для застосування у відповідності з варіантом здійснення 1), або до таких сполук, додатково обмежених характерними ознаками будь-якого з варіантів здійснення 2) - 19), при розгляді їх відповідних залежностей; до їх фармацевтично прийнятних солей; та до застосування таких сполук у відповідності з варіантом здійснення 1), та як додатково описано у цьому описі нижче. Для уникнення яких-небудь сумнівів слід відмітити, особливо, що наступні варіанти здійснення, які відносяться до сполук формули (І), таким чином, можливі та маються на увазі та даним конкретно розкриваються у індивідуалізованій формі: 1,441, 5-41, бан, 7-4-І, в-41, 94-41, 10441, 105-441, 106-441, 10-744-1, 10-8--4--41, 10--9--4--41, 16--4-41, 16-4-5--4-41, 16--6--4-41, 16--7-4-4--41, 16-8--4--1, 16-9--4--41, 16--10--4-41, 16-10-5--4-1, 16-10-6-4-1, 16-10-7-4-1, 16-10--4-1, 16-10-9-4-1, 1744-41, 17-5-4-1, 176-441, 177-441, 1784441, 1794441, 17104441, 17410544, 17-410-644-1, 17--10--7--4--41, 174-10--8--4-41, 17--10-49-44-41, 18-41, 18--5--4--41, 18--6--4--41, 18--7--4--41, 18-8--4-41, 18-9--4--41, 18--10-4--1, 18--10-5--4-1, 18--10-6-4--1, 18--10--7--4--41, 18--10-8--4--1, 18--10--9--4--1, 1944-41, 19-5-4-1, 19-6-4-1, 1947-44-41, 19-8-4-1, 1949-41, 19-10-4-1, 19-10-5-4-1, 19-4-10--6-4--1, 19--10-4-7--4--1, 19--10-8--4--1, 19--10--9--4--А1.

У приведеному вище переліку числа відносяться до варіантів здійснення у відповідності з їх нумерацією, передбаченою вище, у той час як "-" вказує залежність від іншого варіанту здійснення. Різні індивідуалізовані варіанти здійснення розділені комами. Іншими словами, "19-9-44--1", наприклад, відноситься до варіанту здійснення 19), залежного від варіанту здійснення 9), залежного від варіанту здійснення 4), залежного від варіанту здійснення 1), тобто варіант "19-9-4-1" відповідає сполукам формули (І), як визначено у варіанті здійснення 1), для застосування у відповідності з варіантом здійснення 1), додатково обмежених всіма структурними ознаками варіантів здійснення 4), 9) та 19). 21) Таким чином, винахід додатково відноситься до сполук формули (ІІ), як визначено у варіанті здійснення 14), або до таких сполук, додатково обмежених характерними ознаками будь-якого з варіантів здійснення 15) - 19), при розгляді їх відповідних залежностей; до їх фармацевтично прийнятних солей; та до застосування таких сполук як лікарські засоби, особливо, для попередження/профілактики або лікування захворювань, які відповідають на блокування рецепторів ЕР2 та/або рецепторів ЕР4, як розкрито у цьому описі нижче. Для уникнення яких-небудь сумнівів слід відмітити, особливо, що наступні варіанти здійснення, які відносяться до сполук формули (ІП) таким чином можливі та маються на увазі та даним конкретно розкриваються у індивідуалізованій формі: 14, 15-14, 16-14, 16--15--14, 17-14, 174-15-14, 18-14, 184-15-14, 19-14, 19--15--14.

У приведеному вище переліку числа відносяться до варіантів здійснення у відповідності з їх нумерацією, передбаченою вище, у той час як "-" вказує залежність від іншого варіанту здійснення. Різні індивідуалізовані варіанти здійснення розділені комами. Іншими словами, "194-15--14", наприклад, відноситься до варіанту здійснення 19), залежного від варіанту здійснення 15), залежного від варіанту здійснення 14), тобто варіант "194-15-14" відповідає сполукам формули (ЇЇ) у відповідності з варіантом здійснення 14), додатково обмежених всіма ознаками варіантів здійснення 15) та 19). 22) Інший варіант здійснення відноситься до сполук формули (І), як визначено у варіанті здійснення 1), для застосування у відповідності з варіантом здійснення 1), які вибирають з наступних сполук: 5-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен-2-карбонова кислота; 2-(5-16-(2-(4-Бромфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-тіофен-2-іл)-ацетамід; 2-(5-16-(2-(4-Бромфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-тіофен-2-іл)-пропіонова кислота; 3-(5-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен-2-іл)-

П1,2,оксадіазол-5(4Н)-он (гаутомерна форма: 3-(5-16-(2-(4-бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|- піримідин-4-ілу-тіофен-2-іл)-(1,2,4|оксадіазол-5-олі. 23) На додаток до сполук, перерахованих у варіанті 22), подальші сполуки формули (І), як визначено у варіанті здійснення 1), для застосування у відповідності з варіантом здійснення 1) вибирають з наступних сполук: 3-(4-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-1-етил-1 Н-пірол-2-іл)-

П1,2,оксадіазол-5(4Н)-он (гаутомерна форма: 3-(4-16-(2-(4-бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|- піримідин-4-іл)-1-етил-1 Н-пірол-2-іл)-(1,2,оксадіазол-5-олі; бо 3-(4-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-метоксифеніл)-

П1,2,оксадіазол-5(4Н)-он (гаутомерна форма: 3-(4-16-(2-(4-бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|- піримідин-4-ілу-3-метоксифеніл)-(1,2,4|оксадіазол-5-олі; 5-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокси-1Н-пірол-2-карбонова кислота; 5-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно |-піримідин-4-ілу-З3-циклопропіл-1 Н-пірол-2- карбонова кислота; та 3-(5-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)у-піридин-2-іл)-

П1,2,оксадіазол-5(4Н)-он (гаутомерна форма: 3-(5-16-(2-(4-бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|- піримідин-4-ілу-піридин-2-іл)-П1,2,4оксадіазол-5-олі. 24) Інший варіант здійснення відноситься до сполук формули (І), як визначено у варіанті здійснення 4), які вибирають з наступних сполук: 2-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-1 Н-індол-4-карбонова кислота; 3-(5-16-(2-(4-Бромфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3з-етокситіофен-2-іл)-П1,2,4|оксадіазол-

Б(4Н)-тіон (таутомерна форма: 3-(5-(6-(4-бромфенетил)-аміно)піримідин-4-іл)-3-етокситіофен-2- іл)-1,2,4|оксадіазол-5-тіолі. 25) На додаток до сполук, перерахованих у варіанті 24), подальші сполуки формули (ІІ) У відповідності з варіантом здійснення 4) вибирають з наступних сполук: 2-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-1 Н-індол-5-карбонова кислота; 4-16-(2-(4-Бром-2,6б-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)у-2-метил-амінобензамід; 4-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-етил-амінобензамід; 4-16-(2-(4-Бром-2,6б-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2-метил-амінобензойна кислота; 3-(4-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-феніл)-11,2,оксадіазол- 5(4Н)-он |таутомерна форма: 3-(4-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)- феніл)-(1,2,оксадіазол-5-олі|;

М-(4-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-етоксифеніл)-формамід; 3-(4-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-феніл)-4-гідроксициклобут-3- ен-1,2-діон; 4-(6-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2,6-диметилфенол;

Зо (2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етилі|-(6-(1 Н-індол-5-іл)-піримідин-4-іл|-амін; 7-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно |-піримідин-4-іл)-1-метил-З3,4-дигідро-1 Н- хіназолін-2-он; 2-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-1 Н-індол-7-карбонова кислота; (2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етилі|-(6-(1 Н-індазол-5-іл)-піримідин-4-іл|-амін; 4-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-М-(2-гідроксиетил)-2- метиламінобензамід; 4-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-М-(2-метоксиетил)-2- метиламінобензамід;

Амід 5-16-(2-(4-бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-З-етокситіофен-2- карбонової кислоти;

Амід 5-(6-(2-(4-бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етилтіофен-2-карбонової кислоти; 3-(4-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-етокси-бензил)-

П1,2,оксадіазол-5(4Н)-он (гаутомерна форма: 3-(4-16-(2-(4-бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|- піримідин-4-ілу-2-етоксибензил)-І(1,2,4оксадіазол-5-олі; 3-(4-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-етоксифеніл)-

П1,2,оксадіазол-5(4Н)-тіон (тгтаутомерна форма: 3-(4-16-(2-(4-бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|- піримідин-4-ілу-2-етоксифеніл)-(1,2,4|оксадіазол-5-тіол|;

Амід /5-16-(2-(4-бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-4-хлор-3-етокситіофен-2-

БО карбонової кислоти; 1-(5-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)-1,4- дигідро-тетразол-5-он Ітаутомерна форма: 1-(5-(6-(4-бром-2,6- дифторфенетил)аміно)піримідин-4-іл)-3-етокситіофен-2-іл)-1Н-тетразол-5-олі; 3-(5-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)-

П1,2,оксадіазол-5(4Н)-тіон (тгтаутомерна форма: 3-(5-16-(2-(4-бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|- піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)-11,2,4|оксадіазол-5-тіолі|; 3-(4-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-метил-амінофеніл)-

П1,2,оксадіазол-5(4Н)-он (гаутомерна форма: 3-(4-16-(2-(4-бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|- піримідин-4-ілу-2-метиламінофеніл)-І|1,2,4оксадіазол-5-олі; бо 4-16-(2-(4-Бром-2,6б-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-пропіл-бензамід;

4-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-М-(2-гідрокси-2-метилпропіл)-2- пропілбензамід; 2-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-1 Н-індол-6-карбонова кислота; 6-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-"ЗН-бензооксазол-2-он; 4-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-метоксибензамід; 4-16-(2-(4-Бром-2,6б-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2-етоксибензамід; та 4-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-М-(2-гідроксиетил)-2- пропілбензамід. 26) Інший варіант здійснення відноситься до сполук формули (ІІІ) у відповідності з варіантом здійснення 14), які вибирають з наступних сполук:

З-Фтор-5-І6-(2-п-толілетиламіно)-піримідин-4-іл|-тіофен-2-карбонова кислота; 4-16-(2--2-Метокси-4-метилсульфанілфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2- метилсульфанілбензойна кислота; 4-16-(2-(2-Метокси-4,5-диметилфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-метилсульфанілбензойна кислота;

З-Етокси-5-16-(2-(2-метокси-4-метилсульфанілфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-тіофен-2- карбонова кислота;

З-Етокси-5-16-(2-(2-метокси-4,5-диметилфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен-2- карбонова кислота; 2-Етокси-4-16-(2-(2-метокси-4,5-диметилфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-бензойна кислота; 3-(4-16--2-(4-Бромфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-етоксифеніл)-(11,2,4|оксадіазол-5(4Н)- он Ігаутомерна форма: 3-(4-(6-(4-бромфенетил)аміно)-піримідин-4-іл)-2-етоксифеніл)-

П,2,4оксадіазол-5-олі; 4-16-(2-(3,4-Диметилфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-метилсульфаніл-бензойна кислота; 4-16-(2-(4-Бром-2-фторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)у-2-етоксибензойна кислота; (2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етил|-/6-І(З-етокси-4-(1Н-тетразол-5-іл)-феніл|-піримідин-4-іл)у- амін;

ІМ-(4-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-етоксифеніл)-оксаламова кислота;

Зо 5-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно |-піримідин-4-ілу-4-хлор-3-етокситіофен-2- карбонова кислота; 5-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-метилтіофен-2-карбонова кислота; 5-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етилтіофен-2-карбонова кислота; 5-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-З-хлортіофен-2-карбонова кислота; 5-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно |-піримідин-4-іл)-3-(2-гідроксиетокси)-тіофен-2- карбонова кислота; 4-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2-метилсульфанілбензойна кислота; 4-16-(2-(4-Бром-2,6б-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2-ізобутилбензойна кислота; 4-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)У-2-дифторметоксибензойна кислота; 3-(5-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)- пропіонова кислота; 3-(4-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-етоксифенокси)-пропіонова кислота; (Є)-3-(5-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл) -етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)- акрилова кислота; (5-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)-оцтова кислота; (4-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2-етоксифеніл)-оцтова кислота; 5-16-(2-(4-Бромфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-карбонова кислота;

З3-Етокси-5-16-(2-(4--рифторметилфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен-2-карбонова кислота;

З3-Етокси-5-16-(2-(З-метоксифеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен-2-карбонова кислота; 5-(6-(2-п-Толілетиламіно)-піримідин-4-іл|І-3-трифторметилтіофен-2-карбонова кислота; бо 5-16-(2-(4-Хлор-2-нітрофеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-карбонова кислота; 5-16-(2-(2,4-Дихлорфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-карбонова кислота; 5-16-(2-(3,4-Диметилфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-карбонова кислота; 5-16-(2-(5-Бром-2-метоксифеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокси-тіофен-2-карбонова кислота; 5-16-(2-(2,5-Диметоксифеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-карбонова кислота; 5-16-(2-(2,4-Диметоксифеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-карбонова кислота; 5-16-(2-(4-Хлорфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-карбонова кислота; 3-(5-16-(2-(4-Бром-2-етоксифеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-З-етокси-тіофен-2-іл)-

П1,2,оксадіазол-5(4Н)-он (гаутомерна форма: 3-(5-16-(2-(4-бром-2-етоксифеніл)-етиламіно|- піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)-(1,2,4|оксадіазол-5-олі; 3-(5-16-(2-(4-Хлор-2-фтор-б-метоксифеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)-

П1,2,4|оксадіазол-5(4Н)-он |гаутомерна форма: /3-(5-16-(2-(4-хлор-2-фтор-6-метоксифеніл)- етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)-(1,2,4|оксадіазол-5-олі; 3-(5-16-(2-(4-Бром-2-фтор-6-метоксифеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-Зз-етокситіофен-2-іл)-

П1,2,оксадіазол-5(4Н)-он |гтаутомерна форма: /3-(5-6-(2-(4-бром-2-фтор-6-метоксифеніл)- етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)-(1,2,4|оксадіазол-5-олі; 3-(5-16-(2-(4-Бром-2,6-диметоксифеніл)-етиламіно |-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)-

П1,2,4оксадіазол-5(4Н)-он Ігаутомерна форма: 3-(5-16-(2-(4-бром-2,6-диметоксифеніл)- етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)-(1,2,4|оксадіазол-5-олі; 3-(5-16-(2-(4-Бром-2-пропоксифеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокси-тіофен-2-іл)-

П1,2,оксадіазол-5(4Н)-он (гаутомерна форма: 3-(5-(6-(2-(4-бром-2-пропоксифеніл)-етиламіно |- піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)-(1,2,4|оксадіазол-5-олі; 3-(3-Етокси-5-16-(2-(2-етокси-4-трифторметилфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-тіофен-2-іл)-

П1,2,4оксадіазол-5(4Н)-он Ігаутомерна форма: 3-(3-етокси-5-16-(2-(2-етокси-4- трифторметилфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-тіофен-2-іл)-(1,2,оксадіазол-5-олі|; 3-(3-Етокси-5-16-(2-(2-фтор-4-метоксифеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)у-тіофен-2-іл)-

Зо П1,2,4|оксадіазол-5(4Н)-он ЦІтаутомерна форма: 3-(3-етокси-5-16-(2-(2-фтор-4-метоксифеніл)- етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен-2-іл)-11,2,4|оксадіазол-5-олі; 3-(5-16-(2-(2-Бром-5-хлорфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-З-етокси-тіофен-2-іл)-

П1,2,оксадіазол-5(4Н)-он (гаутомерна форма: 3-(5-16-(2-(2-бром-5-хлорфеніл)-етиламіно|- піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)-(1,2,4|оксадіазол-5-олі; 3-(3-Етокси-5-16-(2-(2-етокси-4-фторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен-2-іл)-

П1,2,4|оксадіазол-5(4Н)-он |гаутомерна форма: 3-(3-етокси-5-16-(2-(2-етокси-4-фторфеніл)- етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен-2-іл)-11,2,4|оксадіазол-5-олі;

Б-Хлор-2-(2-((6-(4-етокси-5-(5-оксо-4,5-дигідро-І1,2,4|оксадіазол-3-іл)-тіофен-2-іл)піримідин- 4-іл)аміно)етил)бензонітрил Ігаутомерна форма: 5-хлор-2-(2-16-І4-етокси-5-(5-гідрокси-

П1,2,оксадіазол-З3-іл)-тіофен-2-іл|-піримідин-4-іламіно)-етил)-бензонітрилі; 2-(2-((6-(4-Етокси-5-(5-оксо-4,5-дигідро-(1,2,4|оксадіазол-З3-іл)утіофен-2-іл)-піримідин-4- іллуаміно)етил)-5-фторбензонітрил Ігаутомерна форма: 2-(2-16-(4-етокси-5-(5-гідрокси-

П1,2,оксадіазол-З3-іл)-тіофен-2-іл|-піримідин-4-іламіно)-етил)-5-фторбензонітрилі; 3-(5-16-(2-(3-Хлор-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-З-етокси-тіофен-2-іл)-

П1,2,4|оксадіазол-5(4Н)-он (таутомерна форма: 3-(5-16-(2-(З-хлор-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|- піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)-(1,2,4|оксадіазол-5-олі; 3-(3-Етокси-5-16-(2-(2-етил-4-метоксифеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен-2-іл)-

П1,2,4|оксадіазол-5(4Н)-он |(гаутомерна форма: 3-(3-етокси-5-16-(2-(2-етил-4-метоксифеніл)- етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен-2-іл)-11,2,4|оксадіазол-5-олі; 3-(5-16-(2-(2-Хлор-3,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-З-етокси-тіофен-2-іл)-

П1,2,4|оксадіазол-5(4Н)-он (таутомерна форма: 3-(5-16-(2-(2-хлор-3,6-дифторфеніл)-етиламіно|- піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)-(1,2,4|оксадіазол-5-олі; 3-(3-Етокси-5-16-(2-(2,4,6-трифторфеніл) -етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен-2-іл)-

П1,2,4|оксадіазол-5(4Н)-он (таутомерна форма: /3-(3З-етокси-5-16-(2-(2,4,6-трифторфеніл)- етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен-2-іл)-11,2,4|оксадіазол-5-олі; 3-(3-Етокси-5-16-(2-(2-етоксифеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)у-тіофен-2-іл)-П1,2,4|оксадіазол- 5(4Н)-он (гтаутомерна форма: 3-(3-етокси-5-16-(2-(2-етоксифеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)- тіофен-2-іл)-І1,2,4|оксадіазол-5-олі; 3-(5-16-(2-(2,6-Дифторфеніл)-етиламіно |-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)- бо П1,2,4оксадіазол-5(4Н)-он (гаутомерна форма: 3-(5-16-(2-(2,6-дифторфеніл)-етиламіно |-

піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)-(1,2,4|оксадіазол-5-олі; 3-(5-16-(2-(4-Хлор-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-З-етокси-тіофен-2-іл)-

П1,2,4|оксадіазол-5(4Н)-он (таутомерна форма: 3-(5-16-(2-(4-хлор-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|- піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)-(1,2,4|оксадіазол-5-олі; 3-(5-16-(2-(4-Бром-3-хлорфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-З-етокси-тіофен-2-іл)-

П1,2,оксадіазол-5(4Н)-он (гаутомерна форма: 3-(5-16-(2-(4-бром-3-хлорфеніл)-етиламіно|- піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)-(1,2,4|оксадіазол-5-олі; 3-(5-16-(2-(4-Бром-2,5-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокси-тіофен-2-іл)-

П1,2,оксадіазол-5(4Н)-он (гаутомерна форма: 3-(5-16-(2-(4-бром-2,5-дифторфеніл)-етиламіно|- піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)-(1,2,Аоксадіазол-5-олі; 3-(5-16-(2-(4-Бром-3-фторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокси-тіофен-2-іл)-

П1,2,оксадіазол-5(4Н)-он (гтаутомерна форма: 3-(5-6-(2-(4-бром-3-фторфеніл)-етиламіно|- піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)-(1,2,4|оксадіазол-5-олі; 3-(5-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокси-тіофен-2-іл)-

П1,2,оксадіазол-5(4Н)-он (гаутомерна форма: 3-(5-16-(2-(4-бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|- піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)-(1,2,4|оксадіазол-5-олі; 3-(5-16-(2-(4-Бром-5-фтор-2-метилфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)-

П1,2,оксадіазол-5(4Н)-он (гаутомерна форма: / 3-(5-16-(2-(4-бром-5-фтор-2-метилфеніл)- етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)-(1,2,4|оксадіазол-5-олі; 3-(5-16-(2-(4-Бром-3-метилфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-З-етокси-тіофен-2-іл)-

П1,2,оксадіазол-5(4Н)-он (гаутомерна форма: 3-(5-16-(2-(4-бром-3-метилфеніл)-етиламіно|- піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)-(1,2,4|оксадіазол-5-олі; 3-(5-16-(2-(4-Бром-2-фтор-5-метилфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)-

П1,2,оксадіазол-5(4Н)-он (гаутомерна форма: / 3-(5-16-(2-(4-бром-2-фтор-5-метилфеніл)- етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)-(1,2,4|оксадіазол-5-олі; 3-(5-16-(2-(4-Бром-3-метоксифеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокси-тіофен-2-іл)-

П1,2,оксадіазол-5(4Н)-он |гаутомерна форма: 3-(5-16-(2-(4-бром-3-метоксифеніл)-етиламіно|- піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)-(1,2,4|оксадіазол-5-олі; 3-(5-16-(2-(2,4-Диметоксифеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокси-тіофен-2-іл)-

Зо П1,2,4|оксадіазол-5(4Н)-он (гаутомерна форма: 3-(5-16-(2-(2,4-диметоксифеніл)-етиламіно |- піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)-(1,2,4|оксадіазол-5-олі; 3-(3-Етокси-5-16-(2-(4-гідрокси-3-метоксифеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен-2-іл)-

П,2,оксадіазол-5(4Н)-он (таутомерна форма: 3-(3-етокси-5-16-(2-(4-гідрокси-З-метоксифеніл)- етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен-2-іл)-11,2,4|оксадіазол-5-олі; 3-(5-16-(2-(2,3-Диметоксифеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокси-тіофен-2-іл)-

П1,2,4|оксадіазол-5(4Н)-он (гаутомерна форма: 3-(5-16-(2-(2,3-диметоксифеніл)-етиламіно |- піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)-(1,2,4|оксадіазол-5-олі; 3-(5-16-(2-(5-Бром-2-метоксифеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокси-тіофен-2-іл)-

П1,2,оксадіазол-5(4Н)-он |гаутомерна форма: 3-(5-16-(2-(5-бром-2-метоксифеніл)-етиламіно|- піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)-(1,2,4|оксадіазол-5-олі; 3-(5-16-(2-(3,4-Дихлорфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)-

П1,2,4оксадіазол-5(4Н)-он Ігтаутомерна форма: 3-(5-16-(2-(3,4-дихлорфеніл)-етиламіно|- піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)-(1,2,4|оксадіазол-5-олі; 3-(5-16-(2-(2,4-Дихлорфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)-

П1,2,4оксадіазол-5(4Н)-он Ігтаутомерна форма: 3-(5-16-(2-(2,4-дихлорфеніл)-етиламіно|- піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)-(1,2,4|оксадіазол-5-олі; 3-(5-16-(2-(4-Бром-2-хлорфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-З-етокси-тіофен-2-іл)-

П1,2,оксадіазол-5(4Н)-он (гаутомерна форма: 3-(5-16-(2-(4-бром-2-хлорфеніл)-етиламіно|- піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)-(1,2,4|оксадіазол-5-олі; 3-(5-16-(2-(4-Бром-2-фторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокси-тіофен-2-іл)-

П1,2,оксадіазол-5(4Н)-он (гтаутомерна форма: 3-(5-6-(2-(4-бром-2-фторфеніл)-етиламіно|- піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)-(1,2,4|оксадіазол-5-олі; 3-(5-16-(2-(4-Бром-2-метоксифеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокси-тіофен-2-іл)-

П1,2,оксадіазол-5(4Н)-он |гаутомерна форма: 3-(5-16-(2-(4-бром-2-метоксифеніл)-етиламіно|- піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)-(1,2,4|оксадіазол-5-олі; 3-(5-16-(2-(4-Бром-2-метилфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-З-етокси-тіофен-2-іл)-

П1,2,оксадіазол-5(4Н)-он (гаутомерна форма: 3-(5-16-(2-(4-бром-2-метилфеніл)-етиламіно|- піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)-(1,2,4|оксадіазол-5-олі; 3-(5-16-(2-(4-Бромфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3з-етокситіофен-2-іл)-П1,2,4|оксадіазол- бо 5(4Н)-он Ігаутомерна форма: 3-(5-16-(2-(4-бромфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-3-

етокситіофен-2-іл)-(1,2,оксадіазол-5-олі|; (2-«4-Бромфеніл)-етил|-/16-(4-етокси-5-(1 Н-тетразол-5-іл)-тіофен-2-іл|-піримідин-4-іл)-амін; 3-(5-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-трифторметилтіофен-2-іл)-

П1,2,оксадіазол-5(4Н)-он (гаутомерна форма: 3-(5-16-(2-(4-бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|- піримідин-4-ілу-3-трифтор-метилтіофен-2-іл)-І(1,2,4|оксадіазол-5-олі; 3-(5-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-метилтіофен-2-іл)-

П1,2,оксадіазол-5(4Н)-он (гаутомерна форма: 3-(5-16-(2-(4-бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|- піримідин-4-ілу-3-метилтіофен-2-іл)-П1,2,4оксадіазол-5-олі; 2-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-4-етокси-тіазол-5-карбонова кислота; 2-16-(2-(4-Бром-2,6б-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-4-етилтіазол-о-карбонова кислота; 3-(2-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-4-етокситіазол-5-іл)-

П1,2,4|оксадіазол-5(4Н)-он (гаутомерна форма: 3-(2-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|- піримідин-4-іл)-4-етокситіазол-5-іл)-І1,2,4оксадіазол-5-олі; 3-(2-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-4-етилтіазол-5-іл)-

П1,2,оксадіазол-5(4Н)-он (гаутомерна форма: 3-(2-16-(2-(4-бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|- піримідин-4-іл)-4-етилтіазол-5-іл)-1,2,4|оксадіазол-5-олі; 5-(5-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-З-етокси-тіофен-2-іл)-

П1,3,оксадіазол-2-ол (гтаутомерна форма: 5-(5-16-(2-(4-бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|- піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)-(1,3,4|-оксадіазол-2(ЗН)-оні|;

М-(5-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокси-тіофен-2-карбоніл)- метансульфонамід; 5-(6-(4-Бром-2,6-дифторфенетил)аміно)піримідин-4-іл)-3-етокси-М-сульфамоїлтіофен-2- карбоксамід; 3-(5-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-2-метилпіримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)-

П1,2,оксадіазол-5(4Н)-он (гаутомерна форма: 3-(5-16-(2-(4-бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|- 2-метилпіримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)-(1,2,оксадіазол-5-олі|; 3-(5-16-(2-(4-Бромфеніл)-етиламіно|-2-метилпіримідин-4-ілу-3-етокси-тіофен-2 -іл)-

Зо П1,2,4оксадіазол-5(4Н)-он Ігтаутомерна форма: 3-(5-16-(2-(4-бром-феніл)-етиламіно|-2- метилпіримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)-І1,2,4|оксадіазол-5-олі; та 3-(5-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)у-3-ізопропокситіофен-2-іл)-

П1,2,оксадіазол-5(4Н)-он (гаутомерна форма: 3-(5-16-(2-(4-бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|- піримідин-4-ілу-3-ізопропокситіофен-2-іл)-(1,2,оксадіазол-5-ол)|. 217) На додаток до сполук, перерахованих у варіанті 26), подальші сполуки формули (І) у відповідності з варіантом здійснення 14) вибирають з наступних сполук: 4-16-(2-(4-Бром-2,6б-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2-(2-гідроксиетокси)-бензойна кислота; 4-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-г-пропілбензойна кислота; 4-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2г-пропоксибензойна кислота; 4-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-етилсульфанілбензойна кислота; 4-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-циклобутоксибензойна кислота; 4-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-бутоксибензойна кислота; 4-16-(2-(4-Бром-2-етоксифеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу.-2-етоксибензойна кислота; 5-16-(2-(2,6-Дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-З-етилтіофен-2-карбонова кислота; та

З3-Етокси-5-|6-(2-о-толілетиламіно)-піримідин-4-іл|-тіофен-2-карбонова кислота. 28) На додаток до сполук, перерахованих у варіантах 26) та 27), подальші сполуки формули (ІП) у відповідності з варіантом здійснення 14) вибирають з наступних сполук:

З-Фтор-5-16-(2-(4--рифторметилфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен-2-карбонова кислота;

З3-Етокси-5-16-(2-(4-метоксифеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен-2-карбонова кислота; 5-16-(2-(2,4-Диметилфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-З-трифтор-метилтіофен-2-карбонова кислота; 5-16-(2-(3-Бром-4-метоксифеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокси-тіофен-2-карбонова кислота;

З3-Етокси-5-16-(2-(З-метоксикарбонілфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен-2-карбонова кислота; бо 3-(5-16-(2-(3,4-Диметилфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-3-етокситіофен-2-іл)-

П1,2,4|оксадіазол-5(4Н)-он (гтаутомерна форма: /3-(5-16-(2-(3,4-диметил-феніл)-етиламіно|- піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)-(1,2,4|оксадіазол-5-олі; 3-(3-Етокси-5-16-(2-(2-фтор-4-трифторметилфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен-2-іл)-

П1,2,4оксадіазол-5(4Н)-он Ігаутомерна форма: 3-(З-етокси-5-16-(2-(2-фтор-4- трифторметилфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-тіофен-2-іл)-(1,2,оксадіазол-5-олі|; 3-(3-Етокси-5-16-(2-(3-гідрокси-4-метоксифеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен-2-іл)-

П1,2,4|оксадіазол-5(4Н)-он |(таутомерна форма: 3-(3-етокси-5-16-(2-(З-гідрокси-4-метоксифеніл)- етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен-2-іл)-11,2,4|оксадіазол-5-олі; 3-(5-16-(2-(3-Хлор-4-метоксифеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)-

П1,2,4|оксадіазол-5(4Н)-он |таутомерна форма: 3-(5-16-(2-(3-хлор-4-метоксифеніл)-етиламіно |- піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)-(1,2,4|оксадіазол-5-олі; та 3-(5-16-(2-(4-Диметиламіно-2-фторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)-

П1,2,4|оксадіазол-5(4Н)-он Ігтаутомерна форма: /3-(5-16-(2-(4-диметиламіно-2-фторфеніл)- етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)-(1,2,4|оксадіазол-5-олі. 29) На додаток до сполук, перерахованих в варіантах 26) - 28), подальші сполуки формули (ПІ) у відповідності з варіантом здійснення 14) вибирають з наступних сполук: 5-(4-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-метоксифеніл)-ізоксазол-3- ол Ігаутомерна форма: 5-(4-16-(2-(4-бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2- метоксифеніл)-ізоксазол-З(2Н)-оні; 5-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-метокси-тіофен-2-карбонова кислота; 5-16-(2-(3,4-Дихлор-2-метилфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокси-тіофен-2-карбонова кислота; 2-Циклобутокси-4-(6-(2-(4-дифторметил-5-фтор-2-метоксифеніл)-етил-аміно|-піримідин-4-іл)- бензойна кислота; 5-16-(2-(4-Дифторметил-5-фтор-2-метоксифеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен- 2-карбонова кислота; 2-Циклобутокси-4-(6-(2-(2-метокси-4,5-диметилфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-бензойна кислота;

Зо З-Етокси-5-16-(2-(2-метокси-4,6-диметилфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен-2- карбонова кислота; 2-Етокси-4-16-(2-(2-етокси-4--рифторметилфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-бензойна кислота; 4-(6-(2-(2-Етокси-4-трифторметилфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2- метилсульфанілбензойна кислота; (2-Етокси-4-16-(2-(2-етокси-4--трифторметилфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-феніл)-оцтова кислота;

З-Етокси-5-16-(2-(2-етокси-4--рифторметилфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен-2- карбонова кислота; 5-16-(2-(4-Дифторметокси-2-метоксифеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-З-етокситіофен-2- карбонова кислота;

З-Етокси-5-16-(2-(2-фтор-6-метокси-4--рифторметилфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)- тіофен-2-карбонова кислота; 3-(4-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-етокси-феніл)-

П1,2,оксадіазол-5(4Н)-он (гаутомерна форма: 3-(4-16-(2-(4-бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|- піримідин-4-ілу-2-етоксифеніл)-(1,2,4|оксадіазол-5-олі; (4-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2-хлор-6-етилфеніл)-оцтова кислота; (5-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етил-тіофен-2-іл)-оцтова кислота; 5-(4-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2-етокси-феніл)-ізоксазол-3- ол Ігаутомерна форма: 5-(4-(6-(4-бром-2,6-дифторфенетил)-аміно)піримідин-4-іл)-2- етоксифеніл)ізоксазол-З(2Н)-оні|; 3-(5-16-(2-(5-Бром-2-метилсульфанілфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)-

П1,2,оксадіазол-5(4Н)-он Ігаутомерна форма: 3-(5-16-(2-(5-бром-2-метилсульфанілфеніл)- етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)-(1,2,4|оксадіазол-5-олі; (5-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-пропіл-тіофен-2-іл)-оцтова кислота; та (5-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-дифтор-метокситіофен-2-іл)- (516) оцтова кислота.

30) На додаток до сполук, перерахованих у варіантах 26) - 29), подальші сполуки формули (ПІ) у відповідності з варіантом здійснення 14) вибирають з наступних сполук: 4-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-бутокси-6-фторбензойна кислота;

З3-Етокси-5-16-(2-(2-метокси-6-метилфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен-2-карбонова кислота; 4-16-(2-(2-Етокси-4-трифторметилфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-пропілбензойна кислота; 4-16-(2--4-Дифторметокси-2-метоксифеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2- метилсульфанілбензойна кислота, 4-6-(2-(2,6-Дифтор-4-метоксифеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-метилсульфанілбензойна кислота; 4-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2-ізобутоксибензойна кислота; 4-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-циклопропоксибензойна кислота; та

М-(4-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-етоксибензоїл)- метансульфонамід. 31) На додаток до сполук, перерахованих у варіантах 26) - 30), подальші сполуки формули (ПІ) у відповідності з варіантом здійснення 14) вибирають з наступних сполук: 5-16-(2-(5-Хлор-2-метокси-4-трифторметилфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен- 2-карбонова кислота;

З-Етокси-5-16-(2-(2-метокси-4-трифторметилфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен-2- карбонова кислота;

З-Етокси-5-16-(2-(2-метокси-4-трифторметоксифеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен-2- карбонова кислота; 5-16-(2-(2-Дифторметокси-4-трифторметилфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен- 2-карбонова кислота; та 3-(2-Етокси-4-16-(2-(2-метокси-4,5-диметилфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-фенокси)- пропіонова кислота.

Зо Сполуки формул (І), (І) або (ІІ) у відповідності з варіантами здійснення 1) - 31) та їх фармацевтично прийнятні солі можна застосовувати як лікарські засоби, наприклад, у формі фармацевтичних композицій для ентерального (як, особливо, перорального, наприклад, у формі таблетки або капсули) або парентерального введення (включаючи місцеве нанесення або інгаляцію).

Виготовлення фармацевтичних композицій можна здійснювати за способом, відомим будь- якому спеціалісту у даній галузі техніки (див., наприклад, Кептіпдіоп, ТНе 5сіепсеє апа Ргасіїсе ої

РіПаптасу, 21-е видання (2005), частина 5, "Рпагтасецшціїсаї Мапигасіигіпу" (опубліковано

Прріпсой УміПате 8 УМіКкіп5Ї) шляхом введення описаних сполук формул (І), (ІІ) або (ІІІ) або їх фармацевтично прийнятних солей, необов'язково у комбінації з іншими терапевтично цінними речовинами, у галенову лікарську форму разом з придатними, нетоксичними, інертними, терапевтично сумісними твердими або рідкими речовинами-носіями та, за необхідності, звичайними фармацевтичними допоміжними речовинами.

Даний винахід також відноситься до способу попередження/профілактики або лікування захворювання або розладу, згаданих у даній заявці, що включає введення суб'єкту фармацевтично активної кількості сполуки формул (І), (ІІ) або (ІІІ) у відповідності з варіантами здійснення 1) - 31).

У переважному варіанті здійснення винаходу, кількість, що вводиться, складає між 1 мг та 2000 мг на добу, зокрема, між 5 мг та 1000 мг на добу, більш переважно між 25 мг та 500 мг на добу, особливо, між 50 мг та 200 мг на добу.

У випадках, коли для опису області числових значень застосовують слово "між", тоді його слід розуміти як таке, що значить, що кінцеві точки зазначеного діапазону явно включені у такий діапазон. Наприклад: якщо температурний діапазон описується між 40 "С та 80 гС, тоді це означає, що кінцеві точки 40 "С та 80 "С включені у діапазон; або якщо змінна визначена як ціле число між 1 та 4, це означає, що змінна являє собою ціле число 1, 2, З або 4.

Якщо не використовують відносно температур, тоді термін "приблизно", що знаходиться перед числовим значенням "Х" у даній заявці відноситься до інтервалу, який розповсюджується від Х мінус 10 95 Х до Х плюс 10 95 Х, та переважно до інтервалу, який розповсюджується від Х мінус 5906 Х до Х плюс 595 Х. У окремому випадку, що стосується температур, термін "приблизно", що знаходиться перед температурою "У" у даній заявці відноситься до інтервалу, бо який розповсюджується від температури У мінус 10 Сб до М плюс 10 "С, та переважно до інтервалу, який розповсюджується від У мінус 5 "С до МУ плюс 5 26.

Для уникнення яких-небудь сумнівів слід зазначити, що якщо сполуки описуються як придатні для попередження/профілактики або лікування певних захворювань, такі сполуки також придатні для застосування для приготування лікарського засобу для попередження/профілактики або лікування зазначених захворювань. Подібним чином, такі сполуки також придатні для способу попередження/профілактики або лікування таких захворювань, що включає введенню суб'єктові (ссавцеві, особливо, людині), який цього потребує, ефективної кількості такої сполуки.

Сполуки формул (І), (ІІ) або (ІІІ) у відповідності з варіантами здійснення 1) - 31) є корисними для попередження/профілактики або лікування розладів, що стосуються рецепторів ЕР2 та/або

ЕРА.

Певні сполуки формул (І), (І) або (ІП) у відповідності з варіантами здійснення 1) - 31) демонструють свою біологічну активність як модулятори рецепторів простагландину-2 ЕР2 та/або ЕР4 у біологічному оточенні (тобто у присутності одного або декількох ферментів, здатних руйнувати ковалентний зв'язок, приєднаний до карбонільної групи, таких як амідаза, естераза або будь-який придатний їх еквівалент, здатний знімати пролікарську групу із групи карбонової кислоти).

Захворюваннями або розладами, що стосуються ЕР2 та/або ЕРА рецепторів, є, особливо, злоякісне новоутворення (особливо меланома, включаючи метастатичну меланому; рак легенів, включаючи недрібноклітинний рак легенів; рак сечового міхура, включаючи рак самого сечового міхура, уротеліально-клітинну карциному; карциноми нирок, включаючи нирково- клітинну карциному, метастатичну нирково-клітинну карциному, метастатичну світлоклітинну карциному нирок; злоякісні новоутворення шлунково-кишкового тракту, включаючи колоректальний рак, метастатичний колоректальний рак, сімейний аденоматозний поліпоз (ЕАР), рак стравоходу, рак шлунку, рак жовчного міхура, холангіокарциному, гепатоцелюлярну карциному, та рак підшлункової залози, такий як аденокарцинома підшлункової залози або дуктальна карцинома підшлункової залози; рак ендометрію; рак яєчників; рак шейки матки; нейробластома; рак передміхурової залози, включаючи кастраційно-резистентний рак передміхурової залози; пухлини головного мозку, включаючи метастази у головний мозок, злоякісні гліоми, мультиформна гліобластома, медулобластома, менінгіоми; рак молочної залози, включаючи тричі негативну карциному молочної залози; пухлини ротової порожнини; пухлини носоглотки; торакальний рак; рак голови та шиї; лейкози, включаючи гострий мієлоїдний лейкоз, Т-клітинний лейкоз дорослих; карциноми; аденокарциноми; тиреоїдна карцинома, включаючи папілярну тиреоїдну карциному; хоріокарцинома; саркома Юінга; остеосаркома; рабдоміосаркома; саркома Капоши; лімфома, включаючи лімфому Беркітта, лімфому Ходжкіна, лімфому МАГТ-типу; множинні мієломи; та пухлини, індуковані вірусом; особливо, меланома; рак легенів; рак сечового міхура; карциноми нирок; злоякісні новоутворення шлунково-кишкового тракту; рак ендометрію; рак яєчників; рак шейки матки; та нейробластома); а також подальші захворювання або розлади, що стосуються ЕР2 та/або ЕРА рецепторів, такі як: біль (особливо запальний біль та хвороблива менструація); ендометріоз; аутосомно-домінантна полікистозна хвороба нирок; гострі ішемічні синдроми у хворих з атеросклерозом; пневмонія; та нейродегенеративні захворювання, включаючи аміотрофічний латеральний склероз, удар; хворобу Паркінсона, хворобу Альцгеймера та зв'язану з ВІЛ деменцію; та, на додаток до цього, ЕР2 та/або ЕР4 антагоністи можна застосовувати для контролю жіночої фертильності.

Сполуки формул (І), (ІЇ) або (Ії) у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 31), зокрема, є корисними як терапевтичні засоби для попередження/профілактики або лікування злоякісного новоутворення. Їх можна застосовувати у вигляді окремих терапевтичних засобів або у комбінації з одним або декількома хіміотерапевтичними засобами та/або радіотерапією та/або таргетною терапією. Таке комбіноване лікування можна здійснювати одночасно, роздільно або впродовж деякого часу.

Таким чином, винахід також відноситься до фармацевтичних композицій, що містять фармацевтично прийнятну речовину-носій, та: сполуку формул (І), (ІІ) або (ПІ) у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 31); 60 та один або декілька цитотоксичних хіміотерапевтичних засобів. 5О0

Таким чином, винахід також відноситься до набору, що містить фармацевтичну композицію, де зазначена композиція містить фармацевтично прийнятну речовину-носій, та: сполуку формул (І), (ІІ) або (ІІІ) у відповідності з будь-яким з варіантів здійснення 1) - 31); та інструкції як застосовувати зазначену фармацевтичну композицію для попередження/профілактики або лікування злоякісного новоутворення, у комбінації з хіміотерапією та/або радіотерапією та/або таргетною терапією.

Терміни "радіотерапія" або "променева терапія" або "радіаційна онкологія", які відносяться до медичного застосування іонізуючого випромінювання для попередження/профілактики (ад'ювантна терапія) та/або лікування злоякісного новоутворення; включаючи зовнішню та внутрішню радіотерапію.

Термін "таргетна терапія" відноситься до запобігання/профілактики (ад'ювантна терапія) та/або лікування злоякісного новоутворення одним або декількома антинеопластичними засобами, такими як невеликі молекули або антитіла, які діють на конкретні типи злоякісних клітин або стромальних клітин. Деякі типи таргетної терапії блокують дію певних ферментів, білків або інших молекул, залучених у ріст та поширення злоякісних клітин. Інші типи таргетної терапії допомагають імунній системі вбивати злоякісні клітини (імунотерапія); або інгібують ангіогенез, ріст та утворення нових кровоносних судин у пухлині; або доставляють токсичні речовини безпосередньо у злоякісні клітини та вбивають їх. Прикладом таргетної терапії, яка, зокрема, є придатною для комбінування зі сполуками даного винаходу, є імунотерапія, особливо імунотерапія, націлена на рецептор програмованої смерті клітини 1 (РО-1 рецептор) або його ліганд РО-І 1 (7еІепау та ін., 2015, СеїІ 162, 1-14; Мопакиї Гі та ін..., ОпсоіїттипоЇоду 2016, 5(2):61074374).

При застосуванні у комбінації із сполуками формул (І), (ІЇ) або (Ії) термін "таргетна терапія" особливо відноситься до засобів, таких як: а) Інгібітори рецептору епідермального фактору росту (ЕСЕК) або блокуючі антитіла (наприклад, гефінітиб, ерлотиніб, афатиніб, ікотиніб, лапатиніб, панітумумаб, залутумумаб, німотузумаб, матузумаб та цетуксимаб); р) Інгібітори КАБ/КАР/МЕК шляху (наприклад, вемурафеніб, сорафеніб, дабрафеніб, СОС-

Зо 0879, РІ Х-4720, Її 5Х818, КО7304, траметиніб (55К1120212), кобіметиніб (50С-0973/ХІ 518), бініметиніб (МЕК162, АККУ-162), селуметиніб (А2О6244)); с) Інгібітори ароматази (наприклад, ексеместан, летрозол, анастрозол, ворозол, форместан, фадрозол); а) Інгібітори ангіогенезу, особливо, інгібітори МЕСЕ сигналізації, такі як бевацузимаб (авастин), рамуцирумаб, сорафеніб або акситиніб; е) Інгібітори імунних контрольних точок (наприклад: анти-РОїЇ антитіла, такі як пембролізумаб (ламбролізумаб, МК-3475), ніволумаб, підилізумаб (СТ-011), АМР- 514/МЕО10680, РОВООТ, 5НА-1210; КЕСМ2810, ВСВАЗ17; злиті білки, таргетовані на РО-1, такі як АМР-224; невеликі молекули - анти-РО1 засоби, такі як, наприклад, сполуки, розкриті у

УММО2015/033299, ММО2015/044900 та УМО2015/034820; анти-РОТЇ. антитіла, такі як ВМ5-936559, атезолізумаб (МРОІ3280А, КО7446), МЕО0І4736, авелумаб (М5ВО010718С), дурвалумаб (МЕ0І4736); анти-РОІ2 антитіла, такі як АМР224; анти-СТІ А-4 антитіла, такі як іпілімумаб, тремілмумаб; анти-лімфоцитактивуючий ген З (ГАС-3) антитіла, такі як ВМ5-986016, ІМР7О1,

МК-4280, ІттигРасі ІМРЗ321; анти-Т-клітинний імуноглобулін муцин-3 (ТІМ-3) антитіла, такі як

МВО453; анти-СО137/4-1888 антитіла, такі як ВМ5-663513/урелумаб, РЕ-05082566; анти-Т- клітинний імунорецептор з Ід та ІТІМ доменами (ТІСІТ) антитіла, такі як КОб6О58 (анти-ТІСІТ,

МТІС1Т92А);

І Методи, що включають вакцинацію (наприклад, вакцинація дендритними клітинами, вакцинація пептидом або білком (наприклад, др100 пептидом або МАСЕ-АЗ пептидом); 9) Повторне введення отриманих від хворих або аллогенних (чужих) злоякісних клітин, генетично модифікованих для секреції імуномодулюючих факторів, таких як вакцина на основі трансфікованих геном гранулоцитарного-моноцитарного колонієстимулюючого фактору (СМО5БЕ) пухлинних клітин (МАХ) або вакцина на основі трансфікованих геном ліганду їтв5- подібної тирозинкінази-ії (ЕП-3) пухлинних клітин (ЕМАХ), або вакцина на основі ЗМ-С5Е пухлинних клітин, збагачених ТоїІ-подібним рецептором (ТЕСМАХ);

Р) Адоптивна імунотерапія на основі Т-клітин, включаючи сконструйовані Т-клітини з химерним антигенним рецептором (САК) (наприклад, СТІ 019); ї Терапія на основі цитокінів або імуноцитокінів (наприклад, альфа-інтерферон, бета- інтерферон, гамма-інтерферон, інтерлейкін 2, інтерлейкін 15);

Ї) Агоністи ТоЇІ-подібних рецепторів (ТІ К) (наприклад, резиквімод, іміквімод, глюкопіранозил- ліпід А, Сро олігодезоксинуклеотиди);

К) Аналоги талідоміду (наприклад, леналідомід, помалідомід);

І) Інгібітори індоламін-2,3-діоксигенази (І0О) та/або триптофан-2,З-діоксигенази (ТО) (наприклад, кобо078/МІ 5919/500-0919; індоксимод/ МТ (1-метилтриптофан),

ІМСВО24360/епакадостат, РЕ-06840003 (ЕОБ2О0271), Е001287); т) Активатори Т-клітинних костимулюючих рецепторів (наприклад, антитіла анти-

Оох40/С0134 (надсімейство рецепторів факторів некрозу пухлини, член 4, такі як КО7888 (МОХКОЗ916), 9812; МЕОІб469, со5К3174998, МЕБІО562), анти-ОХ40-ліганд/СО252; анти- глюкокортикоїд-індукований ген сімейства ТМЕК (СІТК) (такі як ТЕХ518, МЕ0І1873, МК-4166, вМ5-986156), анти-СО40 (суперсімейство рецепторів ТМЕ, член 5) (такі як дацетузумаб (5ОМ- 40), НСО122, СР-870,893, ВС7876, АЮС-1013, АРХОО5БМ, ЗЕА-СО40); анти-СО40-ліганд антитіла (такі як В59588); анти-СО27 антитіла, такі як варлілумаб); п) Молекули, які зв'язують пухлиноспецифічний антиген, а також поверхневий маркер Т- клітин, як, наприклад, біспецифічні антитіла (наприклад, КС7802 таргетоване на СЕА та СОЗ3) або фрагменти антитіл, міметичні білки - антитіла, такі як розроблені білки з анкіриновим повтором (ОАКРІМ5), що залучає Т-клітини біспецифічний активатор (ВІТЕ, наприклад,

АМат103, АМОаЗЗ0); о) Антитіла або інгібітори з низькою молекулярною масою, таргетовані на рецептор колонієстимулюючого фактору-ї (С5Е-1К) (наприклад, емактузумаб (КО7155), кабіралізумаб (ЕРА-008), РІ Х3397); р) Агенти, таргетовані на контрольні точки імунних клітин природних клітин-кілерів, такі як антитіла проти імуноглобуліноподібних рецепторів клітин-кілерів (КІК), наприклад, лірилумаб (ІРН2102/8ВМ5-986015); а) Агенти, таргетовані на аденозинові рецептори або ектонуклеази СО39 та СО73, які перетворюють АТФ у аденозин, такі як МЕ0БІ9447 (анти-СО73 антитіло), РВЕ-509; СРІ-444 (антагоніст рецептору аденозину Ага).

При застосуванні у комбінації зі сполуками формул (І), (І) або (ІІ) інгібітори імунних контрольних точок, такі як перераховані у пункті а) та, особливо, ті, які таргетовані на рецептор

Зо програмованої смерті клітини 1 (РО-1 рецептор) або його ліганд РО-І 1, є кращими.

Термін "хіміотерапія" відноситься до лікування злоякісного новоутворення одним або декількома цитотокКсичниМи антинеопластичними засобами ("цитотоксичнимМи хіміотерапевтичними засобами"). Хіміотерапію часто застосовують у комбінації з іншими видами лікування злоякісних новоутворень, такими як променева терапія або хірургічне втручання.

Термін, особливо, відноситься до звичайних цитотоксичних хіміотерапевтичних засобів, дія яких викликає загибель клітин, які діляться занадто швидко, що є однією з головних властивостей більшості ракових клітин. При хіміотерапії можна застосовувати один лікарський препарат за приймання (однокомпонентна хіміотерапія) або декілька лікарських препаратів відразу (комбінована хіміотерапія або поліхіміотерапія). Хіміотерапія з використанням лікарських препаратів, які набувають цитотоксичної активності тільки при впливі світла, називається фотохіміотерапією або фотодинамічною терапією.

Термін "цитотоксичний хіміотерапевтичний засіб" або "хіміотерапевтичний засіб", як використовується у даній заявці, відноситься до активного антинеопластичного засобу, який індукує апоптоз або некротичну загибель клітин. При застосуванні у комбінації зі сполуками формул (І), (І) або (ІП) термін особливо відноситься до звичайних цитотоксичних хіміотерапевтичних засобів, таких як: а) алкілуючі засоби (наприклад, мехлоретамін, хлорамбуцил, циклофосфамід, іфосфамід, стрептозоцин, кармустин, ломустин, мелфалан, дакарбазин, темозоломид, фотемустин, тіотепа або алтретамін; особливо циклофосфамід, кармустин, мелфалан, дакарбазин, або темозоломід);

Б) лікарські препарати на основі платини (особливо, цисплатин, карбоплатин або оксаліплатин); с) антиметаболітні лікарські препарати (наприклад, 5-фторурацил, фолієва кислота/лейковорин, капецитабін, б-меркаптопурин, метотрексат, гемцитабін, цитарабін, флударабін або пеметрексед; особливо, 5-фторурацил, фолієва кислота/лейковорин, капецитабін, метотрексат, гемцитабін або пеметрексед);

Я) протипухлинні антибіотики (наприклад, даунорубіцин, доксорубіцин, епірубіцин, ідарубіцин, актиноміцин-О, блеоміцин, мітоміцин-С або мітоксантрон; особливо доксорубіцин);

е) інгібітори мітозу (наприклад, паклітаксел, доцетаксел, іксабепілон, вінбластин, вінкристин, вінорелбін, віндезин або естрамустин; особливо паклітаксел, доцетаксел, іксабепілон або вінкристин); або

ТУ інгібітори топоіїзомерази (наприклад, етопозид, теніпозид, топотекан, іринотекан, дифломотекан або еломотекан; особливо етопозид або іринотекан).

При застосуванні у комбінації зі сполуками формул (І), (ІЇ) або (І) кращими цитотоксичними хіміотерапевтичними засобами є вищезгадані алкілуючі засоби (особливо фотемустин, циклофосфамід, іфосфамід, кармустин, дакарбазин та їх проліки, такі як, особливо, темозоломід; або фармацевтично прийнятні солі цих сполук; зокрема темозоломід); інгібітори мітозу (особливо паклітаксел, доцетаксел, іксабепілон; або фармацевтично прийнятні солі цих сполук; зокрема паклітаксел); лікарські препарати на основі платини (особливо цисплатин, оксаліплатин та карбоплатин); а також етопозид та гемцитабін.

Хіміотерапію можна здійснювати з лікувальною метою або для продовження життя або пом'якшення симптомів.

Комбінована хіміотерапія означає застосування лікарських препаратів з іншими видами лікування злоякісних новоутворень, такими як променева терапія або хірургічне втручання.

Індукційна хіміотерапія є терапією "першої лінії" злоякісного новоутворення хіміотерапевтиним лікарським препаратом. Цей тип хіміотерапії застосовують для лікувальної мети.

Закріпляючу хіміотерапію здійснюють після ремісії з метою продовжити загальний час життя без ознак захворювання та поліпшити загальну виживаність. Лікарський препарат, що вводиться у цьому випадку, являє собою той же лікарський препарат, за допомогою якого була досягнута ремісія.

Посилена хіміотерапія ідентична закріпляючій хіміотерапії, але застосовують лікарський препарат інший, ніж застосовували для індукційній хіміотерапії.

Комбінована хіміотерапія включає лікування пацієнта декількома різними лікарськими препаратами одночасно. Лікарські препарати відрізняються за механізмом дії та побічними ефектами. Найбільшою перевагою є мінімізація шансів розвитку резистентності до якого-небудь одного препарату. Також лікарські препарати часто можна застосовувати у більш низьких дозах,

Зо що знижує токсичність.

Неоад'ювантну хіміотерапію здійснюють до місцевого лікування, такого як хірургічне втручання, та вона призначена для зменшення первинної пухлини. Її також здійснюють для злоякісних новоутворень з високим ризиком мікрометастатичного захворювання.

Ад'ювантну хіміотерапію здійснюють після місцевого лікування (радіотерапії або хірургічного втручання). Її можна застосовувати при наявності невеликого числа доказів наявності раку, але і присутності ризику рецидиву. Вона також корисна для індукування загибелі будь-яких ракових клітин, які поширилися у інші частини тіла. Ці мікрометастази можна лікувати ад'ювантною хіміотерапією та можна зменшити частоту рецидивів, викликаних цими розосередженими клітинами.

Підтримуюча хіміотерапія являє собою повторне лікування низькими дозами для продовження ремісії.

Рятувальну хіміотерапію або паліативну хіміотерапію здійснюють без лікувальної мети, а просто, щоб зменшити пухлинне навантаження та збільшити тривалість життя. Для цих режимів у цілому очікується кращий профіль токсичності.

Термін "одночасно", коли він відноситься до виду введення, означає у даній заявці те, що зазначений вид введення полягає у введенні двох або більшого числа активних компонентів та/або здійснення методів лікування у приблизно один і той же час; де слід розуміти, що одночасне введення приведе до впливу на суб'єкта двох або більшого числа активних компонентів та/або методів лікування у один і той же час. Коли введення здійснюється одночасно, зазначені два або більше число активних компонентів можна вводити у комбінації фіксованих доз, або у еквівалентній комбінації нефіксованих доз (наприклад, з використанням двох або більшого числа різних фармацевтичних композицій, що підлягають введенню одним і тим же шляхом введення у приблизно один і той же час), або за допомогою комбінації нефіксованих доз з використанням двох або більшого числа різних шляхів введення; де зазначене введення приводить до практично одночасного впливу на суб'єкта двох або більшого числа активних компонентів та/або методів лікування. Наприклад, при застосуванні у комбінації з хіміотерапією та/або придатною таргетною терапією, ЕР2/ЕР4 антагоністи даного винаходу передбачається застосовувати "одночасно".

Термін "комбінація фіксованих доз", коли він відноситься до виду введення, означає у даній 60 заявці те, що зазначений вид введення полягає у введенні однієї єдиної фармацевтичної композиції, що містить два або більше число активних компонентів.

Термін "роздільно", коли він відноситься до виду введення, означає у даній заявці те, що зазначений вид введення полягає у введенні двох або більшого числа активних компонентів та/або здійснення методів лікування у різні моменти часу; де слід розуміти, що окреме введення приведе до фази лікування (наприклад, щонайменше 1 година, особливо щонайменше 6 годин, особливо, щонайменше 12 годин), де суб'єкт зазнає впливу двох або більшого числа активних компонентів та/або методів лікування у один і той же час; але окремо введення може також привести до фази лікування, де впродовж певного періоду часу (наприклад, щонайменше 12 годин, особливо, щонайменше одного дня) суб'єкт піддається впливу тільки одного із двох або більшого числа активних компонентів та/або методів лікування. Роздільне введення, особливо, відноситься до ситуацій, де щонайменше один з активних компонентів та/або методів лікування вводять/здійснюють із періодичністю, яка суттєво відрізняється від щоденного (такого як один раз або два рази на день) введення/здійснення (наприклад, де один активний компонент та/або метод лікування вводять/здійснюють, наприклад, один раз або два рази на день, а інший вводять/здійснюють, наприклад, раз на два дні, або один раз на тиждень або із ще більшими проміжками). Наприклад, при застосуванні у комбінації з радіотерапією, ЕР2/ЕРА антагоністи даного винаходу передбачається застосовувати "роздільно".

Під введенням "впродовж деякого часу" у даній заявці мається на увазі наступне введення/здійснення двох або більшого числа активних компонентів та/або методів лікування у різний час. Термін, зокрема, відноситься до методу введення/здійснення, у відповідності з яким усе введення/здійснення одного з активних компонентів та/або методів лікування завершують до початку введення/здійснення іншого/інших. Таким чином, можна вводити/здійснювати один з активних компонентів та/або методів лікування впродовж декількох місяців перед введення/здійсненням іншого/інших активного(-их) компоненту(-ів) та/або методу(-ів) лікування.

Введення "впродовж деякого часу" також охоплює ситуації, де сполука формули (1), (1) та (ПП) буде застосовуватися для лікування, яке починається після припинення первісного хіміотерапевтичного (наприклад, індукційної хіміотерапії) та/або радіотерапевтичного лікування та/або таргетної терапії, де необов'язково зазначене лікування буде здійснюватися у комбінації з додатковим/триваючим хіміотерапевтичним та/або радіотерапевтичним лікуванням та/або

Зо таргетною терапією (наприклад, у комбінації із закріпляючою хіміотерапією, посиленою хіміотерапією, ад'ювантною хіміотерапією, або підтримуючою хіміотерапією; або їх радіотерапевтичними еквівалентами); де таке додаткове/триваюче хіміотерапевтичне та/або радіотерапевтичне лікування та/або така таргетна терапія будуть здійснюватися одночасно, роздільно, або впродовж деякого часу у розумінні "здійснення не з тією ж самою періодичністю".

Сполуки формули (І), (ІІ) та (І), як визначено у варіантах здійснення 1) - 31), також є корисними у способі модулювання імунної відповіді у суб'єкта, що має пухлину, що включає введення ефективної кількості сполуки формули (І), (І) та (ІП) (де, особливо, зазначене введення зазначеної ефективної кількості приводить до фармакологічно активного блокування рецепторів ЕР2, або рецепторів ЕРА, або як ЕР, так і ЕРА рецепторів|; де зазначена ефективна кількість реактивує імунну систему у пухлині зазначеного суб'єкта; де, особливо, зазначена ефективна кількість: протидіє поляризації пухлина-асоційованих макрофагів на користь пухлино-промотуючих М2 макрофагів; та/або понижуюче регулює активацію, експансію та/"або ефекторну функцію імуносупресивних клітин, які накопичуються у пухлині (особливо, регуляторних Т-клітин (Тгедз) та/або супресорних клітин мієлоїдного походження (МОЗС)); та/або підвищуюче регулює ІЕМ-у та/або ТМЕ-са та/або 1-12 та/або ІЇ-2 експресію у імунних клітинах, таких як природні клітини-кілери, Т-клітини, дендритні клітини та макрофаги (що приводить до індукції апоптозу пухлинних клітин та/або стримування онкогенезу); та/або

БО безпосередньо або побічно протидіє пригніченій активації, ІІ -2 відповідаємості та експансії цитотоксичних Т-клітин (тим самим зменшуючи місцеву імуносупресію).

Сполуки формул (І), (Ії) або (ІІ), як визначено у варіантах здійснення 1) - 31), також є корисними у способі зменшення швидкості росту пухлини та/або зменшення розміру пухлини у суб'єкта, що має пухлину, що включає введення ефективної кількості сполуки формул (І), (Ії) або (І) Їде, особливо, зазначене введення зазначеної ефективної кількості приводить до фармакологічно активного блокування рецепторів ЕР2, або рецепторів ЕР4, або як ЕРА, такі

ЕР4 рецепторів|; де зазначена ефективна кількість понижуюче регулює ангіогенез пухлини (особливо, шляхом зменшення рухливості клітин ендотелію та/або виживаності, та/або шляхом зменшення експресії МЕСЕ (фактор росту ендотелію судин)); та/або, де зазначена ефективна бо кількість знижує виживаність пухлинних клітин та/або індукує апоптоз пухлинних клітин

(особливо, шляхом інгібування РІЗК/АКТ та МАРК сигналізації).

Сполуки формул (І), (Ії) або (ІІ), як визначено у варіантах здійснення 1) - 31), також є корисними у способі модуляції імунної відповіді у суб'єкта, що має пухлину, що включає введення ефективної кількості сполуки формули (І), (І) або (І) (де, особливо, зазначене введення зазначеної ефективної кількості приводить до фармакологічно активного блокування рецепторів ЕР2, або рецепторів ЕРА, або як ЕР, так і ЕРА рецепторів); де зазначена ефективна кількість реактивує імунну систему у пухлині зазначеного суб'єкта; де зазначена ефективна кількість активує цитотоксичність та вироблення цитокінів природніми клітинами-кілерами та/або цитотоксичними Т-клітинами.

Крім того, будь-які переваги та (під-)варіанти здійснення, зазначені для сполук формул (Ії) або (Ії) (або для самих сполук, їх солей, композицій, що містять сполуки або їх солі, або для застосувань сполук або їх солей, і т.д.), застосовуються з урахуванням відповідних змін, до сполук формули (1).

Одержання сполук формул (І), (ІЇ) або (ІП):

Сполуки формул (І), (ІЇ) або (І) можна одержати за допомогою добре відомих літературних методів, за допомогою методів, наведених нижче, за допомогою методів, наведених у експериментальному розділі нижче, або за допомогою аналогічних методів. Оптимальні умови реакцій можуть варіюватися в залежності від конкретно використовуваних реагентів або розчиннику, але такі умови може визначити фахівець у даній галузі за допомогою рутинних методик оптимізації. У деяких випадках порядок проведення нижченаведених реакційних схем та/або реакційних стадій можна варіювати для того, щоб сприяти протіканню реакції або уникнути небажаних продуктів реакції. У загальній послідовності реакцій, викладеній нижче, родові групи БЕ", ВЗ, ла, В», ІДза, ДБ та Аг! є такими, як визначено для формул (І), (І) або (11).

Інші скорочення, використовувані у даній заявці, чітко визначені, або є такими, як визначено у експериментальному розділі. У деяких випадках родові групи К', ВЗ, Ва, 5, та, ДВ» та Аг можуть бути несумісними із сукупністю інших груп, проілюстрованою на схемах нижче, та тому будуть потребувати використання захисних груп (РО). Застосування захисних груп добре відомо у даній галузі техніки (див., наприклад, "Ргоїесіїме сгоир5 іп Огдапіс Зупіпевів", Т.МУ. Сгеепе,

Р.С.М. Му/ців, У Іеу-Іпіегзсіепсе, 1999). Для цілей даного обговорення буде передбачатися, що такі захисні групи за необхідності знаходяться на своїх місцях. У деяких випадках кінцевий продукт можна додатково модифікувати, наприклад, шляхом маніпулювання із замісниками з одержанням нового кінцевого продукту. Ці маніпуляції можуть включати, без обмеження перерахованими, відновлення, окиснення, алкілування, ацилювання, гідроліз та каталізовані перехідним металом реакції крос-сполучення, які широко відомі фахівцям у даній галузі техніки.

Отримані сполуки також можна перетворити у солі, особливо фармацевтично прийнятні солі, за допомогою способу, відомого рег 5е.

Сполуки формул (І), (І) або (І) даного винаходу можна одержати у відповідності із загальною послідовністю реакцій, викладеною нижче.

Загальний шлях синтезу, який дозволяє одержати сполуки формули (І), представлені на схемі 1. Таким чином, попередники (3) можна одержати за реакціями нуклеофільного ароматичного заміщення між первинними амінами (1) та піримідинами (2) (де Х означає хлор, бром або йод) у присутності основи, такої як ТЕА, СІРЕА або К2СОз, у розчиннику, такому як ізопропанол, бутанол, ДМФА або ТГФ, при КТ або при підвищених температурах. Сполуки формули (І) можна одержати за допомогою каталізованих металами реакцій перехресного сполучення шляхом взаємодії піримідингалогенідних похідних (3) зі сполукою формули (4), наприклад, за допомогою реакцій сполучення Сузукі, у яких сполуки (4) являють собою боронові кислоти або боронатні ефіри. Типові реакції перехресного сполучення Сузукі можна провести у присутності основи, такої як КгСОз, С52СОз, МагСОз, КзРОх або С5БЕ, та каталізатору, такого як

РЯ(РРз)«, Ра(аррОСі» або РІ(ОАсС)», у розчиннику, такому як етанол, ТГФ, вода або їх суміші, типово при підвищених температурах. Боронові кислоти або боронатні ефіри (4) можна одержати з комерційних джерел або синтезувати за способами, описаними у літературі, або способами, відомими спеціалісту у даній галузі техніки. Похідна боронової кислоти може бути утворена за реакцією борилювання Міяура, шляхом перехресного сполучення біс(пінаколато)ддибору з арилгалогенідами або трифлатами у присутності основи, такої як ацетат калію, та каталізатору, такого як Ра(аррОСі». Альтернативно, похідні боронової кислоти може бути утворено шляхом виконання послідовності літіювання/борилювання, типово при низьких температурах, використовуючи бутиллітій або діїзопропіламід літію як основу, та триіїзопропілборат або складний пінаколовий ефір ізопропоксиборонової кислоти, у розчиннику, такому як ЕБО або ТГФ. У одному з варіантів, сполуки формули (І) можна одержати за бо реакціями нуклеофільного ароматичного заміщення між первинними амінами (1) та заміщеними піримідингалогенідами (5), де Х означає хлор, бром або йод (схема 1).

Альтернативно, сполуки формули (І) можна синтезувати за реакцією сполуки формули (1) зі сполукою формули (5), де Х являє собою ОН, у присутності агента сполучення, такого як гексафторфосфат (бензотриазол-1-ілокси)-тріс(ідиметиламіно)-фосфонію (ВОР), гексафторфосфат (бензотриазол-1-ілокси)-трипіролідинофосфонію (РУВОР) або гексахлорциклотрифосфазен, у присутності основи, такої як ОВИ, ОІРЕА або ТЕА, у розчиннику, такому як ТГФ, МесСМ або ДМФА, при низьких температурах або при КТ, або при підвищених температурах. 48 рів ве до

Кк Н

МН, Ха М.Х у г

Ба роб М. 2-М да в МАМ в й Ви ' З (В) з (в )и Кк п Е

З

(1) (2) (3) дг-М (4)

Х Аг! за р 7, т

В: (5) дз ро Мом (В з () й

Схемлю 1: Загальні шляхи одержання сполук формули (1)

Одержання потрібних первинних амінів 1 описано на схемі 2. Аміноетильовані ароматичні сполуки (8) можна одержати за допомогою реакцій перехресного сполучення Сузукі-Міяурі шляхом взаємодії відповідних ароматичних електрофілів (6) (броміди, йодиди або трифлати) з

Вос-захищеними В-аміноетилтрифторборатами калію (7). Такі реакції перехресного сполучення можна виконати, використовуючи описані умови (Ра(аррОосі» або комбінація РА(ОАс)» та КиРпо5 як каталітична система, С52СОз як основа, у суміші толуол/НгО, при підвищених температурахі.

Відповідні первинні аміни (1) можна одержати після зняття Вос-захисту з похідних (8) у кислих умовах, та потім їх можна перетворити у сполуки формули (І) шляхом виконання послідовностей синтезу, описаних на схемі 1. У одному з варіантів, представленому на схемі 2, первинні аміни (1) можна одержати виходячи з карбонільних попередників (9) та нітросполук (10) за допомогою реакції Генрі (бутиламін/оцтова кислота/молекулярні сита/90 С) та наступного відновлення отриманих нітроалкенів (11) (алюмогідрид літію/ТГФ, або мМавна/ВЕзЕРОЛФ).

(вд (ям ве у рія ВО? МНВос . МНВос --

КВ іа до ра Ве о (6) (У 2 Вт, ОТ 45 (7) (8) (вн ве Кк

МН, рда де ва ви ' (87), (ву о ші 2

О я да м, , з норм: да (9) (10) (11) ; рі (я) век н ) зр"

БЬ пе () в

Схема 2. Одержання заміщених В-аміноетил-ароматичних сполук (1)

Піримідини формули (5) можна одержати за допомогою реакцій перехресного сполучення між сполуками формули (4), як правило, бороновими кислотами або складними ефірами, та дигалогенпіримідинами формули (2), де Х:СІ, Вг або І (схема 3). Сполуки формули (5), де Х:ОН 5 можна одержати шляхом деалкілування сполук формули (13), де АЇїК, як правило, означає Ме або Еї, у кислих умовах (НСІ, НВг або ВВгз). У свою чергу, сполука (13) може бути утворена за допомогою реакції перехресного сполучення між сполуками формули (12), де Х:АСІ, Вг, І, та сполуками формули (4), як правило, бороновими кислотами або складними ефірами. в Аг-М в мм її М

А А до па х Аг (2) (5)

Її Аг-М ВЗ ї го х то Аг но Аг 2) Хаес Во (13) (5)

Схема 3. Одержання піримідннів (5)

Наступні приклади приведені для ілюстрації винаходу. ці приклади є виключно ілюстративними та не повинні розглядатися як обмежуючі винахід яким-небудь чином.

Експериментальний розділ

Ї. Хімія

Усі температури зазначені у"С. Комерційно доступні вихідні речовини використовували у тому вигляді, як вони були отримані, без додаткового очищення. Якщо не зазначене інше, усі реакції проводили у висушеному у сушильній шафі скляному посуду у атмосфері азоту. Сполуки очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії на силікагелі або за допомогою препаративної ВЕРХ. Сполуки, описані у винаході, характеризували даними, отриманими при виконанні РХ-МС (час утримання ін наведений у хвил.; молекулярна маса, отримана з мас- спектра, наведена у г/моль), використовуючи умови, перераховані нижче. У випадках, коли сполуки даного винаходу виявляються у вигляді суміші конформаційних ізомерів, що особливо помітно у їх РХ-МС спектрах, час утримання наведений для найпоширенішого конформеру. У деяких випадках сполуки виділяють після очищення у формі відповідної солі амонію ("1), або відповідної до солі мурашиної кислоти (72) або гідрохлориду (73); такі сполуки відповідним чином відзначені.

Обладнання для аналітичної РХ-МС:

ВЕРХ насос: бінарний градієнтний насос, Адііепі 54220А або еквівалентний; автодозатор: сіїбоп І Н215 (з інжектором сіїзоп 8457) або еквівалентний; колонкове відділення: Оіопех ТСС-300025 або еквівалентне; дегазатор: біопех 5КО-3200 або еквівалентний; підживлюючий насос: біопех НРО-320050 або еквівалентний;

ДМД детектор: Адііепі С4212А або еквівалентний;

МС детектор: одноквадрупольний мас-аналізатор, ТПпегпто Ріппідап МОРІ або еквівалентний;

ВДСР (випарювальний детектор світлового розсіювання): бедеге 5ЕОЕХ 90 або еквівалентний.

РХ-МС з кислотними умовами

Метод А: Колонка: 2ограх ЗВ-ад (3,5 мкм, 4,6 х 50 мм). Умови: МесСМ |елюент АЇ; вода їх 0,0495 ТФОК |єлюент ВІ. Градієнт: 9595 В -з 5905 В за 1,5 хвил. (потік: 4,5 мл/хвил.).

Детектування: УФ/Видим. ї- МС.

Метод В: Колонка: 2ограх ККНО 58В8-ая4 (1,8 мкм, 2,1 х 50 мм). Умови: МеСМ |елюент АЇ; вода - 0,04 95 ТФОК |вєлюент ВІ. Градієнт: 95940 В -з 55905 В за 2,0 хвил. (потік: 0,8 мл/хвил.).

Детектування: УФ/Видим. ї- МО.

Зо Метод С: Муагег5 Асдийу Віпагу, Зоїмепі Мападег, МС: УмМаїег5 5О Оеїесіог, ДМД: Асдийу

ОРІС РОА Оеєгїесіог, ВДСР: Асдийу ОРІ С ЕІ 50. Колонка АСОШІТМ ОРІ С СН С18 1,7 мкм, 21 х 50 мм від М/аїег5, термостатована у Асдийу ОРІ С Соїштп Мападег при 60 "С. Елюенти: А:

НгО--0,05 95 мурашиної кислоти; В: МесмМ--0,045 96 мурашиної кислоти. Метод: Градієнт: 2 95

В-- 9895 В за 2,0 хвил. Потік: 1,0 мл/хвил. Детектування: УФ 214 нм та ВДСР, та МС, їв приведено у хвил.

Метод Е: Колонка: Умаїег5 ВЕН С18 (2,5 мкм, 2,1 х 50 мм). Умови: МесМ (елюент АЇ; вода ж 0,0495 ТФОК |єлюент ВІ. Градієнт: 9595 В -з 595 В за 2,0 хвил. (потік: 0,8 мл/хвил.).

Детектування: УФ/Видим. ї- МС.

РХ-МС з основними умовами

Метод 0: Колонка: УМаїег5 ВЕН Св, 3,0 х 50 мм, 2,5 мкм, Елюенти: А: вода/МНз |с(МНз) -13 ммоль/лі, В: МесмМм, Метод: від 595 В до 9595 В за 1,2 хвил., Потік 1,6 мл/хвил., УФ детектування: 214 нм

Обладнання для препаративної ВЕРХ:

ВЕРХ насос: біїбоп 333/334, оснащений сіїЇзоп ГН215

Дегазатор: біопех БКО-3200

Підживлюючий насос: біопех ІЗО-З3100А

ДМД: біопех ОАЮ-3000

МС детектор: одноквадрупольний мас-аналізатор, Тпепто Ріппідап М5О Ріив,

Розділювач потоку: МКА100-000

ВДСР: Роїутег І абогафогіез РІ -ЕІ 51000

Препаративна ВЕРХ з основними умовами

Колонка: Умаїег5 ХВгідде (10 мкм, 75 х 30 мм). Умови: МесМ Г(елюент АЇ; вода «ж 0,5 95 МНАОН (25 95 водн.) (елюент ВІ; градієнт див. Таблиця 1 (потік: 75 мл/хвил.), вихідний відсотковий вміст елюенту А (х) визначають в залежності від полярності сполуки, що піддається очищенню.

Детектування: УФ/Видим. - МС

Таблиця 1 бвил) 777 | 70 | 001 | 40 | 60 | 62 | 66

Препаративна ВЕРХ з кислотними умовами

Колонка: Умаїег5 Айапії ТЗ (10 мкм, 75х30 мм). Умови: МесСМ |елюент АЇ; вода ж 0,5 95

НОСС»Н Гелюент ВІ; градієнт див. Таблиця 2 (потік: 75 мл/хвил.), вихідний відсотковий вміст елюента А (х) визначають в залежності від полярності сполуки, що піддається очищенню.

Детектування: УФ/Видим. - МС

Таблиця 2 бвил) 777 | 70 | 001 | 40 | 60 | 62 | 66

Скорочення (які застосовуються вище або нижче):

АсОнН оцтова кислота водн. - водний атм. - Атмосфера

Вос - трет-бутилоксикарбоніл

ВОР - гексафторфосфат (бензотриазол-1-ілокси)-тріс(ідиметиламіно)-фосфонію дн. - дні рвВи-1,8-діазабіцикло|5.4.Ф)ундец-7-ен

ДХМ - дихлорметан

РІВАГ/ОІВАЇ -Н - гідрид діізобутилалюмінію

ПІРЕА - діїізопропілетиламін, основа Хюніга

ОМАР-4-диметиламінопіридин

ДМФА - диметилформамід

ДМСО - диметилсульфоксид

Оррі-1,1"-бісідифенілфосфіно)фероцен

ЕОС-1-етил-3-(З-диметиламінопропіл)карбодіїмід

ЕК - етил

Его - діетиловий ефір

ЕКОДдс - етилацетат

КОН - етанол

Зо Прим. - приклад

ФХ - рлеш-хроматографія на силікагелі год. - година(-и)

НАТО - гексафторфосфат З-оксиду (1-Ібіс(диметиламіно)метилені-1 Н-1,2,3-триазоло|4,5-

БВ|Іпіридинію

Нері - гептан(-и)

НОВТ-1-гідроксибензотриазол

ВЕРХ - високоефективна рідинна хроматографія

ВВ - високий вакуум іВи - ізобутил

Ірг - ізопропіл

ГАН - алюмогідрид літію

РХ-МС - рідинна хроматографія - мас-спектрометрія

Літ. - література

Ме - метил

Месм - ацетонітрил

Меон - метанол

Мл - мілілітр хвил. - хвилина(-и)

МХ - мікрохвильовий(-а)

ММР-М-метил-2-піролідон пр - н-пропіл

ОАс - ацетат

Рагабваз - тріс(дибензиліденацетон)дипаладій(0)

Рас(арріСі» - 1,1-бісідифенілфосфіно)-фероцені|дихлорпаладій (ІІ)

Ра(арр)СІ.ДХМ - комплекс |1,1"-бісбідифенілфосфіно)-фероцен|дихлорпаладію (І) з дихлорметаном

РА - феніл

РР: - трифенілфосфін преп. - препаративний(-а)

РУВОР - гексафторфосфат (бензотриазол-1-ілокси)-трипіролідинофосфонію рац - рацемічнийс-а)

РОС - реакційна суміш

КТ - кімнатна температура

С - секундас-и) насич. - насичений

ІВи - трет-бутил - третинний бутил

ТЕА - триетиламін

ТФОК - трифтороцтова кислота

ТГФ - тетрагідрофуран

ТШХ - тонкошарова хроматографія тозил - п-толуолсульфоніл

Ів - час утримання трифлат - трифторметансульфонат

Загальні методики

Загальна методика А: нітро-альдольна конденсація та дегідратація

До розчину ароматичного альдегіду (10 ммоль) у нітрометані (20 мл) при КТ додають бутиламін (0,117 мл, 1,18 ммоль), оцтову кислоту (0,116 мл, 2,04 ммоль) та 4А молекулярні сита (100 мг). РС перемішують при 90 "С впродовж 1 год., потім охолоджують до КТ та концентрують у вакуумі. Залишок розподіляють між ЕТОАс та водою. Органічну фазу промивають ще раз

Зо водою, потім сольовим розчином, сушать над Ма5О», фільтрують та концентрують у вакуумі.

Сирий продукт у випадку необхідності очищують за допомогою препаративної ВЕРХ або за допомогою ФХ.

Загальна методика В: відновлення нітростиролів за допомогою МавВнНа та ВЕз. ЕеО

До розчину борогідриду натрію (251 мг, 6,51 ммоль) у ТГФ (7 мл) при 0 "С додають ВЕз.ЕгО (1,06 мл, 8,14 ммоль). РС перемішують 10 хвил. при 0 "С, потім 15 хвил. при КТ. Краплинами додають розчин нітростиролу (1,36 ммоль) у ТГФ (3 мл), та РС нагрівають у посудині із зворотним холодильником впродовж ночі. РОС охолоджують до 0 "С та обережно обробляють 2 н. НС (8,8 мл, 17,6 ммоль). РС нагрівають впродовж 1 год. при 80 "С, потім охолоджують до КТ, та органічний розчинник видаляють при зниженому тиску. Решту водного шару екстрагують за допомогою ЕСО. Водний шар обробляють 10 95 Маон до досягнення значення рне»12 та З рази екстрагують за допомогою ЕЇОАс. Об'єднані органічні шари промивають сольовим розчином, сушать над Мд5О» та концентрують у вакуумі. Сирий продукт у випадку необхідності очищують за допомогою препаративної ВЕРХ або за допомогою ФХ.

Загальна методика С: сполучення Сузукі-Міяурі з використанням трифторборатів

У реакційну посудину завантажують арилбромід або трифлат (1,91 ммоль), трет-бутил М-(2- (трифторборануїдил)етилІікарбамат калію (555 мг, 2,1 ммоль), карбонат цезію (2489 мг, 7.64 ммоль), ацетат паладію(І!) (21,5 мг, 0,0955 ммоль), КиРпо5 (93,8 мг, 0,191 ммоль) та толуол (15 мл) та воду (5 мл). РС продувають аргоном, потім нагрівають при 95 "С впродовж ночі. РС охолоджують до КТ та фільтрують через скляний мікроволоконний фільтр. Фільтрат концентрують при зниженому тиску. Залишок розподіляють між ДХМ та насиченим розчином

МНА:СІ. Фази розділяють, та водний шар ще два рази екстрагують за допомогою ДХМ. Об'єднані органічні шари потім промивають сольовим розчином, сушать над Мод5О»4, фільтрують та упарюють у вакуумі Сирий продукт у випадку необхідності очищують за допомогою препаративної ВЕРХ або за допомогою ФХ.

Загальна методика р: зняття Вос-захисту (ТФОК)

До розчину Вос-захищеного аміну (1,91 ммоль) у ДХМ (40 мл) при 0 "С додають ТФОК (10 мл). РСО перемішують впродовж 2 год., дозволяючи температурі піднятися до КТ. Потім її концентрують у вакуумі. Залишок розчиняють знову у ДХМ та упарюють у вакуумі (двічі), з одержанням вільного аміну у вигляді ТФОК-солі. Альтернативно, залишок після упарювання бо вносять у ДХМ та промивають 1 н. Маон. Органічний шар сушать над Мд5О», фільтрують та бо упарюють у вакуумі Сирий продукт у випадку необхідності очищують за допомогою препаративної ВЕРХ або за допомогою ФХ.

Загальна методика Е: зняття Вос-захисту (НСІ)

До розчину Вос-захищеного аміну (1,91 ммоль) у ДХМ (40 мл) при 0 "С додають НСІ (4 н. у діоксані, 10 мл). РС перемішують впродовж 2 год., дозволяючи температурі піднятися до КТ.

Потім її концентрують у вакуумі з одержанням вільного аміну у вигляді НСІ-солі. Альтернативно, залишок після упарювання вносять у ДХМ та промивають 1 н. Маон. Органічний шар сушать над Мо5О», фільтрують та упарюють у вакуумі. Сирий продукт у випадку необхідності очищують за допомогою препаративної ВЕРХ або за допомогою ФХ.

Загальна методика Е: 5МАГг у випадку 4,6-дигалогенпіримідину

Розчин арилетиламіну (21,1 ммоль), 4,6-дихлорпіримідину (3,00 г, 20,1 ммоль) та ТЕА (3,08 мл, 22,2 ммоль) у 2-пропанолі (50 мл) нагрівають у посудині із зворотним холодильником впродовж 2 год., потім дають охолодитися до КТ та концентрують при зниженому тиску.

Залишок розподіляють між насич. водн. розчином МанНСОз та ЕЮАс. Шари розділяють та водний шар екстрагують ще раз за допомогою ЕОАс. Об'єднані органічні шари промивають водою, сольовим розчином, сушать над Мд5О», фільтрують та розчинник видаляють у вакуумі.

Сирий продукт у випадку необхідності очищують за допомогою препаративної ВЕРХ або за допомогою ФХ.

Загальна методика 0: сполучення Сузукі з використанням РЯА(РРНз)4

Суміш відповідної піримідингалогенідної похідної (3) (0,15 ммоль), відповідної похідної боронової кислоти (4) (0,18 ммоль) та 2М К»СоОз (0,3 мл, 0,6 ммоль) у етанолі (З мл) продувають за допомогою аргону, додають тетракіс-(трифенілфосфін)-паладій (0,0075 ммоль), та реакційну суміш нагрівають при 90 "С впродовж ночі. Альтернативно, реакцію можна виконати у МХ приладі при 120 "С впродовж 15-30 хвил. Реакційну суміш фільтрують через 0,45 мкм скляний мікроволоконний фільтр, промивають сумішшю ЕЮН/МесмМ та ДМФА. фільтрат очищують або за допомогою препаративної ВЕРХ, або за допомогою ФХ. Альтернативно, його розбавляють водою, за необхідності коректують рН та екстрагують (3х) за допомогою ЕТАбс. Об'єднані органічні екстракти сушать (М95054) та концентрують при зниженому тиску. Залишок очищують за допомогою препаративної ВЕРХ або за допомогою ФХ.

Зо Загальна методика Н: сполучення Сузукі з використанням Ра(РРІз). з наступним складноефірним гідролізом

Суміш відповідної піримідингалогенідної похідної (3) (0,15 ммоль), відповідної похідної боронової кислоти (4) (0,18 ммоль) та 2М КгСОз (0,3 мл, 0,6 ммоль) у ЕЮН (3 мл) продувають за допомогою аргону, додають Ра(РРПз)« (0,0075 ммоль), та реакційну суміш нагрівають при 90С впродовж ночі. Альтернативно, реакцію можна виконати у МХ приладі при 1207 впродовж 15-30 хвил. Додають Маон (32 95 розчин, 0,5 мл), та реакційну суміш перемішують при КТ впродовж 2 - 20 год. або при 90 "С впродовж 0,5 - 20 год. РС потім фільтрують через 0,45 мкм скляний мікроволоконний фільтр, промивають ЕТОН та водою. Фільтрат або безпосередньо очищують за допомогою препаративної ВЕРХ, або розбавляють 1 н. НСІ та екстрагують Зх за допомогою ЕОАс. Об'єднані органічні екстракти сушать (М95054) та концентрують при зниженому тиску. Залишок у випадку необхідності очищують за допомогою препаративної ВЕРХ або за допомогою ФХ.

Загальна методика І: опосередкування фосфонієм ЗМАг

До розчину похідної б-гідроксипіримідину (5) (0,196 ммоль) у ДМФА (2 мл) та ТЕА (0,109 мл, 0,784 ммоль) додають РУВОР (163 мг, 0,313 ммоль). Жовтий розчин перемішують при КТ впродовж 15 хвил., потім додають відповідний арилетиламін (1) (0,245 ммоль), та РОС перемішують при 80 "С впродовж ночі. РС охолоджують до КТ та обробляють декількома краплинами води та очищують за допомогою препаративної ВЕРХ. Альтернативно, РОС розбавляють за допомогою ЕЇОАСсС та два рази промивають сольовим розчином. Органічний шар сушать над Ма5О», фільтрують та концентрують. Залишок у випадку необхідності очищують за допомогою препаративної ВЕРХ або за допомогою ФХ.

Альтернативно, розчин похідної б-гідроксипіримідину (5) (0,1 ммоль) у ДМФА (1 мл) обробляють ЮОВИ (0,15 ммоль) та ВОР (0,13 ммоль). Розчин перемішують при КТ впродовж і1бхвил. - 1 год., потім додають відповідний арилетиламін (1) (0,125 ммоль), та РС перемішують при 80 "С впродовж 2 - 20 год. РС охолоджують до КТ та обробляють декількома краплинами води та очищують за допомогою препаративної ВЕРХ. Або ж РС розбавляють за допомогою ЕОАс та два рази промивають сольовим розчином. Органічний шар сушать над

Маз5о», фільтрують та концентрують. Залишок у випадку необхідності очищують за допомогою препаративної ВЕРХ або за допомогою ФХ. бо А- Одержання попередників та проміжних сполук

А.1. Синтез фенетиламінних похідних формули (1)

А.1.1. 2-(4-Бром-2-(трифторметокси)феніл)етан-1-амін

Зазначену у заголовку сполуку одержують у відповідності із загальною методикою В, описаною вище, використовуючи (Е)-4-бром-1-(2-нітровініл)-2-(трифторметокси)бензол, у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС В: їін-0,64 хвил.; МАНІ" - 284,02.

А.1.1.1. (Е)-4-Бром-1-(2-нітровініл)-2-(трифторметокси)бензол

Зазначену у заголовку сполуку одержують у відповідності із загальною методикою А, описаною вище, використовуючи 4-бром-2-(трифторметокси)бензальдегід, у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС В: ів-1,06 хвил.; без іонізації.

А.1.2. 2-(4-Бром-2-етоксифеніл)етан-1-амін

Зазначену у заголовку сполуку одержують у відповідності із загальною методикою В, описаною вище, використовуючи (Е)-4-бром-2-етокси-1-(2-нітровініл)бензол, у вигляді коричневої твердої речовини. РХ-МС В: їн-0,62 хвил.; МАНІ: - 244,18.

А.1.2.1. (Е)-4-Бром-2-етокси-1-(2-нітровініл)убензол

Зазначену у заголовку сполуку одержують у відповідності із загальною методикою А, описаною вище, використовуючи 4-бром-2-етоксибензальдегід, у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС В: ів-1,09 хвил.; без іонізації.

А.1.3. 2-(4-Хлор-2-фтор-6-метоксифеніл)етан-1-амін

Зазначену у заголовку сполуку одержують у відповідності із загальною методикою В, описаною вище, використовуючи (Е)-5-хлор-1-фтор-3-метокси-2-(2-нітровініл)бензол, у вигляді рожевої твердої речовини. РХ-МС В: їін-0,56 хвил.; МАНІ: - 204,29.

А.1.3.1. (Е)-5-Хлор-1-фтор-3-метокси-2-(2-нітровініл)бензол

Зазначену у заголовку сполуку одержують у відповідності із загальною методикою А, описаною вище, використовуючи 4-хлор-2-фтор-6-метоксибензальдегід, у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. РХ-МС В: ів-0,98 хвил.; без іонізації.

А.1.4. 2-(4-Бром-2-фтор-6б-метоксифеніл)етан-1-амін

Зазначену у заголовку сполуку одержують у відповідності із загальною методикою В, описаною вище, використовуючи (Е)-5-бром-1-фтор-3-метокси-2-(2-нітровініл)бензол, у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. РХ-МС В: їв-0,59 хвил.; (МАНІ - 250,08.

Зо А.1.4.1. (Е)-5-Бром-1-фтор-3-метокси-2-(2-нітровінілубензол

Зазначену у заголовку сполуку одержують у відповідності із загальною методикою А, описаною вище, використовуючи 4-бром-2-фтор-6-метоксибензальдегід, у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. РХ-МС В: ів-1,03 хвил.; без іонізації.

А.1.5. 2-(4-Бром-2,6-диметоксифеніл)етан-1-амін

Зазначену у заголовку сполуку одержують у відповідності із загальною методикою В, описаною вище, використовуючи (Е)-5-бром-1,3-диметокси-2-(2-нітровініл/бензол, у вигляді бежевої твердої речовини. РХ-МС В: їн-0,59 хвил.; МАНІ" - 260,15.

А.1.5.1. (Е)-5-бром-1,3-диметокси-2-(2-нітровініл)бензол

Зазначену у заголовку сполуку одержують у відповідності із загальною методикою А, описаною вище, використовуючи 4-бром-2,6-диметоксибензальдегід, у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС В: ів-1,08 хвил.; без іонізації.

А.1.6. 2-(4-Бром-2-пропоксифеніл)етан-1-амін

Зазначену у заголовку сполуку одержують у відповідності із загальною методикою В, описаною вище, використовуючи (Е)-4-бром-1-(2-нітровінілу-2-пропоксибензол, у вигляді помаранчевої твердої речовини. РХ-МС В: їн-0,67 хвил.; МАНІ: - 257,99.

А.1.6.1. (Е)- 4-Бром-1-(2-нітровініл)-2-пропоксибензол

Зазначену у заголовку сполуку одержують у відповідності із загальною методикою А, описаною вище, використовуючи 4-бром-2-пропоксибензальдегід, у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС В: ів-1,11 хвил.; без іонізації.

А.1.7. 2-(2-Етокси-4-«трифторметил)феніл)етан-1-амін

Зазначену у заголовку сполуку одержують у відповідності із загальною методикою 0, описаною вище, використовуючи трет-бутил (2-етокси-4-(трифторметил)фенетил)карбамат, у вигляді жовтого масла. РХ-МС В: їн-0,67 хвил.; (МАНІ - 234,30.

А.1.7.1. Трет-бутил (2-етокси-4-«-трифторметил)фенетил)карбамат

Зазначену у заголовку сполуку одержують у відповідності із загальною методикою С, описаною вище, використовуючи 4-бром-3-етокси-бензотрифторид, у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС В: їн-1,09 хвил.; (МАНІ: - 334,21.

А.1.8. 2-(2-Аміноетил)-5-хлор-М-метиланілін

Зазначену у заголовку сполуку одержують у відповідності із загальною методикою 0, бо описаною вище, використовуючи трет-бутил (4-хлор-2-(метиламіно)фенетил)карбамат,

у вигляді темного масла. РХ-МС В: ї8-0,56 хвил.; (МАНІ: - 185,26.

А.1.8.1. Трет-бутил (4-хлор-2-(метиламіно)фенетил)карбамат

Зазначену у заголовку сполуку одержують у відповідності із загальною методикою С, описаною вище, використовуючи гідрохлорид М-метил 2-бром-5-хлораніліну, у вигляді блідо- жовтого масла. РХ-МС В: ївн-1,00 хвил.; (МАНІ - 284,56.

А.1.9. Гідрохлорид 2-(2-метокси-4-(метилтіо)феніл)етан-1-аміну

Зазначену у заголовку сполуку одержують у відповідності із загальною методикою Е, описаною вище, використовуючи трет-бутил (2-метокси-4-(метилтіо)фенетил)карбамат, у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС В: їв-0,55 хвил.; МАНІ" - 198,18.

А.1.9.1. Трет-бутил (2-метокси-4-(метилтіо)фенетил)карбамат

Зазначену у заголовку сполуку одержують у відповідності із загальною методикою С, описаною вище, використовуючи 1-бром-2-метокси-4-(метилсульфаніл)бензол, у вигляді білої піни. РХ-МС В: їв-1,01 хвил.; (МАНІ: - 298,17.

А.1.10. 2-(4--Дифторметокси)-2-метоксифеніл)етан-1-амін

Зазначену у заголовку сполуку одержують у відповідності із загальною методикою Е, описаною вище, використовуючи трет-бутил (4-(дифторметокси)-2-метоксифенетил)карбамат, у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС В: їн-0,59 хвил.; Мені" - 218,22.

А.1.10.1. Трет-бутил (4-(дифторметокси)-2-метоксифенетил)карбамат

Зазначену у заголовку сполуку одержують у відповідності із загальною методикою С, описаною вище, використовуючи 1-бром-4-(дифторметокси)-2-метоксибензол, у вигляді жовтого масла. РХ-МС В: їв-1,02 хвил.; без іонізації.

А.1.11. 2-(2-Фтор-6-метокси-4-«-трифторметил)феніл)етан-1-амін

Зазначену у заголовку сполуку одержують у відповідності із загальною методикою В, описаною вище, використовуючи (Е)-1-фтор-3-метокси-2-(2-нітровініл)-5-(трифторметил)бензол, у вигляді бурштинового масла. РХ-МС В: їн-0,64 хвил.; (МАНІ - 238,22.

А.1.11.1. (Е)-1-Фтор-3-метокси-2-(2-нітровініл)-5-«(трифторметил)бензол

Зазначену у заголовку сполуку одержують у відповідності із загальною методикою А, описаною вище, використовуючи 2-фтор-6-метокси-4-(трифторметил)бензальдегід, у вигляді світло-помаранчевої твердої речовини. РХ-МС В: іІв-1,05 хвил.; без іонізації.

Зо А.1.11.2. 2-Фтор-6-метокси-4-(трифторметил)бензальдегід

Розчин 2-фтор-6-гідрокси-4-(трифторметил)бензальдегіду (1,00 г, 4,81 ммоль) у безводн.

ДМФА (20 мл) при КТ обробляють карбонатом цезію (1,879 г, 5,77 ммоль) та йодметаном (0,604 мл, 9,61 ммоль), та РС перемішують при КТ у атмосфері азоту впродовж 2 год. Додають воду, та суміш три рази екстрагують за допомогою ЕС2О. Об'єднані органічні шари потім два рази промивають водою, сушать над безводн. Мо5О:, фільтрують та концентрують при зниженому тиску. Очищення за допомогою ФХ (гептан/ггОАс-1/1) забезпечує одержання 2- фтор-6-метокси-4-(трифторметил)бензальдегіду у вигляді безбарвної твердої речовини (962 мг, 90 9). РХ-МС В: ї8-0,91 хвил.; без іонізації.

А.1.12. 2-(5-Хлор-2-метокси-4-«-трифторметил)феніл)етан-1-амін

Зазначену у заголовку сполуку одержують у відповідності із загальною методикою Е, описаною вище, використовуючи трет-бутил (5-хлор-2-метокси-4- (трифторметил)фенетил)карбамат, у вигляді безбарвної твердої речовини. РХ-МС В: їв-0,66 хвил.; (МАНІ: - 254,24.

А.1.12.1. Трет-бутил (5-хлор-2-метокси-4-«(трифторметил)фенетил)-карбамат

Зазначену у заголовку сполуку одержують у відповідності із загальною методикою С, описаною вище, використовуючи 1-бром-5-хлор-2-метокси-4-(трифторметил)бензол, у вигляді світло-жовтої твердої речовини. РХ-МС В: ін-1,08 хвил.; без іонізації.

А.1.12.2. 1-Бром-5-хлор-2-метокси-4-(трифторметил)бензол

Розчин 2-бром-4-хлор-5-(трифторметил)фенолу (3,00 г, 10,40 ммоль) у безводн. ДМФА (40 мл) при КТ обробляють карбонатом цезію (4,050 г, 12,40 ммоль) та йодметаном (1,30 мл, 20,70 ммоль), та РС перемішують при КТ у атмосфері азоту впродовж 1 год. Додають воду, та суміш три рази екстрагують за допомогою ЕбО. Об'єднані органічні шари потім два рази промивають водою, сушать над безводн. Мо95О», фільтрують та концентрують при зниженому тиску. Очищення за допомогою ФХ (гептан/г(ОАс-7/3) забезпечує одержання 1-бром-5-хлор-2- метокси-4-(трифторметил)бензолу у вигляді безбарвної твердої речовини (2,748 г, 92 96). РХ-

МС В: ів-1,06 хвил.; без іонізації.

А.1.13. 2-(2--"Дифторметокси)-4-«трифторметил)феніл)етан-1-амін

Зазначену у заголовку сполуку одержують у відповідності із загальною методикою Е, описаною вище, використовуючи трет-бутил (2-дифторметокси)-4- бо (трифторметил)фенетил)карбамат, у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС В: їн-0,66 хвил.;

ІМАНІ - 256,22.

А.1.13.1. Трет-бутил (2-(дифторметокси)-4-«'трифторметил)фенетил)-карбамат

Зазначену у заголовку сполуку одержують у відповідності із загальною методикою С, описаною вище, використовуючи 1-бром-2-(дифторметокси)-4-(трифторметил)бензол, у вигляді жовтого масла. РХ-МС В: ів-1,06 хвил.; без іонізації.

А.1.14. 2-(3,4-Дихлор-2-метилфеніл)етан-1-амін

Зазначену у заголовку сполуку одержують у відповідності із загальною методикою Е, описаною вище, використовуючи трет-бутил (3,4-дихлор-2-метилфенетил)карбамат, у вигляді помаранчевої твердої речовини. РХ-МС В: їін-0,62 хвил.; МАНІ: - 204,21.

А.1.14.1. Трет-бутил (3,4-дихлор-2-метилфенетил)карбамат

Зазначену у заголовку сполуку одержують у відповідності із загальною методикою С, описаною вище, використовуючи 1-бром-3,4-дихлор-2-метилбензол, у вигляді жовтого масла.

РХ-МО В: ів-1,08 хвил.; без іонізації.

А.1.15. 2-(4--Дифторметил)-5-фтор-2-метоксифеніл)етан-1-амін

Зазначену у заголовку сполуку одержують у відповідності із загальною методикою Е, описаною вище, використовуючи трет-бутил (4-(дифторметил)-5-фтор-2- метоксифенетил)карбамат, у вигляді безбарвної твердої речовини. РХ-МС В: ів-0,57 хвил.;

ІМ-АНІ-220,12.

А.1.15.1. Трет-бутил (4-(дифторметил)-5-фтор-2-метоксифенетил)-карбамат

Зазначену у заголовку сполуку одержують у відповідності із загальною методикою С, описаною вище, використовуючи 1-бром-4-(дифторметил)-5-фтор-2-метоксибензол, у вигляді жовтого масла. РХ-МС В: ів-1,02 хвил.; без іонізації.

А.1.15.2. 1-Бром-4-(дифторметил)-5-фтор-2-метоксибензол

До суміші 4-бром-2-фтор-5-метоксибензальдегіду (1,500 г, 6,11 ммоль) у ДХМ (30 мл) краплинами додають трифторид (діеєтиламіно)сірки (1,37 мл, 10,40 ммоль), та РС перемішують впродовж ночі при КТ. РС потім обробляють насич. водн. МансСоОз та ДХМ. Водн. шар додатково екстрагують за допомогою ДХМ та об'єднані органічні шари сушать над безводн. Ма5Оа, фільтрують та концентрують при зниженому тиску. Очищення за допомогою ФхХ (гептан/ЕІОАс-1/1) забезпечує одержання 1-бром-4-(дифторметил)-5-фтор-2-метоксибензолу у

Ко) вигляді бежевої твердої речовини. РХ-МС В: ін-0,97 хвил.; без іонізації.

А.1.16. 2-(4--Дифторметил)-2-метокси-5-метилфеніл)етан-1-амін

Зазначену у заголовку сполуку одержують у відповідності із загальною методикою Е, описаною вище, використовуючи трет-бутил (4-(дифторметил)-2-метокси-5- метилфенетил)ікарбамат, у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС В: їн-0,60 хвил.;

ІМАНІ-216,17.

А.1.16.1. Трет-бутил (4-(дифторметил)-2-метокси-5-метилфенетил)-карбамат

До суміші трет-бутил (4-форміл-2-метокси-5-метилфенетил)карбамату (112 мг, 0,38 ммоль) у ДХМ (4 мл) краплинами додають трифторид (діетиламіно)сірки (85 мкл, 0,64 ммоль), та РС перемішують впродовж ночі при КТ. Потім додають додаткову кількість трифториду (дієтиламіно)сірки (85 мкл, 0,64 ммоль), та РОС додатково перемішують при КТ впродовж 2 год.

РС потім обробляють насич. водн. МанСОз та ДХМ. Водн. шар додатково екстрагують за допомогою ДХМ та об'єднані органічні шари промивають сольовим розчином, сушать над безводн. Ма5О»5, фільтрують та концентрують при зниженому тиску. Очищення за допомогою

ФХ (гептан/гБ(ОАс-1/1) забезпечує одержання трет-бутил (4-(дифторметил)-2-метокси-5- метилфенетил)ікарбамату у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС В: ів-1,04 хвил.; без іонізації.

А.1.16.2. Трет-бутил (4-форміл-2-метокси-5-метилфенетил)карбамат

Зазначену у заголовку сполуку одержують у відповідності із загальною методикою С, описаною вище, використовуючи 4-форміл-2-метокси-5-метилфеніл трифторметансульфонат, у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. РХ-МС В: їн-0,96 хвил.; без іонізації.

А.1.16.3. 4-Форміл-2-метокси-5-метилфеніл трифторметансульфонат

Розчин 4-(дифторметил)-2-метокси-5-метилфенолу (220 мг, 1,17 ммоль) та ТЕА (0,42 мл, 3,04 ммоль) у безводн. ДХМ (11 мл) при КТ обробляють порціями 1,1,1-трифтор-М-феніл-М- (трифторметил)сульфоніл)метансульфонаміду (506 мг, 1,40 ммоль), та РС перемішують при КТ у атмосфері азоту впродовж ночі. РС потім концентрують при зниженому тиску. Очищення за допомогою ФХ (від гептану до суміші гептан/гг(ОАс-1/1) забезпечує одержання 4-форміл-2- метокси-5-метилфеніл трифторметансульфонату у вигляді безбарвного масла (155 мг). РХ-МС

В: ів-1,01 хвил.; без іонізації.

А.1.16.4. 4-(Дифторметил)-2-метокси-5-метилфенол бо Суміш 1-(бензилокси)-4--(дифторметил)-2-метокси-5-метилбензолу (426 мг, 1,53 ммоль) та

1095 паладію на активованому вугіллі (42 мг) поміщають у атмосферу азоту, після чого обережно додають метанол (30 мл). Отриману у результаті суспензію поміщають у вакуум, потім у атмосферу водню (1 атм.), та реакційну суміш енергійно перемішують при КТ впродовж ночі. Реакційну суміш фільтрують через набивку целіту, та концентрують при зниженому тиску з одержанням 4-(дифторметил)-2-метокси-5--метилфенолу у вигляді зеленої твердої речовини, яку додатково сушать під ВВ (220 мг; 76 95). РХ-МС В: їн-0,79 хвил.; без іонізації.

А.1.16.5. 1-(Бензилокси)-4-(дифторметил)-2-метокси-5-метилбензол

До суміші 4-(бензилокси)-5-метокси-2-метилбензальдегіду (740 мг, 2,89 ммоль) у ДХМ (20 мл) краплинами додають трифторид (діетиламіно)сірки (0,64 мл, 4,91 ммоль), та РОС перемішують впродовж ночі при КТ. Потім додають додаткову кількість трифториду (діетиламіно)сірки (0,30 мл, 2,34 ммоль), та РС додатково перемішують при КТ впродовж 8 год.

РС потім обробляють насич. водн. МанСОз та ДХМ. Водн. шар додатково екстрагують за допомогою ДХМ та об'єднані органічні шари промивають сольовим розчином, сушать над безводн. Ма5О»5, фільтрують та концентрують при зниженому тиску. Очищення за допомогою

ФХ (гептан/г(ОАс-1/1) забезпечує одержання 1-(бензилокси)-4-(дифторметил)-2-метокси-5- метилбензолу у вигляді безбарвної твердої речовини. РХ-МС В: їн-1,05 хвил.; без іонізації.

А.1.16.6. 4--(Бензилокси)-5-метокси-2-метилбензальдегід

До охолодженого (-78 "С) розчину 1-(бензилокси)-4-бром-2-метокси-5-метилбензолу (1,130 г, 3,8 ммоль) у безводн. ТГФ (40 мл) додають розчин Виїі (1,6 М у гексанах, 3,45 мл, 5,52 ммоль), та РС додатково перемішують при -78 "С у атмосфері азоту впродовж 1 хвил.

Потім до раніше отриманої суміші краплинами додають безводн. ДМФА (538 мг, 7,36 ммоль) та перемішування при -78 "С продовжують впродовж 30 хвил. РС потім обробляють краплинами насич. водн. МНАСІ та дають нагрітися до КТ. Потім додають воду та ЕСО та шари розділяють.

Водн. шар додатково екстрагують за допомогою ЕСО та об'єднані органічні шари сушать над безводн. Ма5О»5, фільтрують та концентрують при зниженому тиску. Очищення за допомогою

ФХ (гептан/Е(ОдАс-1/1) забезпечує одержання 4-(бензилокси)-5-метокси-2-метилбензальдегіду у вигляді безбарвної твердої речовини (0,816 г, 87 95). РХ-МС В: ін-0,98 хвил.; (МАНІ -257,27.

А.1.16.7. 1-«(Бензилокси)-4-бром-2-метокси-5-метилбензол

Розчин 2-(бензилокси)-1-метокси-4-метилбензолу (1,025 г, 4,49 ммоль) у безводн. МеСМ (20

Зо мл) обробляють порціями М-бромсукциніміду (879 мг, 4,94 ммоль). РС додатково перемішують при КТ впродовж ночі. Додають насич. водн. МанСОз та ДХМ та шари розділяють. Органічний шар додатково промивають насич. водн. МанСоОз, сушать над безводн. Мд5О», фільтрують та концентрують при зниженому тиску. Очищення за допомогою ФХ (від гептану до ЕЮАСс) забезпечує одержання 1-(бензилокси)-4-бром-2-метокси-5-метилбензолу у вигляді блідо-жовтої твердої речовини (1,35 г, 98 95). РХ-МСО В: ін-1,09 хвил.; (М-АНІ" - 307,02.

А.1.16.8. 2-(Бензилокси)-1-метокси-4-метилбензол

До розчину 2-метокси-5-метилфенолу (1,00 г, 7,09 ммоль) у безводн. МесМ (22 мл) при КТ послідовно додають бензилбромід (0,92 мл, 7,80 ммоль), карбонат калію (2,00 г, 14,20 ммоль) та йодид калію (119 мг, 0,70 ммоль). РС нагрівають до 80 "С у атмосфері азоту впродовж ночі.

РС потім дають охолодитися до КТ, фільтрують та отриманий фільтрат концентрують при зниженому тиску. Очищення за допомогою ФХ (гептан/ггОАс-1/1) забезпечує одержання 2- (бензилокси)-1-метокси-4-метилбензолу у вигляді безбарвної твердої речовини (1.65 г, кількісний). РХ-МС В: їв-1,02 хвил.; (МАНІ -229,28.

А.2. Синтез піримідингалогенідних похідних формули (3)

А.2.1. 6-Хлор-М-(4-метилфенетил)піримідин-4-амін

Зазначену у заголовку сполуку одержують у відповідності із загальною методикою БЕ, описаною вище, використовуючи 2-(п-толіл)етиламін та 4,6-дихлорпіримідин, у вигляді не зовсім білої твердої речовини. РХ-МС А: їв-0,87 хвил.; (МАНІ - 248,18.

Слідуючи методиці, описаній для синтезу А.2.1. вище, наступні піримідин-галогенідні похідні синтезують, виходячи з відповідних комерційно доступних фенетиламінів або фенетиламінів

А.1.1. - А.1.9. та 4,6-дихлорпіримідину або 4,6-дийодпіримідину (див. таблицю 3).

Таблиця З

Піримідингалогенідні похідні А.2.2. - А.2.11

Ів (хвил| (РХ-| МС дані, т/7 ее уедеркдноя б-хлор-М-(4-(трифторметил)фенетил)піримідин-4-амін б-хлор-М-(2-метокси-4-(метилтіо)фенетил)-піримідин-4-амін

А.2.12. 6-Хлор-М-(2-етокси-4--трифторметил)фенетил)піримідин-4-амін

Слідуючи загальній методиці Е, використовуючи 4,б-дихлорпіримідин та 2-(2-етокси-4- (трифторметил)феніл)етан-1-амін (А.1.7.), зазначену у заголовку сполуку одержують у вигляді білого порошку. РХ-МС В: ін-1,08 хвил.; (МАНІ - 346,09.

А.2.13. 6-Хлор-М-(2,6-дифтор-4-метоксифенетил)піримідин-4-амін

Слідуючи загальній методиці Е, використовуючи 4,б-дихлорпіримідин та 2-(2,6-дифтор-4- метоксифеніл)етан-1-амін, зазначену у заголовку сполуку одержують у вигляді коричневого порошку. РХ-МС В: ін-0,96 хвил.; МАНІ" - 300,15.

А.2.14. 6-Хлор-М-(2-метокси-4,6-диметилфенетил)піримідин-4-амін

Зазначену у заголовку сполуку одержують у відповідності із загальною методикою БЕ, описаною вище, використовуючи /2-(2-метокси-4,6-диметилфеніл)етан-і-амін та 4,6- дихлорпіримідин, у вигляді не зовсім білої твердої речовини. РХ-МС В: ів-1,03 хвил.;

ІМАНІ-292,25.

А.2.15. 6-Хлор-М-(2-метокси-5-(метилтіо)фенетил)піримідин-4-амін

Зазначену у заголовку сполуку одержують у відповідності із загальною методикою БЕК, описаною вище, використовуючи /2-(2-метокси-5-(метилтіо)феніл)етан-і-амін та 4,6- дихлорпіримідин, у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС В: їн-0,99 хвил.; (МАНІ -310,14.

А.2.16. 6-Хлор-М-(4--(дифторметокси)-2-метоксифенетил)піримідин-4-амін

Зазначену у заголовку сполуку одержують у відповідності із загальною методикою БЕК, описаною вище, використовуючи 2-(4-(дифторметокси)-2-метоксифеніл)етан-1-амін (А.1.10.) та 4,6-дихлорпіримідин, у вигляді безбарвної твердої речовини. РХ-МС В: ів-0,99 хвил.;

ІМАНІ-330,10.

А.2.17. 6-Хлор-М-(2-метокси-4--трифторметил)фенетил)піримідин-4-амін

Зазначену у заголовку сполуку одержують у відповідності із загальною методикою БЕ, описаною вище, використовуючи 2-(2-метокси-4-(«трифторметил)феніл)етан-і-амін та 4,6- дихлорпіримідин, у вигляді безбарвної твердої речовини. РХ-МС В: їів-1,04 хвил.;

ІМАНІ-332,14.

Зо А.2.18. 6-Хлор-М-(2-фтор-б-метокси-4--трифторметил)фенетил)-піримідин-4-амін

Зазначену у заголовку сполуку одержують у відповідності із загальною методикою БЕК, описаною вище, використовуючи /2-(2-фтор-6-метокси-4-«-«трифторметил)феніл)етан-1-амін (А.1.11.) та 4,6-дихлорпіримідин, у вигляді світло-помаранчевої твердої речовини. РХ-МС В: ів-1,05 хвил.; (МАНІ -350,05.

А.2.19. 6-Хлор-М-(5-хлор-2-метокси-4-«-трифторметил)фенетил)-піримідин-4-амін

Зазначену у заголовку сполуку одержують у відповідності із загальною методикою БЕК, описаною вище, використовуючи /2-(5-хлор-2-метокси-4-«-трифторметил)феніл)етан-1-амін (А.1.12.) та 4,6-дихлорпіримідин, у вигляді безбарвної твердої речовини. РХ-МС В: їв-1,07 хвил.;

ІМАНІ-366,09.

А.2.20. 6-Хлор-М-(2-(дифторметокси)-4-"-трифторметил)фенетил)-піримідин-4-амін

Зазначену у заголовку сполуку одержують у відповідності із загальною методикою БЕ, описаною вище, використовуючи 2-(2-(дифторметокси)-4--трифторметил)феніл)етан-1-амін (А.1.13.) та 4,6-дихлорпіримідин, у вигляді не зовсім білої твердої речовини. РХ-МС В: їв-1,04 хвил.; (МАНІ -368,07.

А.2.21. 6-Хлор-М-(3,4-дихлор-2-метилфенетил)піримідин-4-амін

Зазначену у заголовку сполуку одержують у відповідності із загальною методикою БЕК, описаною вище, використовуючи 2-(3,4-дихлор-2-метилфеніл)етан-1-амін (А.1.14)) та 4,6- дихлорпіримідин, у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС В: їв-1,05 хвил.; (МАНІ -316,06.

А.2.22. 6-Хлор-М-(2-фтор-б-метоксифенетил)піримідин-4-амін

Зазначену у заголовку сполуку одержують у відповідності із загальною методикою БЕК, описаною вище, використовуючи 2-(2-фтор-6б-метоксифеніл)етан-1-амін та 4,6-дихлорпіримідин, у вигляді безбарвної твердої речовини. РХ-МС В: і8н-0,95 хвил.; МАНІ" - 282,23.

А.2.23. 6-Хлор-М-(4,5-дифтор-2-метоксифенетил)піримідин-4-амін

Зазначену у заголовку сполуку одержують у відповідності із загальною методикою БЕ, описаною вище, використовуючи /2-(4,5-дифтор-2-метоксифеніл)етан-ї-амін та 4,6- дихлорпіримідин, у вигляді безбарвної твердої речовини. РХ-МС В: їів-0,97 хвил.;

ІМАНІ-300,16.

А.2.24. 6-Хлор-М-(2-метокси-4--трифторметокси)фенетил)піримідин-4-амін

Зазначену у заголовку сполуку одержують у відповідності із загальною методикою РЕК, описаною вище, використовуючи 2-(2-метокси-4-(трифторметокси)феніл)етан-1-амін та 4,6- дихлорпіримідин, у вигляді безбарвної твердої речовини. РХ-МС В: їі8в-1,05 хвил.;

ІМАНІ-348,07.

А.2.25. 6-Хлор-М-(4--дифторметил)-5-фтор-2-метоксифенетил)-піримідин-4-амін

Зазначену у заголовку сполуку одержують у відповідності із загальною методикою РЕК, описаною вище, використовуючи /2-(4-(дифторметил)-5-фтор-2-метоксифеніл)етан-1-амін (А.1.15.) та 4,6-дихлорпіримідин, у вигляді безбарвної твердої речовини. РХ-МС В: їн-0,99 хвил.;

ІМАНІ-332,13.

А.2.26. 6-Хлор-М-(4--(дифторметил)-2-метокси-5-метилфенетил)-піримідин-4-амін

Зазначену у заголовку сполуку одержують у відповідності із загальною методикою БЕ, описаною вище, використовуючи 2-(4--(дифторметил)-2-метокси-5-метилфеніл)етан-1-амін (А.1.16.) та 4,6-дихлорпіримідин, у вигляді бежевої твердої речовини. РХ-МС В: ів-1,00 хвил.;

ІМАНІ-328,13.

А.3. Синтез похідних боронової кислоти формули (4)

Ко) А.3.1. 3-Фтор-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілутіофен-2-карбонова кислота

До розчину діїзопропіламіду літію (2,0 М у суміші ТГф/гептан/етилбензол, 9,84 мл, 39,4 ммоль) у ТГФ (74 мл) при -78 "С краплинами додають розчин 3-фтор-2-тіофенкарбонової кислоти (2,00 г, 13,1 ммоль) у ТГФ (37 мл). РСО перемішують впродовж 10 хвил. при -78 "С, потім краплинами додають розчин 2-ізопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолану (4,1 мл, 19,7 ммоль) у ТГФ (37 мл), РС перемішують впродовж 20 хвил. при -78 "С, потім їй дають нагрітися до КТ та перемішують впродовж 1 год. До РС при 0 "С додають 1 н. НСІ (105 мл, 105 ммоль), та її перемішують впродовж 5 хвил. Суміш екстрагують за допомогою Е(ОАс (3 рази). Об'єднані органічні шари промивають сольовим розчином, сушать над М950О4 та концентрують досуха. Сирий продукт очищують за допомогою ФХ (ДХМ/Меон, від 1:0 до 9:1) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді зелено-жовтої твердої речовини (2,64 г, 74 965). РХ-МС А: ів-0,46 хвил.; без іонізації.

А.3.2. Метил 3-етил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-тіофен-2-карбоксилат

Зазначену у заголовку сполуку одержують у відповідності з синтезом А.3.1., використовуючи метил 3-етилтіофен-2-карбоксилат; РХ-МС В: ін-1,10 хвил.; (МАНІ: - 297,27.

А.3.3. 3-Етокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-тіофен-2-карбонова кислота

Зазначену у заголовку сполуку одержують у відповідності з синтезом А.3.1., використовуючи

З-етокситіофен-2-карбонову кислоту. РХ-МС А: ін-0,48 хвил.; (МАНІ -217,07 (боронова кислота, у результаті гідролізу складного пінаколового ефіру на РХ-МС колонці).

А.3.4. 5-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-3-(трифторметил)тіофен-2-карбонова кислота

Зазначену у заголовку сполуку одержують у відповідності з методикою, описаною для А.3.1., виходячи з 3-(трифторметил)тіофен-2-карбонової кислоти. РХ-МС А: ін-0,59 хвил.; без іонізації.

АЗ.4.1. 3-"Трифторметил)тіофен-2-карбонова кислота

До розчину 3-(трифторметил)тіофену (0,4 мл, 3,68 ммоль) у сухому ТГФ (10 мл) при -787С краплинами додають розчин бутиллітію (1,38 М у гексані, 2,93 мл, 4,05 ммоль), та РС перемішують впродовж 30 хвил. Реакційну суміш потім виливають на надлишок свіжоподрібленого сухого льоду - вуглекислого газу. Як тільки температура РС знову стане рівною КТ, додають 1 н. НСІ до досягнення значення рнНеЗ та суміш екстрагують за допомогою

ДХМ (3х). Органічний шар сушать над М9504 та концентрують у вакуумі з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді блідо-жовтої твердої речовини (0,72 г, кількісний). РХ-

МС А: ів-0,69 хвил.; без іонізації.

А.3.5. 5-(2-Етокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-феніл)-1 Н-тетразол

У пробірку для МХ приладу завантажують 2-етокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)/бензонітрил (500 мг, 1,83 ммоль), азидотрибутилолово(ІМ) (0,768 мл, 2,75 ммоль) та сухий толуол (4 мл), її закупорюють та нагрівають при 180 "С впродовж 1 год. при МХ опроміненні. Суміш охолоджують до КТ, обробляють 0,1 н. НСІ та екстрагують за допомогою

ЕЮАс. Органічний шар сушать над Ма505 та концентрують у вакуумі. Залишок очищують за допомогою ФХ (гептан:"ЕАс, від 100:0 до 10:90) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (135 мг, 23 95). РХ-МС В: ін-0,87 хвил.; (МАНІ -317,14.

А.3.5.1. 2-Етокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-бензонітрил

Розчин 2-гідрокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-бензонітрилу (1,50 г, 6,12 ммоль), К»СОз (1,69 г, 12,2 ммоль) у ДМФА (4 мл) та йодетані (0,596 мл, 7,34 ммоль) нагрівають при 120 "С впродовж 30 хвил. Реакційну суміш охолоджують до КТ, розподіляють між ДХМ та 1 н. МанСОз. Водний шар повторно екстрагують за допомогою ДХМ, об'єднану органіку сушать (Ма5О») та концентрують при зниженому тиску. Це приводить до одержання зазначеної у заголовку сполуки у вигляді бежевої твердої речовини (1,31 г, 78 90). РХ-МС В: їн-0,96 хвил.; |(МАСНзСМ-НІ-315,10.

А.3.6. 2-(Дифторметокси)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бензойна кислота

До розчину 4-бром-2-(дифторметокси)бензойної кислоти (1,00 г, 3,56 ммоль) у ДМФА (20 мл) при КТ додають біс(пінаколато)дибор (1,355 г, 5,34 ммоль), КОАс (1,047 г, 10,7 ммоль) та 1,1'- бісідифенілфосфіно)фероцен дихлорпаладій(І!) (208 мг, 0,285 ммоль). РС перемішують при 100 С впродовж 17 год., потім охолоджують до КТ та фільтрують через набивку целіту, промиваючи за допомогою Е(ОАс. Фільтрат промивають водою та водний шар екстрагують (х2) за допомогою ЕІОАс. Органічні шари об'єднують, промивають сольовим розчином, сушать над

Маз5о», фільтрують та концентрують при зниженому тиску. Залишок очищують за допомогою

ФХ, елююючи ДХМ, з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді помаранчевої твердої речовини (846 мг, 76 96). РХ-МС А: їн-0,37 хвил.; |М-ААНІ" - 313,11.

Слідуючи методиці, описаній для синтезу А.3.6. вище, синтезують наступні похідні боронової кислоти, виходячи з відповідних комерційно доступних галогенідів (див. таблицю 4).

Таблиця 4

Похідні боронової кислоти А.3.7. - А.3.11 ів (хвил, | | МС дані, 00000000сюяа 10000 хм мм іл)бензойна кислота 1-Метил-6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1,2- 5-(4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- 5-(4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уфеніл)-(1,2,4- -іл)убензоат

А.3.12. 2-Фтор-б-пропіл-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бензойна кислота

Зазначену у заголовку сполуку одержують у відповідності з методикою, описаною для А.3.6., виходячи з 4-бром-2-фтор-6б-пропілбензойної кислоти. РХ-МС 0: їн-0,48 хвил.; (М-НІ--307,11.

А.3.12.1. 4-Бром-2-фтор-6-пропілбензойна кислота

До розчину 4-бром-2,6-дифторбензойної кислоти (5,00 г, 21,1 ммоль) у ТГФф (50 мл) при 0"С краплинами додають впродовж 30 хвил. бромід н-пропілмагнію (2М у ТГФ, 21.6 мл, 43.2 ммоль).

Температурі РС дають досягнути КТ та перемішують впродовж 17 год., потім гасять обережно при 0"С за допомогою Меон (10 мл). Після перемішування впродовж 5 хвил., розчинник видаляють при зниженому тиску. Залишок розподіляють між ЕАс та 2 н. НСІ. Водну фазу повторно екстрагують за допомогою ЕТОАс (2х). Об'єднані орг. фази промивають водою, сольовим розчином, сушать над М950О54, фільтрують та концентрують. Залишок очищують за допомогою ФХ (гептан/Е(ОАс, від 100:0 до 70:30) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (4,45 г, 81 95). РХ-МС А: ін-0,84 хвил.; без іонізації.

А.3.13.. 3-(2-Етокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-феніл)-І1,2,оксадіазол- 5(4Н)-он

Зазначену у заголовку сполуку одержують у відповідності з методикою, описаною для А.3.6., виходячи з 3-(4-бром-2-етоксифеніл)-(/1,2,оксадіазол-5(4Н)-ону. РХ-МС А: ін-0,89 хвил.;

ІМАНІ-333,06.

А.3.13.1. 3-(4-Бром-2-етоксифеніл)-/1,2,4|оксадіазол-5(4Н)-он

Розчин 4-бром-2-етокси-М'-гідроксибензімідаміду (1,395 г, 5,38 ммоль), 1,1-карбонілдіїмідазолу (1,31 г, 8,08 ммоль) та ОВИ (1,23 мл, 8,08 ммоль) у діоксані (20 мл) перемішують при 90 "С впродовж 4 год. ЗО хвил. Після того, як суміш охолодиться до КТ, продукт випадає у осад після додавання 1М НС. Діоксан частково упарюють за допомогою потоку Мег, та потім тверду речовину відфільтровують у вакуумі, промиваючи водою. Зазначену у заголовку сполуку одержують у вигляді білої твердої речовини (1,375 г, 90 95). РХ-МС А: їв-0,81 хвил., (М-МесСмМ-325,89.

А.3.13.2. 4-Бром-2-етокси-М'-гідроксибензімідамід

Суспензію 4-бром-2-етоксибензонітрилу (1,50 г, 6,5 ммоль), гідрохлориду гідроксиламіну (913 мг, 13 ммоль) та МанНсСо»з (1,365 г, 16,3 ммоль) у воді (1,32 мл) та ЕН (26,6 мл) перемішують у запаяній трубці при 90 "С впродовж З год. Після того, як суміш охолодиться до

КТ, продукт випадає у осад з РС після додавання води. Тверду речовину відфільтровують, промиваючи водою та деякою кількістю ЕБО. Таким чином одержують першу порцію чистої зазначеної у заголовку сполуки (947 мг) у вигляді білої твердої речовини. Фільтрат екстрагують за допомогою ЕАс. Органічний шар потім два рази промивають сольовим розчином, сушать над Ма950О», фільтрують та концентрують. Залишок очищують за допомогою ФХ (пері/ЕОАсС, 1:1) з одержанням ще однієї порції чистої зазначеної у заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (448 мг), та її об'єднують з першою партією, отриманою при осадженні. Зазначену у заголовку сполуку одержують у вигляді білої твердої речовини (1,395 г, 83 95). РХ-МС А: їв-0,53 хвил., (МАНІ -259,03.

А.3.14. 3-(2-Етокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)у-фенокси)пропанова кислота

Зо Зазначену у заголовку сполуку одержують у відповідності з методикою, описаною для А.3.6., виходячи з 3-(4-бром-2-етоксифенокси)пропанової кислоти. РХ-МС 0: ін-0,45 хвил.;

ІМ-НІ-335,18.

А.3.14.1. 3-(4-Бром-2-етоксифенокси)пропанова кислота

У пробірку для МХ приладу завантажують 4-бром-2-етоксифенол (1300 мг, 5,98 ммоль), НгО (5 мл), 32 95 Маон (1,332 мл, 14,38 ммоль) та З-хлор-пропіонову кислоту (674 мг, 6,08 ммоль). Її закупорюють та опромінюють при 120 "С впродовж 40 хвил. РС розбавляють у воді та рн знижують до рН 9 за допомогою 2 н. НС, потім два рази екстрагують за допомогою ЕАс.

Основний водний шар потім підкисляють до рна та два рази екстрагують за допомогою ЕІЮАсС, об'єднані органічні екстракти промивають водою, сольовим розчином, сушать над Мазох, фільтрують та упарюють досуха, одержуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді білого порошку (0,448 г, 56 90). РХ-МС А: ін-0,89 хвил.; МАНІ" - 289,10.

А.3.15. Метил (Е)-3-(3-етокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діокса-боролан-2-іл)утіофен-2- іл)уакрилат

Зазначену у заголовку сполуку одержують у відповідності з методикою, описаною для А.3.1., виходячи з метил (Е)-3-(З-етокситіофен-2-іллуакрилату. РХ-МС А: їін-1,02 хвил.; (М-АНІ-339,14.

А.3.15.1. Метил (Е)-3-(3-етокситіофен-2-іл)акрилат

Суспензію З-етокситіофен-2-карбальдегіду (2,90 г, 18,6 ммоль), метилбромацетату (3,07 мл, 33,4 ммоль) та трифенілфосфіну (7,305 г, 27,8 ммоль) у водн. насиченому МаНСоОз (100 мл) перемішують при КТ впродовж 5 год. Додають ТГФ (30 мл), та РС перемішують впродовж ночі при КТ. Потім її два рази екстрагують за допомогою ДХМ. Об'єднані органічні шари сушать над

Ма5о»х, фільтрують та концентрують у вакуумі. Сирий продукт очищують за допомогою ФхХ (Нер/ЕОс, 9:1) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді темно-помаранчевого масла (2,9 г, 100 95). РХ-МС А: їв-0,69 хвил.; (МА-МесСМ|" - 198,26.

А.3.16. 3-(3-Етокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-тіофен-2-іл)упропанова кислота

До розчину метил (Е)-3-(3-етокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діокса-боролан-2-іл)утіофен-2- іл)уакрилату (А.3.15.| (250 мг, 0,786 ммоль) у МеОнН (15 мл) додають 5 95 вологий Ра/сС (50 мг).

Потім посудину інертизують за допомогою М2 та продувають Не. Суміш поміщають у автоклав та її перемішують впродовж ночі при КТ під тиском Не» 4 бара, потім впродовж 1 дн. при 50 "С під бо тиском Но 4 бара. Після фільтрування на фільтрі ватмана, додають 10 95 Маон (1,18 мл,

11,8 ммоль), та РС перемішують впродовж 1 год. при КТ. Потім її обробляють 2 н. НСІ до досягнення значення рН«1 та два рази екстрагують за допомогою ЕЮАс. Органічний шар сушать над Ма5О5 та концентрують з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді темно-жовтого масла (287 мг, 74 90). РХ-МС А: ї8н-0,86 хвил.; МАНІ - 327,09.

А.3.17. 3-(3-Метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-тіофен-2-іл)уоксетан-3- ол

Зазначену у заголовку сполуку одержують у відповідності з методикою, описаною для А.3.1., виходячи з 3-(З-метокситіофен-2-іл)уоксетан-3-олу. РХ-МС А: ів-0,78 хвил.; |М-НгОЇ|-295,12.

А.3.17.1. 3-(3-Метокситіофен-2-іл)оксетан-3-ол

До перемішуваного розчину З-метокситіофену (1,00г, 8,58 ммоль) та М, М,М,М'- тетраметилетилендіаміну (1,55 мл, 10,3 ммоль) у ЕСО (30 мл) при 0 "С краплинами додають бутиллітій (1,6 М у гексані, 6,4 мл, 10,3 ммоль). РС перемішують при КТ впродовж 30 хвил., потім краплинами додають 3-оксетанон (0,761 мл, 12,9 ммоль), та РС перемішують при КТ впродовж 35 хвил., потім розбавляють водою, водний шар три рази екстрагують за допомогою

ЕАс та об'єднані органічні шари сушать над М9505, фільтрують та концентрують при зниженому тиску. Залишок очищують за допомогою ФХ (від Нері до Нері/ЕАс, 8:22) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді світло-жовтого масла (1,123 г, 70 95). РХ-

МС А: ів-0,53 хвил.; |М-Н2гО|-169,04.

А.3.18. Метил 2-(3-етокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)тіофен-2-іл)ацетат

Суспензію метил 2-(3-етокситіофен-2-іл)ацетату (815 мг, 4,07 ммоль), біс(пінаколато)дибору (633 мг, 2,44 ммоль), димеру (1,5-циклооктадієн)-(метокси)іридію(І) (28,9 мг, 0,0437 ммоль) та 4 4-ди-трет-бутил-2,2"-дипіридилу (26,8 мг, 0,0999 ммоль) у ТГФф (19.3 мл) дегазують потоком азоту впродовж 15 хвил. та потім перемішують при 80 "С впродовж ночі. РОС концентрують при зниженому тиску та залишок очищують за допомогою ФХ (від Нері до Нер/ЕАс, 9:1) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла, яке кристалізується при стоянні. РХ-МС В: їв-1,03 хвил.; МАНІ -327,14.

А.3.18.1. Метил 2-(3-етокситіофен-2-іл)ацетат

До розчину 2-діазо-1-(З3-етокситіофен-2-іл)етан-1-ону (2025 мг, 10,3 ммоль) та ТЕА (4,31 мл,

З1 ммоль) у МеОнН (52.7 мл) порціями додають бензоат срібла (1800 мг, 7,78 ммоль), та РС

Зо перемішують при КТ впродовж 2 год. Потім її розбавляють за допомогою ЕОАс та фільтрують через целіт. Фільтрат два рази промивають насич. водн. МанНСОз та один раз сольовим розчином. Органічний шар сушать над Мд5О5», фільтрують та концентрують. Залишок очищують за допомогою ФХ (від Нері до Нері/ЕІОАс, 95:5) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді світло-жовтого масла (817 мг, 40 95). РХ-МС В: їн-0,86 хвил., (МАНІ -201,14.

А.3.18.2. 2-Діазо-1-(З-етокситіофен-2-іл)етан-1-он

Розчин З-етокситіофен-2-карбонової кислоти (2500 мг, 14,1 ммоль) у ДХМ (120 мл) обробляють краплинами тіонілхлоридом (1,56 мл, 21,1 ммоль). РС перемішують при КТ впродовж ночі, потім її концентрують у вакуумі та залишок розчиняють у МесмМ (80 мл).

Краплинами додають ТЕА (2,2 мл, 15,8 ммоль) та розчин охолоджують до 0 "С. Краплинами додають (триметилсиліл)діазометан (2М розчин, 15 мл, 30 ммоль), та РС перемішують при КТ впродовж 2 дн. Потім її обережно гасять шляхом додавання краплинами АсСОН, доти, поки більше не буде спостерігатися виділення пухирців. РС потім концентрують та залишок розподіляють між ЕЇОАс та водою. Органічний шар потім промивають насич. водн. МанНсСоОз та сольовим розчином, сушать (М95О54) та концентрують. Залишок очищують за допомогою ФхХ (від Нері до НеруЕ(ОАс, 8:2) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді інтенсивно- жовтої твердої речовини (2,028 г, 73 90). РХ-МС В: їв-0,78 хвил., (МАНІ -197,15.

А.3.19. Етил о 2-((2-етокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уфеніл)аміно)-2- оксоацетат

Зазначену у заголовку сполуку одержують у відповідності з методикою, описаною для А.3.6., виходячи з етил 2-((4-бром-2-етоксифеніл)аміно)-2-оксоацетату. РХ-МС А: ін-0,98 хвил.;

ІМАНІ-364,21.

А.3.19.1. ЕЄтил 2-((4-бром-2-етоксифеніл)аміно)-2-оксоацетат

До розчину 4-бром-2-етоксианіліну (1,10 г, 4,84 ммоль) у ДХМ (35 мл) при КТ додають ТЕА (0,748 мл, 5,32 ммоль). РС охолоджують до 0 "С та краплинами додають етилоксалілхлорид (0,61 мл, 5,32 ммоль). РС перемішують впродовж 30 хвил. при 0 "С, потім дають нагрітися до КТ та перемішують впродовж 30 хвил. РОС розподіляють між ЕЇОАс та насич. водн. МансСоОз. Два шари розділяють та органічні шари промивають водою, сольовим розчином, потім сушать над

Ма5о», фільтрують та розчинник видаляють у вакуумі з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді коричневої твердої речовини (1,52 г, 9995). РХ-МС А: ів-0,92 хвил.; 60 ІМ-МесМмі: - 316,04.

А.3.20. 2-(2-Метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-фенокси)етан-1-ол

До розчину складного пінаколового ефіру 4-гідрокси-3-метокси-фенілборонової кислоти (100 мг, 0,4 ммоль) у ДМФА (4 мл) послідовно додають карбонат цезію (456 мг, 1,4 ммоль) та 2- йодетанол (0,0563 мл, 0,72 ммоль). РС потім перемішують при 100 "С впродовж 4 год. РС охолоджують до КТ та додають 2-йодетанол (0,0281 мл, 0,36 ммоль). РС нагрівають до 1007 та перемішують впродовж 1 год., потім охолоджують до КТ, розбавляють за допомогою ЕТОАсС та промивають водою (3х). Органічний шар сушать над Ма5О», фільтрують та концентрують при зниженому тиску. Залишок очищують за допомогою кислотної преп. ВЕРХ з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді бежевої твердої речовини (23 мг, 20 95). РХ-МС В: їн-0,83 хвил.; (МАНІ -295,25.

А.3.21. 3-Етокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-тіофен-2-сульфонамід

У пробірку для МХ приладу завантажують З3-етокситіофен-2-сульфонамід (308 мг, 1,49 ммоль), біс(пінаколато)дибор (578 мг, 2,23 ммоль), димер (1,5-циклооктадієн)(метокси)іридію(І) (49,3 мг, 0,0743 ммоль) та 4,4'-ди-трет-бутил-2,2'і-дипіридил (32,6 мг, 0,119 ммоль) у циклогексані (12 мл), її закривають ковпачком та РС перемішують при 120 "С впродовж 30 хвил. при МХ опроміненні. РС концентрують та очищують за допомогою ФхХ (ДХМ/Меон/нмнН», 98:2), від 100:0 до 80:20) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді помаранчевої твердої речовини (670 мг, кількісний). РХ-МС В: їн-0,47 хвил.; (МАНІ 252,26 (значення маси від боронової кислоти, яка утворюється у результаті розщеплення складного пінаколового ефіру під час аналізу РХ-МС).

А.3.21.1. 3-Етокситіофен-2-сульфонамід

До розчину З3-фтортіофен-2-сульфонаміду (607 мг, 3,35 ммоль) у ДМФА (3 мл) при КТ додають ЕН (2 мл, 34,3 ммоль), після чого Ман (241 мг, 10 ммоль). РС перемішують впродовж ночі при 90 "С. Її охолоджують до КТ, додають Ман (241 мг, 10 ммоль) та ЕЮН (1 мл), та РС перемішують при 90 С впродовж 4 год. Її охолоджують до КТ, гасять водою та два рази екстрагують за допомогою ЕЇОАс. Об'єднані органічні шари промивають сольовим розчином, сушать на безводним М950О0:, фільтрують та концентрують при зниженому тиску. Залишок очищують за допомогою ФХ (гептан/ЕТОАс, від 100.0 до 1:11) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (308 мг, 44 95). РХ-МС В: ін-0,56 хвил.;

Зо ІМАНІ-208,28.

А.3.22. Метил 2-(2-гідроксиетокси)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бензоат

Зазначену у заголовку сполуку одержують у відповідності з методикою, описаною для А.3.6., виходячи з метил 4-бром-2-(2-гідроксиетокси)бензоату. РХ-МС В: їн-0,89 хвил.; (МАНІ -323,26.

А.3.22.1. Метил 4-бром-2-(2-гідроксиетокси)бензоат

До розчину метил 4-бром-2-гідроксибензоату (500 мг, 2,1 ммоль) у ДМФА (5 мл) при 0" порціями додають Ман (101 мг, 4.2 ммоль). РС перемішують впродовж декількох хвилин при 0 С, потім додають 2-брометанол (0,235 мл, 3,15 ммоль), та РС перемішують при 90" впродовж 2 год. 45 хвил., потім охолоджують до КТ. До РС додають воду та її два рази екстрагують за допомогою ЕЇОАс. Об'єднані органічні шари промивають сольовим розчином, сушать над Мд5О», фільтрують та концентрують при зниженому тиску. Залишок очищують за допомогою ФХ (гептан/ЕАс, від 1:0 до 6:4) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла (358 мг, 62 95). РХ-МС В: ін-0,77 хвил.; (МАНІ -275,14.

А.3.23. 7-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-2,3-дигідро-5Н-тієної|3,2- е11,4|діоксепін-5-он

Зазначену у заголовку сполуку одержують у відповідності 3 методикою, описаною для

А.3.21., виходячи з 2,3-дигідро-5Н-тієноїЇ3,2-е|(/1,4)діоксепін-5-ону. РХ-МС В: їн-0,51 хвил.;

ІМ-АНІ-215,41 (значення маси від боронової кислоти, утвореної у результаті розщеплення складного пінаколового ефіру під час аналізу РХ-МО).

А.3.23.1. 2,3-Дигідро-5Н-тієноїЇ3,2-е|(1,4)діоксепін-5-он

У пробірку для МХ приладу завантажують К»бОз (623 мг, 4,5 ммоль), метил 3- гідрокситіофен-2-карбоксилат (250 мг, 1,5 ммоль) та ДМФА (5 мл). РС перемішують впродовж декількох хвилин, потім додають 2-брометанол (0,146 мл, 1,95 ммоль), пробірку закривають ковпачком та нагрівають при 100"С впродовж 2 год. при МХ опроміненні. Додають 2- брометанол (0,0319 мл, 0,45 ммоль), та РС перемішують при 90 "С впродовж ночі при даному температурному режимі. Після того, як суміш охолодиться до КТ, додають воду та РС три рази екстрагують за допомогою ЕІОАс. Об'єднані органічні шари сушать над М950», фільтрують та концентрують при зниженому тиску з одержанням сирої зазначеної у заголовку сполуки у вигляді коричнюватої твердої речовини (338 мг, кількісний). РХ-МС В: ін-0,61 хвил.;

ІМАНІ-170,94. 60 А.3.24. Метил 4-хлор-3-етокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діокса-боролан-2-іл)тіофен-2-

карбоксилат

Зазначену у заголовку сполуку одержують у відповідності з методикою, описаною для

А.3.21., виходячи з метил 4-хлор-3-етокситіофен-2-карбоксилату. РХ-МС В: ін-0,75 хвил.; без іонізації.

А.3.24.1. Метил 4-хлор-3-етокситіофен-2-карбоксилат

До розчину метил 4-хлор-3-гідрокситіофен-2-карбоксилату (528 мг, 2,74 ммоль) у ДМФА (27 мл) при КТ додають карбонат калію (792 мг, 5,62 ммоль). РС перемішують впродовж 15 хвил. при 60 "С, потім додають йодетан (0,267 мл, 3,29 ммоль), та РС перемішують при 60" впродовж 1 год. 30 хвил., охолоджують до КТ, та розподіляють між ЕІОАс та водою. Органічний шар промивають ще раз водою, потім сольовим розчином, сушать над Мд5О», фільтрують та упарюють досуха, одержуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді жовтого масла (570 мг, 94 95). РХ-МС В: їн-0,92 хвил.; (МАНІ -221,03.

А.3.25. 3-(4-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілуфеніл)-П1,2,4оксадіазол-5(4Н)-он

Зазначену у заголовку сполуку одержують у відповідності з методикою, описаною для А.3.6., виходячи з 0 3-(4-бромфеніл)-(1,2,4|оксадіазол-5(4Н)-ону. РХ-МС В: їн-0,90 хвил.;

ІМ-МесСМмІ-330,12.

А.3.26. 3-(2-Етокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-феніл)-І1,2,оксадіазол- 5(4Н)-он

Зазначену у заголовку сполуку одержують у відповідності з методикою, описаною для А.3.6., виходячи з 3-(4-бром-2-етоксифеніл)-(/1,2,оксадіазол-5(4Н)-ону. РХ-МС В: ін-0,98 хвил.;

ІМАНІ-333,18.

А.3.26.1. 3-(4-Бром-2-етоксифеніл)-/1,2,4|оксадіазол-5(4Н)-он

Розчин (2)-4-бром-2-етокси-М'-гідроксибензімідаміду (1,25 г, 4,82 ммоль), 1,1- карбонілдіїмідазолу (1,17 г, 7,24 ммоль) та 1,8-діазабіцикло/5.4.Оундец-7-ену (1,1 мл, 7,24 ммоль) у діоксані (18 мл) перемішують при 90 "С впродовж 90 хвил. Після того, як суміш охолодиться до КТ, продукт випадає у осад після додавання 1М НС. Діоксан частково упарюють за допомогою потоку Ме та потім тверду речовину відфільтровують у вакуумі, промиваючи водою. Зазначену у заголовку сполуку одержують у вигляді білої твердої речовини (1,096 г, 80 95). РХ-МС В: їн-0,53 хвил., без іонізації; "Н ЯМР (500 МГц, 46-ДМСО) 5: 12,22-12,56

Зо (т, 1 Н), 7,54 (а, 9У-8,2 Гц, 1 Н), 7,45 (а, 9-1,7 Гу, 1 Н), 7,30-7,33 (т, 1 Н), 4,14-4,25 (т, 2 Н), 1,33- 1,39 (т, з Н).

А.3.26.2. (2)-4-Бром-2-етокси-М'-гідроксибензімідамід

Суспензію 4-бром-2-етоксибензонітрилу (1,50 г, 6,5 ммоль), гідрохлориду гідроксиламіну (913 мг, 13 ммоль) та МаНСОз (1,365 г, 16,3 ммоль) у воді (1,32 мл) та ЕЮН (26,6 мл) перемішують у запаяній трубці при 90 "С впродовж 6 год. Після того, як суміш охолодиться до

КТ, продукт випадає у осад з РС після додавання води. Тверду речовину відфільтровують у високому вакуумі, промиваючи водою та деякою кількістю ЕС2О. Таким чином одержують першу порцію чистої зазначеної у заголовку сполуки (947 мг) у вигляді білої твердої речовини.

Фільтрат екстрагують за допомогою ЕТОАс. Органічний шар потім два рази промивають сольовим розчином, сушать над М950», фільтрують та концентрують. Залишок очищують за допомогою ФХ (пер/ЕОАс, 1:1) з одержанням ще однієї порції чистої зазначеної у заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (448 мг), та її об'єднують з першою партією, отриманою при осадженні. Зазначену у заголовку сполуку одержують у вигляді білої твердої речовини (1,395 г, 83 95). РХ-МС В: їн-0,53 хвил., (МАНІ -259,12.

А.3.27. /1-Метил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-3,4-дигідрохіназолін-2(1Н)- он

Зазначену у заголовку сполуку одержують у відповідності з методикою, описаною для А.3.6., виходячи з 7-бром-1-метил-3,4-дигідрохіназолін-2(1Н)-ону. РХ-МС А: їн-0,80 хвил.;

ІМАНІ-289,18.

А.3.28. Етил 2-(2-етокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)феніл)-2-оксоацетат

Зазначену у заголовку сполуку одержують у відповідності з методикою, описаною для А.3.6., виходячи 3 етил 2-(4-бром-2-етоксифеніл)-2-оксоацетату. РХ-МС А: їн-0,98 хвил.;

ІМАНІ-349,19.

А.3.28.1. Етил 2-(4-бром-2-етоксифеніл)-2-оксоацетат

До розчину 2-(4-бром-2-гідроксифеніл)-2-оксооцтової кислоти (1,00 г, 3,88 ммоль) та К»СбОз (1,605 г) у ДМФА (10 мл) додають йодетан (0,799 мл, 9,69 ммоль), та РС перемішують при 50 7С впродовж 2 дн. Додають К2СОз (1,605 г, 11,6 ммоль) та йодетан (0,799 мл, 9,69 ммоль), та РС перемішують при 60 "С впродовж 20 год. РС фільтрують, промивають за допомогою ДХМ та концентрують при зниженому тиску. Залишок очищують за допомогою ФХ (Нер/ЕОАс, від 1:0 бо до 4:11) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді бежевої твердої речовини

(0,921 г, 79 95). РХ-МО А: їн-0,92 хвил.; (МАНІ -303,03.

А.3.29. Метил (2-етокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)феніл)гліцинат

Зазначену у заголовку сполуку одержують у відповідності з методикою, описаною для А.3.6., виходячи з метил (4-бром-2-етоксифеніл)гліцинату. РХ-МС В: їн-0,93 хвил.; (МАНІ -336,28.

А.3.29.1. Метил (4-бром-2-етоксифеніл)гліцинат

До розчину 4-бром-2-етоксианіліну (0,60 г, 2,64 ммоль) у ДМФА (2,5 мл) додають СіРЕА (0,673 мл, 3,96 ммоль), після чого метилбромацетат (0,275 мл, 2,9 ммоль). Суміш перемішують при 90 "С впродовж 1 год. у мікрохвильовому приладі. ДМФА упарюють у високому вакуумі та залишок очищують за допомогою ФХ, елююючи сумішами Нері/ЕЮАс, від 1:0 до 17:3, з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді темно-червоного масла (0,71 г, 94 Ов). РХ-

МС А: їн-0,89 хвил.; (МАНІ -288,08.

А.3.30. З3-Метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-тіофен-2-карбонова кислота

До розчину метил З-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)тіофен-2- карбоксилату (650 мг, 1,85 ммоль) у МеОнН (12 мл), ТГФ (4 мл) та НО (4 мл) при КТ додають 1095 Маон (3,71 мл, 9,26 ммоль), та РС перемішують при КТ впродовж ночі. Розчинники видаляють у вакуумі. Основний водний шар підкисляють до рН-3-4, використовуючи 1 н. НСІ та екстрагують за допомогою ЕТОАс (2х). Об'єднані органічні шари промивають сольовим розчином, сушать над Мо95О54, фільтрують та розчинник видаляють у вакуумі, одержуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді коричневої твердої речовини, добре висушеної під ВВ (365 мг, 69 95). РХ-МС В: ін-0,44 хвил.; |МАНІ:-203,3 (боронова кислота, у результаті гідролізу складного пінаколового ефіру на РХ-МС колонці).

А.3.30.1. Метил З-метокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)тіофен-2- карбоксилат

Зазначену у заголовку сполуку одержують у відповідності з методикою, описаною для

А.3.18. виходячи 3 метил З-метокситіофен-2-карбоксилату. РХ-МС В: ів-0,56 хвил.;

ІМ-АНІ-216,99 (боронова кислота, у результаті гідролізу складного пінаколового ефіру на РХ-

МС колонці).

А.3.31. 2-Етокси-3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бензойна кислота

Ко) Етил 2-етокси-3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)у-бензоат (960 мг, 2,38 ммоль) розчиняють у суміші МЕОН/ЛГФ (1:1) (10 мл). Потім додають 10 95 Маон (4,77 мл, 11,9 ммоль), та РС перемішують при КТ впродовж 4 год. Суміш обробляють 2 н. НСІ (410 мл) до досягнення кислого значення рН («2) та екстрагують за допомогою ЕТОАс. Отриману у результаті органічну фазу сушать над М95О054 та концентрують з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді жовтої твердої речовини (0,735 г, 81 95). РХ-МС В: їн-0,91 хвил.;

ІМАНІГ-311,26.

А.3.31.1. ЕЄтил 2-етокси-3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бензоат

Зазначену у заголовку сполуку одержують у відповідності з методикою, описаною для А.3.6., виходячи з етил 4-бром-2-етокси-3-фторбензоату. РХ-МС В: ів-1,10 хвил.; (МАНІ -339,26.

А.3.31.2. Етил 4-бром-2-етокси-3-фторбензоат

До розчину 4-бром-3-фтор-2-гідроксибензойної кислоти (750 мг, 3,1 ммоль) та К»СОз (1070 мг, 7,74 ммоль) у ДМФА (6 мл) додають етилийодид (0,508 мл, 6,35 ммоль). Реакційну суміш перемішують впродовж 2,5 дн. при КТ, потім її розподіляють між ДХМ та сольовим розчином.

Водний шар повторно екстрагують за допомогою ДХМ, об'єднану органіку промивають сольовим розчином, потім сушать (Мд5О»5) та концентрують при зниженому тиску з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді темно-помаранчевого масла. РХ-МС В: їн-1,03 хвил.;

ІМАНІ-291,01.

А.3.32. 2-(Метиламіно)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бензамід 2-(Метиламіно)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл/бензойну кислоту (300 мг, 1,08 ммоль) розчиняють у ДМФА (5 мл), додають ТЕА (0,452 мл, 3.25 екв.) та НАТИи (535 мг, 1.41 ммоль) з наступним додаванням, після 2 хвил. перемішування, аміаку (0,5 М у діоксані, 2,6 мл, 1,3 ммоль). РС перемішують при КТ впродовж 1 год., потім обробляють 1 мл 25 95 аміаку та екстрагують за допомогою ДХМ. Органічний шар промивають сольовим розчином, сушать (М9505) та концентрують. Залишок очищують за допомогою ФХ (Нері/ЕІОАс, від 1:0 до 1:3) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді світло-жовтої твердої речовини (165 мг, 55 95). РХ-МС Е: їн-0,80 хвил.; (МАНІ -277,25.

А.3.33. 2-(Етиламіно)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-бензамід

Зазначену у заголовку сполуку одержують у відповідності з методикою, описаною для

А.3.32., виходячи 3 2-(етиламіно)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бензойної 60 кислоти. РХ-МС А: їв-0,82 хвил.; (МАНІ -291,25.

А.3.33.1. 2-(Етиламіно)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-бензойна кислота

Зазначену у заголовку сполуку одержують у відповідності з методикою, описаною для А.3.6., виходячи з 4-бром-2-(етиламіно)бензойної кислоти. РХ-МС А: ін-0,85 хвил.; (МАНІ -292,18.

А.3.34. М-(2-Етокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-феніл/уформамід

Зазначену у заголовку сполуку одержують у відповідності з методикою, описаною для А.3.6., виходячи з М-(4-бром-2-етоксифеніл)/формаміду. РХ-МС В: ін-0,94 хвил.; (МАНІ -292,23.

А.3.34.1. М-(4-Бром-2-етоксифеніл)/формамід

Суміш 4-бром-2-етоксианіліну (1283 мг, 5,64 ммоль), етилформіату (18,5 мл, 226 ммоль) та

ТЕА (3,14 мл, 22,6 ммоль) перемішують у запаяній трубці при 85 С впродовж 5 днів. РС концентрують при зниженому тиску. Залишок очищують за допомогою ФХ (ЕІАс:Нері, від 0:1 до 4:6) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді коричневої твердої речовини (788 мг, 57 95). РХ-МО В: їін-:0,84 хвил.; (МАНІ -285,06.

А.3.35. 2-Бутокси-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бензойна кислота

Зазначену у заголовку сполуку одержують у відповідності з методикою, описаною для А.3.6., виходячи з 4-бром-2-бутокси-6-фторбензойної кислоти. РХ-МС А: ін-0,92 хвил.; МАНІ -339,21.

А.3.35.1. 4-Бром-2-бутокси-6-фторбензойна кислота

Метил 4-бром-2-бутокси-6-фторбензоат (1246 мг, 3,94 ммоль) розчиняють у ЕЮН (15 мл).

Додають 32 95 Маон (1,82 мл, 19,7 ммоль), та РС нагрівають до 60 "С впродовж 1 год. її охолоджують до КТ та розбавляють за допомогою ЕТОАс. Додають 2 н. НСІ (4-10 мл) до досягнення кислого значення рН («2). Водн. шар два рази екстрагують за допомогою ЕАс.

Отриману у результаті органічну фазу сушать над М95О4 та концентрують з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді білого порошку (1,15 г, 99 95). РХ-МСО 0: ін-0,52 хвил.;

ІМ-НІ-290,89.

А.3.35.2. Метил 4-бром-2-бутокси-6-фторбензоат

До розчину метил 4-бром-2-фтор-6-гідроксибензоату (1,00 г, 4,02 ммоль) у ДМФА (10 мл) додають С520Оз3 (2,62 г, 8,03 ммоль), після чого 1-йодбутан (0,685 мл, 6,02 ммоль). РОС перемішують при 120 "С впродовж 2 год. у мікрохвильовому приладі. РС концентрують при зниженому тиску, залишок розподіляють між ДХМ та водою. Водний шар повторно екстрагують за допомогою ДХМ, об'єднану органіку сушать (Ма95054) та концентрують при зниженому тиску.

Зо Очищення за допомогою ФХ (Нері/ЕІОАс, від 1:0 до 19:1) забезпечує одержання зазначеної у заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла (1,24 г, 99965). РХ-МС А: ін-0,98 хвил.;

ІМАНІ-306,84.

А.3.36. Метил 3-(3З-етокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)тіофен-2- іл)упропаноат

У пробірку для МХ приладу у атмосфері аргону завантажують метил 3-(3-етокситіофен-2- іл)упропаноат (593 мг, 2,77 ммоль), біс(пінаколато)дибор (574 мг, 2,22 ммоль), димер (1,5- циклооктадієн)(метокси)іридію(І) (91,8 мг, 0,138 ммоль) та 4,4'-ди-трет-бутил-2,2"-дипіридил (59,5 мг, 0,222 ммоль) у циклогексані (20 мл). Пробірку продувають за допомогою аргону, закупорюють та нагрівають при 130 "С впродовж 15 хвил. у МХ приладі. РС концентрують при зниженому тиску та залишок очищують за допомогою ФХ (Нері/ДХМ, від 1:1 до 01) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді прозорого жовтого масла (2,178 г, 77 У).

РХ-МС В: ї8н-1,07 хвил.; (МАНІ -341,12.

А.3.36.1. Метил 3-(З-етокситіофен-2-іл)упропаноат

До розчину метил (Е/2)-3-(3-етокситіофен-2-іл)акрилату (1818 мг, 8,31 ммоль) у МЕеОН (30 мл) додають 10 95 вологий Ра/С (300 мг). Потім посудину інертизують за допомогою Ме та продувають Не. Суміш нагрівають при 50 "С впродовж ночі під тиском Не 5 бар. До суміші додають 10 95 вологий Ра/сС (300 мг) та її додатково нагрівають при 50 "С під тиском Не» 6 бар впродовж 4 днів. Суміш фільтрують на фільтрі ватмана 0,45 мкм, промиваючи Меон, та концентрують з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла (1,78 г, 100 95). РХ-МС В: і8н-0,90 хвил.; (МАНІ -215,36.

А.3.36.2. Метил (Е/2)-3-(3-етокситіофен-2-іл)акрилат

Суспензію З-етокситіофен-2-карбальдегіду (2,90 г, 18,6 ммоль), метилбромацетату (3,07 мл, 33,4 ммоль) та трифенілфосфіну (7,305 г, 27,8 ммоль) у водн. насиченому МансСоз (100 мл) перемішують при КТ впродовж 5 год. Додають ТГФ (30 мл), та РС перемішують впродовж ночі при КТ. Потім її два рази екстрагують за допомогою ДХМ. Об'єднані органічні шари сушать над

Ма5о», фільтрують та концентрують у вакуумі. Сирий продукт очищують за допомогою ФхХ (Нер/ЕІОАс, 9:1) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді темно-помаранчевого масла (3,10 г, 79 95). РХ-МС А: їв-0,86 хвил.; МАНІ -213,25.

А.3.37. 3-Етокси-4-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-феніл)циклобут-3-ен-1,2- бо діон

З3-Етокси-4-(трибутилстаніл)циклобут-3-ен-1,2-діон (335 мг, 0,807 ммоль) та складний пінаколовий ефір 4-йодфенілборонової кислоти (298 мг, 0,904 ммоль) розчиняють у ДМФА (4 мл) при барботуванні Ме впродовж 5 хвил. Додають транс- бензил(хлор)біс(трифенілфосфін)паладій(І!) (36,7 мг, 0,0484 ммоль) та Си! (15,4 мг, 0,0807 ммоль), та РС перемішують при КТ впродовж З год., потім фільтрують через мікроскляний фільтр, концентрують у вакуумі та очищують за допомогою ФХ (Нері.:ЕОАс, від 100:0 до 80:20) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді жовтої твердої речовини (127 мг, 48 б).

РХ-МС А: їн-0,97 хвил.; |(М-МесСмМ)-370,07.

А.3.38. 2-(2-Пропокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-феніл)оцтова кислота

До розчину пропіл 2-(2-пропокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- ілуфеніл)ацетату (308 мг, 0,85 ммоль) у ЕЮН (9 мл) додають Маон (10 95 водн. розчин, 3,4 мл), та суміш перемішують при КТ впродовж 2 год. ЕОН видаляють у вакуумі. Значення рн отриманого у результаті основного водного шару доводять до рН-3-4, використовуючи 1 н. НСІ, та два рази екстрагують за допомогою ЕАс. Об'єднані органічні шари промивають водою, сольовим розчином, сушать над М95зО»:, фільтрують та розчинник видаляють у вакуумі, одержуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді білого порошку (0,238 г, 87 95). РХ-МС А: ін-0,88 хвил.; (МАНІ -321,08.

А.3.38.1. Пропіл 2-(2-пропокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілуфеніл)ацетат

Зазначену у заголовку сполуку одержують у відповідності з методикою, описаною для А.3.6., виходячи з пропіл 2-(4-бром-2-пропоксифеніл)ацетату. РХ-МС А: ів-1,04 хвил.; (МАНІ -363,12.

А.3.38.2. Пропіл 2-(4-бром-2-пропоксифеніл)ацетат

До розчину 4-бром-2-гідроксифенілоцтової кислоти (1,50 г, 6,37 ммоль) у ДМФА (50 мл) додають 1-йодпропан (1,38 мл, 14 ммоль, 2,2 екв.) та С520Оз3 (6,23 г, 19,1 ммоль). РОС перемішують при 100 "С впродовж ночі, потім охолоджують до КТ. Додають воду, та ДМФА видаляють при зниженому тиску. Залишок розподіляють між ЕТОАс та водою. Водний шар повторно екстрагують два рази за допомогою ЕОАс. Об'єднані органічні екстракти промивають сольовим розчином, сушать (М950О0454) та концентрують у вакуумі Залишок очищують за допомогою ФХ (НергЕгОАс, від 100:0 до 90:10) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла (0.775 г, 39 95). РХ-МС А: ін-1,00 хвил.; (МАНІ -315,07.

А.3.39. 2-(2-Етокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-феніл)оцтова кислота

Слідуючи синтезу А.3.38. з використанням етил 2-(2-етокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,9,2- діоксаборолан-2-іл/уфеніл)ацетату, зазначену у заголовку сполуку одержують у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС В: ін-0,92 хвил.; (МАНІ -307,25.

А.3.39.1. Етил 2-(2-етокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілуфеніл)ацетат

Зазначену у заголовку сполуку одержують у відповідності з методикою, описаною для А.3.6., виходячи з етил 2-(4-бром-2-етоксифеніл)ацетату РХ-МС А: ів-1,01 хвил.; (МАНІ -287,04.

А.3.39.2. Етил 2-(4-бром-2-етоксифеніл)ацетат

Слідуючи синтезу А.2.38.2. з використанням 4-бром-2-гідроксифенілоцтової кислоти та йодетану, зазначену у заголовку сполуку одержують у вигляді безбарвного масла. РХ-МС В: ів-1,02 хвил.; (МАНІ -287,10.

А.3.40. 5-(2-Етокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-феніл)ізоксазол-3-ол

До перемішуваного розчину 5-(4-бром-2-етоксифеніл)ізоксазол-3-олу (286 мг, 1,01 ммоль) та 2-ізопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолану (0,733 мл, 3,52 ммоль) у сухому ТГФф (15 мл) при -78"С у атмосфері азоту краплинами додають 2,5М розчин бутиллітію (2 мл, 5,03 ммоль). РС перемішують при -78 "С впродовж 15 хвил., потім при -78 "С додають воду, та суміш залишають перемішуватися при КТ впродовж 40 хвил. Додають насичений розчин МНАСІ та водну фазу екстрагують за допомогою ЕТОАс. Органічний шар два рази промивають сольовим розчином, потім її сушать над Мао5О»5, фільтрують та концентрують. Сирий залишок очищують за допомогою ФХ (від Нері до НеруЕОАс, 1:1) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (390 мг, кількісн.). РХ-МОС В: їв-0,98 хвил.;

ІМ-АНІ-332,34 8 (МАН-Месмі-373,55.

А.3.40.1. 5-(4-Бром-2-етоксифеніл)ізоксазол-3-ол

До розчину етил 3-(4-бром-2-етоксифеніл)пропіолату (1017 мг, 3,42 ммоль) у ЕЮН (30 мл) додають гідрохлорид гідроксиламіну (721 мг, 10,3 ммоль) з наступним додаванням краплинами 10 95 Маон (6,85 мл, 18,8 ммоль); РС перемішують впродовж ночі при КТ. Розчинник відганяють при зниженому тиску, отриманий залишок суспендують у воді, та суспензію доводять до рН 2-3 за допомогою 2 нн. водного розчину НСІ. Отриману у результаті тверду речовину відфільтровують з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (380 мг, 39 905). РХ-МС В: ї8-0,91 хвил.; МАНІ -284,17/286,25. бо А.3.40.2. Етил 3-(4-бром-2-етоксифеніл)пропіолат

У реакційний апарат встановлюють впускний патрубок для СО» (азу та СО» безперервно барботують у перемішуваний розчин ((4-бром-2-етоксифеніл)етинілутриметилсилану (1950 мг, 6,56 ммоль) у ДМСО (20 мл). Додають фторид цезію (1220 мг, 7,87 ммоль), та РС перемішують при КТ впродовж 2 год. Припиняють барботування СО» та краплинами додають йодетан (0,639 мл, 7,87 ммоль). РОС додатково перемішують при КТ впродовж З год. та потім виливають у воду.

Водну фазу два рази екстрагують за допомогою ЕІОАсС та об'єднані органічні шари промивають знову водою та, нарешті, сольовим розчином. Органічну фазу сушать над МодбзО4 та концентрують досуха. Очищення за допомогою ФХ (НергЕїОАс, від 100:0 до 85:15) забезпечує одержання зазначеної у заголовку сполуки у вигляді помаранчевого масла (1,017 г, 52 905). РХ-

МС В: їі8-1,08 хвил.; (МАНІ -297,20/299,23.

А.3.40.3. (4-Бром-2-етоксифеніл)етиніл)утриметилсилан

До розчину 4-бром-2-етокси-1-йодбензолу (2120 мг, 6,48 ммоль) у ТГФ (20 мл) додають ТЕА (2,71 мл, 19,5 ммоль), етинілтриметилсилан (1,12 мл, 7,78 ммоль) та йодид міді (61,7 мг, 0,324 ммоль). РС дегазують та поміщають у атмосферу аргону З рази. Потім додають транс- дихлорбіс(трифенілфосфін)-паладій(Ії) (91 мг, 0,13 ммоль) та РС дегазують останній раз, поміщають у атмосферу аргону та перемішують при 70 "С впродовж 16 год. Суміш охолоджують до КТ та розподіляють між ЕІОАс та водою. Органічний шар промивають сольовим розчином, сушать над Ма»5Ої, фільтрують та розчинник упарюють. Отриманий у результаті залишок очищують за допомогою ФХ (НерсЕОАс, від 100:0 до 90:10) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді помаранчевого масла (1,95 г, 100 95). РХ-МС В: ів-1,18 хвил.; без іонізації; "Н ЯМР (400 МГц, 46-ДМСО) б: 7,31 (а, У-8,2 Гц, 1 Н), 7,24 (а, 2-16 Гц, 1 Н), 7,10 (аа,

У121,7 Гу, 9У2 28,1 Гц, 1 Н), 4,09 (д, 9-7,0 Гц, 2 Н), 1,33 (І, У-6,8 Гц, З Н), 0,22 (5, 9 Н).

А.3.41. Метил 2-(2-(метилтіо)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діокса-боролан-2-ілуфеніл)ацетат

До розчину метил 2-(4-бром-2-(метилтіо)феніл)ацетату (1,45 г, 5,27 ммоль) у безводн. ДМФА (12 мл) при КТ додають 4,4,44",5,5,5',5'-октаметил-2,2/-6і(1,3,2-діоксаборолан) (1,352 г, 5,27 ммоль), ацетат калію (2,069 г, 21,10 ммоль) та Ра(аррОсСі» (428 мг, 0,58 ммоль). РС нагрівають до 90 "С у атмосфері азоту впродовж 17 год. РС потім дають охолодитися до КТ та фільтрують через набивку целіту, промиваючи за допомогою ЕОАс. Фільтрат промивають водою та водний шар два рази екстрагують за допомогою ЕОАс. Об'єднані органічні шари потім промивають

Зо сольовим розчином, сушать над М950О»х, фільтрують та концентрують при зниженому тиску.

Очищення за допомогою ФХ (від гептану до ЕТАс) забезпечує одержання метил 2-(2- (метилтіо)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уфеніл)ацетату у вигляді блідо-жовтої твердої речовини (664 мг, 39 95). РХ-МС В: Ів-1,04 хвил.; МАНІ -323,16.

А.3.41.1. Метил 2-(4-бром-2-(метилтіо)феніл)ацетат

До розчину 2-(4-бром-2-(метилтіо)феніл)оцтової кислоти (1,86 г, 7,12 ммоль) у безводн.

ДМФА (17 мл) при КТ додають карбонат цезію (2,901 г, 8,90 ммоль) та йодметан (0,667 мл, 10,70 ммоль), та РС перемішують при КТ у атмосфері азоту впродовж 1 год. Додають воду та

ЕСгО та шари розділяють. Водний шар два рази екстрагують за допомогою ЕСО та об'єднані органічні шари промивають сольовим розчином, сушать над безводн. Ма5О», фільтрують та концентрують при зниженому тиску. Очищення за допомогою ФХ (від гептану до суміші гептан/Е (ФО Ас-1/1) забезпечує одержання метил 2-(4-бром-2-(метилтіо)феніл)ацетату у вигляді жовтого масла (1,45 г, 74 95). РХ-МС В: ін-0,97 хвил.; без іонізації.

А.3.41.2. 2-(4-Бром-2-(метилтіо)феніл)оцтова кислота

Суміш 2-(4-бром-2-(метилтіо)феніл)лацетонітрилу (1,76 г, 7,27 ммоль), води (7 мл), 95 95 сірчаної кислоти (7,8 мл) та оцтової кислоти (5,4 мл) нагрівають до 110 "С у атмосфері азоту впродовж 4,5 год. РС потім дають охолодитися до КТ та виливають на суміш лід/вода.

Реакційну суміш два рази екстрагують за допомогою ДХМ та об'єднані органічні шари промивають сольовим розчином, сушать над безводн. М95О», фільтрують та концентрують при зниженому тиску з одержанням 2-(4-бром-2-(метилтіо)феніл)оцтової кислоти у вигляді жовтої твердої речовини (1,86 г, 98 95). РХ-МС В: їн-0,82 хвил.; (МАНІ -260,70.

А.3.41.3. 2-(4-Бром-2-(метилтіо)феніл)ацетонітрил

Розчин (5-бром-2-(хлорметил)феніл)(метил)сульфану (2,45 г, 9,74 ммоль) у МесМ (26 мл) та воді (3.4 мл) обробляють ціанідом натрію (646 мг, 12,70 ммоль), та РС нагрівають до 80 С у атмосфері азоту впродовж 16 год. Потім додають додаткову кількість ціаніду натрію (238 мг, 4,85 ммоль), та суміш нагрівають до 80 "С впродовж 4 год. РС потім дають охолодитися до КТ та розбавляють водою. Ацетонітрил видаляють при зниженому тиску та РС два рази екстрагують за допомогою ДХМ. Об'єднані органічні шари сушать над безводн. Мдз5оОа, фільтрують та концентрують при зниженому тиску. Очищення за допомогою ФХ (від гептану до суміші гептан/Е(ОАс-1/1) забезпечує одержання 2-(4-бром-2-(метилтіо)феніл)ацетонітрилу у 60 вигляді блідо-жовтої твердої речовини (1,76 г, 75 95). РХ-МС В: ін-0,95 хвил.; (МАНІ: -241,81.

А.3.41.4. (5-Бром-2-(хлорметил)феніл)(метил)сульфан

Охолоджену (0) суміш (4-бром-2-(метилтіо)фенілуметанолу (2,31 г, 9,91 ммоль) та хлориду цинку (33,8 мг, 0,248 ммоль) у безводн. ДХМ (20 мл) обробляють краплинами тіонілхлоридом (1,45 мл, 19,80 ммоль), та РС перемішують при 0 "С впродовж З год. та потім при КТ впродовж 15 год. РС концентрують при зниженому тиску з одержанням (5-бром-2- (хлорметил)феніл)(метил)сульфану у вигляді жовтого масла (2,45 г, 98 96). РХ-МСО В: їв-1,04 хвил.; без іонізації.

А.3.41.5. (4-Бром-2-(метилтіо)феніл)метанол

До охолодженого (-78 "С) розчину метил 4-бром-2-(метилтіо)бензоату (2,87 г, 11.00 ммоль) у безводн. ТГФ (30 мл) краплинами додають розчин гідриду діїізобутилалюмінію (1 М у толуолі, 33,0 мл, 33,0 ммоль). Суміш додатково перемішують при -78 "С у атмосфері азоту впродовж 15 хвил. та потім дають нагрітися до 0 "С. Перемішування при 0 "С продовжують впродовж 15 хвил. та охолоджену РС послідовно обробляють водою (31 мл) та 2,8 н. водн. Маон (22 мл).

Суміші потім дають нагрітися до КТ, додають ЕІЮАсС та шари розділяють. Водний шар два рази екстрагують за допомогою ЕТОАс. Об'єднані органічні шари сушать над безводн. МдзоОа, фільтрують та концентрують при зниженому тиску. Очищення за допомогою ФХ (від гептану до суміші гептан/є(ОАс-1/1) забезпечує одержання (4-бром-2-(метилтіо)феніл)метанолу у вигляді безбарвної твердої речовини (2,31 г, 90 95). РХ-МС В: їн-0,83 хвил.; (МАНІ -232,99.

А.3.41.6. Метил 4-бром-2-(метилтіо)бензоат

До розчину 4-бром-2-меркаптобензойної кислоти (3,00 г, 12,20 ммоль) у безводн. ДМФА (20 мл) при КТ додають карбонат цезію (11,952 г, 36,70 ммоль), та суміш перемішують при КТ впродовж 15 хвил. Охолоджену (0С) суміш потім обробляють йодметаном (1,92 мл, 30,60 ммоль), та РС перемішують при КТ впродовж 16 год. Додають воду та ЕСО та шари розділяють. Водний шар два рази екстрагують за допомогою ЕСО та об'єднані органічні шари промивають сольовим розчином, сушать над безводн. М95О», фільтрують та концентрують при зниженому тиску з одержанням метил 4-бром-2-(метилтіо)бензоату у вигляді блідо- помаранчевої твердої речовини (2,87 г, 90 дв). РХ-МС В: ї8в-0,96 хвил.; (МАНІ -261,06.

А.3.42. Метил 2-(2-пропіл-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)феніл)ацетат

До розчину метил 2-(4-бром-2-пропілфеніл)ацетату (2,380 г, 8,78 ммоль) у безводн. ДМФА (20 мл) при КТ додають 4,4,44,5,5,5,5'-октаметил-2,2'-6і(1,3,2-діоксаборолан) (2,251 г, 8,78 ммоль), ацетат калію (3,446 г, 35,10 ммоль) та Ра(аррі)Сі» (714 мг, 0,96 ммоль). РС нагрівають до 90 "С у атмосфері азоту впродовж 16 год. РОС потім дають охолодитися до КТ та фільтрують через набивку целіту, промиваючи за допомогою ЕОАс. Фільтрат промивають водою та водний шар два рази екстрагують за допомогою ЕОАс. Об'єднані органічні шари потім промивають сольовим розчином, сушать над Мо5зО:, фільтрують та концентрують при зниженому тиску. Очищення за допомогою ФХ (від гептану до суміші гептан/пг(юАс-1/1) забезпечує одержання метил 2-(2-пропіл-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл/феніл)ацетату у вигляді безбарвного масла (2,230 г, 8095). РХ-МС В: і8-1,10 хвил.;

ІМАНІ-319,391.

А.3.42.1. Метил 2-(4-бром-2-пропілфеніл)ацетат

До розчину 2-(4-бром-2-пропілфеніл)оцтової кислоти (2,770 г, 10,80 ммоль) у безводн.

ДМФА (20 мл) при КТ додають карбонат цезію (5,265 г, 16,20 ммоль) та йодметан (1,02 мл, 16,20 ммоль), та РС перемішують при КТ у атмосфері азоту впродовж 1 год. Додають воду та

ЕСгО та шари розділяють. Водний шар два рази екстрагують за допомогою ЕСО та об'єднані органічні шари промивають сольовим розчином, сушать над безводн. Ма5О», фільтрують та концентрують при зниженому тиску. Очищення за допомогою ФХ (від гептану до суміші гептан/ггОАс-1/1) забезпечує одержання метил 2-(4-бром-2-пропілфеніл)ацетату у вигляді жовтого масла (2,380 г, 81 95). РХ-МС В: їн-1,04 хвил.; без іонізації.

А.3.42.2. 2-(4-Бром-2-пропілфеніл)оцтова кислота

Суміш 2-(4-бром-2-пропілфеніл)ацетонітрилу (2,570 г, 10,80 ммоль), води (10 мл), 95 95 сірчаної кислоти (11,5 мл) та оцтової кислоти (8 мл) нагрівають до 110 "С у атмосфері азоту впродовж З год. РС потім дають охолодитися до КТ та виливають на суміш лід/вода. Реакційну суміш два рази екстрагують за допомогою ДХМ та об'єднані органічні шари промивають сольовим розчином, сушать над безводн. Мо95О», фільтрують та концентрують при зниженому тиску з одержанням сирої 2-(4-бром-2-пропілфеніл)оцтової кислоти у вигляді блідо-сірої твердої речовини (3,390 г, кількісний). РХ-МС В: їв-0,91 хвил.; без іонізації.

А.3.42.3. 2-(4-Бром-2-пропілфеніл)ацетонітрил

Розчин 4-бром-1-(хлорметил)-2-пропілбензолу (2,980 г, 12,00 ммоль) у Месм (32 мл) та воді (3,Р9 мл) обробляють ціанідом натрію (767 мг, 15,60 ммоль), та РС нагрівають до 80 С у 60 атмосфері азоту впродовж ночі. РС потім дають охолодитися до КТ та розбавляють водою.

Ацетонітрил видаляють при зниженому тиску та РС два рази екстрагують за допомогою ДХМ.

Об'єднані органічні шари сушать над безводн. М95О.5, фільтрують та концентрують при зниженому тиску. Очищення за допомогою ФХ (від гептану до ЕІОАс) забезпечує одержання 2- (4-бром-2-пропілфеніл)ацетонітрилу у вигляді блідо-жовтого масла (2,570 г, 90 95). РХ-МС В: ін-1,02 хвил.; без іонізації.

А.3.42.4. 4-Бром-1-(хлорметил)-2-пропілбензол

Охолоджену (0 "С) суміш (4-бром-2-пропілфеніл)метанолу (2,650 г, 11,60 ммоль) та хлориду цинку (39,4 мг, 0,289 ммоль) у безводн. ДХМ (23 мл) обробляють краплинами тіонілхлоридом (1,69 мл, 23,10 ммоль), та РС перемішують при 0 "С впродовж 3 год. та потім при КТ впродовж ночі. РС концентрують при зниженому тиску з одержанням сирого 4-бром-1-(хлорметил)-2- пропілбензолу у вигляді сірого масла (2,98 г, кількісний). РХ-МС В: ів-1,10 хвил.; без іонізації.

А.3.42.5. (4-Бром-2-пропілфеніл)метанол

До охолодженого (-78 "С) розчину метил 4-бром-2-пропілбензоату (3,300 г, 12,80 ммоль) у безводн. ТГФ (60 мл) краплинами додають розчин гідриду дізобутилалюмінію (1 М у толуолі, 38,5 мл, 38,5 ммоль). Суміш додатково перемішують при -78 "С у атмосфері азоту впродовж 15 хвил. та потім дають нагрітися до 0 "С. Перемішування при 0 "С продовжують впродовж 45 хвил. та охолоджену РС послідовно обробляють водою (1,5 мл), 2,8 н. водн. Маон (1,5 мл) та водою (4 мл). Суміші потім дають нагрітися до КТ та перемішування продовжують впродовж 30 хвил. Отриману у результаті суміш фільтрують через целіт, промиваючи за допомогою ТГФ, та фільтрат концентрують досуха при зниженому тиску. Очищення за допомогою ФХ (від гептану до суміші гептан/гг(ОАс-1/1) забезпечує одержання (4-бром-2-пропілфеніл)метанолу у вигляді безбарвного масла (2,650 г, 90 95). РХ-МС В: їі8-0,91 хвил.; без іонізації.

А.3.42.6. Метил 4-бром-2-пропілбензоат

До розчину 4-бром-2-пропілбензойної кислоти (3,590 г, 14,80 ммоль) у безводн. ДМФА (30 мл) при КТ послідовно додають карбонат цезію (9,623 г, 29,50 ммоль) та йодметан (1,86 мл, 29,50 ммоль), та РС перемішують при КТ впродовж 16 год. Додають воду та ЕСО та шари розділяють. Водний шар два рази екстрагують за допомогою ЕСО та об'єднані органічні шари промивають сольовим розчином, сушать над безводн. М95О», фільтрують та концентрують при зниженому тиску. Очищення за допомогою ФХ (від гептану до суміші гептан/пг(юАс-1/1)

Зо забезпечує одержання метил 4-бром-2-пропілбензоату у вигляді безбарвного масла (3,300 г, 87 У). РХ-МС В: і8-1,05 хвил.; без іонізації.

А.3.42.7. 4-Бром-2-пропілбензойна кислота

До охолодженого (0 С) розчину 4-бром-2-фторбензойної кислоти (5,000 г, 22,40 ммоль) у безводн. ТГФ (40 мл) краплинами додають розчин броміду пропілмагнію (2,0 М у ТГФ, 33,50 мл, 67,00 ммоль), та РС додатково перемішують при КТ у атмосфері азоту впродовж ночі. Потім до охолодженої (07) реакційної суміші краплинами додають Меон (10 мл) та її додатково перемішують при 0 "С впродовж 5 хвил. Отриману у результаті суміш потім концентрують досуха при зниженому тиску та залишок розподіляють між ЕОАс та 2 М водн. НСІ. Шари розділяють та водн. шар два рази екстрагують за допомогою ЕОАс. Об'єднані органічні шари потім промивають сольовим розчином, сушать над безводн. Мо95О:, фільтрують та концентрують при зниженому тиску. Очищення за допомогою ФХ (від гептану до суміші гептан/г(ОАс-3/2) забезпечує одержання 4-бром-2-пропілбензойної кислоти у вигляді безбарвної твердої речовини (3,590 г, 66 95). РХ-МС В: їн-0,93 хвил.; без іонізації.

А.3.43. Метил 2-(2-етил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілуфеніл)ацетат

До розчину метил 2-(4-бром-2-етилфеніл)ацетату (900 мг, 3,24 ммоль) у безводн. ДМФА (15 мл) при КТ додають 4,4,4,47,5,5,5',5'-октаметил-2,2/-6і(1,3,2-діоксаборолан) (832 мг, 3,24 ммоль), ацетат калію (1,274 г, 13,00 ммоль) та Ра(аррі)Сі» (264 мг, 0,35 ммоль). РС нагрівають до 90 "С у атмосфері азоту впродовж ночі. РС потім дають охолодитися до КТ та фільтрують через набивку целіту, промиваючи за допомогою ЕОАс. Фільтрат промивають водою та водний шар два рази екстрагують за допомогою ЕАс. Об'єднані органічні шари потім промивають сольовим розчином, сушать над Мо95О»54, фільтрують та концентрують при зниженому тиску.

Очищення за допомогою ФХ (від гептану до суміші гептан/г(ОдАс-4/1) забезпечує одержання метил 2-(2-етил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)феніл)ацетату у вигляді світло- жовтого масла (708 мг, 72 95). РХ-МС В: їІн-1,05 хвил.; МАНІ -305,22.

А.3.43.1. Метил 2-(4-бром-2-етилфеніл)ацетат

До розчину 2-(4-бром-2-етилфеніл)оцтової кислоти (2,118 г, 8,05 ммоль) у безводн. ДМФА (20 мл) при КТ додають карбонат цезію (5,246 г, 16,10 ммоль) та йодметан (1,01 мл, 16,10 ммоль), та РС перемішують при КТ у атмосфері азоту впродовж 1 год. Додають воду та ЕСО та шари розділяють. Водний шар два рази екстрагують за допомогою ЕО та об'єднані органічні 60 шари промивають сольовим розчином, сушать над безводн. Ма5ЗО»:, фільтрують та концентрують при зниженому тиску. Очищення за допомогою ФХ (від гептану до суміші гептан/г(ОАс-7/3) забезпечує одержання метил 2-(4-бром-2-етилфеніл)ацетату у вигляді світло-жовтого масла (2,043 г, 99 95). РХ-МС В: ін-0,99 хвил.; без іонізації.

А.3.43.2. 2-(4-Бром-2-етилфеніл)оцтова кислота

Суміш 2-(4-бром-2-етилфеніл)ацетонітрилу (1,859 г, 7,99 ммоль), води (7,5 мл), 95 95 сірчаної кислоти (8,3 мл) та оцтової кислоти (5,8 мл) нагрівають до 110 "С у атмосфері азоту впродовж 4 год. РС потім дають охолодитися до КТ та виливають на суміш лід/вода. Реакційну суміш два рази екстрагують за допомогою ДХМ та об'єднані органічні шари промивають сольовим розчином, сушать над безводн. Мо95О», фільтрують та концентрують при зниженому тиску з одержанням сирої 2-(4-бром-2-етилфеніл)оцтової кислоти у вигляді бурштинової твердої речовини (2,118 г, кількісний). РХ-МС В: їв-0,85 хвил.; без іонізації.

А.3.43.3. 2-(4-Бром-2-етилфеніл)ацетонітрил

Розчин 4-бром-1-(хлорметил)-2-етилбензолу (2,050 г, 8,34 ммоль) у Меск (24 мл) та воді (З мл) обробляють ціанідом натрію (553 мг, 10,80 ммоль), та РС нагрівають до 80 "С у атмосфері азоту впродовж ночі. РС потім дають охолодитися до КТ та розбавляють водою. Ацетонітрил видаляють при зниженому тиску та РС два рази екстрагують за допомогою ДХМ. Об'єднані органічні шари сушать над безводн. Мо9ЗО», фільтрують та концентрують при зниженому тиску.

Очищення за допомогою ФХ (від гептану до суміші гептан/єг(ОдАс-7/3) забезпечує одержання 2- (4-бром-2-етилфеніл)ацетонітрилу у вигляді безбарвної твердої речовини (1,859 г, 99 95). РХ-

МС В: їів-0,95 хвил.; без іонізації.

А.3.43.4. 4-Бром-1-(хлорметил)-2-етилбензол

Охолоджену (0 "С) суміш (4-бром-2-етилфеніл)метанолу (1,854 г, 8,30 ммоль) та хлориду цинку (28,3 мг, 0,208 ммоль) у безводн. ДХМ (20 мл) обробляють краплинами тіонілхлоридом (1,21 мл, 16,60 ммоль), та РС перемішують при 0 "С впродовж 2 год. РС концентрують при зниженому тиску з одержанням сирого 4-бром-1-(хлорметил)-2-етилбензолу у вигляді світло- фіолетового масла (2,050 г, кількісний). РХ-МС В: ів-1,04 хвил.; без іонізації.

А.3.43.5. (4-Бром-2-етилфеніл)метанол

До охолодженого (-78 "С) розчину метил 4-бром-2-етилбензоату (2,219 г, 9,01 ммоль) у безводн. ТГФ (60 мл) краплинами додають розчин гідриду дізобутилалюмінію (1 М у толуолі,

Зо 27,0 мл, 27,0 ммоль). Суміш додатково перемішують при -78 "С у атмосфері азоту впродовж 15 хвил. та потім дають нагрітися до 0 "С. Перемішування при 0 "С продовжують впродовж 45 хвил. та охолоджену РС послідовно обробляють водою (1 мл), 2,8 н. водн. Маон (1 мл) та водою (З мл). Суміші потім дають нагрітися до КТ та додатково перемішують впродовж 30 хвил.

Отриману у результаті суміш фільтрують через целіт, промиваючи за допомогою ТГФ, та фільтрат концентрують досуха при зниженому тиску. Додають ЕТОАс та воду, та шари розділяють. Водний шар два рази екстрагують за допомогою ЕОАс та об'єднані органічні шари сушать над безводн. М95О», фільтрують та концентрують при зниженому тиску. Очищення за допомогою ФХ (від гептану до суміші гептан/гіОАс-1/1) забезпечує одержання (4-бром-2- етилфеніл)метанолу (1,854 г, 96 95). РХ-МС В: ін-0,84 хвил.; без іонізації.

А.3.43.6. Метил 4-бром-2-етилбензоат

До розчину 4-бром-2-етилбензойної кислоти (3,003 г, 12,80 ммоль) у безводн. ДМФА (30 мл) при КТ додають карбонат цезію (8,355 г, 25,60 ммоль) та йодметан (1,61 мл, 25,60 ммоль), та

РС перемішують при КТ впродовж 1 год. Додають воду та ЕСО та шари розділяють. Водний шар два рази екстрагують за допомогою ЕСО та об'єднані органічні шари промивають сольовим розчином, сушать над безводн. Ма95О:, фільтрують та концентрують при зниженому тиску.

Очищення за допомогою ФХ (від гептану до суміші гептан/г(ОдАс-7/3) забезпечує одержання метил 4-бром-2-етилбензоату у вигляді прозорого масла (2,735 г, 88 95). РХ-МС В: ів-1,02 хвил.; без іонізації.

А.3.43.7. 4-Бром-2-етилбензойна кислота

До охолодженого (0 С) розчину 4-бром-2-фторбензойної кислоти (5,000 г, 22,40 ммоль) у безводн. ТГФ (40 мл) краплинами додають розчин броміду етилмагнію (1,0 М у ТГФ, 67,1 мл, 67,1 ммоль), та РС додатково перемішують при КТ у атмосфері азоту впродовж З год. Потім до охолодженої (07) реакційної суміші краплинами додають Меон (15 мл) та її додатково перемішують при 0 "С впродовж 5 хвил. Отриману у результаті суміш потім концентрують досуха при зниженому тиску та залишок розподіляють між ЕОАс та 2 М водн. НСІ. Шари розділяють та водн. шар два рази екстрагують за допомогою ЕОАс. Об'єднані органічні шари потім промивають сольовим розчином, сушать над безводн. Мо95О:, фільтрують та концентрують при зниженому тиску. Очищення за допомогою ФХ (від гептану до суміші гептан/гІОАс-7/3) забезпечує одержання 4-бром-2-етилбензойної кислоти у вигляді безбарвної 60 твердої речовини (3,003 г, 59 95). РХ-МС В: ін-0,87 хвил.; без іонізації.

А.3.44. Метил 2-(2-ізобутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діокса-боролан-2-ілуфеніл)ацетат

До розчину метил 2-(4-бром-2-ізобутилфеніл)ацетату (2,271 г, 7,13 ммоль) у безводн. ДМФА (25 мл) при КТ додають 4,4,44",5,5,5',5'-октаметил-2,2"-6і(1,3,2-діоксаборолан) (1,828 г, 7,13 ммоль), ацетат калію (2,798 г, 28,50 ммоль) та Ра(аррОсСі» (579 мг, 0,78 ммоль). РС нагрівають до 95 "С у атмосфері азоту впродовж 16 год. РС потім дають охолодитися до КТ та фільтрують через набивку целіту, промиваючи за допомогою ЕОАс. Фільтрат промивають водою та водний шар два рази екстрагують за допомогою ЕОАс. Об'єднані органічні шари потім промивають сольовим розчином, сушать над Мо95О»54, фільтрують та концентрують при зниженому тиску.

Очищення за допомогою ФХ (від гептану до суміші гептан/г'(ОдАс-1/1) забезпечує одержання метил 2-(2-ізобутил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілуфеніл)ацетату у вигляді жовтого масла (1,822 г, 77 Ус). РХ-МС В: Івн-1,13 хвил.; МАНІ -333,24.

А.3.44.1. Метил 2-(4-бром-2-ізобутилфеніл)ацетат

До розчину 2-(4-бром-2-ізобутилфеніл)оцтової кислоти (2,457 г, 8,64 ммоль) у безводн.

ДМФА (30 мл) при КТ додають карбонат цезію (5,633 г, 17,30 ммоль) та йодметан (1,09 мл, 17,30 ммоль), та РС перемішують при КТ у атмосфері азоту впродовж 1 год. Додають воду та

ЕСгО та шари розділяють. Водний шар два рази екстрагують за допомогою ЕСО та об'єднані органічні шари промивають сольовим розчином, сушать над безводн. Ма5О», фільтрують та концентрують при зниженому тиску. Очищення за допомогою ФХ (від гептану до суміші гептан/Ег(ОАс-1/1) забезпечує одержання метил 2-(4-бром-2-ізобутилфеніл)ацетату у вигляді прозорого масла (2,271 г, 92 Ус). РХ-МС В: ін-1,06 хвил.; без іонізації.

А.3.44.2. 2-(4-Бром-2-ізобутилфеніл)оцтова кислота

Суміш 2-(4-бром-2-ізобутилфеніл)ацетонітрилу (2,162 г, 8,41 ммоль), води (8 мл), 95 95 сірчаної кислоти (9 мл) та оцтової кислоти (б мл) нагрівають до 110 "С у атмосфері азоту впродовж ночі. РС потім дають охолодитися до КТ та виливають на суміш лід/вода. Реакційну суміш два рази екстрагують за допомогою ДХМ та об'єднані органічні шари промивають сольовим розчином, сушать над безводн. Мо95О», фільтрують та концентрують при зниженому тиску з одержанням сирої 2-(4-бром-2-ізобутилфеніл)оцтової кислоти у вигляді бурштинового масла (2,457 г, кількісний). РХ-МС В: ї8-0,96 хвил.; без іонізації.

А.3.44.3. 2-(4-Бром-2-ізобутилфеніл)ацетонітрил

Зо Розчин 4-бром-1-(хлорметил)-2-ізобутилбензолу (2,381 г, 9,00 ммоль) у МесмМ (24 мл) та воді (3 мл) обробляють ціанідом натрію (597 мг, 11,70 ммоль), та РС нагрівають до 80 С у атмосфері азоту впродовж ночі. РС потім дають охолодитися до КТ та розбавляють водою.

Ацетонітрил видаляють при зниженому тиску та РС два рази екстрагують за допомогою ДХМ.

Об'єднані органічні шари сушать над безводн. М95О.5, фільтрують та концентрують при зниженому тиску. Очищення за допомогою ФХ (від гептану до суміші гептан/пл(ОАс-1/1) забезпечує одержання 2-(4-бром-2-ізобутилфеніл)-ацетонітрилу у вигляді прозорого масла (2,162 г, 95 95). РХ-МС В: їн-1,05 хвил.; без іонізації.

А.3.44.4. 4-Бром-1-(хлорметил)-2-ізобутилбензол

Охолоджену (0) суміш (4-бром-2-ізобутилфеніл)метанолу (2,192 г, 8,83 ммоль) та хлориду цинку (30,1 мг, 0,221 ммоль) у безводн. ДХМ (20 мл) обробляють краплинами тіонілхлоридом (1,29 мл, 17,70 ммоль), та РС перемішують при 0 С впродовж 4 год. РС концентрують при зниженому тиску з одержанням сирого 4-бром-1-(хлорметил)-2- ізобутилбензолу у вигляді світло-рожевого масла (2,381 г, кількісний). РХ-МС В: ів-1,13 хвил.; без іонізації.

А.3.44.5. (4-Бром-2-ізобутилфеніл)метанол

До охолодженого (-78 "С) розчину метил 4-бром-2-ізобутилбензоату (2,712 г, 9,71 ммоль) у безводн. ТГФ (60 мл) краплинами додають розчин гідриду дізобутилалюмінію (1 М у толуолі, 29,1 мл, 29,1 ммоль). Суміш додатково перемішують при -78 "С у атмосфері азоту впродовж 15 хвил. та потім дають нагрітися до 0 "С. Перемішування при 0 "С продовжують впродовж 30 хвил. та охолоджену РС послідовно обробляють водою (1 мл), 2,8 н. водн. Маон (1 мл) та водою (З мл). Суміші потім дають нагрітися до КТ та додатково перемішують впродовж 30 хвил.

Отриману у результаті суміш фільтрують через целіт, промиваючи за допомогою ТГФ, та фільтрат концентрують досуха при зниженому тиску. Додають ЕОАс та воду, та шари розділяють. Водний шар два рази екстрагують за допомогою ЕОАс та об'єднані органічні шари сушать над безводн. М95О», фільтрують та концентрують при зниженому тиску. Очищення за допомогою ФХ (від гептану до суміші гептан/гіОАс-1/1) забезпечує одержання (4-бром-2- ізобутилфеніл)метанолу (2,192 г, 93 95). РХ-МС В: ін-0,96 хвил.; без іонізації.

А.3.44.6. Метил 4-бром-2-ізобутилбензоат

До розчину 4-бром-2-ізобутилбензойної кислоти (4,254 г, 14,30 ммоль) у безводн. ДМФА 60 (50 мл) при КТ послідовно додають карбонат цезію (9,304 г, 28,60 ммоль) та йодметан (1,80 мл,

28,60 ммоль), та РС перемішують при КТ впродовж 1 год. Додають воду та ЕС2О та шари розділяють. Водний шар два рази екстрагують за допомогою ЕСО та об'єднані органічні шари промивають сольовим розчином, сушать над безводн. М95О», фільтрують та концентрують при зниженому тиску. Очищення за допомогою ФХ (від гептану до суміші гептан/Ег(ЮАс-7/3) забезпечує одержання метил 4-бром-2-ізобутилбензоату у вигляді світло-жовтого масла (3,462 г, 89 95). РХ-МС В: їн-1,11 хвил.; без іонізації.

А.3.44.7. 4-Бром-2-ізобутилбензойна кислота

До охолодженого (0 С) розчину 4-бром-2-фторбензойної кислоти (5,000 г, 22,40 ммоль) у безводн. ТГФ (40 мл) краплинами додають розчин броміду ізобутилмагнію (2,0 М у ЕСО, 33,5 мл, 67,0 ммоль), та РОС додатково перемішують при КТ у атмосфері азоту впродовж ночі.

Потім до охолодженої (0 С) реакційної суміші краплинами додають МеонН (10 мл) та її додатково перемішують при 0"С впродовж 5 хвил. Отриману у результаті суміш потім концентрують досуха при зниженому тиску та залишок розподіляють між ЕТОАс та 2 М водн.

НОСІ. Шари розділяють та водн. шар два рази екстрагують за допомогою ЕОАс. Об'єднані органічні шари потім промивають сольовим розчином, сушать над безводн. Ма5Ох, фільтрують та концентрують при зниженому тиску. Очищення за допомогою ФХ (від гептану до суміші гептан/гІОАс-7/3) забезпечує одержання 4-бром-2-ізобутилбензойної кислоти у вигляді світло- жовтої твердої речовини (4,254 г, 74 95). РХ-МС В: ін-0,97 хвил.; без іонізації.

А.3.45. Метил 2-(2-етил-6-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діокса-боролан-2- іл)/феніл)ацетат

До розчину метил 2-(4-бром-2-етил-б-метилфеніл)ацетату (1,176 г, 4,34 ммоль) у безводн.

ДМФА (15 мл) при КТ додають 4,4,4"4",5,5,5,5'-октаметил-2,2/-6і(1,3,2-діоксаборолан) (1,112 г, 4,34 ммоль), ацетат калію (1,703 г, 17,30 ммоль) та Ра(аррі)Сі» (353 мг, 0,47 ммоль). РОС нагрівають до 90 "С у атмосфері азоту впродовж 16 год. РОС потім дають охолодитися до КТ та фільтрують через набивку целіту, промиваючи за допомогою ЕТОАс. Фільтрат промивають водою та водний шар два рази екстрагують за допомогою ЕОАс. Об'єднані органічні шари потім промивають сольовим розчином, сушать над Мо5зО:, фільтрують та концентрують при зниженому тиску. Очищення за допомогою ФХ (від гептану до суміші гептан/ш(юЮАс- 7/3) забезпечує одержання метил 2-(2-етил-6-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-

Зо іл)уфеніл)ацетату у вигляді світло-зеленого масла (895 мг, 6595). РХ-МС В: ів-1,08 хвил.;

ІМАНІ-319,28.

А.3.45.1. Метил 2-(4-бром-2-етил-б-метилфеніл)ацетат

До розчину 2-(4-бром-2-етил-б6-метилфеніл)оцтової кислоти (2,993 г, 11,60 ммоль) у безводн. ДМФА (20 мл) при КТ додають карбонат цезію (7,585 г, 23,30 ммоль) та йодметан (1,46 мл, 23,30 ммоль), та РС перемішують при КТ у атмосфері азоту впродовж 5 год. Додають воду та Е2О та шари розділяють. Водний шар два рази екстрагують за допомогою ЕСО та об'єднані органічні шари промивають сольовим розчином, сушать над безводн. Мдазох, фільтрують та концентрують при зниженому тиску. Очищення за допомогою ФХ (від гептану до суміші гептан/г(ОАс-7/3) забезпечує одержання метил 2-(4-бром-2-етил-б6-метилфеніл)ацетату у вигляді жовтого масла (1,176 г, 37 Ус). РХ-МС В: і8-1,03 хвил.; без іонізації.

А.3.45.2. 2-(4-Бром-2-етил-6-метилфеніл)оцтова кислота

Суміш 2-(4-бром-2-етил-6-метилфеніл)ацетонітрилу (2,477 г, 10,40 ммоль), води (10 мл), 95 95 сірчаної кислоти (11 мл) та оцтової кислоти (7,5 мл) нагрівають до 110 "С у атмосфері азоту впродовж 1,5 год. РС потім дають охолодитися до КТ та виливають на суміш лід/вода.

Реакційну суміш два рази екстрагують за допомогою ДХМ та об'єднані органічні шари промивають сольовим розчином, сушать над безводн. М95О», фільтрують та концентрують при зниженому тиску з одержанням сирої 2-(4-бром-2-етил-б-метилфеніл)оцтової кислоти у вигляді не зовсім білої твердої речовини (2,993 г, кількісний). РХ-МС В: ї8-0,81 хвил.; без іонізації.

А.3.45.3. 2-(4-Бром-2-етил-6-метилфеніл)ацетонітрил

Розчин 5-бром-2-(хлорметил)-1-етил-З-метилбензолу (2,849 г, 11,50 ммоль) у МеСсМ (30 мл) та воді (3,7 мл) обробляють ціанідом натрію (764 мг, 15,00 ммоль), та РС нагрівають до 80 "С у атмосфері азоту впродовж 1 год. РС потім дають охолодитися до КТ та розбавляють водою.

Ацетонітрил видаляють при зниженому тиску та РС два рази екстрагують за допомогою ДХМ.

Об'єднані органічні шари сушать над безводн. М95О.5, фільтрують та концентрують при зниженому тиску. Очищення за допомогою ФХ (від гептану до суміші гептан/(ОАс-7/3) забезпечує одержання 2-(4-бром-2-етил-6-метилфеніл)-ацетонітрилу у вигляді прозорого масла (2,477 г, 90 95). РХ-МС В: їн-0,99 хвил.; без іонізації.

А.3.45.4. 5-Бром-2-(хлорметил)-1-етил-З3-метилбензол

Охолоджену (0 "С) суміш (4-бром-2-етил-б6-метилфеніл)метанолу (2,525 г, 11,00 ммоль) та 60 хлориду цинку (37,6 мг, 0,276 ммоль) у безводн. ДХМ (30 мл) обробляють краплинами тіонілхлоридом (1,61 мл, 22,00 ммоль), та РС перемішують при 0 "С впродовж 1 год. РС концентрують при зниженому тиску з одержанням сирого 5-бром-2-(хлорметил)-1-етил-3- метилбензолу у вигляді світло-коричневого масла (2,849 г, кількісний). РХ-МС В: ї8-1,08 хвил.; без іонізації.

А.3.45.5. (4-Бром-2-етил-б6-метилфеніл)метанол

До охолодженого (-78 С) розчину метил 4-бром-2-етил-б6-метилбензоату (3,355 г, 13,00 ммоль) у безводн. ТГФ (60 мл) краплинами додають розчин гідриду діїізобутилалюмінію (1 М у толуолі, 39,0 мл, 39,0 ммоль). Суміш додатково перемішують при -78 "С у атмосфері азоту впродовж 15 хвил. та потім дають нагрітися до 0 "С. Перемішування при 0 "С продовжують впродовж 1 год. та охолоджену РС послідовно обробляють водою (1 мл), 2,8 н. водн. Ман (1 мл) та водою (З мл). Суміші потім дають нагрітися до КТ та додатково перемішують впродовж 30 хвил. Отриману у результаті суміш фільтрують через целіт, промиваючи за допомогою ТГФ, та фільтрат концентрують досуха при зниженому тиску. Додають ЕОАс та воду, та шари розділяють. Водний шар два рази екстрагують за допомогою ЕОАс та об'єднані органічні шари сушать над безводн. М95О», фільтрують та концентрують при зниженому тиску. Очищення за допомогою ФХ (від гептану до суміші гептан/Е(ОАс-1/1) забезпечує одержання (4-бром-2-етил- б-метилфеніл)метанолу (2,525 г, 84 95). РХ-МС В: ін-0,87 хвил.; без іонізації.

А.3.45.6. Метил 4-бром-2-етил-б6-метилбензоат

До розчину 4-бром-2-етил-б-метилбензойної кислоти (3,465 г, 14,30 ммоль) у безводн.

ДМФА (35 мл) при КТ додають карбонат цезію (9,288 г, 28,50 ммоль) та йодметан (1,79 мл, 28,50 ммоль), та РС перемішують при КТ впродовж 1 год. Додають воду та ЕСО та шари розділяють. Водний шар два рази екстрагують за допомогою ЕСО та об'єднані органічні шари промивають сольовим розчином, сушать над безводн. М95О», фільтрують та концентрують при зниженому тиску. Очищення за допомогою ФХ (від гептану до суміші гептан/пГІ(ЮОдс-З3/1) забезпечує одержання метил 4-бром-2-етил-6-метилбензоату у вигляді прозорого масла (3,355 г, 92 95). РХ-МС В: їін-1,02 хвил.; без іонізації.

А.3.45.7. 4-Бром-2-етил-6-метилбензойна кислота

До охолодженого (0) розчину 4-бром-2-фтор-6-метилбензойної кислоти (4,000 г, 16,30 ммоль) у безводн. ТГФ (40 мл) краплинами додають розчин броміду етилмагнію (1,0 М у

Зо ТІФ, 49,0 мл, 49,0 ммоль), та РОС додатково перемішують при КТ у атмосфері азоту впродовж ночі. Потім до охолодженої (0 "С) реакційної суміші краплинами додають Меон (15 мл) та її додатково перемішують при 0"С впродовж 5 хвил. Отриману у результаті суміш потім концентрують досуха при зниженому тиску та залишок розподіляють між ЕТОАс та 2 М водн.

НОСІ. Шари розділяють та водн. шар два рази екстрагують за допомогою ЕАс. Об'єднані органічні шари потім промивають сольовим розчином, сушать над безводн. Ма5Ох, фільтрують та концентрують при зниженому тиску. Очищення за допомогою ФХ (від гептану до суміші гептан/г (ОАс-3/1) забезпечує одержання 4-бром-2-етил-б6-метилбензойної кислоти у вигляді безбарвної твердої речовини (3,465 г, 87 95). РХ-МС В: їн-0,86 хвил.; без іонізації.

А.3.46. Метил 2-(2-хлор-6б-етил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діокса-боролан-2-ілуфеніл)ацетат

До розчину метил 2-(4-бром-2-хлор-б6-етилфеніл)ацетату (254 мг, 0,87 ммоль) у безводн.

ДМФА (10 мл) при КТ додають 4,4,4"4",5,5,5,5'-октаметил-2,2'-6і(1,3,2-діоксаборолан) (223 мг, 0,87 ммоль), ацетат калію (342 мг, 3,48 ммоль) та Ра(аррі)СіІг (70 мг, 0,095 ммоль). РС нагрівають до 90 "С у атмосфері азоту впродовж 5,5 год. РС потім дають охолодитися до КТ та фільтрують через набивку целіту, промиваючи за допомогою ЕОАс. Фільтрат промивають водою та водний шар два рази екстрагують за допомогою ЕОАс. Об'єднані органічні шари потім промивають сольовим розчином, сушать над Мо5зО:, фільтрують та концентрують при зниженому тиску. Очищення за допомогою ФХ (від гептану до суміші гептан/пг(юАс-1/1) забезпечує одержання метил 2-(2-хлор-6б-етил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл/феніл)ацетату у вигляді блідо-жовтого масла (126 мг, 4395). РХ-МС В: ів-1,14 хвил.;

ІМ-АНІ-339,35.

А.3.46.1. Метил 2-(4-бром-2-хлор-6-етилфеніл)ацетат

До розчину 2-(4-бром-2-хлор-6-етилфеніл)оцтової кислоти (259 мг, 0,93 ммоль) у безводн.

ДМФА (9 мл) при КТ додають карбонат цезію (456 мг, 1,40 ммоль) та йодметан (70 мкл, 1,12 ммоль), та РС перемішують при КТ у атмосфері азоту впродовж 30 хвил. Додають воду та ЕТО та шари розділяють. Водний шар два рази екстрагують за допомогою ЕСО та об'єднані органічні шари промивають сольовим розчином, сушать над безводн. Ма5ЗО»:, фільтрують та концентрують при зниженому тиску. Очищення за допомогою ФХ (від гептану до суміші гептан/гтОАс-1/1) забезпечує одержання метил 2-(4-бром-2-хлор-б-етилфеніл)ацетату у вигляді блідо-жовтої твердої речовини (254 мг, 93 95). РХ-МС В: їн-1,03 хвил.; без іонізації. бо А.3.46.2. 2-(4-Бром-2-хлор-б-етилфеніл)оцтова кислота

Суміш 2-(4-бром-2-хлор-6-етилфеніл)ацетонітрилу (511 мг, 1,98 ммоль), гідроксиду калію (333 мг, 5,93 ммоль) у ЕН (15 мл) та воді (15 мл) нагрівають до 110 "С у атмосфері азоту впродовж 24 год. РС потім дають охолодитися до КТ та концентрують при зниженому тиску.

Послідовно додають 1 М водн. НСІ та ДХМ, шари потім розділяють та водний шар два рази екстрагують за допомогою ДХМ. Об'єднані органічні шари промивають сольовим розчином, сушать над безводн. Ма5О5, фільтрують та концентрують при зниженому тиску з одержанням сирої 2-(4-бром-2-хлор-б-етилфеніл)оцтової кислоти у вигляді не зовсім білої твердої речовини (259 мг). РХ-МС В: ін-0,90 хвил.; без іонізації.

А.3.46.3. 2-(4-Бром-2-хлор-6-етилфеніл)ацетонітрил

Розчин 5-бром-1-хлор-2-(хлорметил)-3-етилбензолу (740 мг, 2,76 ммоль) у МесмМ (14 мл) та воді (2 мл) обробляють ціанідом натрію (176 мг, 3,59 ммоль), та РОС нагрівають до 80 С у атмосфері азоту впродовж ночі. РС потім дають охолодитися до КТ та розбавляють водою.

Ацетонітрил видаляють при зниженому тиску та суміш два рази екстрагують за допомогою ДХМ.

Об'єднані органічні шари сушать над безводн. М95О.5, фільтрують та концентрують при зниженому тиску. Очищення за допомогою ФХ (від гептану до суміші гептан/нг(юАс-1/1) забезпечує одержання 2-(4-бром-2-хлор-б6-етилфеніл)-ацетонітрилу у вигляді безбарвного масла (511 мг, 72 95). РХ-МС В: ін-0,99 хвил.; без іонізації.

А.3.46.4. 5-Бром-1-хлор-2-(хлорметил)-3-етилбензол

Охолоджену (0С) суміш (4-бром-2-хлор-6-етилфеніл)метанолу (645 мг, 2,58 ммоль) та хлориду цинку (9 мг, 0,064 ммоль) у безводн. ДХМ (10 мл) обробляють краплинами тіонілхлоридом (0,37 мл, 5,17 ммоль), та РС перемішують при 0 "С впродовж З год. та потім при

КТ впродовж ночі. РС концентрують при зниженому тиску з одержанням сирого 5-бром-1-хлор- 2-(хлорметил)-3-етилбензолу у вигляді сірого масла (740 мг, кількісний). РХ-МС В: ї8-1,09 хвил.; без іонізації.

А.3.46.5. (4-Бром-2-хлор-6б-етилфеніл)метанол

До охолодженого (-78 "С) розчину метил 4-бром-2-хлор-6-етилбензоату (2,115 г, 7,62 ммоль) у безводн. ТГФ (50 мл) краплинами додають розчин гідриду діїізобутилалюмінію (1 М у толуолі, 45,7 мл, 45,7 ммоль). Суміш додатково перемішують при -78 "С у атмосфері азоту впродовж 15 хвил. та потім дають нагрітися до 0 "С. Перемішування при 0 "С продовжують впродовж 45 хвил. та охолоджену РС послідовно обробляють водою (2 мл), 2,8 н. водн. Маон (2 мл) та водою (5 мл). Суміші потім дають нагрітися до КТ та додатково перемішують впродовж 30 хвил.

Отриману у результаті суміш фільтрують через целіт, промиваючи за допомогою ТГФ, та фільтрат концентрують досуха при зниженому тиску. Додають ЕОАс та воду, та шари розділяють. Водний шар два рази екстрагують за допомогою ЕОАс та об'єднані органічні шари сушать над безводн. М95О», фільтрують та концентрують при зниженому тиску. Очищення за допомогою ФХ (від гептану до суміші гептан/гтОАс- 1/1) забезпечує одержання чистого (4-бром- 2-хлор-6-етилфеніл)метанолу (645 мг, 34 95). РХ-МС В: ін-0,89 хвил.; без іонізації.

А.3.46.6. Метил 4-бром-2-хлор-6-етилбензоат

До розчину 4-бром-2-хлор-6-етилбензойної кислоти (2,660 г, 10,10 ммоль) у безводн. ДМФА (20 мл) при КТ додають карбонат цезію (4,933 г, 15,10 ммоль) та йодметан (0,76 мл, 12,10 ммоль), та РС перемішують при КТ впродовж 1,5 год. Додають воду та ЕСО та шари розділяють. Водний шар два рази екстрагують за допомогою ЕСО та об'єднані органічні шари промивають сольовим розчином, сушать над безводн. М95О», фільтрують та концентрують при зниженому тиску. Очищення за допомогою ФХ (від гептану до суміші гептан/пг(юАс-1/1) забезпечує одержання метил 4-бром-2-хлор-б-етилбензоату у вигляді безбарвного масла (1,930 г, 69 95). РХ-МС В: їн-1,03 хвил.; без іонізації.

А.3.46.7. 4-Бром-2-хлор-6-етилбензойна кислота

До охолодженого (070) розчину 4-бром-2-хлор-6-фторбензойної кислоти (4,530 г, 17,00 ммоль) у безводн. ТГФ (40 мл) краплинами додають розчин броміду етилмагнію (1,0 М у

ТІФ, 67,9 мл, 67,9 ммоль), та РС додатково перемішують при КТ у атмосфері азоту впродовж 50 хвил. Потім до охолодженої (0 "С) реакційної суміші краплинами додають Меон (20 мл) та її додатково перемішують при 0"С впродовж 5 хвил. Отриману у результаті суміш потім концентрують досуха при зниженому тиску та залишок розподіляють між ЕТОАс та 2 М водн.

НОСІ. Шари розділяють та водн. шар два рази екстрагують за допомогою ЕАс. Об'єднані органічні шари потім промивають сольовим розчином, сушать над безводн. Ма5Ох, фільтрують та концентрують при зниженому тиску. Очищення за допомогою ФХ (від гептану до суміші гептан/г(ОАс-1/1) забезпечує одержання 4-бром-2-хлор-б-етилбензойної кислоти у вигляді безбарвної твердої речовини (2,660 г, 59 95). РХ-МС В: їн-0,86 хвил.; без іонізації.

А.3.47. Метил 2-(2-хлор-6-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- бо іл)/феніл)ацетат

До розчину метил 2-(4-бром-2-хлор-6-метилфеніл)ацетату (2,614 г, 9,42 ммоль) у безводн.

ДМФА (25 мл) при КТ додають 4,4,4"4",5,5,5,5'-октаметил-2,2/-6і(1,3,2-діоксаборолан) (2,416 г, 9,42 ммоль), ацетат калію (3,697 г, 37,70 ммоль) та Ра(аррО)СіІ» (766 мг, 1,04 ммоль). РС нагрівають до 90 "С у атмосфері азоту впродовж ночі. РС потім дають охолодитися до КТ та фільтрують через набивку целіту, промиваючи за допомогою ЕТАс. Фільтрат промивають водою та водний шар два рази екстрагують за допомогою ЕОАс. Об'єднані органічні шари потім промивають сольовим розчином, сушать над Мо5зО:, фільтрують та концентрують при зниженому тиску. Очищення за допомогою ФХ (від гептану до суміші гептан/Ег(ЮАс-7/3) забезпечує одержання метил 2-(2-хлор-6-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)уфеніл)ацетату у вигляді світло-зеленого масла (1,939 г, 6395). РХ-МСОС В: ін-1,08 хвил.;

ІМАНІ-325,19.

А.3.47.1. Метил 2-(4-бром-2-хлор-6-метилфеніл)ацетат

До розчину 2-(4-бром-2-хлор-6-метилфеніл)оцтової кислоти (2,648 г, 10,00 ммоль) у безводн. ДМФА (25 мл) при КТ додають карбонат цезію (6,548 г, 20,10 ммоль) та йодметан (1,26 мл, 20,10 ммоль), та РС перемішують при КТ у атмосфері азоту впродовж 1 год. Додають воду та Е2О та шари розділяють. Водний шар два рази екстрагують за допомогою ЕСО та об'єднані органічні шари промивають сольовим розчином, сушать над безводн. Мдазох, фільтрують та концентрують при зниженому тиску. Очищення за допомогою ФХ (від гептану до суміші гептан/г(ОАс-7/3) забезпечує одержання метил 2-(4-бром-2-хлор-6-метилфеніл)ацетату у вигляді прозорого масла (2,614 г, 94 95). РХ-МС В: ів-1,00 хвил.; без іонізації.

А.3.47.2. 2-(4-Бром-2-хлор-6-метилфеніл)оцтова кислота

Суміш 2-(4-бром-2-хлор-6-метилфеніл)ацетонітрилу (2,504 г, 10,20 ммоль), води (9 мл), 95 95 сірчаної кислоти (11 мл) та оцтової кислоти (7 мл) нагрівають до 110 "С у атмосфері азоту впродовж 4 год. РС потім дають охолодитися до КТ та виливають на суміш лід/вода. Реакційну суміш два рази екстрагують за допомогою ДХМ та об'єднані органічні шари промивають сольовим розчином, сушать над безводн. Мо95О», фільтрують та концентрують при зниженому тиску з одержанням сирої 2-(4-бром-2-хлор-б6-метилфеніл)оцтової кислоти у вигляді не зовсім білої твердої речовини (2,648 г, 98 95). РХ-МС В: ін-0,86 хвил.; без іонізації.

А.3.47.3. 2-(4-Бром-2-хлор-6б-метилфеніл)ацетонітрил

Зо Розчин 5-бром-1-хлор-2-(хлорметил)-3-метилбензолу (2,752 г, 10,80 ммоль) у МеСсМ (30 мл) та воді (4 мл) обробляють ціанідом натрію (719 мг, 14,10 ммоль), та РС нагрівають до 80 "С у атмосфері азоту впродовж 1 год. РС потім дають охолодитися до КТ та розбавляють водою.

Ацетонітрил видаляють при зниженому тиску та суміш два рази екстрагують за допомогою ДХМ.

Об'єднані органічні шари сушать над безводн. М95О.5, фільтрують та концентрують при зниженому тиску. Очищення за допомогою ФХ (від гептану до суміші гептан/є(ФАс- 7/3) забезпечує одержання 2-(4-бром-2-хлор-б6-метилфеніл)-ацетонітрилу у вигляді безбарвної твердої речовини (2,504 г, 94 95). РХ-МС В: ін-0,96 хвил.; без іонізації.

А.3.47.4. 5-Бром-1-хлор-2-(хлорметил)-3-метилбензол

Охолоджену (0 "С) суміш (4-бром-2-хлор-6-метилфеніл)метанолу (2,529 г, 10,70 ммоль) та хлориду цинку (36,6 мг, 0,268 ммоль) у безводн. ДХМ (30 мл) обробляють краплинами тіонілхлоридом (1,57 мл, 21,50 ммоль), та РС перемішують при 0 "С впродовж 4 год. РС концентрують при зниженому тиску з одержанням сирого 5-бром-1-хлор-2-(хлорметил)-3- метилбензолу у вигляді темно-рожевої твердої речовини (2,752 г, кількісний). РХ-МС В: ін-1,05 хвил.; без іонізації.

А.3.47.5. (4-Бром-2-хлор-6-метилфеніл)метанол

До охолодженого (-78 С) розчину метил 4-бром-2-хлор-б6-метилбензоату (3,450 г, 12,60 ммоль) у безводн. ТГФ (60 мл) краплинами додають розчин гідриду діїізобутилалюмінію (1 М у толуолі, 38,0 мл, 38,0 ммоль). Суміш додатково перемішують при -78 "С у атмосфері азоту впродовж 30 хвил. та потім дають нагрітися до КТ. Перемішування при КТ продовжують впродовж 1,5 год., та потім охолоджену РС послідовно обробляють водою (1 мл), 2,8 н. водн.

Маон (1 мл) та водою (3 мл). Суміші дають нагрітися до КТ та додатково перемішують впродовж 30 хвил. Отриману у результаті суміш фільтрують через целіт, промиваючи за допомогою ТГФ, та фільтрат концентрують досуха при зниженому тиску. Додають ЕЮАсС та воду, та шари розділяють. Водний шар два рази екстрагують за допомогою ЕОАс та об'єднані органічні шари сушать над безводн. Мо9ЗО», фільтрують та концентрують при зниженому тиску.

Очищення за допомогою ФХ (від гептану до суміші гептан/Ег(ЮАс-1/1) забезпечує одержання чистого (4-бром-2-хлор-6-метилфеніл)метанолу (2,529 г, 8595). РХ-МС В: їн-0,90 хвил.; без іонізації.

А.3.47.6. Метил 4-бром-2-хлор-6-метилбензоат 60 До розчину 4-бром-2-хлор-6-метилбензойної кислоти (3,500 г, 13,30 ммоль) у безводн.

ДМФА (35 мл) при КТ послідовно додають карбонат цезію (8,685 г, 26,70 ммоль) та йодметан (1,68 мл, 26,70 ммоль), та РС перемішують при КТ впродовж 1 год. Додають воду та ЕСО та шари розділяють. Водний шар два рази екстрагують за допомогою ЕО та об'єднані органічні шари промивають сольовим розчином, сушать над безводн. Ма5ЗО»:, фільтрують та концентрують при зниженому тиску. Очищення за допомогою ФХ (від гептану до суміші гептан/г(ОАс-7/3) забезпечує одержання метил 4-бром-2-хлор-6-метилбензоату у вигляді темно-помаранчевого масла (3,450 г, 98 95). РХ-МС В: ін-0,99 хвил.; без іонізації.

А.3.48. Метил 2-(2-фтор-6-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)уфеніл)ацетат

До розчину метил 2-(4-бром-2-фтор-6-метилфеніл)ацетату (974 мг, 3,73 ммоль) у безводн.

ДМФА (15 мл) при КТ додають 4,4,4"4,5,5,5,5'-октаметил-2,2/-6і(1,3,2-діоксаборолан) (957 мг, 3,73 ммоль), ацетат калію (1,464 г, 14,90 ммоль) та Ра(аррО)СіІ» (303 мг, 0,41 ммоль). РС нагрівають до 95 "С у атмосфері азоту впродовж ночі. РС потім дають охолодитися до КТ та фільтрують через набивку целіту, промиваючи за допомогою ЕОАс. Фільтрат промивають водою та водний шар два рази екстрагують за допомогою ЕОАс. Об'єднані органічні шари потім промивають сольовим розчином, сушать над Мо5зО:, фільтрують та концентрують при зниженому тиску. Очищення за допомогою ФХ (від гептану до суміші гептан/ш(юЮАс- 7/3) забезпечує одержання метил 2-(2-фтор-6-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл/уфеніл)ацетату у вигляді жовтого масла (918 мг, 80 95). РХ-МС В: ів-1,05 хвил.; (МАНІ -309,23.

А.3.48.1. Метил 2-(4-бром-2-фтор-6-метилфеніл)ацетат

До розчину 2-(4-бром-2-фтор-б-метилфеніл)оцтової кислоти (980 мг, 3,97 ммоль) у безводн.

ДМФА (15 мл) при КТ додають карбонат цезію (2,585 г, 7,93 ммоль) та йодметан (0,499 мл, 7,93 ммоль), та РС перемішують при КТ у атмосфері азоту впродовж 1 год. Додають воду та

ЕСгО та шари розділяють. Водний шар два рази екстрагують за допомогою ЕСО та об'єднані органічні шари промивають сольовим розчином, сушать над безводн. Моа5О», фільтрують та концентрують при зниженому тиску. Очищення за допомогою ФХ (від гептану до суміші гептан/г гОАс-7/3) забезпечує одержання метил 2-(4-бром-2-фтор-6-метилфеніл)ацетату у вигляді прозорого масла (974 мг, 94 95). РХ-МС В: ів-0,96 хвил.; без іонізації.

А.3.48.2. 2-(4-Бром-2-фтор-6-метилфеніл)оцтова кислота

Зо Суміш 2-(4-бром-2-фтор-6-метилфеніл)ацетонітрилу (897 мг, 3,93 ммоль), води (4 мл), 95 95 сірчаної кислоти (4 мл) та оцтової кислоти (3 мл) нагрівають до 110 "С у атмосфері азоту впродовж 2 год. РС потім дають охолодитися до КТ та виливають на суміш лід/вода. Реакційну суміш два рази екстрагують за допомогою ДХМ та об'єднані органічні шари промивають сольовим розчином, сушать над безводн. Ма5О», фільтрують та концентрують при зниженому тиску з одержанням сирої 2-(4-бром-2-фтор-6-метилфеніл)оцтової кислоти у вигляді безбарвної твердої речовини (980 мг, кількісний). РХ-МС В: їв-0,82 хвил.; без іонізації.

А.3.48.3. 2-(4-Бром-2-фтор-6-метилфеніл)ацетонітрил

Розчин 5-бром-2-(хлорметил)-1-фтор-3-метилбензолу (1,027 г, 4,32 ммоль) у МесМ (12 мл) та воді (1,5 мл) обробляють ціанідом натрію (287 мг, 5,62 ммоль), та РС нагрівають до 80 "С у атмосфері азоту впродовж 2,5 год. РС потім дають охолодитися до КТ та розбавляють водою.

Ацетонітрил видаляють при зниженому тиску та РС два рази екстрагують за допомогою ДХМ.

Об'єднані органічні шари сушать над безводн. М95О.5, фільтрують та концентрують при зниженому тиску. Очищення за допомогою ФХ (від гептану до суміші гептан/пг(юАс-1/1) забезпечує одержання 2-(4-бром-2-фтор-б-метилфеніл)-ацетонітрилу у вигляді світло-жовтої твердої речовини (897 мг, 91 95). РХ-МС В: ів-0,91 хвил.; без іонізації.

А.3.48.4. 5-Бром-2-(хлорметил)-1-фтор-3-метилбензол

Охолоджену (0 "С) суміш (4-бром-2-фтор-6-метилфеніл)метанолу (1,000 г, 4,38 ммоль) та хлориду цинку (14,9 мг, 0,11 ммоль) у безводн. ДХМ (10 мл) обробляють краплинами тіонілхлоридом (0,639 мл, 8,77 ммоль), та РС перемішують при 0 "С впродовж 2 год. РС концентрують при зниженому тиску з одержанням сирого 5-бром-2-(хлорметил)-1-фтор-3- метилбензолу у вигляді коричневого масла (1,027 г, 99 95). РХ-МС В: їн-1,02 хвил.; без іонізації.

А.3.49. Метил 2-(2,6-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діокса-боролан-2-іл)уфеніл)ацетат

До розчину метил 2-(4-бром-2,6-диметилфеніл)ацетату (2,575 г, 10,00 ммоль) у безводн.

ДМФА (25 мл) при КТ додають 4,4,4"4",5,5,5,5'-октаметил-2,2/-6і(1,3,2-діоксаборолан) (2,569 г, 10,00 ммоль), ацетат калію (3,931 г, 40,10 ммоль) та Ра(арр)Сіг (814 мг, 1,10 ммоль). РС нагрівають до 95 "С у атмосфері азоту впродовж ночі. РС потім дають охолодитися до КТ та фільтрують через набивку целіту, промиваючи за допомогою ЕОАс. Фільтрат промивають водою та водний шар два рази екстрагують за допомогою ЕОАс. Об'єднані органічні шари потім промивають сольовим розчином, сушать над Му9БзО»:, фільтрують та концентрують при бо зниженому тиску. Очищення за допомогою ФХ (від гептану до суміші гептан/нг(юАс-3/1)

забезпечує одержання метил 2-(2,6-диметил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)феніл)ацетату у вигляді світло-жовтої твердої речовини (2,333 г, 77 95). РХ-МС В: їів-1,05 хвил.; (МАНІ -305,23.

А.3.49.1. Метил 2-(4-бром-2,6-диметилфеніл)ацетат

До розчину 2-(4-бром-2,6-диметилфеніл)оцтової кислоти (2,553 г, 10,50 ммоль) у безводн.

ДМФА (25 мл) при КТ додають карбонат цезію (6,843 г, 21,00 ммоль) та йодметан (1,32 мл, 21,00 ммоль), та РС перемішують при КТ у атмосфері азоту впродовж 1 год. Додають воду та

ЕСгО та шари розділяють. Водний шар два рази екстрагують за допомогою ЕСО та об'єднані органічні шари промивають сольовим розчином, сушать над безводн. Ма5О», фільтрують та концентрують при зниженому тиску. Очищення за допомогою ФХ (від гептану до суміші гептан/Е(ФАс-7/3) забезпечує одержання метил 2-(4-бром-2,6-диметилфеніл)ацетату у вигляді прозорого масла (2,575 г, 95 95). РХ-МС В: ін-0,99 хвил.; без іонізації.

А.3.49.2. 2-(4-Бром-2,6-диметилфеніл)оцтова кислота

Суміш 2-(4-бром-2,6-диметилфеніл)ацетонітрилу (3,048 г, 13,50 ммоль), води (12,5 мл), 95 95 сірчаної кислоти (14 мл) та оцтової кислоти (10 мл) нагрівають до 110 "С у атмосфері азоту впродовж 4 год. РС потім дають охолодитися до КТ та виливають на суміш лід/вода. Реакційну суміш два рази екстрагують за допомогою ДХМ та об'єднані органічні шари промивають сольовим розчином, сушать над безводн. Мо95О», фільтрують та концентрують при зниженому тиску з одержанням сирої 2-(4-бром-2,6-диметилфеніл)оцтової кислоти у вигляді безбарвної твердої речовини (2,553 г, 78 95). РХ-МС В: ін-0,85 хвил.; без іонізації.

А.3.49.3. 2-(4-Бром-2,6-диметилфеніл)ацетонітрил

Розчин 5-бром-2-(хлорметил)-1,3-диметилбензолу (3,328 г, 14,30 ммоль) у Месм (30 мл) та воді (3,5 мл) обробляють ціанідом натрію (946 мг, 18,50 ммоль), та РС нагрівають до 80 С у атмосфері азоту впродовж 2 год. РС потім дають охолодитися до КТ та розбавляють водою.

Ацетонітрил видаляють при зниженому тиску та суміш два рази екстрагують за допомогою ДХМ.

Об'єднані органічні шари сушать над безводн. М95О.5, фільтрують та концентрують при зниженому тиску. Очищення за допомогою ФХ (від гептану до суміші гептан/ш(юЮАс- 7/3) забезпечує одержання 2-(4-бром-2,6-диметилфеніл)-ацетонітрилу у вигляді безбарвної твердої речовини (3,048 г, 95 95). РХ-МС В: і8н-0,95 хвил.; без іонізації.

Зо А.3.49.4. 5-Бром-2-(хлорметил)-1,3-диметилбензол

Охолоджену (0С) суміш (4-бром-2,6-диметилфеніл)уметанолу (3,000 г, 13,90 ммоль) та хлориду цинку (47,5 мг, 0,349 ммоль) у безводн. ДХМ (30 мл) обробляють краплинами тіонілхлоридом (2,03 мл, 27,90 ммоль), та РС перемішують при 0 "С впродовж 2 год. РС концентрують досуха при зниженому тиску з одержанням сирого 5-бром-2-(хлорметил)-1,3-

З5 диметилбензолу у вигляді безбарвної твердої речовини (3,328 г, кількісний). РХ-МС В: їів-1,04 хвил.; без іонізації.

А.3.50. Метил 2-(2-етокси-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)уфеніл)ацетат

До розчину метил 2-(4-бром-2-етокси-6-фторфеніл)ацетату (1,370 г, 4,71 ммоль) у безводн.

ДМФА (12 мл) при КТ додають 4,4,4"4",5,5,5,5'-октаметил-2,2/-6і(1,3,2-діоксаборолан) (1,207 г, 4,71 ммоль), ацетат калію (1,847 г, 18,80 ммоль) та Ра(аррі)Сі» (383 мг, 0,51 ммоль). РОС нагрівають до 90 "С у атмосфері азоту впродовж ночі. РС потім дають охолодитися до КТ та фільтрують через набивку целіту, промиваючи за допомогою ЕОАс. Фільтрат промивають водою та водний шар два рази екстрагують за допомогою ЕОАс. Об'єднані органічні шари потім промивають сольовим розчином, сушать над Мо5зО:, фільтрують та концентрують при зниженому тиску. Очищення за допомогою ФХ (від гептану до суміші гептан/пг(юАс-1/1) забезпечує одержання метил 2-(2-етокси-6-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл/феніл)ацетату у вигляді безбарвної твердої речовини (0,970 г, 61 95). РХ-МС В: ї8-1,09 хвил.;

ІМАНІ-339,21.

А.3.50.1. Метил 2-(4-бром-2-етокси-6-фторфеніл)ацетат

До розчину 2-(4-бром-2-етокси-6-фторфеніл)оцтової кислоти (1,440 г, 5,20 ммоль) у безводн.

ДМФА (15 мл) при КТ додають карбонат цезію (2,117 г, 6,50 ммоль) та йодметан (0,48 мл, 7,80 ммоль), та РС перемішують при КТ у атмосфері азоту впродовж 15 хвил. Додають воду та

ЕСгО та шари розділяють. Водний шар два рази екстрагують за допомогою Его та об'єднані органічні шари промивають сольовим розчином, сушать над безводн. Ма5О», фільтрують та концентрують при зниженому тиску. Очищення за допомогою ФХ (від гептану до суміші гептан/гЕгОАс-1/1) забезпечує одержання метил 2-(4-бром-2-етокси-6-фторфеніл)ацетату у вигляді безбарвного масла (1,370 г, 91 95). РХ-МС В: їі8-1,01 хвил.; (МАНІ -290,99.

А.3.50.2. 2-(4-Бром-2-етокси-6-фторфеніл)оцтова кислота бо Суміш 2-(4-бром-2-етокси-6-фторфеніл)ацетонітрилу (1,440 г, 5,58 ммоль), води (5 мл), 95 95 сірчаної кислоти (б мл) та оцтової кислоти (7 мл) нагрівають до 110 "С у атмосфері азоту впродовж З год. РС потім дають охолодитися до КТ та виливають на суміш лід/вода. Реакційну суміш два рази екстрагують за допомогою ДХМ та об'єднані органічні шари промивають сольовим розчином, сушать над безводн. Ма5О», фільтрують та концентрують при зниженому тиску з одержанням сирої 2-(4-бром-2-етокси-6-фторфеніл)оцтової кислоти у вигляді безбарвної твердої речовини (1,440 г, 93 95). РХ-МС В: ін-0,88 хвил.; без іонізації.

А.3.50.3. 2-(4-Бром-2-етокси-6-фторфеніл)ацетонітрил

Розчин 5-бром-2-(хлорметил)-1-етокси-3-фторбензолу (2,860 г, 10,10 ммоль) у МесСМ (27 мл) та воді (3,5 мл) обробляють ціанідом натрію (669 мг, 13,10 ммоль), та РС нагрівають до 80 "С у атмосфері азоту впродовж ночі. РС потім дають охолодитися до КТ та розбавляють водою.

Ацетонітрил видаляють при зниженому тиску та суміш два рази екстрагують за допомогою ДХМ.

Об'єднані органічні шари сушать над безводн. М95О.5, фільтрують та концентрують при зниженому тиску. Очищення за допомогою ФХ (від гептану до суміші гептан/г(ОАс-1/1) забезпечує одержання 2-(4-бром-2-етокси-6-фторфеніл)ацетонітрилу у вигляді безбарвної твердої речовини (1,440 г, 55 95). РХ-МС В: ін-0,97 хвил.; без іонізації.

А.3.50.4. 5-Бром-2-(хлорметил)-1-етокси-3-фторбензол

Охолоджену (0 "С) суміш (4-бром-2-етокси-6-фторфеніл)метанолу (2,180 г, 8,75 ммоль) та хлориду цинку (29,8 мг, 0,219 ммоль) у безводн. ДХМ (17 мл) обробляють краплинами тіонілхлоридом (1,28 мл, 17,50 ммоль), та РС перемішують при 0 "С впродовж 2 год. РС концентрують при зниженому тиску з одержанням сирого 5-бром-2-(хлорметил)-1-етокси-3- фторбензолу у вигляді блідо-рожевого масла (2,330 г, 99 95). РХ-МС В: їн-1,07 хвил.; без іонізації.

А.3.50.5. (4-Бром-2-етокси-6-фторфеніл)метанол

До охолодженого (-78 С) розчину метил 4-бром-2-етокси-б6-фторбензоату (3,150 г, 11,40 ммоль) у безводн. ТГФ (30 мл) краплинами додають розчин гідриду діїззобутилалюмінію (1 М у толуолі, 34,1 мл, 34,1 ммоль). Суміш додатково перемішують при -78 "С у атмосфері азоту впродовж 15 хвил. та потім дають нагрітися до 0 "С. Перемішування при 0"с продовжують впродовж 45 хвил., та потім охолоджену РС послідовно обробляють водою (35 мл) та 2,8 н. водн. Масон (25 мл). Суміші дають нагрітися до КТ та додатково перемішують

Зо впродовж 30 хвил. Отриману у результаті суміш фільтрують через целіт, промиваючи за допомогою ТГФ. Додають ЕОАс та воду, та шари розділяють. Водний шар два рази екстрагують за допомогою ЕЇОАс та об'єднані органічні шари сушать над безводн. Мдзоа, фільтрують та концентрують при зниженому тиску. Очищення за допомогою ФХ (від гептану до

Ес) забезпечує одержання (4-бром-2-етокси-6-фторфеніл)метанолу у вигляді безбарвної твердої речовини (2,680 г, 95 95). РХ-МС В: ін-0,84 хвил.; без іонізації.

А.3.50.6. Метил 4-бром-2-етокси-6-фторбензоат

До розчину метил 4-бром-2-фтор-6-гідроксибензоату (2,930 г, 11,20 ммоль) у безводн.

ДМФА (14 мл) при КТ послідовно додають карбонат цезію (3,642 г, 11,20 ммоль) та йодетан (0,90 мл, 11,20 ммоль), та РС перемішують при КТ впродовж 30 хвил. Потім додають додаткову кількість карбонату цезію (3,729 г, 11,40 ммоль) та йодетану (0,92 мл, 11,40 ммоль), та РС перемішують при КТ впродовж 20 хвил. Додають воду та ЕСО та шари розділяють. Водний шар два рази екстрагують за допомогою Еб2О та об'єднані органічні шари промивають сольовим розчином, сушать над безводн. Ма95О:, фільтрують та концентрують при зниженому тиску.

Очищення за допомогою ФХ (від гептану до суміші гептан/г(ОдАс-1/1) забезпечує одержання метил 4-бром-2-етокси-6-фторбензоату у вигляді жовтого масла (3,150 г, кількісний). РХ-МС В: ів-0,97 хвил.; |(МАНІ-277,08.

А.3.51. Метил 2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-2- (трифторметокси)феніл)ацетат

До розчину метил 2-(4-бром-2-(трифторметокси)феніл)ацетату (1,896 г, 5,58 ммоль) у

БО безводн. ДМФА (25 мл) при КТ додають 4,4,44",5,5,5,5'-октаметил-2,2/-6і(1,3,2-діоксаборолан) (1,432 г, 5,58 ммоль), ацетат калію (2,192 г, 22,30 ммоль) та Ра(аррі)Сіг (454 мг, 0,61 ммоль). РС нагрівають до 95 "С у атмосфері азоту впродовж ночі. РС потім дають охолодитися до КТ та фільтрують через набивку целіту, промиваючи за допомогою ЕСО. Фільтрат промивають водою та водний шар два рази екстрагують за допомогою Еї2О. Об'єднані органічні шари потім промивають сольовим розчином, сушать над МаБО»:, фільтрують та концентрують при зниженому тиску. Очищення за допомогою ФХ (від гептану до суміші гептан/ш(юЮАс- 7/3) забезпечує одержання метил 2-(4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-2- (трифторметокси)-феніл)ацетату у вигляді зеленого масла (1,574 г, 78 95). РХ-МС В: ів-1,09 хвил.; (МАНІ -361,13. бо А.3.51.1. Метил 2-(4-бром-2-(трифторметокси)феніл)ацетат

До розчину 2-(4-бром-2-(трифторметокси)феніл)оцтової кислоти (2,000 г, 6,56 ммоль) у безводн. ДМФА (30 мл) при КТ додають карбонат цезію (4,277 г, 13,10 ммоль) та йодметан (0,82 мл, 13,10 ммоль), та РС перемішують при КТ у атмосфері азоту впродовж 1 год. Додають воду та ЕСО та шари розділяють. Водний шар два рази екстрагують за допомогою ЕСО та об'єднані органічні шари промивають сольовим розчином, сушать над безводн. Ма5О», фільтрують та концентрують при зниженому тиску. Очищення за допомогою ФХ (від гептану до суміші гептан/Е(ОАс-1/1) забезпечує одержання метил 2-(4-бром-2-(трифторметокси)феніл)ацетату у вигляді прозорого масла (1,896 г, 92 95). РХ-МС В: ї8-1,01 хвил.; без іонізації.

А.3.52. Метил 2-(2-(дифторметокси)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)/феніл)ацетат

До розчину метил 2-(4-бром-2-(дифторметокси)феніл)ацетату (800 мг, 2,71 ммоль) у безводн. ДМФА (20 мл) при КТ додають 4,4,4"4,5,5,5,5'-октаметил-2,2/-6і(1,3,2-діоксаборолан) (695 мг, 2,71 ммоль), ацетат калію (1,064 г, 10,80 ммоль) та Ра(аррі)Сі» (220 мг, 0,29 ммоль). РС нагрівають до 90 "С у атмосфері азоту впродовж ночі. РС потім дають охолодитися до КТ та фільтрують через набивку целіту, промиваючи за допомогою ЕТАс. Фільтрат промивають водою та водний шар два рази екстрагують за допомогою ЕОАс. Об'єднані органічні шари потім промивають сольовим розчином, сушать над Мо5зО:, фільтрують та концентрують при зниженому тиску. Очищення за допомогою ФХ (від гептану до суміші гептан/мГгОАс-1/1) забезпечує одержання метил 2-(2-(дифторметокси)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан- 2-іл)уфеніл)ацетату у вигляді жовтого масла (367 мг, 40 95). РХ-МС В: ів-1,03 хвил.; без іонізації.

А.3.52.1. Метил 2-(4-бром-2-(дифторметокси)феніл)ацетат

До розчину 2-(4-бром-2-(дифторметокси)феніл)оцтової кислоти (3,560 г, 12,70 ммоль) у безводн. ДМФА (20 мл) при КТ додають карбонат цезію (6,191 г, 19,00 ммоль) та йодметан (0,95 мл, 15,20 ммоль), та РС перемішують при КТ у атмосфері азоту впродовж 1 год. Додають воду та ЕСО та шари розділяють. Водний шар два рази екстрагують за допомогою ЕСО та об'єднані органічні шари промивають сольовим розчином, сушать над безводн. Ма5О», фільтрують та концентрують при зниженому тиску. Очищення за допомогою ФХ (від гептану до суміші гептан/Е(ОАс-1/1) забезпечує одержання метил 2-(4-бром-2-(дифторметокси)феніл)ацетату у вигляді безбарвного масла (2,390 г, 64 95). РХ-МС В: і8н-0,94 хвил.; без іонізації.

Зо А.3.52.2. 2-(4-Бром-2-(дифторметокси)феніл)оцтова кислота

До суміші 2-(4-бром-2-(дифторметокси)феніл)ацетонітрилу (3,460 г, 13,20 ммоль) у ЕЮН (100 мл) та воді (100 мл) при КТ додають гідроксид калію (2,222 г, 39,60 ммоль), та РОС нагрівають у посудині із зворотним холодильником у атмосфері азоту впродовж ночі. РОС потім дають охолодитися до КТ та етанол видаляють при зниженому тиску. Отриману у результаті суміш обробляють 1 М водн. НСІ, та два рази екстрагують за допомогою ДХМ. Об'єднані органічні шари промивають сольовим розчином, сушать над безводн. Ма5О», фільтрують та концентрують при зниженому тиску З одержанням сирої 2-(4-бром-2- (дифторметокси)феніл)оцтової кислоти у вигляді не зовсім білої твердої речовини (3,560 г, 96 9). РХ-МС В: ін-0,82 хвил.; без іонізації.

А.3.52.3. 2-(4-Бром-2-(дифторметокси)феніл)ацетонітрил

Розчин 4-бром-1-(хлорметил)-2-(дифторметокси)бензолу (3,890 г, 14,30 ммоль) у МесмМ (38 мл) та воді (5 мл) обробляють ціанідом натрію (913 мг, 18,60 ммоль), та РС нагрівають до 85"С у атмосфері азоту впродовж З год. РС потім дають охолодитися до КТ та розбавляють водою. Ацетонітрил видаляють при зниженому тиску та суміш два рази екстрагують за допомогою ДХМ. Об'єднані органічні шари сушать над безводн. Мо95О»., фільтрують та концентрують при зниженому тиску. Очищення за допомогою ФХ (від гептану до ЕЮАСсС) забезпечує одержання 2-(4-бром-2-(дифторметокси)феніл)ацетонітрилу у вигляді блідо-жовтої твердої речовини (3,560 г, 95 95). РХ-МС В: ін-0,92 хвил.; без іонізації.

А.3.52.4. 4-Бром-1-(хлорметил)-2-(дифторметокси)бензол

Охолоджену (0 "С) суміш (4-бром-2-(дифторметокси)феніл)метанолу (3,580 г, 14,10 ммоль) та хлориду цинку (48,2 мг, 0,354 ммоль) у безводн. ДХМ (28 мл) обробляють краплинами тіонілхлоридом (2,06 мл, 28,30 ммоль), та РС перемішують при 0"С впродовж 3,5 год. РС концентрують при зниженому тиску з одержанням сирого 4-бром-1-(хлорметил)-2- (дифторметокси)бензолу у вигляді безбарвного масла (3,890 г, кількісний). РХ-МС В: їв-1,00 хвил.; без іонізації.

А.3.52.5. (4-Бром-2-(дифторметокси)феніл)

До охолодженого (0702) розчину 4-бром-2-(дифторметокси)бензальдегіду (3,820 г, 15,20 ммоль) у безводн. МеоОН (75 мл) порціями додають борогідрид натрію (1,727 г, 45,70 ммоль), та суміш додатково перемішують при 0 "С у атмосфері азоту впродовж 1 год. бо Потім при зниженому тиску видаляють метанол. Додають ДХМ та воду, та шари розділяють.

Водний шар два рази екстрагують за допомогою ДХМ та об'єднані органічні шари сушать над безводн. Ма5О», фільтрують та концентрують при зниженому тиску. Очищення за допомогою

ФХ (від огептану до суміші гептан/БІОАс-1/1) забезпечує одержання (4-бром-2- (дифторметокси)феніл)метанолу у вигляді безбарвного масла (3,890 г, кількісний). РХ-МС В: ін-0,81 хвил.; без іонізації.

А.3.52.6. 4-Бром-2-(дифторметокси)бензальдегід

До охолодженого (0 С) розчину 4-бром-2-гідроксибензальдегіду (5,000 г, 24,40 ммоль) у

Месм (135 мл) та воді (135 мл) додають гідроксид калію (27,355 г, 488,00 ммоль). Суміш перемішують при КТ впродовж 30 хвил., та потім охолоджують до -30 "С. До охолодженої суміші у вигляді однієї порції додають діетил--"бромдифторметилуфосфонат (13,283 г, 48,80 ммоль) та перемішування потім продовжують при КТ впродовж 2 год. Додають ЕСО, шари розділяють та водний шар додатково екстрагують за допомогою ЕСО. Об'єднані органічні шари послідовно промивають 1 М водн. МаоН, водою та сольовим розчином та потім сушать над безводн.

Ма5о», фільтрують та концентрують при зниженому тиску. Очищення за допомогою ФХ (від гептану до суміші гептан/пБ(ОАс- 7/3) забезпечує одержання 4-бром-2- (дифторметокси)бензальдегіду у вигляді блідо-жовтої твердої речовини (3,820 г, 62 95). РХ-МС

В: івн-0,92 хвил.; без іонізації.

А.3.53. Метил 2-(3-етил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)утіофен-2-іл)ацетат

Суміш метил 2-(3-етилтіофен-2-іл)лацетату (1,340 г, 7,27 ммоль), 44,242,5,5,5,5'-октаметил- 2,2'-6і(1,3,2-діоксаборолану) (1,119 г, 4,36 ммоль), дихлориду біс(1,5-циклооктадієн)диіридію(І) (50,4 мг, 0,0727 ммоль) та 4,4"-ди-трет-бутил-2,2'-біпіридину (47,8 мг, 0,175 ммоль) у ТГФ (35 мл) дегазують потоком азоту та потім перемішують при 80 "С у атмосфері азоту впродовж ночі. РС концентрують при зниженому тиску та залишок очищують за допомогою ФХ (від гептану до суміші гептан/ш(ОАс-4/1) з одержанням метил 2-(3-етил-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,9,2- діоксаборолан-2-іл)тіофен-2-іл)лацетату у вигляді блідо-жовтого масла (1,781 г, 79 96). РХ-МС В: ів-1,04 хвил.; (МАНІ -311,22.

А.3.53.1. Метил 2-(З-етилтіофен-2-іл)ацетат

До розчину 2-(З-етилтіофен-2-іл)оцтової кислоти (1,248 г, 7,33 ммоль) у безводн. ДМФА (20 мл) при КТ додають карбонат цезію (3,581 г, 11,00 ммоль) та йодметан (0,55 мл, 8,79 ммоль), та

Зо РС перемішують при КТ у атмосфері азоту впродовж 40 хвил. Додають воду та ЕСО та шари розділяють. Водний шар два рази екстрагують за допомогою ЕСО та об'єднані органічні шари промивають сольовим розчином, сушать над безводн. М95О», фільтрують та концентрують при зниженому тиску. Очищення за допомогою ФХ (від гептану до суміші гептан/пг(юАс-1/1) забезпечує одержання метил 2-(3-етилтіофен-2-іллуацетату у вигляді жовтого масла (1,340 г, 99 95). РХ-МС В: їн-0,87 хвил.; |МАНІ-185,19.

А.3.53.2. 2-(3-Етилтіофен-2-іл)уоцтова кислота

До суміші 2-(З-етилтіофен-2-іл)лацетонітрилу (1,150 г, 7,60 ммоль) у ЕЮН (6 мл) та воді (6 мл) при КТ додають гідроксид калію (1,280 г, 22,80 ммоль), та РС нагрівають у посудині із зворотним холодильником у атмосфері азоту впродовж 75 хвил. РС потім дають охолодитися до КТ та етанол видаляють при зниженому тиску. Отриману у результаті суміш обробляють 1 М водн. НСІ, та два рази екстрагують за допомогою ДХМ. Об'єднані органічні шари сушать над безводн. Ма5О», фільтрують та концентрують при зниженому тиску з одержанням сирої 2-(3- етилтіофен-2-іл)оцтової кислоти у вигляді жовтого масла (1,247 г, 96 95). РХ-МС В: їін-0,72 хвил.;

ІМАНІ-170,94.

А.3.53.3. 2-(3-Етилтіофен-2-іл)іацетонітрил

Розчин 2-(хлорметил)-3З-етилтіофену (506 мг, 3,15 ммоль) у безводному ДМСО (20 мл) обробляють ціанідом натрію (617 мг, 12,60 ммоль), та РС нагрівають до 80 "С у атмосфері азоту впродовж 40 хвил. РС потім дають охолодитися до КТ та розбавляють водою. Отриману у результаті суміш три рази екстрагують за допомогою ЕОАс та об'єднані органічні шари промивають сольовим розчином, сушать над безводн. М95О», фільтрують та концентрують при зниженому тиску. Очищення за допомогою ФХ (від гептану до суміші гептан/Е(Ас-1/1) забезпечує одержання 2-(3-етилтіофен-2-іллуацетонітрилу у вигляді жовтого масла (360 мг, 76 ув). РХ-МС В: їн-0,83 хвил.; без іонізації.

А.3.53.4. 2-(Хлорметил)-3З-етилтіофен

До охолодженого (0) розчину (З-етилтіофен-2-ілуметанолу (500 мг, 3,52 ммоль) у безводн. ДХМ (18 мл) послідовно додають триєтиламін (0,63 мл, 4,57 ммоль) та 4- диметиламінопіридин (43 мг, 0,35 ммоль). Потім краплинами додають метансульфонілхлорид (0,32 мл, 4,22 ммоль), та отриману у результаті суміш перемішують при КТ у атмосфері азоту впродовж 1 год. РС потім розбавляють водою, шари розділяють та водний шар два рази бо екстрагують за допомогою ДХМ. Об'єднані органічні шари сушать над безводн. Мдз5оОа,

фільтрують та концентрують при зниженому тиску з одержанням сирого 2-(хлорметил)-3- етилтіофену у вигляді жовтого масла (505 мг, 90 95). РХ-МС В: ін-0,86 хвил.; без іонізації.

А.3.53.5. (З3-Етилтіофен-2-іл)метанол

До охолодженого (-78 "С) розчину метил З-етилтіофен-2-карбоксилату (2,270 г, 13,30 ммоль) у безводн. ТГф (80 мл) краплинами додають розчин гідриду діїізобутилалюмінію (1 М у толуолі, 40,0 мл, 40,0 ммоль). Суміш додатково перемішують при -78 "С у атмосфері азоту впродовж 10 хвил. та потім дають нагрітися до 0 "С. Перемішування при 0 "С продовжують впродовж 30 хвил., та потім охолоджену РОС послідовно обробляють водою (1,5 мл), 15 95 водн. Маон (1,5 мл) та водою (4 мл). Суміші дають нагрітися до КТ та додатково перемішують впродовж 1 год.

Отриману у результаті суміш фільтрують через целіт, промиваючи за допомогою ТГФ. Додають

КОДАс та воду, та шари розділяють. Водний шар два рази екстрагують за допомогою Е(Ас та об'єднані органічні шари сушать над безводн. Мо95О:, фільтрують та концентрують при зниженому тиску. Очищення за допомогою ФХ (від гептану до суміші гептан/г(юфАс-1/1) забезпечує одержання (З-етилтіофен-2-ілуметанолу у вигляді безбарвного масла (2,030 г, кількісний). РХ-МС В: їн-0,66 хвил.; без іонізації.

А.3.53.6. Метил 3З-етилтіофен-2-карбоксилат

До розчину 3-етилтіофен-2-карбонової кислоти (3,130 г, 19,00 ммоль) у безводн. ДМФА (20 мл) при КТ послідовно додають карбонат цезію (9,303 г, 28,60 ммоль) та йодметан (1,44 мл, 22,80 ммоль), та РС перемішують при КТ впродовж 1,5 год. Додають воду та ЕСО та шари розділяють. Водний шар два рази екстрагують за допомогою ЕБСО та об'єднані органічні шари промивають сольовим розчином, сушать над безводн. М95О», фільтрують та концентрують при зниженому тиску з одержанням метил З3-етилтіофен-2-карбоксилату у вигляді жовтого масла (3,340 г, кількісний). РХ-МС В: їн-0,89 хвил.; (МН -171,04.

А.3.54. Етил 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл/у-бензофуран-3-карбоксилат

До розчину етил 6-бромбензофуран-3-карбоксилату (1,850 г, 6,87 ммоль) у безводн. ДМФА (20 мл) при КТ додають 4,4,44,5,5,5,5'-октаметил-2,2'-6і(1,3,2-діоксаборолан) (1,763 г, 6,87 ммоль), ацетат калію (2,699 г, 27,50 ммоль) та Ра(аррі)Сі» (559 мг, 0,75 ммоль). РС нагрівають до 95 "С у атмосфері азоту впродовж ночі. РС потім дають охолодитися до КТ та фільтрують через набивку целіту, промиваючи за допомогою ЕСО. Фільтрат промивають водою

Зо та водний шар два рази екстрагують за допомогою Еї2О. Об'єднані органічні шари потім промивають сольовим розчином, сушать над Мо5зО:, фільтрують та концентрують при зниженому тиску. Очищення за допомогою ФХ (від гептану до суміші гептан/Егг(ОАс-7/3) забезпечує одержання етил 6-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл/бензофуран-3- карбоксилату у вигляді світло-жовтої твердої речовини (1,528 г, 70 95). РХ-МС В: ів-1,11 хвил.;

ІМАНІГ-317,23.

А.3.55. Метил 2-(2-циклопропокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)уфеніл)ацетат

До розчину метил 2-(4-бром-2-циклопропоксифеніл)ацетату (2,009 г, 7,05 ммоль) у безводн. 1,4-діоксані (30 мл) при КТ додають 4,4,44,5,5,5,5'-октаметил-2,2'-6і(1,3,2-діоксаборолан) (1,807 г, 7,05 ммоль), ацетат калію (2,766 г, 28,20 ммоль) та Ра(аррі)Сіг (573 мг, 0,77 ммоль). РС нагрівають до 95 "С у атмосфері азоту впродовж ночі. РС потім дають охолодитися до КТ та фільтрують через набивку целіту, промиваючи за допомогою ЕОАс. Фільтрат промивають водою та водний шар два рази екстрагують за допомогою ЕОАс. Об'єднані органічні шари потім сушать над Мд5О5, фільтрують та концентрують при зниженому тиску. Очищення за допомогою

ФХ (від гептану до суміші гептан/Е(ОАс- 7/3) забезпечує одержання метил 2-(2-циклопропокси-4- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілуфеніллуацетату у вигляді жовтого масла (1,912 г, 82 95). РХ-МС В: їівн-1,04 хвил.; МАНІ -333,25.

А.3.55.1. Метил 2-(4-бром-2-циклопропоксифеніл)ацетат

Охолоджений (0 С) розчин діетилцинку (1 М у гексанах, 32,6 мл, 32,6 ммоль) у безводн.

ДХМ (30 мл) обробляють краплинами трифтороцтової кислоти (1,72 мл, 22,30 ммоль), та суміш перемішують при 0 "С у атмосфері азоту впродовж 10 хвил. Потім до охолодженої суміші краплинами додають дийодметан (5,35 мл, 65,20 ммоль) та перемішування при 0"сС продовжують впродовж 10 хвил. Потім краплинами додають розчин метил 2-(4-бром-2- (вінілокси)феніл)ацетату (2,396 г, 8,57 ммоль) у безводн. ДХМ (40 мл), та отриману у результаті суміш додатково перемішують при 0 "С впродовж 30 хвил., та потім при КТ впродовж 5 год. РС потім обробляють водн. насич. МНАСІ та шари розділяють. Водний шар два рази екстрагують за допомогою ДХМ та об'єднані органічні шари промивають сольовим розчином, сушать над безводн. Ма5О»5, фільтрують та концентрують при зниженому тиску. Очищення за допомогою

ФХ (від гептану до суміші гептан/Бі(ОАс-3/1) забезпечує одержання метил 2-(4-бром-2- 60 циклопропоксифеніл)ацетату у вигляді світло-жовтого масла (2,009 г, 82 95). РХ-МС В: ін-0,99 хвил.; без іонізації.

А.3.55.2. Метил 2-(4-бром-2-(вінілокси)феніл)ацетат

До розчину метил 2-(4-бром-2-гідроксифеніл)ацетату (3,160 г, 12,90 ммоль) у безводн. толуолі (35 мл) при КТ послідовно додають карбонат натрію (820 мг, 7,74 ммоль) та дихлорид біс(1,5-циклооктадієн)диіридію(!) (89,3 мг, 0,129 ммоль), та суміш дегазують азотом. Потім додають вінілацетат (2,4 мл, 25,80 ммоль), та отриману у результаті суміш нагрівають до 100 С у атмосфері азоту впродовж 5 год. РС дають охолодитися до КТ та додають воду. Суміш три рази екстрагують за допомогою ЕОАс та об'єднані органічні шари промивають сольовим розчином, сушать над безводн. Ма95О:, фільтрують та концентрують при зниженому тиску.

Очищення за допомогою ФХ (від гептану до суміші гептан/гг(ОАс-1/1) забезпечує одержання метил 2-(4-бром-2-(вінілокси)-феніл)ацетату у вигляді жовтого масла (2,253 г, 64 95). РХ-МС В: ін-0,96 хвил.; без іонізації.

А.3.55.3. Метил 2-(4-бром-2-гідроксифеніл)ацетат

Розчин 2-(4-бром-2-гідроксифеніл)оцтової кислоти (3,000 г, 12,30 ммоль) у безводн. МеОон (45 мл) обробляють краплинами розчином концентрованої НСІ (12 М, 1,02 мл, 12,30 ммоль) у безводн. МеОнН (15 мл) та отриманий у результаті розчин нагрівають до 70 "С у атмосфері азоту впродовж 2 год. РС потім дають охолодитися до КТ та метанол видаляють при зниженому тиску. Додають воду та ЕС2О та шари розділяють. Водний шар два рази екстрагують за допомогою ЕТО та об'єднані органічні шари промивають сольовим розчином, сушать над безводн. Ма5О», фільтрують та концентрують при зниженому тиску. Очищення за допомогою

ФХ (від гептану до суміші гептан/Бі(ОАс-1/1) забезпечує одержання метил 2-(4-бром-2- гідроксифеніл)ацетату у вигляді безбарвної твердої речовини (2,733 г, 90 95). РХ-МС В: їін-0,80 хвил.; без іонізації.

А.3.56. Метил 1-етил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-пірол-2- карбоксилат

До розчину метил 4-бром-1-етил-1Н-пірол-2-карбоксилату (1,567 г, 6,75 ммоль) у безводн.

ДМФА (15 мл) при КТ додають 4,4,4",4",5,5,5',5'-октаметил-2,2/-6і(1,3,2-діоксаборолан) (1,715 г, 6,75 ммоль), ацетат калію (2,651 г, 27,00 ммоль) та Ра(аррі)Сі» (494 мг, 0,67 ммоль). РОС нагрівають до 90 "С у атмосфері азоту впродовж ночі. РС потім дають охолодитися до КТ та

Зо фільтрують через набивку целіту, промиваючи за допомогою ЕТОАс. Фільтрат промивають водою та водний шар два рази екстрагують за допомогою ЕІОАс. Об'єднані органічні шари потім промивають сольовим розчином, сушать над Мо5зО:, фільтрують та концентрують при зниженому тиску. Очищення за допомогою ФХ (від гептану до суміші гептан/шнюЮАс-3/1) забезпечує одержання метил 1-етил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-пірол-2- карбоксилату у вигляді світло-жовтого масла (841 мг, 4595). РХ-МС В: ін-0,96 хвил.;

ІМАНІ-280,24.

А.3.56.1. Метил 4-бром-1-етил-1Н-пірол-2-карбоксилат

До розчину метил 4-бром-1Н-пірол-2-карбоксилату (1,500 г, 7,21 ммоль) у безводн. ДМФА (15 мл) при КТ додають карбонат калію (1,494 г, 10,80 ммоль) та йодетан (1,43 мл, 8,65 ммоль), та РС перемішують при КТ у атмосфері азоту впродовж 2,5 год. Додають воду та ЕГО та шари розділяють. Водний шар два рази екстрагують за допомогою ЕСО та об'єднані органічні шари промивають сольовим розчином, сушать над безводн. М95О», фільтрують та концентрують при зниженому тиску. Очищення за допомогою ФХ (від гептану до суміші гептан/ш(юЮАс- 7/3) забезпечує одержання метил 4-бром-1-етил-1Н-пірол-2-карбоксилату у вигляді прозорого масла (1,567 г, 94 95). РХ-МС В: їн-0,94 хвил.; без іонізації.

А.3.57. Метил 1-пропіл-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-пірол-2- карбоксилат

До розчину метил 4-бром-1-пропіл-1 Н-пірол-2-карбоксилату (1,721 г, 6,99 ммоль) у безводн.

ДМФА (15 мл) при КТ додають 4,4,4"4",5,5,5,5'-октаметил-2,2/-6і(1,3,2-діоксаборолан) (1,776 г,

БО 6,99 ммоль), ацетат калію (2,745 г, 28,00 ммоль) та Ра(аррі)Сі» (512 мг, 0,69 ммоль). РОС нагрівають до 90 "С у атмосфері азоту впродовж ночі. РС потім дають охолодитися до КТ та фільтрують через набивку целіту, промиваючи за допомогою ЕОАс. Фільтрат промивають водою та водний шар два рази екстрагують за допомогою ЕОАс. Об'єднані органічні шари потім промивають сольовим розчином, сушать над Мо5зО:, фільтрують та концентрують при зниженому тиску. Очищення за допомогою ФХ (від гептану до суміші гептан/нг(юАс-3/1) забезпечує одержання метил 1-пропіл-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-пірол- 2-карбоксилату у вигляді жовтого масла (1,036 г, 51 95). РХ-МС В: ів-1,02 хвил.; (МАНІ: -294,33.

А.3.57.1. Метил 4-бром-1-пропіл-1 Н-пірол-2-карбоксилат

До розчину метил 4-бром-1Н-пірол-2-карбоксилату (1,500 г, 7,21 ммоль) у безводн. ДМФА 60 (15 мл) при КТ додають карбонат калію (1,494 г, 10,80 ммоль) та 1-йодпропан (0,84 мл,

8,65 ммоль), та РС перемішують при КТ у атмосфері азоту впродовж ночі. Додають воду та ЕБО та шари розділяють. Водний шар два рази екстрагують за допомогою ЕСО та об'єднані органічні шари промивають сольовим розчином, сушать над безводн. Ма5ЗО»:, фільтрують та концентрують при зниженому тиску. Очищення за допомогою ФХ (від гептану до суміші гептан/г(ОАс-7/3) забезпечує одержання метил 4-бром-1-пропіл-1 Н-пірол-2-карбоксилату у вигляді прозорого масла (1,721 г, 97 95). РХ-МС В: їн-0,99 хвил.; без іонізації.

А.3.58. Метил З-етокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1 Н-пірол-2- карбоксилат

Суміш метил 3-етокси-1Н-пірол-2-карбоксилату (265 мг, 1,57 ммоль), 4,4,44,5,5,5,5'- октаметил-2,2'-6і(1,3,2-діоксаборолану) (402 МГ, 1,57 ммоль), димеру (1,5- циклооктадієн)(метокси)іридію(І) (15,9 мг, 0,0235 ммоль) та 4,4"-ди-трет-бутил-2,2'-біпіридину (15 мг, 0,054 ммоль) у ТГФ (5 мл) дегазують потоком азоту та потім перемішують при КТ у атмосфері азоту впродовж 1 год. РС концентрують при зниженому тиску та залишок очищують за допомогою ФХ (від гептану до суміші гептан/г(ОАс-7/3) з одержанням метил З-етокси-5- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-пірол-2-карбоксилату у вигляді прозорого масла (490 мг, кількісний). РХ-МС В: ін-0,88 хвил.; (МАНІ -296,25.

А.3.58.1. Метил 3-етокси-1Н-пірол-2-карбоксилат

До розчину метил 3-гідрокси-1Н-пірол-2-карбоксилату (300 мг, 2,06 ммоль) у безводн. ДМФА (8 мл) при КТ додають карбонат калію (299 мг, 2,17 ммоль) та йодетан (0,174 мл, 2,17 ммоль), та РС перемішують при КТ у атмосфері азоту впродовж ночі. Додають воду та ЕСО та шари розділяють. Водний шар два рази екстрагують за допомогою ЕСО та об'єднані органічні шари промивають сольовим розчином, сушать над безводн. М95О», фільтрують та концентрують при зниженому тиску. Очищення за допомогою ФХ (від гептану до ЕІАс) забезпечує одержання метил З3-етокси-1 Н-пірол-2-карбоксилату у вигляді світло-жовтої твердої речовини (265 мг, 76 95). РХ-МС В: їн-0,60 хвил.; |МаАНІ-1 70,09.

А.3.59. Етил З3-циклопропіл-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діокса-боролан-2-іл)-1Н-пірол-2- карбоксилат

Суміш етил З-циклопропіл-1 Н-пірол-2-карбоксилату (300 мг, 1,59 ммоль), 4,4,44,5,5,5,5'- октаметил-2,2'-6і(1,3,2-діоксаборолану) (408 МГ, 1,59 ммоль), димеру (1,5-

Зо циклооктадієн)(метокси)іридію(!І) (16,1 мг, 0,0239 ммоль) та 4,4"-ди-трет-бутил-2,2'-біпіридину (15,2 мг, 0,055 ммоль) у ТГФ (2,5 мл) дегазують потоком азоту та потім перемішують при КТ у атмосфері азоту впродовж 1 год. РС концентрують при зниженому тиску та залишок очищують за допомогою ФХ (від гептану до суміші гептан/г(ОАс- 7/3) з одержанням етил З-циклопропіл-5- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-пірол-2-карбоксилату у вигляді жовтої твердої речовини (389 мг, 80 95). РХ-МСО В: їін-1,03 хвил.; |МаНІ-306,04.

А.3.60. 1-(2-Пропіл-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-феніл)циклопропан-1- карбонова кислота

Зазначену у заголовку сполуку одержують у відповідності з методикою, описаною для А.3.6., виходячи з 1-(4-бром-2-пропілфеніл)уциклопропан-1-карбонової кислоти. РХ-МС В: і8в-1,02 хвил.;

ІМ-МесСМ|-372,47.

А.3.60.1. 1-(4-Бром-2-пропілфеніл)уциклопропан-1-карбонова кислота

У колбу, що містить 1-(4-бром-2-пропілфеніл)уциклопропан-1-карбонітрил (465 мг, 1,69 ммоль) та оснащену конденсатором, послідовно додають Нео (1,6 мл), АСОН (1,2 мл) та Н25О4 (1,8 мл). РС перемішують при 110 "С впродовж З дн., потім охолоджують до КТ. РС виливають у льодяну воду та суміш екстрагують за допомогою ДХМ (3х). Об'єднані органічні шари промивають 1 н. розчином Маон. Основний водний шар екстрагують ще раз за допомогою

ЕОАс. Водний шар підкисляють до досягнення рН2-3 шляхом додавання 2 н. НСІ. Цей кислий водний шар потім два рази екстрагують за допомогою ЕЮАс. Ці органічні шари (кислотне екстрагування) об'єднують, промивають водою, сольовим розчином, сушать над М4азох, фільтрують та концентрують при зниженому тиску з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (283 мг, 65 95). РХ-МС В: ін-0,96 хвил.; без іонізації. "Н ЯМР (400 МГц, ає-ДМСО) 6: 12,13-12,49 (т, 1 Н), 7,36-7,41 (т, 1 Н), 7,23-7,33 (т, 1 Н), 7,13-7,22 (т, 1

Н), 2,59-2,67 (т, 2 Н), 1,61 (т, 2 Н), 1,43-1,56 (т, 2 Н), 1,06-1,15 (т, 2 Н), 0,81-0,98 (т, З Н).

А.3.60.2. 1-(4-Бром-2-пропілфеніл)уциклопропан-1-карбонітрил

До розчину 2-(4-бром-2-пропілфеніл)ацетонітрилу (А.3.42.3., 1180 мг, 4,81 ммоль) у толуолі (25 мл) при КТ у атмосфері аргону додають 1,2-диброметан (1,26 мл, 14,4 ммоль), бензилтриетилхлорид амонію (89,4 мг, 0,385 ммоль) та Маон (1346 мг, 33,6 ммоль). РС перемішують впродовж 2 ночей при 110 С, потім охолоджують до КТ та додають 1,2- диброметан (1,26 мл, 14,4 ммоль), бензилтриетилхлорид амонію (89,4 мг, 0,385 ммоль) та бо Маон (1346 мг, 33,6 ммоль), та РС перемішують впродовж ночі при 110 "С. Після того, як суміш охолодиться до КТ, РС гасять водою та концентрують у вакуумі. Залишок розподіляють між

ЕОАс та водою. Водний шар екстрагують ще раз за допомогою ЕОАс. Об'єднані органічні шари промивають водою, сольовим розчином, сушать над М950О5, фільтрують та концентрують у вакуумі. Залишок очищують за допомогою ФХ (Нергс:ЕТАс, від 100:0 до 95:5) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді жовтого масла (468 мг, 37 95). РХ-МС В: їін-1,06 хвил.;

ІМАНІ-263,92.

А.3.61. 1-(2-Етокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-феніл)циклопропан-1- карбонова кислота

Зазначену у заголовку сполуку одержують у відповідності з методикою, описаною для А.3.6., виходячи з 1-(4-бром-2-етоксифеніл)циклопропан-1 -карбонової кислоти. РХ-МС В: ін-0,96 хвил.;

ІМАНІ-333,44.

А.3.61.1. 1-(4-Бром-2-етоксифеніл)циклопропан-1-карбонова кислота

Зазначену у заголовку сполуку одержують у відповідності з методикою, описаною для

А.3.60.1., виходячи з 1-(4-бром-2-етоксифеніл)циклопропан-1-карбонітрилу. РХ-МС В: їК-0,90 хвил.; (МАНІ -285,17.

А.3.61.2. 1-(4-Бром-2-етоксифеніл)циклопропан-1-карбонітрил

Зазначену у заголовку сполуку одержують у відповідності з методикою, описаною для

А.3.60.2., виходячи з 2-(4-бром-2-етоксифеніл)ацетонітрилу (Приклад 282-4). РХ-МС В: ів-1,00 хвил.; (МАНІ -265,94.

А.3.62. 5-(2-Метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-феніл)ізоксазол-3-ол

До перемішуваного розчину 5-(4-бром-2-метоксифеніл)ізоксазол-3-олу (158 мг, 0,585 ммоль) у сухому ТГФ (4 мл) при -78 "С у атмосфері азоту краплинами додають бутиллітій (1,6 М у гексані, 1,1 мл, 1,76 ммоль). РС перемішують при -78 "С впродовж 25 хвил., потім краплинами додають складний пінаколовий ефір ізопропоксиборонової кислоти (0,418 мл, 2,05 ммоль), та

РС перемішують при -78 "С впродовж 45 хвил., потім при КТ впродовж 40 хвил. РС гасять насич. водн. МНАСІ та екстрагують за допомогою Е(Ас. Органічний шар два рази промивають сольовим розчином, сушать над М950О54, фільтрують та концентрують. Залишок очищують за допомогою ФХ (Нер(:ЕЮАс, від 9:1 до 8:2) з одержанням очікуваного продукту у вигляді білої твердої речовини (42 мг, 23 905). РХ-МС А: їін-0,86 хвил.; МАНІ -318,14.

Зо А.3.62.1. 5-(4-Бром-2-метоксифеніл)ізоксазол-3-ол

До перемішуваної суспензії 3-(4-бром-2-метоксифеніл)-3-оксо-М-(тетрагідро-2Н-піран-2- іл)уокси)пропанаміду (284 мг, 0,763 ммоль) у МеонН (1,7 мл) при КТ краплинами додають НСІ конц. (6,8 мл). РС перемішують при КТ впродовж 30 хвил. Додають воду (4 мл) та осад відфільтровують, промиваючи 1,2 мл води, з одержанням очікуваного продукту у вигляді білої твердої речовини (169 мг, 82 95) РХ-МС А: їн-:0,79 хвил., (МАНІ -271,99.

А.3.62.2. 3-(4-Бром-2-метоксифеніл)-3-оксо-М-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)уокси)пропанамід

До розчину етил 3-(4-бром-2-метоксифеніл)-3З-оксопропаноату (971 мг, 1,33 ммоль) у ММР (15,7 мл) послідовно додають О-(тетрагідро-2Н-піран-2-іл)/гідроксиламін (512 мг, 4,19 ммоль) та

ОМАР (433 мг, 3,55 ммоль) при КТ. РС нагрівають до 115 "С та перемішують впродовж ночі, потім охолоджують до КТ. Суміш розподіляють між 40 мл НСІ 0,5М (рН 2) та 40 мл ЕЮАс.

Органічний шар три рази промивають 40 мл насич. розчина Масі. Водний шар повторно екстрагують 40 мл ЕАс. Органічні шари об'єднують, сушать над Ма5О»54, фільтрують та концентрують. Залишок очищують за допомогою ФХ (НергЕОАс) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (301 мг, 25 90). РХ-МС А: їів-0,76 хвил.,

ІМАНІ-373,98.

А.3.62.3. Етил 3-(4-бром-2-метоксифеніл)-3-оксопропаноат 1-(4-Бром-2-метоксифеніл)етанон (1,00 г, 4,37 ммоль) розчиняють у діетилкарбонаті (5,6 мл, 46,2 ммоль). Обережно додають Ман (6695 суспензія у маслі, 384 мг, 9, ммоль). РОС перемішують впродовж ночі при КТ. Обережно додають воду та суміш два рази екстрагують за допомогою ЕОАс. Органічні шари промивають водою, сольовим розчином, сушать над Мо5оО», фільтрують та концентрують. Залишок очищують за допомогою ФХ (Нері-ЕІОАс) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді світло-жовтого масла (933 мг, 71 95). РХ-МС А: її-0,87 хвил., (МАНІ -303,01.

А.3.63. Метил 3-(2-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілуфеніл)пропаноат

До розчину метил 3-(4-бром-2-метоксифеніл)пропаноату (0,899 г, 3,26 ммоль) у безводн.

ДМФА (10 мл) при КТ додають 4,4,4"4",5,5,5,5'-октаметил-2,2/-6і(1,3,2-діоксаборолан) (0,835 г, 3,26 ммоль), ацетат калію (1,278 г, 13,00 ммоль) та Ра(аррі)Сі» (265 мг, 0,35 ммоль). Суміш нагрівають до 90"С у атмосфері азоту впродовж ночі. РС дають охолодитися до КТ та фільтрують через набивку целіту, промиваючи за допомогою ЕОАс. Фільтрат промивають бо водою та водний шар два рази екстрагують за допомогою ЕЮАбс. Об'єднані органічні шари промивають сольовим розчином, сушать над Мо5зО:, фільтрують та концентрують при зниженому тиску. Очищення за допомогою ФХ (від гептану до суміші гептан/шнюЮАс-4/1) забезпечує одержання метил /3-(2-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)уфеніл)упропаноату у вигляді світло-жовтого масла (0,752 г, 72 Ув). РХ-МСО В: ів-1,02 хвил.;

ІМАНІ-321,22.

А.3.63.1. Метил 3-(4-бром-2-метоксифеніл)пропаноат

До розчину 3-(4-бром-2-метоксифеніл)пропанової кислоти (1,000 г, 3,86 ммоль) у безводн.

ДМФА (10 мл) при КТ додають карбонат цезію (2,515 г, 7,72 ммоль) та йодметан (0,485 мл, 7,72 ммоль), та суміш перемішують при КТ у атмосфері азоту впродовж 1 год. Додають воду та ЕбСО та шари розділяють. Водний шар два рази екстрагують за допомогою ЕСО та об'єднані органічні шари промивають сольовим розчином, сушать над безводн. Ма5ЗО»:, фільтрують та концентрують при зниженому тиску. Очищення за допомогою ФХ (від гептану до суміші гептан/г(Одс- 7/3) забезпечує одержання метил 3-(4-бром-2-метоксифеніл)пропаноату у вигляді прозорого масла (0,899 г, 85 95). РХ-МС В: ін-0,96 хвил.; без іонізації.

А.3.64. Метил 2-(2-етокси-3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діокса-боролан-2- іл)уфеніл)ацетат

До розчину метил 2-(4-бром-2-етокси-3-фторфеніл)ацетату (1,939 г, 6,66 ммоль) у безводн.

ДМФА (20 мл) при КТ додають 4,4,4"4",5,5,5,5'-октаметил-2,2/-6і(1,3,2-діоксаборолан) (1,708 г, 6,66 ммоль), ацетат калію (2,615 г, 26,60 ммоль) та Ра(аррі)Сі» (0,542 г, 0,73 ммоль). Суміш нагрівають до 90 "С у атмосфері азоту впродовж ночі. РС дають охолодитися до КТ та фільтрують через набивку целіту, промиваючи за допомогою ЕОАс. Фільтрат промивають водою та водний шар два рази екстрагують за допомогою ЕОАс. Об'єднані органічні шари промивають сольовим розчином, сушать над безводн. Ма5О», фільтрують та концентрують при зниженому тиску. Очищення за допомогою ФХ (від гептану до суміші гептан/ш(юЮАс- 7/3) забезпечує одержання метил 2-(2-етокси-3-фтор-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)уфеніл)ацетату у вигляді темно-зеленого масла (1,254 г, 5695). РХ-МС В: їн-1,05 хвил.;

ІМАНІ-339,23.

А.3.64.1. Метил 2-(4-бром-2-етокси-3-фторфеніл)ацетат

До розчину 2-(4-бром-2-етокси-3-фторфеніл)оцтової кислоти (2,186 г, 7,28 ммоль) у безводн.

ДМФА (20 мл) при КТ додають карбонат цезію (3,213 г, 9,86 ммоль) та йодметан (0,738 мл, 11,80 ммоль), та суміш перемішують при КТ у атмосфері азоту впродовж 15 хвил. Додають воду та ЕСО та шари розділяють. Водний шар два рази екстрагують за допомогою ЕСО та об'єднані органічні шари промивають сольовим розчином, сушать над безводн. Ма5О», фільтрують та концентрують при зниженому тиску. Очищення за допомогою ФХ (від гептану до суміші гептан/г (ОАс-7/3) забезпечує одержання метил 2-(4-бром-2-етокси-3-фторфеніл)ацетату у вигляді прозорого масла (1,939 г, 91 95). РХ-МС В: їн-0,99 хвил.; (МАНІ -291,10.

А.3.64.2. 2-(4-Бром-2-етокси-3-фторфеніл)оцтова кислота

Суміш 2-(4-бром-2-етокси-3-фторфеніл)ацетонітрилу (1,879 г, 7,28 ммоль), води (7 мл), 95 95 сірчаної кислоти (8 мл) та оцтової кислоти (9 мл) нагрівають до 110 "С у атмосфері азоту впродовж 1,5 год. РС потім дають охолодитися до КТ та виливають на суміш лід/вода.

Реакційну суміш два рази екстрагують за допомогою ДХМ та об'єднані органічні шари промивають сольовим розчином, сушать над безводн. М95О», фільтрують та концентрують при зниженому тиску з одержанням 2-(4-бром-2-етокси-3-фторфеніл)оцтової кислоти у вигляді не зовсім білої твердої речовини (2,186 г, кількісний). РХ-МС В: їн-0,85 хвил.; без іонізації.

А.3.64.3. 2-(4-Бром-2-етокси-3-фторфеніл)ацетонітрил

Розчин 1-бром-4-(хлорметил)-3-етокси-2-фторбензолу (2,124 г, 7,94 ммоль) у МесСМ (24 мл) та воді (З мл) обробляють ціанідом натрію (0,527 г, 10,30 ммоль), та суміш нагрівають до 80 "С у атмосфері азоту впродовж ночі. РС дають охолодитися до КТ та розбавляють водою.

Ацетонітрил видаляють при зниженому тиску та суміш два рази екстрагують за допомогою ДХМ.

Об'єднані органічні шари промивають сольовим розчином, сушать над безводн. Мод5о», фільтрують та концентрують при зниженому тиску. Очищення за допомогою ФХ (від гептану до суміші гептан/г(ОАс-7/3) забезпечує одержання 2-(4-бром-2-етокси-3-фторфеніл)ацетонітрилу у вигляді безбарвної твердої речовини (1,879 г, 92 95). РХ-МС В: ін-0,97 хвил.; без іонізації.

А.3.64.4. 1-Бром-4-(хлорметил)-3-етокси-2-фторбензол

Охолоджену (0 "С) суміш (4-бром-2-етокси-3-фторфеніл)метанолу (1,947 г, 7,82 ммоль) та хлориду цинку (26,6 мг, 0,19 ммоль) у безводн. ДХМ (25 мл) обробляють краплинами тіонілхлоридом (1,14 мл, 15,60 ммоль), та суміш перемішують при 0 "С впродовж 2 год. РС концентрують при зниженому тиску з одержанням /1-бром-4-(хлорметил)-3-етокси-2- фторбензолу у вигляді прозорого масла (2,124 г, кількісний). РХ-МС В: ів-1,06 хвил.; без бо іонізації.

А.3.64.5. (4-Бром-2-етокси-3-фторфеніл)метанол

До охолодженого (-78 "С) розчину етил 4-бром-2-етокси-3-фторбензоату (2,920 г, 10,00 ммоль) у безводн. ТГФ (30 мл) краплинами додають розчин гідриду діїізобутилалюмінію (1 М у толуолі, 30,1 мл, 30,1 ммоль), та суміш додатково перемішують при -78 "С у атмосфері азоту впродовж 45 хвил. РС потім дають нагрітися до 0 "С та послідовно обробляють водою та 2,8 н. водн. Маон. Додають ЕТОАс, шари розділяють та водний шар два рази екстрагують за допомогою ЕТОАс. Об'єднані органічні шари сушать над безводн. Мод5О»4, фільтрують та концентрують при зниженому тиску. Очищення за допомогою ФХ (від гептану до суміші гептан/г(ОАс-7/3) забезпечує одержання (4-бром-2-етокси-3-фторфеніл)метанолу у вигляді безбарвної твердої речовини (1,947 г, 78 95). РХ-МС В: їн-0,85 хвил.; без іонізації.

А.3.64.6. Етил 4-бром-2-етокси-3-фторбензоат

До розчину 4-бром-3-фтор-2-гідроксибензойної кислоти (3,000 г, 12,80 ммоль) у безводн.

ДМФА (25 мл) при КТ додають карбонат калію (3,529 г, 25,50 ммоль) та йодетан (2,05 мл, 25,50 ммоль), та суміш перемішують при 80 "С у атмосфері азоту впродовж ночі. Додають воду та

ЕСгО та шари розділяють. Водний шар два рази екстрагують за допомогою ЕСО та об'єднані органічні шари промивають сольовим розчином, сушать над безводн. Ма5О»4, фільтрують та концентрують при зниженому тиску. Очищення за допомогою ФХ (від гептану до суміші гептан/ггОАс-3/1) забезпечує одержання етил 4-бром-2-етокси-3З-фторбензоату у вигляді жовтого масла (2,920 г, 79 У). РХ-МС В: їІн-1,04 хвил.; (МАНІ -291,09.

А.3.65. Метил 2-(З-пропіл-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)тіофен-2-іл)ацетат

Суміш метил 2-(З-пропілтіофен-2-іл)яацетату (0,600 г, 3,03 ммоль), 4,4,244,5,5,5,5- октаметил-2,2'-6і(1,3,2-діоксаборолану) (0,470 Г, 1,82 ммоль), димеру (1,5- циклооктадієн)(метокси)їридію(!) (21,5 мг, 0,0325 ммоль) та 4,4"-ди-трет-бутил-2,2'-біпіридину (20 мг, 0,074 ммоль) у ТГФ (15 мл) дегазують потоком азоту та перемішують при 80С у атмосфері азоту впродовж ночі. РС концентрують при зниженому тиску та залишок очищують за допомогою ФХ (від гептану до суміші гептан/ггОАс-7/3) з одержанням метил 2-(3-пропіл-5- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)утіофен-2-іл)яуацетату у вигляді прозорого масла (0,671 г, 68 У). РХ-МС В: ін-1,07 хвил.; МАНІ -325,24.

А.3.65.1. Метил 2-(З-пропілтіофен-2-іл)уацетат

Зо Суміш метил 2-(3-бромтіофен-2-іл)уацетату (1,655 г, 7,04 ммоль), н-пропілтрифторборату калію (1,223 г, 7,74 ммоль) та карбонату цезію (6,881 г, 21,10 ммоль) у толуолі (24 мл) та воді (12 мл) дегазують три рази азотом. Потім додають ацетат паладію(і!) (79 мг, 0,35 ммоль) та

КиРпоз (0,346 г, 0,70 ммоль), та суміш нагрівають до 95 "С у атмосфері азоту впродовж ночі.

РС дають охолодитися до КТ, додають воду, та суміш три рази екстрагують за допомогою

ЕЮОАс. Об'єднані органічні шари промивають сольовим розчином, сушать над безводн. Мд5Оа, фільтрують та концентрують при зниженому тиску. Очищення за допомогою ФХ (від гептану до суміші гептан/гі(ОАс-7/3) забезпечує одержання метил 2-(З-пропілтіофен-2-іл)ацетату у вигляді жовтого масла (1,336 г, 96 95). РХ-МС В: їн-0,94 хвил.; МАНІ -199,26.

А.3.65.2. Метил 2-(3-бромтіофен-2-іл)луацетат

До розчину 2-(3-бромтіофен-2-іл)уоцтової кислоти (2,000 г, 9,05 ммоль) у безводн. ДМФА (20 мл) при КТ додають карбонат цезію (5,895 г, 18,10 ммоль) та йодметан (1,14 мл, 18,10 ммоль), та суміш перемішують при КТ у атмосфері азоту впродовж 1 год. Додають воду та

ЕСгО та шари розділяють. Водний шар два рази екстрагують за допомогою ЕСО та об'єднані органічні шари промивають сольовим розчином, сушать над безводн. Ма5О», фільтрують та концентрують при зниженому тиску. Очищення за допомогою ФХ (від гептану до суміші гептан/Е(ФАс-7/3) забезпечує одержання метил 2-(3-бромтіофен-2-іл)ацетату у вигляді жовтого масла (2,183 г, кількісний). РХ-МС В: ї8-0,86 хвил.; без іонізації.

А.3.66. Метил 2-(3-(дифторметокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)утіофен- 2-іллуацетат

Суміш метил 2-(3-(дифторметокси)тіофен-2-іл)яацетату (0,365 г, 1,64 ммоль), 4,4, А4245,5,5,5'-октаметил-2,2/-6і(1,3,2-діоксаборолану) (0,253 г, 0,98 ммоль), димеру (1,5- циклооктадієн)(метокси)іридію(І) (11 мг, 0,0164 ммоль) та 4,4"-ди-трет-бутил-2,2'-біпіридину (11 мг, 0,039 ммоль) у ТГФ (8 мл) дегазують потоком азоту та перемішують при 80 "С у атмосфері азоту впродовж ночі. РС концентрують при зниженому тиску та залишок очищують за допомогою ФХ (від гептану до суміші гептан/Б(ОАс-4/1) з одержанням метил 2-(3- (дифторметокси)-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)утіофен-2-іл)дацетату у вигляді жовтого масла (0,473 г, 83 95). РХ-МС В: їІн-1,02 хвил.; |МАНІ-349,15.

А.3.66.1. Метил 2-(3-(дифторметокси)тіофен-2-іл)ацетат

До розчину 2-(3-(дифторметокси)тіофен-2-іл)оцтової кислоти (0,401 г, 1,93 ммоль) у 60 безводн. ДМФА (8 мл) при КТ додають карбонат цезію (0,941 г, 2,89 ммоль) та йодметан

(0,145 мл, 2,31 ммоль), та суміш перемішують при КТ у атмосфері азоту впродовж 30 хвил.

Додають воду та Е2О та шари розділяють. Водний шар два рази екстрагують за допомогою

ЕБО та об'єднані органічні шари промивають сольовим розчином, сушать над безводн. МоЗО», фільтрують та концентрують при зниженому тиску. Очищення за допомогою ФХ (від гептану до суміші гептан/мБ(ОАс-4/1) забезпечує одержання метил 2-(3-(дифторметокси)тіофен-2- іллацетату у вигляді блідо-жовтого масла (0,364 г, 85 95). РХ-МС В: їн-0,83 хвил.; без іонізації.

А.3.66.2. 2-(3--"Дифторметокси)тіофен-2-іл)уоцтова кислота

Суміш 2-(3-(дифторметокси)тіофен-2-іл)ацетонітрилу (0,306 г, 1,62 ммоль), гідроксиду калію (0,272 г, 4,85 ммоль) у ЕЮН (3 мл) та воді (3 мл) нагрівають до 110 "С у атмосфері азоту впродовж 2,5 год. РС дають охолодитися до КТ та концентрують при зниженому тиску.

Послідовно додають 1 М водн. НСІ та ДХМ, шари розділяють та водний шар два рази екстрагують за допомогою ДХМ. Об'єднані органічні шари промивають сольовим розчином, сушать над безводн. Мод5ЗО», фільтрують та концентрують при зниженому тиску з одержанням 2- (З--дифторметокси)тіофен-2-іл)оцтової кислоти у вигляді помаранчевого масла (0,296 г, 88 95).

РХ-МОС В: їв-0,68 хвил.; без іонізації.

А.3.66.3. 2-(3--"Дифторметокси)тіофен-2-іл)ацетонітрил

Розчин 2-(хлорметил)-3-(дифторметокси)тіофену (0,426 г, 2,14 ммоль) у безводному ДМСО (10,5 мл) обробляють ціанідом натрію (0,217 г, 4,29 ммоль), та суміш нагрівають до 80 "С у атмосфері азоту впродовж 75 хвил. РС дають охолодитися до КТ та розбавляють водою.

Отриману у результаті суміш три рази екстрагують за допомогою Еб2О та об'єднані органічні шари промивають сольовим розчином, сушать над безводн. Ма5ЗО»:, фільтрують та концентрують при зниженому тиску. Очищення за допомогою ФХ (від гептану до суміші гептан/г(ОАс-4/1) забезпечує одержання 2-(3-(дифторметокси)тіофен-2-іллуацетонітрилу. у вигляді блідо-жовтого масла (0,306 г, 75 95). РХ-МС В: ів-0,78 хвил.; без іонізації.

А.3.66.4. 2--(Хлорметил)-3-(дифторметокси)тіофен

Охолоджену (0 "С) суміш (3-(дифторметокси)тіофен-2-іл)метанолу (0,360 г, 2,00 ммоль) та хлориду цинку (7 мг, 0,049 ммоль) у безводн. ДХМ (20 мл) обробляють краплинами тіонілхлоридом (0,291 мл, 3,99 ммоль), та суміш перемішують при КТ впродовж З год. Суміш охолоджують до 0 "С, обробляють краплинами тіонілхлоридом (0,291 мл, 3,99 ммоль) та

Зо додатково перемішують при КТ впродовж 1 год. РС концентрують при зниженому тиску з одержанням 2-(хлорметил)-3-(дифторметокси)тіофену у вигляді чорного масла (0,328 г, 83 95).

РХ-МО В: їв-0,82 хвил.; без іонізації.

А.3.66.5. (3--"Дифторметокси)тіофен-2-іл)метанол

До охолодженого (-78 "С) розчину метил 3-(дифторметокси)тіофен-2-карбоксилату (1,450 г, 6,97 ммоль) у безводн. ТГФ (50 мл) краплинами додають розчин гідриду діїізобутилалюмінію (1М у ТІФ, 21,0 мл, 21,0 ммоль). Суміш додатково перемішують при -78 "С у атмосфері азоту впродовж 20 хвил. та потім дають нагрітися до 0 "С. Перемішування при 0 "С продовжують впродовж 20 хвил., та РС послідовно обробляють водою (1 мл), 2,8 н. водн. Маон (1 мл) та водою (2 мл). Суміші потім дають нагрітися до КТ та перемішують впродовж 1 год. Отриману у результаті суміш фільтрують через целіт, промиваючи за допомогою ТГФ, та фільтрат концентрують досуха при зниженому тиску. Очищення за допомогою ФХ (від гептану до суміші гептан/г(ОАс-1/1) забезпечує одержання (З3-(дифторметокси)тіофен-2-ілуметанолу у вигляді блідо-жовтого масла (1,075 г, 86 95). РХ-МС В: їн-0,63 хвил.; без іонізації.

А.3.66.6. Метил 3-(дифторметокси)тіофен-2-карбоксилат

До розчину З3-(дифторметокси)тіофен-2-карбонової кислоти (0,500 г, 2,45 ммоль) у безводн.

ДМФА (4 мл) при КТ послідовно додають карбонат цезію (1,196 г, 3,67 ммоль) та йодметан (0,185 мл, 2,94 ммоль), та суміш перемішують при КТ впродовж 40 хвил. Додають воду та ЕСО та шари розділяють. Водний шар два рази екстрагують за допомогою ЕСО та об'єднані органічні шари промивають сольовим розчином, сушать над безводн. Ма5ЗО»:, фільтрують та концентрують при зниженому тиску. Очищення за допомогою ФХ (від гептану до суміші гептан/г(ОАс-1/1) забезпечує одержання метил 3-(дифторметокси)-тіофен-2-карбоксилату у вигляді безбарвного масла (0,495 г, 97 95). РХ-МС В: їі8н-0,81 хвил.; без іонізації.

А- Одержання прикладів

Сполуки Прикладів 1-54, які перераховані у Таблиці 5 нижче, одержують шляхом застосування або загальної методики С, або Н до піримідингалогенідних похідних А.2.1. -

А.2.11. у поєднанні з комерційно доступними похідними боронової кислоти або з похідними боронової кислоти А.3.1. - А.3.24.

Таблиця 5

Приклади 1 - 54

Ів (хвил.| МС дані, т/7

З-Фтор-5-І6-(2-п-толілетиламіно)-піримідин-4-іл|-тіофен-2- ! карбонова кислота (71) 11 (С) 357,9 4-(6-(2-(2-Метокси-4-метилсульфанілфеніл)-етиламіно!- 0,9 (С) 44 піримідин-4-ілу-2-метилсульфаніл-бензойна кислота 4-16-(2-(2-Метокси-4,5-диметилфеніл)-етиламіно|-піримідин-

З 4-іл)у2-метилсульфанілбензойна кислота 0,9 (С) 4243

А З-Етокси-5-16-(2-(2-метокси-4-метилсульфаніл-феніл)- 1,0 (С) 446 2 етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен-2-карбонова кислота " "

З-Етокси-5-16-(2-(2-метокси-4,5-диметилфеніл)-етиламіно |- 11 (с) 428 З піримідин-4-ілу-тіофен-2-карбонова кислота " " 2-Етокси-4-16-(2-(2-метокси-4-метилсульфаніл-феніл)- 0,9 (С) 440 З етиламіно|-піримідин-4-іл)у-бензойна кислота " " 2-Етокси-4-16-(2-(2-метокси-4,5-диметилфеніл)-етиламіно |- 7 піримідин-4-іл)-бензойна кислота 0,9 (С) 422,3 2-Циклобутокси-4-16-(2-(2-метокси-4-метил-сульфанілфеніл)- 1,0 (С) 466 З етиламіно|-піримідин-4-іл)у-бензойна кислота " " щЩщ 6-(6-(2-(4-Бромфеніл)-етиламіно| -піримідин-4-ілу-1-метил-1,2- 07 (С) 424 А дигідро-індазол-3-он 4-(6-(2-(4-Бромфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2- метоксифенол 0,7 (0) 400 4-(6-(2-(4-Бромфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2-

Щ етоксибензойна кислота (71) 0,9 (С) 442 4-(6-(2-(4-Бромфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2,6- 12 дифторфенол 0,9 (С) 406

ЩЕ 3-(5-16-(2-(4-Бромфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-3- бе | явля 13 метокситіофен-2-іл)-оксетан-3-ол 0,9 (С) 462,4 3-(4-16--2-(4-Бромфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)у-феніл)- 14 П1,2,4оксадіазол-5(4Н)-он |(таутомерна форма: 3-(4-(6-((4- 0,9 (С) 4384 бромфенетил)аміно)піримідин-4-іл)уфеніл)-(1,2,оксадіазол- й й 5-олі 3-(4-16--2-(4-Бромфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2- етоксифеніл)-І(1,2,4|оксадіазол-5(4Н)-он (таутомерна форма: 1,0 (С) 4822 3-(4-(6-(4-бромфенетил)-аміно)піримідин-4-іл)-2- й й етоксифеніл)-(1,2,4|оксадіазол-5-олі 2-(4-16--2-(4-Бромфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2- 16 метоксифенокси)-етанол 0,7 (С) 443,9 17 (5-(6-(2-(4-Бромфеніл)-етиламіно| піримідин-4-іл)-3- 1,0 (С) 462,2 етокситіофен-2-іл)-оцтова кислота 4-16-(2-(3,4-Диметилфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2- 18 метилсульфанілбензойна кислота (71) 0,9 (С) З9а 4-16-(2-(3,4-Диметилфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2- 19) етоксибензойна кислота (7) 0,9 (С) 392,3

ЩЕ 2-Циклобутокси-4-/6-(2-(3,4-диметилфеніл)-етиламіно|- ою ва піримідин-4-ілу-бензойна кислота (71 1,0 (С) 18,4 4-16-(2-(4-Бром-2-фторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2- 21 етоксибензойна кислота (71) 0,9 (С) 460,2

З-Фтор-5-16-(2-(4-трифторметилфеніл)-етил-аміно|-піримідин- 22 4-ілу-тіофен-2-карбонова кислота (71) 1,1 (6) 22 (2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етил|-(6-(З-етокси-4-(1 Н- 23 тетразол-5-іл)-феніл|-піримідин-4-ілу-амін 1,0 (С) 502

Таблиця 5 (продовження)

М-(4-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4- 24 іл).2-етоксифеніл)-оксаламова кислота 0,9 (С) 521,2 4-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу- 2-(2-гідроксиетокси)-бензойна кислота (71) 0,8 (С) 494,18 5-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно |-піримідин-4-іл)у- тіофен-2-карбонова кислота (71) 1,1) 440,12 27 5-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно |-піримідин-4-іл)у- 1,3 (С) БІВ 4-хлор-3-етокситіофен-2-карбонова кислота (71) " " 28 5-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно |-піримідин-4-іл)у- 11 (с) АБА

З-метилтіофен-2-карбонова кислота (71) " 5-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно |-піримідин-4-іл)у-

З-етилтіофен-2-карбонова кислота (71) 1,2 (0) 468 зо дм 5-(6-12-(4-бром-2,6-дифторфеніл)-етил-аміно|-піримідин-| (с) 5191 4-іл)у-З3-етокситіофен-2-сульфонової кислоти ' ' 5-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно |-піримідин-4-іл)у-

З З-хлортіофен-2-карбонова кислота (71) 1,2 (9) 474,3 32 5-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно |-піримідин-4-іл)у- 1,0 (С) БО 3-(2-гідроксиетокси)-тіофен-2-карбонова кислота (71) " " 5-(4-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4- ілу-феніл)-ізоксазол-3-ол |(гаутомерна форма: 5-(4-(6-((4- 33 бром-2,6б-дифторфенетил)-аміно)піримідин-4- 0,9 (С) 473,2 іл/уфеніл)ізоксазол-З(2Н)-он 5-(4-(6-(4-Бром-2,6-дифторфенетил)аміно)-піримідин-4- з іл)уфеніл)-П1,2,4оксадіазол-З(2Н)-он |(таутомерна форма: 5-(4- 0,9 (С) 474 (6-(2-(4-бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)- й феніл)-(1,2,4|оксадіазол-3-ол 4-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу- поява 4-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу- поява 4-(6-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно| піримідин-4-іл)- 1о(с) 480,2 2-метилсульфанілбензойна кислота 4-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу- 2-ізобутилбензойна кислота 1,1 (6) 489,9 4-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу- 2-фтор-6-пропілбензойна кислота 1,1) 494,2 4-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу- 2-етилсульфанілбензойна кислота 1,0 (0) 94 ді 4-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу- 1,0 (С) 5О0 2-дифторметоксибензойна кислота " 4-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу- 2-циклобутоксибензойна кислота (71) 1,1) 504,3 4-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу- 2-бутоксибензойна кислота 1,1) 506,2 3-(5-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4- 44 ілу-3-етокситіофен-2-іл)-пропіонова кислота 1,1 (6) 512,3 3-(4-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4- іл)у.2-етоксифенокси)-пропіонова кислота (71) 0,8 (С) 5224 2-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу- 1Н-індол-4-карбонова кислота 1,0 (0) 473,3 (Є)-3-(5-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл) -етил-аміно|- 47 піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)-акрилова кислота 1,2 (6) 910,3

Таблиця 5 (продовження) ів (Ххвил.| |МС дані, Іт/7 (5-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)у- (4-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)у- 4-(6-(2-(4-Бром-2-метоксифеніл) -етиламіно|-піримідин-4-іл)-2- 4-16-(2-(4-Бром-2-етоксифеніл)-етиламіно |-піримідин-4-іл)-2- 4-16-(2-(4-Бром-2,6-диметоксифеніл)-етиламіно|-піримідин-4- 5-16-(2-(2,6-Дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-3- 5-16-(2-(4-Бромфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-3-

Приклад 55: 3-Етокси-5-|6-(2-о-толілетиламіно)-піримідин-4-іл|-тіофен-2-карбонова кислота (7)

Слідуючи загальній методиці Е з використанням 5-(6б-хлорпіримідин-4-іл)-3-етокситіофен-2- карбонової кислоти та 2-метилфенетиламіну, зазначену у заголовку сполуку одержують у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС А: їн-0,75 хвил.; (МАНІ -285,06. а) 5-(6-Хлорпіримідин-4-іл)-3-етокситіофен-2-карбонова кислота

Суміш //З3-етокси-5-(6-гідроксипіримідин-4-ілутіофен-2-карбонової кислоти (2410 мг, 9,05 ммоль) та оксихлориду фосфору(мМ) (25 мл) нагрівають до 100 "С впродовж 1 год. 15 хвил.

РОСІз видаляють при зниженому тиску та залишок розбавляють за допомогою ЕТАс та промивають водою. Органічний шар концентрують при зниженому тиску, та решту хлорангідриду кислоти вносять у ЕІОАсС та ацетонітрил, потім додають воду. РС перемішують впродовж вихідних днів. Шари розділяють та водний шар екстрагують знову за допомогою

ЕЮАс. Об'єднані органічні екстракти сушать над Ма50О5, фільтрують, та розчинник видаляють при зниженому тиску з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді бежевої твердої речовини (1,8860 г, 73 95). РХ-МС А: їн-0,75 хвил.; (ІМ-мМесм|-326,02. р) 3-Етокси-5-(б6-гідроксипіримідин-4-ілутіофен-2-карбонова кислота

Суспензію метил 3-етокси-5-(б-метоксипіримідин-4-ілутіофен-2-карбоксилату (2664 мг, 9,05 ммоль) у діоксані (12,5 мл) та конц. водн. НСІ (16,3 мл) нагрівають до 50 "С та перемішують впродовж 24 год., потім впродовж вихідних днів при КТ. Суспензію фільтрують та промивають гептаном, потім Меон. Фільтрат концентрують при зниженому тиску та залишок розчиняють у суміші ТГФ/Н2гО 10:1 (60 мл) та додають 2М Маон (70 мл), та РС перемішують впродовж 1 год. при КТ. РС нейтралізують за допомогою 2М НС, потім концентрують при зниженому тиску до приблизно 1/3 її об'єму. Додають ацетонітрил, та тверду речовину, яка випала у осад, відфільтровують та промивають за допомогою МесмМ, та сушать у високому вакуумі з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді світло-коричневої твердої речовини (2,718 г, кількісний). РХ-МС А: їІв-0,54 хвил.; (МАНІ -267,10. с) Метил 3-етокси-5-(б-метоксипіримідин-4-іл)утіофен-2-карбоксилат

Суміш 4-хлор-б-метоксипіримідину (7124 мг, 48,3 ммоль), метил 3-етокси-5-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілутіофен-2-карбоксилату (3141 мг, 10,1 ммоль), моногідрату тризаміщеного фосфату калію (6951 мг, 30,2 ммоль) та Ра(аррОСіІ»-ДХМ (822 мг, 1,01 ммоль) у

ДМФА (50 мл) та воді (1,09 мл, 60,4 ммоль) дегазують впродовж 15 хвил. у потоці азоту, потім перемішують при КТ впродовж ночі. РС потім розподіляють між насич. водн. МанСоОз та ЕІОАСс.

Водний шар два рази екстрагують за допомогою ЕТОАс, потім його доводять до рН-1 за допомогою 2М НС та екстрагують один раз за допомогою ЕІЮАс. Цей останній органічний шар додатково промивають (3х) сольовим розчином, сушать над МБО», фільтрують та концентрують. Залишок очищують за допомогою ФХ (гептан/шЕ(ОАс 7:1) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді блідо-жовтої твердої речовини (2,402 г, 81 95). РХ-МС

А: їв-0,54 хвил.; (МАНІ -267,10. а) Метил 3-етокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілутіофен-2-карбоксилат

Зазначену у заголовку сполуку одержують у відповідності з синтезом А.3.1., використовуючи метил З3-етокситіофен-2-карбоксилат, у вигляді білої твердої речовини; РХ-МС А: ів-0,63 хвил.;

ІМАНІГ-313,13.

Сполуки Прикладів 56-82, які перераховані у Таблиці 6 нижче, одержують, використовуючи той же метод, що і описаний для синтезу Прикладу 55, за реакцією 5-(6б-хлорпіримідин-4-іл)-3- етокситіофен-2-карбонової кислоти (приклад 55-а) з відповідними комерційно доступними фенетиламінами.

Таблиця 6

Приклади 56 - 82 ів (Хвил.| | МС дані, вх мс 5 З-Етокси-5-16-(2-(2-фторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)у- 10 зв82 тіофен-2-карбонова кислота " " 57 5-16-(2-(2,4-Диметилфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-3- 14 397 9 етокситіофен-2-карбонова кислота (73) " "

БВ З-Етокси-5-16-(2-(4--рифторметилфеніл)-етил-аміно|-піримідин- 14 438 4-ілуутіофен-2-карбонова кислота "

Б9 З-Етокси-5-16-(2-(З-метоксифеніл)-етиламіно |-піримідин-4-ілу)- 400 З тіофен-2-карбонова кислота (73) "

З-Етокси-5-16-(2-(4-метоксифеніл)-етиламіно |-піримідин-4-іл)- 400 4 тіофен-2-карбонова кислота (73) " ві З-Етокси-5-16-(2-(З--рифторметилфеніл)-етиламіно|-піримідин- 14 4382 4-ілуутіофен-2-карбонова кислота (73) " " во 5-І(6-(2-п-Толілетиламіно)-піримідин-4-іл/|-3- й 12 407,9 трифторметилтіофен-2-карбонова кислота (71 63 5-16-(2-(3-Метоксифеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-3- 14 4242 трифторметилтіофен-2-карбонова кислота (71) " " ва 5-16-(2-(2,4-Диметилфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-3- 13 4222 трифторметилтіофен-2-карбонова кислота (71) " " в 5-16-(2-(4-Хлор-2-нітрофеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-3- 5 . 1,0 449,2 етокситіофен-2-карбонова кислота 5-16-(2-(2,4-Дихлорфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-3- . 11 438,3 етокситіофен-2-карбонова кислота 5-16-(2-(3,5-Диметоксифеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-3- 67 - 430,1 етокситіофен-2-карбонова кислота 5-16-(2-(3,4-Диметилфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-3- : 11 398 етокситіофен-2-карбонова кислота

З-Етокси-5-16-(2-(4-гідроксифеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)- 07 з862 тіофен-2-карбонова кислота " " 5-16-(2-(2-Бромфеніл)-етиламіно |-піримідин-4-іл)-3- 70 етокситіофен-2-карбонова кислота 1,0 448,3 5-16-(2-(5-Бром-2-метоксифеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-3- 71 : 11 478,1 етокситіофен-2-карбонова кислота 5-16-(2-(2,5-Диметоксифеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-3- 72 . 430,1 етокситіофен-2-карбонова кислота 5-16-(2-(2,4-Диметоксифеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-3- 0430 етокситіофен-2-карбонова кислота 74 5-16-(2-(3-Бром-4-метоксифеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-3- 10 4784 етокситіофен-2-карбонова кислота " " 75 З3-Етокси-5-(6-фенетиламінопіримідин-4-іл)-тіофен-2-карбонова 3702 кислота "

З3-Етокси-5-16-(2-(3-метоксикарбонілфеніл)-етиламіно|- 76 . . т. 428,1 піримідин-4-ілу-тіофен-2-карбонова кислота 77 5-46-(2-(3-Хлорфеніл) -етиламіно) піримідин-4-ілу-3- 10 4042 етокситіофен-2-карбонова кислота

Таблиця 6 (продовження) ів (Хвил.| | МС дані, 5-16-(2-(2-Хлорфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-3-

Щщ- 5-16-(2-(3-Бромфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-3- лю | лав 79 - 1,0 448 етокситіофен-2-карбонова кислота во 3-Етокси-5-(6-(2-(4-фторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)- 09 | зва . 388,2 тіофен-2-карбонова кислота 3-Етокси-5-(6-(2-(3-фторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)- тіофен-2-карбонова кислота " " 5-16-(2-(4-Хлорфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-3-

Приклад 83: 3-(5-16-(2-(3,4-Диметилфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)-

П1,2,4|оксадіазол-5(4Н)-он Ігтаутомерна форма: /3-(5-16-(2-(3,4-диметилфеніл)-етиламіно |- піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)-11,2,4|оксадіазол-5-ол

Слідуючи загальній методиці !/ з використанням 3-(3-етокси-5-(б-гідроксипіримідин-4- іл)утіофен-2-іл)-(І1,2,4оксадіазол-б-олу та 2-(3,4-диметилфеніл)етан-1-аміну, зазначену у заголовку сполуку одержують у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС А: ін-0,98 хвил.;

ІМАНІ-438,17. а) 3-(3-Етокси-5-(6-гідроксипіримідин-4-іл)утіофен-2-іл)-(1,2,4оксадіазол-5-ол

Суспензію 3-(3-етокси-5-(6-метоксипіримідин-4-ілутіофен-2-іл)-І1,2,4|оксадіазол-5-олу (5180 мг, 12,1 ммоль) у НСІ (4М У діоксані, 100 мл) нагрівають при 100 "С впродовж ночі, охолоджують до КТ, та розчинник частково видаляють. Твердий залишок відфільтровують, промиваючи водою, та сушать у високому вакуумі з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді світло-жовтої твердої речовини. РХ-МС В: їн-0,66 хвил.; (МАНІ -307,01. р) 3-(3-Етокси-5-(6-метоксипіримідин-4-іл)утіофен-2-іл)-(1,2,4|оксадіазол-5-ол

До суміші З-етокси-М'-гідрокси-5-(б-метоксипіримідин-4-іл)утіофен-2-карбоксімідаміду (6930 мг, 22,6 ммоль) та ОВО (8,62 мл, 56,5 ммоль) у суміші діоксан/ДМСО (3:2, 220 мл) додають СОЇ (5498 мг, 33,9 ммоль). РС перемішують при 100 "С впродовж 30 хвил., потім охолоджують до КТ. Виконання випарювання розчиннику та розтирання у 2 н. НСІ приводить до одержання зазначеної у заголовку сполуки у вигляді жовтої твердої речовини (7,15 г, 99 905). РХ-

МС А: їін-0,89 хвил.; (М-ААНІ" - 321,14. с) 3-Етокси-М'-гідрокси-5-(б-метоксипіримідин-4-іл)утіофен-2-карбоксімідамід

Суспензію 3-етокси-5-(б-метоксипіримідин-4-ілутіофен-2-карбонітрилу (6860 мг, 24,7 ммоль),

ТЕА (10,3 мл, 74 ммоль) та гідрохлориду гідроксиламіну (2,59 мл, 61,7 ммоль) у ЕЮН (220 мл) нагрівають у посудині із зворотним холодильником впродовж З год., потім охолоджують до КТ та обробляють водою (30 мл). Жовту тверду речовину відфільтровують та сушать у високому вакуумі. Фільтрат концентрують та тверду речовину розтирають у воді, відфільтровують та об'єднують з першою порцією продукту. Зазначену у заголовку сполуку одержують у вигляді жовтої твердої речовини (6,93 г, 95 95). РХ-МС В: їн-0,62 хвил.; (М-АНІ-295,23. а) 3-Етокси-5-(б-метоксипіримідин-4-ілутіофен-2-карбонітрил

До суспензії 3-етокси-5-(6-метоксипіримідин-4-ілутіофен-2-карбоксаміду (6940 мг, 22,4 ммоль) у ДМФА (130 мл) при 0 "С порціями додають хлорангідрид ціанурової кислоти (6248 мг, 33,5 ммоль). РС потім перемішують при КТ впродовж 45 хвил. її охолоджують до 0 "С та розбавляють водою. Тверду речовину відфільтровують, промиваючи водою та потім Е(ОАСс, та сушать у високому вакуумі. Фільтрат два рази екстрагують за допомогою ЕЇОАс, об'єднані органічні шари промивають сольовим розчином, сушать над Ма5О»:, фільтрують та концентрують при зниженому тиску. Обидві порції твердої речовини об'єднують з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді бежевої твердої речовини (5,49 г, 94 95). РХ-МС А: ї-1,00 хвил.; (МАНІ -262,26. е) 3-Етокси-5-(б-метоксипіримідин-4-іл)утіофен-2-карбоксамід

До розчину 3-етокси-5-(6б-метоксипіримідин-4-ілутіофен-2-карбонової кислоти (7410 мг, 26,4 ммоль) у ТГФ (140 мл) при КТ додають СОЇ (4861 мг, 29,1 ммоль). РС перемішують впродовж 30 хвил., потім додають МНАОН (2595 розчин, 61,1 мл, 397 ммоль), та РОС перемішують при КТ впродовж 30 хвил., потім концентрують при зниженому тиску, та залишок розтирають у 2 н. НС. Зазначену у заголовку сполуку відфільтровують, сушать у високому вакуумі, та одержують у вигляді жовтої твердої речовини (6,94 г, 94 95). РХ-МС А: їн-0,79 хвил.;

ІМАНІ-280,22.

У) 3-Етокси-5-(6-метоксипіримідин-4-ілутіофен-2-карбонова кислота

Суспензію метил 3-етокси-5-(б-метоксипіримідин-4-ілутіофен-2-карбоксилату (7870 мг, 26,2 ммоль) у МеОнН (210 мл) та 2М Маон (38,8 мл, 419 ммоль) перемішують впродовж ночі при КТ.

Потім її підкисляють за допомогою 8 н. НСІ (60 мл), МеОН видаляють у вакуумі та суспензію фільтрують з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді жовтої твердої речовини (7,41 г, 99 965). РХ-МС А: ївн-:0,77 хвил.; МАНІ -281,19. 9) Метил 3-етокси-5-(б-метоксипіримідин-4-ілутіофен-2-карбоксилат

Суміш метил 3-етокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілутіофен-2-карбоксилату (10520 мг, 30 ммоль), 4-хлор-6-метоксипіримідину (4645 мг, 31,5 ммоль), Ра(арр)Сі»-ДХМ (2449 мг, З ммоль) та моногідрату тризаміщеного фосфату калію (20719 мг, 90 ммоль) у воді (4 мл) та

ДМФА (150 мл) дегазують впродовж 20 хвил. у потоці азоту, потім перемішують при КТ впродовж 1 год. 15 хвил. РС фільтрують через целіт, фільтрат концентрують у вакуумі, залишок розподіляють між водою та ЕІОАс. Органічний шар додатково промивають сольовим розчином, сушать над Ма5О», фільтрують та концентрують. Очищення за допомогою ФХ (гептан/ЕОАс, від 1:0 до 0:1) приводить до одержання зазначеної у заголовку сполуки у вигляді жовтої твердої речовини (7,87 г, 89 95). РХ-МС А: їн-0,93 хвил.; МАНІ -295,18.

І) Метил 3-етокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-тіофен-2-карбоксилат

Зазначену у заголовку сполуку одержують у відповідності з синтезом А.2.1., використовуючи метил З3-етокситіофен-2-карбоксилат, у вигляді білої твердої речовини; РХ-МС А: ів-0,63 хвил.;

ІМАНІГ-313,13.

Слідуючи методиці, описаній для синтезу Прикладу 83, синтезують наступні приклади, виходячи з 3-(3З-етокси-5-(б-гідроксипіримідин-4-іл)утіофен-2-іл)-П1,2,4|оксадіазол-5-олу - та відповідних комерційно доступних фенетиламінів або фенетиламінів А.1.1. - А.1.8., описаних вище (див. таблицю 7).

Таблиця 7

Приклади 84 - 127 ів (Хвил.| |МС дані, т/27 3-(5-16-(2-(4-Бром-2-трифторметоксифеніл)-етиламіно|- піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)-(1,2,4|оксадіазол-5(4Н)-он 84 Ігаутомерна форма: 3-(5-16-(2-(4-бром-2- 1,3 (С) 5721 трифторметоксифеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-3- етокситіофен-2-іл)-(1,2,4|оксадіазол-5-ол 3-(5-16-(2-(4-Бром-2-етоксифеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)- 85 З-етокситіофен-2-іл)-(1,2,4|оксадіазол-5(4Н)-он (гаутомерна 12(Сс БЗо 4 форма: 3-(5-16-(2-(4-бром-2-етоксифеніл)-етиламіно|- й й піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)-(1,2,4оксадіазол-5-ол 3-(5-16-(2-(4-Хлор-2-фтор-б-метоксифеніл)-етиламіно |- піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)-(1,2,4|оксадіазол-5(4Н)-он

Ігаутомерна форма: 3-(5-16-(2-(4-хлор-2-фтор-6- 1,2 (6) 492 метоксифеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2- іл)-1,2,4|оксадіазол-5-олі 3-(5-16-(2-(4-Бром-2-фтор-6-метоксифеніл)-етиламіно |- піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)-(1,2,4|оксадіазол-5(4Н)-он 87 Ігаутомерна форма: 3-(5-16-(2-(4-бром-2-фтор-6- 1,2 (6) 536,1 метоксифеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2- іл)-1,2,4|оксадіазол-5-олі

Таблиця 7 (продовження) ів (Хвил.| |МС дані, т/2 3-(5-16-(2-(4-Бром-2,6-диметоксифеніл)-етиламіно|-піримідин- 4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)-(1,2,4оксадіазол-5(4Н)-он 88 Ігаутомерна форма: 3-(5-16-(2-(4-бром-2,6-диметоксифеніл)- 1,2 (6) 547,9 етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)-

П1,2,Цоксадіазол-5-олі 3-(5-16-(2-(4-Бром-2-пропоксифеніл)-етиламіно|-піримідин-4- ілу-3-етокситіофен-2-іл)-П1,2,4|оксадіазол-5(4Н)-он

Ігаутомерна форма: 3-(5-16-(2-(4-бром-2-пропоксифеніл)- 1,3 (6) 546,1 етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)-

П1,2,Цоксадіазол-5-олі 3-(3-Етокси-5-16-(2-(2-етокси-4-трифторметил-феніл)- етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен-2-іл)-11,2,Йоксадіазол- 5(4Н)-он (таутомерна форма: 3-(3З-етокси-5-16-(2-(2-етокси-4- 1,2 (6) 522,3 трифторметилфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен-2-іл)-

П1,2,Цоксадіазол-5-олі 3-(5-16-(2-(4-Хлор-2-метиламінофеніл)-етиламіно|-піримідин- 4-іл)/-3-етокситіофен-2-іл)-(1,2,4оксадіазол-5(4Н)-он 91 Ігаутомерна форма: 3-(5-16-(2-(4-хлор-2-метиламінофеніл)- 1,2 (6) 473,1 етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)-

П1,2,Цоксадіазол-5-олі 3-(3-Етокси-5-16-(2-(2-фтор-4-метоксифеніл)-етиламіно |- піримідин-4-ілу-тіофен-2-іл)-1,2,4|оксадіазол-5(4Н)-он 92 Ігаутомерна форма: 3-(3-етокси-5-16-(2-(2-фтор-4- 1,1 (0) 458 метоксифеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен-2-іл)-

П1,2,Цоксадіазол-5-олі 3-(3-Етокси-5-16-(2-(2-фтор-4-трифторметилфеніл)- етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен-2-іл)-11,2,Йоксадіазол- 93 5(4Н)-он |(таутомерна форма: 3-(З-етокси-5-16-(2-(2-фтор-4- 1,2 (6) 496,2 трифторметилфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен-2-іл)-

П1,2,Цоксадіазол-5-олі 3-(5-16-(2-(2-Бром-5-хлорфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-3- 94 етокситіофен-2-іл)-І1,2,4|оксадіазол-5(4Н)-он (гаутомерна 12(Сс Боо 4 форма: 3-(5-16-(2-(2-бром-5-хлорфеніл)-етиламіно|-піримідин- й й 4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)-(1,2,4|оксадіазол-5-ол 3-(3-Етокси-5-16-(2-(2-етокси-4-фторфеніл)-етиламіно|- піримідин-4-ілу-тіофен-2-іл)-1,2,4|оксадіазол-5(4Н)-он 95 (Ігаутомерна форма: 3-(3-етокси-5-16-(2-(2-етокси-4- 1,2 (6) 4721 фторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен-2-іл)-

П1,2,Цоксадіазол-5-олі

Б-Хлор-2-(2-((6-(4-етокси-5-(5-оксо-4,5-дигідро-

П1,2,4оксадіазол-З-іл)утіофен-2-іл)піримідин-4- іллуаміно)детил)бензонітрил (гаутомерна форма: 5-хлор-2-(2-16-| 1,1 (С) 469,2

І4-етокси-5-(5-гідрокси-(1,2,4|оксадіазол-З3-іл)-тіофен-2-ілі|- піримідин-4-іламіно)-етил)-бензонітрилі 2-(2-((6-(4-Етокси-5-(5-оксо-4,5-дигідро-(1,2,4|оксадіазол-3- ілутіофен-2-іл)піримідин-4-іл)аміно)детил)-5-фторбензонітрил 97 Ігаутомерна форма: 2-(2-16-(4-етокси-5-(5-гідрокси- 1,0 (С) 453,4

П1,2,4|оксадіазол-З-іл)-тіофен-2-іл|-піримідин-4-іламіно)-етил)-

Б-фторбензонітрил

Таблиця 7 (продовження) ів (Хвил.| |МС дані, т/2 3-(5-16-(2-(3-Хлор-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4- ілу-3-етокситіофен-2-іл)-П1,2,4|оксадіазол-5(4Н)-он

Ігаутомерна форма: 3-(5-16-(2-(З3-хлор-2,6-дифторфеніл)- 1,1 (0) 480,1 етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)-

П1,2,Цоксадіазол-5-олі 3-(3-Етокси-5-16-(2-(2-етил-4-метоксифеніл)-етиламіно |- піримідин-4-ілу-тіофен-2-іл)-1,2,4|оксадіазол-5(4Н)-он (Ігаутомерна форма: 3-(3-етокси-5-16-(2-(2-етил-4- 11 (С) 468 метоксифеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-тіофен-2-іл)-

П1,2,Цоксадіазол-5-олі 3-(5-16-(2-(2-Хлор-3,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4- ілу-3-етокситіофен-2-іл)-П1,2,4|оксадіазол-5(4Н)-он 100 Ігаутомерна форма: 3-(5-16-(2-(2-хлор-3,6-дифторфеніл)- 1,1 (0) 480,2 етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)-

П1,2,Цоксадіазол-5-олі 3-(3-Етокси-5-16-(2-(2,4,6-трифторфеніл)-етиламіно|- 104 піримідин-4-ілу-тіофен-2-іл)-1,2,4|оксадіазол-5(4Н)-он 14 (с 4642

Ігаутомерна форма: 3-(3-етокси-5-16-(2-(2,4,6-трифторфеніл)- ' ' етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен-2-іл)-(1,2,4|оксадіазол-5-ол 3-(3-Етокси-5-16-(2-(2-етоксифеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)у- 102 тіофен-2-іл)-І1,2,4|оксадіазол-5(4Н)-он |(таутомерна форма: 3- 14 (с 4БА (З-етокси-5-16-(2-(2-етоксифеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)у- й тіофен-2-іл)-І11,2,оксадіазол-5-ол 3-(5-16-(2-(2,6-Дифторфеніл)-етиламіно |-піримідин-4-іл)-3- 103 етокситіофен-2-іл)-І1,2,4|оксадіазол-5(4Н)-он (гаутомерна 14 (с 446 2 форма: 3-(5-16-(2-(2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4- й й ілу-3-етокситіофен-2-іл)-(1,2,4|оксадіазол-5-олі 3-(5-16-(2-(4-Бром-2-етилфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-3- 104 етокситіофен-2-іл)-І1,2,4|оксадіазол-5(4Н)-он (гаутомерна 1,3(Сс) 5ів2 форма: 3-(5-16-(2-(4-бром-2-етилфеніл)-етиламіно|-піримідин- й й 4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)-(1,2,4|оксадіазол-5-ол 3-(5-16-(2-(4-Хлор-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4- ілу-3-етокситіофен-2-іл)-П1,2,4|оксадіазол-5(4Н)-он 105 Ігаутомерна форма: 3-(5-16-(2-(4-хлор-2,6-дифторфеніл)- 1,2 (6) 480,1 етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)-

П1,2,Цоксадіазол-5-олі 3-(5-16-(2-(4-Бром-3-хлорфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-3- 106 етокситіофен-2-іл)-І1,2,4|оксадіазол-5(4Н)-он (гаутомерна 12 (С) Боо 4 форма: 3-(5-16-(2-(4-бром-3-хлорфеніл)-етиламіно|-піримідин- й й 4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)-(1,2,4|оксадіазол-5-ол 3-(5-16-(2-(4-Бром-2,5-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4- ілу-3-етокситіофен-2-іл)-П1,2,4|оксадіазол-5(4Н)-он 107 | гаутомерна форма: 3-(5-16-(2-(4-бром-2,5-дифторфеніл)- 1,2 (6) 5241 етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)-

П1,2,Цоксадіазол-5-олі 3-(5-16-(2-(4-Бром-3-фторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-3- 108 етокситіофен-2-іл)-І1,2,4|оксадіазол-5(4Н)-он (гаутомерна 12(Сс 5БОв 2 форма: 3-(5-16-(2-(4-бром-3-фторфеніл)-етиламіно|-піримідин- й й 4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)-(1,2,4|оксадіазол-5-ол

Таблиця 7 (продовження) ів (Хвил.| |МС дані, т/2 3-(5-16-(2-(4-Бром-2-диметиламінофеніл)-етиламіно |- піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)-(1,2,4|оксадіазол-5(4Н)-он 109 | гаутомерна форма: 3-(5-16-(2-(4-бром-2-диметиламінофеніл)-| 1,2 (С) 531,1 етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)-

П1,2,Цоксадіазол-5-олі 3-(5-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4- ілу-3-етокситіофен-2-іл)-П1,2,4|оксадіазол-5(4Н)-он 110 Ігаутомерна форма: 3-(5-16-(2-(4-бром-2,6-дифторфеніл)- 1,2 (6) 5241 етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)-

П1,2,Цоксадіазол-5-олі 3-(5-16-(2-(4-Бром-5-фтор-2-метилфеніл)-етиламіно |- піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)-(1,2,4|оксадіазол-5(4Н)-он 111 Ігаутомерна форма: 3-(5-16-(2-(4-бром-5-фтор-2-метилфеніл)-| 1,2 (С) 520,2 етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)-

П1,2,Цоксадіазол-5-олі 3-(5-16-(2-(4-Бром-2-піролідин-1-ілфеніл)-етиламіно|- піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)-(1,2,4|оксадіазол-5(4Н)-он 112 | гаутомерна форма: 3-(5-16-(2-(4-бром-2-піролідин-1-ілфеніл)-| 1,3 (С) 556,9 етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)-

П1,2,Цоксадіазол-5-олі 3-(5-16-(2-(4-Бром-3-метилфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-3- 113 етокситіофен-2-іл)-І1,2,4|оксадіазол-5(4Н)-он (гаутомерна 12(Сс БО? 2 форма: 3-(5-16-(2-(4-бром-3-метилфеніл)-етиламіно|- й й піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)-(1,2,4оксадіазол-5-ол 3-(5-16-(2-(4-Бром-2-фтор-5-метилфеніл)-етиламіно |- піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)-(1,2,4|оксадіазол-5(4Н)-он 114 | гаутомерна форма: 3-(5-16-(2-(4-бром-2-фтор-5-метилфеніл)-| 1,2 (С) 520 етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)-

П1,2,Цоксадіазол-5-олі 3-(5-16-(2-(4-Бром-3-метоксифеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу- 115 З-етокситіофен-2-іл)-(1,2,4|оксадіазол-5(4Н)-он (гаутомерна 14 (с БІВ форма: 3-(5-16-(2-(4-бром-3-метоксифеніл)-етиламіно|- й й піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)-(1,2,4оксадіазол-5-ол 3-(5-16-(2-(2,4-Диметоксифеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-3- 116 етокситіофен-2-іл)-І1,2,4|оксадіазол-5(4Н)-он (гаутомерна 14 (с 470 форма: 3-(5-16-(2-(2,4-диметоксифеніл)-етиламіно|-піримідин- й 4-ілі-З3-етокситіофен-2-іл)-І1,2,оксадіазол-5-ол 3-(3-Етокси-5-16-(2-(З-гідрокси-4-метоксифеніл)-етиламіно|- піримідин-4-ілу-тіофен-2-іл)-1,2,4|оксадіазол-5(4Н)-он 117 | таутомерна форма: 3-(3-етокси-5-16-(2-(З-гідрокси-4- 0,9 (С) 456 метоксифеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен-2-іл)-

П1,2,Цоксадіазол-5-олі 3-(3-Етокси-5-16-(2-(4-гідрокси-3-метоксифеніл)-етиламіно|- піримідин-4-ілу-тіофен-2-іл)-1,2,4|оксадіазол-5(4Н)-он 118 | гаутомерна форма: 3-(3-етокси-5-16-(2-(4-гідрокси-3- 0,9 (С) 456,2 метоксифеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен-2-іл)-

П1,2,Цоксадіазол-5-олі 3-(5-16-(2-(2,3-Диметоксифеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-3- 119 етокситіофен-2-іл)-І1,2,4|оксадіазол-5(4Н)-он (гаутомерна 1,0(Сс) 4703 форма: 3-(5-16-(2-(2,3-диметоксифеніл)-етиламіно|-піримідин- й й 4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)-(1,2,4|оксадіазол-5-ол

Таблиця 7 (продовження) ів (Хвил.| |МС дані, т/2 3-(5-16-(2-(5-Бром-2-метоксифеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу- 120 З-етокситіофен-2-іл)-(1,2,4|оксадіазол-5(4Н)-он (гаутомерна 12(Сс БІВ форма: 3-(5-16-(2-(5-бром-2-метоксифеніл)-етиламіно|- й й піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)-(1,2,4оксадіазол-5-ол 3-(5-16-(2-(3,4-Дихлорфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-3- 124 етокситіофен-2-іл)-І1,2,4|оксадіазол-5(4Н)-он (гаутомерна 12(Сс 4781 форма: 3-(5-16-(2-(3,4-дихлорфеніл)-етиламіно|-піримідин-4- й й ілі-З-етокситіофен-2-іл)-І1,2,оксадіазол-5-ол 3-(5-16-(2-(3-Хлор-4-метоксифеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)у- 122 З-етокситіофен-2-іл)-(1,2,4|оксадіазол-5(4Н)-он (гаутомерна 14 (с 474 форма: 3-(5-16-(2-(З-хлор-4-метоксифеніл)-етиламіно |- й й піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)-(1,2,4оксадіазол-5-ол 3-(5-16-(2-(2,4-Дихлорфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-3- 123 етокситіофен-2-іл)-І1,2,4|оксадіазол-5(4Н)-он (гаутомерна 12(Сс 478 форма: 3-(5-16-(2-(2,4-дихлорфеніл)-етиламіно|-піримідин-4- й ілу-3-етокситіофен-2-іл)-(1,2,4|оксадіазол-5-олі 3-(5-16-(2-(4-Бром-2-хлорфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-3- етокситіофен-2-іл)-П1,2,4оксадіазол-5(4Н)-он (гаутомерна 124 форма: 3-(5-16-(2-(4-бром-2-хлорфеніл)-етиламіно|-піримідин- 1,02 (В) 521,89 4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)-(1,2,4|оксадіазол-5-ол 3-(5-16-(2-(4-Бром-2-фторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-3- 125 етокситіофен-2-іл)-І1,2,4|оксадіазол-5(4Н)-он (гаутомерна 12(Сс 5ОБб А форма: 3-(5-16-(2-(4-бром-2-фторфеніл)-етиламіно|-піримідин- й й 4-ілі-З3-етокситіофен-2-іл)-І1,2,оксадіазол-5-ол 3-(5-16-(2-(4-Бром-2-метоксифеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу- 126 З-етокситіофен-2-іл)-(1,2,4|оксадіазол-5(4Н)-он (гаутомерна 12(Сс 518 форма: 3-(5-16-(2-(4-бром-2-метоксифеніл)-етиламіно|- й піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)-(1,2,4оксадіазол-5-ол 3-(5-16-(2-(4-Бром-2-метилфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-3- етокситіофен-2-іл)-І1,2,4|оксадіазол-5(4Н)-он (гаутомерна 127 | форма: 3-(5-(6-(2-(4-бром-2-метилфеніл)-етиламіної- 1,2 (6) 502,2 піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)-(1,2,4оксадіазол-5-ол

Приклад 128: Амід 5-6-(2-(4-бромфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-З-етокситіофен-2- карбонової кислоти

До розчину /5-6-(2-(4-бромфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-карбонової кислоти (Приклад 54, 366 мг, 0,816 ммоль, 1 екв.) у ДМФА (3 мл) додають ЕОС.НСЇІ (172 мг, 0,898 ммоль) та НОВТ (121 мг, 0,898 ммоль), та РС перемішують при КТ впродовж 1 год. Потім її охолоджують до 0 "С та додають 25 95 розчин аміаку (1,24 мл). РС перемішують впродовж 1 год. при КТ, потім концентрують при зниженому тиску, та залишок розподіляють між ЕІАс та 1М Масон (рн 10). Водний шар повторно екстрагують за допомогою ЕАс. Об'єднані органічні шари промивають сольовим розчином, сушать (М950:5) та концентрують з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді бежевої твердої речовини (342 мг, 94 95). РХ-МС А: їн-0,78 хвил.; (МАНІ -446,98.

Приклад 129: 5-(6-(2-(4-Бромфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокси-М-гідрокситіофен-2- карбоксамідин

Суміш 5-(6-(4-бромфенетил)аміно)піримідин-4-іл)-3-етокситіофен-2-карбонітрилу (84 мг, 0,196 ммоль), гідрохлориду гідроксиламіну (27,5 мг, 0,391 ммоль) та ТЕА (0,0545 мл, 0,391 ммоль) у ЕЮН (2.52 мл) перемішують у запаяній трубці при 90 "С впродовж З год. Після того, як суміш охолодиться до КТ, РС розбавляють водою та осад відфільтровують, промиваючи водою та ЕН, таким чином, одержуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді жовтої твердої речовини (49 мг, 55 95). РХ-МС А: їн-0,73 хвил.; МАНІ -463,93. а) 5-(6-(4-Бромфенетил)аміно)піримідин-4-іл)-3-етокситіофен-2-карбонітрил

До суспензії оаміду /5-16-(2-(4-бромфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-З-етокситіофен-2- карбонової кислоти (Приклад 128, 190 мг, 0,425 ммоль) у ДМФА (1,3 мл) при 0 "С порціями додають хлорангідрид ціанурової кислоти (117 мг, 0,637 ммоль). РС потім дають нагрітися до КТ та перемішують впродовж 15 хвил. Потім її розбавляють водою та екстрагують (Зх) за допомогою ЕОАс. Об'єднані органічні шари промивають сольовим розчином, сушать над

Ма5оО», фільтрують та концентрують. Очищення за допомогою ФХ (від гептану до суміші гептан/Е(ОАс 1:4) забезпечує одержання зазначеної у заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (84 мг, 46 95). РХ-МС А: ін-0,98 хвил.; |М-А-НІ" - 431,05.

Приклад 130: 3-(5-16-(2-(4-Бромфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3з-етокситіофен-2-іл)-

П1,2,оксадіазол-5(4Н)-он (гаутомерна форма: 3-(5-16-(2-(4-бромфеніл)-етиламіно|-піримідин-4- ілу-3-етокситіофен-2-іл)-(1,2,4|оксадіазол-5-ол)

Суміш 5-16-(2-(4-бромфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокси-М-гідрокситіофен-2- карбоксамідину (Приклад 129, 48,6 мг, 0,105 ммоль), 1,1"-карбонілдіімідазолу (25,6 мг, 0,158 ммоль) та ОВИ (0,0273 мл, 0,179 ммоль) у діоксані (1 мл) перемішують при 90 "С впродовж 1 год. Після того, як суміш охолодиться до КТ, додають 1М Неї, осад відфільтровують, промиваючи водою та Е2О, таким чином, одержуючи чистий очікуваний продукт у вигляді жовтої твердої речовини (42 мг, 81 95). РХ-МСО А: їін-0,88 хвил.; ІМ-АНІ" - 489,88.

Приклад 131: (2-(4-Бромфеніл)-етил|-(6-(4-етокси-5-(1 Н-тетразол-5-іл)-тіофен-2-іл|- піримідин-4-іл)-амін

До суспензії /5-(6-(4-бромфенетил)аміно)піримідин-4-іл)-3-етокситіофен-2-карбонітрилу (Приклад 129-а, 100 мг, 0,233 ммоль) у толуолі (1,80 мл) додають триметилсилілазид (0,0459 мл, 0,349 ммоль) та оксид дибутилолова (5,8 мг, 0,0233 ммоль). РС перемішують у запаяній трубці при 110 "С впродовж 8 год., її охолоджують до КТ, додають триметилсилілазид (0,0153 мл, 0,116 ммоль) та оксид дибутилолова (5,8 мг, 0,0233 ммоль). РС перемішують при 110 С впродовж ночі. Після того, як суміш охолодиться до КТ, РС концентрують при зниженому тиску та залишок очищують за допомогою основної препаративної ВЕРХ з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді жовтої твердої речовини (50 мг, 50 95). РХ-МС А: ін-0,83 хвил.;

ІМАНІ-474,01.

Приклад 132: 3-(5-16-(2-(4-Бромфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)-

П1,2,оксадіазол-5(4Н)-тіон (гаутомерна форма: 3-(5-(6-(4-бромфенетил)аміно)піримідин-4-іл)-

З-етокситіофен-2-іл)-І1,2,4оксадіазол-5-тіол

Зо Слідуючи тому ж методу, що і описаний для прикладу 130, використовуючи 1,1'- тіокарбонілдіїмідазол, зазначену у заголовку сполуку одержують у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС А: ів-1,08 хвил.; (МАНІ -503,91.

Приклад 133: 3-(5-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу)-3- трифторметилтіофен-2-іл)-1,2,4|оксадіазол-5(4Н)-он (гаутомерна форма: 3-(5-16-(2-(4-бром-2,6- дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-трифторметилтіофен-2-іл)-І1,2,4оксадіазол-5-ол|і

Слідуючи тому ж методу, що і описаний для прикладу 130, використовуючи 1,1'- карбонілдімідазол та /5-(6-(4-бром-2,6-дифторфенетил)аміно)піримідин-4-іл)-М'-гідрокси-3- (трифторметил)тіофен-2-карбоксімідамід, зазначену у заголовку сполуку одержують у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. РХ-МС В: ів-1,04 хвил.; (МАНІ -547,49. а) 5-(6-(4-Бром-2,6-дифторфенетил)аміно)піримідин-4-іл)-М'-гідрокси-3- (трифторметил)тіофен-2-карбоксімідамід

Слідуючи тому ж методу, що і описаний для прикладу 129, використовуючи 5-(6-(4-бром- 2,6-дифторфенетил)аміно)піримідин-4-іл)-3-"(трифторметил)-тіофен-2-карбонітрил, зазначену у заголовку сполуку одержують у вигляді жовтого масла. РХ-МС В: їн-0,90 хвил.; (МАНІ -521,81.

Бр) 5-(6-(4-Бром-2,6-дифторфенетил)аміно)піримідин-4-іл)-3-«(трифторметил)утіофен-2- карбонітрил

Слідуючи загальній методиці Е, використовуючи 2-(4-бром-2,6-дифторфеніл)етан-1-амін та 5-(б-хлорпіримідин-4-іл)-3-(трифторметил)тіофен-2-карбонітрил, зазначену у заголовку сполуку одержують у вигляді червоного порошку. РХ-МС В: ін-1,19 хвил.; (МАНІ -488,89. с) 5-(6-Хлорпіримідин-4-іл)-3-«'трифторметил)тіофен-2-карбонітрил

Слідуючи методиці, описаній для Прикладу 83-й, використовуючи 5-(б-хлорпіримідин-4-іл)-3- (трифторметил)тіофен-2-карбоксамід, зазначену у заголовку сполуку одержують у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС А: ів-0,94 хвил.; без іонізації. а) 5-(6-Хлорпіримідин-4-іл)-3-(трифторметил)тіофен-2-карбоксамід

Слідуючи методиці, описаній для Прикладу 83-є, використовуючи 5-(б-хлорпіримідин-4-іл)-3- (трифторметил)тіофен-2-карбонову кислоту, зазначену у заголовку сполуку одержують у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС В: ів-0,75 хвил.; (М--НІ-307,97. е) 5-(6-Хлорпіримідин-4-іл)-3-(трифторметил)тіофен-2-карбонова кислота

Слідуючи методиці, описаній для Прикладу 55-с, використовуючи 4,6-дихлорпіримідин та 5- бо (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-3-«'трифторметил)тіофен-2-карбонову кислоту

(А.3.4.), зазначену у заголовку сполуку одержують у вигляді бежевої твердої речовини. РХ-МС

В: їв-0,83 хвил.; |(М-МесСмМ)-349,91.

Приклад 134: Амід 5-16-(2-(4-бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-3- трифторметилтіофен-2-карбонової кислоти

Зазначена у заголовку сполука утворюється як побічний продукт при синтезі Прикладу 133- а, причому виділяють його у вигляді білого порошку. РХ-МС А: ін-0,95 хвил.; МАНІ" - 506,81.

Приклад 135: 3-(5-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен-2-іл)-

П1,2,оксадіазол-5(4Н)-он (гаутомерна форма: 3-(5-16-(2-(4-бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|- піримідин-4-ілу-тіофен-2-іл)-(1,2,4|оксадіазол-5-ол

Слідуючи тому ж методу, що і описаний для прикладу 130, використовуючи 1,1'- карбонілдіімідазол та 5-(6-(4-бром-2,6-дифторфенетил)аміно)піримідин-4-іл)-М'-гідрокситіофен- 2-карбоксімідамід, зазначену у заголовку сполуку одержують у вигляді білої твердої речовини.

РХ-МО В: їв-0,91 хвил.; (МАНІ -479,9. а) 5-(6-(4-Бром-2,6-дифторфенетил)аміно)піримідин-4-іл)-М'-гідрокситіофен-2- карбоксімідамід

Слідуючи тому ж методу, що і описаний для прикладу 129, використовуючи 5-(6-(4-бром- 2,6-дифторфенетил)аміно)піримідин-4-ілутіофен-2-карбонітрил, зазначену у заголовку сполуку одержують у вигляді сірого порошку. РХ-МС В: їін-0,74 хвил.; |(М--НІ-455,93. р) 5-(6-(4-Бром-2,6-дифторфенетил)аміно)піримідин-4-іл)утіофен-2-карбонітрил

Слідуючи методиці, описаній для Прикладу 55-с, використовуючи М-(4-бром-2,6- дифторфенетил)-6-йодпіримідин-4-амін (А.2.6.) та 5-ціанотіофен-2-боронову кислоту, зазначену у заголовку сполуку одержують у вигляді бежевого порошку. РХ-МС В: ів-1,04 хвил.; (МАНІ - 420,78.

Приклад 136: 3-(5-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-метилтіофен- 2-іл)-1,2,оксадіазол-5(4Н)-он Ігаутомерна форма: 3-(5-(6-(2-(4-бром-2,6-дифторфеніл)- етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-метилтіофен-2-іл)-(1,2,4|оксадіазол-5-ол)

Слідуючи тому ж методу, що і описаний для прикладу 130, використовуючи 1,1'- карбонілдімідазол та /5-(6-(4-бром-2,6-дифторфенетил)аміно)піримідин-4-іл)-М'-гідрокси-3- метилтіофен-2-карбоксімідамід, зазначену у заголовку сполуку одержують у вигляді білої

Ко) твердої речовини. РХ-МС В: Ів-0,94 хвил.; (М-АА-НІ-493,89. а) 5-(6-(4-Бром-2,6-дифторфенетил)аміно)піримідин-4-іл)-М'-гідрокси-3-метилтіофен-2- карбоксімідамід

Слідуючи тому ж методу, що і описаний для прикладу 129, використовуючи 5-(6-(4-бром- 2,6-дифторфенетил)аміно)піримідин-4-іл)-3-метилтіофен-2-карбонітрил, зазначену у заголовку сполуку одержують у вигляді сирої суміші, яку використовують без додаткового очищення. РХ-

МС В: в-0,72 хвил.; (МАНІ -467,75. р) 5-(6-(4-Бром-2,6-дифторфенетил)аміно)піримідин-4-іл)-3-метил-тіофен-2-карбонітрил

Слідуючи методиці, описаній для Прикладу 55-с, використовуючи М-(4-бром-2,6- дифторфенетил)-6-йодпіримідин-4-амін (А.2.6.) та 5-ціано-4-метилтіофен-2-боронову кислоту, зазначену у заголовку сполуку одержують у вигляді блідо-жовтого порошку. РХ-МС В: їів-1,07 хвил.; (МАНІ - 436,81.

Приклад 137: 3-(5-16-(2-(4-Бромфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-ілметил)-

П1,2,оксадіазол-5(4Н)-он (гаутомерна форма: 3-(5-16-(2-(4-бромфеніл)-етиламіно|-піримідин-4- ілу-3-етокситіофен-2-ілметил)-І1,2,4|оксадіазол-5-ол|і

Слідуючи тому ж методу, що і описаний для прикладу 130, використовуючи 1,1'- карбонілдімідазол та /2-(5-(6-(4-бромфенетил)аміно)піримідин-4-іл)-3-етокситіофен-2-іл)-М'- гідроксиацетімідамід, зазначену у заголовку сполуку одержують у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС В: їн-0,81 хвил.; (М-ААНІ-502,08. а) 2-(5-(6-(4-Бромфенетил)аміно)піримідин-4-іл)-3-етокситіофен-2-іл)-М'- гідроксиацетімідамід

Слідуючи тому ж методу, що і описаний для прикладу 129, використовуючи 2-(5-(6-((4- бромфенетил)аміно)піримідин-4-іл)-3-етокситіофен-2-іл)лацетонітрил, зазначену у заголовку сполуку одержують у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС В: ін-0,66 хвил.; (МАНІ -476,16. р) 2-(5-(6-(4-Бромфенетил)аміно)піримідин-4-іл)-3-етокситіофен-2-іл)лацетонітрил

До перемішуваної суспензії М-(4-бромфенетил)-6-(5-(хлорметил)-4-етокситіофен-2- іл)упіримідин-4-аміну (192 мг, 0,424 ммоль) у ДМФА (3,5 мл) при КТ краплинами додають розчин ціаніду натрію (83,1 мг, 1,7 ммоль) у воді (0,4 мл). РОС перемішують при КТ впродовж 30 хвил., потім розбавляють за допомогою ЕОАсС та два рази промивають насич. водн. МанНСОз та один раз сольовим розчином. Органічний шар сушать над М950»5, фільтрують та концентрують. бо Залишок очищують за допомогою ФХ (від гептану до суміші гептан/Е(ОАс 1:1) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді білого порошку (117 мг, 63 95). РХ-МС В: ін-0,89 хвил.;

ІМАНІ-443,22. с) М-(4-Бромфенетил)-6-(5-(хлорметил)-4-етокситіофен-2-іл)-піримідин-4-амін

До розчину (5-(6-(4-бромфенетил)аміно)піримідин-4-іл)-3-етокситіофен-2-іл)уметанолу (75 мг, 0,173 ммоль) у ДХМ (1.7 мл) при КТ додають тіонілхлорид (0,0191 мл, 0,259 ммоль), та

РС перемішують впродовж 1 год. Потім її концентрують у вакуумі з одержанням сирого очікуваного продукту у вигляді сіруватої твердої речовини (82 мг, кількісний). РХ-МС В: ів-0,88 хвил.; (МАНІ -450,06. а) (5-(6-(4-Бромфенетил)аміно)піримідин-4-іл)-3-етокситіофен-2-іл)-метанол

До розчину метил 5-(6-(4-бромфенетил)аміно)піримідин-4-іл)-3-етокситіофен-2- карбоксилату (550 мг, 1,13 ммоль) у ТГФ (20 мл) при -78"С краплинами додають гідрид діізобутилалюмінію (1,0 М у ДХМ, 6,2 мл, 6,78 ммоль), та РС перемішують впродовж З год.

Краплинами додають гідрид дізобутилалюмінію (1,0 М у ДХМ, 3,1 мл, 3,39 ммоль), та РС перемішують впродовж З год. Потім її обережно гасять при -78"С шляхом додавання краплинами насич. водн. МНАСІ. Після того, як суміш охолодиться до КТ, додають ДХМ та насичений розчин сегнетової солі, двофазну суміш енергійно перемішують при КТ, потім фільтрують через целіт. Шари розділяють, потім органічний шар два рази промивають сольовим розчином, розділяють, пропускаючи через картридж фазорозділювача, та концентрують. Твердий залишок розтирають у Е2О. Тверду речовину відфільтровують, промиваючи за допомогою ЕТО, та сушать у вакуумі з одержанням чистого очікуваного продукту у вигляді бежевої твердої речовини (375 мг, 7695). РХ-МС А: ін-0,78 хвил.;

ІМАНІ-434,09. е) Метил 5-(6-(4-бромфенетил)аміно)піримідин-4-іл)-3-етокситіофен-2-карбоксилат

Слідуючи методиці, описаній для Прикладу 55-с, використовуючи М-(4-бромфенетил)-6- йодпіримідин-4-амін, (А.2.2.) та метил 3-етокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)утіофен-2-карбоксилат (Приклад 83-П), зазначену у заголовку сполуку одержують у вигляді бежевого порошку. РХ-МС В: ін-0,96 хвил.; (МАНІ -462,15.

Приклад 138: 3-(5-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-3- етокситіофен-2-ілметил)-(1,2,4|оксадіазол-5(4Н)-он (гтаутомерна форма: 3-(5-(6-(2-(4-бром-2,6-

Зо дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-ілметил)-І|1,2,4|оксадіазол-5-ол|і

Слідуючи тому ж методу, що і описаний для прикладу 130, використовуючи 1,1'- карбонілдіїмідазол та 2-(5-(6-(4-бром-2,6-дифторфенетил)аміно)піримідин-4-іл)-3-етокситіофен- 2-іл)-М'-гідроксиацетімідамід, зазначену у заголовку сполуку одержують у вигляді бежевої твердої речовини. РХ-МС В: Ів-0,86 хвил.; (М-А-НІ-538,02. а) 2-(5-(6-(4-Бром-2,6-дифторфенетил)аміно)піримідин-4-іл)-3-етокситіофен-2-іл)-М'- гідроксиацетімідамід

Слідуючи тому ж методу, що і описаний для прикладу 129, використовуючи 2-(5-(6-(4-бром- 2,6-дифторфенетил)аміно)піримідин-4-іл)-3-етокситіофен-2-іл)ацетонітрил, зазначену у заголовку сполуку одержують у вигляді світло-жовтої твердої речовини. РХ-МС В: ін-0,70 хвил.;

ІМАНІ-511,90.

Бр) 2-(5-(6-(4-Бром-2,6-дифторфенетил)аміно)піримідин-4-іл)-3-етокситіофен-2- іл)уацетонітрил

Слідуючи загальній методиці !/ з використанням 2-(3-етокси-5-(б-гідроксипіримідин-4- ілутіофен-2-іл)іацетонітрилу та 2-(4-бром-2,6-дифторфеніл)етан-1-аміну, зазначену у заголовку сполуку одержують у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС В: ін-0,94 хвил.; (МАНІ -479,07. с) 2-(3-Етокси-5-(б-гідроксипіримідин-4-іл)утіофен-2-іл)ацетонітрил

Слідуючи тому ж методу, що і описаний для прикладу 83-а, використовуючи 2-(3-етокси-5-(6- метоксипіримідин-4-іл)утіофен-2-іл)у-ацетонітрил, зазначену у заголовку сполуку одержують у вигляді рожевої твердої речовини. РХ-МС В: їн-0,70 хвил.; (МАНІ -262,07. а) 2-(3-Етокси-5-(6-метоксипіримідин-4-іл)тіофен-2-іл)лацетонітрил

Слідуючи тому ж методу, що і описаний для прикладу 137-5, використовуючи 4-(5- (хлорметил)-4-етокситіофен-2-іл)-6-метоксипіримідин, зазначену у заголовку сполуку одержують у вигляді світло-жовтої твердої речовини. РХ-МС В: їн-0,93 хвил.; (МАНІ -276,12. е) 4-(5-«Хлорметил)-4-етокситіофен-2-іл)-6-метоксипіримідин

Слідуючи тому ж методу, що і описаний для прикладу 137-с, використовуючи (3-етокси-5-(6- метоксипіримідин-4-іл)утіофен-2-іл)уметанол, зазначену у заголовку сполуку одержують у вигляді сіруватої твердої речовини. РХ-МС В: ін-0,94 хвил.; без іонізації.

І) (3-Етокси-5-(6-метоксипіримідин-4-іл)утіофен-2-іл)метанол

Слідуючи тому ж методу, що і описаний для прикладу 137-0, використовуючи метил 3- бо етокси-5-(б-метоксипіримідин-4-ілутіофен-2-карбоксилат (Приклад 83-9), зазначену у заголовку сполуку одержують у вигляді світло-жовтої твердої речовини. РХ-МС В: ів-0,78 хвил.;

ІМАНІ-267,10.

Приклад 139: 16-(5-(5-Аміно-(1,2,оксадіазол-З3-іл)-4-етокситіофен-2-іл|-піримідин-4-іл)-(2-(4- бромфеніл)-етил|-амін

М-(4-Бромфенетил)-6-(4-етокси-5-(5-(«трихлорметил)-(1,2,4оксадіазол-З-ілутіофен-2- іл)упіримідин-4-амін (17 мг, 0,0259 ммоль) при КТ розчиняють у МНз (7М у Меон, 0,5 мл), та РС перемішують при КТ впродовж 1 год. Потім її концентрують та залишок очищують за допомогою преп. ВЕРХ з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини. РХ-

МС В: ін-0,83 хвил.; МАНІ -487,07. а) М-(4-Бромфенетил)-6-(4-етокси-5-(5-(«трихлорметил)-І(1,2,4оксадіазол-З-ілутіофен-2- іл)упіримідин-4-амін

Ангідрид трихлороцтової кислоти (0,0169 мл, 0,0908 ммоль) при КТ додають до суспензії 5- (6-(2-(4-бромфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокси-М-гідрокситіофен-2-карбоксамідину (Приклад 129, 50 мг, 0,0757 ммоль) у толуолі (0,35 мл). Суспензію перемішують при 1157 впродовж 30 хвил., потім охолоджують до КТ. Потім її розбавляють за допомогою ЕОАсС та два рази промивають насич. водн. МанНСоО:з та один раз сольовим розчином. Органічний шар сушать над Мд95О», фільтрують та концентрують. Залишок очищують за допомогою ФХ (від гептану до суміші гептан/Е(ОАс 1:1), одержуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді світло-жовтої твердої речовини (17 мг, 38 95). РХ-МСО В: ін-1,16 хвил.; М-АНІ-590,20.

Приклад 140: (2-(4-Бромфеніл)-етилі-(6-(4-етокси-5-(5-метокси-(1,2,4оксадіазол-З3-іл)-тіофен- 2-іл|-піримідин-4-іл)-амін

До розчину М-(4-бромфенетил)-6-(4-етокси-5-(5-(трихлорметил)-І|1,2,4оксадіазол-3- ілутіофен-2-іл)піримідин-4-аміну (Приклад 139-а, 18 мг, 0,0275 ммоль) у ДМФА (0.275 мл) при КТ краплинами додають метилат натрію (0,5 М у метанолі, 0,082 мл, 0,0412 ммоль). РОС перемішують при КТ впродовж 1 год. гасять водою, та очищують за допомогою преп. ВЕРХ з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (З мг, 20 95). РХ-

МО 0: їв-1,15 хвил.; |ІМ-НІ-501,90.

Приклад 141: 2-І3-(5-6-(2-(4-Бромфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)-

П1,2,Цоксадіазол-5-іламіно|- етанол

Зо Слідуючи тому ж методу, що і описаний для прикладу 139, використовуючи М-(4- бромфенетил)-6-(4-етокси-5-(5-(трихлорметил)-(1,2,4|оксадіазол-З-ілутіофен-2-іл)піримідин-4- амін (139-а) та етаноламін, сполуку одержують у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС В: їн-0,81 хвил.; (МАНІ -531,07.

Приклад 142: (|2-(4-Бромфеніл)-етил)|-(6-(4-етокси-5-(5-оксетан-3-іл-І1,2,оксадіазол-З-іл)- тіофен-2-іл|-піримідин-4-іл)-амін

Оксетан-3-карбонову кислоту (9,27 мг, 0,0908 ммоль) розчиняють у ДМФА (0,746 мл) та послідовно додають ТВТИи (29,2 мг, 0,0908 ммоль) та ОІРЕА (0,0311 мл, 0,182 ммоль). Після 5 хвил. перемішування при КТ, додають 5-6-(2-(4-бромфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-3- етокси-М-гідрокситіофен-2-карбоксамідин (Приклад 129, 40 мг, 0,0606 ммоль), та РОС перемішують при КТ впродовж ночі, потім при 120 "С впродовж 1 год. 40 хвил. Після охолодження до КТ, РС безпосередньо очищують за допомогою преп. ВЕРХ з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді жовтої твердої речовини (4 мг, 12 95). РХ-МС В: ін-0,95 хвил.; (МАНІ -527,95.

Приклад 143: ІЗ3-(5-16-(2-(4-Бромфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)-

П1,2,4оксадіазол-5-іл|-метанол

Ацетоксиоцтову кислоту (5,42 мг, 0,0454 ммоль) розчиняють у ДМФА (0,561 мл) та послідовно додають ТВТИи (14,6 мг, 0,0454 ммоль) та ОІРЕА (0,0183 мл, 0,107 ммоль). Після 5 хвил. перемішування при КТ, додають 5-6-(2-(4-бромфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-3- етокси-М-гідрокситіофен-2-карбоксамідин (Приклад 129, 30 мг, 0,0454 ммоль) та РОС перемішують при КТ впродовж 1 год., потім при 120 "С впродовж 1 год. Після охолодження до

КТ, РС безпосередньо очищують за допомогою преп. ВЕРХ з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді жовтої твердої речовини (2,4 мг, 11 95). РХ-МСО 0: їв-1,01 хвил.; |М-

НІ -501,87.

Приклад 144: 3-(2-(5-16-(2-(4-Бромфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-з-етокситіофен-2-іл)- етилі-П1,2,4оксадіазол-5(4Н)-он Ігтаутомерна форма: 3-(2-(5-16-(2-(4-бромфеніл)-етиламіно|- піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)-етилІ|-П1,2,4оксадіазол-5-олі

Слідуючи тому ж методу, що і описаний для прикладу 130, використовуючи 3-(5-(6-((4- бромфенетил)аміно)піримідин-4-іл)-3-етокситіофен-2-іл)-М'-гідроксипропанімідамід (-(:та 1,7- карбонілдіїмідазол, сполуку одержують у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС В: ін-0,83 60 /хвил.; МАНІ -515,90.

а) 3-(5-(6-(4-Бромфенетил)аміно)піримідин-4-іл)-3-етокситіофен-2-іл)-М'- гідроксипропанімідамід

Слідуючи тому ж методу, що і описаний для прикладу 129, виходячи з 3-(5-(6-((4- бромфенетил)аміно)піримідин-4-іл)-3-етокситіофен-2-іл)упропаннітрилу, зазначену у заголовку сполуку одержують у вигляді світло-жовтої твердої речовини. РХ-МС В: ін-0,68 хвил.;

ІМАНІ-490,12. р) 3-(5-(6-(4-Бромфенетил)аміно)піримідин-4-іл)-3-етокситіофен-2-іл)пропаннітрил

До суміші (5-(6-(4-бромфенетил)аміно)піримідин-4-іл)-3-етокситіофен-2-іл)уметанолу (Приклад 137-й, 266 мг, 0,612 ммоль) та йодиду (ціанометил)утриметилфосфіну (391 мг, 1,53 ммоль) додають пропіонітрил (1,22 мл) та СІРЕА (0,335 мл, 1,96 ммоль). РС перемішують при 95 "С у запаяній трубці впродовж З год. При КТ обережно додають воду (66 мг, 3,67 ммоль), та РС перемішують при 95 "С впродовж 2 год. РОС охолоджують до КТ, розбавляють водою (10 мл) та НСІ (1 М, 1 мл), та екстрагують за допомогою ЕТОАс (3 рази). Об'єднані екстракти промивають сольовим розчином, сушать (М95О4) та концентрують. Залишок очищують за допомогою ФХ з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді жовтої твердої речовини (43 мг, 15 95). РХ-МС В: ів-0,89 хвил.; МАНІ -457,10.

Приклад 145: 1-(5-16-(2-(4-Бромфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)- етанол

До розчину /1-(5-(6-(4-бромфенетил)аміно)піримідин-4-іл)-3-етокситіофен-2-іл)етан-1-ону (65 мг, 0,146 ммоль) у ЕЮН (2 мл) при 0 "С додають борогідрид натрію (27,5 мг, 0,728 ммоль) та потім РС перемішують при КТ впродовж вихідних днів. Додають борогідрид натрію (27,5 мг, 0,728 ммоль), та перемішування продовжують впродовж 1 год. РС гасять шляхом додавання краплинами ацетону та концентрують при зниженому тиску. Залишок розподіляють між водою та ЕІОАсС, потім органічний шар сушать над М950», фільтрують та концентрують. Очищення за допомогою преп. ВЕРХ приводить до одержання зазначеної у заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (38 мг, 57 95). РХ-МСО А: їн-0,77 хвил.; МАНІ -447,87. а) 1-(5-(6-(4-Бромфенетил)аміно)піримідин-4-іл)-3-етокситіофен-2-іл)уетан-1-он

У висушену полум'ям колбу, яка містить 5-(6-(4-бром-фенетил)аміно)піримідин-4-іл)-3- етокси-М-метокси-М-метилтіофен-2-карбоксамід (115 мг, 0,234 ммоль) у ТГФ (2 мл) при 0"С краплинами додають бромметилмагній (ЗМ у ТГФ, 0,25 мл, 0,75 ммоль), потім розчин перемішують при КТ впродовж 1 год., та гасять насич. водн. МНАСІ та розбавляють за допомогою ЕОАс. Деяка кількість продукту залишається нерозчинною на межу розділу з двох шарів, та тому її відфільтровують з одержанням 24 мг (23 95) чистого продукту у вигляді бежевої твердої речовини. Фази фільтрату розділяють, органічний шар промивають сольовим розчином (2х), сушать над безводним М950О»., фільтрують та концентрують з одержанням очікуваного продукту у вигляді світло-жовтої твердої речовини (65 мг, 62 Ус). РХ-МС А: їін-0,90 хвил.;

ІМАНІ-446,03.

Бр) 5-(6-(4-Бромфенетил)аміно)піримідин-4-іл)-3-етокси-М-метокси-М-метилтіофен-2- карбоксамід

Суміш 5-16-(2-(4-бромфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-карбонової кислоти (Приклад 54, 194 мг, 0.427 ммоль), М, О-диметилгідрохлориду гідроксиламіну (63,8 мг, 0,641 ммоль), ТЕА (0,178 мл, 1,28 ммоль) та НАТО (244 мг, 0,641 ммоль) у ДМФА (1,5 мл) перемішують при КТ впродовж 1 год., та очищують за допомогою преп. ВЕРХ з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді бежевої твердої речовини (115 мг, 55 95). РХ-МС А: їн-0,81 хвил.; (М-АНІ-490,96.

Приклад 146: (5-16-(2-(4-Бромфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3з-етокситіофен-2-іл)- сечовина

До розчину гідрохлориду 6-(5-аміно-4-етокситіофен-2-іл)-М-(4-бромфенетил)піримідин-4- аміну (19,3 мг, 0,0424 ммоль) у ДХМ (0,5 мл) при КТ послідовно додають ТЕА (0,01 мл, 0,0718 ммоль) та трихлорацетилізоціанат (0,01 мл, 0,0809 ммоль). РС перемішують при КТ впродовж 1 год. 30 хвил., концентрують та залишок вносять у МНз (7/М у Меон, 0.5 мл) та перемішують при

КТ впродовж 1 год. РС розбавляють за допомогою ДХМ та води. Продукт випадає у осад у вигляді жовтої твердої речовини, яку відфільтровують та сушать у високому вакуумі (11 мг, 58 95). РХ-МС А: їн-0,72 хвил.; (МАНІ -462,00. а) Гідрохлорид 6-(5-аміно-4-етокситіофен-2-іл)-М-(4-бромфенетил)-піримідин-4-аміну

Розчин трет-бутил (5-(6-(4-бромфенетил)аміно)піримідин-4-іл)-3-етокситіофен-2- іл)укарбамату (22 мг, 0,0424 ммоль) у 4М НСІ у діоксані (1 мл) перемішують при КТ впродовж 2 год., потім його концентрують при зниженому тиску з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді помаранчевої твердої речовини (19,3 мг, 99 965). РХ-МС А: їін-0,75 хвил.; 60 ІМАНІ-419,09.

Б) Трет-бутил (5-(6-((4-бромфенетил)аміно)піримідин-4-іл)-3-етокситіофен-2-ілукарбамат 5-16-(2-(4-Бромфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-карбонову кислоту (Приклад 54, 100 мг, 0,22 ммоль) суспендують у трет-бутанолі (0,75 мл) та при КТ додають дифенілфосфорилазид (0,0474 мл, 0,22 ммоль), після чого додають ТЕА (0,0311 мл, 0,221 ммоль). РС нагрівають при 90"С та перемішують впродовж 5 год. Після того, як суміш охолодиться до КТ, її розбавляють насич. водн. МанНСОз та екстрагують за допомогою ЕОАСс.

Органічний шар два рази промивають сольовим розчином, сушать над Ма5О», фільтрують та концентрують. Очищення за допомогою ФХ (від гептану до суміші гептан/Е(ОАс 1:1) приводить до одержання зазначеної у заголовку сполуки у вигляді світло-жовтої твердої речовини (23 мг, 20 ув). РХ-МС А: їн-0,86 хвил.; МАНІ -519,06.

Приклад 147: 3-(3-16-(2-(4-Бромфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-феніл)-(1,2,4|оксадіазол- 5(4Н)-он (гаутомерна форма: /3-(3-16-(2-(4-бромфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-феніл)-

П,2,оксадіазол-5-олі

Слідуючи тому ж методу, що і описаний для прикладу 130, використовуючи 1,1'- карбонілдіімідазол та 3-(6-(4-бромфенетил)аміно)піримідин-4-іл)-М'-гідроксибензімідамід, зазначену у заголовку сполуку одержують у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС А: ів-0,72 хвил.; (МАНІ -437,99. а) 3-(6-(4-Бромфенетил)аміно)піримідин-4-іл)-М'-гідрокси-бензімідамід

Слідуючи тому ж методу, що і описаний для прикладу 129, використовуючи 3-(6-((4- бромфенетил)аміно)піримідин-4-іл)бензонітрил, зазначену у заголовку сполуку одержують у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС А: їн-0,59 хвил.; (МАНІ -412,07. р) 3-(6-(4-Бромфенетил)аміно)піримідин-4-іл)бензонітрил

Слідуючи загальній методиці С з використанням М-(4-бромфенетил)-6-йодпіримідин-4-аміну (А.2.2.) та З-ціанофенілборонової кислоти, зазначену у заголовку сполуку одержують у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС А: ів-0,76 хвил.; (М--НІ-381,05.

Приклад 148: 2-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-4-етокситіазол-5- карбонова кислота

До розчину оетил 4-етокси-2-(6-гідроксипіримідин-4-іл)тіазол-о-карбоксилату (59 мг, 0,2 ммоль) у ДМФА (2 мл) додають ТЕА (0,151 мл, 1,08 ммоль) та РуВор (150 мг, 0,288 ммоль).

РС перемішують до повного розчинення при КТ впродовж декількох хвилин та додають 2-(4- бром-2,6б-дифторфеніл)етан-1-амін (59 мг, 0,25 ммоль). РС нагрівають при 100 "С впродовж 30 хвил. у МХ приладі. Додають 10 95 Маон (0,721 мл, 2 ммоль), та РС перемішують при 70 "С впродовж ночі. Очищення за допомогою преп. РХ-МС приводить до одержання зазначеної у заголовку сполуки у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС В: їн-0,97 хвил.; (М-АНІ-486,95. а) ЕЄтил 4-етокси-2-(6-гідроксипіримідин-4-іл)тіазол-5--карбоксилат

Слідуючи методиці, описаній для синтезу Прикладу 83-а, з використанням етил 4-етокси-2- (б-метоксипіримідин-4-іл)тіазол-о--карбоксилату, зазначену у заголовку сполуку одержують у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС В: їн-0,78 хвил.; ІМ-ААНІ" - 296,15.

Б) Етил 4-етокси-2-(6-метоксипіримідин-4-ілутіазол-5-карбоксилат

До розчину етил 4-гідрокси-2-(б-метоксипіримідин-4-іл)утіазол-5-карбоксилату (1730 мг, 6,15 ммоль) у ДМФА (40 мл) при КТ у атмосфері аргону додають К2СОз (2168 мг, 15,4 ммоль), та РС нагрівають при 60 "С. Додають йодетан (0,749 мл, 9,23 ммоль), та РС перемішують при 75"С впродовж ночі. Потім її охолоджують до КТ та додають воду (75 мл). Водн. шар екстрагують за допомогою ДХМ, органічні екстракти сушать (М9505), фільтрують та концентрують при зниженому тиску з одержанням сирої зазначеної у заголовку сполуки у вигляді помаранчевої твердої речовини (1,75 г, 76 дв). РХ-МС В: ін-1,04 хвил.; (МАНІ -310,24. с) Етил 4-гідрокси-2-(б-метоксипіримідин-4-іл)тіазол-о-карбоксилат

До розчину б-метоксипіримідин-4-карботіоаміду (1000 мг, 5,85 ммоль) у толуолі (40 мл) при

КТ додають піридин (1,9 мл, 23,4 ммоль), після чого додають діетилброммалонат (1,52 мл, 8,19 ммоль). РС нагрівають у посудині із зворотним холодильником впродовж ночі, потім охолоджують до КТ та обробляють 2 н. НСІ. Продукт відфільтровують. Шари фільтрату розділяють та водн. шар два рази екстрагують за допомогою ЕОАс. Об'єднані органічні шари сушать над Ма5О»:, фільтрують, упарюють досуха. Залишок об'єднують з першою порцією продукту, одержуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді коричневої твердої речовини (1,73 г, 99 95). РХ-МС В: їн-0,89 хвил.; МАНІ -282,18.

Приклад 149: 2-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-4-етилтіазол-5- карбонова кислота

Слідуючи методиці, описаній для синтезу Прикладу 148, використовуючи етил 4-етил-2-(6- гідроксипіримідин-4-іл)тіазол-5-карбоксилат та 2-(4-бром-2,6-дифторфеніл)етан-1-амін, 60 зазначену у заголовку сполуку одержують у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС В: ів-0,97 хвил.; (МАНІ -470,90. а) ЕЄтил 4-етил-2-(6-гідроксипіримідин-4-іл)утіазол-5-карбоксилат

Слідуючи методиці, описаній для синтезу Прикладу 83-а, з використанням етил 4-етил-2-(6- етоксипіримідин-4-іл)утіазол-5-карбоксилату, зазначену у заголовку сполуку одержують у вигляді бежевої твердої речовини. РХ-МС В: їн-0,73 хвил.; (М--НІ-266,26.

Б) ЕЄтил 4-етил-2-(6б-етоксипіримідин-4-іл)тіазол-5--карбоксилат

До розчину метил 2-хлор-3-оксовалеріанату (0,96 мл, 6,5 ммоль) у ЕЮН (30 мл) додають 6- метоксипіримідин-4-карботіоамід (1000 мг, 5,91 ммоль), та суміш нагрівають у посудині із зворотним холодильником впродовж ночі. Додають метил 2-хлор-3З-оксовалеріанат (1,31 мл, 8,86 ммоль), та РС додатково нагрівають у посудині із зворотним холодильником впродовж 24 год., потім охолоджують до КТ та обробляють водою (15 мл), охолоджують до 0 "С. Осад відфільтровують, промиваючи за допомогою Меон, та сушать у високому вакуумі з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді рожевуватої твердої речовини (485 мг, 28 Ус). РХ-МС

В: їн-1,07 хвил.; (МАНІ -294,20.

Приклад 150: 3-(2-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-4-етокситіазол-

Б-іл)-1,2,4оксадіазол-5(4Н)-он (гаутомерна форма: /3-(2-16-(2-(4-бром-2,6-дифторфеніл)- етиламіно|-піримідин-4-ілу-4-етокситіазол-5-іл)-П1,2,4оксадіазол-5-олі

Слідуючи методиці, описаній для синтезу Прикладу 148, використовуючи 3-(4-етокси-2-(6- гідроксипіримідин-4-іл)тіазол-5-іл)-(1,2,оксадіазол-б-ол та 2-(4-бром-2,6-дифторфеніл)етан- 1- амін, зазначену у заголовку сполуку одержують у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС В:

Ів-1,10 хвил.; (МАНІ -524,05. а) 3-(4-Етокси-2-(6-гідроксипіримідин-4-іл)тіазол-5-іл)-П1,2,оксадіазол-5-ол

Слідуючи методиці, описаній для синтезу Прикладу 83-а, з використанням 3-(4-етокси-2-(6- метоксипіримідин-4-іл)тіазол-5-іл)-(1,2,4оксадіазол-5-олу, зазначену у заголовку сполуку одержують у вигляді жовтуватої твердої речовини. РХ-МС В: ін-0,68 хвил.; МАНІ -308,17. р) 3-(4-Етокси-2-(6-метоксипіримідин-4-іл)тіазол-5-іл)-П1,2,4|оксадіазол-5-ол

Слідуючи методиці, описаній для синтезу Прикладу 83-6б, з використанням 4-етокси-М'- гідрокси-2-(6-метоксипіримідин-4-іл)утіазол-5-карбоксімідаміду, зазначену у заголовку сполуку одержують у вигляді бежевої твердої речовини. РХ-МС В: ін-0,94 хвил.; (М--НІ-321,93. с) 4-Етокси-М'-гідрокси-2-(б-метоксипіримідин-4-іл)тіазол-5-карбоксімідамід

Слідуючи методиці, описаній для синтезу Прикладу 83-с, з використанням 4-етокси-2-(6- метоксипіримідин-4-іл)тіазол-о-карбонітрилу, зазначену у заголовку сполуку одержують у вигляді темно-жовтої твердої речовини. РХ-МС В: їн-0,67 хвил.; (МАНІ -296,17. а) 4-Етокси-2-(б-метоксипіримідин-4-іл)тіазол-5-карбонітрил

До розчину 4-етокси-2-(6-метоксипіримідин-4-ілутіазол-5-карбальдегіду (465 мг, 1,75 ммоль) у ТГФ (15 мл) при 0 "С додають МН.АОН (25 95, 4,05 мл, 26,3 ммоль) та Іг (1824 мг, 7,19 ммоль), та суміш перемішують при КТ впродовж З год. Потім її виливають у 10 мл 40 95 Манзоз (15 мл) та екстрагують за допомогою ЕОАс, сушать над Маб5О: та концентрують у вакуумі з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді помаранчевої твердої речовини. РХ-МС

В: їн-1,02 хвил.; (МАНІ -263,25. е) 4-Етокси-2-(б-метоксипіримідин-4-іл)тіазол-5-карбальдегід

Суміш етил 4-етокси-2-(6-метоксипіримідин-4-іл)утіазол-5--карбоксилату (Приклад 148-р6, 706 мг, 2,64 ммоль) у ТГФ (20 мл) охолоджують до -78 "С та краплинами додають РІіВА!І-Н (ІМ у

ТГФ, 5,28 мл, 5,28 ммоль). Суміш перемішують при КТ впродовж ночі. Суміш гасять при 0" шляхом додавання краплинами води (200 мкл), потім 10 956 Маон (400 мкл) та на завершення води (600 мкл). Осад, який містить алюміній, відфільтровують на набивці целіту та промивають за допомогою ЕОАс. Фільтрат сушать над Ма5О5, фільтрують та концентрують при зниженому тиску. Залишок розчиняють у ДХМ (20 мл) та додають МпО» (2701 мг, 26,4 ммоль). Суміш перемішують впродовж 5 год. при КТ, потім фільтрують через набивку целіту та промивають за допомогою ЕОАс. Фільтрат концентрують при зниженому тиску з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді світло-помаранчевої твердої речовини. РХ-МС В: їн-0,97 хвил.;

ІМАНІ-266,25.

Приклад 151: 3-(2-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-4-етилтіазол-5- іл)-1,2,4|оксадіазол-5(4Н)-он Ігаутомерна форма: 3-(2-16-(2-(4-бром-2,6-дифторфеніл)- етиламіно|-піримідин-4-ілу-4-етилтіазол-5-іл)-П1,2,4оксадіазол-5-ол|і

Слідуючи методиці, описаній для синтезу Прикладу 148, використовуючи 3-(4-етил-2-(6- гідроксипіримідин-4-іл)тіазол-5-іл)-(1,2,оксадіазол-б-ол та 2-(4-бром-2,6-дифторфеніл)етан- 1- амін, зазначену у заголовку сполуку одержують у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС В: їн-1,03 хвил.; (М-АНІ-510,98. бо а) 3-(4-Етил-2-(6-гідроксипіримідин-4-іл)тіазол-5-іл)-1,2,оксадіазол-5-ол

Слідуючи методиці, описаній для синтезу Прикладу 83-а, з використанням 3-(4-етил-2-(6- етоксипіримідин-4-іл)тіазол-5-іл)-(1,2,4|оксадіазол-б-олу, зазначену у заголовку сполуку одержують у вигляді сірої твердої речовини. РХ-МС В: їн-0,64 хвил.; МАНІ -292,17. р) 3-(4-Етил-2-(6-етоксипіримідин-4-іл)тіазол-5-іл)-П1,2,4|оксадіазол-5-ол

Слідуючи методиці, описаній для синтезу Прикладу 83-Ю, з використанням 4-етил-М'- гідрокси-2-(6-етоксипіримідин-4-іл)тіазол-о-карбоксімідаміду, зазначену у заголовку сполуку одержують у вигляді світло-помаранчевої твердої речовини. РХ-МС В: їн-0,92 хвил.;

ІМАНІ-320,21. с) 4-Етил-М'-гідрокси-2-(6б-етоксипіримідин-4-іл)утіазол-5-карбоксімідамід

Слідуючи методиці, описаній для синтезу Прикладу 83-с, з використанням 4-етил-2-(6- етоксипіримідин-4-іл)утіазол-5-карбонітрилу, зазначену у заголовку сполуку одержують у вигляді світло-жовтої твердої речовини. РХ-МС В: ін-0,66 хвил.; (МАНІ -294,21. а) 4-Етил-2-(6-етоксипіримідин-4-іл)тіазол-5-карбонітрил

Слідуючи методиці, описаній для синтезу Прикладу 83-04, з використанням 2-(6- етоксипіримідин-4-іл)-4-етилтіазол-5-карбоксаміду, зазначену у заголовку сполуку одержують у вигляді бежевої твердої речовини. РХ-МС В: ів-1,04 хвил.; (МАНІ -261,29. е) 2-(6-Етоксипіримідин-4-іл)-4-етилтіазол-5-карбоксамід

Слідуючи методиці, описаній для синтезу Прикладу 83-6е, з використанням 2-(6- етоксипіримідин-4-іл)-4-етилтіазол-5-карбонової кислоти, зазначену у заголовку сполуку одержують у вигляді помаранчевої твердої речовини. РХ-МС В: їІв-:0,79 хвил.; (МАНІ -279,25.

У) 2-(6-Етоксипіримідин-4-іл)-4-етилтіазол-5-карбонова кислота

Охолоджений льодом розчин етил 4-етил-2-(6-етоксипіримідин-4-іл)тіазол-5--карбоксилату (Приклад 149-Б, 1000 мг, 3,09 ммоль) у суміші ТГФ/МеОнН 11 (15 мл) обробляють 10 95 Маон (5,58 мл, 15,5 ммоль) та перемішують при КТ впродовж 20 год. Розчинники видаляють при зниженому тиску, водну фазу екстрагують один раз за допомогою ЕТ2О. Водну фазу потім підкисляють 2 н. НСІ та екстрагують за допомогою ЕОАс (З х). Об'єднані органічні екстракти сушать над Мд5О», фільтрують та концентрують при зниженому тиску з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді зеленуватої твердої речовини (522 мг, 64 95). РХ-МС В: ів-0,88 хвил.; (МАНІ -280,24.

Зо Приклад 152: 5-(5-16-(2-(4-бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-3- етокситіофен-2-іл)-(1,3,4|-оксадіазол-2-ол Ігаутомерна форма: 5-(5-16-(2-(4-бром-2,6- дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)-(1,3,4|-оксадіазол-2(ЗН)-он

Слідуючи методиці, описаній для синтезу Прикладу 83, використовуючи 5-(3-етокси-5-(6- гідроксипіримідин-4-іл)тіофен-2-іл)-(1,3,4-оксадіазол-2-ол, / 2-(4-бром-2,6-дифторфеніл)етан- 1- амін та ВОР, зазначену у заголовку сполуку одержують у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-

МС В: ін-0,94 хвил.; (МАНІ -526,01. а) 5-(3-Етокси-5-(6-гідроксипіримідин-4-іл)тіофен-2-іл)-І1,3,4|-оксадіазол-2-ол

Слідуючи методиці, описаній для синтезу Прикладу 83-а, з використанням трет-бутил (5-(3- етокси-5-(б-метоксипіримідин-4-ілутіофен-2-іл)-(1,3,4|-оксадіазол-2-іл)укарбонату, зазначену у заголовку сполуку одержують у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС В: ін-0,64 хвил.;

ІМАНІ-307,04.

Б) Трет-бутил (5-(3-етокси-5-(б-метоксипіримідин-4-іл)тіофен-2-іл)-(1,3,4-оксадіазол-2-іл) карбонат

До розчину 3-етокси-5-(б-метоксипіримідин-4-іл)утіофен-2-карбогідразиду (150 мг, 0,635 ммоль) та ОМАР (7,84 мг, 0,0635 ммоль) у ТГФ (б мл) при КТ порціями додають ди-трет- бутилдикарбонат (693 мг, 3,18 ммоль). РС перемішують при КТ впродовж ночі, потім розподіляють між ДХМ та насич. водн. МанНСОз. Два шари розділяють за допомогою фазорозділюючого шприцу та органічний шар концентрують досуха. Очищення за допомогою преп. ВЕРХ забезпечує одержання зазначеної у заголовку сполуки у вигляді жовтої твердої речовини (31 мг, 43 95). РХ-МС В: їн-1,10 хвил.; (МАНІ -421,16. с) 3-Етокси-5-(6-метоксипіримідин-4-ілутіофен-2-карбогідразид

До розчину метил 3-етокси-5-(б-метоксипіримідин-4-іл)утіофен-2-карбоксилату (Приклад 83-а, 257 мг, 0,873 ммоль) у ЕН (2 мл) додають моногідрат гідразину (0,216 мл, 4,37 ммоль). РС перемішують при 80 "С впродовж З год. та потім концентрують досуха з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді жовтої твердої речовини (253 мг, 99 95). РХ-МС В: ін-0,68 хвил.;

ІМАНІ-295,16.

Приклад 153: 5-(6-(4-Бром-2,6-дифторфенетил)аміно)піримідин-4-іл)-3-етокситіофен-2- карбонова кислота

Слідуючи загальній методиці З, використовуючи /-М-(4-бром-2,6-дифторфенетил)-6- 60 йодпіримідин-4-амін (А.2.6.) та З-етокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)тіофен-

2-карбонову кислоту (А.3.3.), зазначену у заголовку сполуку одержують у вигляді світло-жовтої твердої речовини. РХ-МС В: Ів-0,89 хвил.; (М-АА-НІ-485,96.

Приклад 154: М-(5-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-3- етокситіофен-2-карбоніл)-метансульфонамід 5-(6-(4-Бром-2,б-дифторфенетил)аміно)піримідин-4-іл)-3-етокситіофен-2-карбонову кислоту (Приклад 153, 70 мг, 0,145 ммоль) розчиняють у суміші ДМСО/ЛГ Ф (2:1) (З мл) та додають СОЇ (35,2 мг, 0,217 ммоль). РС нагрівають при 607" С впродовж 1 год., охолоджують до КТ та обробляють метансульфонамідом (31,2 мг, 0,318 ммоль) та ОВО (0,054 мл, 0,361 ммоль). РС перемішують при КТ впродовж 2 год. ЗО хвил. ТГФ видаляють при зниженому тиску, додають декілька крапель ТЕА, та суміш фільтрують через фільтр ватмана та очищують за допомогою преп. ВЕРХ з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини. РХ-

МС В: ів-1,03 хвил.; (МАНІ -563,03.

Приклад 155: 5-(6-(4-Бром-2,6-дифторфенетил)аміно)піримідин-4-іл)-3-етокси-М- сульфамоїлтіофен-2-карбоксамід

Слідуючи методиці, описаній для синтезу Прикладу 154, використовуючи 5-(6-(4-бром-2,6- дифторфенетил)аміно)піримідин-4-іл)-3-етокситіофен-2-карбонову кислоту (Приклад 153) та сульфамід, зазначену у заголовку сполуку одержують у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС

В: їн-0,94 хвил.; МАНІ -561,78.

Приклад 156: 3-(5-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-2-метилпіримідин-4-іл)-3- етокситіофен-2-іл)-(1,2,оксадіазол-5(4Н)-он (гтаутомерна форма: /3-(5-16-(2-(4-бром-2,6- дифторфеніл)-етиламіно|-2-метилпіримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)-1,2,4оксадіазол-5-ол)

Слідуючи методиці, описаній для синтезу Прикладу 83, використовуючи 3-(3-етокси-5-(6- гідрокси-2-метилпіримідин-4-іл)тіофен-2-іл)-П1,2,оксадіазол-5-ол та 2-(4-бром-2,6- дифторфеніл)етан-1-амін, зазначену у заголовку сполуку одержують у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. РХ-МС В: Ів-0,90 хвил.; (М-А-НІ-540,05. а) 3-(3-Етокси-5-(6-гідрокси-2-метилпіримідин-4-іл)утіофен-2-іл)-11,2,4оксадіазол-5-ол

Слідуючи методиці, описаній для синтезу Прикладу 83-а, використовуючи 3-(3-етокси-5-(6- метокси-2-метилпіримідин-4-іл)утіофен-2-іл)-І1,2,4|оксадіазол-5--ол, зазначену у заголовку сполуку одержують у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС В: їн-0,71 хвил.; (МАНІ -321,04.

Зо р) 3-(3-Етокси-5-(6-метокси-2-метилпіримідин-4-іл)тіофен-2-іл)-(1,2,оксадіазол-5-ол

Слідуючи методиці, описаній для синтезу Прикладу 83-60, використовуючи З3-етокси-М'- гідрокси-5-(6-метокси-2-метилпіримідин-4-іл)утіофен-2-карбоксімідамід, зазначену у заголовку сполуку одержують у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС В: їн-0,95 хвил.; (МАНІ -335,05. с) 3-Етокси-М'-гідрокси-5-(б-метокси-2-метилпіримідин-4-ілутіофен-2-карбоксімідамід

Слідуючи методиці, описаній для синтезу Прикладу 83-с, використовуючи 3-етокси-5-(6- метокси-2-метилпіримідин-4-ілутіофен-2-карбонітрил, зазначену у заголовку сполуку одержують у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС В: їн-0,66 хвил.; МАНІ -309,09. а) 3-Етокси-5-(6-метокси-2-метилпіримідин-4-ілутіофен-2-карбонітрил

Слідуючи методиці, описаній для синтезу Прикладу 83-4, використовуючи 3-етокси-5-(6- метокси-2-метилпіримідин-4-ілутіофен-2-карбоксамід, зазначену у заголовку сполуку одержують у вигляді бежевої твердої речовини. РХ-МС В: ів-1,06 хвил.; (М--НІ-276,18. е) 3-Етокси-5-(б-метокси-2-метилпіримідин-4-ілутіофен-2-карбонітрил

Розчин метил 3-етокси-5-(б-метокси-2-метилпіримідин-4-іл)утіофен-2-карбоксилату (45О0мг, 1,46 ммоль) у МНз (/М у Меон, 15 мл) перемішують при 80 "С впродовж З дн., потім його концентрують при зниженому тиску з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді жовтої твердої речовини (449 мг, 99 95). РХ-МС В: їн-0,84 хвил.; МАНІ -294,13.

І) Метил 3-етокси-5-(6-метокси-2-метилпіримідин-4-іл)утіофен-2-карбоксилат

Слідуючи методиці, описаній для синтезу Прикладу 83-9, використовуючи метил 3-етокси-5- (4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілутіофен-2-карбоксилат (Приклад 83-й) та 4-хлор-6- метокси-2-метилпіримідин, зазначену у заголовку сполуку одержують у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС В: їн-0,99 хвил.; МАНІ -309,10.

Приклад 157: 3-(5-6-(2-(4-Бромфеніл)-етиламіно|-2-метилпіримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2- іл)-1,2,оксадіазол-5(4Н)-он Ігаутомерна форма: /3-(5-6-(2-(4-бромфеніл)-етиламіно|-2- метилпіримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)-І1,2,4оксадіазол-5-ол

Слідуючи методиці, описаній для синтезу Прикладу 83, використовуючи 3-(3-етокси-5-(6- гідрокси-2-метилпіримідин-4-іл)тіофен-2-іл)-1,2,оксадіазол-бС-ол (Приклад 156-а) та 4- бромфенетиламін, зазначену у заголовку сполуку одержують у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. РХ-МС В: їн-0,86 хвил.; М-ААНІ-504,07.

Приклад 158: 2-(5-16-(2-(4-Бромфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен-2-іл)-ацетамід бо Слідуючи методиці, описаній для синтезу Прикладу 156-е, використовуючи метил 2-(5-(6-((4-

бромфенетил)аміно)піримідин-4-іл)тіофен-2-іл)уацетат та МНз у Меон, зазначену у заголовку сполуку одержують у вигляді бежевої твердої речовини. РХ-МС В: ін-0,69 хвил.; (МАНІ -417,05. а) Метил 2-(5-(6-(4-бромфенетил)аміно)піримідин-4-іл)утіофен-2-іл)-ацетат

Слідуючи методиці, описаній для синтезу Прикладу 83-9, використовуючи /-М-(4- бромфенетил)-6б-йодпіримідин-4-амін (А.2.2.) (та метил /2-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-ілутіофен-2-іл)уацетат, зазначену у заголовку сполуку одержують у вигляді бежевої твердої речовини. РХ-МС В: ін-0,82 хвил.; (М--НІ-431,94.

Б) Метил 2-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)тіофен-2-іл)ацетат

Слідуючи методиці, описаній для синтезу А.3.18., використовуючи метил тіофен-2-ацетат, зазначену у заголовку сполуку одержують у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС В: їів-0,97 хвил.; (МАНІ -283,14.

Приклад 159: рац-2-(5-16-(2-(4-Бромфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен-2-іл)- пропіонова кислота

Суміш //2-(5-(6-(4-бромфенетил)аміно)піримідин-4-ілутіофен-2-ілу-пропаннітрилу (30 мг, 0,0726 ммоль) у НСІ конц. (0,35 мл) перемішують у запаяній трубці при 85 "С впродовж 45 хвил.

Потім її охолоджують до 0 "С, підлужують за допомогою МНАОН та очищують за допомогою преп. ВЕРХ, одержуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (23 мг, 73 У). РХ-МС В: їн-0,78 хвил.; (МАНІ -432,06. а) 2-(5-(6-(4-Бромфенетил)аміно)піримідин-4-ілутіофен-2-іл)-пропаннітрил

Слідуючи методиці, описаній для синтезу Прикладу 83-9, використовуючи /-М-(4- бромфенетил)-6-йодпіримідин-4-амін (А.2.2) та 2-(5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)утіофен-2-іл)упропаннітрил, зазначену у заголовку сполуку одержують у вигляді бежевої твердої речовини. РХ-МС В: Ів-0,87 хвил.; (МАНІ -413,07. р) 2-(5-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)тіофен-2-іл)-пропаннітрил

Слідуючи методиці, описаній для синтезу А.3.18., використовуючи 2-(тіофен-2- іл)упропаннітрил, зазначену у заголовку сполуку одержують у вигляді білої твердої речовини. РХ-

МС А: ів-1,00 хвил.; без іонізації.

Приклад 160: 4-Хлор-2-(2-16-(4-етокси-5-(5-оксо-4,5-дигідро-І|1,2,4оксадіазол-З-іл)-тіофен-2- іл|-піримідин-4-іламіно)-етил)-бензонітрил Ігаутомерна форма: 4-хлор-2-(2-16-(4-етокси-5-(5-

Зо гідрокси-(1,2,4оксадіазол-З-іл)-тіофен-2-іл|-піримідин-4-іламіно)-етил)-бензонітрил)

У пробірку для МХ приладу завантажують 3-(5-(6-(2-(2-бром-5-хлорфеніл)-етиламіно|- піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)-11,2,4|оксадіазол-5(4Н)-он (Приклад 94, 28 мг, 0,0536 ммоль), ціанід міді (І) (0,00415 мл, 0,134 ммоль) та ДМФА (1 мл). Її закривають ковпачком та нагрівають при 160 "С впродовж 30 хвил. при МХ опроміненні. Додають ціанід міді (І) (0.0124 мл, 0,402 ммоль), та суміш додатково нагрівають при 180 "С впродовж 30 хвил., потім при 1707 впродовж 1 год. РС обробляють 0,5 мл 25 95МНАОН та фільтрують через 0,45 мкм фільтр ватмана, промиваючи Меон, та очищують за допомогою преп. ВЕРХ, одержуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді бежевої твердої речовини (1 мг, 4 95). РХ-МС В: ін-0,95 хвил.;

ІМАНІ-469,16.

Приклад 161: 3-(5-16-(2-(4-Диметиламіно-2-фторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-3- етокситіофен-2-іл)-І1,2,4|оксадіазол-5(4Н)-он (гаутомерна форма: 3-(5-16-(2-(4-диметиламіно-2- фторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)-І1,2,4оксадіазол-5-ол

У пробірку для МХ приладу завантажують 3-(5-16-(2-(4-бром-2-фторфеніл)-етиламіно|- піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)-(1,2,4|оксадіазол-5(4Н)-он (Приклад 125, 15 мг, 0,0296 ммоль), диметиламін (2,0 М у ТГФ, 0,02 мл, 0,04 ммоль), ХРіоз5 (З мг, 0,0061 ммоль), тріс(дибензиліденацетон)дипаладій(0) (З мг, 0,00328 ммоль) та С52СОз (30 мг, 0,0921 ммоль) у толуолі (1 мл). Пробірку закривають ковпачком, вакуумують та заповнюють Ме (Зх). РС нагрівають при 120 "С впродовж 15 хвил. при МХ опроміненні. Додають диметиламін (2,0 М у

ТГФ, 0,075 мл, 0,148 ммоль), та РС додатково нагрівають при 125 "С впродовж 30 хвил.

Додають диметиламін (2,0 М у ТГФ, 0,15 мл, 0,296 ммоль), та РС нагрівають при 130 С впродовж 30 хвил. Додають диметиламін (2,0 М у ТГФ, 0,15 мл, 0,296 ммоль), ХРпо5 (3 мг, 0,0061 ммоль) та тріс(дибензиліденацетон)дипаладій(0) (3 мг, 0,00328 ммоль), та суміш нагрівають при 150 "С впродовж 1 год. РС фільтрують на 0,45 мкм скловолоконному фільтрі, фільтрат концентрують та залишок очищують за допомогою преп. ВЕРХ, одержуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді бежевої твердої речовини (1 мг, 7 Ус). РХ-МС В: ін-0,85 хвил.;

ІМАНІ-471,06.

Приклад 162: 3-(5-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-3- ізопропокситіофен-2-іл)-(1,2,4оксадіазол-5(4Н)-он (гаутомерна форма: 3-(5-(6-(2-(4-бром-2,6- дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-ізопропокситіофен-2-іл)-(1,2,4оксадіазол-5-ол бо Слідуючи методиці, описаній для синтезу Прикладу 83, використовуючи 3-(5-(6-

гідроксипіримідин-4-іл)-3-ізопропокситіофен-2-іл)-(1,2,оксадіазол-5-ол та 2-(4-бром-2,6- дифторфеніл)етан-1-амін, зазначену у заголовку сполуку одержують у вигляді бежевої твердої речовини. РХ-МС В: їн-1,03 хвил.; М-ААНІ-538,06. а) 3-(5-(6-Гідроксипіримідин-4-іл)-3-ізопропокситіофен-2-іл)-П1,2,4оксадіазол-5-ол

Слідуючи методиці, описаній для синтезу Прикладу 83-а, використовуючи 3-(5-(6- метоксипіримідин-4-іл)-3-ізопропокситіофен-2-іл)-(1,2,оксадіазол-5-ол, зазначену у заголовку сполуку одержують у вигляді коричневої твердої речовини. РХ-МС В: їн-0,71 хвил.;

ІМАНІГ-321,16. р) 3-(5-(6-Метоксипіримідин-4-іл)-3-ізопропокситіофен-2-іл)-11,2,4|оксадіазол-5-ол

Слідуючи методиці, описаній для синтезу Прикладу 83-рЮ, використовуючи М'-гідрокси-3- ізопропокси-5-(б-метоксипіримідин-4-іл)утіофен-2-карбоксімідамід, зазначену у заголовку сполуку одержують у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС В: їн-0,95 хвил.; МАНІ" - 335,23. с) М-Гідрокси-3-ізопропокси-5-(6б-метоксипіримідин-4-ілутіофен-2-карбоксімідамід

Слідуючи методиці, описаній для синтезу Прикладу 83-с, використовуючи З3-ізопропокси-5- (б-метоксипіримідин-4-іл)утіофен-2-карбонітрил, зазначену у заголовку сполуку одержують у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС В: їв-0,66 хвил.; |ІМ-ААНІ-309,26. а) 3-Ізопропокси-5-(б-метоксипіримідин-4-ілутіофен-2-карбонітрил

Слідуючи методиці, описаній для синтезу Прикладу 83-й, використовуючи З3-ізопропокси-5- (б-метоксипіримідин-4-іл)утіофен-2-карбоксамід, зазначену у заголовку сполуку одержують у вигляді бежевої твердої речовини. РХ-МС В: ів-1,04 хвил.; (МАНІ -276,27. е) 3-Ізопропокси-5-(б-метоксипіримідин-4-іл)утіофен-2-карбоксамід

Слідуючи методиці, описаній для синтезу Прикладу 83-є, використовуючи З3-ізопропокси-5- (б-метоксипіримідин-4-іл)утіофен-2-карбонову кислоту, зазначену у заголовку сполуку одержують у вигляді коричневої твердої речовини. РХ-МС В: їв-0,85 хвил.; МАНІ -294,23.

У) 3-Ізопропокси-5-(б-метоксипіримідин-4-ілутіофен-2-карбонова кислота

До розчину метил 3-ізопропокси-5-(б-метоксипіримідин-4-ілутіофен-2-карбоксилату (500 мг, 1,62 ммоль) у Меон (16 мл) та ТГФ (10 мл) додають 1 н. Маон (16,2 мл, 16,2 ммоль). РС перемішують при КТ впродовж ночі, потім концентрують у вакуумі. Залишок розподіляють між

ЕОАс та водою. Основний водний шар підкисляють до рнН-2, використовуючи 1 н. НОСІ, та два

Зо рази екстрагують за допомогою ЕАс. Об'єднані органічні шари потім промивають сольовим розчином, сушать над М9505, фільтрують та концентрують при зниженому тиску з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді бежевої твердої речовини (322 мг, 68 95). РХ-МС В: їн-0,93 хвил.; (МАНІ -295,20. 9) Метил 3-ізопропокси-5-(б-метоксипіримідин-4-ілутіофен-2-карбоксилат

Слідуючи методиці, описаній для синтезу Прикладу 83-9, використовуючи метил 3- ізопропокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілутіофен-2-карбоксилат та 4-хлор-6- метоксипіримідин, зазначену у заголовку сполуку одержують у вигляді жовтої твердої речовини.

РХ-МС В: їів-0,98 хвил.; (МАНІ -309,06.

І) Метил 3-ізопропокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілутіофен-2-карбоксилат

Слідуючи методиці, описаній для синтезу А.3.3., використовуючи метил 3- ізопропокситіофен-2-карбоксилат, зазначену у заголовку сполуку одержують у вигляді бежевої твердої речовини. РХ-МС В: ін-0,73 хвил.; (МАНІ -259,12 (боронова кислота, у результаті гідролізу складного пінаколового ефіру на РХ-МС колонці). ї) Метил 3-ізопропокситіофен-2-карбоксилат

До розчину метил 3-гідрокситіофен-2-карбоксилату (8000 мг, 50,6 ммоль) у ДМФА (100 мл) при 0"С порціями додають Ман (6095 у маслі, 2529 мг, 63,2 ммоль). Після завершення виділення газу краплинами додають 2-бромпропан (15,84 мл, 166,8 ммоль). Після витримування впродовж 5 хвилин при 0 "С, РС дають нагрітися до КТ, потім до 50 "С впродовж вихідних днів.

Її охолоджують до КТ, гасять декількома краплинами води, потім концентрують при зниженому тиску. Залишок розподіляють між водою та Е(ОАс. Водний шар повторно екстрагують два рази за допомогою ЕОАс. Об'єднані органічні фази промивають водою, сольовим розчином, сушать над Ма50О5», фільтрують та концентрують у вакуумі, одержуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді коричневої рідини (9,80 г, 97 Ус). РХ-МС В: їн-0,78 хвил.; МАНІ -201,24.

Приклад 163: 5-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-3-(2- диметиламіноетокси)-тіофен-2-карбонова кислота

До розчину метил 5-(6-(4-бром-2,6-дифторфенетил)аміно)піримідин-4-іл)-3-гідрокситіофен- 2-карбоксилату (20 мг, 0,0458 ммоль), С52СОз (44,8 мг, 0,137 ммоль) та ТВАЇ (3,42 мг, 0,00917 ммоль) у ДМФА (1 мл) додають (2-брометил)диметиламін (33,7 мг, 0,137 ммоль), та РС нагрівають при 120 "С впродовж ночі. РОС охолоджують до КТ та обробляють 10 95 Маон (0,0917 60 мл, 0,229 ммоль), та додатково перемішують при КТ впродовж 4 год. РС фільтрують,

промиваючи МеОН, та очищують за допомогою преп. ВЕРХ з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді червоної твердої речовини (З мг, 16 95). РХ-МСО В: їн-0,70 хвил.;

ІМАНІ-527,07. а) Метил 5-(6-(4-бром-2,6-дифторфенетил)аміно)піримідин-4-іл)-3-гідрокситіофен-2- карбоксилат

Слідуючи загальній методиці (С з використанням М-(4-бром-2,6-дифторфенетил)-6- йодпіримідин-4-аміну (А.2.6.) та метил 3-гідрокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)утіофен-2-карбоксилату, зазначену у заголовку сполуку одержують у вигляді твердої речовини кольору охри. РХ-МС В: їв-1,00 хвил.; МАНІ -471,99.

Б) Метил 3-гідрокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-ілутіофен-2-карбоксилат

Слідуючи методиці, описаній для синтезу А.3.3., використовуючи метил З3-гідрокситіофен-2- карбоксилат, зазначену у заголовку сполуку одержують у вигляді коричневої твердої речовини.

РХ-МО В: ів-0,56 хвил.; без іонізації.

Приклад 164: З3-Етокси-5-16-(2-(2-метокси-5-метилсульфанілфеніл)-етиламіно|-піримідин-4- ілу-утіофен-2-карбонова кислота

Слідуючи загальній методиці б, використовуючи б-хлор-М-(2-метокси-4- (метилтіо)фенетил)піримідин-4-амін (А.2.10.) та З-етокси-5-(4,4,5,5-тетраметил-1,9,2- діоксаборолан-2-ілутіофен-2-карбонову кислоту (А.3.3.), зазначену у заголовку сполуку одержують у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС А: ін-0,84 хвил.; (МАНІ -446,12.

Приклад 165: 4-16--2-(2-Метокси-5-метилсульфанілфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2- метилсульфанілбензойна кислота

Слідуючи загальній методиці Н, використовуючи б-хлор-М-(2-метокси-4- (метилтіо)фенетил)піримідин-4-амін (А.2.10.) та метил 2-(метилтіо)-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2- діоксаборолан-2-іл)бензоат (А.3.11.), зазначену у заголовку сполуку одержують у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС А: Ів-:0,78 хвил.; (М-ААНІ-442,13.

Сполуки Прикладів 166 - 274, які перераховані у Таблиці 8 нижче, одержують шляхом застосування або загальної методики б або Н до піримідингалогенідних похідних А.2.1. -

А.2.26. у поєднанні із комерційно доступними похідними боронової кислоти або з похідними боронової кислоти А.3.1. - А.3.59.

Зо

Таблиця 8

Приклади 166 - 274 ів (Хвил.| |МС дані, т/7 3-(4-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4- ілу-2-метоксифеніл)-пропіонова кислота (71) 4-(6-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно| піримідин-4-іл)- 2-бутокси-6-фторбензойна кислота 2-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу- 2-46-12-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно| -піримідин-4-ілу- 1Н-індол-б6-карбонова кислота (2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етилі-І6-(1Н-індол-б-іл)- піримідин-4-іл|-амін 1-(4-(6-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4- ілу-2-етоксифеніл)-циклопропан-карбонова кислота (71) " " 1-(4-(6-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4- ілу-2-пропілфеніл)-циклопропан-карбонова кислота (71 ' ' 2-Циклобутокси-4-(6-(2-(2-метокси-5-метил-сульфанілфеніл)- етиламіно|-піримідин-4-іл/у-бензойна кислота (71) 5-(4-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4- 174 іл)у-2-метоксифеніл)-ізоксазол-3-ол |таутомерна форма: 5-(4- 0985 5ОЗ (6-(2-(4-бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2- й й метоксифеніл)-ізоксазол-З(2Н)-оні (4-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)у- 2-етокси-3-фторфеніл)-оцтова кислота (71)

Таблиця 8 (продовження)

Ів (хвил.| |МС дані, т/7 5-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно |-піримідин-4-іл)у- 176 З-метокситіофен-2-карбонова кислота (71) 1,057 М

З-Етокси-5-16-(2-(2-фтор-6б-метоксифеніл)-етиламіно |- 177 піримідин-4-ілу-тіофен-2-карбонова кислота 0,997 418,3

З3-Етокси-5-16-(2-(2-метокси-6-метилфеніл)-етиламіно |- 178 піримідин-4-ілу-тіофен-2-карбонова кислота 1,037 ямаЗ 5-16-(2-(4,5-Дифтор-2-метоксифеніл)-етиламіно|-піримідин-4- 173 ілу-3-етокситіофен-2-карбонова кислота 1,022 436,2 4-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу- 180 2-етоксибензойна кислота (71) 0,982 478,2

ЩЕ 5-(6-(2-(3,4-Дихлор-2-метилфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)- мезо 181 З-етокситіофен-2-карбонова кислота (71 17193 450 (4-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)у- 182 2-етоксифеніламіно)-оцтова кислота 0,829 507 4-16-(2--4-Дифторметил-5-фтор-2-метоксифеніл)-етиламіно |- 183 піримідин-4-ілу-2-етоксибензойна кислота (71) 0,908 460,2 2-Циклобутокси-4-(6-(2-(4-дифторметил-5-фтор-2- 184 метоксифеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-бензойна кислота 1,002 486,1 1 185 5-16-(2-(4-Дифторметил-5-фтор-2-метоксифеніл)-етиламіно |- 1,047 466 2 піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-карбонова кислота (71) " " (4-16-(2--4-Дифторметил-5-фтор-2-метокси-феніл)-етиламіно |- 186 піримідин-4-ілу-2-етокси-феніл)-оцтова кислота (71) 0,834 ТА 187 4-16-(2--4-Дифторметил-5-фтор-2-метоксифеніл)-етиламіно |- 0913 462 піримідин-4-іл)у-2-метилсульфаніл-бензойна кислота (71) " 2-Циклобутокси-4-(6-(2-(2-метокси-4,5-диметил-феніл)- 188 етиламіно|-піримідин-4-ілу-бензойна кислота (71) 1,027 4462 4-16-(2-(2-Метокси-4,5-диметилфеніл)-етил-аміно|-піримідин- 189 4-іл).2-пропілбензойна кислота (71) 0,987 418 (2-Етокси-4-16-(2-(2-метокси-4,5-диметилфеніл)-етиламіно |- 190 піримідин-4-ілі-феніл)-оцтова кислота (1) 0,859 43п2 (4-16-(2-(2-Метокси-4,5-диметилфеніл)-етил-аміно|-піримідин- 191 4-ілу-2-метилсульфанілфеніл)-оцтова кислота (71 0,869 436,3 (4-16-(2-(2-Метокси-4,5-диметилфеніл)-етил-аміно|-піримідин- 192 4-іл)я2-пропілфеніл)-оцтова кислота (1) 0,908 432,2 (2-Етокси-6-фтор-4-16-(2-(2-метокси-4,5-диметилфеніл)- 193 етиламіно|-піримідин-4-ілу-феніл)-оцтова кислота (1) 0,972 452,3 (4-16-(2-(2-Метокси-4,5-диметилфеніл)-етил-аміно|-піримідин- 194 4-іл)уу2-пропоксифеніл)-оцтова кислота (1) 0,913 448 195 4-16-(2-(5-Хлор-2-метокси-4-трифторметил-феніл)-етиламіно |- 1 042 494 піримідин-4-іл)-2-етокси-бензойна кислота (71) " 196 4-16-(2-(5-Хлор-2-метокси-4-трифторметил-феніл)-етиламіно |- 1,047 496 піримідин-4-іл)-2-метил-сульфанілбензойна кислота (71) " 4-16-(2-(5-Хлор-2-метокси-4-трифторметил-феніл)-етиламіно |- 197 піримідин-4-ілу-2-пропіл-бензойна кислота (71) 1,091 492,3 198 5-16-(2-(5-Хлор-2-метокси-4-трифторметил-феніл)-етиламіно |- 117 БО піримідин-4-ілу-3-етокси-тіофен-2-карбонова кислота (71) " " 4-(6-(2--4-Дифторметил-2-метокси-5-метил-феніл)-етиламіно |- 193 піримідин-4-іл)-2-етокси-бензойна кислота (71) 0,923 456 4-16-(2-(2-Метокси-4,6-диметилфеніл)-етил-аміно|-піримідин- 200 4-іл)у2-метилсульфаніл-бензойна кислота (71) 0,947 422

Таблиця 8 (продовження)

Ів (хвил.| |МС дані, т/7 4-16-(2-(2-Метокси-4,6-диметилфеніл)-етил-аміно|-піримідин- 201 4-іл).2-пропілбензойна кислота (71) 0,992 418 (2-Етокси-4-16-(2-(2-метокси-4,6-диметилфеніл)-етиламіно |- 202 піримідин-4-ілі-феніл)-оцтова кислота (1) 0,864 за 203 З-Етокси-5-16-(2-(2-метокси-4,6-диметилфеніл)-етиламіно |- 1101 426 піримідин-4-ілу-тіофен-2-карбонова кислота (71) " (4-16-(2-(2-Метокси-4,6-диметилфеніл)-етил-аміно|-піримідин- 204 4-ілі-2-пропоксифеніл)-оцтова кислота (1) 0,918 448,2 2-Етокси-4-16-(2-(2-метокси-4-трифторметил-феніл)- 205 етиламіно|-піримідин-4-ілу-бензойна кислота (71) 0,967 460 4-(6-Т2-(2-Метокси-4-трифторметилфеніл)-етиламіно|- 0,972 4624 піримідин-4-іліу-2-метилсульфаніл-бензойна кислота (71 4-16-(2-(-2-Метокси-4-трифторметилфеніл)-етиламіно |- 207 піримідин-4-ілу-2-пропілбензойна кислота (71) 1,022 458

З-Етокси-5-16-(2-(2-метокси-4-трифторметил-феніл)- 208 етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен-2-карбонова кислота (1 1,106 466,2 2-Ізобутил-4-16-(2-(2-метокси-4-трифторметил-феніл)- 209 етиламіно|-піримідин-4-ілу-бензойна кислота (71) 1,066 472 210 З-Етокси-5-16-(2-(2-метокси-4-трифторметокси-феніл)- 1134 4Во етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен-2-карбонова кислота (71) " " 214 2-Етокси-4-(6-12-(2-етокси-4-трифторметил-феніл)-етиламіно)- 1,042 4762 піримідин-4-ілу-бензойна кислота (71) 4-(6-(2-(2-Етокси-4-трифторметилфеніл)-етиламіно |- 212 піримідин-4-іл)у-2-метилсульфаніл-бензойна кислота (71) 1,042 475,9 213 4-16-Г2-(2-Етокси-4-трифторметилфеніл) етиламіно): 1,081 472 піримідин-4-ілу-2-пропілбензойна кислота (71) (2-Етокси-4-16-(2-(2-етокси-4-трифторметил-феніл)- 214 етиламіно|-піримідин-4-ілу-феніл)-оцтова кислота (1) 0,943 490,2 215 З-Етокси-5-16-(2-(2-етокси-4-трифторметил-феніл)-етиламіно |- 118 480 піримідин-4-ілу-тіофен-2-карбонова кислота (71) " 4-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу- 216 2-метиламінобензамід 0,809 4621 4-46-12-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно| -піримідин-4-ілу- 0,868 4764 2-етиламінобензамід 218 4-16-(2--2-Дифторметокси-4-трифторметил-феніл)-етиламіно|- 1 002 498 З піримідин-4-іл)-2-метил-сульфанілбензойна кислота (71) " " 219 5-16-(2-(2-Дифторметокси-4-трифторметил-феніл)-етиламіно |- 1126 БО? 4 піримідин-4-ілу-3-етокси-тіофен-2-карбонова кислота (71) " " 4-16-(2--4-Дифторметокси-2-метоксифеніл)-етиламіно|- 220 піримідин-4-ілу-2-етоксибензойна кислота (71) 0,883 458,3 4-16-(2--4-Дифторметокси-2-метоксифеніл)-етиламіно|- 221 піримідин-4-іл)у-2-метилсульфаніл-бензойна кислота (71) 0,888 4601 4-16-(2--4-Дифторметокси-2-метоксифеніл)-етиламіно|- 222 піримідин-4-ілу-2-пропілбензойна кислота (71) 0,937 456,2 (4-16-(2-(4-Дифторметокси-2-метоксифеніл)-етиламіно)|- 223 піримідин-4-ілу-2-етоксифеніл)-оцтова кислота (71) 0,819 4722 5-16-(2-(4-Дифторметокси-2-метоксифеніл)-етиламіно|- 224 піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-карбонова кислота (71) 1,022 зба 3-(2-Етокси-4-16-(2-(2-метокси-4,5-диметил-феніл)-етиламіно|- 225 піримідин-4-ілу-фенокси)-пропіонова кислота (71) 0,834 464 226 2-Етокси-4-(6-(2-(2-фтор-б-метокси-4-трифтор-метилфеніл)- 1,007 478 етиламіно|-піримідин-4-ілу-бензойна кислота (71)

Таблиця 8 (продовження) ів (Хвил.| |МС дані, т/7 227 З-Етокси-5-16-(2-(2-фтор-6-метокси-4-трифтор-метилфеніл)- 1136 484 1 етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен-2-карбонова кислота (71) " " 4-16-(2-(2,6-Дифтор-4-метоксифеніл)-етиламіно|-піримідин-4- 228 ілу-2-етоксибензойна кислота (71) 0,873 430,3 4-16-(2-(2,6-Дифтор-4-метоксифеніл)-етиламіно|-піримідин-4- 223 іл)у-2-метилсульфанілбензойна кислота (71) 0,883 432,3 4-16-(2-(2-Фтор-6-метокси-4-трифторметил-феніл)-етиламіно|- 230 піримідин-4-іл)у-2-метилсульфанілбензойна кислота (1) 1,012 479,9 4-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу- 231 2-метиламінобензойна кислота 0,913 463,3

Що 6-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)- обва | 45 232 1-метил-1,3-дигідроіндол-2-он 0,839 459 -(4-(6-(2,6-Дифторфенетил)аміно)піримідин-4-іл)-2- етоксифеніл)-И. 2 Мою ; ну ї мерна ф етоксифеніл)-І1,2,Йоксадіазол-5 -он |(таутомерна форма: 233. 13(4(6-((2,6-дифтор-фенетил)аміно)піримідин-4-іл)-2- 0,937 440,3 етоксифеніл)-(1,2,4|оксадіазол-5-олі -(4--6-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4- 3-(4-16-(2-(4-Б 2,6-дифторфеніл) іно|-пі і 4 234 ілу-2-етоксифеніл)-І(1,2,4оксадіазол-5(4Н)-он |(гаутомерна 1 066 518 форма 3-(4-(6-(2-(4-бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|- ' піримідин-4-ілу-2-етоксифеніл)-(1,2,4|оксадіазол-5-олі 3-(4-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4- ілу-феніл)-І1,2,4|оксадіазол-5(4Н)-он |(таутомерна форма: 3-(4- 235. | (6-42-(4-бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіноІ-піримідин-4-іл)- 0,957 47л2 феніл)-(1,2,4|оксадіазол-5-ол 236 (4-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)у- 1 081 532 2-трифторметоксифеніл)-оцтова кислота (71) " ща 4-(6-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)- ливі | вв 237 2-ізобутоксибензойна кислота (71 181 зоб

М-(4-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4- 238 іл-феніл)-формамід 0,765 433,2 (4-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)у- 233 2-етоксифеніл)-оксооцтова кислота 0,918 506

М-(4-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4- 240 іл)2-етоксифеніл)-формамід 0,883 М (4-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)у- га 2-етилфеніл)-оцтова кислота (71) 0,873 4762 (4-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)у- 242 2-пропілфеніл)-оцтова кислота (1) 0,928 489,9 3-(4-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4- 243 іл)"феніл)-4-гідроксициклобут-3-ен-1,2-діон 0,973 486 244 (4-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)у- 0977 5Од 2-ізобутилфеніл)-оцтова кислота (71 " "

Складний метиловий ефір 4-(6-(2-(4-бром-2,6-дифторфеніл)- 245 етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-етилбензойної кислоти 1161 476,3

Складний метиловий ефір 4-(6-(2-(4-бром-2,6-дифторфеніл)- 246 етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-метилсульфанілбензойної 1,17 494 кислоти

Складний етиловий ефір 3-(5-16-(2-(4-бром-2,6-дифторфеніл)- 247 етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)-пропіонової 1,299 540,2 кислоти (4-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)у- 248 2-пропоксифеніл)-оцтова кислота (1) 0,942 506,2

Таблиця 8 (продовження)

Ів (хвил.| |МС дані, т/7 249 4-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу- 0972 462 4 2-етилбензойна кислота (71) " " 250 4-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу- 0,829 4342 2,6-диметилфенол 4-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу- 2951 2-ізопропоксибензойна кислота (71) 1,056 4922 (4-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)у- 2952 2-дифторметоксифеніл)-оцтова кислота (71) 0,972 514 (4-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)у- 253 2-хлор-6-етилфеніл)-оцтова кислота (71) 1,042 510,2 (4-(6-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно| піримідин-4-ілУ.| (вод 462 4 2-метилфеніл)-оцтова кислота (71 ' ' (4-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)у- 255 2,6-диметилфеніл)-оцтова кислота (71) 0,44 476,4 (4-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)у- 256 2-фтор-6-метилфеніл)-оцтова кислота (71) 0,938 480,4 (4-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)у- 257 2-етил-б-метилфеніл)-оцтова кислота (71) 0,893 490,2 (2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етилі|-(6-(1 Н-індол-5-іл)- 258 піримідин-4-іл|-амін 0,809 429,2 4-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу- 259 2-циклопропоксибензойна кислота (71) 0,992 490,4 (4-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)у- 260 2-циклопропоксифеніл)-оцтова кислота (71) 0,903 зба (5-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)у- 261 З-етилтіофен-2-іл)-оцтова кислота (71) 1,022 4822 7-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно |-піримідин-4-іл)у- 262 1-метил-3,4-дигідро-1 Н-хіназолін-2-он 0,809 474 2-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу- 263 1Н-індол-7-карбонова кислота (71) Ще 473,2 (4-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)у- 264 2-хлор-6-метилфеніл)-оцтова кислота (71) 0,992 496,1 (4-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)- 4482 феніл)-сечовина ' ' 6-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно |-піримідин-4-іл)у- 266 ЗН-бензооксазол-2-он 0,824 447,2 (2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етилі-І6-(1Н-індазол-5-іл)- 430,2 піримідин-4-іл|-амін 5-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно |-піримідин-4-іл)у- 268 З-етокси-1Н-пірол-2-карбонова кислота (71) 0,933 467,3 4-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу- 269 1-етил-1Н-пірол-2-карбонова кислота (1) 0,775 451,2 4-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу- 279 1-пропіл-1Н-пірол-2-карбонова кислота (71) 0,819 465,2 5-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно |-піримідин-4-іл)у- 211 З-циклопропіл-1 Н-пірол-2-карбонова кислота (71) 0,987 463 6-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно |-піримідин-4-іл)у- 212 бензофуран-3З-карбонова кислота (71) 0,933 Ми 5-(4-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4- 273 ілу-2-етоксифеніл)-ізоксазол-3-ол |(гаутомерна форма: 5-(4-(6- 1 051 5174 ((4-бром-2,6-дифторфенетил)аміно)піримідин-4-іл)-2-етокси- й й феніл)ізоксазол-З(2Н)-оні

Таблиця 8 (продовження) ів (Хвил.| |МС дані, т/7 4-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-

Приклад 275: 3-(5-16-(2-(5-Бром-2-метилсульфанілфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-3- етокситіофен-2-іл)-П1,2,4|оксадіазол-5(4Н)-он Ігаутомерна форма: 3-(5-16-(2-(5-бром-2- метилсульфанілфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)-(1,2,4|оксадіазол-5-ол)

Слідуючи загальній методиці !/ з використанням 3-(3-етокси-5-(б-гідроксипіримідин-4- ілутіофен-2-іл)-І1,2,оксадіазол-о--олу (Приклад 83-а) та гідрохлориду /2-(5-бром-2- (метилтіо)феніл)етан-1-аміну, зазначену у заголовку сполуку одержують у вигляді блідо-жовтого порошку. РХ-МО 0: ї8-1,25 хвил.; (МАНІ -534,1.

Приклад 2176: 4-(6-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-М-(2- гідроксиетил)-2-метиламінобензамід 4-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-метил-амінобензойну кислоту (Приклад 231) (51 мг, 0,11 ммоль) та етаноламін (8 мкл, 0,132 ммоль) розчиняють у ДМФА (2 мл). Додають М-етилдіїззопропіламін (57 мкл, 0,33 ммоль), після чого НАТИ (52 мг, 0,138 ммоль), та РС перемішують при КТ впродовж 1 год. Потім її розбавляють водою та МесмМ, та очищують за допомогою преп. ВЕРХ з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді світло-жовтої твердої речовини (52 мг, 93 95). РХ-МСО 0: їн-0,789 хвил.; (МАНІ -506,0.

Приклад 2: 4-(6-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-М-(2- метоксиетил)-2-метиламінобензамід

Слідуючи методиці, описаній для Прикладу 276, використовуючи 2-метоксиетиламін, зазначену у заголовку сполуку одержують у вигляді світло-жовтого порошку. РХ-МС 0: їн-0,878 хвил.; (МАНІ -520,3.

Приклад 278: 3-(4-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-1-етил-1 Н- пірол-2-іл)-І1,2,Аоксадіазол-5(4Н)-он (гаутомерна форма: 3-(4-16-(2-(4-бром-2,6-дифторфеніл)- етиламіно|-піримідин-4-іл)у-1-етил-1 Н-пірол-2-іл)-П1,2,4|оксадіазол-5-ол

Слідуючи методиці, описаній для Прикладу 83-б, використовуючи 4-(6-(4-бром-2,6- дифторфенетил)аміно)піримідин-4-іл)-1-етил-М'-гідрокси-1Н-пірол-2-карбоксімідамід, зазначену у заголовку сполуку одержують у вигляді білого порошку. РХ-МС 0: ін-0,834 хвил.;

ІМАНІ-491,2.

Зо а) 4-(6-(4-Бром-2,6-дифторфенетил)аміно)піримідин-4-іл)-1-етил-М'-гідрокси-1 Н-пірол-2- карбоксімідамід

Слідуючи методиці, описаній для Прикладу 83-с, використовуючи 4-(6-(4-бром-2,6- дифторфенетил)аміно)піримідин-4-іл)-1-етил-1 Н-пірол-2-карбонітрил, зазначену у заголовку сполуку одержують у вигляді сірої твердої речовини. РХ-МС В: їн-0,68 хвил.; (М-АНІ-467,42. р) 4-(6-(4-Бром-2,6-дифторфенетил)аміно)піримідин-4-іл)-1-етил-1 Н-пірол-2-карбонітрил

Слідуючи загальній методиці З, використовуючи /-М-(4-бром-2,6-дифторфенетил)-6- йодпіримідин-4-амін (А.2.6.) та 1-етил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-пірол- 2-карбонітрил, зазначену у заголовку сполуку одержують у вигляді порошку кольору охри. РХ-

МС В: ів-0,84 хвил.; МАНІ -432,37. с) 1-Етил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)-1Н-пірол-2-карбонітрил

Зазначену у заголовку сполуку одержують у відповідності з методикою, описаною для А.3.6., виходячи з 4-бром-1-етил-1Н-пірол-2-карбонітрилу. РХ-МС В: ів-0,97 хвил.; без іонізації; "Н

ЯМР (400 МГу, аб6-ДМСО) б: 7,50-7,58 (т, 1 Н), 6,99-7,14 (т, 1 Н), 3,99-4,19 (т, 2 Н), 1,33-1,43 (т, З Н), 1,21-1,29 (т, 12 Н).

Приклад 279: Амід 5-16-(2-(4-бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-3- етокситіофен-2-карбонової кислоти

До розчину 5-(6-(4-бром-2,6-дифторфенетил)аміно)піримідин-4-іл)-3-етокситіофен-2- карбонової кислоти (Приклад 153, 64 мг, 0,128 ммоль) у ДМФА (3 мл) при КТ додають НАТУ (72,8 мг, 0,191 ммоль). РС перемішують впродовж 30 хвилин. Потім додають 25 95 розчин аміаку (0,197 мл, 1,28 ммоль), та РС перемішують при КТ впродовж ночі. Потім її безпосередньо очищують за допомогою преп. РХ-МС з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (55 мг, 89 95). РХ-МСО С: ін-1,072 хвил.; (М--НІ-483,4.

Приклад 280: М-(4-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2- етоксибензоїл)у-метансульфонамід

Суміш 4-16-(2-(4-бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-етоксибензойної кислоти (Приклад 180) (36 мг, 0,0727 ммоль), метансульфонаміду (9,27 мг, 0,0945 ммоль), ЕОС (25,1 мг, 0,131 ммоль) та ОМАР (26,6 мг, 0,218 ммоль) розчиняють у ДХМ (0,7 мл) та перемішують при КТ впродовж 2 днів. РС концентрують та очищують за допомогою преп. РХ-

МС з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (17 мг, 42 95).

РХ-МО С: ї8-1,081 хвил.; (МАНІ -555,1.

Приклад 281: Амід 5-16-(2-(4-бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-3- етилтіофен-2-карбонової кислоти

Слідуючи методиці, описаній для Прикладу 83-е, використовуючи 5-16-(2-(4-бром-2,6- дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-З-етилтіофен-2-карбонову кислоту (Приклад 29) та 25595 розчин гідроксиду амонію, зазначену у заголовку сполуку одержують у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС С: їн-1,056 хвил.; МАНІ -467,2.

Приклад 282: 3-(4-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2- етоксибензил)-П1,2,4оксадіазол-5(4Н)-он Ігаутомерна форма: 3-(4-16-(2-(4-бром-2,6- дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-етоксибензил)-(1,2,4|оксадіазол-5-ол)

Слідуючи методиці, описаній для Прикладу 83-65, використовуючи (Е/2)-2-(4-(6-(4-бром-2,6- дифторфенетил)аміно)піримідин-4-іл)-2-етоксифеніл)-М'-гідроксиацетімідамід, зазначену "у заголовку сполуку одержують у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС С: івн-0,928 хвил.;

ІМАНІ-532,1. а) (Е/2)-2-(4-(6-(4-Бром-2,6-дифторфенетил)аміно)піримідин-4-іл)-2-етоксифеніл)-М - гідроксиацетімідамід

Слідуючи методиці, описаній для Прикладу 83-с, використовуючи 2-(4-(6-(4-бром-2,6- дифторфенетил)аміно)піримідин-4-іл)-2-етоксифеніл)ацетонітрил, зазначену у заголовку сполуку одержують у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС В: ін-0,66 хвил.; (МАНІ -506,10. р) 2-(4-(6-(4-Бром-2,6-дифторфенетил)аміно)піримідин-4-іл)-2-етокси-феніл)ацетонітрил

Слідуючи загальній методиці (С з використанням М-(4-бром-2,6-дифторфенетил)-6- йодпіримідин-4-аміну (А.2.643 та 2-(2-етокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)феніл)ацетонітрилу, зазначену у заголовку сполуку одержують у вигляді бежевого порошку.

РХ-МОС В: їів-0,88 хвил.; (МАНІ -473,33.

Зо с) 2-(2-Етокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уфеніл)-ацетонітрил

Зазначену у заголовку сполуку одержують у відповідності з методикою, описаною для А.3.6., виходячи з 2-(4-бром-2-етоксифеніл)ацетонітрилу. РХ-МС В: ів-1,05 хвил.; МАНІ: -288,4. а) 2-(4-Бром-2-етоксифеніл)ацетонітрил

Зазначену у заголовку сполуку одержують у відповідності з методикою, описаною для

Прикладу 83-40, виходячи з 2-(4-бром-2-етоксифеніл)ацетаміду. РХ-МС В: ін-0,97 хвил.; без іонізації. "Н ЯМР (400 МГц, 46-ДМСО) 6: 7,22-7,42 (т, 2 Н), 6,96-7,21 (т, 1 Н), 4,13 (д, 9-6,9 Гц, 2

Н), 3,78-3,86 (т, 2 Н), 1,36 (т, З Н). е) 2-(4-Бром-2-етоксифеніл)ацетамід

Зазначену у заголовку сполуку одержують у відповідності з методикою, описаною для

Прикладу 83-е, виходячи з 2-(4-бром-2-етоксифеніл)оцтової кислоти. РХ-МС В: ін-0,76 хвил.;

ІМАНІ-257,85.

Приклад 283: 3-(4-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2- етоксибензил)-П1,2,4оксадіазол-5(4Н)-тіон Ігаутомерна форма: 3-(4-16-(2-(4-бром-2,6- дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-етоксибензил)-(1,2,4|оксадіазол-5-тіол

Слідуючи методиці, описаній для Прикладу 83-65, використовуючи (Е/2)-2-(4-(6-(4-бром-2,6- дифторфенетил)аміно)піримідин-4-іл)-2-етоксифеніл)-М'-гідроксиацетімідамід (Приклад 282-а) та 1,1"-тіокарбонілдіімідазол, зазначену у заголовку сполуку одержують у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС С: їІв-1,007 хвил.; (МАНІ -548,0.

Приклад 284: 3-(4-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2- пропілбензил)-І(1,2,оксадіазол-5(4Н)-он Ігаутомерна форма: 3-(4-16-(2-(4-бром-2,6- дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-пропілбензил)-(1,2,4|оксадіазол-5-ол

Слідуючи методиці, описаній для Прикладу 83-60, використовуючи (Е/2)-2-(4-(6-(4-бром-2,6- дифторфенетил)аміно)піримідин-4-іл)-2-пропілфеніл)-М'-гідроксиацетімідамід, зазначену у заголовку сполуку одержують у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС С: ін-0,963 хвил.;

ІМАНІ-530,2. а) (Е/2)-2-(4-(6-(4-Бром-2,6-дифторфенетил)аміно)піримідин-4-іл)-2-пропілфеніл)-М'- гідроксиацетімідамід

Слідуючи методиці, описаній для Прикладу 83-с, використовуючи 2-(4-(6-(4-бром-2,6- дифторфенетил)аміно)піримідин-4-іл)-2-пропілфеніл)ацетонітрил, зазначену у заголовку бо сполуку одержують у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС В: ін-0,70 хвил.; (МАНІ -504,16.

р) 2-(4-(6-(4-Бром-2,6-дифторфенетил)аміно)піримідин-4-іл)-2-пропіл-феніл)ацетонітрил

Слідуючи загальній методиці (С з використанням М-(4-бром-2,6-дифторфенетил)-6- йодпіримідин-4-аміну (А.2.6.) та 2-(2-пропіл-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)/феніл)ацетонітрилу, зазначену у заголовку сполуку одержують у вигляді білого порошку. РХ-

МС В: їн-0,91 хвил.; (МАНІ -471,14. с) 2-(2-Пропіл-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)уфеніл)-ацетонітрил

Зазначену у заголовку сполуку одержують у відповідності з методикою, описаною для А.3.6., виходячи з 2-(4-бром-2-пропілфеніл)лацетонітрилу. РХ-МС В: ін-1,09 хвил.; (МАНІ -327,25.

Приклад 285: 3-(4-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2- пропілбензил)-І1,2,оксадіазол-5(4Н)-тіон Ігаутомерна форма: 3-(4-16-(2-(4-бром-2,6- дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-пропілбензил)-(1,2,4|оксадіазол-5-тіолі

Слідуючи методиці, описаній для Прикладу 83-65, використовуючи (Е/2)-2-(4-(6-(4-бром-2,6- дифторфенетил)аміно)піримідин-4-іл)-2-пропілфеніл)-М'-гідроксиацетімідамід (Приклад 284-а) та 1,1"-тіокарбонілдіімідазол, зазначену у заголовку сполуку одержують у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС С: їІв-1,037 хвил.; МАНІ -546,4.

Приклад 286: 2-(4-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2- етоксифеніл)-ацетамід

Розчин етил 2-(4-(6-(4-бром-2,6-дифторфенетил)аміно)піримідин-4-іл)-2- етоксифеніл)ацетату (91 мг, 0,175 ммоль) у МНз (7М у Меон, З мл) перемішують у запаяній трубці впродовж З дн. при 85 "С. РС потім концентрують при зниженому тиску, та очищують за допомогою ФХ (Нері/ЕІЮАс від 1:0 до 0:1) з одержанням очікуваного продукту у вигляді білої твердої речовини (71 мг, 82 95). РХ-МСО С: їІв-0,804 хвил.; (М-А-НІ-491 4. а) Етил 2-(4-(6-(4-бром-2,6-дифторфенетил)аміно)піримідин-4-іл)-2-етоксифеніл)ацетат

Слідуючи загальній методиці (С з використанням М-(4-бром-2,6-дифторфенетил)-6- йодпіримідин-4-аміну (А.2.6.) та етил 2-(2-етокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл)/феніл)ацетату (А.3.39.1.), зазначену у заголовку сполуку одержують у вигляді білого порошку.

РХ-МО В: ів-0,92 хвил.; ІМАНІ-520,0.

Приклад 287: 2-(5-16-(2-(4-Бромфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)- ацетамід

Зо Слідуючи методиці, описаній для Прикладу 276, використовуючи (5-16-(2-(4-бромфеніл)- етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)-оцтову кислоту (Приклад 17) та аміак, зазначену у заголовку сполуку одержують у вигляді білого порошку. РХ-МС С: їн-0,903 хвил.;

ІМАНІ-461,3.

Приклад 288: (2-(4-Бромфеніл)-етил|-(6-(5-(1 Н-тетразол-5-ілметил)-тіофен-2-іл|-піримідин-4- ілу-амін

До розчину 2-(5-(6-(4-бромфенетил)аміно)піримідин-4-іл)тіофен-2-іл)-ацетонітрилу (50 мг, 0,125 ммоль) у толуолі (1,05 мл) у атмосфері азоту додають триметилсилілазид (0,0247 мл, 0,188 ммоль) та оксид дибутилолова (3,12 мг, 0,0125 ммоль). РС перемішують при 110 С впродовж ночі у запаяній трубці. Потім її охолоджують до КТ, розбавляють за допомогою ЕАсС та два рази промивають за допомогою 1М НС та один раз сольовим розчином. Органічний шар сушать над Мо9505, фільтрують та концентрують. Залишок очищують за допомогою преп. РХ-

МС з одержанням очікуваного продукту у вигляді білої твердої речовини (22 мг, 39 965). РХ-МО С: їн-0,868 хвил.; (МАНІ -442,2. а) 2-(5-(6-(4-Бромфенетил)аміно)піримідин-4-іл)тіофен-2-іл)-ацетонітрил

Суміш М-(4-бромфенетил)-6-йодпіримідин-4-аміну (А.2.2., 438 мг, 1,08 ммоль), 2-(5-(4,4,5,5- тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)тіофен-2-іл)-ацетонітрилу (297 мг, 1,19 ммоль), комплексу

П,1-бісідифенілфосфіно)-фероцен|дихлорпаладію(Ії) з дихлорметаном (88,6 мг, 0,108 ммоль) та тризаміщеного фосфату калію (749 мг, 3,25 ммоль) у воді (0,117 мл, 6,51 ммоль) та ДМФА (11,7 мл) дегазують впродовж 15 хвил. у потоці азоту, потім перемішують при КТ впродовж ночі.

До РС додають комплекс П,1-бісідифенілфосфіно)фероценідихлорпаладіюці!) З дихлорметаном (88,6 мг, 0,108 ммоль), та її знову дегазують та перемішують при КТ впродовж 4 год. РС потім розбавляють за допомогою ЕАс та промивають сольовим розчином. Органічну фазу сушать над Мд950», фільтрують та концентрують. Залишок очищують за допомогою ФХ (від Нері до Нері/ЕОАс 1:1) з одержанням очікуваного продукту у вигляді бежевої твердої речовини (192 мг, 44 95). РХ-МС В: їін-0,82 хвил.; МАНІ -399,04. р) 2-(5-(4,4,5,5-Тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)тіофен-2-іл)-ацетонітрил

Суміш 2-тіофенацетонітрилу (199 мг, 1.57 ммоль), біс(пінаколато)удибору (244 мг, 0,941 ммоль), димеру (1,5-циклооктадієн)(метокси)іридію(!І) (5,5 мг, 0,0083 ммоль) та 4,4-ди- трет-бутил-2,2'-дипіридилу (5,5 мг, 0,0205 ммоль) у ТГФ (7,5 мл) дегазують потоком азоту бо впродовж 15 хвил. та потім перемішують при 80 "С впродовж ночі. Потім її охолоджують до КТ,

концентрують при зниженому тиску та залишок очищують за допомогою ФХ (від Нері до

НеруєОАс, 9:11) з одержанням очікуваного продукту у вигляді безбарвного масла, яке кристалізується при стоянні (300 мг, 77 95). РХ-МС В: ів-0,94 хвил.; без іонізації. "Н ЯМР (500 МГц, 46-ДМСО) б: 7,45 (а, 9-3,5 Гц, 1 Н), 7,17 (а, 9-3,5 Гу, 1 Н), 4,36 (а, 9У-0,7 Гц, 2 Н), 1,29 (5, 12 Н).

Приклад 289: 3-(5-16-(2-(4-Бром-2,6б-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-піридин-2-іл)-

П1,2,оксадіазол-5(4Н)-он (гаутомерна форма: 3-(5-16-(2-(4-бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|- піримідин-4-ілу-піридин-2-іл)-П1,2,4оксадіазол-5-ол

Слідуючи методиці, описаній для Прикладу 83-65, використовуючи (Е/2)-5-(6-(4-бром-2,6- дифторфенетил)аміно)піримідин-4-іл)-М'-гідрокси-піколінімідамід, зазначену у заголовку сполуку одержують у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС С: ін-1,037 хвил.; (МАНІ -475,3. а) (Е/2)-5-(6-(4-Бром-2,6-дифторфенетил)аміно)піримідин-4-іл)-М'-гідроксипіколінімідамід

Слідуючи методиці, описаній для Прикладу 83-с, використовуючи 5-(6-(4-бром-2,6- дифторфенетил)аміно)піримідин-4-іл)піколінонітрил, зазначену у заголовку сполуку одержують у вигляді бежевої твердої речовини. РХ-МС В: їв-0,70 хвил.; (МАНІ -450,98. 5-(6-(4-Бром-2,6-дифторфенетил)аміно)піримідин-4-іл)піколінонітрил

Слідуючи методиці, описаній для синтезу Прикладу 288-а, використовуючи М-(4-бром-2,6- дифторфенетил)-6-йодпіримідин-4-амін (А.2.6.) та 2-ціано-5-піридинілборонову кислоту, зазначену у заголовку сполуку одержують у вигляді коричневої твердої речовини. РХ-МС В: ів-0,90 хвил.; МАНІ" -417,85.

Приклад 290: 3-(4-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2- етоксифеніл)-І(1,2,4|оксадіазол-5(4Н)-тіон Ігаутомерна форма: 3-(4-16-(2-(4-бром-2,6- дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-етоксифеніл)-11,2,4оксадіазол-5-тіол)

Слідуючи методиці, описаній для Прикладу 83-65, використовуючи (Е/2)-4-(6-(4-бром-2,6- дифторфенетил)аміно)піримідин-4-іл)-2-етокси-М'-гідрокси-бензімідамід та 1,7- тіокарбонілдіїмідазол, зазначену у заголовку сполуку одержують у вигляді блідо-жовтої твердої речовини. РХ-МО С: їІв-1,145 хвил.; МАНІ -534,0. а) (Е/2)-4-(6-(4-Бром-2,6-дифторфенетил)аміно)піримідин-4-іл)-2-етокси-М'- гідроксибензімідамід

Слідуючи методиці, описаній для Прикладу 83-с, використовуючи 4-(6-(4-бром-2,6- дифторфенетил)аміно)піримідин-4-іл)-2-етоксибензонітрил, зазначену у заголовку сполуку одержують у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС В: ї8-0,67 хвил.; (МАНІ -491,83. р) 4-(6-(4-Бром-2,6-дифторфенетил)аміно)піримідин-4-іл)-2-етокси-бензонітрил

Слідуючи загальній методиці (С з використанням М-(4-бром-2,6-дифторфенетил)-6- йодпіримідин-4-аміну (А.2.6.) та 4-ціано-3-етоксифенілборонової кислоти, зазначену у заголовку сполуку одержують у вигляді білого порошку. РХ-МС В: їв-0,93 хвил.; (МАНІ -458,83.

Приклад 291: 3-(4-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-3- метоксифеніл)-(1,2,4оксадіазол-5(4Н)-он Ігаутомерна форма: 3-(4-16-(2-(4-бром-2,6- дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-метоксифеніл)-І1,2,4|оксадіазол-5-ол)

Слідуючи методиці, описаній для Прикладу 83-б, використовуючи 4-(6-(4-бром-2,6- дифторфенетил)аміно)піримідин-4-іл)-М-гідрокси-3-метокси-бензімідамід, зазначену у заголовку сполуку одержують у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС С: ї8н-0,834 хвил.; (МАНІ -504,2. а) 4-(6-(4-Бром-2,6-дифторфенетил)аміно)піримідин-4-іл)-М-гідрокси-3-метоксибензімідамід

Слідуючи методиці, описаній для Прикладу 83-с, використовуючи 4-(6-(4-бром-2,6- дифторфенетил)аміно)піримідин-4-іл)-3-метоксибензонітрил, зазначену у заголовку сполуку одержують у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС В: ї8-0,66 хвил.; (МАНІ -478,09. р) 4-(6-(4-Бром-2,6-дифторфенетил)аміно)піримідин-4-іл)-3-метокси-бензонітрил

Слідуючи загальній методиці З, використовуючи /-М-(4-бром-2,6-дифторфенетил)-6- йодпіримідин-4-амін (А.2.6.) та З-метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2- іл/бензонітрил, зазначену у заголовку сполуку одержують у вигляді білої твердої речовини. РХ-

МС В: їн-0,84 хвил.; МАНІ -447,3. с) 3-Метокси-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл)бензонітрил

Слідуючи методиці, описаній для синтезу А.3.6., використовуючи 4-бром-3- метоксибензонітрил, зазначену у заголовку сполуку одержують у вигляді темно-фіолетової твердої речовини. РХ-МС В: їів-0,97 хвил.; без іонізації.

Приклад 292: 4-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-3- метоксибензамід

Зазначену у заголовку сполуку виділяють як побічний продукт при синтезі 4-(6-((4-бром-2,6- дифторфенетил)аміно)піримідин-4-іл)-М-гідрокси-3-метоксибензімідаміду (Приклад 291-а). у 60 вигляді білого порошку. РХ-МС С: їв-0,715 хвил.; (МАНІ -463,2.

Приклад 293: Амід 5-(6-(2-(4-бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-4-хлор-3- етокситіофен-2-карбонової кислоти

Слідуючи методиці, описаній для синтезу Прикладу 279, використовуючи 5-16-(2-(4-бром-2,6- дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-4-хлор-3-етокси-тіофен-2-карбонову кислоту (Приклад 27), зазначену у заголовку сполуку одержують у вигляді білої твердої речовини. РХ-МС С: ів-1,215 хвил.; (МАНІ -517,1.

Приклад 294: 1-(5-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-3- етокситіофен-2-іл)-1,4-дигідротетразол-5-он Ігаутомерна форма: 1-(5-(6-(4-бром-2,6- дифторфенетил)аміно)піримідин-4-іл)-3-етокситіофен-2-іл)-1Н-тетразол-5-олі (1)

М-(4-Бром-2,6-дифторфенетил)-6-(4-етокси-5-ізоціанатотіофен-2-іл)-піримідин-4-амін (78 мг, 0,162 ммоль) суспендують у діоксані (2 мл) потім додають азидотриметилсилан (0,906 мл, 6,48 ммоль), та суміш нагрівають при 90 "С впродовж 4 год. РС концентрують та очищують за допомогою преп. РХ-МС з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді жовтої твердої речовини (5 мг, 6 95). РХ-МО С: їІн-1,141 хвил.; |МАНІ-524,0. а) М-(4-Бром-2,6-дифторфенетил)-6-(4-етокси-5-ізоціанатотіофен-2-іл)-піримідин-4-амін

До розчину 5-6-(2-(4-бром-2,6б-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2- карбонової кислоти (Приклад 153, 130 мг, 0,268 ммоль) у ТГФ (10 мл) додають ТЕА (0,1 мл, 0,718 ммоль) та дифенілфосфорилазид (0,07 мл, 0,325 ммоль). РС нагрівають у посудині із зворотним холодильником при 70 "С впродовж 2 год., охолоджують до КТ та концентрують досуха. Залишок очищують за допомогою ФХ (НерсЕОАс від 1:0 до 1:11) з одержанням очікуваного ізоціанату у вигляді білої твердої речовини (78 мг, 60 95). РХ-МС Е: ї8-1,13 хвил.; без іонізації.

Приклад 295: 3-(5-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу)-3- етокситіофен-2-іл)-(1,2,оксадіазол-5(4Н)-тіон (гтаутомерна форма: 3-(5-16-(2-(4-бром-2,6- дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)-П1,2,4|оксадіазол-5-тіол

Слідуючи методиці, описаній для Прикладу 83-65, використовуючи (Е/2)-5-(6-(4-бром-2,6- дифторфенетил)аміно)піримідин-4-іл)-3-етокси-М'-гідрокси-тіофен-2-карбоксімідамід та 1,1- тіокарбонілдіїімідазол, зазначену у заголовку сполуку одержують у вигляді коричневої твердої речовини. РХ-МС С: їІв-1,296 хвил.; (МАНІ -540,2.

Зо а) | (Б/2)-5-(6-(4-Бром-2,6-дифторфенетил)аміно)піримідин-4-іл)-3-етокси-М'-гідрокситіофен- 2-карбоксімідамід

Слідуючи методиці, описаній для синтезу Прикладу 83-с, використовуючи 5-(6-(4-бром-2,6- дифторфенетил)аміно)піримідин-4-іл)-3-етокситіофен-2-карбонітрил, зазначену у заголовку сполуку одержують у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС В: ін-0,81 хвил.; (МАНІ -497,87. р) 5-(6-(4-Бром-2,6-дифторфенетил)аміно)піримідин-4-іл)-3-етокси-тіофен-2-карбонітрил

Слідуючи методиці, описаній для синтезу Прикладу 83-й, використовуючи амід 5-16-(2-(4- бром-2,6б-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокси-тіофен-2-карбонової кислоти (Приклад 279), зазначену у заголовку сполуку одержують у вигляді світло-жовтої твердої речовини. РХ-МС В: їн-1,14 хвил.; (МАНІ -467,19.

Приклад 296: 3-(4-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2- метиламінофеніл)-(1,2,4оксадіазол-5(4Н)-он Ігтаутомерна форма: /3-(4-(6-(2-(4-бром-2,6- дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-метиламінофеніл)-П1,2,4оксадіазол-5-ол

Слідуючи методиці, описаній для Прикладу 83-65, використовуючи (Е/2)-4-(6-(4-бром-2,6- дифторфенетил)аміно)піримідин-4-іл)-М'-гідрокси-2-(метиламіно)бензімідамід, зазначену у заголовку сполуку одержують у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС С: ї8н-0,963 хвил.;

ІМАНІ-502,9. а) (Е/2)-4-(6-(4-бром-2,6-дифторфенетил)аміно)піримідин-4-іл)-М'-гідрокси-2- (метиламіно)бензімідамід

Слідуючи методиці, описаній для синтезу Прикладу 83-с, використовуючи 4-(6-(4-бром-2,6- дифторфенетил)аміно)піримідин-4-іл)-2-(метиламіно)-бензонітрил, зазначену у заголовку сполуку одержують у вигляді жовтої твердої речовини. РХ-МС В: їн-0,67 хвил.; (МАНІ -477,25. р) 4-(6-(4-бром-2,6-дифторфенетил)аміно)піримідин-4-іл)-2-(метиламіно)бензонітрил

Слідуючи методиці, описаній для синтезу Прикладу 83-й, використовуючи 4-16-(2-(4-бром- 2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-метиламіно-бензамід (Приклад 216), зазначену у заголовку сполуку одержують у вигляді світло-жовтої твердої речовини. РХ-МС В: їін-0,86 хвил.;

ІМ-АНІ-444 24.

Приклад 297: 4-(6-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-етоксибензамід

До розчину 4-(6-(2-(4-бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)у-2-етоксибензойної кислоти (Приклад 180, 0,08 ммоль), хлориду амонію (5,7 мг, 0,096 ммоль) та ПІРЕА (0,0438 мл, бо 0,256 ммоль) у ДМФА (0,6 мл) додають розчин НАТИ (31,9 мг, 0,084 ммоль) у ДМФА (0,2 мл). РС перемішують впродовж З дн. при КТ, потім безпосередньо очищують за допомогою преп. РХ-МС з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (20,3 мг, 53 б).

РХ-МС С: їн-0,91 хвил.; (МАНІ -477,4.

Слідуючи методиці, описаній для Прикладу 297, використовуючи 4-16-(2-(4-бром-2,6- дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-етоксибензойну кислоту (Приклад 180) та відповідні комерційно доступні аміни, синтезують наступні приклади: ів (Хвил.| МС дані, т/2 4-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4- 298 ілу-2-етокси-М-метилбензамід 0,955 491,3 4-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4- 299 іл)-2-етокси-М-етилбензамід 1,031 205,2 4-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-

Зоо ілу-2-етокси-М-(2-гідроксиетил)-бензамід 0,869 521,4 304 4-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4- 1.011 5ЗБ ілу-2-етокси-М-(2-метоксиетил)-бензамід " 4-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4- 302 ілу-2-етокси-М-(2-гідрокси-2-метилпропіл)-бензамід 0,955 549,1

Слідуючи методиці, описаній для Прикладу 297, використовуючи 4-16-(2-(4-бром-2,6- дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-пропоксибензойну кислоту (Приклад 36) та відповідні комерційно доступні аміни, синтезують наступні приклади:

Ів (хвил.| МС дані, т/27 4-46-12-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно| -піримідин- 0,859 4753 4-ілу-2-пропілбензамід 304 4-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин- 489 З 4-іл)"М-метил-2-пропілбензамід " 305 4-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин- 503.3 4-іл)-М-етил-2-пропілбензамід " 4-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин- 306 4-іл)-М-(2-гідроксиетил)-2-пропілбензамід 0,834 919,2 4-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин- 307 4-іл)-М-(2-метоксиетил)-2-пропілбензамід 0,945 533 4-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-

ЗОВ 4-іл)-М-(2-гідрокси-2-метилпропіл)-2-пропілбензамід 0,91 547,3

Шляхом застосування або загальної методики С або Н до піримідингалогенідних похідних

А.2.1. - А.2.26. у поєднанні з комерційно доступними похідними боронової кислоти або з похідними боронової кислоти А.3.1. - А.3.66, синтезують наступні приклади:

ів (хвил.| МС дані, т/2 (2-(4-Бром-2,6б-дифторфеніл)-етилі-(6-імідазо|1,2- а|піридин-б-ілпіримідин-4-іл)-амін

І6-(1Н-Бензоімідазол-5-іл)-піримідин-4-ілІ-(2-(4-бром-2,6- зно |дкфторфоніпустиліамі 2-(4-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|- в В с рром о дифторфенілу етиламіної піримідиням отв |в іл)-1,З-дигідроіндол-2-он

Складний метиловий ефір (4-(6-(2-(4-бром-2,6- 313 |дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-феніл)- 0,819 463,2 карбамінової кислоти (5-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл) -етиламіно|-піримідин- 4-ілуЗ-пропілтіофен-2-іл)-оцтова кислота (71) (5-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин- 4-іл)у"З-дифторметокситіофен-2-іл)-оцтова кислота (71) "

ЇЇ. Біологічні аналізи

Сполуки даного винаходу можуть бути додатково охарактеризовані у відношенні їх загальних фармакокінетичних та фармакологічних властивостей, використовуючи загальноприйняті аналізи, добре відомі у даній галузі техніки, такі як аналізи ангіогенезу або аналізи інгібування росту пухлини, або, наприклад, у відношенні їх біодоступності у різних видів (таких як щур або собака); або у відношенні їх властивостей відносно лікарської безпеки та/або токсикологічних властивостей, з використанням загальноприйнятих аналізів, добре відомих у даній галузі, наприклад, що відносяться до інгібування ферменту цитохрому Р450 та залежного від часу інгібування, активації рецептору прегнана Х (РХЕ), зв'язування глутатіону, або фототоксичної поведінки.

ЕМТ-6 мишача пухлинна модель

Лінію клітин ЕМТ-6 формували із трансплантованої мишачої карциноми молочної залози, яка виникла у миші ВАГ В/ССКОЇ. після імплантації гіперпластичного альвеолярного вузлика молочної залози (МоІепсе РУ, та ін., У 5!игуд Опсої. 1980, 13(1):39-44), отриманого з АТОоС (американська колекція типових культур, Манассас, Віргінія, США).

ЕМТ-6 пухлинні клітини вирощують у вигляді моношару при 37 "С у вологій атмосфері (5 95

Со», 95 95 повітря) у ЕРМІ 1640, що містить 2 мМ ГІ-глутаміну та доповненій 10 965 фетальною бичачою сироваткою. Для експериментального використання, пухлинні клітини відділяють від колби для культур за допомогою трипсину. Клітини підраховують у гемоцитометрі та їхню життєздатність оцінюють шляхом витиснення трипанового синього.

Пухлини індукують у самок мишей ВАГ В/с або шляхом підшкірної ін'єкції ї х 105 ЕМТ-6 клітин у 200 мкл ЕРМІ 1640 у правий бік, або шляхом ін'єкції 2.5 х 105 ЕМТ-6 клітин у 50 мкл

КРМІ1640 у жирову тканину молочної залози. Для останньої ін'єкції самок мишей ВАГ В/с анестезують ізофлураном та над бічним відділом грудної клітки на шкірі виконують 5 мм розріз із метою оголити жирову тканину молочної залози. Після ін'єкції пухлинних клітин до грудної поверхні злегка притискають зволожений 95 95 етанолом ватний тампон з метою умертвити пухлинні клітини, які можуть просочитися з місця ін'єкції. Шкіру мишей закривають за допомогою

Зо хірургічних ниток 4-0 Стіпегсе.

Щодня спостерігають за поведінкою та виживаністю тварин, та два рази на тиждень вимірюють масу тіла та ріст пухлини. Розміри пухлин вимірюють за допомогою штангенциркуля, та об'єми пухлин розраховують за наступною формулою: об'єм пухлини - (ширина? х довжина)/2.

Коли об'єми пухлин досягають діапазону між 60 та 100 мм3 (в залежності від експерименту), починають лікування антагоністами ЕР2 та/або ЕР4, причому сполуку дають щодня впродовж щонайменше 3 тижнів.

Масу пухлини виміряються наприкінці дослідження.

Аналізи іп міго

Значення антагоністичної активності сполук формули (І) на ЕР2 та ЕР4 рецептори визначають у відповідності з наступним експериментальним методом.

У аналізі використовують РаїйНипіегтМ НЕК 293 РТОЕКЗ2 та РТОЕКЯА р-аррестинові клітинні лінії від Оізсомегх. Система основана на процедурі комплементації фрагментів ферменту. Два комплементарні фрагменти ферменту р-галактозидази експресують у стабільно трансфікованих клітинах. Більшу частину Б-гал, що називається АФ - акцептором ферменту, конденсують із С- кінцем р-аррестину 2. Менший Фрагмент, що називається РгоГіпкТМ маркером, конденсують із

РТОЕК2 (ЕР2) або РТКЕСЕКА (ЕР4) по С-кінцю. При активації, б-аррестин рекрутується, що запускає взаємодію РгоїіпК та АФ, дозволяючи комплементацію двох фрагментів Бб-гал та утворення функціонального ферменту, який здатний гідролізувати субстрат та генерувати хемілюмінесцентний сигнал.

Аналіз на основі ПЕР2 р-аррестину:

НЕК 293 РТОЕВІ2 бр-аррестинові клітини (Сіхсомегх 93-021-4С1) відділяють від чашок для культивування буфером для дисоціації клітин (Іпмігодеп, 13151-014), та збирають у середовищі для росту (СР: ОМЕМ СІшатах-! (Іпийтодеп 32430) /10 95 ЕС5, 1 95 пеніцилін/стрептоміцин).

Висівають 5000 клітин на лунку 384-лункового планшету (білий з білим дном, Огеїіпег 781080) у 20 мкл СР на лунку. Планшет інкубують при 37 "С, 5 95 СО» впродовж 24 годин.

Базові розчини тестуємих сполук готують із концентрацією 10 мМ у ДМСО, та серійно розводять у ДМСО до концентрацій, необхідних для кривої залежності "доза інгібування-ефект" (інтервал тестуємих концентрацій: 10 мкМ - 2 нМ або 1 мкМ - 0.2 НМ).

РОЕ2 (Саутап 14010, базовий розчин: 10 мм у ДМСО) використовують як агоніст при кінцевій концентрації 5 мкМ, що відповідає ЕСво.

П'ять мікролітрів розведених сполук переносять у аналітичний планшет. Планшет попередньо інкубують впродовж 15 хвилин при 37 "С. Потім п'ять мікролітрів РОЕ2 (кінцева конц. 5 мкМ) переносять у аналітичний планшет. Планшет інкубують 120 хвилин при 37 "С.

Компоненти набору РаїШНипіег Сіо Оеїесіоп Кії відтаюють та змішують у відповідності з інструкціями виробника: 1 частина субстрату СаїЇасіоп 5іаг з 5 частинами розчину Етегаїд ПТМ, та 19 частинами аналітичного буферу РаїШНипіег СеїЇ, відповідно. Дванадцять мкл реагенту переносять на аналітичний планшет та інкубують впродовж 1 години при кімнатній температурі у темноті. Імпульси люмінесценції зчитують на рідері ВМО РіІцовіаг Орійта у відповідності з інструкціями виробника.

Для кожної концентрації сполуки розраховують відсоткове значення активності у порівнянні з контрольним значенням ДМСО у вигляді середнього х 5ТОЕМ (кожну концентрацію вимірюють

Зо у двох повторах).

ІСво значення та криві генерують за допомогою програмного забезпечення ХІТ (І085), використовуючи модель Юо5зе-Кезропзе Опе Зйе тоде! 203. Коли сполуки були виміряні декілька разів, наведені середні значення.

Аналіз на основі ПЕРА р-аррестину:

НЕК 293 РТОЕВА Бр-аррестинові клітини (Сізсомегх 93-030-4С1) відділяють від чашок для культивування буфером для дисоціації клітин (Іпмігодеп, 13151-014), та збирають у середовищі для росту (СР: ОМЕМ СІшатах-! (Іпийтодеп 32430) /10 95 ЕС5, 1 95 пеніцилін/стрептоміцин).

Висівають 5000 клітин на лунку 384-лункового планшету (білий з білим дном, Огеїіпег 781080) у 20 мкл на лунку СР. Планшет інкубують при 37 "С, 5 95 СО» впродовж 24 годин.

Базові розчини тестуємих сполук готують із концентрацією 10 мМ у ДМСО, та серійно розводять у ДМСО до концентрацій, необхідних для кривої залежності "доза інгібування-ефект" (інтервал тестуємих концентрацій: 10 мкМ - 2 нМ або 1 мкМ - 0.2 нМ).

РОЕ?2 (Саутап 14010, базовий розчин: 100 мкм у ДМСО) використовують у якості агоніста при кінцевій концентрації 20 нМ, що відповідає ЕСво.

П'ять мікролітрів розведених сполук переносять у аналітичний планшет. Планшет попередньо інкубують впродовж 15 хвилин при 37 "С. Потім п'ять мікролітрів РОЕ2 (кінцева конц. 20 нМ) переносять у аналітичний планшет. Планшет інкубують впродовж 120 хвилин при 37 76.

Компоненти набору РаїШНипіег Сіо Оеїесіоп Кії відтаюють та змішують у відповідності з інструкціями виробника: 1 частина субстрату Саїіасіоп Зіаг 5иБбігагєе з 5 частинами розчину

Етегай ПТМ Зоїшіоп, та 19 частинами аналітичного буферу РаїйНипієег СеїЇ, відповідно.

Дванадцять мкл реагенту переносять на аналітичний планшет та інкубують впродовж 1 години при кімнатній температурі у темноті. Імпульси люмінесценції зчитують на рідері ВМО РіІцовіаг

Оріїта у відповідності з інструкціями виробника.

Для кожної концентрації сполуки розраховують відсоткове значення активності у порівнянні з контрольним значенням ДМСО у вигляді середнього х 5БТОЕМ (кожну концентрацію вимірюють у двох повторах).

ІСво значення та криві генерують за допомогою програмного забезпечення ХІТ (І085), використовуючи модель Юо5зе-Кезропзе Опе Зйе тоде! 203. Коли сполуки були виміряні 60 декілька разів, наведені середні значення.

Антагоністичну активність сполук формули (І) на ЕР2 та ЕРА рецептори також визначають у відповідності з наступним експериментальним методом.

Використовують лінії людських пухлинних клітин, ендогенно експресуючих або ЕР4, або

ЕР2, та контролюють накопичення САМР у клітинах при РОЕ» стимуляції. Клітини 5Е295 гліобластоми експресують високі ендогенні рівні ЕР? та не експресують ЕР4, у той час як клітини ВТ549 раку молочної залози експресують високі ендогенні рівні ЕРА та дуже низькі рівні

ЕР.

Як метод детектування САМР використовували НТКЕ (гомогенна флуоресценція з розділенням у часі), працюючи з набором Сібріо (НТКЕ сАМР аупатіс 2 Кії, 20'000 тестів, Сівріо

Са Жб2АМАРЕС), який оснований на конкурентному імуноаналізі з використанням криптат- міченого анти-САМР антитіла та а2-міченого САМР. Нативний САМР, який продукується клітинами, або немічений САМР (для стандартної кривої) конкурує з екзогенно доданим 492- міченим САМР (акцептор) за зв'язування з моноклональним антитілом анти-САМР-ЕиЗ-- криптат (донор). Сигнал ЕКЕТ (резонансний перенос енергії флуоресценції) отримують тільки у тому випадку, якщо мічене анти-сАМР антитіло зв'язує 42 мічений САМР, таким чином, спеціальний сигнал (тобто перенос енергії) обернено пропорційний концентрації САМР у стандарті або зразку.

Аналіз на основі ПЕР2 сАМР:

ЗЕ295 клітини (МСІ/Мю 0503170) відділяють від чашок для культивування буфером для дисоціації клітин (Іпмігодеп, 13151-014), та збирають у середовищі для росту (СР: КРМІ1640 (Іпмйгодеп 21875) /10 95 ЕС5, 1 95 пеніцилін/стрептоміцин). Клітини підраховують, промивають та ресуспендують у аналітичному буфері (АБ; НВЗ5, 20 мМ НЕРЕЗХ, 0.2 95 ВЗА; 2 мм ІВМХ). 4000 клітин у 5 мкл АБ висівають на лунку невеликого об'єму 384-лункового планшету (чорний із плоским дном, Огеїпег 784076).

Базові розчини тестуємих сполук готують із концентрацією 10 мМ у ДМСО, та серійно розводять у ДМСО до концентрацій, необхідних для кривої залежності "доза інгібування-ефект" (інтервал тестуємих концентрацій: 30 мкМ - 0.4 нМ; 30 мкМ - 0.015 нм або 1 мкМ - 0.01 нМ).

РОЕ»: (Саутап 14010, базовий розчин: 75 мкМ у ДМСО) використовують як агоніст при кінцевій концентрації 75 нМ, що відповідає ЕС80.

Зо 2.5 мікролітра розведених сполук переносять у аналітичний планшет. Планшет попередньо інкубують впродовж 45 хвилин при кімнатній температурі. Слідом за цим у аналітичний планшет переносять 2.5 мікролітра РОЕ» (кінцева конц. 75 нм). Планшет інкубують 30 хвилин при кімнатній температурі. Додають п'ять мкл кожного реагенту, донора (анти-сАМР криптат) та акцептора (САМР-а2), та планшет інкубують ще годину при кімнатній температурі у темноті та потім зчитують з використанням рідера ВМО ГАВТЕСН РНЕРКАЗІаг (збудження: 337 нм, емісія: 620 та 665 нм).

Отримані дельта Е (флуоресценція) значення (665 нм/620 нм) перераховують у 95 САМР значення з використанням вимірювань САМР калібратору, що поставляється у комплекті. Для кожної концентрації сполуки розраховують відсоткове САМР у порівнянні з контрольним значенням ДМСО у вигляді середнього - ЗТОЕМ (кожну концентрацію вимірюють у двох повторах).

ІСво значення та криві генерують за допомогою програмного забезпечення ХІТ (085), використовуючи модель Юо5зе-Кезропзе Опе Зйе тоде! 203. Коли сполуки були виміряні декілька разів, наведені середні значення.

Аналіз на основі ПЕРА сАМР:

ВТ549 клітини (МСІ/Мю 0507282) відділяють від чашок для культивування буфером для дисоціації клітин (Іпмігодеп, 13151-014), та збирають у середовищі для росту (СР: КРМІ1640 (Іпмйгодеп 21875) /10 95 ЕС5, 1 95 пеніцилін/стрептоміцин). Клітини підраховують, промивають та ресуспендують у аналітичному буфері (АБ; НВ55, 20 мМ НЕРЕЗ5, 0,2 95 ВЗА; 2 мм ІВМХ). 4000 клітин у 5 мкл АБ висівають на лунку невеликого об'єму 384-лункового планшету (чорний із плоским дном, Огеїпег 784076).

Базові розчини тестуємих сполук готують із концентрацією 10 мМ у ДМСО, та серійно розводять у ДМСО до концентрацій, необхідних для кривої залежності "доза інгібування-ефект" (інтервал тестуємих концентрацій: 30 мкМ - 0.4 нМ; 30 мкМ - 0.015 нм або 1 мкМ - 0.01 нМ).

РОБ: (Саутап 14010, базовий розчин: б мкМ у ДМСО) використовують як агоніст при кінцевій концентрації 6 нМ, що відповідає ЕСво. 2,5 мікролітра розведених сполук переносять у аналітичний планшет. Планшет попередньо інкубують впродовж 45 хвилин при кімнатній температурі. Слідом за цим у аналітичний планшет переносять 2,5 мікролітра РОЕ»г (кінцева конц. 6 нМ). Планшет інкубують впродовж 30 хвилин бо при кімнатній температурі. Додають п'ять мкл кожного реагенту, донора (анти-САМР криптат) та акцептора (САМР-а2), та планшет інкубують ще годину при кімнатній температурі у темноті та потім зчитують з використанням рідера ВМО І АВТЕСН РНЕКАЗІаг (збудження: 337 нм, емісія: 620 та 665 нм).

Отримані дельта Е (флуоресценція) значення (665 нм/620 нм) перераховують у 95 САМР значення з використанням вимірювань САМР калібратора, що поставляється у комплекті. Для кожної концентрації сполуки розраховують відсоткове САМР у порівнянні з контрольним значенням ДМСО у вигляді середнього 5 ЗТОЕМ (кожну концентрацію вимірюють у двох повторах).

ІСво значення та криві генерують за допомогою програмного забезпечення Хі (ІЮВ5), використовуючи модель Юозе-Кезропзе Опе Зйе тодеІ 203. Коли сполуки були виміряні декілька разів, наведені середні значення.

Значення антагоністичної активності (Сто у нМ) у аналізах на основі бета-аррестину та

САМР ілюстративних сполук представлені у Таблиці 9.

Таблиця 9

ПЕРА ПЕР2 ПЕР2 ПЕРА ПЕРА ПЕР2 ПЕР2 ПЕРА ре ре те ре ре ре

ІСво ІСво ІСво ІСво ІСво ІСво ІСво ІСво 1 1402 | 240 | 86 | 65 | 159 | | | 392 | 602 2 1 5БО | 438 | 79 | 112 | 7160 | 134 | | 318 | 256

З 1420 | 86 | 45 | 46 | 161 | 10 | | 7з | 40 4 1 138 | 5 | 7162 | 2 | 2го | 46 | 5 5 Її ЮЮБМ.Ї Бжк ф | 45 | 6 | 7163 | з25о | 234 | 636 | 792 6 | 1210 | 1350 | 702 | 573 | 164 | 102 | 37 | 77 | з9 78 1. | 940 | 262 | 7166 | 326 | 154 Й.-:К ( 79 1 юЮюЮБКИК 7. | 642 | 1080 | 7167 | 431 | 42 | 7198 | 1080 70.1 |. | 931 | 798 | 7168 | 196 | 190 / 1690 | 2го0о 712 .1..ЮюЮюЮ7.Ї 7.7 7 | 885 | 617 | 7170 | 746 | 424 .Й.: 713 1 ЮК... 1 294 | 636 | 171 | 582 | 60.7 |. 74177717 257 | 2б2 | 172 | 41 | мо 715 1 56 | 368 | 198 | 42 | 7173 | 519 | 107 (Й.:МЙМЙМЙЩ 716.71 ЮК ... | 795 | 914 | 7174 | 108 | 36 | 265 | 94 717 1 7147 | 202 | 189 | 293 | 7175 | 461 | 258 ЙД.:: 718 1 7168 | 481 | 130 | 173 | 7176 | 75 | 22 | 9 | 6 719 | 705 | 7990 | 649 | 72 | 177 | 343 | 1206 (Й: Ж 20 1 446 | | 498 | 574 | 7178 | 404 | 29 | 0 | 134 21 1 779 | 248 | 193 | 80 | 179 | 315 | 140 ХМ 22 | 7187 |..юЮюЮюЮюЮюЮ | 759 | 68 | 180 | 674 | 119 | 52 | 221 23 | 60 | 73 | 28 | 61 | 181 | 96 | 165 | 92 | з4 24 1 45 | 35 | 93 | 110 | 7182 | г2гов | 163 (Й.:-:(«( 25 | 2070 | 203 | 71 | 454 | 183 | 661 | 6955 (Й.:: КК 27 | 7168 | 23 | 50 | 97 | 185 | 8 | 5 | «| 6 28 | 80 | 49 | 41 | 41 | 7186 | 238 | 9855 (Й ЙД.: 80 | 46 | 239 | 132 | г2і3 | 188 | 117 | 179 Й..КХ 81 1 700 | 39 | 8 | 14 | 7189 | 338 | 295 (Й.: М 82 1 | ... . | 55 | 30 | 190 | 181 | 486 (Й.:ККХ 83 | 156 | - | 1130 | 149 | 191 | 145 | 32 (ЙД:: М 84 1 261 | (| 437 | 676 | 192 | 193 | зб .Й...-СУХКБ 85 | 242 | 109 | 86 | 433 | 193 | 159 | 797 Й.-:К« Ж 36 | 684 | 70 | 91 | 951 | 194 | 207 | 548 (Й.:/ // 837 1 215 | 43 | 30 | 185 | 195 | 269 | 837 (Й.-: и 39 | 349 | 122 | 164 | 697 | 197 | 163 | 539

Таблиця 9 (продовження)

ПЕРА ПЕР2 ПЕР2 ПЕРА ПЕРА | пЕР2 ПЕР2 ПЕРА

ІСво ІСво ІСво ІСво ІСво ІСво ІСво ІСво | з33 | 84 | 25 | 298 | 198 | 4 | 329 |: 411 | 342 | 92 1 ю20 | 7107 | 199 | 283 | 163 |: 742 | 241 | 59 1 50 | 297 | 200 | 526 | 114 | " 43 | 208 | 55 | 66 | 514 | гої | 482 | 140 |." 744 | 62 | 44 | 120 | з8 | 202 | 365 | 597 | -: 46 | 7148 | 105 | 303 | 470 | 204 | 699 | 433 |: 747. | 11 | 50 1 129 | 85 | г2го5 | 681 | 966 | -: 48 | 25 | 28 | 46 | 51 | г2го6 | 372 | 315 |: 49 | 7143 | 139 | 246 | 159 | 207 | 491 | 721 5О | 1310 | 264 | 259 | 910 | го | 18 | 207 | .:- 51 | .ЮЙРу/ул91739 1 72 | 684 | 209 | 156 | 557 | .:-( 52 | КМ... 1. 343 | 626 | 210 | 20 | 294 | 615 | 21 5. | 17 | 60 | зі | ло | 212 | 50 | 26 | 62 | з | лоб | 89 | 65 | 396 | 213 | 217 | 71 | 184 | зоб 56 | 3030 | 717 | 512 | 775 | 214 | ба | 184 57 | л160 | --. /о295 | 7166 | 215 | з | 0 | 12 | 8 60 | 139 | щ- з376 | 81 | гів | 917 | 690 61 | з63 | щющ- | 715 | 161 | 219 | 96 | 302 | 332 | 42 62 | ло8 | З24 | 176 | 79 | 220 | 839 | 401 | : 63 | 233 | | 644 | 105 | 221 | 268 | 92 64 | 205 | 316 | 244 | з8 | 222 | 286 | 231 | -: 65 | 136 | 111 | 102 | 53 | 223 | 232 | 367 |: 66 | 133 | 16 | 27 | 53 | 224 | 23 | 37 | ( 67 | 261 | БФ 712 | 245 | 225 | 97 | 277 | -: 68 | з3 | 145 | 165 | 25 | 226 | 273 | 907 | -: 69 | 915 | | зва | 170 | 227 | 5 | 81 | 120 | 8 70. | .ЮюЮБрууюЮрфЖ 2бо | 139 | 554 | 228 | 777 | 502 |: 71 | лою | 85 1 70 | 53 | 229 | 273 | 8 72. | 104 | 77 1.40 | 42 | 230 | 152 | 6вб2 |: 74. | 90 | ЮюЮю1533 | 933 | 232 | 325 | 71 75 | 2180 | 727 | 568 | 918 | 233 | 398 | 222 77. | 121 | 17415 | 708 | 235 | 89 | 43 | г2гоз / 1495 78 | Ми 176 | 149 | 458 | 236 | з | 265 | .:ЦГЕ 79 | 203 | | 408 | 706 | 237 | 419 | 72 | 128 | 668 80 | ..ЮД 1 255 | 366 | 238 | 438 | 251 81 | 555 | щ.щ-(Ф | зі8 | 7125 | 239 | 387 | з00 | -: ї( 82 | лоз | 74 | 66 | 46 | 240 | 72 | 127 | 511 | 405 83 | 14 | ЮюЮщМ 1 г2гов | 13 | га 1431 | 215 | 574 | 506 84 | 116 | | 358 | 7166 | 242 | 231 | 145 | 526 | 223 85 | 6 | 8 | 7 | 12 | 23 | 6 | 4 | її 86 | з0 | 16 | 84 | 89 | 244 | 251 | 364 | 7130 | 280 88 | 2 | 9 1 31 | 6 | 246 | 277 | 479 | //:." 89 | з | 17 | 10 | 58 | 247 | 278 | 799, | ..:У:; 90 | з | 26 | 24 | тло | 248 | зії | 226 | 635 | 299

Таблиця 9 (продовження)

ПЕРА ПЕР2 ПЕР2 ПЕРА ПЕРА | пЕР2 ПЕР2 ПЕРА

ІСво ІСво ІСво ІСво ІСво ІСво ІСво ІСво 91 | 42 | | 2гвао | 335 | 249 | 467 | мо 792 | 4 | 48 | 68 | 4 | 250 | 169 | 78 | 856 | 887 793 | з | ющщюККро50 | 6 | 251 | 831 | 254 |: 794 | 90 | 79 | 82 | 93 | 252 | 484 | 214 | 910 | 959 95 | 5 | 30 | 15 | 7166 | 253 | 170 | 191 96 | 43 | 24 | 58 | 706 | 254 | 880 | 753 | -: 797 | 95 | 131 | 144 | 7127 | 255 | 283 | 344 |: 98 | 14 | 53 | 83 | 50 | 256 | 584 | 574 799 | 45 | 75 | 80 | 69 | 257 | 239 | 212 | -: ло | 27 | 17 1 50 | 59 | 258 | 174 | 77 лог | 91 | 34 | 17 | 122 | 260 | 755 | 204 | .-: 704 | лот | 17956 | 399 | 262 | 149 | 88 лов | 9 | 11 1 40 | 25 | 263 | 73 | 31 | 167 | 7 706. | 1 | 35 1 49 | 10 | 264 | 465 | 372 7107. | 2 | 10 1 11 | 7 | 265 | 452 | 242 |: лов | 5 | 28 | 113 | 15 | 266 | з68 | 65 709. | .ЮКБКЙМ/ 77777111 558 | 254 | 267 | 183 | 70 ло | 2 | 6 1 9 | з | 268 | 294 | 19 | 21 | 225 1 | 6 | 31 1 137 | 26 | 269 | 768 | 258 ла | 80 | юЮМХ6Г 892 | 192 | 270 | 700 | 316 | / 114 | з | 15 1 27 | 8 | 272 | 426 | 174 |. 7116 | 5 | 10 | 14 | 8 | 274 | 646 | 160 7117 | 16 | 692 | 244 | 26 | 275 | 90 | 7125 | 163 | 18 119 | 5 | 710 1 17 | | 277 | 68 | 74 | 221 | ги 7120 | 21 | 35 | 13 | 69 | 278 | 42 | 64 | 150 | 89 7121. | 9 | 66 | 60 | 42 | 279 | 5 | 46 | 72 | 12 7122 | 8 | ЮюЮю1 906 | 19 | 280 | 289 | 20 | 48 | 257 7124 | МК Й ..ЙЮЙЮЙЮЙ17 746 | з6 | 282 | 83 | 135 | 7030 | зво 7126. | 7 | 22 1 74 | 20 | 284 | 199 | 295 | /.:. 7127. | 14 | 29 1 129 | 47 | 285 | 272 | 163 7128 | 34 | -( ГО 629 | 235 | 286 | 287 | 217 | -: 129. | 45 | М 372 | 247 | 287 | 315 | | 868 / 1210 7130 | 4 | 22 1 63 | 24 | г | 1190 | | 739. | 775 7131. | з | 18 | 54 | 11 | 289 | з08 | 80 | 234 | з20 7132 | 6 | .юЮющКРМД5м | 60 | 290 | 28 | 48 | -: 7134 | 98 | ЮюЮЦ| 284 | 718 | 292 | 893 | 100 | (и 7135 | 8 | 26 | 15 | 34 | 293 | 41 | 138 | 900 | з26 136 | 6 | 18 1 17 | 18 | 294 | 18 | 27 | 47 | 22 7137. | 41 | |з | 963 | 295 | 2 | 12 | 84 | г 7138 | 130 | 34 | 123 | 247 | 296 | 9 | 12 | 44 | 14 7139, | 6 | юЮющ Й 290 | 7149 | 297 | 236 | 2 7140 | 12 | ..ЮК.1.345 | 218 | 298 | з01 | 128 | /.:Х | 2 ІИІ ля | 8 | Юм Д1озв1 | 168 | 299 | 255 | 145 |:

Таблиця 9 (продовження)

ПЕРА ПЕР2 ПЕР2 ПЕРА ПЕРА | ПЕР2 ПЕР2 ПЕРА

Прикл. Б-арр. Б-арр. | САМР | сСАМР | Прикл. | Б-арр. | р-арр. сСАМР | сАМР

ІСво ІСво ІСво ІСво ІСво ІСво ІСво ІСво 142 | ЮК. | 77777171 700 | 571 | 300 | 230 | 155 143 | ЮДИ. 77771171 604 | 344 | з01 | 640 | 11в 144 | 126 | | 1000 | 433 | 302 | 565 | 121 145 | (М, | ЮюЮюмкх (| 20 | 690 | 303 | 163 | 44 146 | 14 | 39 | 249 | 189 | 304 | 339 | 126 147. | КБ 67... 1490 | 834 | 305 | 628 | 203 148 | 9 | 20 | 719 | 8 | з06 | 403 | 97 149 | 43 | 199 | 67 | 73 | 307 | 781 | 219 | :: 150 | 2 | 13 | 715 | 9 | 308 | 164 | 156 151 | з | 69 | 43 | 29 | 309 | 875 | 352 152 | 5 | 12 | 9 | з0 | з | з02 | 400 153 | 21 | 5 | 7 | 4 | зм | 776 | 2і6 154 | 33 | 13 | 8 | 66 | 312 | 703 | 175 155 | 35 | 12 | 20 | 62 | зі | з33 | 143 156 | 31 | 9 | 28 | 16 | 314 | 61 | 55 | 169 | 27 157. | 57 | 64 | 99 | 34 | 315 | з8 | 25 | 17 | 28 158 | 2270 | | 643 | яз | | !/!/ її її

Claims (18)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Сполука формули (І) да р Н М Аг! сужксу Ж ва в МАМ (в) де п Кк Формула (І) для застосування у лікуванні злоякісного новоутворення, де лікування зазначеного злоякісного новоутворення здійснюють шляхом модулювання імунної відповіді, що включає реактивацію імунної системи у пухлині; де зазначену сполуку необов'язково застосовують у комбінації з одним або декількома хіміотерапевтичними засобами та/або радіотерапією, та/або таргетною терапією; де у сполуці формули (І) (А")п являє собою один, два або три необов'язкові замісники на фенільному кільці, де зазначені замісники незалежно вибирають з (Сі-з)алкілу, (Сі-з)алкокси, -5-(С1-3)алкілу, галогену, (Сч1- з)фторалкілу, (С:і-з)фторалкокси, ціано, гідрокси, нітро, -СО-О-(Сі-з)алкілу, -МА""В"8, де В" та А"8 незалежно являють собою водень або (С.-4)алкіл, або В" та В"8 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-6--ленне карбоциклічне кільце; ВЗ являє собою водень, метил або трифторметил; да та В» незалежно являють собою водень, метил, або Ка та КЕ? разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, являють собою циклопроп-1,1-діїльну групу; за та В незалежно являють собою водень, метил, або Ка та ЕЕ разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, являють собою циклопроп-1,1-діїльну групу; Аг являє собою феніл або 5- або б-ч-ленний гетероарил; де зазначений феніл або 5- або б-ч-ленний гетероарил незалежно є моно-, ди- або тризаміщеним, де замісники незалежно вибирають з (Сі-в)алкілу; (С:і-4)далкокси; (Сі-з)фторалкілу, де зазначений (С1-з)фторалкіл необов'язково заміщений гідрокси; (С1-з)фторалкокси; галогену; ціано; (Сз-в)уциклоалкілу, де зазначений (Сз-в)циклоалкіл не заміщений або монозаміщений аміно;

(Сл-в)циклоалкілу, який містить кільцевий атом кисню, де зазначений (С-в)циклоалкіл, який містить кільцевий атом кисню, незаміщений або монозаміщений гідрокси; (Сз-в)уциклоалкілокси; гідрокси; -Х!-СО-ВУ!, де Х' являє собою прямий зв'язок, (Сі-з)алкілен, -О-(С1-з)алкілен-", -МН-(Сі-з)алкілен-", -5-СНе-", - Се2-, -СНА-СН-, -СЕС-, -МН-СО-", -60О- або (Сз-5)циклоалкілен; де зірочки вказують на зв'язок, який приєднаний до групи -СО-ВУ"; та ВО! являє собою -ОН; -0-(Сі-4)алкіл; -МН-502-883, де ВАЗ являє собою (С-4)алкіл, (Сз-в)циклоалкіл, де (Сзв)циклоалкіл необов'язково містить кільцевий атом кисню, (Сз-вб)уциклоалкіл-(С:-з)алкілен, де (Сз-є)циклоалкіл необов'язково містить кільцевий атом кисню, (Сі-з)фторалкіл або -МНе»г; -0-Сно-СО-ВО», де ВО» являє собою гідрокси або (С. -4)алкокси, або -М((С:-4)алкілі»; -0-СнНо-0-СО-Ве», де ЕО5 являє собою (С-4)алкіл або (С:-4)алкокси; -0-СнНо-СНо-М(Сч-4)алкілі|г; або (5-метил-2-оксо-П1,З|діоксол-4-іл)-метилокси-; -бо-сСне-он; мон Ж 7 МН» : 2-гідрокси-3,4-діоксоциклобут-1-енілу; гідроксі-(С:-4)алкілу; дигідроксі-(С2-далкілу; гідроксі-(С2-4)алкокси; 250 (Сі-д)алкоксі-(С2-4)алкокси; -«бНг)-СО-МАЗАМ, де г являє собою ціле число 0 або 1; та де К"З та ЕМ незалежно являють собою водень, (С-4)алкіл, гідроксі-(С2-алкіл, (С1-з)алкоксі-(Сг-д)алкіл або гідрокси; -Х-МАМВ", де Х? являє собою -(СНг)т-, де т являє собою ціле число 0 або 1; або Х? являє собою -0О-СНе-СНе-", де зірочка вказує на зв'язок, який приєднаний до групи -«МВ"'Ве; та де ВАМ та В? незалежно являють собою водень, (С:-4алкіл, (Сі-4)алкоксі-(С2-далкіл, (Сз- 6)циклоалкіл або (Сг-з)фторалкіл; або БЕ"! незалежно являє собою водень або (С.ч-4д)алкіл, та Е"2 незалежно являє собою -СО-Н, - СО-(Сі.з)алкіл, -СО-(С1-з)алкілен-ОН або -6О-О-(С:-з)алкіл; або ЕМ та Кг разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-, 5- або б--ленне насичене кільце, яке необов'язково містить один кільцевий атом кисню або сірки, де зазначене кільце незаміщене або монозаміщене оксо по кільцевому атому вуглецю, або дизаміщене оксо по кільцевому атому сірки; -МН-СО-МА"М5ДА"Є, де В: та Е"Є незалежно являють собою водень або (С: -далкіл; -502-85, де КЗ! являє собою гідрокси, (Сі-4)алкіл або -МАМ'ВМ8, де ЕМ" та ВМ8 незалежно являють собою водень або (С.-з)алкіл; -5-852, де КЗ? являє собою (Сі.4)алкіл або (Сз-в)циклоалкіл, який необов'язково містить один кільцевий атом кисню; -(СНег)а-НЕТ", де д являє собою ціле число 0, 1 або 2 та де НЕТ" являє собою 5-оксо-4,5-дигідро- П,2,4оксадіазол-З-їіл, 3-оксо-2,3-дигідро-І(1,2,4|оксадіазол-5-іл або 5Б-тіоксо-4,5-дигідро- П,2,4оксадіазол-З-їіл; -«СНо)р-НЕТ, де р являє собою ціле число 0 або 1 та де НЕТ являє собою 5- або б-членний гетероарил, де зазначений 5- або б-членний гетероарил є незаміщеним або моно- або дизаміщеним, де замісники незалежно вибирають з (С:-далкілу, (С:-4)алкокси, -СООН, гідрокси, гідроксі-(С:-з)залкілу, (Сз-5)циклоалкілу, який необов'язково містить один кільцевий атом кисню, БО або -МІАМУдМо, де ВМО та Бо незалежно являють собою водень, (Сз-з)алкіл або гідроксі-(С2- 4)алкіл; або Аг являє собою 8-10-членний біциклічний гетероарил; де зазначений 8-10-членний біциклічний гетероарил незалежно є незаміщеним, моно- або дизаміщеним, де замісники незалежно вибирають з (С.-4)алкілу; (С1-4)алкокси; (С1-з)фторалкілу; (С:і-з)фторалкокси; галогену; ціано; гідрокси або -(Со-з)алкілен-СООВ-, де ВО? являє собою водень або (С: -4)алкіл; або Аг' являє собою групу структури (Аг-П1):

,/7 І , (А-І) де кільце (В) являє собою неароматичне 5- або б-ч-ленне кільце, конденсоване з фенільною групою, де кільце (В) містить один або два гетероатоми, незалежно вибрані з азоту та кисню; де зазначене кільце (В) незалежно є незаміщеним, моно- або дизаміщеним, де замісники незалежно вибирають з оксо, (С:-в)алкілу та -(Соз)алкілен-СООВ-З, де ВОЗ являє собою водень або (Сі-з)алкіл; або її фармацевтично прийнятна сіль.

2. Сполука для застосування за п. 1, де зазначена сполука являє собою сполуку формули (ІЇ) Н 1 Що р 1 (Кп ВЗ ; Формула (І) де (А")п являє собою один, два або три необов'язкові замісники на фенільному кільці, де зазначені замісники незалежно вибирають з (Сі-з)алкілу, (Сі-)алкокси, -5-(С1-3)алкілу, галогену, (Сч1- з)фторалкілу, (С1-з)фторалкокси, ціано, гідрокси, нітро, -СО-О-(С:-з)алкілу, -МА""В'8, де В" та А"8 незалежно являють собою водень або (С.-4)алкіл, або В" та В"8 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-6--ленне карбоциклічне кільце; ВЗ являє собою водень або метил; Аг являє собою фенільну групу структури (Аг-1Ї): рт З 7 В (Аг) де ВР являє собою (Сл-в)циклоалкіл, який містить кільцевий атом кисню, де зазначений (Са4-6)циклоалкіл, який містить кільцевий атом кисню, не заміщений або монозаміщений гідрокси; гідрокси; -Х!-бО-НОї, де Х' являє собою прямий зв'язок, (С:і-з)алкілен, -О-(С:-з)алкілен-", -МН-(С1- з)алкілен-", -«СН-СН-, -МН-СО-" або (Сз-5)циклоалкілен; де зірочки вказують на зв'язок, який приєднаний до групи -СО-ВС!'; та ВО! являє собою -ОН; 0 -0О-(С.4)алкіл; -МН-502-883, де КЗЗ являє собою (С-4)алкіл, (Сз-в)циклоалкіл, де (Сзв)циклоалкіл необов'язково містить кільцевий атом кисню, (Сз-вб)уциклоалкіл-(С:-з)алкілен, де (Сз-є)циклоалкіл необов'язково містить кільцевий атом кисню, (Сі-з)фторалкіл або -МНе»г; -0-Сно-СО-ВО», де ВО» являє собою гідрокси або (С. -4)алкокси, або -М((С:-4)алкілі»; з35 -0О-СН»-О-СО-ВЄ», де КО» являє собою (С. -4алкіл або (С: -4)алкокси; -0-СнНо-СНо-М(Сч-4)алкілі|г; або (5-метил-2-оксо-П1,З|діоксол-4-іл)-метилокси-; мон ) - МН . 2-гідрокси-3,4-діоксоциклобут-1-еніл; гідроксі-(С:-далкіл; гідроксі-(С2-4)алкокси; -«бНг)-СО-МАЗАМ, де г являє собою ціле число 0 або 1; та де К"З та ЕМ незалежно являють собою водень, (С-4)алкіл, гідроксі-(С2-алкіл, (С1-з)алкоксі-(Сг-д)алкіл або гідрокси; -МА"АМег, де В"! незалежно являє собою водень або (С: -4алкіл, та В": незалежно являє собою - СО-Н, -СО-(Сі-з)алкіл або -СО-(С:-з)алкілен-ОН; -МН-СО-МА5ДА"Є, де В5 та Е"Є незалежно являють собою водень або (С-4далкіл;

-5О2-В2", де ВУ! являє собою (С:-4далкіл або -МА""В"М8, де ВЕ" та ВЗ незалежно являють собою водень або (Сз-з)алкіл; -(СНег)а-НЕТ", де д являє собою ціле число 0, 1 або 2 та де НЕТ" являє собою 5-оксо-4,5-дигідро- П,2,4оксадіазол-З-їіл, 3-оксо-2,3-дигідро-І(1,2,4|оксадіазол-5-іл або 5Б-тіоксо-4,5-дигідро- П,2,4оксадіазол-З-їіл;

-«ЯСНо)р-НЕТ, де р являє собою ціле число 0 або 1 та де НЕТ являє собою 5-членний гетероарил, де зазначений 5-ч-ленний гетероарил є незаміщеним або моно- або дизаміщеним, де замісники незалежно вибирають з (Сі-4)алкілу, (Сі-)алкокси, -СООН, гідрокси, гідроксі-(С:-з)залкілу, (Сз- 5)циклоалкілу, який необов'язково містить один кільцевий атом кисню, або -МАМУВМоО, де ЕК" та до незалежно являють собою водень, (Сі-з)алкіл або гідроксі-(Сг2-далкіл;

В" являє собою водень;

(Сі-в)алкіл; (С:і-4)далкокси; (Сі-з)фторалкіл;

(С1-з)фторалкокси; галоген; (Сз-в)уциклоалкіл; (Сз-в)уциклоалкілокси; гідрокси;

гідроксі-(С2-4)алкокси;

-Х2-МА"ВАМе, де Х2 являє собою прямий зв'язок; або Х2 являє собою -0О-СН2о-СНе-", де зірочка вказує на зв'язок, який приєднаний до групи -МВ"'ВМ:г; та де БИ" та ВЛ? незалежно являють собою водень, (С-4)алкіл або (Сз-в)циклоалкіл;

-5-852, де КЗ? являє собою (Сі.4)алкіл або (Сз-в)циклоалкіл, який необов'язково містить один кільцевий атом кисню;

В": являє собою водень, метил, фтор або хлор; та ВО! являє собою водень; або у випадку, якщо К"2 являє собою водень, КО! являє собою водень або фтор; або Аг являє собою 5-членну гетероарильну групу структури (Аг-ІЇ): ре

85 из «(А-1) де У являє собою СЕЗ, де Е8 являє собою водень або галоген; або У являє собою М;

В' являє собою

(Сл-в)циклоалкіл, який містить кільцевий атом кисню, де зазначений (С4-6)уциклоалкіл, який містить кільцевий атом кисню, не заміщений або монозаміщений гідрокси;

-Х!-СО-ВУ!, де

Х! являє собою прямий зв'язок, (С1-з)алкілен, -0-(С1-з3)алкілен-", -МН-(Сі-з)алкілен-", -«СН-СНА, -

МН-СО- або (Сз-5)циклоалкілен; де зірочки вказують на зв'язок, який приєднаний до групи -СО-

ВО"; та

ВО! являє собою

-ОН;

-0-(Сі-4)алкіл;

-МН-502-8ЗЗ, де КЗЗ являє собою (С..4)алкіл, (Сз.в)циклоалкіл, де (Сз.в)циклоалкіл необов'язково містить кільцевий атом кисню, (Сз-вб)уциклоалкіл-(С:-з)алкілен, де (Сз-є)циклоалкіл необов'язково містить кільцевий атом кисню, (Сі-з)фторалкіл або -МНе»г;

-0-Сно-СО-В8О», де КО: являє собою гідрокси або (Сі-4)алкокси, або -М(Сч-4)алкіліг; -0-Снг-О-СО-Ве5, де ВО: являє собою (С. -далкіл або (С:-алкокси; -0-СнНо-СНо-М(Сч-4)алкілі|г; або (5-метил-2-оксо-П1,З|діоксол-4-іл)-метилокси-;

мон / -- МН . 2-гідрокси-3,4-діоксоциклобут-1-еніл; гідроксі-(С:-далкіл; гідроксі-(С2-4)алкокси; -«Снг)-СО-МАЗАМ, де г являє собою ціле число 0 або 1; та де В"З та В/Є незалежно являють собою водень, (С-4)алкіл, гідроксі-(С2-алкіл, (С1-з)алкоксі-(Сг-д)алкіл або гідрокси; -МА"ВМе, де В"! незалежно являє собою водень або (С.-4)алкіл, та В" незалежно являє собою - СО-Н, -СО-(Сі-з)алкіл або -СО-(С:-з)алкілен-ОН; -МН-СО-МА5ДА"Є, де В5 та Е"Є незалежно являють собою водень або (С-4далкіл; -5О2-В2", де ВУ! являє собою (С:-4далкіл або -МА""В"М8, де ВЕ" та ВЗ незалежно являють собою водень або (Сз-з)алкіл; -(СНг)а-НЕТ, де д являє собою ціле число 0, 1 або 2; та де НЕТ" являє собою 5-оксо-4,5- дигідро-І1,2,4|оксадіазол-З-іл, 3-оксо-2,3-дигідро-І1,2,оксадіазол-б-іл або 5-тіоксо-4,5-дигідро- П,2,4оксадіазол-З-їіл; -«СНг)--НЕТ, де р являє собою ціле число 0 або 1; та де НЕТ являє собою 5-членний гетероарил, де зазначений 5--ленний гетероарил є незаміщеним або моно- або дизаміщеним, де замісники незалежно вибирають з (Сі-4)алкілу, (Сі-4)далкокси, -СООН, гідрокси, гідроксі-(С1- з)далкілу, (Сз-5)циклоалкілу, який необов'язково містить один кільцевий атом кисню, або - МАМУДО, де Ве та ло незалежно являють собою водень, (С. -з)алкіл або гідроксі-(Сг2-д)алкіл; В являє собою (Сі-в)алкіл; (С:і-4)далкокси; (Сі-з)фторалкіл; (С1-з)фторалкокси; галоген; гідрокси; (Сз-в)уциклоалкіл; (Сз-в)уциклоалкілокси; гідроксі-(С2-4)алкокси; Зо -Х2-МА"ВАМе, де Х2 являє собою прямий зв'язок; або Х2 являє собою -0О-СН2о-СНе-", де зірочка вказує на зв'язок, який приєднаний до групи -МВ"'ВМ:г; та де БИ" та ВЛ? незалежно являють собою водень, (С:-4)алкіл або (Сз-в)циклоалкіл; -5-852, де КЗ? являє собою (Сі.4)алкіл або (Сз-в)циклоалкіл, який необов'язково містить один кільцевий атом кисню; або Аг являє собою 8-10-членний біциклічний гетероарил; де зазначений 8-10-ч-ленний біциклічний гетероарил незалежно монозаміщений -(Со-з)алкілен-СООНе:г, де КО2 являє собою водень або (С.-4алкіл; або Аг являє собою групу структури (Аг-П): ,/7 І , (А-І) яку вибирають з 2-оксо-2,3-дигідробензооксазол-б-ілу, З-метил-2-оксо-2,3-дигідробензооксазол- Б-ілу, 1-метил-3-оксо-2,3-дигідро-1 Н-індазол-б-ілу, 2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-б-ілу, 1- метил-2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-б-ілу, 1-оксо-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-б-ілу, 1-метил- 2-оксо-1,2,3,4-тетрагідрохіназолін-7-ілу та 1-оксо-1,2,3,4-тетрагідроізохінолін-7 -ілу; або її фармацевтично прийнятна сіль.

3. Сполука за п. 1 або 2 для застосування за п. 1, де Аг являє собою групу, вибрану з:

«М. «М А МН он он у; нм М їх то Х й М Мм-М ІМ І М У Геї о Су - р й р- й :

Мне ня - -кж в Ж-то то усе» рус» бу о о о Он рак -то м-9 о-МН (Ф) Н (Ф) І -о М о он М п- -о он тр М М - о и о... я . -о ГУ он в й в М о соон сооН СсооН соон ; С тв АХ, я в чи ру сут со сот су 7 р й Е й Со; - : о р с с ру --ио АХ, О соон о 0 сон зуто о ва о "соон (З (7 Фі он щ Ер ой ой ря то щ га т - Ко) сот со су су Со Й р р ро й Е : - й че о о рух о) соон сОоон о о сон Со Д | - о - о . И7 : | ; | ; 7 СІ :

ла сооН зору соон соон соон с - роя роя От Ей Е ІФ) Но. мито ко їмо то он су ру с с Е но о ща со он І мМ Ф о щ Р; - : - о : - : о, 0-х ОН о-СЕз СЕЗ Е ГУ ссон СУ. сосн СУ сосн ГУ соон І ссон р 5 ; р 5 ; 7 5 ; р 5 ; -7 5 ; сі 0-х. о-К ГУ ссон ГХ соон ГУ. ооо ГУ ссон ГУ соон р 5 ; р 5 ; ри 5 ; р 5 ; р 5 ; о их 0-х, / ще Ша х вна ши сооН У-соон | | У соон СУ соон ІЗ и7 5 ; р 5 Ге) ; 7 5 ; 7 5 ; р 5 : 5 - -к ото (9) (е,; он Ге; он в) о) МН» ит : ри: : ра: . И75 М-он. "о 7о 0-7. О-СЕ»з СЕЗ (но Х Он ГХ ль ГУ5 мн ГУ мн о в В ше: .78 и . о. о. о. о-/ о со Мн» (є; / У-мн. І У ДАН нм-850 нм-850 У-кн ЛЬ Щ о Ще о ит . о о. 78 о . яв о . -к у ТУ ТУ -к о Н У. Н ур: О н р м р м Х И ю 775 ' 0 5 о 5 о ник

-то -о ц о о о-. ОН М 2З м-н М По е ве чи ве чи ВМ в чин и МИМО ит 0 ло 77 у то о /

М. МН» Орач М ши в Пе Фо я в ша -0 -0 -0 ри 5 М и 5 М й 5 М 2-7 5 ; то А, СЕ че; М. го М ро М ро М У (т У (т ГУ «т ГУК Х-0 х-о0 че; х-0 ри 5 М ; р 5 М ; р 5 М ; ри 5 М ; о ща Д -о о он ---о он Зо щ- ра шо ше було у - 5 о М М о мМ (е) ля А З М М в й Хв Хв Грн ке М ва () в) ге г» ОН и ; /й ; и ; р 5 М ; р 5 М ; Н сон роон Н М Н М соон - л х вв ЩЕ й М . соон. . Н . соон о соон х о -ЩО сооН /-соон роя о) роя ро в) : о о Мн Н ів; мод С Су ДО Х ; Н ; | 7 МН. Х ; со Н Н Н

М . МН он М. 20 М. 29 Ср СУ 47 (в) : о рт рт р ; Н Н Су СУ СТ соон ; - МН» - що - ;

бутен чн ря Се бен ее есе а р ; -7 СІ ; -7 Е ; -7 СІ ; і о йо А Е рус» есе рутесон роутесон - ша Е ря ря Ї С ва Езс. у (Ф) роутеее» рбутесон сООН сООн то йЯ-Жто но "МН о соон рт ру сот с су» во щи 0 Е р р : он он он що НОЇ г Д о нм НМ Мн НМ НМ о Нм г г г З" ай "Мн НМ НМ в НМ щ НМ НМ вод ововиод що шк й о НМ НМ мно мно о МН, МН» С, Дт, Дт, ДО, ду ц ло МН Мне Мн» о нм? 07 тво о С ДО Да да ів) (в) о ню-Х У-о . мн нМ-Х зм й НМ. М о о нк-Х МН» ЗМ з рія о ' рій ' о. б .7 ' ра ' 0) 5 НМ Ам х НМ Ам 5

НМ. М нм-Х нм-ї о - ре, зм М щ о шо 7 шк о, он у о (в) М МН "7" ч ГФ) х ог нм-Х ня ж / -, -М я М СОН і) | й: М | Мх Х 5 | Х р " р М " И7 5 " Й " ,7 5 " і яке яке о- о о СООНн СООН (6) (З г. У ссон тА ІЗ 5 р 5 ; р 5 ; ри 5 ; р 5 ; 7 З Мне ; ( в) (о! ( нм-ї СООН СООН сі о оо -, МН ше М 1-4 ТА ша тн С 7 З МН». р 5 " М - " ри сх " ри сх " СООН СООН Н Н Н нм ні ит М, Ме М З м Я , / ра: па: 67 Й 0 Мо. 0 М ї0;7 . Н / а 6 оно Н та ; або її фармацевтично прийнятна сіль.

4. Сполука за будь-яким з пп. 1-3 для застосування за п. 1, де (В')п являє собою один, два або три замісники на фенільному кільці, де зазначені замісники незалежно вибирають з (Сі -з)алкілу, (С:і-з)алкокси, -5-(С1-з)алкілу, галогену, (Сі-з)фторалкілу, (Сч1- з)фторалкокси, ціано, гідрокси, нітро, -СО-О-(С1-з)алкілу, -МАМ"ВМ8, де КМ" та ВМ незалежно являють собою водень або (С.і-4)алкіл, або ВМ" та ВЕМ8 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-6-ч-ленне карбоциклічне кільце; або її фармацевтично прийнятна сіль.

5. Сполука формули (ІІ)

М Аг СС

М. Ам 1 (В) . Формула (1) де у сполуці формули (І) (А")п являє собою один, два або три необов'язкові замісники на фенільному кільці (тобто п являє собою ціле число 0, 1, 2 або 3), де зазначені замісники незалежно вибирають з (С-1- з)алкілу, (Сі-з)алкокси, -95-(С:і-з)алкілу, галогену, (Сі-з)фторалкілу, (Сі-з)фторалкокси, ціано, гідрокси, нітро, -СО-О-(С:-з)алкілу, -МАМ'ВМ8, де КМ та К"8 незалежно являють собою водень або (Сі-4)алкіл, або КМ" та К"8 разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-6- членне карбоциклічне кільце; та Аг! являє собою фенільну групу структури (Аг-Ї): рт ро! ГИ 7 І В (Аг) де ВР являє собою -Х!-СО-ВУ/, де Х' являє собою прямий зв'язок, (С:-з)алкілен, -О-(С1-з)алкілен-", -МН-(С:-з)алкілен-", -СН-СНУ-, - МН-СО- або (Сз-5)циклоалкілен; де зірочки вказують на зв'язок, який приєднаний до групи -СО- ВО"; та ВО! являє собою -ОН;

20. -О-(С..4)алкіл; -МН-502-883, де КЗЗ являє собою (С-4)алкіл, (Сз-в)циклоалкіл, де (Сзв)циклоалкіл необов'язково містить кільцевий атом кисню, (Сз-вб)уциклоалкіл-(С:-з)алкілен, де (Сз-є)циклоалкіл необов'язково містить кільцевий атом кисню, (Сі-з)фторалкіл або -МНе»г; НЕТ, де НЕТ являє собою 5-оксо-4,5-дигідро-(1,2,оксадіазол-З-іл або 3-оксо-2,3-дигідро- П,2,4оксадіазол-5-іл; або НЕТ, де НЕТ являє собою групу, вибрану з 1Н-тетразол-5-ілу, З-гідроксіззоксазол-5-ілу, 2- гідроксі-И1,3,оксадіазол-4-ілу, З-аміноїзоксазол-5-ілу, 2-амінооксазол-5-ілу, 5-аміно- ІП1,3,4гіадіазол-2-ілу, 5-метиламіно-І1,3,4|гіадіазол-2-ілу, 5-аміно-11,2,4оксадіазол-З-ілу; А" являє собою Зо (Сі-в)алкіл; (С:і-4)далкокси; (Сі-з)фторалкіл; (С1-з)фторалкокси; галоген; (Сз-в)циклоалкіл; (Сз-в)уциклоалкілокси; гідроксі-(С2-4)алкокси; або -5-852, де КЗ? являє собою (Сі.4)алкіл або (Сз-в)циклоалкіл, який необов'язково містить один кільцевий атом кисню; В"е являє собою водень, метил, фтор або хлор; та ВО! являє собою водень; або Аг являє собою 5-членну гетероарильну групу структури (Аг-ІЇ): ре У І» а: «(А-І) де У являє собою СН або М;

В' являє собою -Х!-бО-ВО!, де Х' являє собою прямий зв'язок, (Сі-з)алкілен, -О-(С1-з)алкілен-", -МН-(Сі-з)алкілен-", -СН-СНУ-, - МН-СО- або (Сз-5)циклоалкілен; де зірочки вказують на зв'язок, який приєднаний до групи -СО- ВО; та ВО! являє собою -ОН; -0-(С.:-4)алкіл; -МН-50О2-883, де КЗЗ являє собою (С-4)алкіл, (Сз-в)уциклоалкіл, де (Сзв)циклоалкіл необов'язково містить кільцевий атом кисню, (Сз-вб)уциклоалкіл-(С:-з)алкілен, де (Сз-є)циклоалкіл необов'язково містить кільцевий атом кисню, (Сі-з)фторалкіл або -МНе»г; НЕТ, де НЕТ являє собою 5-оксо-4,5-дигідро-(1,2,4оксадіазол-З-іл або 3-оксо-2,3-дигідро- П,2,4оксадіазол-5-іл; або НЕТ, де НЕТ являє собою групу, вибрану з 1Н-тетразол-5-ілу, З-гідроксіззоксазол-5-ілу, 2- гідроксі-И1,3,оксадіазол-4-ілу, З-аміноїзоксазол-5-ілу, 2-амінооксазол-5-ілу, 5-аміно- ІП1,3,4гіадіазол-2-ілу, 5-метиламіно-І1,3,4|гіадіазол-2-ілу, 5-аміно-11,2,4оксадіазол-З-ілу; Ве являє собою (Сі-в)алкіл; (С:і-4)далкокси; (Сі-з)фторалкіл; (С1-з)фторалкокси; галоген; (Сз-в)уциклоалкіл; (Сз-в)уциклоалкілокси; гідроксі-(С2-4)алкокси; або -5-852, де КЗ? являє собою (Сі.4)алкіл або (Сз-в)циклоалкіл, який необов'язково містить один кільцевий атом кисню; або її фармацевтично прийнятна сіль.

6. Сполука за п. 5, де Аг! являє собою групу, вибрану з: М НММ он у; , (о) -М рах о рус» ру 8000-7 Й - - в Н ра о ко де В: сл і ож су о с

Фін. Н ро . 7 ІФ) . 7 . 7 . То А м: -то о Е о с с | соон Ссоон | СсОооНн Оу, ОМ ОН СЕЗ Е С У ссон І сон ГУ ссон ГУ ссон ГУ соон и7 5 ; р 5 ; ри 5 ; ри 5 ; ,7 5 ; ше ше ше е) (в) ОН (в) он се: о,он! и ГХсоох поч г гь гУль р 5 ; и7 5 ; р 5 ; р 5 ; /7 5 ;

ше ше АХ (в) МН» (в; / бо Н о нн нНм-8-0 нНМ-85-50 М- 2 М- 2 р-р ВІ сх и о и б и и мо, ше СЕЗ є) -о он Мо М. 20 М о. ОН ХУ тре с гер уутю и МО им и ММ Ми ра о он то ц . (в) (в) мо м- и м и сон У в | х | Х 7 -к а ШК: - бутен чн ря Се бен ее: ее: ее -7 ; - СІ ; -7 Е ; - СІ ; ( ї і есе усно роутесн рус» щ й ря ря ря СсооНн соон СОооНн СооНн ці ло ен о о нм? о7 Зв оо ог сОоон й (о) (в) Ге) ів) щ Бор ро ро ро і яке шк о- о о СоОН сооН сООН ІЗ З З | У-соон Що о ,7 5 ; и7 5 ; 7 5 ; ри 5 та р 5 ; або її фармацевтично прийнятна сіль.

7. Сполука за п. 5 або 6, де (К')» являє собою один, два або три замісники на фенільному кільці, де зазначені замісники незалежно вибирають з (Сі-з)алкілу, (С:і-з)алкокси, -5-(С1-)алкілу, галогену, (С:-з)фторалкілу, (С1-з)фторалкокси, ціано або гідрокси;

або її фармацевтично прийнятна сіль.

8. Сполука за п. 5 або 6, де фрагмент (Ва являє собою групу, вибрану з фенілу, 4-бромфенілу, З3-бромфенілу, 2-бромфенілу, 4- хлорфенілу, З-хлорфенілу, 2-хлорфенілу, 4-фторфенілу, З-фторфенілу, 2-фторфенілу, 2- метилфенілу, З-метилфенілу, 4-метилфенілу, 4-гідроксифенілу, 4-метоксифенілу, 3- метоксифенілу, 2-метоксифенілу, 4-бром-2-метилфенілу, 4-бром-З-метилфенілу, 2,4- диметилфенілу, 3,4-диметилфенілу, 2,4-дихлорфенілу, 3,4-дихлорфенілу, 2,6-дифторфенілу, 4- бром-3-хлорфенілу, 4-бром-2-хлорфенілу, 2-бром-5-хлорфенілу, 4-бром-3-фторфенілу, 4-бром- 2-фторфенілу, 4-хлор-2,6-дифторфенілу, З-хлор-2,6-дифторфенілу, 2-хлор-3,6-дифторфенілу, 2,4,6-трифторфенілу, 4-бром-2,5-дифторфенілу, 4-бром-2,б-дифторфенілу, 4-бром-2- етилфенілу, 4-бром-5-фтор-2-метилфенілу, 4-бром-2-фтор-5-метилфенілу, З-гідрокси-4- метоксифенілу, 4-гідрокси-3-метоксифенілу, З-хлор-4-метоксифенілу, 4-бром-3-метоксифенілу, З-бром-4-метоксифенілу, 2-фтор-4-метоксифенілу, 4-бром-2-метоксифенілу, 5-бром-2- метоксифенілу, 2-етоксифенілу, 5-хлор-2-ціанофенілу, 4-хлор-2-ці«анофенілу, 4-фтор-2- ціанофенілу, 4-хлор-2-метиламінофенілу, 4-трифторметилфенілу, З-трифторметилфенілу, 2- трифторметилфенілу, 2,5-диметоксифенілу, 2,3-диметоксифенілу, 2,4-диметоксифенілу, 3,5- диметоксифенілу, З3-(метоксикарбоніл)-фенілу, 2-метокси-5-(метилсульфаніл)-фенілу, --2- метокси-4-(метилсульфаніл)-фенілу, 4-фтор-2-етоксифенілу, 4-бром-2-етоксифенілу, 2-етил-4- метоксифенілу, 2-метокси-4,5-диметилфенілу, 4-хлор-6-фтор-2-метоксифенілу, 4-бром-6б-фтор- 2-метоксифенілу, 4-диметиламіно-2-фторфенілу, 2-диметиламіно-4-бромфенілу, 4-хлор-2- нітрофенілу, 2-фтор-4-трифторметилфенілу, 4-бром-2,6-диметоксифенілу, 4-бром-2-н- пропоксифенілу, 4-бром-2-трифторметоксифенілу, 4-бром-2-(піролідин-1-іл)-фенілу, 2-етокси-4- трифторметилфенілу, 3,4-дихлор-2-метилфенілу, 5-бром-2-метилсульфанілфенілу, 2-фтор-6- метоксифенілу, 2-метокси-б6-метилфенілу, 2-метокси-4,6-диметилфенілу, 4,5-дифтор-2- метоксифенілу, 2,6-дифтор-4-метоксифенілу, 4-дифторметокси-2-метоксифенілу, 4- дифторметил-5-фтор-2-метоксифенілу, 2-метокси-4-трифторметилфенілу, 4-дифторметил-2- метокси-5-метилфенілу, 2-метокси-4-трифторметоксифенілу, 2-фтор-6-метокси-4- трифторметилфенілу, 5-хлор-2-метокси-4--рифторметилфенілу та 2-дифторметокси-4- Зо трифторметилфенілу; або її фармацевтично прийнятна сіль.

9. Сполука за п. 5 або 6, де фрагмент (Ва являє собою групу, вибрану з 4-бромфенілу, 4-хлорфенілу, 4-метилфенілу, 2,4-дихлорфенілу, 3,4-дихлорфенілу, 2,6-дифторфенілу, 4-бром-3-хлорфенілу, 4-бром-2-хлорфенілу, 2-бром-5- хлорфенілу, 4-бром-2-фторфенілу, 4-хлор-2,6-дифторфенілу, З-хлор-2,6-дифторфенілу, 2-хлор- З,6б-дифторфенілу, 2,4,6-трифторфенілу, 4-бром-2,5-дифторфенілу, 4-бром-2,6-дифторфенілу, 4-бром-2-фтор-5-метилфенілу, 4-гідрокси-3-метоксифенілу, 4-бром-3-метоксифенілу, 2-фтор-4- метоксифенілу, 4-бром-2-метоксифенілу, 5-бром-2-метоксифенілу, 2,5-диметоксифенілу, 2,3- диметоксифенілу, 2,4-диметоксифенілу, 2-метокси-4-(метилсульфаніл)-фенілу, 4-бром-2- етоксифенілу, 2-етил-4-метоксифенілу, 2-метокси-4,5-диметилфенілу, 4-хлор-б-фтор-2- метоксифенілу, 4-бром-2,6-диметоксифенілу, 4-бром-2-н-пропоксифенілу та 2-етокси-4- трифторметилфенілу; або її фармацевтично прийнятна сіль.

10. Сполука за п. 5, вибрана з групи, яка складається з: З-Фтор-5-І6-(2-п-толілетиламіно)-піримідин-4-іл|-тіофен-2-карбонової кислоти; 4-16-(2--2-Метокси-4-метилсульфанілфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2- метилсульфанілбензойної кислоти; 4-16-(2-(2-Метокси-4,5-диметилфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-метилсульфанілбензойної кислоти; З-Етокси-5-16-(2-(2-метокси-4-метилсульфанілфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-тіофен-2- карбонової кислоти; З3-Етокси-5-16-(2-(2-метокси-4,5-диметилфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен-2-карбонової кислоти;

2-Етокси-4-16-(2-(2-метокси-4,5-диметилфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-бензойної кислоти; 3-(4-16--2-(4-Бромфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)у-2-етоксифеніл)-(1,2,4оксадіазол-5(4Н)-ону; 3-(4-(6-(4-Бромфенетил)аміно)піримідин-4-іл)-2-етоксифеніл)-11,2,4|оксадіазол-5-олу; 4-16-(2-(3,4-Диметилфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-метилсульфанілбензойної кислоти;

4-16-(2-(4-Бром-2-фторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-етоксибензойної кислоти; (2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етил|-/6-І(З-етокси-4-(1Н-тетразол-5-іл)-феніл|-піримідин-4-іл)у- аміну; М-(4-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-етоксифеніл)-оксаламової кислоти;

5-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно |-піримідин-4-ілу-4-хлор-3-етокситіофен-2- карбонової кислоти; 5-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-метилтіофен-2-карбонової кислоти; 5-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етилтіофен-2-карбонової кислоти; 5-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-хлортіофен-2-карбонової кислоти; 5-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно |-піримідин-4-іл)-3-(2-гідроксіетокси)-тіофен-2- карбонової кислоти;

4-16-(2-(4-Бром-2,6б-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-метилсульфанілбензойної кислоти; 4-16-(2-(4-Бром-2,6б-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2-ізобутилбензойної кислоти; 4-16-(2-(4-Бром-2,6б-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)У-2-дифторметоксибензойної кислоти;

3-(5-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)-пропіонової кислоти; 3-(4-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-етоксифенокси)-пропіонової кислоти; (Е)-3-(5-16-(2-(4-Бром-2,6б-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)-

акрилової кислоти; (5-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-з-етокситіофен-2-іл)-оцтової кислоти; (4-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-етоксифеніл)-оцтової кислоти; 5-16-(2-(4-Бромфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-карбонової кислоти;

З3-Етокси-5-16-(2-(4--рифторметилфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен-2-карбонової кислоти; З3-Етокси-5-16-(2-(З-метоксифеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен-2-карбонової кислоти; 5-(6-(2-п-Толілетиламіно)-піримідин-4-іл|-3-трифторметилтіофен-2-карбонової кислоти; 5-16-(2-(4-Хлор-2-нітрофеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-карбонової кислоти;

5-16-(2-(2,4-Дихлорфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-карбонової кислоти; 5-16-(2-(3,4-Диметилфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-карбонової кислоти; 5-16-(2-(5-Бром-2-метоксифеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-карбонової кислоти; 5-16-(2-(2,5-Диметоксифеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-карбонової кислоти;

5-16-(2-(2,4-Диметоксифеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-карбонової кислоти; 5-16-(2-(4-Хлорфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-карбонової кислоти; 3-(5-16-(2-(4-Бром-2-етоксифеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3з-етокситіофен-2-іл)- П1,2,4|оксадіазол-5(4Н)-ону; 3-(5-16-(2-(4-Бром-2-етоксифеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3з-етокситіофен-2-іл)-

П1,2,оксадіазол-5-олу; 3-(5-16-(2-(4-Хлор-2-фтор-б-метоксифеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)- П1,2,4|оксадіазол-5(4Н)-ону; 3-(5-16-(2-(4-Хлор-2-фтор-б-метоксифеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)- П1,2,оксадіазол-5-олу;

3-(5-16-(2-(4-Бром-2-фтор-6-метоксифеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-Зз-етокситіофен-2-іл)- П1,2,4|оксадіазол-5(4Н)-ону; 3-(5-16-(2-(4-Бром-2-фтор-6-метоксифеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-Зз-етокситіофен-2-іл)- П1,2,4|оксадіазол-5-олу; 3-(5-16-(2-(4-Бром-2,6-диметоксифеніл)-етиламіно |-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)-

60 П1,2,4|оксадіазол-5(4Н)-ону;

3-(5-16-(2-(4-Бром-2,6-диметоксифеніл)-етиламіно |-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)- П1,2,оксадіазол-5-олу; 3-(5-16-(2-(4-Бром-2-пропоксифеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)- П1,2,4|оксадіазол-5(4Н)-ону;

3-(5-16-(2-(4-Бром-2-пропоксифеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)- П1,2,оксадіазол-5-олу; 3-(3-Етоксі-5-16-(2-(2-етокси-4--рифторметилфеніл) -етиламіно|-піримідин-4-іл)у-тіофен-2-іл)- П1,2,4|оксадіазол-5(4Н)-ону; 3-(3-Етоксі-5-16-(2-(2-етокси-4--рифторметилфеніл) -етиламіно|-піримідин-4-іл)у-тіофен-2-іл)-

П1,2,оксадіазол-5-олу; 3-(3-Етокси-5-16-(2-(2-фтор-4-метоксифеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)у-тіофен-2-іл)- П1,2,4|оксадіазол-5(4Н)-ону; 3-(3-Етокси-5-16-(2-(2-фтор-4-метоксифеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)у-тіофен-2-іл)- П1,2,оксадіазол-5-олу;

3-(5-16-(2-(2-Бром-5-хлорфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)- П1,2,4|оксадіазол-5(4Н)-ону; 3-(5-16-(2-(2-Бром-5-хлорфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)- П1,2,оксадіазол-5-олу; 3-(3-Етоксі-5-16-(2-(2-етокси-4-фторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен-2-іл)-

П1,2,4|оксадіазол-5(4Н)-ону; 3-(3-Етоксі-5-16-(2-(2-етокси-4-фторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен-2-іл)- П1,2,оксадіазол-5-олу; Б-Хлор-2-(2-((6-(4-етокси-5-(5-оксо-4,5-дигідро-(1,2,4|оксадіазол-З-ілутіофен-2-іл)піримідин-4- іл)аміно)етил)бензонітрилу;

Б-Хлор-2-(2-16-(4-етокси-5-(5-гідроксі-(1,2,4оксадіазол-З3-іл)-тіофен-2-іл|-піримідин-4-іламіно)- етил)-бензонітрилу; 2-(2-16-(4-Етокси-5-(5-гідроксі-11,2,4|оксадіазол-З3-іл)-тіофен-2-іл|-піримідин-4-іламіно)-етил)-5- фторбензонітрилу; 2-(2-((6-(4-Етоксі-5-(5-оксо-4,5-дигідро-(1,2,4оксадіазол-З-іл)утіофен-2-іл)піримідин-4-

Зо іллуаміно)етил)-5-фторбензонітрилу; 3-(5-16-(2-(3-Хлор-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-з-етокситіофен-2-іл)- П1,2,4|оксадіазол-5(4Н)-ону; 3-(5-16-(2-(3-Хлор-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-з-етокситіофен-2-іл)- П1,2,оксадіазол-5-олу;

3-(3-Етоксі-5-16-(2-(2-етил-4-метоксифеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-тіофен-2-іл)- П1,2,4|оксадіазол-5(4Н)-ону; 3-(3-Етоксі-5-16-(2-(2-етил-4-метоксифеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-тіофен-2-іл)- П1,2,оксадіазол-5-олу; 3-(5-16-(2-(2-Хлор-3,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-з-етокситіофен-2-іл)-

П1,2,4|оксадіазол-5(4Н)-ону; 3-(5-16-(2-(2-Хлор-3,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-з-етокситіофен-2-іл)- П1,2,оксадіазол-5-олу; 3-(3-Етокси-5-16-(2-(2,4,6-трифторфеніл) -етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен-2-іл)- П1,2,4|оксадіазол-5(4Н)-ону;

3-(3-Етокси-5-16-(2-(2,4,6-трифторфеніл) -етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен-2-іл)- П1,2,оксадіазол-5-олу; 3-(3-Етоксі-5-16-(2-(2-етоксифеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен-2-іл)-(1,2,4А|оксадіазол- 5(4Н)-ону; 3-(3-Етоксі-5-16-(2-(2-етоксифеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен-2-іл)-(1,2,4|оксадіазол-б-

олу; 3-(5-16-(2-(2,6-Дифторфеніл)-етиламіно |-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)-(1,2,4|оксадіазол- 5(4Н)-ону; 3-(5-16-(2-(2,6-Дифторфеніл)-етиламіно |-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)-(І1,2,4оксадіазол-б- олу;

3-(5-16-(2-(4-Хлор-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-з-етокситіофен-2-іл)- П1,2,4|оксадіазол-5(4Н)-ону; 3-(5-16-(2-(4-Хлор-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-з-етокситіофен-2-іл)- П1,2,оксадіазол-5-олу; 3-(5-16-(2-(4-Бром-3-хлорфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)-

60 П1,2,4|оксадіазол-5(4Н)-ону;

3-(5-16-(2-(4-Бром-3-хлорфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)- П1,2,оксадіазол-5-олу; 3-(5-16-(2-(4-Бром-2,5-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)- П1,2,4|оксадіазол-5(4Н)-ону;

3-(5-16-(2-(4-Бром-2,5-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)- П1,2,оксадіазол-5-олу; 3-(5-16-(2-(4-Бром-3-фторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)- П1,2,4|оксадіазол-5(4Н)-ону; 3-(5-16-(2-(4-Бром-3-фторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)-

П1,2,оксадіазол-5-олу; 3-(5-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)- П1,2,4|оксадіазол-5(4Н)-ону; 3-(5-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)- П1,2,оксадіазол-5-олу;

3-(5-16-(2-(4-Бром-5-фтор-2-метилфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)- П1,2,4|оксадіазол-5(4Н)-ону; 3-(5-16-(2-(4-Бром-5-фтор-2-метилфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)- П1,2,оксадіазол-5-олу; 3-(5-16-(2-(4-Бром-3-метилфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)-

П1,2,4|оксадіазол-5(4Н)-ону; 3-(5-16-(2-(4-Бром-3-метилфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)- П1,2,оксадіазол-5-олу; 3-(5-16-(2-(4-Бром-2-фтор-5-метилфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)- П1,2,4|оксадіазол-5(4Н)-ону;

3-(5-16-(2-(4-Бром-2-фтор-5-метилфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)- П1,2,оксадіазол-5-олу; 3-(5-16-(2-(4-Бром-3-метоксифеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)- П1,2,4|оксадіазол-5(4Н)-ону; 3-(5-16-(2-(4-Бром-3-метоксифеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)-

П1,2,оксадіазол-5-олу; 3-(5-16-(2-(2,4-Диметоксифеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)- П1,2,4|оксадіазол-5(4Н)-ону; 3-(5-16-(2-(2,4-Диметоксифеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)- П1,2,оксадіазол-5-олу;

3-(3-Етокси-5-16-(2-(4-гідрокси-3-метоксифеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен-2-іл)- П1,2,4|оксадіазол-5(4Н)-ону; 3-(3-Етокси-5-16-(2-(4-гідрокси-3-метоксифеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен-2-іл)- П1,2,оксадіазол-5-олу; 3-(5-16-(2-(2,3-Диметоксифеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)-

П1,2,4|оксадіазол-5(4Н)-ону; 3-(5-16-(2-(2,3-Диметоксифеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)- П1,2,оксадіазол-5-олу; 3-(5-16-(2-(5-Бром-2-метоксифеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)- П1,2,4|оксадіазол-5(4Н)-ону;

3-(5-16-(2-(5-Бром-2-метоксифеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)- П1,2,оксадіазол-5-олу; 3-(5-16-(2-(3,4-Дихлорфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)-І1,2,4оксадіазол- 5(4Н)-ону; 3-(5-16-(2-(3,4-Дихлорфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)-(1,2,оксадіазол-5-

олу; 3-(5-16-(2-(2,4-Дихлорфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)-І1,2,4оксадіазол- 5(4Н)-ону; 3-(5-16-(2-(2,4-Дихлорфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)-(1,2,оксадіазол-5- олу;

3-(5-16-(2-(4-Бром-2-хлорфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)- П1,2,4|оксадіазол-5(4Н)-ону; 3-(5-16-(2-(4-Бром-2-хлорфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)- П1,2,оксадіазол-5-олу; 3-(5-16-(2-(4-Бром-2-фторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)-

60 П1,2,4|оксадіазол-5(4Н)-ону;

3-(5-16-(2-(4-Бром-2-фторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)- П1,2,оксадіазол-5-олу; 3-(5-16-(2-(4-Бром-2-метоксифеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)- П1,2,4|оксадіазол-5(4Н)-ону;

3-(5-16-(2-(4-Бром-2-метоксифеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)- П1,2,оксадіазол-5-олу; 3-(5-16-(2-(4-Бром-2-метилфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)- П1,2,4|оксадіазол-5(4Н)-ону; 3-(5-16-(2-(4-Бром-2-метилфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)-

П1,2,оксадіазол-5-олу; 3-(5-16-(2-(4-Бромфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)-П1,2,4|оксадіазол-5(4Н)- ону; 3-(5-16-(2-(4-Бромфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)-(1,2,4|оксадіазол-5-олу; (2-«4-Бромфеніл)-етил|-16-(4-етокси-5-(1 Н-тетразол-5-іл)-тіофен-2-іл|-піримідин-4-іл)-аміну;

3-(5-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-трифторметилтіофен-2-іл)- П1,2,4|оксадіазол-5(4Н)-ону; 3-(5-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-трифторметилтіофен-2-іл)- П1,2,оксадіазол-5-олу; 3-(5-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-метилтіофен-2-іл)-

П1,2,4|оксадіазол-5(4Н)-ону; 3-(5-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-метилтіофен-2-іл)- П1,2,оксадіазол-5-олу; 2-16-(2-(4-Бром-2,6б-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-4-етокситіазол-5-карбонової кислоти;

2-16-(2-(4-Бром-2,6б-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-4-етилтіазол-о-карбонової кислоти; 3-(2-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-4-етокситіазол-5-іл)- П1,2,4|оксадіазол-5(4Н)-ону; 3-(2-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-4-етокситіазол-5-іл)- П1,2,оксадіазол-5-олу;

Зо 3-(2-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-4-етилтіазол-5-іл)- П1,2,4|оксадіазол-5(4Н)-ону; 3-(2-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-4-етилтіазол-5-іл)- П1,2,оксадіазол-5-олу; 5-(5-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-з-етокситіофен-2-іл)-

П1,3,оксадіазол-2-олу; 5-(5-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3з-етокситіофен-2-іл)-(1,3,4|- оксадіазол-2(ЗН)-ону; М-(5-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-карбоніл)- метансульфонаміду;

5-(6-(4-Бром-2,6-дифторфенетил)аміно)піримідин-4-іл)-3-етокси-М-сульфамоїлтіофен-2- карбоксаміду; 3-(5-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-2-метилпіримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)- П1,2,4|оксадіазол-5(4Н)-ону; 3-(5-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-2-метилпіримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)-

П1,2,оксадіазол-5-олу; 3-(5-16-(2-(4-Бромфеніл)-етиламіно|-2-метилпіримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)- П1,2,4|оксадіазол-5(4Н)-ону; 3-(5-16-(2-(4-Бромфеніл)-етиламіно|-2-метилпіримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)- П1,2,оксадіазол-5-олу;

3-(5-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)у-3-ізопропокситіофен-2-іл)- П1,2,4|оксадіазол-5(4Н)-ону; 3-(5-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)у-3-ізопропокситіофен-2-іл)- П1,2,оксадіазол-5-олу; 4-16-(2-(4-Бром-2,6б-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2-(2-гідроксіетокси)-бензойної кислоти; 4-16-(2-(4-Бром-2,6б-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-г-пропілбензойної кислоти; 4-16-(2-(4-Бром-2,6б-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2г-пропоксибензойної кислоти; 4-16-(2-(4-Бром-2,6б-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-етилсульфанілбензойної кислоти; 4-16-(2-(4-Бром-2,6б-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-циклобутоксибензойної кислоти;

бо 4-16-(2-(4-Бром-2,6б-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-бутоксибензойної кислоти;

4-16-(2-(4-Бром-2-етоксифеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу.-2-етоксибензойної кислоти; 5-16-(2-(2,6-Дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-З-етилтіофен-2-карбонової кислоти; З3-Етокси-5-|6-(2-о-толілетиламіно)-піримідин-4-іл|-тіофен-2-карбонової кислоти; З-Фтор-5-16-(2-(4--рифторметилфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен-2-карбонової кислоти; З3-Етокси-5-16-(2-(4-метоксифеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен-2-карбонової кислоти; 5-16-(2-(2,4-Диметилфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-З3-трифторметил-тіофен-2-карбонової кислоти; 5-16-(2-(3-Бром-4-метоксифеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-карбонової кислоти; З3-Етокси-5-16-(2-(З-метоксикарбонілфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен-2-карбонової кислоти; 3-(5-16-(2-(3,4-Диметилфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)-П1,2,4|оксадіазол- 5(4Н)-ону; 3-(5-16-(2-(3,4-Диметилфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)-П1,2,4|оксадіазол- 5-олу; 3-(3-Етокси-5-16-(2-(2-фтор-4-трифторметилфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен-2-іл)- П1,2,4|оксадіазол-5(4Н)-ону; 3-(3-Етокси-5-16-(2-(2-фтор-4-трифторметилфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен-2-іл)- П1,2,оксадіазол-5-олу; 3-(3-Етокси-5-16-(2-(3-гідрокси-4-метоксифеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен-2-іл)- П1,2,4|оксадіазол-5(4Н)-ону; 3-(3-Етокси-5-16-(2-(3-гідрокси-4-метоксифеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен-2-іл)- П1,2,оксадіазол-5-олу; 3-(5-16-(2-(3-Хлор-4-метоксифеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)- П1,2,4|оксадіазол-5(4Н)-ону; 3-(5-16-(2-(3-Хлор-4-метоксифеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)- П1,2,оксадіазол-5-олу; 3-(5-16-(2-(4-Диметиламіно-2-фторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)- П1,2,4|оксадіазол-5(4Н)-ону та Зо 3-(5-16-(2-(4-Диметиламіно-2-фторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)- П1,2,оксадіазол-5-олу; або її фармацевтично прийнятна сіль.

11. Сполука за п. 5, вибрана з групи, яка складається з: 5-(4-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2-метоксифеніл)-ізоксазол-3-олу; 5-(4-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-метоксифеніл) -ізоксазол- З(2Н)-ону; 5-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-метокситіофен-2-карбонової кислоти; 5-16-(2-(3,4-Дихлор-2-метилфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-карбонової кислоти; 2-Циклобутокси-4-(6-(2-(4-дифторметил-5-фтор-2-метоксифеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)- бензойної кислоти; 5-16-(2-(4-Дифторметил-5-фтор-2-метоксифеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2- карбонової кислоти; 2-Циклобутокси-4-(6-(2-(2-метокси-4,5-диметилфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-бензойної кислоти; З3-Етокси-5-16-(2-(2-метокси-4,6-диметилфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен-2-карбонової кислоти; 2-Етоксі-4-(6-(2-(2-етокси-4-трифторметилфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-бензойної кислоти; 4-16-(2-(2-Етокси-4-трифторметилфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-метилсульфанілбензойної кислоти; (2-Етоксі-4-16-(2-(2-етокси-4-трифторметилфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-феніл)-оцтової кислоти; З3-Етоксі-5-(6-(2-(2-етокси-4-трифторметилфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен-2-карбонової кислоти; 5-16-(2-(4-Дифторметокси-2-метоксифеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-З-етокситіофен-2- карбонової кислоти; З-Етокси-5-16-(2-(2-фтор-6-метокси-4-трифторметилфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-тіофен-2- карбонової кислоти; бо 3-(4-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-етоксифеніл)-11,2,4|оксадіазол-

5(4Н)-он; 3-(4-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-етоксифеніл)-11,2,4|оксадіазол- 5-олу; (4-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2-хлор-6-етилфеніл)-оцтової кислоти; (5-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етилтіофен-2-іл)-оцтової кислоти; 5-(4-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-етоксифеніл)-ізоксазол-3-олу; 5-(4-(6-(4-Бром-2,6-дифторфенетил)аміно)піримідин-4-іл)-2-етоксифеніл)ізоксазол-З(2Н)-ону; 3-(5-16-(2-(5-Бром-2-метилсульфанілфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)- П1,2,4|оксадіазол-5(4Н)-ону; 3-(5-16-(2-(5-Бром-2-метилсульфанілфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2-іл)- П1,2,оксадіазол-5-олу; (5-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-пропіл-тіофен-2-іл)-оцтової кислоти; (5-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-дифтор-метокситіофен-2-іл)- оцтової кислоти; 4-16-(2-(4-Бром-2,6б-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-бутокси-6-фторбензойної кислоти; З3-Етокси-5-16-(2-(2-метокси-6-метилфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен-2-карбонової кислоти; 4-16-(2-(2-Етокси-4-трифторметилфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-пропілбензойної кислоти; 4-16-(2--4-Дифторметокси-2-метоксифеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2- метилсульфанілбензойної кислоти; 4-16-(2-(2,6-Дифтор-4-метоксифеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-метил-сульфанілбензойної кислоти; 4-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-іл)-2-ізобутоксибензойної кислоти; 4-16-(2-(4-Бром-2,6б-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-циклопропоксибензойної кислоти; М-(4-16-(2-(4-Бром-2,6-дифторфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-2-етоксибензоїл)- Зо метансульфонаміду; 5-16-(2-(5-Хлор-2-метокси-4-трифторметилфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2- карбонової кислоти; З-Етокси-5-16-(2-(2-метокси-4-трифторметилфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен-2- карбонової кислоти; З-Етокси-5-16-(2-(2-метокси-4-трифторметоксифеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-тіофен-2- карбонової кислоти; 5-16-(2-(2-Дифторметокси-4-трифторметилфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-3-етокситіофен-2- карбонової кислоти та 3-(2-Етокси-4-16-(2-(2-метокси-4,5-диметилфеніл)-етиламіно|-піримідин-4-ілу-фенокси)- пропіонової кислоти; або її фармацевтично прийнятна сіль.

12. Фармацевтична композиція, яка містить як активну речовину сполуку за будь-яким з пп. 5-11 або її фармацевтично прийнятну сіль та щонайменше один терапевтично інертний наповнювач.

13. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 5-11 або її фармацевтично прийнятної солі як лікарського засобу.

14. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 5-11 або її фармацевтично прийнятної солі для приготування лікарського засобу для попередження або лікування захворювань, вибраних з групи, яка складається зі злоякісного новоутворення; болю; ендометріозу; аутосомно- домінантної полікістозної хвороби нирок; гострих ішемічних синдромів у хворих з атеросклерозом; пневмонії та нейродегенеративних захворювань; або для контролю жіночої фертильності.

15. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 5-11 або її фармацевтично прийнятної солі для приготування лікарського засобу для попередження або лікування злоякісного новоутворення, вибраного з меланоми; раку легень; раку сечового міхура; карцином нирок; злоякісних новоутворень шлунково-кишкового тракту; раку ендометрію; раку яєчників; раку шейки матки та нейробластоми.

16. Застосування сполуки за будь-яким з пп. 5-11 або її фармацевтично прийнятної солі для приготування лікарського засобу для лікування злоякісного новоутворення, де лікування зазначеного злоякісного новоутворення здійснюють шляхом модулювання імунної відповіді, що бо включає реактивацію імунної системи у пухлині; де зазначену сполуку необов'язково застосовують у комбінації з одним або декількома хіміотерапевтичними засобами та/або радіотерапією, та/або таргетною терапією.

17. Спосіб модулювання імунної відповіді у суб'єкта, що має пухлину, який включає введення ефективної кількості сполуки формули (І), як визначено у п. 1, або її фармацевтично прийнятної солі, або сполуки формули (ІІ) за будь-яким з 5-11 або її фармацевтично прийнятної солі; де зазначена ефективна кількість реактивує імунну систему у пухлині зазначеного суб'єкта.

18. Спосіб профілактики або лікування злоякісного новоутворення; болю; ендометріозу; аутосомно-домінантної полікістозної хвороби нирок; гострих ішемічних синдромів у хворих з атеросклерозом; пневмонії та нейродегенеративних захворювань; або контролю жіночої фертильності, що включає введення суб'єкту, який цього потребує, сполуки формули (ІІІ) за будь-яким з пп. 5-11 або її фармацевтично прийнятної солі.